JP2005281172A - Method of manufacturing thioacetal compound and method of manufacturing dendrimer and dendron - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To manufacture an object thioacetal compound while suppressing the generation of side products and remarkably lightening the burden on its purification, and efficiently manufacture a dendron or a dendrimer which is a polymer compound by utilizing this manufacturing process. <P>SOLUTION: The method of manufacturing the thioacetal is characterised in that, when forming a thioacetal structure by reacting a thiol compound which has a thioacetal structure in its molecule with a carbonyl compound or its equivalent in the presence of a catalyst, it is carried out in a reaction solvent selected from the group consisting of ethers, esters, amides, sulfoxides, alcohols, and nitriles or sulfons. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、有機合成における重要な官能基であるチオアセタールの合成方法に関する。また、この合成方法の適用分野として、ナノテクノロジー、電子材料、ドラッグデリバリーなどで広く注目を集めている化学物質デンドリマーまたはデンドロンの製造方法に関する。   The present invention relates to a method for synthesizing thioacetal, which is an important functional group in organic synthesis. In addition, as a field of application of this synthesis method, the present invention relates to a method for producing a chemical substance dendrimer or dendron, which is attracting wide attention in nanotechnology, electronic materials, drug delivery and the like.

デンドリマーは高度に構造の規制された樹状巨大分子である。ほぼ球の形をしたナノサイズの分子で、多数の機能化された末端を持っている。また、ナノメートルスケールの孤立空間を持つことから、従来の物質系にはない新規な機能や物性が期待され、ナノテクノロジー、バイオケミカルなど幅広い分野で研究されている。近年ではドラッグデリバリー、遺伝子導入、エネルギー捕捉−光活性分子、触媒、分子量・サイズの標準物質、センサー・ナノスケール科学など極めて広い分野での有用であることが示され、注目を集めている。   Dendrimers are highly structured dendritic macromolecules. An almost spherical nanosized molecule with many functionalized ends. In addition, because it has a nanometer-scale isolated space, it is expected to have new functions and physical properties that are not found in conventional material systems, and is being studied in a wide range of fields such as nanotechnology and biochemicals. In recent years, it has been shown to be useful in a wide range of fields such as drug delivery, gene transfer, energy capture-photoactive molecules, catalysts, molecular weight and size standards, sensors and nanoscale science, and has attracted attention.

一般的に、下に示した模式構造の通り、規則正しい枝分かれ構造が中心から３次元的に広がっているものをデンドリマー、一方向へのみ伸びている形のもの (扇状の形をしたもの) をデンドロンと呼ぶ。   In general, as shown in the schematic structure shown below, a regular branching structure that extends three-dimensionally from the center is a dendrimer, and one that extends only in one direction (a fan-shaped one) is a dendron. Call it.

また、それぞれの中心のことを、デンドリマーの場合にはコア、デンドロンの場合にはフォーカルポイントと呼ぶ。デンドリマーは枝分かれと枝分かれの間がある決まった化学結合の繰り返しになっており、その繰り返しの数を世代という言葉で表現する。世代が高いほどデンドリマーは大きくなり、球状に近づくといわれている。最近、デンドリマーに関する本が相次いで出版されており（例えば、非特許文献１、２参照。）、この分野への関心の高さを示している。   Each center is called a core in the case of a dendrimer and a focal point in the case of a dendron. A dendrimer is a repetition of a fixed chemical bond between branches and branches, and the number of repetitions is expressed in terms of generations. It is said that the higher the generation, the larger the dendrimer and the closer it becomes spherical. Recently, books on dendrimers have been published one after another (for example, see Non-Patent Documents 1 and 2), which shows a high interest in this field.

デンドリマーの合成方法については最近かなり確立されたものになりつつある。コアから外側に向かって合成を進めるダイバージェント法、末端官能基から内側に向かって合成を進めるコンバージェント法、あるいはそれら二つを組み合わせたものなど数多くの報告例がある。しかし、方法論としては確立されつつあるものの、高分子量の化合物を扱う際に特有の問題、すなわち精製が非常に困難であるという問題は未だ十分に解決されているとは言い難い。   The method for synthesizing dendrimers is becoming much more recently established. There are many reported examples such as the divergent method in which the synthesis proceeds from the core toward the outside, the convergent method in which the synthesis proceeds from the terminal functional group toward the inside, or a combination of the two. However, although it is being established as a methodology, it is difficult to say that the problem peculiar when dealing with a high molecular weight compound, that is, the problem that purification is very difficult, has been sufficiently solved.

ダイバージェント法においてはコアを含むデンドリマー（またはデンドロン）表面に分枝構造を形成させてデンドリマー（またはデンドロン）の世代を大きくする方法をとるが、分枝構造が完全に形成されない部分が残存した場合には、この副生成物を除去することは極めて困難になる。世代が大きくなるにつれてこの困難さはますます増大することになる。   In the divergent method, a method is used in which a branch structure is formed on the surface of the dendrimer (or dendron) including the core to increase the generation of the dendrimer (or dendron), but a portion where the branch structure is not completely formed remains. It is very difficult to remove this by-product. This difficulty will increase as the generation grows.

コンバージェント法は上記ダイバージェント法の欠点である精製の困難さを回避する方法になりうると言われている。すなわちフォーカルポイントに対して一世代小さいデンドロン（以下原料デンドロンと称する）を複数（通常２〜３）結合させて分枝構造を形成する方法が採用されるので、コンバージェント法において精製時に除去が必要となる分子種はフォーカルポイント部分、原料デンドロンおよび完全に分枝構造が形成されなかった未完成のデンドロン（以下、未完成デンドロンと称す）となる。従来の方法では未完成のデンドロンの除去が難しいため、フォーカルポイント部分に対して原料デンドロンを過剰に使用し、未完成デンドロンの減少がはかられている。   It is said that the convergent method can be a method for avoiding the difficulty of purification, which is a drawback of the above-described divergent method. That is, a method of forming a branched structure by combining multiple (usually 2 to 3) dendrons that are one generation smaller than the focal point (usually referred to as raw material dendrons) is adopted, so removal is required during purification in the convergent method. The molecular species to be a focal point portion, a raw material dendron, and an incomplete dendron in which a completely branched structure is not formed (hereinafter referred to as an incomplete dendron). Since it is difficult to remove unfinished dendron by the conventional method, the raw material dendron is excessively used for the focal point portion, and reduction of unfinished dendron is attempted.

しかし、この方法は世代が進むにつれて、多くの工程を経た結果として貴重となる原料デンドロンを過剰量（無駄に）使用するばかりでなく、過剰の原料デンドロンを精製除去することも世代が進むにつれて容易ではなくなる欠点があった。   However, as the generation progresses, this method not only uses an excessive amount (waste) of valuable raw material dendron as a result of many processes, but also purifies and removes excess raw material dendron as the generation progresses. There was a disadvantage that was not.

一方、チオアセタール構造は一般に強酸性、強塩基性に対して極めて安定であり、カルボニル基への変換やアシルアニオン等価体としての利用が可能であり、さらにメチレンへの還元も可能であることから、さまざまな化合物の合成に利用されており、有機合成において極めて重要な位置を占めている。   On the other hand, the thioacetal structure is generally extremely stable against strong acidity and strong basicity, and can be converted to a carbonyl group or used as an acyl anion equivalent, and further reduced to methylene. It is used for the synthesis of various compounds and occupies a very important position in organic synthesis.

このように、チオアセタールの有用性は古くから広く認められているが、その合成法に関しては迅速かつ高効率で汎用性が高い反応という観点では改良を必要とする点も多く、近年も多くの合成法に関する報告がなされている（例えば、非特許文献３〜５参照。）。
「Topics in Current Chemistry」 228巻、Dendrimer V、C.A.Schalley、F.Vogtle編、２００３年、Springer刊 「デンドリマーの科学と機能」、岡田鉦彦編、株式会社アイピーシー刊） シンレット（Synlett），２００２年，第５号，７２７−７３０頁 シンセティック・コミュニケーションズ（Synthetic Communications），３２巻，第５号，７１５−７１９頁 テトラへドロン・レターズ（Tetrahedron Letters），４３巻，１３４７−１３５０頁 As described above, the usefulness of thioacetal has been widely recognized for a long time. However, in terms of its synthesis method, there are many points that need to be improved in terms of a quick, highly efficient, and versatile reaction. Reports on synthesis methods have been made (for example, see Non-Patent Documents 3 to 5).
“Topics in Current Chemistry”, Vol.228, Dendrimer V, CASchalley, F.Vogtle, 2003, published by Springer “Science and Function of Dendrimer”, edited by Yasuhiko Okada, published by IPC Corporation Synlett, 2002, No. 5, pp. 727-730 Synthetic Communications, Vol. 32, No. 5, pages 715-719 Tetrahedron Letters, 43, pp. 1347-1350

本発明の目的は、目的のチオアセタール化合物を副生物の生成を抑えて効率よく製造することにある。
本発明の目的は、より精製が容易かつ効率よくデンドロンまたはデンドリマーを製造できる方法を提供することにある。 An object of the present invention is to efficiently produce a target thioacetal compound while suppressing the formation of by-products.
An object of the present invention is to provide a method capable of producing a dendron or a dendrimer more easily and efficiently.

本発明者はチオールと過剰量のカルボニル化合物（またはその等価体）を用いたチオアセタール形成反応において、中間体がほとんど観察されず、反応終了時には目的物（チオアセタール）と原料のカルボニル化合物のみとなることに着目し、この反応を用いてデンドロンやデンドリマーを合成することにより、目的物の単離、精製が大幅に簡略化できることを見い出した。   In the thioacetal formation reaction using a thiol and an excess amount of a carbonyl compound (or an equivalent thereof), the inventor hardly observed any intermediate, and at the end of the reaction, only the target product (thioacetal) and the starting carbonyl compound From this reaction, it was found that the isolation and purification of the target product can be greatly simplified by synthesizing dendron and dendrimer using this reaction.

そこで、本発明者は、チオアセタール形成反応を繰り返し用いることによって、デンドロンおよびデンドリマーの合成についてさらに検討を重ねた。この結果、強酸性、強塩基性に対して安定なチオアセタール構造ではあるが、チオアセタールを分子内に有するチオールを用いてチオアセタール化反応を行うと、塩化メチレンやクロロホルム、トルエンなどの非極性溶媒中（チオアセタール化反応において最も一般的な溶媒である）、酸触媒存在下、チオアセタール化反応を行うと、チオアセタール構造を形成するチオキシ基がスクランブルを起こすために、反応生成物が非常に複雑な混合物を与えることがあることが明らかとなった。これはシンレット（Synlett），２００２年，第６号，９８４−９８６頁に記載の機構に類似の機構よるものと推定している。チオアセタール構造を持たないチオールとカルボニル化合物の反応によってチオアセタールを形成する場合には、仮にスクランブルが起こっても結果として同一の生成物を与える。従って、上記のスクランブル現象はチオアセタール構造を有するチオールを用いた場合に特有の問題であるが、これまでその解決方法は知られていない。これを解決する新たな方法を見出すことは重要な課題であった。   Therefore, the present inventor further studied the synthesis of dendrons and dendrimers by repeatedly using the thioacetal formation reaction. As a result, the thioacetal structure is stable against strong acidity and strong basicity. However, when a thioacetalization reaction is performed using a thiol having a thioacetal in the molecule, nonpolarity such as methylene chloride, chloroform, and toluene When the thioacetalization reaction is performed in a solvent (the most common solvent in thioacetalization reaction) in the presence of an acid catalyst, the thioacetal group that forms the thioacetal structure scrambles and the reaction product is very It was found that it can give complex mixtures. This is presumed to be due to a mechanism similar to that described in Synlett, 2002, No. 6, pages 984-986. When thioacetal is formed by the reaction of a thiol having no thioacetal structure and a carbonyl compound, even if scramble occurs, the same product is obtained as a result. Therefore, the above scramble phenomenon is a problem peculiar to the case of using a thiol having a thioacetal structure, but no solution has been known so far. Finding a new way to solve this was an important issue.

本発明者は鋭意検討の結果、反応溶媒の種類が反応に大きく影響することを見い出し、この知見に基づき本発明をなすに至った。すなわち本発明の課題は次の手段によって解決される。
［１］チオアセタール構造を分子内に有するチオール化合物を触媒の存在下、カルボニル化合物またはその等価体と反応させてチオアセタール構造を形成するに当たり、エーテル類、エステル類、アミド類、スルホキシド類、アルコール類、ニトリル類およびスルホン類から選ばれる反応溶媒中で形成させることを特徴とするチオアセタール化合物の製造方法。
［２］溶媒が環状エーテル類であることを特徴とする請求項１に記載のチオアセタール化合物の製造方法。
［３］前記［１］または［２］に記載のチオアセタール化合物の製造方法によって、チオアセタール構造を製造する工程を有することを特徴とするデンドリマーの製造方法。
［４］前記［１］または［２］に記載のチオアセタール化合物の製造合成方法によって、チオアセタール構造を製造する工程を有することを特徴とするデンドロンの製造方法。 As a result of intensive studies, the present inventor has found that the type of the reaction solvent greatly affects the reaction, and based on this finding, has reached the present invention. That is, the problem of the present invention is solved by the following means.
[1] In forming a thioacetal structure by reacting a thiol compound having a thioacetal structure in the molecule with a carbonyl compound or an equivalent thereof in the presence of a catalyst, ethers, esters, amides, sulfoxides, alcohols A process for producing a thioacetal compound, characterized in that the thioacetal compound is formed in a reaction solvent selected from nitriles, nitriles and sulfones.
[2] The method for producing a thioacetal compound according to claim 1, wherein the solvent is a cyclic ether.
[3] A method for producing a dendrimer comprising a step of producing a thioacetal structure by the method for producing a thioacetal compound according to [1] or [2].
[4] A method for producing a dendron, comprising a step of producing a thioacetal structure by the method for producing and synthesizing a thioacetal compound according to [1] or [2].

本発明によれば、目的のチオセタール化合物を副生物の生成を抑えて製造できるので、精製に対する負担が大きく軽減される。   According to the present invention, since the target thiocetal compound can be produced while suppressing the production of by-products, the burden on purification is greatly reduced.

したがって、この製造工程を利用すれば高分子化合物のデンドロン又はデンドリマーを効率的に製造することができる。   Therefore, if this production process is utilized, a dendron or dendrimer of a polymer compound can be produced efficiently.

以下、本発明の内容について詳しく述べる。   The contents of the present invention will be described in detail below.

チオアセタール構造を分子内に有するチオール化合物は少なくとも１つのチオール基と少なくとも１つのチオアセタール構造を有する。チオアセタール構造はＲ^１−Ｃ（ＳＲ^２）_２−Ｒ^３で表され、Ｒ^１およびＲ^３はそれぞれ水素原子、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基またはヘテロ環基から選ばれる基であることが好ましいが、Ｒ^１とＲ^３が同時に水素原子であることはない。Ｒ^２はアルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基またはヘテロ環基から選ばれる基が好ましい。チオール基はＲ^１またはＲ^３に結合しており、アルカンチオール、アリールチオールまたはヘテロ環チオールとして存在することが好ましい。
本発明におけるチオアセタール構造を分子内に有するチオール化合物はチオアセタール化反応に関与しない種々の置換基や官能基を有していてもよく、この例としてはアルコール性水酸基、フェノール性水酸基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、スルホ基、カルボキシ基、アミノ基、アミド結合、スルホンアミド結合、エーテル結合、エステル結合、ウレタン結合、チオエーテル結合、尿素結合などが挙げられる。
本発明のチオアセタール化反応において、チオアセタール構造を分子内に有するチオール化合物とカルボニル化合物（又はその等価体）の反応モル比は通常２：１が好ましいが、目的物の単離の容易さなどを考慮して１０：１ないし０．５：１の範囲で行うことが好ましく、４：１〜１：１の範囲で行うことがより好ましい。 The thiol compound having a thioacetal structure in the molecule has at least one thiol group and at least one thioacetal structure. The thioacetal structure is represented by R ¹ —C (SR ² ) ₂ —R ³ , and R ¹ and R ³ are groups selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or a heterocyclic group, respectively. It is preferred that R ¹ and R ³ are not hydrogen atoms at the same time. R ² is preferably a group selected from an alkyl group, an aryl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or a heterocyclic group. The thiol group is bonded to R ¹ or R ³ and is preferably present as an alkanethiol, arylthiol or heterocyclic thiol.
In the present invention, the thiol compound having a thioacetal structure in the molecule may have various substituents and functional groups not involved in the thioacetalization reaction. Examples thereof include alcoholic hydroxyl groups, phenolic hydroxyl groups, and halogen atoms. (Fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro group, sulfo group, carboxy group, amino group, amide bond, sulfonamide bond, ether bond, ester bond, urethane bond, thioether bond, urea bond and the like.
In the thioacetalization reaction of the present invention, the reaction molar ratio between the thiol compound having a thioacetal structure in the molecule and the carbonyl compound (or an equivalent thereof) is usually preferably 2: 1. Is preferably performed in the range of 10: 1 to 0.5: 1, more preferably in the range of 4: 1 to 1: 1.

カルボニル化合物はＲ^４−ＣＯ−Ｒ^５で表され、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ水素原子、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基またはヘテロ環基から選ばれる基が好ましいが、Ｒ^４とＲ^５が同時に水素原子であることはない。カルボニル化合物の等価体としてはＲ^４−ＣＸ_２−Ｒ^５で表され、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ前述のものと同義であり、Ｘとしてはアルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基またはハロゲン原子から選ばれるものが好ましく、Ｘ_２としてイミノ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、スルホニルイミノ基、アシルイミノ基またはアミノイミノ基であってもよい。 Carbonyl compound represented by ^R 4 ^{-CO-R 5, R 4} and ^{R 5} are each a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an alkenyl group, a group selected from an alkynyl group or heterocyclic group, and ^{R 4} R ⁵ is not a hydrogen atom at the same time. An equivalent of the carbonyl compound is represented by R ⁴ -CX ₂ -R ⁵ , where R ⁴ and R ⁵ are as defined above, and X is an alkoxy group, aryloxy group, heteroaryloxy group or halogen Those selected from atoms are preferred, and X ₂ may be an imino group, a hydroxyimino group, an alkoxyimino group, a sulfonylimino group, an acylimino group, or an aminoimino group.

本発明で用いる溶媒はエーテル類の例として、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、アニソールなどが好ましい。エステル類としては酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸２−メトキシエチル、フタル酸ジエチル、こはく酸ジエチルなどが好ましい。アミド類としてはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが好ましい。スルホキシド類としてはジメチルスルホキシドなどが好ましい。アルコール類としてはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−ブチルアルコールなどが好ましい。ニトリル類としてはアセトニトリル、プロピオニトリル、イソブチロニトリルなどが好ましい。スルホン類としてはジメチルスルホンなどが好ましく、これら本発明の溶媒同士の混合溶媒や本発明の溶媒に他の溶媒を混合して用いることもできる。   Solvents used in the present invention are preferably ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxane, dioxolane, and anisole. As the esters, methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, 2-methoxyethyl acetate, diethyl phthalate, diethyl succinate and the like are preferable. As the amides, dimethylformamide, dimethylacetamide and the like are preferable. As the sulfoxides, dimethyl sulfoxide and the like are preferable. As alcohols, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, t-butyl alcohol, n-butyl alcohol and the like are preferable. Nitriles are preferably acetonitrile, propionitrile, isobutyronitrile and the like. As the sulfones, dimethyl sulfone and the like are preferable, and a mixed solvent of these solvents of the present invention and other solvents can be mixed and used.

この中で大きな反応速度とスクランブル現象の抑制の両立の観点から、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類が好ましく、エーテル類が最も好ましい。さらに分子量の大きなデンドリマーやデンドロンの溶解性の観点からは環状エーテル類が好ましく、テトラヒドロフランが最も好ましい。   Of these, ethers, esters, amides, and nitriles are preferred, and ethers are most preferred from the viewpoint of achieving both a high reaction rate and suppression of the scramble phenomenon. Further, from the viewpoint of the solubility of dendrimers and dendrons having a large molecular weight, cyclic ethers are preferable, and tetrahydrofuran is most preferable.

本発明において用いる前記の溶媒量は、総反応試剤の５重量％以上を溶解しうる量以上であり、前記のチオセタール構造を有するチオール化合物に対し、容量％で、好ましくは、５０％以上、より好ましくは１００〜１００００％であり、最も好ましくは３００〜５０００％である。   The amount of the solvent used in the present invention is not less than an amount capable of dissolving 5% by weight or more of the total reaction reagent, and is in volume% with respect to the thiol compound having the thiocetal structure, preferably 50% or more. Preferably it is 100-10000%, Most preferably, it is 300-5000%.

本発明で用いる触媒としては、酸触媒が好ましく、この中ではプロトン酸（例として硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素酸など）、ルイス酸（例として臭化マグネシウム、塩化テルル、塩化タングステン、塩化ジルコニウム、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、塩化インジウム、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、三フッ化ホウ素エーテラートなど）が好ましい。   As the catalyst used in the present invention, an acid catalyst is preferable. Among them, a protonic acid (for example, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, oxalic acid, hydrochloric acid, hydrogen bromide) Acid), Lewis acid (eg magnesium bromide, tellurium chloride, tungsten chloride, zirconium chloride, iodine, N-bromosuccinimide, indium chloride, indium trifluoromethanesulfonate, scandium trifluoromethanesulfonate, boron trifluoride etherate, etc.) ) Is preferred.

反応温度は用いる溶媒と触媒により適宜設定できるが、高温ほど副反応であるスクランブル反応が起こりやすくなるため、現実的な反応速度を維持した上で、可能な限り低温で行うことが望ましい。実際には−８０℃から１５０℃程度の範囲が好ましく、−８０℃から１００℃の範囲がより好ましく、通常、−４０℃から７０℃の範囲で反応を行うことが好ましい。   The reaction temperature can be appropriately set depending on the solvent and the catalyst to be used. However, since the scrambled reaction, which is a side reaction, tends to occur as the temperature increases, it is desirable to perform the reaction at the lowest possible temperature while maintaining a realistic reaction rate. Actually, a range of about −80 ° C. to 150 ° C. is preferable, a range of −80 ° C. to 100 ° C. is more preferable, and it is usually preferable to perform the reaction in a range of −40 ° C. to 70 ° C.

本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明する。以下に本発明のチオアセタール化合物の製造方法を用いたデンドロンおよびデンドリマーの製造について具体的な例を挙げるが、本発明の範囲はこれら具体例に限定されるものではない。   The present invention will be described in more detail based on examples. Specific examples of the production of dendrons and dendrimers using the method for producing a thioacetal compound of the present invention are given below, but the scope of the present invention is not limited to these specific examples.

（実施例１）
合成例１ 化合物（１）の合成 (Example 1)
Synthesis Example 1 Synthesis of Compound (1)

合成例[１−１] ２−（４−ホルミルフェニル）−１，３−ジオキソランの合成
１３４ｇのテレフタルアルデヒド、６２ｇのエチレングリコールに４００ｍＬのトルエンを加え、２ｇのパラトルエンスルホン酸を添加してアゼオトロピック条件下で脱水反応を行った。反応で水の反応が止まった時点からさらに２時間加熱環流を行い、冷却した。反応液を重曹水に注ぎ、有機相を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。収量１２２ｇ、収率６８．５％
合成例[１−２] ２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１，３−ジオキソランの合成
１００ｇの２−（４−ホルミルフェニル）−１，３−ジオキソランに水３００ｍＬ、氷５００ｇを加えて撹拌した。これに水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加えた。ＴＬＣで原料の消失を確認したのち、酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を得た。収量９５ｇ、収率９３．８％
合成例[１−３] ４−クロロメチルベンズアルデヒドの合成
８０ｇの２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１，３−ジオキソランに濃塩酸３００ｍＬを加え、２４時間加熱環流を行った。冷却後、析出した結晶を濾取し、水洗を行ったのち、室温で乾燥し、メタノール−水から再結晶を行った。収量４７ｇ、収率６８．４％
合成例[１−４] ４−（（５−ニトロピリジン−２−イル）チオメチル）ベンズアルデヒドの合成
４０ｇの２−メルカプト−５−ニトロピリジンに２００ｍＬのアセトンを加え水冷下で撹拌した。この反応液に４３．６ｇの４−クロロメチルベンズアルデヒドと４５ｇの炭酸カリウムを加え、反応を行った。反応終了後、水１Ｌを加え、析出した結晶を濾取し、水洗後、メタノールで洗浄し、乾燥を行った。収量６５，５ｇ、収率９３．３％
合成例[１−５] ２−（（４−ビス（４−ブロモフェニルチオ）メチル）フェニルメチルチオ）−５−ニトロピリジンの合成
６１．１ｇの４−（（５−ニトロピリジン−２−イル）チオメチル）ベンズアルデヒドをジクロロメタンに溶解し、１００ｇの４−ブロモベンゼンチオールを加え、６ｇのパラトルエンスルホン酸を添加した。室温で４日間反応したのち、反応混合物に水を加え、抽出を行い、有機相を濃縮したのち、酢酸エチルとヘキサンを加えて結晶を得た。収量１２９．０ｇ、収率７７．０％
合成例[１−６] ４−（ビス（４−ブロモフェニルチオ））メチルフェニルメタンチオールの合成
窒素雰囲気下、７０ｇの２−（（４−ビス（４−ブロモフェニルチオ）メチル）フェニルメチルチオ）−５−ニトロピリジンをジメチルホルムアミドに溶解し、２５ｍＬの抱水ヒドラジンを加えて７０℃で反応した。反応終了後、冷却し、３０ｍＬの酢酸を加えたのち、水、酢酸エチルを加えて抽出を行った。有機相を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を得た。収量３９．２ｇ、収率６９．３％
合成例[１−７] 化合物（１）の合成
１２０ｍｇの４−（ビス（４−ブロモフェニルチオ））メチルフェニルメタンチオールを３ｍＬの表１に示した溶媒に混合し、合成例[１−４]で合成したアルデヒド３８．５ｍｇ（１．２当量）を加えて−１０℃で撹拌した。これに表１に示した触媒（触媒量）を加えた。高速液体クロマトグラフィーで反応の進行を追跡し、原料チオールの消失時の目的物の生成率を測定した。結果を表１に示した。
ｎｍｒデータ（ＣＤＣｌ3）：δＨ ９．２７（１Ｈ，ｄ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ）、７．０３−７．４１（２９Ｈ，ｍ）、５．３４（２Ｈ，ｓ）、４．５０（２Ｈ，ｓ）、４．３２（１Ｈ，ｓ）、３．７２（２Ｈ，ｄ）、３．４８（２Ｈ，ｄ） Synthesis Example [1-1] Synthesis of 2- (4-formylphenyl) -1,3-dioxolane Add 400 g of toluene to 134 g of terephthalaldehyde and 62 g of ethylene glycol, and add 2 g of paratoluenesulfonic acid. The dehydration reaction was carried out under zeotropic conditions. The reaction was further refluxed with heating for 2 hours after the reaction of water stopped. The reaction solution was poured into aqueous sodium hydrogen carbonate, and the organic phase was concentrated and purified by silica gel column chromatography. Yield 122g, Yield 68.5%
Synthesis Example [1-2] Synthesis of 2- (4-hydroxymethylphenyl) -1,3-dioxolane To 100 g of 2- (4-formylphenyl) -1,3-dioxolane, 300 mL of water and 500 g of ice were added and stirred. did. To this was added sodium borohydride little by little. After confirming disappearance of the raw material by TLC, extraction was performed twice with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product. Yield 95g, Yield 93.8%
Synthesis Example [1-3] Synthesis of 4-chloromethylbenzaldehyde To 80 g of 2- (4-hydroxymethylphenyl) -1,3-dioxolane, 300 mL of concentrated hydrochloric acid was added and refluxed for 24 hours. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, dried at room temperature, and recrystallized from methanol-water. Yield 47g, Yield 68.4%
Synthesis Example [1-4] Synthesis of 4-((5-nitropyridin-2-yl) thiomethyl) benzaldehyde 200 mL of acetone was added to 40 g of 2-mercapto-5-nitropyridine and stirred under water cooling. To this reaction solution, 43.6 g of 4-chloromethylbenzaldehyde and 45 g of potassium carbonate were added for reaction. After completion of the reaction, 1 L of water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, washed with methanol, and dried. Yield 65,5 g, Yield 93.3%
Synthesis Example [1-5] Synthesis of 2-((4-bis (4-bromophenylthio) methyl) phenylmethylthio) -5-nitropyridine 61.1 g of 4-((5-nitropyridin-2-yl) Thiomethyl) benzaldehyde was dissolved in dichloromethane, 100 g 4-bromobenzenethiol was added, and 6 g paratoluenesulfonic acid was added. After reacting at room temperature for 4 days, water was added to the reaction mixture, extraction was performed, the organic phase was concentrated, and then ethyl acetate and hexane were added to obtain crystals. Yield 129.0 g, Yield 77.0%
Synthesis Example [1-6] Synthesis of 4- (bis (4-bromophenylthio)) methylphenylmethanethiol 70 g of 2-((4-bis (4-bromophenylthio) methyl) phenylmethylthio) under nitrogen atmosphere -5-Nitropyridine was dissolved in dimethylformamide, and 25 mL of hydrazine hydrate was added and reacted at 70 ° C. After completion of the reaction, the mixture was cooled and 30 mL of acetic acid was added, followed by extraction with water and ethyl acetate. The organic phase was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, the organic phase was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product. Yield 39.2 g, Yield 69.3%
Synthesis Example [1-7] Synthesis of Compound (1) 120 mg of 4- (bis (4-bromophenylthio)) methylphenylmethanethiol was mixed with 3 mL of the solvent shown in Table 1, and Synthesis Example [1-4 38.5 mg (1.2 equivalents) synthesized in the above was added and stirred at -10 ° C. To this was added the catalyst (catalyst amount) shown in Table 1. The progress of the reaction was followed by high performance liquid chromatography, and the production rate of the target product when the raw material thiol disappeared was measured. The results are shown in Table 1.
nmr data (CDCl3): δH 9.27 (1H, d), 8.23 (1H, dd), 7.03-7.41 (29H, m), 5.34 (2H, s), 4.50 (2H, s), 4.32 (1H, s), 3.72 (2H, d), 3.48 (2H, d)

（表１）
実験番号 溶媒 触媒 目的物生成率（％）
１（比較） 塩化メチレン メタンスルホン酸 ３５．０
２（比較） 塩化メチレン Ｉｎ（ＯＴｆ）_３ ４５．１
３（本発明） ＴＨＦ メタンスルホン酸 ８０．８
４（本発明） ＴＨＦ Ｉｎ（ＯＴｆ）_３ ８０．０
５（本発明） 酢酸エチル メタンスルホン酸 ６３．２

（注）Ｉｎ（ＯＴｆ）_３ ：トリフルオロメタンスルホン酸インジウム（ＩＩＩ）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン (Table 1)
Experiment number Solvent Catalyst Target product formation rate (%)
1 (Comparison) Methylene chloride Methanesulfonic acid 35.0
2 (Comparative) Methylene chloride In (OTf) ₃ 45.1
3 (Invention) THF Methanesulfonic acid 80.8
4 (Invention) THF In (OTf) ₃ 80.0
5 (Invention) Ethyl acetate Methanesulfonic acid 63.2

(Note) In (OTf) ₃ : Indium trifluoromethanesulfonate (III)
THF: tetrahydrofuran

（実施例２）
合成例２ 化合物（２）の合成 (Example 2)
Synthesis Example 2 Synthesis of Compound (2)

合成例[２−１] 化合物（１Ｔ）の合成
化合物（１）１０ｇをジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、８ｇの抱水ヒドラジンを加え、窒素雰囲気下で１００℃に加熱した。ＴＬＣで反応終了を確認し、反応を停止した。水および酢酸エチルを加えて抽出を行ったのち、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、チオール（化合物（１Ｔ））を得た。収量５．５ｇ、収率６０．８％
ｎｍｒデータ（ＣＤＣｌ3）：δＨ ７．０−７．４（２８Ｈ，ｍ）、５．３８（２Ｈ，ｓ）、４．３５（１Ｈ，ｓ）、３．６８−３．８（４Ｈ，ｍ）、３．５０（２Ｈ，ｄ）、１．７６（１Ｈ，ｔ） Synthesis Example [2-1] Synthesis of Compound (1T) 10 g of Compound (1) was dissolved in 50 mL of dimethylformamide, 8 g of hydrazine hydrate was added, and the mixture was heated to 100 ° C. in a nitrogen atmosphere. The completion of the reaction was confirmed by TLC, and the reaction was stopped. After extraction by adding water and ethyl acetate, the organic phase was concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain thiol (compound (1T)). Yield 5.5g, Yield 60.8%
nmr data (CDCl3): δH 7.0-7.4 (28H, m), 5.38 (2H, s), 4.35 (1H, s), 3.68-3.8 (4H, m) 3.50 (2H, d), 1.76 (1H, t)

合成例[２−２] 化合物（２）の合成
合成例[２−１]で得た化合物例（１Ｔ）４．５ｇ（３．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、合成例[１−４]で合成したアルデヒド０．６４ｇ（２．０４ｍｍｏｌ：１．２当量）を加えて−１０℃で撹拌した。これに触媒量のメタンスルホン酸を加えた。液体クロマトグラフィーで反応の進行を確認し、反応を停止した。水を加えて抽出を行ったのち、有機相をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、目的物を得た。収量３．３ｇ、収率６６．１％
ｎｍｒデータ（ＣＤＣｌ３）：δＨ ９．２４（１Ｈ，ｄ）、８．２０（１Ｈ，ｄｄ）、７．０−７．４（６１Ｈ，ｍ）、５．３５（４Ｈ，ｓ）、４．５８（１Ｈ，ｓ）、４．４７（２Ｈ，ｓ）、４．３５（２Ｈ，ｓ）、３．６８−３．８０（６Ｈ，ｍ）、３．５８（２Ｈ，ｄ）、３．４９（４Ｈ，ｄ）
上記合成をテトラヒドロフランの代わりに塩化メチレンまたはクロロホルムを用いて行ったところ、反応は複雑で副生物が種々混成し目的物を単離することが困難であった。このことから本発明の効果は明らかであり、さらに本発明の反応がデンドリマーやデンドロンの合成に極めて有用であることが分かる。 Synthesis Example [2-2] Synthesis of Compound (2) Compound Example (1T) (4.5 g, 3.88 mmol) obtained in Synthesis Example [2-1] was dissolved in tetrahydrofuran, and Synthesis Example [1-4] 0.64 g (2.04 mmol: 1.2 equivalent) of the synthesized aldehyde was added and stirred at −10 ° C. To this was added a catalytic amount of methanesulfonic acid. The progress of the reaction was confirmed by liquid chromatography, and the reaction was stopped. After extraction by adding water, the organic phase was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product. Yield 3.3 g, Yield 66.1%
nmr data (CDCl3): δH 9.24 (1H, d), 8.20 (1H, dd), 7.0-7.4 (61H, m), 5.35 (4H, s), 4.58 (1H, s), 4.47 (2H, s), 4.35 (2H, s), 3.68-3.80 (6H, m), 3.58 (2H, d), 3.49 ( 4H, d)
When the above synthesis was carried out using methylene chloride or chloroform instead of tetrahydrofuran, the reaction was complicated and various by-products were mixed together, making it difficult to isolate the target product. From this, the effect of the present invention is clear, and it can be seen that the reaction of the present invention is extremely useful for the synthesis of dendrimers and dendrons.

（実施例３）
合成例３ 化合物（３）の合成 (Example 3)
Synthesis Example 3 Synthesis of Compound (3)

合成例３ 化合物（３）の合成
合成例[３−１] 化合物（２Ｔ）の合成
実施例２で得た化合物（２）１ｇをジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、１ｇの抱水ヒドラジンを加え、窒素雰囲気下で１００℃に加熱した。ＴＬＣで反応終了を確認し、反応を停止した。水およびクロロホルムを加えて抽出を行ったのち、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、目的物を得た。収量０．４５ｇ、収率４７．２％
ｎｍｒデータ（ＣＤＣｌ3）：δＨ ７．０５−７．３８（６０Ｈ，ｍ）、５．３３（４Ｈ，ｓ）、４．５７（１Ｈ，ｓ）、４．３５（２Ｈ，ｓ）、３．６５−３．８（８Ｈ，ｍ）、３．６０（２Ｈ，ｄ）、３．４８（４Ｈ，ｄ）、１．７７（１Ｈ，ｔ） Synthesis Example 3 Synthesis of Compound (3) Synthesis Example [3-1] Synthesis of Compound (2T) 1 g of Compound (2) obtained in Example 2 was dissolved in 5 mL of dimethylformamide, 1 g of hydrazine hydrate was added, and nitrogen was added. Heated to 100 ° C. under atmosphere. The completion of the reaction was confirmed by TLC, and the reaction was stopped. After extraction by adding water and chloroform, the organic phase was concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product. Yield 0.45 g, Yield 47.2%
nmr data (CDCl3): δH 7.05-7.38 (60H, m), 5.33 (4H, s), 4.57 (1H, s), 4.35 (2H, s), 3.65 -3.8 (8H, m), 3.60 (2H, d), 3.48 (4H, d), 1.77 (1H, t)

合成例[３−２] 化合物（３）の合成
合成例[３−１]で得た化合物（２Ｔ）１．０ｇ（０．４０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、合成例[１−４]で合成したアルデヒド０．０８４ｇ（０．３０６ｍｍｏｌ：１．５当量）を加えて溶解したのち、−５℃で撹拌した。これに２ｍＬのメタンスルホン酸塩を加えて反応を開始した。ＴＬＣで反応の進行を確認し、反応を停止した。水を加えて抽出を行ったのち、有機相をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、目的物を得た。収量０．４６ｇ、収率４３．７％
ｎｍｒデータ（ＣＤＣｌ3）：δＨ ９．２２（１Ｈ，ｄ）、８．１５（１Ｈ，ｄｄ）、７．０−７．４（１２５Ｈ，ｍ）、５．３６（８Ｈ，ｓ）、４．６０（２Ｈ，ｓ）、４．５６（１Ｈ，ｓ）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、４．３５（４Ｈ，ｓ）、３．６５−３．８０（１４Ｈ，ｍ）、３．５８（４Ｈ，ｄ）、３．５５（２Ｈ，ｄ）、３．４６（８Ｈ，ｄ）
以上の合成例で示したように、本発明の反応はデンドリマーやデンドロンの合成に極めて有用であることが分かる。

Synthesis Example [3-2] Synthesis of Compound (3) 1.0 g (0.408 mmol) of Compound (2T) obtained in Synthesis Example [3-1] was dissolved in 30 mL of tetrahydrofuran, and Synthesis Example [1-4] 0.084 g (0.306 mmol: 1.5 equivalent) of the synthesized aldehyde was added and dissolved, followed by stirring at −5 ° C. To this, 2 mL of methanesulfonate was added to initiate the reaction. The progress of the reaction was confirmed by TLC, and the reaction was stopped. After extraction by adding water, the organic phase was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product. Yield 0.46 g, Yield 43.7%
nmr data (CDCl3): δH 9.22 (1H, d), 8.15 (1H, dd), 7.0-7.4 (125H, m), 5.36 (8H, s), 4.60 (2H, s), 4.56 (1H, s), 4.45 (2H, s), 4.35 (4H, s), 3.65-3.80 (14H, m), 3.58 ( 4H, d), 3.55 (2H, d), 3.46 (8H, d)
As shown in the above synthesis examples, it can be seen that the reaction of the present invention is extremely useful for the synthesis of dendrimers and dendrons.

Claims (4)

チオアセタール構造を分子内に有するチオール化合物を触媒の存在下、カルボニル化合物またはその等価体と反応させてチオアセタール構造を形成するに当たり、エーテル類、エステル類、アミド類、スルホキシド類、アルコール類、ニトリル類およびスルホン類から選ばれる反応溶媒中で形成させることを特徴とするチオアセタール化合物の製造方法。 In forming a thioacetal structure by reacting a thiol compound having a thioacetal structure in the molecule with a carbonyl compound or an equivalent thereof in the presence of a catalyst, ethers, esters, amides, sulfoxides, alcohols, nitriles are formed. And a method for producing a thioacetal compound, characterized in that it is formed in a reaction solvent selected from sulfones. 溶媒が環状エーテル類であることを特徴とする請求項１に記載のチオアセタール化合物の製造方法。 The method for producing a thioacetal compound according to claim 1, wherein the solvent is a cyclic ether. 請求項１または２に記載のチオアセタール化合物の製造方法によって、チオアセタール構造を製造する工程を有することを特徴とするデンドリマーの製造方法。 A method for producing a dendrimer, comprising the step of producing a thioacetal structure by the method for producing a thioacetal compound according to claim 1. 請求項１または２に記載のチオアセタール化合物の製造方法によって、チオアセタール構造を製造する工程を有することを特徴とするデンドロンの製造方法。
A method for producing a dendron, comprising the step of producing a thioacetal structure by the method for producing a thioacetal compound according to claim 1.