JP2005287503A - TAFI−Ile347多型を決定することによって血栓形成性障害に関する危険性を同定する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】アミノ酸配列(TAFI−Ile347)を有するトロンビン活性化線溶抑制因子(TAFI)のスレオニンからイソロイシンへのアミノ酸置換の存在を決定する事を含む、血栓形成性障害に関する危険性を同定する方法。
【選択図】なし
Description
、放射標識したヌクレオチドまたは蛍光色素で標識したヌクレオチドを用いた配列解析方法、プライマー伸長分析、マススペクトロメトリーを用いた配列フラグメント分析によって、または、前記TAFI遺伝子中の突然変異に対して特異的に向けられた、抗体、抗体の抗原結合部位またはタンパク質の足場、好ましくはアンチカリン、および/または、相補的核酸によって行うことができる。
(a)TAFI−Ile347またはTAFI−Ile347遺伝子を提供する工程、
(b)試験化合物を提供する工程、および、
(c)TAFI−Ile347またはTAFI−Ile347遺伝子に対する前記試験化合物の作用を測定または検出する工程。
が検出される。
(a)上述の方法に従って、血栓形成性障害の治療および/または予防のための薬剤を同定する工程、
(b)工程(a)に従って同定された十分な量の薬剤を提供する工程、および、
(c)1またはそれ以上の製薬上許容できるキャリアーまたは補助剤を用いて前記薬剤を製剤化する工程。
の場合、希釈は、例えば滅菌水を用いて行うことができ、一方で、投与は、例えばいわゆるバイパスを介して行うことができる。
(a)例えば糖尿病由来のサンプル中で、配列番号1に記載のアミノ酸配列(TAFI−Ile347)を有するトロンビン活性化線溶抑制因子(TAFI)の347位でのスレオニンからイソロイシンへのアミノ酸置換の存在を決定すること、および、
(b)工程(a)の結果に従って前記医薬品の投与量を適合させること、
を含む。
図1は、TAFIのタンパク質配列を示す。
図2は、TAFIのヌクレオチド配列を示す。
TAFI遺伝子の両方の対立遺伝子上で対応する位置での多型の結果として、タンパク質の347位にスレオニンを有するTAFI変異体は、TAFI−347−TTと呼ばれる。
れる。
1.1 対象の多型を有するゲノムDNA領域の増幅
TAFI−Ile347タンパク質変異体を生じる、NCBI受入番号NM_001872のTAFI配列(表2)の1064位でのシチジンからチミジンへのヌクレオチド置換の検出のために、以下の増幅プライマーを用いた:
フォワードプライマー:5’−CACACCAGCTTTGCTACC−3’、
リバースプライマー:5’−CATTTTCCACTGTTTAGCTCC−3’。
95℃で×10分×1サイクル
95℃で×30秒
70℃で×30秒×2サイクル;
95℃で×30秒
65℃で×30秒×2サイクル;
95℃で×30秒
60℃で×30秒×2サイクル;
95℃で×30秒
56℃で×30秒
72℃で×30秒×40サイクル;
72℃で×10分
4℃で×30秒×1サイクル。
多型のミニシーケンスおよび検出のために、以下のプロトコールを用いた、一方で、以下の試薬の全ては、アプライド・バイオシステムズ(フォスターシティ,米国)から得た。精製したPCR産物(2μl);ビッグダイ(BigDye)ターミネーターキット(1.5μl);200nMの1種の配列解析プライマー(配列に関しては、上記のフォワードまたはリバース増幅プライマー 1を参照);H2Oを加えて10μlにした。
96℃で×2分×1サイクル;
96℃で×10秒
55℃で×10秒
65℃で×4分×30サイクル;
72℃で×7分
4℃で×30秒×1サイクル。
SAS統計パッケージ(SAS statistical package)(バージョン6.12またはそれ以上、SASインスティテュート社(SAS Institute GmbH),ハイデルベルグ/ドイツ)を用いて全ての解析を行った。遺伝学的多型と多数の臨床関連パラメーターとの関連を検出するために、記述統計を計算し(中位数,四分位数)、ウィルコクソンの順位和検定を行った。2つの独立したサンプルを比較するために、ウィルコクソンの順位和検定を用いた。試験統計値の計算は、プールしたサンプルにおける順位に基づく。
Claims (33)
- サンプル中で、配列番号1に記載のアミノ酸配列(TAFI−Ile347)を有するトロンビン活性化線溶抑制因子(TAFI)の347位でのスレオニンからイソロイシンへのアミノ酸置換の存在を決定することを含む、血栓形成性障害に関する危険性を同定する方法。
- 血栓形成性障害に関する危険性は、心房細動、卒中、長期の断続的な神経障害(PRIND)、一過性虚血発作(TIA)、アテローム硬化性脳血管疾患(CVD)、および/または、冠動脈心疾患に関する危険性を含む、請求項1に記載の方法。
- サンプルは糖尿病患者由来である、請求項1または2に記載の方法。
- アミノ酸置換は、TAFIタンパク質中で決定される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- アミノ酸置換は、アミノ酸配列解析によって、または、特にTAFI−Ile347に対して向けられた結合タンパク質もしくは結合ペプチドもしくはアプタマーによって決定される、請求項4に記載の方法。
- 結合タンパク質または結合ペプチドは、抗体、抗体の抗原結合部位、および/または、タンパク質の足場、好ましくはアンチカリンである、請求項5に記載の方法。
- アミノ酸置換は、TAFI遺伝子中で、好ましくはTAFI遺伝子の両方の対立遺伝子上で決定される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- TAFI遺伝子中の決定は、核酸の配列解析によって、または、該TAFI遺伝子中の突然変異に対して特異的に向けられた抗体、抗体の抗原結合部位もしくはタンパク質の足場、好ましくはアンチカリン、および/または、相補的核酸によって行われる、請求項7に記載の方法。
- サンプル中で、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有するトロンビン活性化線溶抑制因子(TAFI)の347位でのスレオニンからイソロイシンへのアミノ酸置換の存在を決定することを含む、血栓形成性障害に関する危険性を有する患者を選択する方法。
- 血栓形成性障害に関する危険性は、心房細動、卒中、長期の断続的な神経障害(PRIND)、一過性虚血発作(TIA)、アテローム硬化性脳血管疾患(CVD)、および/または、冠動脈心疾患に関する危険性を含む、請求項9に記載の方法。
- サンプルは糖尿病患者由来である、請求項9または10に記載の方法。
- アミノ酸置換は、TAFIタンパク質中で決定される、請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法。
- アミノ酸置換は、TAFI−Ile347に対して特異的に向けられた結合タンパク質または結合ペプチドまたはアプタマーによって決定される、請求項12に記載の方法。
- 結合タンパク質または結合ペプチドは、抗体、抗体の抗原結合部位、および/または、タンパク質の足場、好ましくはアンチカリンである、請求項13に記載の方法。
- アミノ酸置換は、TAFI遺伝子中で、好ましくはTAFI遺伝子の両方の対立遺伝子上で決定される、請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法。
- TAFI遺伝子中の決定は、該TAFI遺伝子中の突然変異に対して特異的に向けられた抗体、抗体の抗原結合部位もしくはタンパク質の足場、好ましくはアンチカリン、および/または、相補的核酸によって行われる、請求項15に記載の方法。
- (a)TAFI−Ile347またはTAFI−Ile347遺伝子を提供する工程、
(b)試験化合物を提供する工程、および、
(c)TAFI−Ile347またはTAFI−Ile347遺伝子に対する該試験化合物の作用を測定または検出する工程、
を含む、血栓形成性障害の治療および/または予防のための、TAFI−Ile347の薬剤、好ましくは阻害剤を同定する方法。 - 試験化合物は、化学化合物ライブラリーの形態で提供される、請求項17に記載の方法。
- TAFI−Ile347またはTAFI−Ile347遺伝子に対する試験化合物の作用は、ヘテロジニアスアッセイまたはホモジニアスアッセイで測定または検出される、請求項17または18に記載の方法。
- ヘテロジニアスアッセイは、ELISA(酵素結合免疫吸着検査法)、DELFIA(解離促進ランタニド蛍光イムノアッセイ)、または、SPA(シンチレーション近接分析)である、請求項19に記載の方法。
- ホモジニアスアッセイは、TR−FRET(時間分解蛍光共鳴エネルギー移動)分析、FP(蛍光偏光)分析、ALPHA(増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ法)、EFC(酵素断片コンプリメンテーション)分析、または、遺伝子分析である、請求項19に記載の方法。
- 方法はアレイ上で行われる、請求項17〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 方法は、ロボットシステムで行われる、請求項17〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 方法は、マイクロフルイディクスを用いて行われる、請求項17〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 方法は、ハイスループットスクリーニング法である、請求項17〜24のいずれか一項に記載の方法。
- (a)請求項17〜25のいずれか一項に記載の方法に従って、血栓形成性障害の治療および/または予防のための薬剤を同定する工程、
(b)工程(a)に従って同定された十分な量の薬剤を提供する工程、および、
(c)1またはそれ以上の製薬上許容できるキャリアーまたは補助剤と共に、該薬剤を製剤化する工程、
を含む、血栓形成性障害の予防および/または治療的処置のための医薬品を製造する方法。 - 血栓形成性障害は、心房細動、卒中、長期の断続的な神経障害(PRIND)、一過性
虚血発作(TIA)、および/または、アテローム硬化性脳血管疾患(CVD)を含む、請求項26に記載の方法。 - 血栓形成性の疾患を同定するための診断剤を製造するための、TAFI−Ile347またはTAFI−Ile347遺伝子の使用。
- 血栓形成性の障害は、心房細動、卒中、長期の断続的な神経障害(PRIND)、一過性虚血発作(TIA)、アテローム硬化性脳血管疾患(CVD)、および/または、冠動脈心疾患に関する危険性を含む、請求項28に記載の使用。
- 糖尿病患者における血栓形成性疾患を同定するための、請求項28または29に記載の使用。
- (a)サンプル中で、配列番号1に記載のアミノ酸配列(TAFI−Ile347)を有するトロンビン活性化線溶抑制因子(TAFI)の347位でのスレオニンからイソロイシンへのアミノ酸置換の存在を決定すること、および、
(b)工程(a)の結果に従って医薬品の投与量を適合させること、
を含む、血栓形成性障害の予防および/または治療的処置のための医薬品の投与量を適合させる方法。 - 血栓形成性障害は、心房細動、卒中、長期の断続的な神経障害(PRIND)、一過性虚血発作(TIA)、アテローム硬化性脳血管疾患(CVD)、および/または、冠動脈心疾患を含む、請求項31に記載の方法。
- サンプルは糖尿病患者由来である、請求項31または32に記載の方法。
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