JP2005263758A - Amorphous n-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy]phenyl}-n'-propylurea - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、非晶質である、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物、およびその製造方法に関する。本発明はまた、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とからなる非晶質組成物、およびその製造方法に関する。
FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to an amorphous N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea compound, and a process for producing the same. About. The present invention also provides a non-comprising N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea and a pharmaceutically acceptable additive compound. The present invention relates to a crystalline composition and a method for producing the same.
関連技術
腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、カポジ肉腫等の疾患治療の研究分野では、様々なアプローチによる多くの薬剤が臨床現場において使用されている。しかしながら、化学療法剤による治療では薬剤による副作用や患者の個体間差等の問題が存在し、より優れた薬剤が望まれている。さらに患者のＱＯＬ（クオリティー・オブ・ライフ）を考えた場合、薬剤の投与形態に多様性が求められている。
Related Technologies In the research field of disease treatment such as tumor, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, age-related macular degeneration, Kaposi's sarcoma, many drugs with various approaches are used in clinical settings Has been. However, the treatment with a chemotherapeutic agent has problems such as side effects due to the drug and differences among patients, and a better drug is desired. Furthermore, when considering QOL (Quality of Life) of patients, there is a demand for diversity in drug administration forms.
例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤に処方する場合、または、非経口投与のための座剤、テープ剤、軟膏剤に処方する場合には、原薬は医薬品として製剤上求められる条件、すなわち一定の品質および効果発現を満足する処方を実現することができる物理化学的性質を有することが求められる。 For example, when formulated into tablets, capsules, powders, granules, suspensions for oral administration, or suppositories, tapes, ointments for parenteral administration, Is required to have physicochemical properties capable of realizing conditions required for pharmaceutical preparations, that is, a formulation satisfying certain qualities and effects.
ＷＯ００／４３３６６（特許文献１）には、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、カポジ肉腫等の疾患の治療に有効なＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアおよびその類縁物の合成法が開示されている。しかしながら、この文献には、化合物の結晶形については何ら示唆されておらず、当然ながら、実質的に結晶を含まない非晶質であるＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアについては開示されていない。 WO 00/43366 (Patent Document 1) describes N- {2 effective for the treatment of diseases such as tumors, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, age-related macular degeneration, Kaposi's sarcoma, etc. A method for the synthesis of -chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea and its analogs is disclosed. However, this document does not suggest any crystalline form of the compound, and of course, N- {2-chloro-4-[(6,7- No dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea is disclosed.
ＷＯ０３／００８３８８（特許文献２）には、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアの結晶形（結晶形態）およびその製造方法が開示されている。しかしながら、この文献には、実質的に結晶を含まない非晶質であるＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアについては開示されていない。 WO 03/008388 (Patent Document 2) describes a crystal form (crystal form) of N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea and The manufacturing method is disclosed. However, this document contains N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea which is amorphous and substantially free of crystals. Is not disclosed.
本発明者らは今般、非晶質形態のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物が、結晶形のものよりも、優れた溶解性、薬理活性、および体内吸収性を有するものであることを見出した。また、本発明者らは、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とからなる非晶質組成物を調製したところ、この非晶質組成物が、前記非晶質化合物と同様に、結晶形の化合物よりも、優れた溶解性、薬理活性、および体内吸収性を有するものであることを見出した。 The inventors have now described that the amorphous form of N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea compound is in crystalline form. It was found that it has superior solubility, pharmacological activity, and absorbability in the body. In addition, the present inventors also provided N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea, and a pharmaceutically acceptable additive compound; When an amorphous composition comprising the above was prepared, the amorphous composition had superior solubility, pharmacological activity, and in vivo absorbability than the crystalline compound, as with the amorphous compound. I found out that it was.
本発明者らはまた、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを、結晶化用溶媒を用いて溶解し、この溶液から化合物を結晶させた後に、得られた結晶を比較的高い物理的ストレスをかけて粉砕することによって、非晶質であるＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物を得ることができることを見出した。さらに、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とを、有機溶媒に溶解させ、これを急速に減圧濃縮して溶媒を除去することによって、前記した非晶質組成物を得ることができることも見出した。
本発明はこれらの知見に基づくものである。
We also dissolved N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea using a crystallization solvent, After crystallizing the compound from this solution, the obtained crystal is pulverized by applying a relatively high physical stress, whereby amorphous N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy It was found that a -4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea compound can be obtained. Furthermore, N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea and a pharmaceutically acceptable additive compound are dissolved in an organic solvent. It was also found that the amorphous composition described above can be obtained by rapidly concentrating it under reduced pressure to remove the solvent.
The present invention is based on these findings.
よって、本発明は、結晶形のものよりも、溶解性、薬理活性、および体内吸収性に優れた非晶質形態のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物の提供をその目的とする。また、本発明は、結晶形の化合物よりも、溶解性、薬理活性、および体内吸収性に優れたＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを含んでなる非晶質形態の組成物の提供をその目的とする。 Therefore, the present invention provides an amorphous form of N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-] having superior solubility, pharmacological activity, and in vivo absorption than the crystalline form. The object is to provide a quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea compound. The present invention also provides N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl, which is superior in solubility, pharmacological activity, and in vivo absorbability than the crystalline compound. } It is an object to provide a composition in an amorphous form comprising -N'-propylurea.
本発明による化合物は、非晶質である、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物である。なお以下においてこの化合物を「非晶質化合物」ということがある。 The compounds according to the invention are N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea compounds which are amorphous. Hereinafter, this compound may be referred to as “amorphous compound”.
本発明による非晶質組成物は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とからなるものである。 An amorphous composition according to the present invention comprises N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea and a pharmaceutically acceptable additive. It consists of a compound.
本発明による化合物の製造方法は、非晶質である、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物の製造方法であって、
結晶化用溶媒中に溶解したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを結晶化し、得られた結晶を粉砕することによって非晶質化することを含んでなるものである。
The method for producing a compound according to the present invention is a method for producing an amorphous N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea compound. Because
N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea dissolved in the crystallization solvent is crystallized, and the resulting crystals are pulverized. Thereby making it amorphous.
本発明による非晶質組成物の製造方法は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とからなる、非晶質組成物の製造方法であって、
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とを、有機溶媒中に溶解し、これから溶媒を除去することによって非晶質化することを含んでなるものである。
The process for producing an amorphous composition according to the present invention comprises N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea and a pharmaceutically acceptable method. A method for producing an amorphous composition comprising an additive compound comprising:
N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea and a pharmaceutically acceptable additive compound are dissolved in an organic solvent. From this, it is made amorphous by removing the solvent.
本発明による別の態様の非晶質組成物の製造方法は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とからなる、非晶質組成物の製造方法であって、
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とを、有機溶媒中に溶解し、これを乾燥させることによって非晶質組成物を析出させることを含んでなるものである。
According to another aspect of the present invention, there is provided a method for producing an amorphous composition comprising N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea, A method for producing an amorphous composition comprising a pharmaceutically acceptable additive compound,
N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea and a pharmaceutically acceptable additive compound are dissolved in an organic solvent. And depositing an amorphous composition by drying it.
本発明による非晶質化合物および非晶質組成物は、医薬、特に悪性腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、カポジ肉腫からなる群から選択される疾患の治療剤として用いることができる。 Amorphous compounds and compositions according to the invention are from the group consisting of pharmaceuticals, in particular malignant tumors, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, age-related macular degeneration, Kaposi's sarcoma It can be used as a therapeutic agent for selected diseases.
非晶質化合物
本明細書において、化合物が「非晶質」であるとは、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア分子が規則正しい空間的配置をもつ結晶を作らずに集合した固体状態を意味し、具体的には、慣用の粉末Ｘ線回折分析によりその非晶質状態が確認できる場合を意味する。例えば、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いたＸ線粉末回析を実施して、回折角（２θ）に対する強度を示すグラフを作成すると、このグラフにおいて、結晶性のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアは、鋭い回折ピークパターンを示す。これに対し、非晶質である化合物の場合は、結晶性の化合物の場合のような鋭い回折ピークパターンを実質的に有さない。このことは、本発明において、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物が非晶質化していることを通常意味する。
Amorphous Compound In this specification, a compound is “amorphous” means N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-. It means a solid state in which propylurea molecules are assembled without forming crystals having a regular spatial arrangement. Specifically, it means a case where the amorphous state can be confirmed by conventional powder X-ray diffraction analysis. For example, when X-ray powder diffraction using Cu—Kα radiation is performed to create a graph showing the intensity with respect to the diffraction angle (2θ), in this graph, crystalline N- {2-chloro-4- [ (6,7-Dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea shows a sharp diffraction peak pattern. On the other hand, in the case of an amorphous compound, it does not substantially have a sharp diffraction peak pattern as in the case of a crystalline compound. This means that in the present invention, the N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea compound is usually amorphous. means.
より具体的には、化合物が「非晶質」であるとは、例えば、後述する評価試験の試験１に記載したような方法にしたがって測定される粉末Ｘ線回折図において、そのグラフが鋭いピークを実質的に持たない所謂ハローパターンを示す場合をいう。さらに具体的には、回折角２〜４０°の間において、そのグラフは、単一でなめらかなベル型状のハローパターンを示す場合をいう。例えば、該グラフは、図１の（ａ）で示される粉末Ｘ線回折パターンを実質的に示すものである。
More specifically, when the compound is “amorphous”, for example, in a powder X-ray diffraction diagram measured according to the method described in
本発明の好ましい態様によれば、非晶質化合物は、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いたＸ線粉末回折により得られる回折角（２θ）に対する強度を示す回折グラフにおいて、回折角２〜４０°の間に存在する最大ピークの高さは、１０００ｃｐｓ以下であり、より好ましくは５００ｃｐｓ以下であり、さらに好ましくは１００ｃｐｓ以下である。
なお本明細書において、「最大ピーク」とは、回折グラフにおいて、強度が最大となる点（最大値）を含むピークのことをいう。また「最大ピークの高さ」とは、図７中に「ｈ」として示した、最大ピークの山型波形の裾の両端点を結ぶ直線と、最大ピークにおける強度（直線（β））との差を意味する。したがって、「最大ピークの高さ」は、図７中の「Ａ」で示した、ベースライン（直線（α））と最大ピークにおける強度（直線（β））との差を意味するものではない。
According to a preferred embodiment of the present invention, the amorphous compound has a diffraction angle between 2 and 40 ° in the diffraction graph showing the intensity with respect to the diffraction angle (2θ) obtained by X-ray powder diffraction using Cu-Kα radiation. The height of the maximum peak existing in is 1000 cps or less, more preferably 500 cps or less, and still more preferably 100 cps or less.
In the present specification, the “maximum peak” means a peak including a point (maximum value) at which the intensity is maximum in the diffraction graph. The “maximum peak height” is the line between the straight line connecting the end points of the peak of the peak shape of a peak and the intensity at the maximum peak (straight line (β)) shown as “h” in FIG. Means a difference. Therefore, the “maximum peak height” does not mean the difference between the baseline (straight line (α)) and the intensity at the maximum peak (straight line (β)) indicated by “A” in FIG. .
本明細書において、「非晶質」である化合物には、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物がほぼ完全に非晶質として存在する場合の他、非晶質化合物として、前記した「非晶質」としての性質を示す限りにおいて、一部に微細化された結晶状態のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを含んでいてもよい。 In the present specification, N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea compound is almost the compound that is “amorphous”. In addition to the case where it is present as completely amorphous, as long as it exhibits the above-mentioned properties as “amorphous” as an amorphous compound, N- {2-chloro- in a partially refined crystalline state 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea may be included.
なお、本発明において「結晶性」のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアは、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア分子の実質的にすべてが規則正しい空間的配置をもつ結晶状態にあるものを意味する。本発明においてこの結晶性の化合物は、例えば、ＷＯ０３／００８３８８に記載の方法により、当業者であれば容易に得ることができる。 In the present invention, “crystalline” N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea is N- {2-chloro- It means that substantially all of the 4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea molecule is in a crystalline state with an ordered spatial arrangement. In the present invention, this crystalline compound can be easily obtained by those skilled in the art, for example, by the method described in WO03 / 008388.
非晶質化合物の製造
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアは、例えば、ＷＯ００／４３３６６にしたがって製造することができる。
Preparation of amorphous compound N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea can be prepared, for example, according to WO 00/43366. it can.
本発明によれば、非晶質である、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物は、結晶化用溶媒中に溶解したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを結晶化し、得られた結晶を粉砕することによって非晶質化することを含んでなる方法により製造することができる。 According to the present invention, the N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea compound, which is amorphous, is a crystallization solvent. N- {2-Chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea dissolved in the solution was crystallized by grinding the resulting crystals. It can be produced by a process comprising qualitative.
ここで、「結晶化用溶媒」は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを溶解することができ、またその溶解液から、結晶を晶析することができるものであれば特に制限されない。好ましくは、結晶化用溶媒は、クロロホルムである。
結晶化用溶媒中に溶解したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを溶解液中から結晶化するためには、溶解液を冷却することによって、結晶を晶析させることによって行うことができる。
Here, the “crystallization solvent” can dissolve N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea, There is no particular limitation as long as crystals can be crystallized from the solution. Preferably, the crystallization solvent is chloroform.
In order to crystallize N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea dissolved in the crystallization solvent from the solution. The solution can be cooled and the crystallized by crystallization.
結晶化により得られた結晶は、必要に応じて、粉砕処理前に、さらに乾燥処理に付してもよい。乾燥処理としては、例えば、真空乾燥処理が挙げられる。 The crystals obtained by crystallization may be further subjected to a drying treatment before the pulverization treatment, if necessary. Examples of the drying process include a vacuum drying process.
ここで「粉砕」は、結晶性のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを、圧壊、摩砕して微粒子化し、それを非晶質化することができれば、いずれの装置を使用して行ってもよいが、典型的には粉砕機を使用して行われる。
ここで、粉砕機は、機械的に圧壊、摩砕して微粒子化する機能を有するものであれば特に制限はなく、例えば、ボールミル、ロッドミル、ハンマーミル、ピンミル、またはマイクロスなどが挙げられる。本発明においては、ボールミルによる粉砕によって結晶を非晶質化することが好ましい。
Here, “pulverization” refers to crystalline N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea that is crushed and ground to form fine particles. Any apparatus may be used as long as it can be converted into an amorphous state and can be made amorphous, but typically, a pulverizer is used.
Here, the crusher is not particularly limited as long as it has a function of mechanically crushing and grinding to form fine particles, and examples thereof include a ball mill, a rod mill, a hammer mill, a pin mill, and a micros. In the present invention, it is preferable to make the crystal amorphous by grinding with a ball mill.
非晶質化に要する粉砕時間は、使用する粉砕機の機種、粉砕動力の大きさ、対象物の全重量、添加剤の種類と添加割合等により変動し、当業者であれば適宜選択することができる。例えば、結晶性のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア２５．０ｇを、ボールミルで粉砕して非晶質化する場合に要する時間は、少なくとも約１０時間である。 The pulverization time required for amorphization varies depending on the type of pulverizer to be used, the size of the pulverization power, the total weight of the object, the type and addition ratio of additives, etc. Can do. For example, 25.0 g of crystalline N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea is pulverized with a ball mill to become amorphous. The time required to do this is at least about 10 hours.
非晶質組成物
本明細書において、非晶質組成物における「非晶質」とは、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア分子が規則正しい空間的配置をもつ結晶を作らずに、薬学上許容される添加剤化合物と共に集合した固体状態を形成していることを意味し、具体的には、慣用の粉末Ｘ線回折分析によりその非晶質状態が確認できる場合を意味する。例えば、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いたＸ線粉末回析を実施して、回折角（２θ）に対する強度を示すグラフを作成すると、このグラフにおいて、結晶性のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアは、鋭い回折ピークパターンを示す。これに対し、非晶質組成物の場合は、結晶性の前記化合物の場合のような鋭い回折ピークパターンを実質的に有さない。このことは、本発明において、前記「非晶質組成物」が非晶質化していることを通常意味する。
Amorphous Composition In this specification, “amorphous” in an amorphous composition refers to N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl}- This means that the N′-propylurea molecule does not form crystals with a regular spatial arrangement, but forms an aggregated solid state with a pharmaceutically acceptable additive compound. This means that the amorphous state can be confirmed by X-ray diffraction analysis. For example, when X-ray powder diffraction using Cu—Kα radiation is performed to create a graph showing the intensity with respect to the diffraction angle (2θ), in this graph, crystalline N- {2-chloro-4- [ (6,7-Dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea shows a sharp diffraction peak pattern. In contrast, the amorphous composition does not substantially have a sharp diffraction peak pattern as in the case of the crystalline compound. In the present invention, this usually means that the “amorphous composition” is amorphized.
より具体的には、非晶質組成物における「非晶質」とは、例えば、後述する評価試験の試験１に記載したような方法にしたがって測定される粉末Ｘ線回折図において、そのグラフが鋭いピークを実質的に持たない所謂ハローパターンを示す場合をいう。さらに具体的には、回折角２〜４０°の間において、そのグラフは、単一でなめらかなベル型状のハローパターンを示す場合をいう。該グラフの典型例としては、図２の（ｂ１）〜（ｂ４）で示される粉末Ｘ線回折パターンを実質的に示すものが挙げられる。
More specifically, “amorphous” in an amorphous composition refers to, for example, a powder X-ray diffraction diagram measured in accordance with a method as described in
本発明の好ましい態様によれば、非晶質組成物は、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いたＸ線粉末回折により得られる回折角（２θ）に対する強度を示す回折グラフにおいて、回折角２〜４０°の間に存在する強度値の最大ピークの高さは、１０００ｃｐｓ以下であり、より好ましくは５００ｃｐｓ以下であり、さらに好ましくは１００ｃｐｓ以下である。 According to a preferred embodiment of the present invention, the amorphous composition has a diffraction angle of 2 to 40 ° in a diffraction graph showing the intensity with respect to the diffraction angle (2θ) obtained by X-ray powder diffraction using Cu—Kα radiation. The height of the maximum peak of the intensity values existing between them is 1000 cps or less, more preferably 500 cps or less, and still more preferably 100 cps or less.
本発明において、「薬学上許容される添加剤化合物」は、薬学上許容されるものであって、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアの活性、およびその非晶質化を阻害することのない化合物であれば、特に制限はない。具体的には、ポリビニルピロリドン、ポリエチエングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、シクロデキストリン、糖アルコール（例えばマンニトール）、糖類（例えば、乳糖、ショ糖）、尿素、クエン酸、胆汁酸、塩化ナトリウム、ゼラチン、および、プルラン等が挙げられる。これらは、２種以上混合して用いてもよい。 In the present invention, the “pharmaceutically acceptable additive compound” is pharmaceutically acceptable and includes N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl. } There is no particular limitation as long as it is a compound that does not inhibit the activity of —N′-propylurea and its amorphization. Specifically, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, hydroxypropyl methylcellulose, crystalline cellulose, cyclodextrin, sugar alcohol (eg mannitol), sugar (eg lactose, sucrose), urea, citric acid, bile acid, sodium chloride, Examples thereof include gelatin and pullulan. You may use these in mixture of 2 or more types.
本発明による非晶質組成物において、薬学上許容される添加剤化合物の使用量は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアの活性、およびその非晶質化を阻害することのない限りにおいて、特に限定されない。典型的には、薬学上許容される添加剤化合物の使用量は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアが１重量部に対して、０．１〜１００重量部であり、好ましくは１〜１０重量部である。 In the amorphous composition according to the present invention, the amount of the pharmaceutically acceptable additive compound used is N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N. There is no particular limitation as long as it does not inhibit the activity of '-propylurea and its amorphization. Typically, the amount of pharmaceutically acceptable additive compound used is N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea. It is 0.1-100 weight part with respect to 1 weight part, Preferably it is 1-10 weight part.
本発明による好ましい態様によれば、非晶質組成物は、固体分散体を形成してなる。 According to a preferred embodiment of the present invention, the amorphous composition forms a solid dispersion.
非晶質組成物の製造
本発明によれば、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とからなる非晶質組成物は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とを、有機溶媒中に溶解し、これから溶媒を除去することによって非晶質化することを含んでなる方法によって製造することができる。
Preparation of Amorphous Composition According to the present invention, N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea is pharmaceutically acceptable. An amorphous composition comprising N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea and a pharmaceutically acceptable The additive compound to be prepared can be produced by a process comprising dissolving in an organic solvent and making it amorphous by removing the solvent therefrom.
ここで、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とを、有機溶媒中に溶解させる際に、室温で溶解しない場合には、加熱溶解させることが好ましい。 Here, N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea and a pharmaceutically acceptable additive compound are mixed in an organic solvent. When it is not dissolved at room temperature, it is preferably dissolved by heating.
前記方法において、溶媒の除去は、好ましくは、急速な減圧濃縮を行うことによって実施する。ここでいう急速な減圧濃縮とは、例えば、溶媒がクロロホルム５００ｍｌである場合には、５〜１０分で溶媒を除去できるような条件をいう。 In the above method, the removal of the solvent is preferably carried out by rapid vacuum concentration. The rapid concentration under reduced pressure here refers to conditions under which the solvent can be removed in 5 to 10 minutes, for example, when the solvent is 500 ml of chloroform.
本発明の一つのより好ましい態様によれば、溶媒の除去は、溶解液を加熱しながら減圧濃縮することによって実施する。 According to one more preferable aspect of the present invention, the solvent is removed by concentrating the solution under reduced pressure while heating.
上記方法によって得られた非晶質組成物中には、残留の有機溶媒が様々な量で存在し得る。このため必要に応じて、さらに、例えば減圧乾燥などの操作によって、残留溶媒を除去してもよい。 Residual organic solvents can be present in varying amounts in the amorphous composition obtained by the above method. Therefore, if necessary, the residual solvent may be further removed by an operation such as drying under reduced pressure.
本発明の別の態様によれば、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とからなる、非晶質組成物の製造方法であって、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とを、有機溶媒中に溶解し、これを乾燥させることによって非晶質組成物を析出させることを含んでなる方法が提供される。 According to another aspect of the present invention, N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea and a pharmaceutically acceptable additive. A method for producing an amorphous composition comprising a compound comprising: N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea; There is provided a method comprising precipitating an amorphous composition by dissolving a pharmaceutically acceptable additive compound in an organic solvent and drying it.
ここで、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物と溶解させた溶解液を乾燥させる方法としては、慣用の方法であれば適宜採用することができる。例えば、減圧下または加熱下において溶解液を乾燥させ、目的とする非晶質組成物を得ることができる。 Here, N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea and a pharmaceutically acceptable additive compound are dissolved. As a method of drying, any conventional method can be adopted as appropriate. For example, the target amorphous composition can be obtained by drying the solution under reduced pressure or heating.
本発明による非晶質組成物の製造方法において、「有機溶媒」は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とを溶解することができ、またその溶解液から、非晶質組成物を得ることができるものであれば特に制限されない。好ましくは、該有機溶媒は、クロロホルムまたは２−ブタノールである。 In the method for producing an amorphous composition according to the present invention, the “organic solvent” is N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea. And a pharmaceutically acceptable additive compound, and an amorphous composition can be obtained from the solution without particular limitation. Preferably, the organic solvent is chloroform or 2-butanol.
化合物および組成物の他の性質
本発明による非晶質化合物および非晶質組成物は、１６５〜１７５℃、好ましくは約１７０℃の温度において、ガラス転移温度を有する。ここで、このガラス転移温度は、サンプル化合物を用いて、当業者であれば容易に求めることができ、例えば、後述する実施例の試験２の示差走査熱分析にしたがって示差走査熱量チャートを求め、これから算出することができる。
また、本発明による非晶質化合物および非晶質組成物は、典型的には、示差走査熱量計により求められる、昇温速度４０℃／分のＤＳＣ曲線において、発熱ピークおよび吸熱ピークを実質的に有さない。好ましくは、本発明による非晶質化合物および非晶質組成物は、後述する実施例の試験２の示差走査熱分析にしたがって求められる示差走査熱量チャートにおいて、２３５〜２５０℃の範囲に、好ましくは約２４０℃に、発熱または吸熱ピークを実質的に有さないものである。
Other Properties of Compounds and Compositions Amorphous compounds and compositions according to the present invention have a glass transition temperature at a temperature of 165 to 175 ° C, preferably about 170 ° C. Here, this glass transition temperature can be easily determined by a person skilled in the art using a sample compound. For example, a differential scanning calorimetry chart is obtained according to differential scanning calorimetry in test 2 of an example described later, It can be calculated from this.
In addition, the amorphous compound and the amorphous composition according to the present invention typically have an exothermic peak and an endothermic peak substantially in a DSC curve determined by a differential scanning calorimeter at a heating rate of 40 ° C./min. I don't have it. Preferably, the amorphous compound and the amorphous composition according to the present invention are preferably in the range of 235 to 250 ° C. in the differential scanning calorimetry chart obtained in accordance with the differential scanning calorimetry obtained in Test 2 of the example described later. It has substantially no exotherm or endothermic peak at about 240 ° C.
本発明による非晶質化合物および非晶質組成物は、典型的には遊離の塩基として使用される。さらに本発明による非晶質化合物は、その薬学上許容されうる塩の形態で使用することもできる。このような遊離の塩基の塩を形成させるためには、有機酸または無機酸を使用することができる。このような有機酸または無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモイック酸、２−ナフタレンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。 Amorphous compounds and amorphous compositions according to the present invention are typically used as the free base. Furthermore, the amorphous compounds according to the invention can also be used in the form of their pharmaceutically acceptable salts. Organic or inorganic acids can be used to form such free base salts. Examples of such organic acid or inorganic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, perchloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, oxalic acid, maleic acid. Acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, oxalic acid, pamoic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, tri Fluoroacetic acid is mentioned.
用途／医薬組成物
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアは、優れた血管新生抑制作用を有し、腫瘍（例えば悪性腫瘍）、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、カポジ肉腫、および固形癌の転移等の治療に有効である（ＷＯ００／４３３６６参照）。本発明によるＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアの非晶質化合物および非晶質組成物も同様に優れた血管新生抑制作用を有し、この作用は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアのＩ型結晶（ＷＯ０３／００８３８８参照）に比べて、著しく優れたものであった（後述する試験４参照）。従って、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアの非晶質化合物および非晶質組成物は、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、カポジ肉腫、および固形癌の転移等の治療に有効である。
Use / Pharmaceutical Composition N- {2-Chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea has an excellent anti-angiogenic action and is a tumor ( For example, malignant tumors), diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, age-related macular degeneration, Kaposi's sarcoma, and metastasis of solid cancer are effective (see WO00 / 43366). The amorphous compounds and amorphous compositions of N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea according to the present invention are likewise excellent. It has an angiogenesis inhibitory action, and this action is caused by N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea type I crystal (WO03 / (See Test 4 to be described later). Accordingly, amorphous compounds and compositions of N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea are useful for tumors, diabetics. It is effective for treating retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, age-related macular degeneration, Kaposi's sarcoma, and solid cancer metastasis.
また、本発明による非晶質化合物および非晶質組成物は、結晶性のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと比較して、体内吸収性の点でも著しく優れたものであった（後述する試験５参照）。さらに、本発明による非晶質組成物は、結晶性のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと比較して、溶出性の点でも著しく優れたものであった（後述する試験３参照）。
The amorphous compound and the amorphous composition according to the present invention are crystalline N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propyl. Compared to urea, it was remarkably superior in terms of absorbability in the body (see
本発明によれば、本発明による非晶質化合物または非晶質組成物と、薬学上許容されうる担体とを含んでなる医薬組成物が提供される。本発明による医薬組成物は、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、およびカポジ肉腫の治療に用いることができる。 According to the present invention there is provided a pharmaceutical composition comprising an amorphous compound or composition according to the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutical composition according to the present invention can be used for the treatment of tumors, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, atherosclerosis, age-related macular degeneration, and Kaposi's sarcoma.
本発明によればまた、本発明による非晶質化合物または非晶質組成物を、薬学上許容される担体と共にほ乳類に投与することを含んでなる、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、およびカポジ肉腫の治療または予防方法が提供される。 According to the present invention, there is also provided a tumor, diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, comprising administering an amorphous compound or amorphous composition according to the present invention to a mammal together with a pharmaceutically acceptable carrier. Methods of treating or preventing psoriasis, atherosclerosis, age-related macular degeneration, and Kaposi's sarcoma are provided.
本発明による非晶質化合物または非晶質組成物は、経口および非経口（例えば、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与方法で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することが出来る。従って、本発明による非晶質化合物または非晶質組成物を有効成分とする医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤形に処方される。 The amorphous compound or amorphous composition according to the present invention can be administered to humans and non-human animals by either oral or parenteral (eg, rectal administration, transdermal administration). Therefore, the pharmaceutical composition containing the amorphous compound or amorphous composition according to the present invention as an active ingredient is formulated into an appropriate dosage form according to the administration route.
具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口剤としては、座剤、テープ剤、軟膏剤などが挙げられる。
これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤などを用いて常法により製造することができる。
Specifically, examples of the oral preparation include tablets, capsules, powders, granules, suspensions, and the like, and examples of the parenteral preparation include suppositories, tapes, and ointments.
These various preparations can be produced by a conventional method using commonly used excipients, disintegrants, binders, lubricants, colorants, diluents and the like.
賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。これらは前記した薬学上許容されうる担体に包含される。 Examples of excipients include lactose, glucose, corn starch, sorbit, and crystalline cellulose.Examples of disintegrants include starch, sodium alginate, gelatin powder, calcium carbonate, calcium citrate, and dextrin. Examples of the lubricant include methyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl cellulose, and polyvinylpyrrolidone. Examples of the lubricant include talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, and hardened vegetable oil. These are included in the pharmaceutically acceptable carriers described above.
本発明の別の一つの態様によれば、本発明による非晶質化合物または非晶質組成物と、薬学上許容されうる担体とを混合することを含んでなる、医薬組成物の製造方法が提供される。 According to another aspect of the present invention, there is provided a process for producing a pharmaceutical composition comprising mixing an amorphous compound or amorphous composition according to the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. Provided.
本発明による医薬組成物中、本発明による非晶質化合物または非晶質組成物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．５〜５０重量％、好ましくは、１〜２０重量％である。
投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、例えば０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、これを１日１回または数回に分けて投与する。
In the pharmaceutical composition according to the present invention, the content of the amorphous compound or the amorphous composition according to the present invention varies depending on the dosage form, but is usually 0.5 to 50% by weight in the total composition, preferably 1 to 20% by weight.
The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of the patient's age, weight, sex, disease difference, symptom level, etc., but is, for example, 0.1-100 mg / kg, preferably 1-50 mg. / Kg, which is administered once or divided into several times a day.
本発明による非晶質化合物または非晶質組成物は、他の医薬と組み合わせて投与することができる。投与は、同時に、あるいは経時的にすることができる。例えば、対象疾患が悪性腫蕩の場合、本発明による化合物により腫瘍を退縮させ、次いで、抗ガン剤を投与することにより腫瘍を効果的に消滅させることができる。抗ガン剤の種類や投与間隔等はガンの種類や患者の状態等に依存して決定できる。悪性腫瘍以外の疾患も同様に治療できる。 The amorphous compound or amorphous composition according to the present invention can be administered in combination with other medicaments. Administration can be simultaneous or over time. For example, when the target disease is a malignant tumor, the tumor can be regressed with the compound according to the present invention, and then the tumor can be effectively extinguished by administering an anticancer agent. The type of anticancer agent and the administration interval can be determined depending on the type of cancer and the patient's condition. Diseases other than malignant tumors can be treated similarly.
本発明によれば更に、本発明による非晶質化合物または非晶質組成物を疾患の原因となる組織（例えば、腫瘍組織、網膜症組織、関節リウマチ組織）に接触させて治療する方法が提供される。本発明による化合物と疾患の原因となる組織との接触は、例えば、全身投与（経口投与等）、局所投与（経皮投与等）により実施できる。 According to the present invention, there is further provided a method for treating an amorphous compound or composition according to the present invention by contacting with a tissue causing a disease (for example, tumor tissue, retinopathy tissue, rheumatoid arthritis tissue). Is done. The contact of the compound according to the present invention with the tissue causing the disease can be carried out, for example, by systemic administration (oral administration, etc.) or local administration (transdermal administration, etc.).
本発明の別の態様によれば、本発明による非晶質化合物または非晶質組成物を少なくとも含んでなる血管新生阻害剤が提供される。 According to another aspect of the present invention, there is provided an angiogenesis inhibitor comprising at least the amorphous compound or amorphous composition according to the present invention.
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
製造例
下記のようにして本発明に従う非晶質化合物および非晶質組成物と、結晶性化合物と、物理的混合物とを調製した。
EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples, but these do not limit the present invention.
Production Examples Amorphous compounds and compositions according to the present invention, crystalline compounds and physical mixtures were prepared as follows.
製造例１： 非晶質化合物ａ
ＷＯ００／４３３６６に記載の製造方法にしたがって、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを製造した。
得られたＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物（２５．０ｇ）を、クロロホルム（１．８Ｌ）中に加え、還流条件下にて完全に溶解した。次いで、得られた溶解液を熱時ろ過した後、ろ液を５℃に冷却して、再結晶させた。これをろ過して得られたろ過物を、約６０℃にて真空乾燥した。この乾燥物をボールミルにて一晩粉砕して、非晶質であるＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物（非晶質化合物ａ）（１８．７ｇ）を得た。
Production Example 1: Amorphous Compound a
N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea was produced according to the production method described in WO00 / 43366.
The obtained N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea compound (25.0 g) was dissolved in chloroform (1.8 L). In addition, it was completely dissolved under reflux conditions. Next, the obtained solution was filtered while hot, and then the filtrate was cooled to 5 ° C. and recrystallized. The filtrate obtained by filtering this was vacuum-dried at about 60 ° C. N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea compound which is amorphous is pulverized overnight in a ball mill. (Amorphous compound a) (18.7 g) was obtained.
製造例２： 非晶質組成物ｂ１〜ｂ４
ＷＯ００／４３３６６に記載の製造方法にしたがって、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを製造した。
得られたＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物（２．０ｇ）と、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、和光純薬社製、カタログNo.165-17035）（８．０ｇ）との混合物を、クロロホルム（１００ｍＬ）中に加え、還流条件下にて完全に溶解した。次いで、得られた溶解液を熱時ろ過した後、ろ液を６０℃に加熱しながら減圧濃縮した。得られた濃縮物を５０℃にて真空乾燥して、非晶質組成物ｂ４（１０．０ｇ）を得た。
ポリビニルピロリドンの使用量を、２．０ｇ、４．０ｇ、または６．０ｇとした以外は上記非晶質組成物ｂ４の製造法場合と同様にして、それぞれ非晶質組成物ｂ１、ｂ２、およびｂ３を得た。
Production Example 2: Amorphous compositions b1 to b4
N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea was produced according to the production method described in WO00 / 43366.
The obtained N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea compound (2.0 g) and polyvinylpyrrolidone (PVP, Wako Pure Chemicals) A mixture with a product of catalog No.165-17035) (8.0 g) was added to chloroform (100 mL) and completely dissolved under reflux conditions. Next, the obtained solution was filtered while hot, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure while heating to 60 ° C. The obtained concentrate was vacuum dried at 50 ° C. to obtain an amorphous composition b4 (10.0 g).
Amorphous compositions b1, b2, and respectively, except that the amount of polyvinylpyrrolidone used was 2.0 g, 4.0 g, or 6.0 g, in the same manner as in the method for producing the amorphous composition b4. b3 was obtained.
製造例３： 結晶性化合物ｃおよびｃ１
ＷＯ００／４３３６６に記載の製造方法にしたがって、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア（結晶性化合物ｃ）を得た。
また、ＷＯ０３／００８３８８に記載の製造方法にしたがって、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアのＩ型結晶形化合物（結晶性化合物ｃ１）を得た。
Production Example 3: Crystalline compounds c and c1
N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea (crystalline compound c) is obtained according to the production method described in WO00 / 43366. It was.
In addition, according to the production method described in WO 03/008388, N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea type I crystal form compound (Crystalline compound c1) was obtained.
製造例４： 物理的混合物ｄ
製造例３において得られたＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアのＩ型結晶形化合物を、ポリビニルピロリドンと、１：４のを重量比で混合して、物理的混合物ｄを得た。
Production Example 4: Physical mixture d
N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea compound obtained in Production Example 3 is converted into a polyvinylpyrrolidone, 1: 4 was mixed in a weight ratio to obtain a physical mixture d.
評価試験
試験１： Ｘ線粉末回折
製造例で得られた非晶質化合物、非晶質組成物、および結晶性化合物のＸ線回折パターンを、Ｘ線結晶回折装置（理学電気株式会社製 Ｘ線回折ＲＩＮＴ２２００ Ｕｌｔｉｍａ）を使用して、Ｃｕ−Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ、λ＝１．５４１オングストローム）にて測定した。このときの測定条件は下記の通りであった： ゴニオメーター：Ｕｌｔｉｍａ＋水平ゴニオメーターＩ型、アタッチメント：薄膜回転試料台、フィルター：なし、カウンタモノクロメーター：全自動モノクロメーター、発散スリット：１ｄｅｇ、散乱スリット：１ｄｅｇ、受光スリット：０．１５ｍｍ、カウンタ：シンチレーションカウンタ、操作モード：連続、スキャンスピード：５°／ｍｉｎ、スキャンステップ：０．０１０°、走査軸：２θ／θ、走査範囲：２．００〜４０．００°、θオフセット：０．０００°、固定角：０．０００°。
Evaluation test
Test 1: X-ray diffraction patterns of the amorphous compound, the amorphous composition, and the crystalline compound obtained in the X-ray powder diffraction production example were converted into an X-ray crystal diffractometer (X-ray diffraction RINT 2200 manufactured by Rigaku Corporation). Measured with Cu-Kα radiation (40 kV, 40 mA, λ = 1.541 angstroms). The measurement conditions at this time were as follows: Goniometer: Ultimate + Horizontal goniometer type I, Attachment: Thin film rotating sample stage, Filter: None, Counter monochromator: Fully automatic monochromator, Divergence slit: 1 deg, Scattering slit 1 deg, light receiving slit: 0.15 mm, counter: scintillation counter, operation mode: continuous, scan speed: 5 ° / min, scan step: 0.010 °, scan axis: 2θ / θ, scan range: 2.00 40.00 °, θ offset: 0.000 °, fixed angle: 0.000 °.
結果は図１〜３に示される通りであった。なお、図中、(a)は、非晶質化合物ａのＸ線結晶回折パターンを表す。同様に、(b1)〜(b4)は、非晶質組成物ｂ１〜ｂ４を、(c)および(c1)は、結晶性化合物ｃおよびｃ１のＸ線結晶回折パターンをそれぞれ表す。 The results were as shown in FIGS. In the figure, (a) represents the X-ray crystal diffraction pattern of the amorphous compound a. Similarly, (b1) to (b4) represent amorphous compositions b1 to b4, and (c) and (c1) represent X-ray crystal diffraction patterns of crystalline compounds c and c1, respectively.
試験２： 示差走査熱分析
非晶質組成物ｂ４、結晶性化合物ｃ１、および物理的混合物ｄを、入力補償型示差走査熱量分析装置（PERKIN ELMER社製 Ｐｙｒｉｓ１）により測定した。
具体的には、各試料は、アルミ製試料容器に充填して装置の加熱炉部（サンプル側）に入れ、リファレンスとしては、空のアルミ製試料容器を用意してこれを加熱炉部（リファレンス側）に入れた。次いで、３０℃〜２６０℃まで毎分４０℃の昇温速度で加熱炉部を加熱して、この温度変化による熱量変化を連続的に測定した。なお、測定中は、乾燥窒素を一定流量で装置の加熱炉中に流した。
Test 2: Differential scanning calorimetry Amorphous composition b4, crystalline compound c1, and physical mixture d were measured with an input-compensated differential scanning calorimeter (
Specifically, each sample is filled in an aluminum sample container and placed in the heating furnace part (sample side) of the apparatus. As a reference, an empty aluminum sample container is prepared and this is heated in the heating furnace part (reference Side). Next, the heating furnace was heated from 30 ° C. to 260 ° C. at a heating rate of 40 ° C. per minute, and the change in heat quantity due to this temperature change was continuously measured. During the measurement, dry nitrogen was passed through the heating furnace of the apparatus at a constant flow rate.
結果は図４に示される通りであった。
結晶性化合物ｃ１、および物理的混合物ｄについては、約２４０度にて、それらに含まれるＩ型結晶の含有量に応じた吸熱ピークが観測された。一方、非晶質組成物ｂ４では、融点での吸熱ピークは確認されなかった。また、約１７０℃にてガラス転移温度と考えられる熱量変化が確認された。
The result was as shown in FIG.
Regarding the crystalline compound c1 and the physical mixture d, an endothermic peak corresponding to the content of the type I crystal contained therein was observed at about 240 degrees. On the other hand, in the amorphous composition b4, no endothermic peak at the melting point was confirmed. Moreover, the calorie | heat amount change considered to be a glass transition temperature at about 170 degreeC was confirmed.
試験３： 溶出性試験
非晶質組成物ｂ４、および結晶性化合物ｃ１について、日本薬局方崩壊試験第１液（塩化ナトリウム２．０ｇに塩酸７．０ｍＬおよび水を加えて溶かし１０００ｍＬとしたもの）中で溶出試験（第１４改正日本薬局方 一般試験法「６６．溶出試験法 第２法（パドル法）」参照）を行った。このときの測定条件は下記の通りであった： サンプル量：１００ｍｇ（Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア換算）、溶解液：日本薬局方崩壊試験第１液、溶解液量：９００ｍＬ、溶解条件：温度３７℃、パドル回転数：１００ｒｐｍ。
結果は図５に示される通りであった。
Test 3: Dissolution Test Amorphous Composition b4 and Crystalline Compound c1 Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test 1st Solution (Dissolved in 2.0 mL of sodium chloride by adding 7.0 mL of hydrochloric acid and water to 1000 mL) The dissolution test was carried out (refer to the 14th revised Japanese Pharmacopoeia General Test Method “66. Dissolution Test Method 2 (Paddle Method)”). The measurement conditions at this time were as follows: Sample amount: 100 mg (N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea equivalent) ), Solution: Japanese Pharmacopoeia disintegration test 1st solution, amount of solution: 900 mL, dissolution condition: temperature 37 ° C., paddle rotation speed: 100 rpm
The result was as shown in FIG.
試験４： 薬理試験
被検薬としては、非晶質組成物ｂ４、および結晶性化合物ｃ１をそれぞれ、０．５％メチルセルロースに懸濁したものを用意した。
ヒト肺癌細胞Ａ５４９（理化学研究所より入手）をヌードマウスに皮下移植して、腫瘍体積が１００ｍｍ３程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように１群５匹ずつに群分けをし、各試験群に用いた。各試験群について、被検薬とその投与量がそれぞれ下記(i)〜(v)となるように、１日１回１４日間、被検薬を経口投与した。
(i) 結晶性化合物ｃ１（投与量： ２０ｍｇ／ｋｇ）
(ii) 結晶性化合物ｃ１（投与量：１００ｍｇ／ｋｇ）
(iii) 非晶質組成物ｂ４（投与量： ２０ｍｇ／ｋｇ）
(iv) 非晶質組成物ｂ４（投与量：１００ｍｇ／ｋｇ）
(v) 非晶質組成物ｂ４（投与量：５００ｍｇ／ｋｇ）
対称群は、媒体であるメチルセルロースのみを被検薬の代わりに投与した。
Test 4: Pharmacological Test As test drugs, amorphous composition b4 and crystalline compound c1 were each suspended in 0.5% methylcellulose.
Human lung cancer cells A549 (obtained from RIKEN) were subcutaneously transplanted into nude mice, and when the tumor volume reached about 100 mm 3 , each group had 5 tumors with an average tumor volume that was uniform. Divided into groups and used for each test group. For each test group, the test drug was orally administered once a day for 14 days so that the test drug and its dose were as follows (i) to (v).
(i) Crystalline compound c1 (dose: 20 mg / kg)
(ii) Crystalline compound c1 (dose: 100 mg / kg)
(iii) Amorphous composition b4 (dose: 20 mg / kg)
(iv) Amorphous composition b4 (dose: 100 mg / kg)
(v) Amorphous composition b4 (dose: 500 mg / kg)
In the symmetry group, only methylcellulose as a vehicle was administered instead of the test drug.
各試験群について、投与開始日の腫瘍体積を１としたときの腫瘍体積を求め、これを相対腫瘍体積とした。
結果は図６に示される通りであった。
For each test group, the tumor volume when the tumor volume on the administration start day was taken as 1 was determined, and this was taken as the relative tumor volume.
The result was as shown in FIG.
試験５： 薬物動態試験
非晶質組成物ｂ１およびｂ４、および結晶性化合物ｃ１について、それぞれＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア投与量が３ｍｇ／ｋｇとなるように、ＳＤ系雄性ラット（日本チャールスリバー株式会社より入手）に単回経口投与した。投与後、各試験群のラットについて、平均血清中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を求め、体内暴露量を確認した。
結果は下記の表１に示される通りであった。
Test 5: Pharmacokinetic test N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N for amorphous compositions b1 and b4 and crystalline compound c1, respectively. A single dose was administered orally to SD male rats (obtained from Nihon Charles River Co., Ltd.) so that the dose of '-propylurea was 3 mg / kg. After administration, the area under the mean serum concentration curve (AUC) was determined for the rats in each test group, and the in-vivo exposure was confirmed.
The results were as shown in Table 1 below.
Claims (31)
結晶化用溶媒中に溶解したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを結晶化し、得られた結晶を粉砕することによって非晶質化することを含んでなる、方法。 A process for producing an amorphous N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea compound, comprising:
N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea dissolved in the crystallization solvent is crystallized, and the resulting crystals are pulverized. A method comprising amorphizing.
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とを、有機溶媒中に溶解し、これから溶媒を除去することによって非晶質化することを含んでなる、方法。 Amorphous composition comprising N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea and a pharmaceutically acceptable additive compound A manufacturing method of
N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea and a pharmaceutically acceptable additive compound are dissolved in an organic solvent. And amorphizing by removing the solvent therefrom.
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とを、有機溶媒中に溶解し、これを乾燥させることによって非晶質組成物を析出させることを含んでなる、方法。 Amorphous composition comprising N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N'-propylurea and a pharmaceutically acceptable additive compound A manufacturing method of
N- {2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl) oxy] phenyl} -N′-propylurea and a pharmaceutically acceptable additive compound are dissolved in an organic solvent. Depositing the amorphous composition by drying it.
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