JP2005298340A - 疼痛治療薬 - Google Patents
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Abstract
【課題】疼痛の治療に有用で、かつ、中枢神経系に対する作用が低く、安全性の高い薬剤を提供すること。
【解決手段】下記のピペリジン誘導体またはその塩。
【化１】
【解決手段】下記のピペリジン誘導体またはその塩。
【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ピペリジン誘導体の疼痛治療薬に関する。更に詳しくは、歯痛・手術時の痛み・術後疼痛・産科痛・筋痛等の急性痛、慢性関節リウマチ・変形性関節症などに伴う慢性炎症性疼痛、三叉神経痛・帯状疱疹後神経痛・ヒト免疫不全ウイルス感染により引き起こされる疼痛・幻肢痛・カウザルギー等の神経因性疼痛、癌に伴う疼痛、内臓痛、心因性疼痛、背部痛、反射***感神経性ジストロフィー、閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛などの種々の疼痛時に関与が示唆されているＮ型カルシウムチャンネルに対する阻害作用を有する疼痛治療薬に関する。
また、本発明は、新規なピペリジン誘導体、それらを有効成分とする疼痛治療薬およびそれらを有効成分とするＮ型カルシウムチャンネルに対する阻害作用を有する疼痛治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（１）に含まれるピペリジン誘導体は、セロトニン拮抗作用及び抗血小板作用を持つことが知られており（特開平８−３１３５）、その中で、セロトニン拮抗作用に起因する偏頭痛の治療、及び、抗血小板作用に起因する慢性動脈閉塞症に基づく疼痛の治療に有効であることが開示されている。しかしながら、疼痛全般に関する具体的治療効果は開示されておらず、また、後述する疼痛全般に関与することが示唆されているＮ型カルシウムチャンネル拮抗作用を有することは一切開示されていない。
また、一般式（１）に含まれるピペリジン誘導体は、糖尿病性神経障害の治療に有効であること（ＵＳ６２６２０７６）、及び、間歇性跛行の治療に有効であること（ＷＯ００/５１６０４）が開示されている。しかしながら、上記においても、当該ピペリジン誘導体がＮ型カルシウムチャンネル拮抗作用を有することは一切開示されていない。
また、一般式（１）に含まれるピペリジン誘導体は、中枢に対する作用が低く、安全性の高いものであることが確認されている（特開平８−３１３５）。
【０００３】
他方、慢性動脈閉塞症に基づく疼痛に有効な薬剤として、抗血小板作用を有するシロスタゾール等が知られているが、シロスタゾールについては、疼痛に関し、慢性動脈閉塞症に基づく疼痛の改善、間歇性跛行患者の歩行時の痛みの発生の遅延作用、および、糖尿病性神経障害改善作用が知られているにすぎない。
【０００４】
カルシウムチャンネルは現在Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ型サブタイプに分類され、各サブタイプは臓器特異的に分布している。特にＮ型カルシウムチャンネルは、中枢神経、末梢神経及び副腎髄質細胞に広く分布しており、神経細胞死、血中カテコラミン動態制御、知覚などの感覚制御に関与していることが知られている。Ｎ型カルシウムチャンネルを選択的に阻害するペプチド、オメガコノトキシンMVIIA はホルマリン惹起疼痛、ホットプレート疼痛、末梢神経ニューロパチーによる疼痛等を動物実験で抑制することが確認されていることから（J. Pharmacol. Exp. Ther. 269 (3) 1117-1123, 1994.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 274 (2) 666-672, 1995.）、臨床的に脊髄損傷、糖尿病あるいは閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、神経因性疼痛（例えば帯状疱疹後疼痛、糖尿病性ニューロパチー、局所性複雑疼痛症候群：complex regional pain syndrome、腕神経叢引き抜き損傷、三叉神経痛、脊髄損傷後疼痛、拘束性ニューロパチー、中枢痛、手術後の痛み等が挙げられる。）、内臓痛、癌性疼痛などの種々の痛みに有効である可能性が考えられている。
【０００５】
これまでＮ型カルシウムチャンネルに選択的に作用する幾つかのペプチド性および非ペプチド性の化合物が開示されているが（例えばWO 9313128、WO 9849144、WO 9901438、WO 9932446）、いずれも実際の薬剤として臨床での使用には至っていない。
さらに最近では患者に対するQOL (Quality of life)の向上が求められており、経口投与可能な薬剤が必要と考えられている。特に、患者の薬を飲む回数や投与量を減らせるのであれば、さらなるQOLの向上につながることが考えられる。また、従来の鎮痛薬は中枢神経に対する副作用（めまい、ふらつき、眠気等）を示すものが多く、中枢神経系に対する作用の少ない薬物が望まれていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、疼痛の治療に有用で、かつ、中枢神経系に対する作用が低く、安全性の高い薬剤を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、Ｎ型カルシウム阻害活性を評価することが可能な評価系の構築を行うと共に、疼痛モデル動物の経口投与での疼痛抑制作用の評価を実施し、鋭意研究を重ねた結果、特開平８−３１３５号公報に記載のセロトニン拮抗薬または抗血小板薬として知られる特定のピペリジン誘導体等が、Ｎ型カルシウム阻害活性を有すること、および、疼痛モデル動物においてもこれまで知られている抗血小板薬に比べて極めて高い鎮痛効果を示すことを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、一般式（１）で表されるピペリジン誘導体またはその塩を有効成分として含有する疼痛治療薬を提供する。
【化６】
【０００９】
（式中、Ａは、１以上の置換基を有してもよい、ピリジル、ピペリジル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ピペラジニル、炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数３〜８のシクロアルキル、炭素原子数１〜８のアルコキシ、炭素原子数１〜８のモノアルキルアミノまたは炭素原子数１〜８のジアルキルアミノ基を表し、Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｙは、下記式（２）〜（６）のいずれかの有機基で、基中、ｎは０〜４の整数を表し、
【化７】
【００１０】
Ｚは、下記式（７）〜（１１）のいずれかの有機基を表す。
【化８】
但し、Ａが炭素原子数１〜８のモノアルキルアミノ基または炭素原子数１〜８のジアルキルアミノ基である場合には、Ｙは式（２）または（４）の有機基に限る。）
【００１１】
また、本発明は、下記式で表されるピペリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を提供し、それらを有効成分とする疼痛治療薬を提供し、それらを有効成分とするＮ型カルシウムチャンネル阻害活性を有する疼痛治療薬を提供する。
【化９】
【００１２】
【化１０】
なお、本願発明のピペリジン誘導体は、疼痛、さらに詳しくは、歯痛・手術時の痛み・術後疼痛・産科痛・筋痛等の急性痛、慢性関節リウマチ・変形性関節症などに伴う慢性炎症性疼痛、三叉神経痛・帯状疱疹後神経痛・ヒト免疫不全ウイルス感染により引き起こされる疼痛・幻肢痛・カウザルギー等の神経因性疼痛、癌に伴う疼痛、内臓痛、心因性疼痛、背部痛、反射***感神経性ジストロフィー、閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛などの種々の疼痛時に有効である。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本明細書において、アルキル基は、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４であり、直鎖でも分岐鎖でもよい。ハロゲン原子、好ましくは塩素によりモノ−ジ−又はトリ−置換されていてもよい。アルキル基はまた、式−ＮＨＲａによりモノ−ジ−又はトリ−置換されていてもよい。ここで、Ｒａは、水素原子、アルキル基又は式−ＣＯＲｂ（ここで、Ｒｂは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、又はアルキル基で置換されていてもよいアミノ基）である。
アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基、セカンダリー及びターシャリーブチル基、ヘプチル基及びオクチル基があげられる。メチル基、ターシャリーブチル基が好ましい。
【００１４】
本明細書において、シクロアルキル基とは、炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６であり、アルキル基によりモノ−又はジ−置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。シクロプロピル基、シクロヘキシル基が好ましい。
本明細書において、アルコキシ基とは、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の炭化水素部分は、直鎖又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、フェニル基又はナフチル基であり得る。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、フェノキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等があげられる。アルコキシ基の炭化水素部分はさらに炭素数１〜８のアルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００１５】
本明細書において、モノアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等があげられる。ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基が好ましい。
本明細書において、ジアルキルアミノ基は、炭素数１〜８のアルキル基を２つ有するアミノ基であり、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、ジ（ｉ−プロピル）アミノ基等があげられる。ジメチルアミノ基が好ましい。
【００１６】
本明細書において、アルケニル基とは、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜４のアルケニル基をいう。
本発明におけるアルコキシ基、アシル基、アシルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基の成分としてのアルキル基部分は、上述したアルキル基と同じ定義を有する。
ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示している。フッ素又は塩素が好ましい。
【００１７】
また本発明の一般式（１）で示されるピペリジン誘導体は、不斉炭素を含む為、光学異性体も考えられるが、本発明で示している化合物はこの光学異性体も含んでいる。また、ジアテステレマーが存在する化合物については、そのジアステレオマー及びジアステレオマー混合物も含まれる。また、本発明の一般式（１）で示されるピペリジン誘導体は移動性の水素原子を含む為、種々の互変異性体も考えられるが、本発明で示している化合物はこの互変異性体も含んでいる。
【００１８】
一般式（１）において、好ましいＡとしては、１以上の置換基を有してもよい、４−ピリジル、２−又は４−ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のモノアルキルアミノまたは炭素原子数１〜８のジアルキルアミノ基があげられる。
このうち、１以上の置換基を有してもよい、２−又は４−ピペリジル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ基がより好ましい。
さらに特に、１以上の置換基を有してもよい、４−ピペリジル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ基が好ましい。Ａとしては、炭素原子数１〜４のアルコキシ基が最も好ましい。
【００１９】
Ａの置換基としては、R1CO-（ここでR1は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基もしくはアルコキシ基、アルキル基で置換されていてもよいアミノ基またはアシルアミノアルキル基を表す）又はR2R3N-（ここでR2及びR3は同一もしくは異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アシル基もしくはアルコキシカルボニル基またはアルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニル基を表す）があげられる。
【００２０】
このうち、R1が、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、無置換のアミノ基、炭素数１〜４のアルキル基でジ置換されていてもよいアミノ基、又はアルキル基部分の炭素数が１〜４であるアセチルアミノアルキル基を表すR1CO-、或いはR2及びR3が、同一もしくは異なって、水素原子、炭素数１〜４のアシル基、アルキル基部分の炭素数が１〜４であるアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜４のアルキル基でジ置換されていてもよいアミノカルボニル基を表すR2R3N-基が好ましい。
【００２１】
さらに、R1が、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基を表すR1CO-、或いはR2及びR3が、同一もしくは異なって、水素原子、アルキル基部分の炭素数が１〜４であるアルコキシカルボニル基又は炭素数１〜４のアルキル基でジ置換されていてもよいアミノカルボニル基を表すR2R3N-基が好ましい。
さらに特に、水素原子、炭素数１〜４のアルコキシ基を表すR1CO-が好ましい。
【００２２】
また、Ａが、１以上の置換基を有してもよい、４−ピリジル、２−又は４−ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のモノアルキルアミノまたは炭素原子数１〜８のジアルキルアミノ基からなる群から選ばれ、Ａの置換基が、R1が、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、無置換のアミノ基、炭素数１〜４のアルキル基でジ置換されていてもよいアミノ基、又はアルキル基部分の炭素数が１〜４であるアセチルアミノアルキル基を表すR1CO-、或いはR2及びR3が、同一もしくは異なって、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアシル基、アルキル基部分の炭素数が１〜４であるアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜４のアルキル基でジ置換されていてもよいアミノカルボニル基を表すR2R3N-基であるのが好ましい。
【００２３】
特に、Ａが１以上の置換基を有してもよい、２−又は４−ピペリジル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ基であり、Ａの置換基が、R1が、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基を表すR1CO-、或いはR2及びR3が、同一もしくは異なって、水素原子、アルキル基部分の炭素数が１〜４であるアルコキシカルボニル基又は炭素数１〜４のアルキル基でジ置換されていてもよいアミノカルボニル基を表すR2R3N-基であるのが好ましい。
さらに特に、Ａが１以上の置換基を有してもよい、４−ピペリジル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ基であり、Ａの置換基が水素原子、炭素数１〜４のアルコキシ基を表すR1CO-であるのが好ましい。
【００２４】
上記一般式（１）においてＡの置換基としてはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ホルミルグリシル、Ｎ−アセチルグリシル、Ｎ−ホルミル−β−アラニル、Ｎ−アセチル−β−アラニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミル、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ホルミルまたはＮ−エチル−Ｎ−アセチルが挙げられるがホルミル基、アセチル基が特に好ましい。Ａの好ましい例として置換基を有してもよいピペリジル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、ピペラジニル基、アルコキシ基があるが、特に好ましくは１−ホルミル−４−ピペリジル基、エトキシ基、ターシャリーブトキシ基である。
【００２５】
またＸとして水素原子、フッ素原子、塩素原子が好ましいが特に水素原子が好ましい。
またＹの好ましい例として上記式（２）、（４）又は（５）の有機基があげられる。Ｙが式（５）で表されるとき、ｎは０〜２が好ましく、特に０が好ましい。Ｙとしては、式（２）又は（４）で表される基が更に好ましく、式（２）で表される基が最も好ましい。
またＺの好ましい例として上記式（７）、（１０）又は（１１）の有機基が挙げられる。式（７）の有機基が特に好ましい。
特に、Ｙが上記式（２）または（４）であり、Ｚが上記式（７）であるのが好ましい。
【００２６】
一般式（１）において、
Ａが、１以上の置換基を有してもよい、４−ピリジル、２−又は４−ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のモノアルキルアミノまたは炭素原子数１〜８のジアルキルアミノ基からなる群から選ばれ、
Ｘが、水素原子であり、
Ｙが、式（２）、（４）又は（５）のいずれかの有機基であり（Ｙが式（５）のとき、ｎは０〜２である）、
Ｚが、式（７）、（１０）又は（１１）のいずれかの有機基である疼痛治療薬がより好ましい。
【００２７】
一般式（１）において、
Ａが、１以上の置換基を有してもよい、４−ピリジル、２−又は４−ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のモノアルキルアミノまたは炭素原子数１〜８のジアルキルアミノ基であり、Ａが置換基を有するときその置換基が、R1CO-（式中R1は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基を表す）或いはR2R3N-（式中R2及びR3は、同一もしくは異なって、水素原子、アルキル基部分の炭素数が１〜４であるアルコキシカルボニル基又は炭素数１〜４のアルキル基でジ置換されていてもよいアミノカルボニル基を表す）であり、
Ｘが、水素原子であり、
Ｙが、式（２）、（５）又は（６）のいずれかの有機基であり（Ｙが式（５）のとき、ｎは０〜２である）、
Ｚが、式（７）、（１０）又は（１１）である疼痛治療薬がさらに好ましい。
【００２８】
一般式（１）において、
Ａが、１以上の置換基を有してもよい、４−ピペリジル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ基であり、Ａが置換基を有するときその置換基がR1CO-（式中R1は水素原子、炭素数１〜４のアルコキシ基を表す）であり、
Ｘが、水素原子であり、
Ｙが、式（２）又は（４）のいずれかの有機基であり、
Ｚが、式（７）の有機基である疼痛治療薬がさらに特に好ましい。
【００２９】
一般式（１）において、Ａが、無置換の４−ピペリジル基または窒素原子上の置換基としてホルミル基若しくはアセチル基を有する４−ピペリジル基であり、Ｙが上記式（２）または（４）であり、Ｚが上記式（７）である疼痛治療薬もまた好ましい。
一般式（１）において、Ａが炭素原子数１〜８のアルコキシ基であり、Ｙが上記式（２）または（４）である疼痛治療薬もまた好ましい。
一般式（１）において、Ａが炭素原子数１〜８のアルコキシ基であり、Ｘが水素原子であり、Ｙが上記式（２）または（４）であり、Ｚが上記式（７）である疼痛治療薬がさらに好ましい。
【００３０】
本発明ではこれらのうち、上記一般式（１）において、Ａが窒素原子上の置換基としてホルミル基を有する４−ピペリジル基であり、Ｘが水素原子であり、Ｙが上記式（２）であり、Ｚが上記式（７）であるピペリジン誘導体（すなわち、下記式（１２）で示されるピペリジン誘導体）または上記一般式（１）中、Ａがターシャリーブトキシ基、Ｘが水素原子、Ｙが上記式（２）の基、Ｚが上記式（７）の基であるピペリジン誘導体がさらに好ましい。
【００３１】
【化１１】
【００３２】
本願発明の一般式（１）で表されるピペリジン誘導体は、公知の化合物を含み、例えば特開平８−３１３５号公報記載の方法等によって製造することができる。一例を示せば、一般式（１）に包含される、本願発明化合物において特に有用な上記式（１２）で示される１−ホルミル−Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチルイソニペコチン酸アミドは、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートと２−アミノエチルブロマイド臭化水素酸塩とを炭酸水素ナトリウムの存在下に反応させ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ブロモエチルアミンを得る。次にこの化合物と４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジンをトリエチルアミン等の塩基存在下に縮合し、４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジンを得る。さらに得られた化合物を、４Ｍ塩酸／ジオキサンなどによるｔ−ブトキシカルボニル基を除去した化合物と１−ホルミルイソニペコチン酸を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤を用いて縮合することにより目的の化合物を得ることができる。
【００３３】
このような製造方法により得られた化合物は、フリー体またはその塩として単離生成される。単離生成は、抽出、濃縮、留去、特開平９−１７６１１９号公報に記載されているような結晶化、各種クロマトグラフィー等によって行なうことができる。
また本願発明のピペリジン誘導体の薬学的に許容される塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、蟻酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、マンデル酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、タンニン酸、リンゴ酸、トシル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明化合物は一般式（１）で表される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
【００３４】
本願発明のピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を疼痛の治療薬として用いる場合、その剤形としては錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、糖衣剤、乳化剤、カプセル剤、溶液剤、注射剤、坐剤等が挙げられる。これらの製剤は、通常の製剤化で用いられる坦体や賦形剤、その他の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
使用する場合の投与経路は、経口、非経口のいずれであってもよく、投与量は患者の年齢、体重、状態および投与法によって異なるが、成人への一日当りの投与量としては、通常、経口投与の場合で０．０１〜５００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇであり、非経口投与の場合で１μｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇである。なお、本願発明の化合物を疼痛の治療剤として用いる場合、特に経口投与を行うことにより、本剤を有効に用いることができる。
【００３５】
本願発明のピペリジン誘導体の例として、表１〜表８に示す化合物が挙げられる。
【表１】
【００３６】
【表２】
【００３７】
【表３】
【００３８】
【表４】
【００３９】
【表５】
【００４０】
【表６】
【００４１】
【表７】
【００４２】
【表８】
【００４３】
このうち、化合物１〜４５については、特開平８−３１３５号公報中、実施例として既に記載されており、それら化合物の製造方法も既に記載されている。一方、化合物４６〜６３については、以下の製造方法により合成した。
【００４４】
化合物４６： メチル ２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート
２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルアミン５５ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン４５．７ｍｇ（０．４５２ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロ蟻酸メチルエステル１４．６ｍｇ（０．１５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍｌに溶解したものをゆっくりと加える。１５分間撹拌の後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Chromatorex(登録商標) NH, Fuji Silysia Chemical LTD.、ヘキサン：酢酸エチル ８：１）で精製して表題化合物を得た。
収量 ５２．６ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ） 収率 ９７．８％
MS (ESI, m/z) 375(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 2.06-2.10(4H, m), 2.14-2.46(4H, m), 2.50-2.60(2H, m), 3.24(2H, d), 3.66(3H, s), 5.22(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.15-7.35(8H, m)
【００４５】
化合物４７： イソブチル ２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート
クロロ蟻酸メチルエステルの代わりにクロロ蟻酸イソブチルエステルを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 ２５．２ｍｇ（０．０６０５ｍｍｏｌ） 収率 ４６．９％
MS (ESI, m/z) 417(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 1.90(1H, m), 2.08-2.22(4H, m), 2.26-2.47(4H, m), 2.56(2H, m), 3.24(2H, d), 3.83(2H, d), 5.17(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.16-7.35(8H, m)
【００４６】
化合物４８： プロピル ２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート
クロロ蟻酸メチルエステルの代わりにクロロ蟻酸プロピルエステルを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 ３５．９ｍｇ（０．０８９２ｍｍｏｌ） 収率 ６９．１％
MS (ESI, m/z) 403(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 0.93(3H, t), 1.63(2H, q), 2.07-2.20(4H, m), 2.25-2.46(4H, m), 2.50-2.60(2H, m), 3.24(2H, q), 4.01(2H, t), 5.15(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.16-7.30(8H, m)
【００４７】
化合物４９： イソプロピル ２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート
クロロ蟻酸メチルエステルの代わりにクロロ蟻酸イソプロピルエステルを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 ３２．６ｍｇ（０．０８１０ｍｍｏｌ） 収率 ６２．８％
MS (ESI, m/z) 403(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 1.23(6H, d), 2.05-2.20(4H, m), 2.25-2.46(4H, m), 2.54(2H, m), 3.23(2H, m), 4.90(1H, m), 5.12(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.16-7.35(8H, m)
【００４８】
化合物５０： Ｎ−｛２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル｝−４−モルホリンカルボキシアミド
クロロ蟻酸メチルエステルの代わりに４−モルホリンカルボン酸クロライドを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 ２７．１ｍｇ（０．０６３１ｍｍｏｌ） 収率 ４８．９％
MS (ESI, m/z) 430(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 2.10-2.23(4H, m), 2.25-2.40(2H, m), 2.46(2H, t), 2.50-2.61(2H, m), 3.24-3.38(6H, m), 3.68(4H, t), 5.25(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.16-7.35(8H, m)
【００４９】
化合物５１： Ｎ−｛２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキシアミド
クロロ蟻酸メチルエステルの代わりに１−ピペリジンカルボン酸クロライドを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 ３３．６ｍｇ（０．０７８６ｍｍｏｌ） 収率 ６０．９％
MS (ESI, m/z) 428(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 1.47-1.70(6H, m), 2.08-2.24(2H, m), 2.26-2.40(2H, m), 2.46(2H, t), 3.20-3.35(6H, m), 5.17(1H, bs), 6.91(3H, s), 7.16-7.35(8H, m)
【００５０】
化合物５２： エチル ２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート
エチル ２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート１１７ｍｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）にエタノール５ｍｌ中パラジウム炭素（１０％w/ｖ）１０６ｍｇを加え、水素ガス雰囲気中３．９ＭＰａで一晩撹拌する。濾過後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量 ９９．８ｍｇ（０．２５６ｍｍｏｌ） ８４．９％
MS (ESI, m/z) 391(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 1.26(3H, s), 2.13-2.27(2H, m), 2.30-2.50(6H, m), 2.58-2.72(2H, m), 2.74-2.90(2H, m), 3.18-3.33(2H, m), 3.33-3.48(2H, m), 4.12(2H, q), 5.30(1H, bs), 7.03-7.17(8H, m)
【００５１】
化合物５３： エチル ２−［４−（９H−チオキサンテン−９−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート
４−（９H−チオキサンテン−９−イリデン）−１−ピペリジン８３．８ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）と２−クロロエチルアミン エチルカルバメート１１７．７ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン９１．１ｍｇ（０．９００ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で一晩撹拌する。薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール １０：１）で精製して表題化合物を得た。
収量 ９４．０ｍｇ（０．２７８ｍｍｏｌ） 収率 ７９．４％
MS (ESI, m/z) 395(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 1.26(3H, t), 2.04-2.22(2H, m), 2.44(2H, t), 2.55-2.70(6H, m), 3.13-3.46(2H, m), 4.13(2H, q), 5.19(1H, bs), 7.13-7.33(6H, m), 7.49(2H, d-d)
【００５２】
化合物５４： Ｎ−｛２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル｝−３，３−ジメチルブタンアミド２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルアミン ｔ−ブチルカルボネート２００ｍｇ（０．４８０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン５ｍｌに溶解し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液を１．５ｍｌ加える。６時間撹拌後、４規定水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌを加えて減圧下溶媒を留去する。１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで２回抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去した。この残渣をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン９８ｍｌ（０．９６０ｍｍｏｌ）を加えた後３，３−ジメチルブチル酸クロライド９７ｍｇ（０．７２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解させたものを加え、３０分間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、エーテル５ｍｌに溶解させる。４規定塩酸／酢酸エチル溶液１ｍｌを加え、生じた沈殿を濾過後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール ４０：１〜２０：１）で精製して表題化合物を得た。
収量 ６６．８ｍｇ（０．１６１ｍｍｏｌ） 収率 ３３．６％
MS (ESI, m/z) 415(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 1.02(9H, s), 2.07(2H, s), 2.15-2.30(4H, m), 2.35-2.58(4H, m), 2.65(2H, m), 3.35(2H, d-d), 6.26(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.16-7.35(8H, m)
【００５３】
化合物５５： Ｎ−（t−ブチル）−N'−｛２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル｝ウレア
１，１’−カルボニルビス−１H−イミダゾール１７４ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５７．５ｍｇ（０．５６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解させ、ｔ−ブチルアミン６３ｍｇ（０．９４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶かしたものをアルゴン気流下０℃でゆっくりと加える。２時間撹拌の後、２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルアミン２００ｍｇ（０．６３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解させたものをゆっくりと加える。一晩撹拌後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Chromatorex(登録商標) NH, Fuji Silysia Chemical LTD.、ヘキサン：酢酸エチル ３：２）で精製して表題化合物を得た。
収量 １４６ｍｇ（０．３５１ｍｍｏｌ） 収率 ５５．６％
MS (ESI, m/z) 416(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 1.33(9H, s), 2.10-2.20(4H, m), 2.29-2.43(4H, m), 2.54(2H, m), 3.19(2H, q), 4.42(1H, s), 4.73(1H, t), 6.91(2H, s), 7.17-7.35(8H, m)
【００５４】
化合物５６： ２，２，２−トリクロロエチル ２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペラジニル］エチルカルバメート
クロロ蟻酸メチルエステルの代わりにクロロ蟻酸２，２，２−トリクロロエチルエステルを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 ３８．６ｍｇ（０．０７８５ｍｍｏｌ） 収率 ６０．８％
MS (ESI, m/z) 493(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 2.10-2.22(4H, m), 2.34(2H, m), 2.46(2H, t), 2.57(2H, bs), 3.30(2H, q), 4.73(2H, s), 5.51(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.16-7.36(8H, m)
【００５５】
化合物５７： ２−メトキシエチル２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート
クロロ蟻酸メチルエステルの代わりにクロロ蟻酸２−メトキシエチルエステルを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 ２４．５ｍｇ（０．０５８５ｍｍｏｌ） 収率 ４５．４％
MS (ESI, m/z) 419(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : (CDCl3) : 2.05-2.40(4H, m), 2.43-2.46(4H, m), 2.53(2H, m), 3.24(2H, m), 3.93(3H, s), 3.58(2H, t), 4.22(2H, t), 5.36(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.15-7.35(8H, m)
【００５６】
化合物５８： Ｎ’−｛２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレア クロロ蟻酸メチルエステルの代わりにＮ，Ｎ’−ジメチルカルバミン酸クロライドを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 ２７．０ｍｇ（０．０６９７ｍｍｏｌ） 収率 ５４．０％
MS (ESI, m/z) 388(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 2.08-2.24(4H, m), 2.26-2.40(2H, m), 2.45(2H, t), 2.50-2.62(2H, m), 2.89(6H, s), 3.27(2H, q), 5.10(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.16-7.35(8H, m)
【００５７】
化合物５９： ２−プロペニル ２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート
クロロ蟻酸メチルエステルの代わりにクロロ蟻酸２−プロペニルエステルを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 ２６．６ｍｇ（０．０６６４ｍｍｏｌ） 収率 ５１．５％
MS (ESI, m/z) 401(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 2.05-2.21(4H, m), 2.24-2.47(4H, m), 2.47-2.62(2H, m), 3.25(2H, q), 4.56(2H, d), 5.17-5.35(3H, m), 5.85-6.01(1H, m), 6.91(2H, s), 7.16-7.35(8H, m)
【００５８】
化合物６０： イソプロペニル ２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート
クロロ蟻酸メチルエステルの代わりにクロロ蟻酸イソプロペニルエステルを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 ３０．８ｍｇ（０．０７６９ｍｍｏｌ） 収率 ５９．６％
MS (ESI, m/z) 401(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 1.94(3H, s), 2.08(4H, m), 2.25-2.40(4H, m), 2.44(2H, t), 2.50-2.62(2H, m), 3.26(2H, q), 4.64(1H, s), 4.70(1H, s), 5.39(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.16-7.36(8H, m)
【００５９】
化合物６１： （１Ｒ）−Ｎ−｛２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド
クロロ蟻酸メチルエステルの代わりに（S）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライドを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 １０．４ｍｇ（０．０２５２ｍｍｏｌ） 収率 １９．５％
MS (ESI, m/z) 413(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 0.71(1H, d-d), 1.06(1H, d-d), 1.25(1H, d-d), 2.09-2.23(4H, m), 2.28-2.49(4H, m), 2.49-2.64(2H, m), 3.23-3.40(2H, m), 6.09(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.15-7.35(8H, m)
【００６０】
化合物６２： ２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルアセテート
４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジン２００ｍｇ（０．７１６ｍｍｏｌ）と１−アセチル−２−ブロモエタノール２３９ｍｇ（１．４３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２１７ｍｇ（２．１４８ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で一晩撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、酢酸エチルで３回抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １：１）で精製して表題化合物を得た。
収量 １８７ｍｇ（０．５２０ｍｍｏｌ） 収率 ７２．７％
MS (ESI, m/z) 359(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 2.04(3H, s), 2.12-2.25(4H, m), 2.28-2.42(2H, m), 2.55-2.68(4H, m), 4.16(2H, t), 6.91(2H, s), 7.16-7.36(8H, m)
【００６１】
化合物６３： Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］プロパンアミド
１）３−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］プロピオン酸の合成
メチル ４−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］プロピオン酸塩酸塩２０３．７ｍｇ（０．５１４ｍｍｏｌ）をメタノール２．５ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍｌを加えて一晩撹拌する。１規定塩酸水溶液２．５ｍｌを加え、生じた沈殿を濾取し、水、ヘキサンで洗浄後減圧下乾燥さえて表題化合物を得た。
収量 １７２．９ｍｇ（０．５０１ｍｍｏｌ） 収率 ９７．４％
1H-NMR (CDCl3) : 2.20-2.41(4H, m), 2.41-2.55(4H, m), 2.76 (2H, t), 2.91(2H, t), 4.05(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.13-7.21(2H, m), 7.24-7.36(6H, m)
【００６２】
２）Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］プロパンアミドの合成
３−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］プロピオン酸６０ｍｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルアミン１５．２ｍｇ（０．２０８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５０ｍｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解しトリエチルアミン３５．２ｍｇ（０．３４８ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌する。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ２：１〜４：６）で精製し、表題化合物を得た。
収量 ４７．０ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ） 収率 ６７．４％
MS (ESI, m/z) 401(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 1.33(9H, s), 2.09-2.41(8H, m), 2.44-2.68(4H, m), 6.92(2H, s), 7.16-7.36(8H, m), 8.36(1H, bs)
【００６３】
【試験例】
以下の試験例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
（試験例１）
Ｎ型カルシウムチャンネル阻害活性（蛍光色素法）
ヒト神経芽腫細胞IMR-32はATCC(American Type Culture Collection)から入手した。培地はフェノールレッド不含、アールズ塩（earle's salts supplyment）含有のイーグル最小培地（Eagle minimum essential medium）（GIBCO)に2mM L-グルタミン（GIBCO)、1mM ピルビン酸ナトリウムpH6.5（GIBCO)、antibiotic/antimicotic混合液（GIBCO)、10%牛胎児血清（Cell Culture Tecnologies）を用いた。ポリ-Ｌ-リジン（SIGMA製）処理、コラーゲン（COLLAGEN VITROGEN100: コラーゲン社製）処理、を施したガラス底面の直径35mmディッシュ（イワキガラス製）に３mlの1x105個／mlのIMR-32細胞を播いた。１日培養後、終濃度1mMジブチルcAMP（dibutyl cAMP)、2.5μM ５−ブロモデオキシウリジン（buromodeoxyuridine)（SIGMA製）を添加し、さらに10から14日培養した細胞を活性測定に用いた。
【００６４】
上記のようにして調製したIMR-32細胞の培地を1mlの2.5μM fura-2/AM（同仁化学製）を含むフェノールレッド不含、アールス塩（earle's salts supplyment）含有のイーグル最小培地（Eagle minimum essential medium）（GIBCO)に置換し、37℃で30分間インキュベートした。次に培地をレコーディングメディウム（20mM HEPES-KOH、 115mM NaCl、 5.4mM KCl、 0.8mM MgCl2、 1.8mM CaCl2、 13.8mM D-グルコース）に置換した。Ｎ型カルシウムチャンネル阻害活性は、蛍光顕微鏡（ニコン製）と画像解析装置ARGUS50（浜松ホトニクス製）を用い測定解析した。すなわち１μMのニフェジピンを含有するレコーディングメディウム（20mM HEPES-KOH、 115mM NaCl、 5.4mM KCl、 0.8mM MgCl2、 1.8mM CaCl2、 13.8mM D-グルコース）をＹチューブ法にて測定細胞に２分間環流投与し、その後60mM塩化カリウム含有刺激用薬剤をＹチューブ法にて急速投与した。この時の細胞内カルシウム濃度変化をＮ型カルシウムチャンネル活性とした。次に同じ細胞に対し試験化合物を0.1、１、10μMを含んだ60mM塩化カリウム含有刺激用薬剤を順次、 Ｙチューブ法にて急速投与し、この時の細胞内カルシウム濃度変化を測定した。その阻害率（％）からＮ型カルシウムチャンネル阻害活性を算出した。
表９に蛍光色素法によるＮ型カルシウムチャンネル阻害活性の測定結果をpIC50値で示す。pIC50とは、試験化合物の阻害活性を示すもので、５０％阻害するのに必要な薬物濃度の負の対数である。
【００６５】
【表９】
表１０に蛍光色素法によるＮ型カルシウムチャンネル阻害活性の測定結果を10μMでの阻害率（％）で示す。
【００６６】
【表１０】
上記の結果から明らかのように、本願のピペリジン誘導体は優れたＮ型カルシウムチャンネル阻害活性を有しており、このことから疼痛治療薬として有用である。
【００６７】
（試験例２）ラット疼痛モデルにおける効果
鎮痛作用をホルマリンテストにて評価した。８〜９週令の雄性スプラグー・ドーリーラット（Sprague-Dawley：SD rat）を一群７匹とし、試験群を４群[対照群（0.5%トラガカント溶液投与群）、化合物３の3 mg/kg投与群、並びにシロスタゾール100および300 mg/kg投与群]として実験に用いた。化合物３およびシロスタゾールは0.5%トラガカント溶液に懸濁あるいは溶解させて用いた。
ラットに0.5%トラガカント溶液もしくは化合物３またはシロスタゾールの各用量を5 ml/kgの容量で経口投与した。その２時間後にハロタンにてラットを鎮静化させ、その左下肢の甲部に2.5 % ホルマリン溶液100 μLを皮下注入した。その後すぐに麻酔から覚醒させ、60分間行動を観察した。ホルマリン注入5分後までは1分ごとに1分間、10分後以降60分後までは5分ごとに1分間、ホルマリンを注入された足の引き込み動作、すなわちフリンチング行動の発現回数を計測した。ホルマリン刺激による疼痛反応は、文献（J. Pharmacol. Exp. Ther. 263:136-146, 1992）に報告されているとおり、二相性に発現した。ホルマリン注入の10から60分後（第二相）において計測された各ラットのフリンチング回数の合計値を疼痛性行動の指標とした。
結果は、Flinching回数の平均±標準誤差で求め、表１１に示す。
【００６８】
【表１１】 表１１
**:P＜0.01, ***:P<0.001 vs 対照群
##:P＜0.01 vs cilostazol (300mg/kg)
＋＋＋:P<0.001 vs cilostazol (100mg/kg)
Tukey test
【００６９】
表１１に示した通り、化合物３を３ mg/kg投与した群及びシロスタゾール群は、対照群に比べ、有意にFlinching回数を減少させた。さらに化合物３の３ mg/kgは、シロスタゾールの300mg/kgに比べても有意にFlinching回数を減少させた。
同様の方法により化合物１７についても表１２に示す結果が得られた。
【表１２】 表１２
この実験結果から、本願発明に係るピペリジン誘導体を有効成分とする薬剤は、疼痛性行動であるFlinching回数を抑制することが明らかとなった。さらにこれまで、抗血小板薬として使用されているシロスタゾールに比べ本願発明の薬剤は強力な疼痛抑制効果を示すことより、臨床においてもより強い鎮痛効果が期待できることが明らかになった。
【００７０】
【発明の効果】
本発明に係るピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩は、疼痛治療薬として有用で、中枢に対する作用が低く安全性の高い薬剤であり、歯痛・手術時の痛み・術後疼痛・産科痛・筋痛等の急性痛、慢性関節リウマチ・変形性関節症などに伴う慢性炎症性疼痛、三叉神経痛・帯状疱疹後神経痛・ヒト免疫不全ウイルス感染により引き起こされる疼痛・幻肢痛・カウザルギー等の神経因性疼痛、癌に伴う疼痛、内臓痛、心因性疼痛、背部痛、反射***感神経性ジストロフィー、閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛などの種々の疼痛を治療することが可能である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ピペリジン誘導体の疼痛治療薬に関する。更に詳しくは、歯痛・手術時の痛み・術後疼痛・産科痛・筋痛等の急性痛、慢性関節リウマチ・変形性関節症などに伴う慢性炎症性疼痛、三叉神経痛・帯状疱疹後神経痛・ヒト免疫不全ウイルス感染により引き起こされる疼痛・幻肢痛・カウザルギー等の神経因性疼痛、癌に伴う疼痛、内臓痛、心因性疼痛、背部痛、反射***感神経性ジストロフィー、閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛などの種々の疼痛時に関与が示唆されているＮ型カルシウムチャンネルに対する阻害作用を有する疼痛治療薬に関する。
また、本発明は、新規なピペリジン誘導体、それらを有効成分とする疼痛治療薬およびそれらを有効成分とするＮ型カルシウムチャンネルに対する阻害作用を有する疼痛治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（１）に含まれるピペリジン誘導体は、セロトニン拮抗作用及び抗血小板作用を持つことが知られており（特開平８−３１３５）、その中で、セロトニン拮抗作用に起因する偏頭痛の治療、及び、抗血小板作用に起因する慢性動脈閉塞症に基づく疼痛の治療に有効であることが開示されている。しかしながら、疼痛全般に関する具体的治療効果は開示されておらず、また、後述する疼痛全般に関与することが示唆されているＮ型カルシウムチャンネル拮抗作用を有することは一切開示されていない。
また、一般式（１）に含まれるピペリジン誘導体は、糖尿病性神経障害の治療に有効であること（ＵＳ６２６２０７６）、及び、間歇性跛行の治療に有効であること（ＷＯ００/５１６０４）が開示されている。しかしながら、上記においても、当該ピペリジン誘導体がＮ型カルシウムチャンネル拮抗作用を有することは一切開示されていない。
また、一般式（１）に含まれるピペリジン誘導体は、中枢に対する作用が低く、安全性の高いものであることが確認されている（特開平８−３１３５）。
【０００３】
他方、慢性動脈閉塞症に基づく疼痛に有効な薬剤として、抗血小板作用を有するシロスタゾール等が知られているが、シロスタゾールについては、疼痛に関し、慢性動脈閉塞症に基づく疼痛の改善、間歇性跛行患者の歩行時の痛みの発生の遅延作用、および、糖尿病性神経障害改善作用が知られているにすぎない。
【０００４】
カルシウムチャンネルは現在Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ型サブタイプに分類され、各サブタイプは臓器特異的に分布している。特にＮ型カルシウムチャンネルは、中枢神経、末梢神経及び副腎髄質細胞に広く分布しており、神経細胞死、血中カテコラミン動態制御、知覚などの感覚制御に関与していることが知られている。Ｎ型カルシウムチャンネルを選択的に阻害するペプチド、オメガコノトキシンMVIIA はホルマリン惹起疼痛、ホットプレート疼痛、末梢神経ニューロパチーによる疼痛等を動物実験で抑制することが確認されていることから（J. Pharmacol. Exp. Ther. 269 (3) 1117-1123, 1994.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 274 (2) 666-672, 1995.）、臨床的に脊髄損傷、糖尿病あるいは閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、神経因性疼痛（例えば帯状疱疹後疼痛、糖尿病性ニューロパチー、局所性複雑疼痛症候群：complex regional pain syndrome、腕神経叢引き抜き損傷、三叉神経痛、脊髄損傷後疼痛、拘束性ニューロパチー、中枢痛、手術後の痛み等が挙げられる。）、内臓痛、癌性疼痛などの種々の痛みに有効である可能性が考えられている。
【０００５】
これまでＮ型カルシウムチャンネルに選択的に作用する幾つかのペプチド性および非ペプチド性の化合物が開示されているが（例えばWO 9313128、WO 9849144、WO 9901438、WO 9932446）、いずれも実際の薬剤として臨床での使用には至っていない。
さらに最近では患者に対するQOL (Quality of life)の向上が求められており、経口投与可能な薬剤が必要と考えられている。特に、患者の薬を飲む回数や投与量を減らせるのであれば、さらなるQOLの向上につながることが考えられる。また、従来の鎮痛薬は中枢神経に対する副作用（めまい、ふらつき、眠気等）を示すものが多く、中枢神経系に対する作用の少ない薬物が望まれていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、疼痛の治療に有用で、かつ、中枢神経系に対する作用が低く、安全性の高い薬剤を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、Ｎ型カルシウム阻害活性を評価することが可能な評価系の構築を行うと共に、疼痛モデル動物の経口投与での疼痛抑制作用の評価を実施し、鋭意研究を重ねた結果、特開平８−３１３５号公報に記載のセロトニン拮抗薬または抗血小板薬として知られる特定のピペリジン誘導体等が、Ｎ型カルシウム阻害活性を有すること、および、疼痛モデル動物においてもこれまで知られている抗血小板薬に比べて極めて高い鎮痛効果を示すことを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、一般式（１）で表されるピペリジン誘導体またはその塩を有効成分として含有する疼痛治療薬を提供する。
【化６】
（式中、Ａは、１以上の置換基を有してもよい、ピリジル、ピペリジル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ピペラジニル、炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数３〜８のシクロアルキル、炭素原子数１〜８のアルコキシ、炭素原子数１〜８のモノアルキルアミノまたは炭素原子数１〜８のジアルキルアミノ基を表し、Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｙは、下記式（２）〜（６）のいずれかの有機基で、基中、ｎは０〜４の整数を表し、
【化７】
Ｚは、下記式（７）〜（１１）のいずれかの有機基を表す。
【化８】
【００１１】
また、本発明は、下記式で表されるピペリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を提供し、それらを有効成分とする疼痛治療薬を提供し、それらを有効成分とするＮ型カルシウムチャンネル阻害活性を有する疼痛治療薬を提供する。
【化９】
【化１０】
【００１３】
【発明の実施の形態】
本明細書において、アルキル基は、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４であり、直鎖でも分岐鎖でもよい。ハロゲン原子、好ましくは塩素によりモノ−ジ−又はトリ−置換されていてもよい。アルキル基はまた、式−ＮＨＲａによりモノ−ジ−又はトリ−置換されていてもよい。ここで、Ｒａは、水素原子、アルキル基又は式−ＣＯＲｂ（ここで、Ｒｂは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、又はアルキル基で置換されていてもよいアミノ基）である。
アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基、セカンダリー及びターシャリーブチル基、ヘプチル基及びオクチル基があげられる。メチル基、ターシャリーブチル基が好ましい。
【００１４】
本明細書において、シクロアルキル基とは、炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６であり、アルキル基によりモノ−又はジ−置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。シクロプロピル基、シクロヘキシル基が好ましい。
本明細書において、アルコキシ基とは、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の炭化水素部分は、直鎖又は分岐鎖アルキル基、アルケニル基、フェニル基又はナフチル基であり得る。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、フェノキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等があげられる。アルコキシ基の炭化水素部分はさらに炭素数１〜８のアルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００１５】
本明細書において、モノアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等があげられる。ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基が好ましい。
本明細書において、ジアルキルアミノ基は、炭素数１〜８のアルキル基を２つ有するアミノ基であり、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、ジ（ｉ−プロピル）アミノ基等があげられる。ジメチルアミノ基が好ましい。
【００１６】
本明細書において、アルケニル基とは、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜４のアルケニル基をいう。
本発明におけるアルコキシ基、アシル基、アシルアミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基の成分としてのアルキル基部分は、上述したアルキル基と同じ定義を有する。
ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示している。フッ素又は塩素が好ましい。
【００１７】
また本発明の一般式（１）で示されるピペリジン誘導体は、不斉炭素を含む為、光学異性体も考えられるが、本発明で示している化合物はこの光学異性体も含んでいる。また、ジアテステレマーが存在する化合物については、そのジアステレオマー及びジアステレオマー混合物も含まれる。また、本発明の一般式（１）で示されるピペリジン誘導体は移動性の水素原子を含む為、種々の互変異性体も考えられるが、本発明で示している化合物はこの互変異性体も含んでいる。
【００１８】
一般式（１）において、好ましいＡとしては、１以上の置換基を有してもよい、４−ピリジル、２−又は４−ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のモノアルキルアミノまたは炭素原子数１〜８のジアルキルアミノ基があげられる。
このうち、１以上の置換基を有してもよい、２−又は４−ピペリジル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ基がより好ましい。
さらに特に、１以上の置換基を有してもよい、４−ピペリジル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ基が好ましい。Ａとしては、炭素原子数１〜４のアルコキシ基が最も好ましい。
【００１９】
Ａの置換基としては、R1CO-（ここでR1は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基もしくはアルコキシ基、アルキル基で置換されていてもよいアミノ基またはアシルアミノアルキル基を表す）又はR2R3N-（ここでR2及びR3は同一もしくは異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アシル基もしくはアルコキシカルボニル基またはアルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニル基を表す）があげられる。
【００２０】
このうち、R1が、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、無置換のアミノ基、炭素数１〜４のアルキル基でジ置換されていてもよいアミノ基、又はアルキル基部分の炭素数が１〜４であるアセチルアミノアルキル基を表すR1CO-、或いはR2及びR3が、同一もしくは異なって、水素原子、炭素数１〜４のアシル基、アルキル基部分の炭素数が１〜４であるアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜４のアルキル基でジ置換されていてもよいアミノカルボニル基を表すR2R3N-基が好ましい。
【００２１】
さらに、R1が、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基を表すR1CO-、或いはR2及びR3が、同一もしくは異なって、水素原子、アルキル基部分の炭素数が１〜４であるアルコキシカルボニル基又は炭素数１〜４のアルキル基でジ置換されていてもよいアミノカルボニル基を表すR2R3N-基が好ましい。
さらに特に、水素原子、炭素数１〜４のアルコキシ基を表すR1CO-が好ましい。
【００２２】
また、Ａが、１以上の置換基を有してもよい、４−ピリジル、２−又は４−ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のモノアルキルアミノまたは炭素原子数１〜８のジアルキルアミノ基からなる群から選ばれ、Ａの置換基が、R1が、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、無置換のアミノ基、炭素数１〜４のアルキル基でジ置換されていてもよいアミノ基、又はアルキル基部分の炭素数が１〜４であるアセチルアミノアルキル基を表すR1CO-、或いはR2及びR3が、同一もしくは異なって、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアシル基、アルキル基部分の炭素数が１〜４であるアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜４のアルキル基でジ置換されていてもよいアミノカルボニル基を表すR2R3N-基であるのが好ましい。
【００２３】
特に、Ａが１以上の置換基を有してもよい、２−又は４−ピペリジル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ基であり、Ａの置換基が、R1が、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基を表すR1CO-、或いはR2及びR3が、同一もしくは異なって、水素原子、アルキル基部分の炭素数が１〜４であるアルコキシカルボニル基又は炭素数１〜４のアルキル基でジ置換されていてもよいアミノカルボニル基を表すR2R3N-基であるのが好ましい。
さらに特に、Ａが１以上の置換基を有してもよい、４−ピペリジル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ基であり、Ａの置換基が水素原子、炭素数１〜４のアルコキシ基を表すR1CO-であるのが好ましい。
【００２４】
上記一般式（１）においてＡの置換基としてはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ホルミルグリシル、Ｎ−アセチルグリシル、Ｎ−ホルミル−β−アラニル、Ｎ−アセチル−β−アラニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミル、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ホルミルまたはＮ−エチル−Ｎ−アセチルが挙げられるがホルミル基、アセチル基が特に好ましい。Ａの好ましい例として置換基を有してもよいピペリジル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、ピペラジニル基、アルコキシ基があるが、特に好ましくは１−ホルミル−４−ピペリジル基、エトキシ基、ターシャリーブトキシ基である。
【００２５】
またＸとして水素原子、フッ素原子、塩素原子が好ましいが特に水素原子が好ましい。
またＹの好ましい例として上記式（２）、（４）又は（５）の有機基があげられる。Ｙが式（５）で表されるとき、ｎは０〜２が好ましく、特に０が好ましい。Ｙとしては、式（２）又は（４）で表される基が更に好ましく、式（２）で表される基が最も好ましい。
またＺの好ましい例として上記式（７）、（１０）又は（１１）の有機基が挙げられる。式（７）の有機基が特に好ましい。
特に、Ｙが上記式（２）または（４）であり、Ｚが上記式（７）であるのが好ましい。
【００２６】
一般式（１）において、
Ａが、１以上の置換基を有してもよい、４−ピリジル、２−又は４−ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のモノアルキルアミノまたは炭素原子数１〜８のジアルキルアミノ基からなる群から選ばれ、
Ｘが、水素原子であり、
Ｙが、式（２）、（４）又は（５）のいずれかの有機基であり（Ｙが式（５）のとき、ｎは０〜２である）、
Ｚが、式（７）、（１０）又は（１１）のいずれかの有機基である疼痛治療薬がより好ましい。
【００２７】
一般式（１）において、
Ａが、１以上の置換基を有してもよい、４−ピリジル、２−又は４−ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のモノアルキルアミノまたは炭素原子数１〜８のジアルキルアミノ基であり、Ａが置換基を有するときその置換基が、R1CO-（式中R1は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基を表す）或いはR2R3N-（式中R2及びR3は、同一もしくは異なって、水素原子、アルキル基部分の炭素数が１〜４であるアルコキシカルボニル基又は炭素数１〜４のアルキル基でジ置換されていてもよいアミノカルボニル基を表す）であり、
Ｘが、水素原子であり、
Ｙが、式（２）、（５）又は（６）のいずれかの有機基であり（Ｙが式（５）のとき、ｎは０〜２である）、
Ｚが、式（７）、（１０）又は（１１）である疼痛治療薬がさらに好ましい。
【００２８】
一般式（１）において、
Ａが、１以上の置換基を有してもよい、４−ピペリジル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ基であり、Ａが置換基を有するときその置換基がR1CO-（式中R1は水素原子、炭素数１〜４のアルコキシ基を表す）であり、
Ｘが、水素原子であり、
Ｙが、式（２）又は（４）のいずれかの有機基であり、
Ｚが、式（７）の有機基である疼痛治療薬がさらに特に好ましい。
【００２９】
一般式（１）において、Ａが、無置換の４−ピペリジル基または窒素原子上の置換基としてホルミル基若しくはアセチル基を有する４−ピペリジル基であり、Ｙが上記式（２）または（４）であり、Ｚが上記式（７）である疼痛治療薬もまた好ましい。
一般式（１）において、Ａが炭素原子数１〜８のアルコキシ基であり、Ｙが上記式（２）または（４）である疼痛治療薬もまた好ましい。
一般式（１）において、Ａが炭素原子数１〜８のアルコキシ基であり、Ｘが水素原子であり、Ｙが上記式（２）または（４）であり、Ｚが上記式（７）である疼痛治療薬がさらに好ましい。
【００３０】
本発明ではこれらのうち、上記一般式（１）において、Ａが窒素原子上の置換基としてホルミル基を有する４−ピペリジル基であり、Ｘが水素原子であり、Ｙが上記式（２）であり、Ｚが上記式（７）であるピペリジン誘導体（すなわち、下記式（１２）で示されるピペリジン誘導体）または上記一般式（１）中、Ａがターシャリーブトキシ基、Ｘが水素原子、Ｙが上記式（２）の基、Ｚが上記式（７）の基であるピペリジン誘導体がさらに好ましい。
【００３１】
【化１１】
本願発明の一般式（１）で表されるピペリジン誘導体は、公知の化合物を含み、例えば特開平８−３１３５号公報記載の方法等によって製造することができる。一例を示せば、一般式（１）に包含される、本願発明化合物において特に有用な上記式（１２）で示される１−ホルミル−Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチルイソニペコチン酸アミドは、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートと２−アミノエチルブロマイド臭化水素酸塩とを炭酸水素ナトリウムの存在下に反応させ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ブロモエチルアミンを得る。次にこの化合物と４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジンをトリエチルアミン等の塩基存在下に縮合し、４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジンを得る。さらに得られた化合物を、４Ｍ塩酸／ジオキサンなどによるｔ−ブトキシカルボニル基を除去した化合物と１−ホルミルイソニペコチン酸を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤を用いて縮合することにより目的の化合物を得ることができる。
【００３３】
このような製造方法により得られた化合物は、フリー体またはその塩として単離生成される。単離生成は、抽出、濃縮、留去、特開平９−１７６１１９号公報に記載されているような結晶化、各種クロマトグラフィー等によって行なうことができる。
また本願発明のピペリジン誘導体の薬学的に許容される塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、蟻酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、マンデル酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、タンニン酸、リンゴ酸、トシル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明化合物は一般式（１）で表される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
【００３４】
本願発明のピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を疼痛の治療薬として用いる場合、その剤形としては錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、糖衣剤、乳化剤、カプセル剤、溶液剤、注射剤、坐剤等が挙げられる。これらの製剤は、通常の製剤化で用いられる坦体や賦形剤、その他の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
使用する場合の投与経路は、経口、非経口のいずれであってもよく、投与量は患者の年齢、体重、状態および投与法によって異なるが、成人への一日当りの投与量としては、通常、経口投与の場合で０．０１〜５００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇであり、非経口投与の場合で１μｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇである。なお、本願発明の化合物を疼痛の治療剤として用いる場合、特に経口投与を行うことにより、本剤を有効に用いることができる。
【００３５】
本願発明のピペリジン誘導体の例として、表１〜表８に示す化合物が挙げられる。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
このうち、化合物１〜４５については、特開平８−３１３５号公報中、実施例として既に記載されており、それら化合物の製造方法も既に記載されている。一方、化合物４６〜６３については、以下の製造方法により合成した。
【００４４】
化合物４６： メチル ２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート
２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルアミン５５ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン４５．７ｍｇ（０．４５２ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロ蟻酸メチルエステル１４．６ｍｇ（０．１５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍｌに溶解したものをゆっくりと加える。１５分間撹拌の後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Chromatorex(登録商標) NH, Fuji Silysia Chemical LTD.、ヘキサン：酢酸エチル ８：１）で精製して表題化合物を得た。
収量 ５２．６ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ） 収率 ９７．８％
MS (ESI, m/z) 375(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 2.06-2.10(4H, m), 2.14-2.46(4H, m), 2.50-2.60(2H, m), 3.24(2H, d), 3.66(3H, s), 5.22(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.15-7.35(8H, m)
【００４５】
化合物４７： イソブチル ２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート
クロロ蟻酸メチルエステルの代わりにクロロ蟻酸イソブチルエステルを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 ２５．２ｍｇ（０．０６０５ｍｍｏｌ） 収率 ４６．９％
MS (ESI, m/z) 417(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 1.90(1H, m), 2.08-2.22(4H, m), 2.26-2.47(4H, m), 2.56(2H, m), 3.24(2H, d), 3.83(2H, d), 5.17(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.16-7.35(8H, m)
【００４６】
化合物４８： プロピル ２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート
クロロ蟻酸メチルエステルの代わりにクロロ蟻酸プロピルエステルを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 ３５．９ｍｇ（０．０８９２ｍｍｏｌ） 収率 ６９．１％
MS (ESI, m/z) 403(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 0.93(3H, t), 1.63(2H, q), 2.07-2.20(4H, m), 2.25-2.46(4H, m), 2.50-2.60(2H, m), 3.24(2H, q), 4.01(2H, t), 5.15(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.16-7.30(8H, m)
【００４７】
化合物４９： イソプロピル ２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート
クロロ蟻酸メチルエステルの代わりにクロロ蟻酸イソプロピルエステルを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 ３２．６ｍｇ（０．０８１０ｍｍｏｌ） 収率 ６２．８％
MS (ESI, m/z) 403(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 1.23(6H, d), 2.05-2.20(4H, m), 2.25-2.46(4H, m), 2.54(2H, m), 3.23(2H, m), 4.90(1H, m), 5.12(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.16-7.35(8H, m)
【００４８】
化合物５０： Ｎ−｛２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル｝−４−モルホリンカルボキシアミド
クロロ蟻酸メチルエステルの代わりに４−モルホリンカルボン酸クロライドを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 ２７．１ｍｇ（０．０６３１ｍｍｏｌ） 収率 ４８．９％
MS (ESI, m/z) 430(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 2.10-2.23(4H, m), 2.25-2.40(2H, m), 2.46(2H, t), 2.50-2.61(2H, m), 3.24-3.38(6H, m), 3.68(4H, t), 5.25(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.16-7.35(8H, m)
【００４９】
化合物５１： Ｎ−｛２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボキシアミド
クロロ蟻酸メチルエステルの代わりに１−ピペリジンカルボン酸クロライドを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 ３３．６ｍｇ（０．０７８６ｍｍｏｌ） 収率 ６０．９％
MS (ESI, m/z) 428(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 1.47-1.70(6H, m), 2.08-2.24(2H, m), 2.26-2.40(2H, m), 2.46(2H, t), 3.20-3.35(6H, m), 5.17(1H, bs), 6.91(3H, s), 7.16-7.35(8H, m)
【００５０】
化合物５２： エチル ２−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート
エチル ２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート１１７ｍｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）にエタノール５ｍｌ中パラジウム炭素（１０％w/ｖ）１０６ｍｇを加え、水素ガス雰囲気中３．９ＭＰａで一晩撹拌する。濾過後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量 ９９．８ｍｇ（０．２５６ｍｍｏｌ） ８４．９％
MS (ESI, m/z) 391(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 1.26(3H, s), 2.13-2.27(2H, m), 2.30-2.50(6H, m), 2.58-2.72(2H, m), 2.74-2.90(2H, m), 3.18-3.33(2H, m), 3.33-3.48(2H, m), 4.12(2H, q), 5.30(1H, bs), 7.03-7.17(8H, m)
【００５１】
化合物５３： エチル ２−［４−（９H−チオキサンテン−９−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート
４−（９H−チオキサンテン−９−イリデン）−１−ピペリジン８３．８ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）と２−クロロエチルアミン エチルカルバメート１１７．７ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン９１．１ｍｇ（０．９００ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で一晩撹拌する。薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール １０：１）で精製して表題化合物を得た。
収量 ９４．０ｍｇ（０．２７８ｍｍｏｌ） 収率 ７９．４％
MS (ESI, m/z) 395(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 1.26(3H, t), 2.04-2.22(2H, m), 2.44(2H, t), 2.55-2.70(6H, m), 3.13-3.46(2H, m), 4.13(2H, q), 5.19(1H, bs), 7.13-7.33(6H, m), 7.49(2H, d-d)
【００５２】
化合物５４： Ｎ−｛２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル｝−３，３−ジメチルブタンアミド２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルアミン ｔ−ブチルカルボネート２００ｍｇ（０．４８０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン５ｍｌに溶解し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液を１．５ｍｌ加える。６時間撹拌後、４規定水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌを加えて減圧下溶媒を留去する。１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで２回抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去した。この残渣をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン９８ｍｌ（０．９６０ｍｍｏｌ）を加えた後３，３−ジメチルブチル酸クロライド９７ｍｇ（０．７２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解させたものを加え、３０分間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、エーテル５ｍｌに溶解させる。４規定塩酸／酢酸エチル溶液１ｍｌを加え、生じた沈殿を濾過後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール ４０：１〜２０：１）で精製して表題化合物を得た。
収量 ６６．８ｍｇ（０．１６１ｍｍｏｌ） 収率 ３３．６％
MS (ESI, m/z) 415(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 1.02(9H, s), 2.07(2H, s), 2.15-2.30(4H, m), 2.35-2.58(4H, m), 2.65(2H, m), 3.35(2H, d-d), 6.26(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.16-7.35(8H, m)
【００５３】
化合物５５： Ｎ−（t−ブチル）−N'−｛２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル｝ウレア
１，１’−カルボニルビス−１H−イミダゾール１７４ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５７．５ｍｇ（０．５６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解させ、ｔ−ブチルアミン６３ｍｇ（０．９４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶かしたものをアルゴン気流下０℃でゆっくりと加える。２時間撹拌の後、２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルアミン２００ｍｇ（０．６３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解させたものをゆっくりと加える。一晩撹拌後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Chromatorex(登録商標) NH, Fuji Silysia Chemical LTD.、ヘキサン：酢酸エチル ３：２）で精製して表題化合物を得た。
収量 １４６ｍｇ（０．３５１ｍｍｏｌ） 収率 ５５．６％
MS (ESI, m/z) 416(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 1.33(9H, s), 2.10-2.20(4H, m), 2.29-2.43(4H, m), 2.54(2H, m), 3.19(2H, q), 4.42(1H, s), 4.73(1H, t), 6.91(2H, s), 7.17-7.35(8H, m)
【００５４】
化合物５６： ２，２，２−トリクロロエチル ２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペラジニル］エチルカルバメート
クロロ蟻酸メチルエステルの代わりにクロロ蟻酸２，２，２−トリクロロエチルエステルを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 ３８．６ｍｇ（０．０７８５ｍｍｏｌ） 収率 ６０．８％
MS (ESI, m/z) 493(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 2.10-2.22(4H, m), 2.34(2H, m), 2.46(2H, t), 2.57(2H, bs), 3.30(2H, q), 4.73(2H, s), 5.51(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.16-7.36(8H, m)
【００５５】
化合物５７： ２−メトキシエチル２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート
クロロ蟻酸メチルエステルの代わりにクロロ蟻酸２−メトキシエチルエステルを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 ２４．５ｍｇ（０．０５８５ｍｍｏｌ） 収率 ４５．４％
MS (ESI, m/z) 419(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : (CDCl3) : 2.05-2.40(4H, m), 2.43-2.46(4H, m), 2.53(2H, m), 3.24(2H, m), 3.93(3H, s), 3.58(2H, t), 4.22(2H, t), 5.36(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.15-7.35(8H, m)
【００５６】
化合物５８： Ｎ’−｛２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレア クロロ蟻酸メチルエステルの代わりにＮ，Ｎ’−ジメチルカルバミン酸クロライドを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 ２７．０ｍｇ（０．０６９７ｍｍｏｌ） 収率 ５４．０％
MS (ESI, m/z) 388(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 2.08-2.24(4H, m), 2.26-2.40(2H, m), 2.45(2H, t), 2.50-2.62(2H, m), 2.89(6H, s), 3.27(2H, q), 5.10(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.16-7.35(8H, m)
【００５７】
化合物５９： ２−プロペニル ２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート
クロロ蟻酸メチルエステルの代わりにクロロ蟻酸２−プロペニルエステルを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 ２６．６ｍｇ（０．０６６４ｍｍｏｌ） 収率 ５１．５％
MS (ESI, m/z) 401(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 2.05-2.21(4H, m), 2.24-2.47(4H, m), 2.47-2.62(2H, m), 3.25(2H, q), 4.56(2H, d), 5.17-5.35(3H, m), 5.85-6.01(1H, m), 6.91(2H, s), 7.16-7.35(8H, m)
【００５８】
化合物６０： イソプロペニル ２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート
クロロ蟻酸メチルエステルの代わりにクロロ蟻酸イソプロペニルエステルを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 ３０．８ｍｇ（０．０７６９ｍｍｏｌ） 収率 ５９．６％
MS (ESI, m/z) 401(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 1.94(3H, s), 2.08(4H, m), 2.25-2.40(4H, m), 2.44(2H, t), 2.50-2.62(2H, m), 3.26(2H, q), 4.64(1H, s), 4.70(1H, s), 5.39(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.16-7.36(8H, m)
【００５９】
化合物６１： （１Ｒ）−Ｎ−｛２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド
クロロ蟻酸メチルエステルの代わりに（S）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライドを用いて化合物４６と同様に反応、精製を行った。
収量 １０．４ｍｇ（０．０２５２ｍｍｏｌ） 収率 １９．５％
MS (ESI, m/z) 413(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 0.71(1H, d-d), 1.06(1H, d-d), 1.25(1H, d-d), 2.09-2.23(4H, m), 2.28-2.49(4H, m), 2.49-2.64(2H, m), 3.23-3.40(2H, m), 6.09(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.15-7.35(8H, m)
【００６０】
化合物６２： ２−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルアセテート
４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジン２００ｍｇ（０．７１６ｍｍｏｌ）と１−アセチル−２−ブロモエタノール２３９ｍｇ（１．４３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２１７ｍｇ（２．１４８ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で一晩撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、酢酸エチルで３回抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １：１）で精製して表題化合物を得た。
収量 １８７ｍｇ（０．５２０ｍｍｏｌ） 収率 ７２．７％
MS (ESI, m/z) 359(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 2.04(3H, s), 2.12-2.25(4H, m), 2.28-2.42(2H, m), 2.55-2.68(4H, m), 4.16(2H, t), 6.91(2H, s), 7.16-7.36(8H, m)
【００６１】
化合物６３： Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］プロパンアミド
１）３−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］プロピオン酸の合成
メチル ４−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］プロピオン酸塩酸塩２０３．７ｍｇ（０．５１４ｍｍｏｌ）をメタノール２．５ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍｌを加えて一晩撹拌する。１規定塩酸水溶液２．５ｍｌを加え、生じた沈殿を濾取し、水、ヘキサンで洗浄後減圧下乾燥さえて表題化合物を得た。
収量 １７２．９ｍｇ（０．５０１ｍｍｏｌ） 収率 ９７．４％
1H-NMR (CDCl3) : 2.20-2.41(4H, m), 2.41-2.55(4H, m), 2.76 (2H, t), 2.91(2H, t), 4.05(1H, bs), 6.91(2H, s), 7.13-7.21(2H, m), 7.24-7.36(6H, m)
【００６２】
２）Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］プロパンアミドの合成
３−［４−（５H−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］プロピオン酸６０ｍｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルアミン１５．２ｍｇ（０．２０８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５０ｍｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解しトリエチルアミン３５．２ｍｇ（０．３４８ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌する。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ２：１〜４：６）で精製し、表題化合物を得た。
収量 ４７．０ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ） 収率 ６７．４％
MS (ESI, m/z) 401(M+H)
1H-NMR (CDCl3) : 1.33(9H, s), 2.09-2.41(8H, m), 2.44-2.68(4H, m), 6.92(2H, s), 7.16-7.36(8H, m), 8.36(1H, bs)
【００６３】
【試験例】
以下の試験例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
（試験例１）
Ｎ型カルシウムチャンネル阻害活性（蛍光色素法）
ヒト神経芽腫細胞IMR-32はATCC(American Type Culture Collection)から入手した。培地はフェノールレッド不含、アールズ塩（earle's salts supplyment）含有のイーグル最小培地（Eagle minimum essential medium）（GIBCO)に2mM L-グルタミン（GIBCO)、1mM ピルビン酸ナトリウムpH6.5（GIBCO)、antibiotic/antimicotic混合液（GIBCO)、10%牛胎児血清（Cell Culture Tecnologies）を用いた。ポリ-Ｌ-リジン（SIGMA製）処理、コラーゲン（COLLAGEN VITROGEN100: コラーゲン社製）処理、を施したガラス底面の直径35mmディッシュ（イワキガラス製）に３mlの1x105個／mlのIMR-32細胞を播いた。１日培養後、終濃度1mMジブチルcAMP（dibutyl cAMP)、2.5μM ５−ブロモデオキシウリジン（buromodeoxyuridine)（SIGMA製）を添加し、さらに10から14日培養した細胞を活性測定に用いた。
【００６４】
上記のようにして調製したIMR-32細胞の培地を1mlの2.5μM fura-2/AM（同仁化学製）を含むフェノールレッド不含、アールス塩（earle's salts supplyment）含有のイーグル最小培地（Eagle minimum essential medium）（GIBCO)に置換し、37℃で30分間インキュベートした。次に培地をレコーディングメディウム（20mM HEPES-KOH、 115mM NaCl、 5.4mM KCl、 0.8mM MgCl2、 1.8mM CaCl2、 13.8mM D-グルコース）に置換した。Ｎ型カルシウムチャンネル阻害活性は、蛍光顕微鏡（ニコン製）と画像解析装置ARGUS50（浜松ホトニクス製）を用い測定解析した。すなわち１μMのニフェジピンを含有するレコーディングメディウム（20mM HEPES-KOH、 115mM NaCl、 5.4mM KCl、 0.8mM MgCl2、 1.8mM CaCl2、 13.8mM D-グルコース）をＹチューブ法にて測定細胞に２分間環流投与し、その後60mM塩化カリウム含有刺激用薬剤をＹチューブ法にて急速投与した。この時の細胞内カルシウム濃度変化をＮ型カルシウムチャンネル活性とした。次に同じ細胞に対し試験化合物を0.1、１、10μMを含んだ60mM塩化カリウム含有刺激用薬剤を順次、 Ｙチューブ法にて急速投与し、この時の細胞内カルシウム濃度変化を測定した。その阻害率（％）からＮ型カルシウムチャンネル阻害活性を算出した。
表９に蛍光色素法によるＮ型カルシウムチャンネル阻害活性の測定結果をpIC50値で示す。pIC50とは、試験化合物の阻害活性を示すもので、５０％阻害するのに必要な薬物濃度の負の対数である。
【００６５】
【表９】
【００６６】
【表１０】
【００６７】
（試験例２）ラット疼痛モデルにおける効果
鎮痛作用をホルマリンテストにて評価した。８〜９週令の雄性スプラグー・ドーリーラット（Sprague-Dawley：SD rat）を一群７匹とし、試験群を４群[対照群（0.5%トラガカント溶液投与群）、化合物３の3 mg/kg投与群、並びにシロスタゾール100および300 mg/kg投与群]として実験に用いた。化合物３およびシロスタゾールは0.5%トラガカント溶液に懸濁あるいは溶解させて用いた。
ラットに0.5%トラガカント溶液もしくは化合物３またはシロスタゾールの各用量を5 ml/kgの容量で経口投与した。その２時間後にハロタンにてラットを鎮静化させ、その左下肢の甲部に2.5 % ホルマリン溶液100 μLを皮下注入した。その後すぐに麻酔から覚醒させ、60分間行動を観察した。ホルマリン注入5分後までは1分ごとに1分間、10分後以降60分後までは5分ごとに1分間、ホルマリンを注入された足の引き込み動作、すなわちフリンチング行動の発現回数を計測した。ホルマリン刺激による疼痛反応は、文献（J. Pharmacol. Exp. Ther. 263:136-146, 1992）に報告されているとおり、二相性に発現した。ホルマリン注入の10から60分後（第二相）において計測された各ラットのフリンチング回数の合計値を疼痛性行動の指標とした。
結果は、Flinching回数の平均±標準誤差で求め、表１１に示す。
【００６８】
【表１１】 表１１
##:P＜0.01 vs cilostazol (300mg/kg)
＋＋＋:P<0.001 vs cilostazol (100mg/kg)
Tukey test
【００６９】
表１１に示した通り、化合物３を３ mg/kg投与した群及びシロスタゾール群は、対照群に比べ、有意にFlinching回数を減少させた。さらに化合物３の３ mg/kgは、シロスタゾールの300mg/kgに比べても有意にFlinching回数を減少させた。
同様の方法により化合物１７についても表１２に示す結果が得られた。
【表１２】 表１２
【００７０】
【発明の効果】
本発明に係るピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩は、疼痛治療薬として有用で、中枢に対する作用が低く安全性の高い薬剤であり、歯痛・手術時の痛み・術後疼痛・産科痛・筋痛等の急性痛、慢性関節リウマチ・変形性関節症などに伴う慢性炎症性疼痛、三叉神経痛・帯状疱疹後神経痛・ヒト免疫不全ウイルス感染により引き起こされる疼痛・幻肢痛・カウザルギー等の神経因性疼痛、癌に伴う疼痛、内臓痛、心因性疼痛、背部痛、反射***感神経性ジストロフィー、閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛などの種々の疼痛を治療することが可能である。
Claims (16)
- 下記一般式（１）で表されるピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする疼痛治療薬。
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｙは、下記式（２）〜（６）のいずれかの有機基であり、基中、ｎは０〜４の整数を表し、
- 一般式（１）において、Ａが、１以上の置換基を有してもよい、４−ピリジル、２−又は４−ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のモノアルキルアミノまたは炭素原子数１〜８のジアルキルアミノ基からなる群から選ばれる請求項１記載の疼痛治療薬。
- 一般式（１）において、Ａが置換基を有し、その置換基がR1CO-（ここでR1は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基もしくはアルコキシ基、アルキル基で置換されていてもよいアミノ基またはアシルアミノアルキル基を表す）またはR2R3N-（ここでR2及びR3は同一もしくは異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アシル基もしくはアルコキシカルボニル基またはアルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニル基を表す）である請求項１記載の疼痛治療薬。
- 一般式（１）において、Ｙが上記式（２）または（４）であり、Ｚが上記式（７）である請求項１記載の疼痛治療薬。
- 一般式（１）において、
Ａが、１以上の置換基を有してもよい、４−ピリジル、２−又は４−ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のモノアルキルアミノまたは炭素原子数１〜８のジアルキルアミノ基からなる群から選ばれ、
Ｘが、水素原子であり、
Ｙが、式（２）、（４）又は（５）のいずれかの有機基であり（Ｙが式（５）のとき、ｎは０〜２である）、
Ｚが、式（７）、（１０）又は（１１）のいずれかの有機基である請求項１記載の疼痛治療薬。 - 一般式（１）において、
Ａが、１以上の置換基を有してもよい、４−ピリジル、２−又は４−ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のモノアルキルアミノまたは炭素原子数１〜８のジアルキルアミノ基であり、Ａが置換基を有するときその置換基が、R1CO-（式中R1は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基を表す）或いはR2R3N-（式中R2及びR3は、同一もしくは異なって、水素原子、アルキル基部分の炭素数が１〜４であるアルコキシカルボニル基又は炭素数１〜４のアルキル基でジ置換されていてもよいアミノカルボニル基を表す）であり、
Ｘが、水素原子であり、
Ｙが、式（２）、（５）又は（６）のいずれかの有機基であり（Ｙが式（５）のとき、ｎは０〜２である）、
Ｚが、式（７）、（１０）又は（１１）である請求項１記載の疼痛治療薬。 - 一般式（１）において、
Ａが、１以上の置換基を有してもよい、４−ピペリジル、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ基であり、Ａが置換基を有するときその置換基がR1CO-（式中R1は水素原子、炭素数１〜４のアルコキシ基を表す）であり、
Ｘが、水素原子であり、
Ｙが、式（２）又は（４）のいずれかの有機基であり、
Ｚが、式（７）の有機基である請求項１記載の疼痛治療薬。 - 一般式（１）において、Ａが、無置換の４−ピペリジル基または窒素原子上の置換基としてホルミル基若しくはアセチル基を有する４−ピペリジル基であり、Ｙが上記式（２）または（４）であり、Ｚが上記式（７）である請求項１記載の疼痛治療薬。
- 一般式（１）において、Ａが窒素原子上の置換基としてホルミル基を有する４−ピペリジル基であり、Ｘが水素原子であり、Ｙが上記式（２）であり、Ｚが上記式（７）である請求項１記載の疼痛治療薬。
- 一般式（１）において、Ａが炭素原子数１〜８のアルコキシ基であり、Ｙが上記式（２）または（４）である請求項１記載の疼痛治療薬。
- 一般式（１）において、Ａが炭素原子数１〜８のアルコキシ基であり、Ｘが水素原子であり、Ｙが上記式（２）または（４）であり、Ｚが上記式（７）である請求項１記載の疼痛治療薬。
- 一般式（１）において、Ａがターシャリーブトキシ基であり、Ｘが水素原子であり、Ｙが上記式（２）であり、Ｚが上記式（７）である請求項１記載の疼痛治療薬。
- 請求項１〜１２のいずれか１項記載のピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩であって、Ｎ型カルシウムチャンネル阻害活性を有する疼痛治療薬。
- 下記式で表されるピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項１４記載のピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする疼痛治療薬。
- 請求項１４記載のピペリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするＮ型カルシウムチャンネル阻害活性を有する疼痛治療薬。
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