JP2005253558A - Stent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、血管、体腔内に埋没可能で狭窄部の治療に使用されるステントの改良に関し、特に生物学的活性物質を含んだ高分子材料で被覆されて、抗血栓性や血管内膜増殖抑制等の表面を提供し、再狭窄を予防するステントに関する。 The present invention relates to an improvement of a stent that can be embedded in blood vessels and body cavities and is used for treatment of a stenosis. The present invention relates to a stent that provides a surface such as suppression and prevents restenosis.
ステントとは、血管や他の生体内の管腔が狭窄や閉塞した場合、当該狭窄部等を拡張し必要な管腔領域を確保するため、当該部位に留置する管状の医療用具である。ステントは、直径が小さいまま体内に挿入し、狭窄部等で拡張させて直径を大きくし当該管腔を拡張・保持するのに使用される。 A stent is a tubular medical device that is placed at a site in order to expand a stenosis part or the like and secure a necessary lumen region when a blood vessel or other in-vivo lumen is narrowed or occluded. The stent is inserted into the body with a small diameter and expanded at a stenosis or the like to increase the diameter and expand and hold the lumen.
例えば、近年、狭窄した血管の再建を目的として、経皮的冠状動脈血管形成術（以下ＰＴＣＡ：Percutaneous Transluminal Coronary Angioplastyと称する。）により、ＰＴＣＡバルーンカテーテルによる拡張、及びステントの留置による治療が行われている。当該ステントは、カテーテルに装着したバルーンに空気を送って膨張・拡張して形成された血管内に留置することにより、その再狭窄を防止・抑制させることを企図しているものである。
このように、ステントの留置は、バルーン拡張のみによる血管形成に対し、再狭窄を抑制させる期待のもとに行われているものであったが、実際には、初期の予想ほど再狭窄率の低下を得られていないのが現状である。
これは、ステントの拡張、留置時に、当該ステント自身が引き起こす血管障害のため、血栓の生成や平滑筋の増殖を誘導することが原因の一つであると考えられる。
For example, in recent years, for the purpose of reconstructing a stenotic blood vessel, treatment by expansion using a PTCA balloon catheter and placement of a stent is performed by percutaneous coronary angioplasty (hereinafter referred to as PTCA: Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty). ing. The stent is intended to prevent or suppress restenosis by placing it in a blood vessel formed by inflating and expanding air by sending it to a balloon attached to a catheter.
In this way, stent placement was performed with the expectation of suppressing restenosis for angioplasty by balloon expansion alone, but in reality, the restenosis rate was as high as the initial expectation. The current situation is that no decline has been obtained.
This is considered to be one of the causes that induces thrombus formation and smooth muscle proliferation due to a vascular disorder caused by the stent itself when the stent is expanded and placed.
そのため、従来から、カテーテル等においては、これら抗凝血剤等の薬剤を、カテーテルチューブを構成する高分子中に含有若しくは結合させ、局所的にこれら薬剤を徐放させる試みが行われてきた。しかしながら、ステントの場合は、その基材が通常金属であるために、カテーテルで主に行われていたように直接基材へ結合、含浸する等の技術を適用するのは困難である。従って、ステントについては、当該薬剤を高分子と共に有機溶媒に溶解混合し、塗布する方法のみが、実際上、適用可能な方法である。 For this reason, conventionally, in catheters and the like, attempts have been made to contain or bind these anticoagulants and the like in a polymer constituting the catheter tube to locally release these agents. However, in the case of a stent, since the base material is usually a metal, it is difficult to apply a technique such as bonding or impregnating directly to the base material, as is mainly done with catheters. Therefore, for a stent, only the method of dissolving and mixing the drug in an organic solvent together with a polymer and applying it is practically applicable.
そもそも、従来知られているこれら抗血栓性の代表的な生理活性物質であるヘパリンやウロキナーゼは、実質的に有機溶媒に不溶であるため、上記方法の適用は、実質的には不可能である。さらに、従来、アスピリンやアルガトロバン等の抗凝固剤や抗血小板剤を単独または併用して含む高分子材料からなる被覆層で被覆したステントや当該高分子材料からなるフィルムが巻かれたステントは知られている［（例えば、特許文献１、特許文献２参照）］。
しかしながら特許文献１、特許文献２記載の発明では、水溶性薬剤の高分子材料中への保持量と徐放性の調整が困難であり、また高分子材料の剥離等の課題が指摘される。
However, in the inventions described in
本発明が解決しようとする問題点は、水溶性薬剤の高分子材料中への保持量と徐放性の調整が困難であり、また高分子材料が剥離しやすい点である。 The problems to be solved by the present invention are that it is difficult to adjust the amount of water-soluble drug retained in the polymer material and the sustained release, and the polymer material is easily peeled off.
本発明の目的は、薬剤の徐放により再狭窄を抑制するステントにおいて、高分子被覆層（薬剤保持層）を改良することにより、水溶性薬剤の高分子材料中への保持量と徐放性を向上させ、剥離等を伴うことなく、より長期間、当該ステントを体内で安定的に使用しうるようにする技術を提供することである。
本発明に従えば、以下の発明が提供される。
［１］本発明は、ステント基材（１１）の内面及び外面を、それぞれプライマー層（Ｐ）／薬剤保持層（Ｍ）／被覆層（１２）の順に被覆したステント（１）を提供する。
［２］本発明は、前記薬剤保持層（Ｍ）は、生理活性薬剤を含み当該生理活性薬剤を生体内で徐放し、少なくとも自重の１００％以上の水を吸収する吸水性高分子材料からなり、
前記プライマー層（Ｐ）はステント基材（１１）と薬剤保持層（Ｍ）を構成する吸水性高分子材料の両方に対して親和性の高い材料からなり、
前記被覆層（１２）は前記薬剤保持層（Ｍ）を被覆可能な高分子材料からなるステント（１）を提供する。
The object of the present invention is to improve the polymer coating layer (drug holding layer) in a stent that suppresses restenosis by sustained release of the drug, so that the amount of water-soluble drug held in the polymer material and sustained release are improved. It is to provide a technique that can stably use the stent in the body for a longer period of time without causing peeling or the like.
According to the present invention, the following inventions are provided.
[1] The present invention provides a stent (1) in which the inner surface and outer surface of a stent substrate (11) are respectively coated in the order of primer layer (P) / drug holding layer (M) / covering layer (12).
[2] In the present invention, the drug holding layer (M) is made of a water-absorbing polymer material that contains a physiologically active drug, releases the physiologically active drug in vivo, and absorbs at least 100% of its own weight of water. ,
The primer layer (P) is made of a material having a high affinity for both the stent base material (11) and the water-absorbing polymer material constituting the drug retaining layer (M).
The covering layer (12) provides a stent (1) made of a polymer material capable of covering the drug retaining layer (M).
［３］本発明は、前記薬剤保持層（Ｍ）を構成する吸水性高分子材料が、ポリエーテル系ポリウレタンである［１］ないし［２］に記載のステント（１）を提供する。
［４］本発明は、前記薬剤保持層（Ｍ）を被覆する高分子材料が、ポリカーボネート系ポリウレタンである［１］ないし［３］に記載のステント（１）を提供する。
［５］本発明は、前記プライマー層（Ｐ）が加水分解性基と有機官能基を有するシランカップリング剤である［１］ないし［４］に記載のステント（１）を提供する。
［６］本発明は、前記プライマー層（Ｐ）がシアノアクリレート系接着剤である［１］ないし［５］に記載のステント（１）を提供する。
[3] The present invention provides the stent (1) according to [1] or [2], wherein the water-absorbing polymer material constituting the drug retaining layer (M) is a polyether-based polyurethane.
[4] The present invention provides the stent (1) according to [1] to [3], wherein the polymer material that covers the drug holding layer (M) is polycarbonate polyurethane.
[5] The present invention provides the stent (1) according to [1] to [4], wherein the primer layer (P) is a silane coupling agent having a hydrolyzable group and an organic functional group.
[6] The present invention provides the stent (1) according to [1] to [5], wherein the primer layer (P) is a cyanoacrylate adhesive.
［７］本発明は、次の各工程を含むステント（１）の製造方法を提供する。
（１）ステント基材（１１）の表面に、プライマー層（Ｐ）を被覆する工程、
（２）前記プライマー層（Ｐ）の表面に薬剤保持層（Ｍ）を被覆する工程、
（３）前記薬剤保持層（Ｍ）の表面に被覆層（１２）を被覆する工程、
［８］本発明は、プライマー層（Ｐ）を被覆したステント基材（１１）表面に吸水性を有する高分子材料を溶解した溶液を塗布または浸漬して、溶媒を揮発させることにより薬剤保持層（Ｍ）を形成し、当該ステント基材（１１）を生理活性薬剤の水溶液中に所定の時間浸漬後、乾燥することにより生理活性薬剤を薬剤保持層（Ｍ）中に導入する［７］に記載のステント（１）の製造方法を提供する。
[7] The present invention provides a method for producing a stent (1) including the following steps.
(1) A step of coating the surface of the stent substrate (11) with the primer layer (P),
(2) A step of coating the drug retaining layer (M) on the surface of the primer layer (P),
(3) A step of coating the surface of the drug holding layer (M) with a coating layer (12),
[8] In the present invention, a drug retaining layer is formed by applying or dipping a solution in which a polymer material having water absorbability is coated on the surface of a stent substrate (11) coated with a primer layer (P) to volatilize the solvent. (M) is formed, and the stent base material (11) is immersed in an aqueous solution of the bioactive agent for a predetermined time and then dried to introduce the bioactive agent into the drug holding layer (M) [7] A method of manufacturing the described stent (1) is provided.
本発明によれば、吸水性高分子からなる薬剤保持層Ｍを形成し、これに生理活性薬剤を含有、保持させ、最表面を生体内で安定性の高い高分子材料で被覆層１２を形成することにより、長期にわたり安定した生理活性薬剤の徐放性と体内での安定性をもつステントを提供することができる。
また本発明のステントによれば、生理活性薬剤の徐放量および速度は、薬剤の含有量、薬剤保持層Ｍ及び被覆層１２の厚さを適宜変更することでコントロールすることが可能になる。
According to the present invention, a drug holding layer M made of a water-absorbing polymer is formed, and a bioactive drug is contained and held in this, and the outermost surface is formed of a polymer material having high stability in vivo. By doing so, it is possible to provide a stent having a sustained release property of a bioactive agent that is stable over a long period of time and stability in the body.
Further, according to the stent of the present invention, the sustained release amount and speed of the bioactive agent can be controlled by appropriately changing the content of the drug, the thickness of the drug holding layer M and the coating layer 12.
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のステント１は、ステント基材１１の内面及び外面を、それぞれプライマー層Ｐ／薬剤保持層Ｍ／被覆層１２の順に被覆したステント１である。
前記薬剤保持層Ｍは、生理活性薬剤を含み当該生理活性薬剤を生体内で徐放し、少なくとも自重の１００％以上の水を吸収する吸水性高分子材料からなる。
前記プライマー層Ｐはステント基材１１と薬剤保持層Ｍを構成する吸水性高分子材料の両方に対して親和性の高い材料からなる。
前記被覆層１２は前記薬剤保持層Ｍを被覆可能な高分子材料からなる。
本発明は、ステント基材１１上に薬剤保持層Ｍを形成するにあたり、まずステント基材１１及び薬剤保持層Ｍを形成する前記吸水性高分子材料の両方に対して親和性の高いプライマーにより、前記ステント基材１１表面を処理してプライマー層Ｐを形成する。
次に吸水性高分子材料を溶解した溶液を調整し、これを前記プライマー層Ｐを形成したステント基材表面１１に塗布または浸漬して溶媒を揮発させることにより、薬剤保持層Ｍを形成することができる。
また当該薬剤保持層Ｍ中に、水溶性の薬剤を導入するには、所望の生理活性薬剤水溶液中に前記薬剤保持層Ｍを形成したステント基材１１を任意の時間浸漬後、乾燥することにより導入することができる。さらに当該薬剤保持層Ｍを、高分子材料からなる被覆層１２で被覆する。このようにしてステント基材１１の内面及び外面には、それぞれ三層の被覆層（プライマー層Ｐ／薬剤保持層Ｍ／被覆層１２）が形成される。ステント１自体は、ステント基材１１も含めて七層構造となる。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The
The drug holding layer M is made of a water-absorbing polymer material that contains a bioactive agent, releases the bioactive agent in vivo, and absorbs at least 100% of its own weight of water.
The primer layer P is made of a material having high affinity for both the stent base material 11 and the water-absorbing polymer material constituting the drug holding layer M.
The coating layer 12 is made of a polymer material that can coat the drug holding layer M.
In the present invention, in forming the drug holding layer M on the stent base material 11, first, a primer having a high affinity for both the stent base material 11 and the water-absorbing polymer material forming the drug holding layer M, The primer layer P is formed by treating the surface of the stent substrate 11.
Next, the drug-retaining layer M is formed by preparing a solution in which the water-absorbing polymer material is dissolved and applying or immersing the solution on the stent substrate surface 11 on which the primer layer P is formed to volatilize the solvent. Can do.
In addition, in order to introduce a water-soluble drug into the drug holding layer M, the stent base material 11 on which the drug holding layer M is formed in a desired physiologically active drug aqueous solution is immersed for an arbitrary time and then dried. Can be introduced. Further, the drug holding layer M is covered with a coating layer 12 made of a polymer material. In this manner, three coating layers (primer layer P / drug holding layer M / coating layer 12) are formed on the inner surface and outer surface of the stent base material 11, respectively. The
図１は、本発明のステント１の一例を示す概略図、図２は図１の一部拡大断面図で、ステント基材１１の内面及び外面に、それぞれ三層の被覆層（プライマー層Ｐ／薬剤保持層Ｍ／被覆層１２）が形成され、ステント１自体はステント基材１１も含めて七層構造よりが形成されている例である。
ステントの基材１１を構成する材質は、それ自身公知のものでよく、特に限定するものではないが、例えばＳＵＳ３１６Ｌ等のステンレス鋼、Ｔｉ−Ｎｉ合金、Ｃｕ−Ａｌ−Ｍｎ合金等の形状記憶合金、チタン、チタン合金、タンタル、タンタル合金、プラチナ、プラチナ合金、タングステン、タングステン合金等からなる金属パイプや平板をレーザー加工することにより表面に所定のパターンを形成した略管状体、又はこれら金属のワイヤーにより形成した編目状の略管状体等が使用される。なお、略管状体の形状については、目的の物性が得られるものであれば、特に限定されるものではない。
FIG. 1 is a schematic view showing an example of the
The material constituting the base material 11 of the stent may be known per se, and is not particularly limited. For example, a shape memory alloy such as stainless steel such as SUS316L, Ti—Ni alloy, Cu—Al—Mn alloy, or the like. , Titanium, titanium alloy, tantalum, tantalum alloy, platinum, platinum alloy, tungsten, tungsten tube, etc. A stitch-like substantially tubular body formed by the above is used. In addition, about the shape of a substantially tubular body, if the target physical property is obtained, it will not specifically limit.
また本発明で使用される薬剤保持層Ｍは、少なくとも生理活性薬剤を含み、当該生理活性薬剤を生体内で徐放しうる少なくとも自重の１００％以上の水を吸収する吸水性高分子材料より形成される。
本発明では、前記吸水性高分子材料として、例えば公知のデンプン・ポリアクリロニトリル加水分解物、デンプン・ポリアクリル酸塩架橋物、架橋カルボキシメチルセルロース、酢酸ビニル・アクリル酸メチル共重合体ケン化物、ポリアクリル酸ナトリウム架橋物、架橋ポリビニルアルコール、ポリアクリクアミド系の材料であって、これらの中で自重の１００倍以上の吸水性を有する材料を使用することができるが、本発明で使用する好適な吸水性高分子材料としては、有機溶媒に可溶でステントに被覆できること、少なくともステントの拡張に応じて剥離等することなく、追従できるコンプライアンスのある吸水性高分子材料好ましく、ポリプロピレンオキシド鎖、ポリテトラメチレンオキシド鎖等のポリエーテル鎖を構造中に有するポリウレタン系エラストマー及びこれらを基にしたゲルないしゲル状の吸水性高分子材料が好ましい。生体吸収性高分子としては、ポリ乳酸、ポリ乳酸系共重合体、ポリグリコール酸、ポリグリコール酸系共重合体等の高分子が挙げられる。
The drug holding layer M used in the present invention is formed of a water-absorbing polymer material that contains at least a physiologically active drug and absorbs at least 100% of its own weight of water that can release the physiologically active drug in vivo. The
In the present invention, examples of the water-absorbing polymer material include known starch / polyacrylonitrile hydrolysates, cross-linked starch / polyacrylate, cross-linked carboxymethyl cellulose, saponified vinyl acetate / methyl acrylate copolymer, polyacrylic Sodium acid cross-linked product, cross-linked polyvinyl alcohol, and polyacrylamide-based material, among which materials having a water absorption of 100 times or more of their own weight can be used. The water-soluble polymer material is preferably a water-absorbing polymer material that is soluble in an organic solvent and can be coated on a stent, and that can follow at least without exfoliation according to the expansion of the stent. Polypropylene oxide chain, polytetramethylene A polymer having a polyether chain such as an oxide chain in its structure. Urethane elastomers and gels or gel-like water absorbent polymer material based on them are preferred. Examples of the bioabsorbable polymer include polymers such as polylactic acid, polylactic acid-based copolymer, polyglycolic acid, and polyglycolic acid-based copolymer.
なお本発明で使用可能な吸水性高分子材料は、前記に列挙したものに限定されるものではなく、水、血液、生理食塩水に溶解せず、かつ水溶性の生理活性薬剤を効率よく含有させるために、自重の１００％以上（自重と同量以上）の水を含有することが可能で、有効量の生理活性薬剤を、生体内において前記被覆層１２を通して表面より徐々に溶出（徐放）することが可能であり、前記特性を有するものであれば何でも使用することができる。 The water-absorbing polymer material that can be used in the present invention is not limited to those listed above, and does not dissolve in water, blood, or physiological saline, and efficiently contains a water-soluble bioactive agent. Therefore, it is possible to contain water of 100% or more of its own weight (the same amount as its own weight), and an effective amount of the physiologically active agent is gradually eluted from the surface through the coating layer 12 in the living body (sustained release). Anything having the above characteristics can be used.
また前記被覆層１２の材料として、ステントとして薬剤保持層Ｍからの生理活性薬剤の放出を妨げず、被覆層１２の種類（材料）及び厚み等を制御することで一定期間以上の徐放性を維持しやすいという理由で、ポリエーテル系、ポリカーボネート系のポリウレタン、ポリエステル及びポリエーテルポリアミド等が好ましい。より具体的には、血管内に留置される血管内ステントは、カテーテルなどの一時的な処置または留置を行う医療用具とは異なり、半永久的に体内に留置（インプラント）するものであるため、耐加水分解性が高いポリカーボネート系のポリウレタンが、本発明の血管内ステントの被覆層１２の材料として最も好ましい。 Further, as the material of the coating layer 12, the release of the bioactive agent from the drug holding layer M as a stent is not hindered, and controlled release over a certain period by controlling the type (material), thickness, etc. of the coating layer 12 Polyether-based, polycarbonate-based polyurethane, polyester, polyether polyamide, and the like are preferable because they are easy to maintain. More specifically, an intravascular stent placed in a blood vessel is placed in the body semi-permanently (implant) unlike a medical device that performs temporary treatment or placement such as a catheter. Polycarbonate-based polyurethane having high hydrolyzability is most preferable as a material for the coating layer 12 of the endovascular stent of the present invention.
後述するように、薬剤保持層Ｍを構成する吸水性高分子材料をステントの基材１１に塗布して乾燥するが、本発明では、前記ステント基材１１と、当該ステント基材１１に被覆される吸水性高分子材料の両方に対して親和性の高いプライマーで、あらかじめ前処理してステント基材１１にプライマー層Ｐを形成しておくことが重要である。
すなわち、ステント基材１１の構成材料（金属）と吸水性高分子材料との両方に対して親和性を有するプライマーにより、まず当該ステント基材１１の表面を処理してプライマー層Ｐを形成し、その後に吸水性高分子材料で塗布し、薬剤保持層Ｍを形成した後、当該ステント基材１１を生理活性薬剤の水溶液中に所定の時間浸漬後、乾燥することにより生理活性薬剤を薬剤保持層Ｍ中に導入し、さらに高分子材料よりなる被覆層１２を形成するものである。
As will be described later, the water-absorbing polymer material constituting the drug retaining layer M is applied to the stent substrate 11 and dried. In the present invention, the stent substrate 11 and the stent substrate 11 are coated. It is important that the primer layer P is formed on the stent base material 11 in advance by pretreatment with a primer having high affinity for both of the water-absorbing polymer materials.
That is, the primer layer P is formed by first treating the surface of the stent substrate 11 with a primer having affinity for both the constituent material (metal) of the stent substrate 11 and the water-absorbing polymer material, Then, after applying with a water-absorbing polymer material to form the drug holding layer M, the stent substrate 11 is dipped in an aqueous solution of the bioactive drug for a predetermined time and then dried to dry the bioactive drug. It is introduced into M and further forms a coating layer 12 made of a polymer material.
本発明ではかかるプライマーとして、種々のものが使用可能である。例えばパリレン（ポリパラキシリレン、ポリクロロパラキシリレン）を用いることができる。パリレンは真空化学蒸着法（ＣＶＤ）によりステント上に薄膜を形成しプライマー層Ｐとすることができる。
また加水分解性基と有機官能基を有するシランカップリング剤も好ましいプライマーである。
シランカップリング剤の、当該加水分解基（例えばアルコキシ基）はシラノール基を生成して金属性のステント基材と共有結合等により結合され、一方当該有機官能基（例えエポキシ基、アミノ基、メルカプト基、ビニル基、メタクリロキシ等）は、生理活性薬剤を含む吸水性高分子材料と化学結合により結合することにより、当該吸水性高分子材料とステント基材１１は、シランカップリング剤を介して、これを使用しない場合に比較して、ずっと密接に固着されるのである。ここで特に好ましくは、有機官能基としてエポキシ基を有するエポキシ系のシランカップリング剤であるが、これと同様の性能を有するアミノ系、メルカプト系のシランカップリング剤も好適に使用することができる。
その他、シアノアクリレート系接着剤、ポリウレタン系のペーストレジン適宜使用できる。
In the present invention, various primers can be used. For example, parylene (polyparaxylylene, polychloroparaxylylene) can be used. Parylene can be formed as a primer layer P by forming a thin film on the stent by vacuum chemical vapor deposition (CVD).
A silane coupling agent having a hydrolyzable group and an organic functional group is also a preferred primer.
The hydrolyzable group (for example, alkoxy group) of the silane coupling agent forms a silanol group and is bonded to the metallic stent substrate by covalent bond or the like, while the organic functional group (for example, epoxy group, amino group, mercapto) Group, vinyl group, methacryloxy, etc.) are bonded to a water-absorbing polymer material containing a bioactive agent by chemical bonding, and the water-absorbing polymer material and the stent substrate 11 are bonded via a silane coupling agent. Compared to the case where this is not used, it is fixed much more closely. Here, an epoxy-based silane coupling agent having an epoxy group as an organic functional group is particularly preferable, but an amino-based or mercapto-based silane coupling agent having the same performance as this can also be suitably used. .
In addition, cyanoacrylate adhesives and polyurethane paste resins can be used as appropriate.
当該シランカップリング剤は、使用する吸水性高分子材料の樹脂の種類により、これに対応する有機官能基を有する適当なものを選択すればよく、例えば以下のものが好適に使用可能である。すなわち、３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、３−グリシドキシプロピルジメトキシシラン、２−（３，４−エポキシシクロヘキシル）エチルトリメトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、３−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、Ｎ−２（アミノエチル）３−アミノプロピルメチルジメトキシシラン、Ｎ−２（アミノエチル）３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−アミノプロピルトリエトキシシラン、３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、Ｎ−フェニル−３−アミノプロピルトリメトキシシラン３−クロロプロピルトリメトキシシラン等が好適に使用される。 As the silane coupling agent, an appropriate one having an organic functional group corresponding to the resin of the water-absorbing polymer material to be used may be selected. For example, the following can be used preferably. That is, 3-glycidoxypropyltrimethoxysilane, 3-glycidoxypropyldimethoxysilane, 2- (3,4-epoxycyclohexyl) ethyltrimethoxysilane, vinyltriethoxysilane, 3-methacryloxypropyltrimethoxysilane, N-2 (aminoethyl) 3-aminopropylmethyldimethoxysilane, N-2 (aminoethyl) 3-aminopropyltrimethoxysilane, 3-aminopropyltriethoxysilane, 3-mercaptopropyltrimethoxysilane, N-phenyl- 3-Aminopropyltrimethoxysilane 3-chloropropyltrimethoxysilane and the like are preferably used.
また、プライマーとしては、上記シランカップリング剤の他に、これと同様な機能を有する、テトラブトキシチタネート、テトラステアリルチタネート、テトライソプロポキシチタネート、イソプロポキシチタニウムステアレート、チタニウムラクテートのごとき有機チタン系カップリング剤；アセトアルコキシアルミニウムジイソプロピレートのごときアルミニウム系カップリング剤：クロム系カップリング剤；有機リン酸系カップリング剤も適宜使用可能である。 In addition to the above silane coupling agent, the primer has an organotitanium cup such as tetrabutoxy titanate, tetrastearyl titanate, tetraisopropoxy titanate, isopropoxy titanium stearate, titanium lactate having the same function as this. Ring agent; Aluminum coupling agent such as acetoalkoxyaluminum diisopropylate: Chrome coupling agent; Organophosphoric acid coupling agent can also be used as appropriate.
前記ステント基材１１の構成材料（金属）と吸水性高分子材料との両方に対して親和性を有するシランカップリング剤等のプライマーは、通常、水、適当な有機溶媒、又は水と有機溶媒との混合溶媒に溶解し、これを処理溶液として、基材表面に塗布・乾燥することにより、前処理が行われる。有機溶媒としては、特に限定するものではないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は当該アルコールと水との混合溶媒や、ベンゼン、トルエン、キシレン等が好ましく用いられる。当該処理溶液中のプライマー濃度としては、比較的希薄溶液が用いられ、０．０５〜２質量％、好ましくは０．１〜１．０質量％である。 A primer such as a silane coupling agent having affinity for both the constituent material (metal) and the water-absorbing polymer material of the stent base 11 is usually water, a suitable organic solvent, or water and an organic solvent. Pretreatment is carried out by dissolving in a mixed solvent and applying as a treatment solution to the substrate surface and drying. Although it does not specifically limit as an organic solvent, For example, methanol, ethanol, isopropanol, the mixed solvent of the said alcohol and water, benzene, toluene, xylene, etc. are used preferably. A relatively dilute solution is used as the primer concentration in the treatment solution, and it is 0.05 to 2% by mass, preferably 0.1 to 1.0% by mass.
本発明においては、ステント基材１１に対し、吸水性高分子材料の被覆前に、このようなプライマー処理を実施（プライマー層Ｐの形成）することにより、吸水性高分子材料の被覆の安定性が飛躍的に高められ、得られたステントは、これを体内に留置し、例えば血管内に埋殖した際に、内膜が形成されるに充分な期間、例えば少なくとも１ヶ月間程度体内に留置した場合においても、水（生理食塩液、リン酸緩衝液）環境下では、剥がれなど全く伴うことなく安定的に被覆層（薬剤保持層Ｍ、被覆層１２）を維持することができるという顕著な作用効果を奏することができる。この点、ステント基材を構成する金属に、直接的に吸水性高分子材料を塗布した場合には、条件によっては、水環境下において数日〜数週間で被覆層（薬剤保持層Ｍ）の剥がれが発生することがありうるため、上記ごとき長期間は、ステントを体内に留置することは到底困難であることと著しい対照をなしているといえる。 In the present invention, such a primer treatment (formation of the primer layer P) is performed on the stent base material 11 before the water-absorbing polymer material is coated, so that the stability of the water-absorbing polymer material coating is improved. When the stent obtained is placed in the body and implanted in a blood vessel, for example, it is placed in the body for a period sufficient to form an intima, for example, for at least about one month. Even in this case, the coating layer (drug holding layer M, coating layer 12) can be stably maintained without any peeling or the like in a water (physiological saline solution, phosphate buffer solution) environment. An effect can be produced. In this regard, when the water-absorbing polymer material is directly applied to the metal constituting the stent substrate, depending on the conditions, the coating layer (drug holding layer M) can be formed in several days to several weeks in an aqueous environment. Since peeling may occur, it can be said that for a long period of time as described above, the stent is extremely difficult to place in the body.
本発明においては、以上のようにステント基材１１にプライマー層Ｐを形成し、当該ステント基材１１に少なくとも自重の１００％以上の水を吸収する吸水性高分子材料を被覆して、当該ステント基材１１に薬剤保持層Ｍを形成した後、当該ステント基材１１を生理活性薬剤の水溶液中に所定の時間浸漬後、乾燥することにより生理活性薬剤を薬剤保持層Ｍ中に導入することができる。さらに当該ステント基材１１の薬剤保持層Ｍを高分子材料により被覆して被覆層１２を形成することによりステント基材１１の内面及び外面には、それぞれ三層の被覆層（プライマー層Ｐ／薬剤保持層Ｍ／被覆層１２）が形成され、ステント基材１１も含めて七層構造のステント１とすることができる。
従って、当該薬剤保持層Ｍに生理活性薬剤を、当該高分子材料に結合していない、すなわち物理的に混合・分散されている状態で生理活性薬剤を含むようなステント１とすることができる。このように、ステント基材１１に形成される薬剤保持層Ｍ及び被覆層１２の厚さは、含有させるべき生理活性薬剤の濃度、所望の溶出量や溶出量の経時変化等に応じて任意に採用できるものであるが、通常、０．１〜２００μｍ、好ましくは０．１〜５０μｍである。
In the present invention, the primer layer P is formed on the stent base material 11 as described above, and the stent base material 11 is coated with a water-absorbing polymer material that absorbs at least 100% of its own weight. After the drug holding layer M is formed on the base material 11, the stent base material 11 is immersed in an aqueous solution of the bioactive drug for a predetermined time and then dried to introduce the bioactive drug into the drug holding layer M. it can. Further, the medicine holding layer M of the stent base material 11 is covered with a polymer material to form a covering layer 12, thereby forming three coating layers (primer layer P / drug on the inner surface and outer surface of the stent base material 11). A holding layer M / covering layer 12) is formed, and the
Accordingly, the
ここで本発明において定義される生理活性薬剤とは、例えばパクリタキセル等の抗がん剤、ＨＧＦ（hepatocyte grows factor）などの遺伝子治療薬、塩酸チクロピジン等の抗血小板薬、その他抗生物質、免疫抑制剤、スタチン系薬剤など水溶性で薬剤保持層Ｍに導入でき、また生体内で拡散その他の機構により当該被覆層１２から徐々に放出（リリース）されるものであれば、特に限定するものではなく、これらの公知の生理活性薬剤を使用することができるし、さらにこれ以外のものであってもよい。 Here, the bioactive agent defined in the present invention is, for example, an anticancer agent such as paclitaxel, a gene therapy agent such as HGF (hepatocyte grows factor), an antiplatelet agent such as ticlopidine hydrochloride, other antibiotics, and an immunosuppressive agent. In addition, it is not particularly limited as long as it is water-soluble and can be introduced into the drug holding layer M, such as a statin drug, and can be gradually released (released) from the coating layer 12 by diffusion or other mechanisms in the living body, These known physiologically active agents can be used, and other than these may be used.
以下、図面を参照しながら本発明のステントの実施の形態を説明する。
図１は、すでに説明したように、本発明のステントの一例を示す概略図であるが、ステント１は、例えば図２の断面図に示すようにステンレス鋼製のステント基材１１から構成され、その外周面にはプライマー層Ｐ、薬剤保持層Ｍ、被覆層１２が順次被覆されている。このステント１の場合、ステント基材１１を構成する金属と薬剤保持層Ｍを構成する吸水性高分子材料との両方に対して親和性を有するプライマーにより、まず当該ステント基材１１の表面を処理しプライマー層Ｐを形成後、その後に吸水性高分子材料で塗布して薬剤保持層Ｍを形成して、生理活性薬剤を当該薬剤保持層４に導入後、当該薬剤保持層４を高分子材料で被覆することにより被覆層１２を形成し、ステント基材１１の内面及び外面に、それぞれ三層の被覆層（プライマー層Ｐ／薬剤保持層Ｍ／被覆層１２）が形成され、ステント基材１１も含めて七層構造としたステント１の一例である。
Hereinafter, embodiments of the stent of the present invention will be described with reference to the drawings.
FIG. 1 is a schematic view showing an example of the stent of the present invention as described above, but the
かかる被覆層１２、薬剤保持層Ｍの形成方法は、すでに述べたとおり、被覆用溶液をスプレーによる塗布やディッピングによる塗布により被覆層（被覆層１２、薬剤保持層Ｍ）の形成が可能である。ここで、スプレーやディッピングの回数は一回でも良いが、被覆層１２、薬剤保持層Ｍを形成する高分子材料の濃度等によって被覆層（被覆層１２、薬剤保持層Ｍ）の厚さを調整するためは、複数回に分けて塗布する方法が通常用いられる。 As described above, the coating layer 12 and the drug holding layer M can be formed by applying the coating solution by spraying or dipping, as described above. Here, spraying and dipping may be performed once, but the thickness of the coating layer (coating layer 12, drug holding layer M) is adjusted by the concentration of the polymer material forming the coating layer 12 and drug holding layer M, etc. In order to do this, a method of coating in multiple times is usually used.
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明がこれらの実施例により限定的に解釈されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention, this invention is not interpreted limitedly by these Examples.
〔比較例１〕（ステントへ塗布した高分子材料の水環境下での安定性試験１）
（１）吸水性高分子であるTecophilic HP-93A-100（ポリエーテルタイプ熱可塑性ポリウレタン，溶液Ａとする）及びCarbothane PC-3585A（ポリカーボーネートタイプ熱可塑性ポリウレタン，溶液Ｂとする）２．０ｇを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌに溶解し、その２質量％溶液（溶液Ａ、Ｂ）を調整した。
（２）図１に示すパターンを形成した管状のステント１（ステント基材１１）に溶液Ａを塗布乾燥して、薬剤保持層Ｍを被覆した後、当該ステント１を１０％ヘパリンナトリウム水溶液に１時間浸漬した後真空乾燥を行い生理活性薬剤（ヘパリン）を導入した。その後、溶液Ｂを塗布し被覆層１２を形成しステントのサンプルとした。なお、膜厚は約２０μｍ、生理活性薬剤の導入量は約２００μｇであった。
[Comparative Example 1] (
(1) Tecophilic HP-93A-100 (Polyether type thermoplastic polyurethane, Solution A) and Carbothane PC-3585A (Polycarbonate type thermoplastic polyurethane, Solution B) 2.0 g Was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran (THF) to prepare a 2 mass% solution (solutions A and B).
(2) The solution A is applied to the tubular stent 1 (stent substrate 11) having the pattern shown in FIG. 1 and dried to coat the drug retaining layer M, and then the
（３）このステントのサンプルを拡張後、ｐＨ７．４−リン酸緩衝液３ｍｌが入った試験管に入れ、３７℃にて６０回／分の速度にて、振盪させながら、経時的にサンプリングして、生理活性薬剤の徐放及び当該ステント表面を目視及び顕微鏡により観察し、塗布膜（薬剤保持層Ｍ、被覆層１２）の剥がれの有無を観察した。
この結果、当該塗布膜（薬剤保持層Ｍ、被覆層１２）は、水溶液環境下で約２週間で剥がれを生じることがわかった。生理活性薬剤の徐放は剥れを生じる２週間まで確認できた。
(3) After expanding the stent sample, place it in a test tube containing 3 ml of pH 7.4-phosphate buffer, and sample over time while shaking at 37 ° C. at a rate of 60 times / minute. Then, the sustained release of the bioactive agent and the stent surface were observed visually and under a microscope, and the presence or absence of peeling of the coating film (drug holding layer M, coating layer 12) was observed.
As a result, it was found that the coating film (drug holding layer M, coating layer 12) peeled off in about 2 weeks in an aqueous solution environment. The sustained release of the bioactive agent could be confirmed up to 2 weeks when peeling occurred.
〔実施例１〕（ステントへ塗布した高分子材料の水環境下での安定性試験２）
（１）エポキシ系シランカップリング剤（ＫＢＭ４０３（３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン）：信越化学工業社製）１．０ｇをＭｅＯＨ／水（５０／５０）１００ｍｌに溶解し、１質量％溶液を調整した。
（２）吸水性高分子であるTecophilic HP-93A-100（ポリエーテルタイプ熱可塑性ポリウレタン，溶液Ａとする）及びCarbothane PC-3585A（ポリカーボーネートタイプ熱可塑性ポリウレタン，溶液Ｂとする）２．０ｇを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌに溶解し、その２質量％溶液（溶液Ａ、Ｂ）を調整した。
[Example 1] (
(1) 1.0 g of an epoxy-based silane coupling agent (KBM403 (3-glycidoxypropyltrimethoxysilane): manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) is dissolved in 100 ml of MeOH / water (50/50) to obtain a 1% by mass solution. Adjusted.
(2) Tecophilic HP-93A-100 (Polyether type thermoplastic polyurethane, solution A) and Carbothane PC-3585A (Polycarbonate type thermoplastic polyurethane, solution B) 2.0 g Was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran (THF) to prepare a 2 mass% solution (solutions A and B).
（３）まず（１）の溶液を、図１に示すパターンを形成した管状のステント１（ステント基材１１）に塗布し、メタノール／水を揮発させシランカップリング剤による前処理を行い、プライマー層Ｐを形成した。次に比較例１と同様の方法により、薬剤保持層Ｍの形成、生理活性薬剤の導入、被覆層１２の形成を行いステントのサンプルとした。なお、膜厚は約２０μｍ、生理活性薬剤の導入量は約２１０μｇであった。
（４）このステントのサンプルを拡張後、ｐＨ７．４−リン酸緩衝液３ｍｌが入った試験管に入れ、３７℃で６０回／分の速度にて、振盪させながら、経時的にサンプリングして、当該ステント表面を目視及び顕微鏡により観察し、薬剤の徐放及び塗布膜（薬剤保持層Ｍ、被覆層１２）の剥がれの有無を観察した。
実施例１の結果、当該塗布膜（薬剤保持層Ｍ、被覆層１２）は、水溶液環境下で約２ヶ月以上安定に存在することが確認された。また、微量ながら２ヶ月目においても生理活性薬剤の放出が確認された。
(3) First, the solution of (1) is applied to the tubular stent 1 (stent substrate 11) having the pattern shown in FIG. 1, and methanol / water is volatilized and pretreatment with a silane coupling agent is performed. Layer P was formed. Next, in the same manner as in Comparative Example 1, formation of the drug holding layer M, introduction of the bioactive drug, and formation of the coating layer 12 were performed to obtain a stent sample. The film thickness was about 20 μm, and the amount of bioactive agent introduced was about 210 μg.
(4) After expanding the stent sample, place it in a test tube containing 3 ml of pH 7.4-phosphate buffer, and sample it over time while shaking at 37 ° C. at a rate of 60 times / minute. The stent surface was observed visually and with a microscope, and the drug was gradually released and the presence or absence of peeling of the coating film (drug holding layer M, coating layer 12) was observed.
As a result of Example 1, it was confirmed that the coating film (drug holding layer M, coating layer 12) was stably present for about 2 months or more in an aqueous solution environment. In addition, the release of the bioactive agent was confirmed even in the second month although the amount was very small.
〔比較例２〕（比較例として吸水性の低い高分子材料による徐放性試験）
（１）エポキシ系シランカップリング剤（ＫＢＭ４０３（３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン）：信越化学工業社製）１．０ｇをメタノール／水（５０／５０）１００ｍｌに溶解し、１質量％溶液を調整した。
（２）ペレセン２３６３−８０ＡＥ（ポリエーテルタイプ熱可塑性ポリウレタン，溶液Ａとする）及びCarbothane PC-3585A（ポリカーボーネートタイプ熱可塑性ポリウレタン，溶液Ｂとする）各２．０ｇを、ＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、２質量％溶液を調製した。
[Comparative Example 2] (Sustained release test using a polymer material with low water absorption as a comparative example)
(1) 1.0 g of an epoxy-based silane coupling agent (KBM403 (3-glycidoxypropyltrimethoxysilane): Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) dissolved in 100 ml of methanol / water (50/50), a 1% by mass solution Adjusted.
(2) Pelene 2363-80AE (polyether type thermoplastic polyurethane, solution A) and Carbothane PC-3585A (polycarbonate type thermoplastic polyurethane, solution B) 2.0 g each were dissolved in 100 ml of THF, A 2% by weight solution was prepared.
（３）図１に示すパターンを形成し、実施例１と同様にエポキシ系シランカップリング剤にて処理してプライマー層Ｐを形した後、薬剤保持層Ｍの形成、生理活性薬剤の導入、被覆層１２の形成を行いステントのサンプルとした。なお、膜厚は約２０μｍ、薬剤の導入量は約２００μｇであった。
また同様にステントのサンプルを拡張後、ｐＨ７．４−リン酸緩衝液１ｍｌが入った試験管に入れ、３７℃にて振盪し評価した。
その結果比較例２のサンプルの当該塗布膜（薬剤保持層Ｍ、被覆層１２）は、水溶液環境下で約２ヶ月以上安定に存在することが確認されたが、徐放量は微量で、７日目には検出限界以下となった。
(3) After forming the pattern shown in FIG. 1 and treating with an epoxy-based silane coupling agent in the same manner as in Example 1 to form the primer layer P, formation of the drug holding layer M, introduction of the bioactive agent, The coating layer 12 was formed and used as a stent sample. The film thickness was about 20 μm, and the amount of drug introduced was about 200 μg.
Similarly, after expanding the stent sample, it was placed in a test tube containing 1 ml of pH 7.4-phosphate buffer and shaken at 37 ° C. for evaluation.
As a result, it was confirmed that the coating film (drug holding layer M, coating layer 12) of the sample of Comparative Example 2 was stably present in an aqueous solution environment for about 2 months or more, but the sustained release amount was very small, 7 days. The eye was below the detection limit.
以上、比較例１、２及び実施例１の結果から、本発明のステントにおいては、塗布膜（薬剤保持層Ｍ、被覆層１２）は、基本的に、長期間（６０日）経過してもステント基材１１から剥がれることがないことが確認された。そして、実際に、例えばヘパリンナトリウム等の生理活性薬剤（坑血栓薬剤）を含有せしめた吸水性高分子材料を被覆したステント１からの当該生理活性薬剤のリリース挙動については、３０日程度はもちろんのこと、さらに６０日程度と長期間にわたっても、当該薬剤保持層Ｍ及び被覆層１２は、ステント基材１１から剥がれることがなく、当該生理活性薬剤の放出速度コントロールが可能であることが確認された。
As described above, from the results of Comparative Examples 1 and 2 and Example 1, in the stent of the present invention, the coating film (drug holding layer M, coating layer 12) basically has a long period (60 days). It was confirmed that the stent substrate 11 did not peel off. In fact, for example, about 30 days of release behavior of the bioactive agent from the
実施例において、生理活性薬剤としてヘパリンナトリウムを例に用いたが、水溶性で薬剤保持層Ｍに導入でき、また生体内で拡散その他の機構により当該被覆層１２から徐々に放出（リリース）されるものであれば、特にこれに限定されるものではない。 In the examples, sodium heparin was used as an example of the bioactive agent, but it is water-soluble and can be introduced into the drug holding layer M, and gradually released (released) from the coating layer 12 by diffusion or other mechanisms in the living body. If it is a thing, it will not specifically limit to this.
１ ステント
１１ 基材（ステント基材）
１２ 被覆層
Ｍ 薬剤保持層
Ｐ プライマー層
1 Stent 11 Base material (Stent base material)
12 Coating layer M Drug holding layer P Primer layer
Claims (8)
前記プライマー層（Ｐ）はステント基材（１１）と薬剤保持層（Ｍ）を構成する吸水性高分子材料の両方に対して親和性の高い材料からなり、
前記被覆層（１２）は前記薬剤保持層（Ｍ）を被覆可能な高分子材料からなることを特徴とするステント（１）。 The drug-holding layer (M) is composed of a water-absorbing polymer material that contains a bioactive agent, releases the bioactive agent in vivo, and absorbs at least 100% of its own weight of water,
The primer layer (P) is made of a material having a high affinity for both the stent base material (11) and the water-absorbing polymer material constituting the drug retaining layer (M).
The stent (1), wherein the covering layer (12) is made of a polymer material capable of covering the drug retaining layer (M).
（１）ステント基材（１１）の表面に、プライマー層（Ｐ）を被覆する工程、
（２）前記プライマー層（Ｐ）の表面に薬剤保持層（Ｍ）を被覆する工程、
（３）前記薬剤保持層（Ｍ）の表面に被覆層（１２）を被覆する工程、 The manufacturing method of the stent (1) characterized by including the following each process.
(1) A step of coating the surface of the stent substrate (11) with the primer layer (P),
(2) A step of coating the drug retaining layer (M) on the surface of the primer layer (P),
(3) A step of coating the surface of the drug holding layer (M) with a coating layer (12),
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