JP2005230006A - 粒子を平行に選別する装置および方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、本発明は、粒子選別の処理量を向上させる選別装置および方法を提供することを目的としている。
【解決手段】本発明は、第1の粒子と第2の粒子との混合物を保持する投入リザーバと、混合物の一部分を投入リザーバから並行に移動させる輸送機構と、投入リザーバと流体連通していて混合物の一部分を受け取る複数の選別機ユニットとを有し、各選別機ユニットは、一部分のうちの1つに第2の粒子が収容されている場合、少なくとも1つの第2の粒子を、一部分の1つに収容されている第1の粒子がたどる経路から選択的に移動させ、少なくとも1つの第2の粒子に別の経路をたどらせる粒子の並行選別装置である。
【選択図】図2
【解決手段】本発明は、第1の粒子と第2の粒子との混合物を保持する投入リザーバと、混合物の一部分を投入リザーバから並行に移動させる輸送機構と、投入リザーバと流体連通していて混合物の一部分を受け取る複数の選別機ユニットとを有し、各選別機ユニットは、一部分のうちの1つに第2の粒子が収容されている場合、少なくとも1つの第2の粒子を、一部分の1つに収容されている第1の粒子がたどる経路から選択的に移動させ、少なくとも1つの第2の粒子に別の経路をたどらせる粒子の並行選別装置である。
【選択図】図2
Description
本発明は、粒子の選別装置および方法に関し、特に混合物の中から特定の細胞などの粒子を平行に選別する装置および方法に関する。
細胞やその他の粒子は、複数の異なる種類の混合物として得られることが多い。例えば、患者からの血液または組織の試料は、対象とする特定の種類の細胞の存在や特性を隠す様々な種類の細胞の混合物を含むことがある。したがって、試料中の対象とする細胞を識別し、精製して特徴を調べるために、そのような試料の細胞を、細胞自動解析分離装置などの細胞選別装置で選別しなければならないことがある。しかしながら、細胞選別機は、操作し維持するのに費用がかかりかつ複雑なことがある。
本発明は、粒子選別の処理量を向上させる選別装置および方法を提供することを目的としている。
細胞などの粒子を並行に選別する方法と装置を備えているシステムを開示する。本発明の一実施形態であるシステムは、並行に動作する複数の選別機ユニットを備えた装置にすることができる。選別機ユニットは、1つの投入リザーバと流体連通している並行な導管から粒子を受け取ることができる。各選別機ユニットは、特定の粒子を異なる経路に選別するように構成されることがある。粒子および/または流体は、粒子および/または流体を並行している導管に並行に通す輸送機構によって投入リザーバから搬送されることがある。輸送機構は、例えば、流体に圧力を加えかつ/または流体の粒子に選択的に力を加えることによって動作することがある。並行に動作する選別機を使用することにより、粒子選別の処理量を実質的に向上できる。
図1は、並行に動作するように構成された複数「n」台の選別機22を使用して粒子を選別するシステム20を示す。このシステムは、1台を含む任意の適切な台数の選別機にすることができる。選別機は、流体中の粒子Aや粒子Bなどの複数種類の粒子の投入混合物26を保持する投入リザーバ24に対し並行に流体連通させて配置することができる。投入リザーバと選別機の間の流体連通は、導管回路網28によって実現することができる。投入混合物の一部分を別個の粒子ストリームとして導管回路網から様々な選別機に導くことができる。各選別機は、ストリームの粒子Aと粒子Bを異なる経路30、32に沿って選択的に移動させ、それにより、混合物は、それぞれ異なる中間箇所34で粒子Aまたは粒子Bに濃縮される。各選別機からの選別された各種類の粒子は、36で示したように組み合わされ、その結果、粒子Aと粒子Bはそのそれぞれの受器構造38、40に導かれる。
選別機とは、粒子混合物中の少なくとも1つの種類の粒子を混合物中の他の種類の粒子よりも濃縮する任意の装置または機構でよい。選別機は、1つまたは複数の種類の粒子を粒子/流体移動のデフォルト経路から代替経路に移動させるように構成できる。代替として、選別機は、様々な種類の粒子を粒子の種類によって移動のデフォルト経路から別の代替経路に移動させてもよい。
選別機は、粒子が入っている流体体積全体または流体の一部に力を加えてもよく、または流体の粒子に選択的に力を加えてもよい。この力は、流体体積全体に加えられる圧力、粒子の誘導泳動力、流体の電気浸透力などである。いくつかの実施形態において、選別機は、例えば、弁を開閉して流体と粒子がたどる経路を変化させることにより選別することができる。
選別機は、投入混合物から並行して選別するために、同時に動作するように構成してもよい。代替または追加として、選別機は、例えば、特定種類の粒子の混合物の段階的な濃縮を実現する連続選別のために直列に配置してもよい。濃縮とは、本明細書で使用されるとき、混合物中のある種類の粒子の発現量が混合物中の1つまたは複数の他の種類の粒子よりも増大することを含む。例えば、濃縮によって、特定種類の粒子の発現量が粒子全体のうちの低い割合から高い割合に上昇したり、特定種類の粒子が1つまたは複数の他の種類の粒子からほとんどまたは完全に分離されることになる。
投入リザーバは、投入混合物を受け取りその投入混合物の一部分を選別機に放出するように構成された任意の容器(複数の容器)でよい。一部分を放出するには、投入リザーバと常に流体連通している通路による受動的なものでもよく、一部分を選択的に放出するように動作する弁による能動的なものでもよい。投入リザーバは、貯蔵器(well)、チャンバ、チャネル、注射器などでよい。
導管回路網は、投入リザーバと選別機の間を流体連通する任意の群の通路でよい。導管回路網は、例えば、管、ほぼ平面または立体のチャネル構造内またはチャネル構造上に形成されたチャネル、および/またはその組み合わせを含むことができる。導管回路網は、投入リザーバから選別機まで延在する1群の並行通路、選別機に向かって数が増えすなわち分岐する通路、またはこれらの組合せを含むことができる。例えば、この図において、導管回路網28は、選別機の数と同じ数の複数の導管44に分岐する単一の導管42によって混合物24の一部分を並行して搬送する。後で説明するように、導管回路網は、マニホルドによって形作られてもよい。
出力受器構造は、流体と選別された粒子を選別機から受け取るための任意の容器または区分室であってよい。例示的な受器構造には、マイクロプレートウェル、チップのマイクロ流体区分室、試験管、培養容器などがある。いくつかの実施形態において、各選別機は、例えば選別後の処理を行うために、選別した粒子を個別の受器構造に導くことができる。選別後の処理には、細胞培養、細胞溶解、および/または細胞または粒子成分の分子分析(検出)(核酸、タンパク質、脂質、イオン、炭水化物などの分析など)などがある。例示的な実施形態において、選別後の処理には、細胞溶解とその後の核酸増幅がある。
投入混合物は、関心のある任意の粒子混合物を含んでいる可能性がある。粒子とは、本明細書で使用されるとき、任意の群の個別の小物体を含む。例えば、粒子は、直径が約100マイクロメートル未満であり、生物学的なもの、人工的なもの、自然発生的なもの、有機的なもの、無機的なもの、あるいはこれらの組み合わせでよい。例示的な粒子には細胞がある。細胞は、生きているものや死んでいるもの、固定されたものや固定されていないもの、処理されたものや未処理のもの、培養したものか培養していないものなどがある。例示的な細胞には、真核細胞および/またはバクテリアがある。他の例示的な粒子には、ウィルス、細胞小器官、小胞、合成高分子、ビード(bead)、有生分子を搬送する符号化ビード、磁性粒子などがある。粒子混合物の例示的なソース(供給源)には、例えば、患者試料(血液、組織生検、粘液、唾液、尿、***、涙、汗など)、環境試料(水、空気、土からの試料など)、および/または研究試料がある。
投入混合物は、選別前に予備処理されていてもよい。例えば、投入混合物は、粒子のサブセット(群の一部)を光学的に識別可能にするように処理される。いくつかの実施形態において、混合物は、粒子のサブセットを選択的にラベル付けするために染料で処理されることがある。染料は、光学的に検出可能な任意の材料でよい。染料は、粒子に直接付けられてもよく、抗体、レクチン、分子インプリント高分子、核酸、受容体、配位子など、(共有結合的または非共有結合的に)結合された固有の結合部材によって付けられてもよい。代わりにまたは追加として、投入混合物は、緑色蛍光タンパク質などの光学的に検出可能な材料を発現させるためにトランスフェクションなどで処理された細胞でもよい。
図2は、システム20に含めることができる選別機ユニット50の例を示す。選別機ユニット50は、少なくとも1つのチャネル54を形作るチャネル構造52を含むことがある。チャネル構造52は、粒子(および流体53)を輸送する通路を形作る任意の構造でよい。通路は、粒子/流体が移動するための事前に形作られた任意の経路でよい。さらに、通路は、壁、粒子を導きかつ/または流体を導く表面領域、例えば隣り合った疎水性と親水性の表面特性を持つ表面領域を含むことがある。チャネル構造は、粒子が入った流体を支持することで粒子を支持してもよい。支持された流体とは、本明細書で使用されるとき、流体の落下が制限されるように固体面と接している流体である。これと対照的に、支持されていない流体には、空中に浮遊する液滴がある。いくつかの実施形態において、チャネル構造は、後で詳しく説明するように、基板と、基板に接続された流体障壁を含む基板アセンブリでもよい。
チャネル54は、粒子60、62の粒子ストリーム58を受け取る入口56と、粒子が移動できる第1の出口64と第2の出口66を含むことができる。したがって、チャネル54は、粒子および/または流体がチャネル内の複数の異なる経路68、70に沿って移動することができるので分岐チャネルとして示される。
選別機ユニット50は、また、各粒子60、62の特性を検出するように構成されたセンサ72を含むことができる。センサは、例えば、ルミネセンス(フォトルミネセンス(例えば、蛍光や燐光)、化学発光、または生物発光)、散乱、吸収、屈折、反射および/または分極など、各粒子の光学(または電磁気)特性を測定する光センサでよい。代替として、センサは、粒子の電気的または磁気的特性をそれぞれ検出するように構成された電気的または磁気的センサでもよい。
センサ72は、任意の適切なサイズ、形、位置および構造を有することができる。いくつかの実施形態において、センサは、粒子の直径よりも長いことがあり、すなわち、例えば粒子の速度を測定するためにチャネルに沿った複数の位置で粒子を検出する長さにしてもよい。したがって、センサは、例えばチャネルに沿って配置された単一のセンサ要素または複数のセンサ要素でよい。また、センサは、チャネルの幅と実質的に同じ幅を含む任意の適切な幅を有することができる。センサは、チャネルの表面上に形成されてもその下方に形成されてもよく、例えば、チャネルの底面を形作る基板上または基板内に形成された1つまたは複数のフォトダイオードでよい。フォトダイオードは、光を選択的に受け取るように構成されてもよい。したがって、フォトダイオードは、特定の波長の光を選択的に通すフィルタ層などの光選択材料で被覆されてもよい。
選別機ユニット50は、非選択輸送機構74や選択輸送機構76など、粒子および/または流体をそれぞれ移動させる複数の機構を含みかつ/またはその機構と共に機能することができる。
非選択輸送機構74は、入ってきた粒子を比較的非選択的にチャネル54に通す任意の機構でよい。非選択輸送機構は、粒子混合物中の様々な種類の粒子に同様な力を加えてその粒子が類似の速度で移動するようにすることができる。代替として、非選択輸送機構は、様々な粒子が様々な速度で移動するように異なる力を加えてもよい。しかしながら、いずれの場合も、非選択輸送機構は、粒子をチャネルに通す。非選択輸送機構は、連続的輸送機構でよい。連続的輸送機構とは、本明細書で使用されるとき、実質的な中断なしに複数の粒子をチャネルに通す任意の輸送機構である。
この図において、非選択輸送機構74は、粒子60、62の粒子ストリーム58をチャネル内に入れそのチャネルを介してデフォルト経路68に送る(選択輸送機構76が操作されていない)。粒子ストリームとは、本明細書で使用されるとき、粒子がチャネルに入りチャネルに沿って移動することによって生じる連続した移動粒子である。この連続は、例えば、比較的安定的なものでも断続的なものでもよく、粒子をチャネルに1つずつすなわち一列縦隊で導入してもよく、並行またはランダム構成で1度に複数導入してもよい。いくつかの実施形態において、チャネルの直径は、粒子の一列縦隊の動きを制限できるほど十分に小さいことがある。
非選択輸送機構は、任意の適切な機構によって動作させることができる。例えば、非選択輸送機構は、バルク流体の流れとそれに付随するバルク粒子の流れを促進するために、粒子が入っている流体に力を加えるように動作することができる。代替として、この輸送機構は、流体によってバルク粒子の流れを促進させるため、流体の粒子に力を加えてもよい。非選択輸送機構は、チャネルに沿って圧力降下があるように、チャネル54のほぼ上流(投入混合物の方)または下流(受器構造の方)で流体に正圧と負圧を加えてもよい。例示的な非選択輸送機構には、例えば、加圧ガス、容積式ポンプ(シリンジポンプなど)、真空、および/または臑動ポンプがある。他の例示的な非選択輸送機構は、進行波誘電泳動(traveling wave dielectrophoresis)を使用して例えばチャネルに沿って粒子の混合物を推進することによって粒子の誘電泳動式移動を実現するように配置された電極を含むことができる。
選別機ユニット50は、また、非選択輸送機構74と協力する選択輸送機構76を含んでもよい。選択輸送機構は、混合物の他の粒子とは異なる経路に沿って混合物の1つまたは複数の粒子のサブセットを選択的に移動させるように構成した任意の機構でよい。
選択輸送機構は、混合物の個々の粒子または群になった粒子に作用するように構成することができる。いくつかの実施形態において、粒子ストリーム58の粒子は、単一粒子を流れから移動させることができるように十分に離間していてもよい。代替として、粒子は、複数の粒子を一緒に移動させることができるように、十分に離間していなくてもよい。いずれの場合も、特定種類の粒子、特に少数派の粒子に関して混合物の濃縮を行うことができる。
選択輸送機構は、特定の粒子に一時的な作用を与えるためにパルス動作してもよい。パルス動作とは、本明細書で使用されるとき、1つの一時的信号パルスまたは複数の一時的信号パルスによって作動することを示す。一時的信号パルスは、一定間隔で生じる安定した信号または周期的な信号ではなく、必要に応じてほぼ不規則な時間の間隔で離された粒子を選別するために生成されることがある。例示的な信号は、例えば、フォトトランジスタを活動化する電気信号(電流パルスや電圧パルスなど)または光パルスである。
特定の粒子への一時的作用および/または輸送機構を活動化する一時的信号パルスは、高速でよく、すなわち継続時間は約1秒よりも短くてもよい。いくつかの例において、一時的作用は、流体粘性、チャネル径、チャネル形状などのパラメータにより、約10ミリ秒未満または約1ミリ秒未満継続する圧力パルスでよい。
選択輸送機構は、任意の適切な最大輸送周波数を有することがある。最大輸送周波数は、1秒当たりに生成することができる圧力パルスの最大周波数であり、したがって、選択輸送機構が1秒当たりに移動させることができる粒子の最大数である。いくつかの例において、最大周波数は、少なくとも約100ヘルツまたは少なくとも約1キロヘルツである。
選択輸送機構76は、非選択輸送機構74と同時に動作するように構成されてもよい。すなわち、選択輸送機構76は、非選択輸送機構の動作によって作成された粒子ストリームから特定の粒子62を移動させることができる。いくつかの実施形態において、選択輸送機構は、粒子62を第2の経路70に沿って導くために、チャネル54内の流体体積の一部、例えば第2の出口66の近くにある流体区分または小部分78に圧力パルスを加えるように構成してもよい。
例示的な選択輸送機構は、例えば、薄膜ヒータ(例えば、抵抗層)や圧電要素などの薄膜電気装置によって構成される。そのような薄膜電気装置は、一時的圧力パルスを提供する作動パルスによって迅速に操作してもよい。薄膜とは、本明細書で使用されるとき、基板上に形成された任意の薄い膜である。薄膜は、例えば、蒸気蒸着、スパッタリング、マグネトロン蒸着、プラズマ蒸着などの任意の適切な方法によって形成される。薄膜の個々の層は、任意の適切な厚さ、または約500μm、100μm、または20μm未満の厚さを有することができる。代替または追加として、個々の薄膜層は、約10nm、20nm、または50nmを超える厚さを有することができる。
代替の選別機80は、この場合も仮想線で示された部分を含み、第1のチャネル54の近くに配置された第2のチャネル81を含むことができる。第2のチャネル81は、入口82と出口84を含むことができる。第1と第2のチャネル54、81は、例えば通路86によって接続された流体連通状態でもよい。第2のチャネル81は、第1の経路68と実質的に並行でよく第3の経路92に沿って別の流体90のストリームを作るように構成された流体輸送機構88によって操作されてもよい。したがって、ストリーム58から通路86内に移動した粒子は、流体ストリーム90に加わり、出口84からチャネル81を出ることができる。
図3〜図10の以下の説明全体にわたって、同じシステム構成要素を示すために同じ参照番号を使用する。したがって、様々な図面の関係を理解しやすくするために、特定の図面は、他の図面の文脈で主要なものとしてまたは排他的なものとして説明されたシステム構成要素の参照番号を含むことがある。
図3は、細胞や他の粒子を選別するシステム110の概略図を示す。システム110と、開示された他の選別機システムによれば、システムのユーザは例えば有害である可能性がある材料を分離するというような、生体物質の環境的分離を実現することができる。
システム110は、選別機アセンブリ112を含むことができる。選別機アセンブリは、システム制御電子回路114およびそこに含まれるプロセッサと電気的に接続されることがある。また、選別機アセンブリは、流体の経路指定をするマニホルド120を介して、細胞投入混合物116ならびに任意ではあるが個別の流体ソース118と流体接続されてもよい。さらに、選別機アセンブリは、光源122と接続されることがある。選別機アセンブリ112とマニホルド120から下流に負圧を加えることができる圧力制御装置124、126などの1つまたは複数の粒子/流体輸送機構によって、細胞投入混合物116と流体ソース118から細胞と流体を移動させることができる。また、圧力制御装置と光源は、例えば流体/粒子の輸送と露光のプロセッサ式制御を実現するために、128、130で示したシステム制御電子回路と接続されることがある。したがって、光源122は、例えば一定光源でもパルス光源でもよい。
動作として、投入混合物116の細胞は、選別前と選別後にそれぞれマニホルド120を介して選別機アセンブリ112に入ったり出たりできる。細胞が選別機アセンブリとマニホルドから出るとき、細胞は、標的細胞132や不要細胞(waste cell)134などの高濃度の個体群にすることができる。様々な実施形態において、標的細胞は、例えば、分子または細胞レベルで再選別され、培養されかつ/または分析されることがある。不要細胞134は、廃棄されることがある。代替として、「不要」細胞は、さらに処理される別の対象の個体群であってもよい。
選別機アセンブリ112は、基板アセンブリとも呼ばれ、流体部138と接続された電気部136を含むことができる。電気部136は、スイッチング装置(トランジスタ、ダイオードなど)、温度制御装置(加熱器、冷却器、温度センサなど)、変換器、センサなどの複数の薄膜装置140を含むことがある。したがって、電気部136は、フレキシブル回路を有する電子部でよい。流体部138は、選別機ユニットの流体態様を形成する複数の選別機チャネル142を形作ることができる。
図4は、システム110の部分概略図である。システム110は、マニホルド120の近くに接続された選別機アセンブリ112を有する選別機装置150を含むことができる。選別機装置150は、また、1つまたは複数の投入リザーバ152、154、出力リザーバ156、158、および圧力制御装置124、126を含むことができる。投入リザーバと出力リザーバは、任意の適切な容器または流体受器構造でよい。選別機装置は、また、システム制御電子回路114と光源122を含むことがある。代替として、システム制御電子回路、光源、圧力制御装置、および/または1つまたは複数のリザーバが、選別機装置と別々でもよい。例えば、選別機装置150は、電気的インタフェース160を介して制御装置162に電気的に結合される再使用可能または使い捨てのカートリッジとして構成できる。
選別機装置150は、システム110内で以下のように機能することができる。圧力制御装置124、126によってかけられる負圧によって、細胞投入混合物116と流体118を選別機アセンブリ112に吸い込むことができる。細胞混合物と流体は、細胞および流体投入リザーバ152、154から、それぞれの導管164、166とマニホルド120を介して、選別機アセンブリ112内に移動させることができる。流体投入リザーバ154からの流体118の一部を、選別機アセンブリによる選別なしに、マニホルドを介して導管168からターゲットリザーバ156に戻して、受けとることができる。さらに、投入混合物116の一部を導管170から廃物リザーバ158に受け取ることがある。しかしながら、選別機アセンブリ112の動作によって混合物116から標的細胞132を移動させ、ターゲットリザーバ156に選択的に入れることができる。
図5は、選別装置150の選別機アセンブリ112の特定部分の底面図を示す。選別機アセンブリは、複数の薄膜電気装置140を有する基板180を含むことができる。選別機アセンブリは、また、この図で3×3配列の点線枠として概略的に示された複数の選別機ユニット182を含むことがある。基板は、供給孔184などの複数の穴を形作ることができ、その穴を介して流体と粒子は隣り合ったマニホルド120との間を行き来することができる(図4を参照)。供給孔184は、185で示した列で配列されることがある。各列185は、導管186a〜186eなど、点線で表され基板の反対面に隣接して配置された第1層のマニホルド導管と位置合わせされることがある。マニホルド導管については、図7〜図9と関連してより詳細に説明する。基板と協力してチャネルを構成する流体障壁は、基板に隣接して配置されているが、他の場所に示されている(図6と図7を参照)。
基板180は、任意の適切な構造と組成を有することができる。いくつかの実施形態において、基板はほぼ平面でよい。基板は、例えば、シリコンやガリウムヒ素などの半導体からなってもよく、ガラスやセラミックスなどの絶縁体からなってもよい。したがって、薄膜装置は、例えばフラットパネル技術によって、半導体中および/または半導体上あるいは絶縁体上に作成されてもよい。基板は、供給孔184を備えることができ、それにより、マニホルドが、薄膜装置と反対の基板面に隣接して配置される。代替として、供給孔184は、基板上の薄膜装置と同じ基板面に隣接して形成されてもよい。これにより、薄膜装置に隣接した基板に接続されている流体障壁をマニホルドと接続することができる(以下を参照)。
選別機アセンブリは、任意の適切な構成で適切な数の選別機ユニットを含むことができる。例えば、選別機アセンブリは、10を超えるかまたは100を超える選別機ユニットを含むことができる。いくつかの実施形態において、選別機ユニットは、例えば垂直方向に2次元的配列をしてもよい。
図6は、選別機ユニットが細胞132、134を選別するときに選別機アセンブリ112に含まれる選別機ユニット182を示す。流体障壁196は、この図では部分的な断面図で示されており、流体および/または細胞を受け取る隣接したチャネル198、200の壁を形作るために基板180に接続されてもよい。詳細には、チャネル198は、第1のマニホルド導管186aから供給孔184aを介して細胞132、134を搬送する流体を受け取ることができる。細胞は、チャネルに沿って移動して、第4のマニホルド導管186dと連通する供給孔184bで出ることができる。チャネル200は、204で示した第2のマニホルド導管186bと供給孔184cから流体を受け取ることができる。流体は、チャネル200に沿って移動して、第3のマニホルド導管186cと連通する孔184dから出ることができる。
選別機ユニット182は、センサ210と、このセンサからの情報に基づいて選択的に動作する輸送機構212とを含むことがある。センサ210は、チャネル198、200を接続する通路214の上流に配置されることがある。センサは、センサの上を通る各細胞の特性を検出することができる。この特性が事前に定められた基準を満たす場合、輸送機構212は、例えば通路214近くへの細胞の予測到着時刻に基づいて細胞を検出後適切な時間に動作させることができる。
輸送機構212は、パルス動作したときチャネル198から特定の細胞を移動させる薄膜電気装置216を含むことができる。ヒータ要素である電気装置216は、例えば、薄膜ヒータまたは圧電要素でよい。薄膜装置は、チャネル198を横切る力、すなわち細胞が移動するデフォルト経路220を横切る力をかけることができる。流体ダイオード224を使用することによって、力を反対側の通路222から通路214の方に選択的に導くことができる。流体ダイオードは、選択的に一方向への流れを制限する任意の導管構造でよく、例えばこの図ではチャネル198上方からの流れを選択的に制限している。適切な他の例示的な流体ダイオードは、Matsudaらに譲渡された米国特許第4,216,477号に含まれている。
輸送機構212から圧力パルスによって移動される流体は、第2のマニホルド導管186bと連通する供給孔184eによって供給されてもよく、別の流体ソースから供給されてもよい。圧力パルスは、細胞132を上側チャネル198から下側チャネル200に移動させることができる。次に、細胞は、チャネル200内に流れる流体に加わって供給孔184dから出る。
図7は、選別機ユニット182と隣接する選別機装置150の一部分の断面図を示す。基板アセンブリ112は、マニホルド120、詳細には第1のマニホルド導管186aを形作る第1のマニホルド層240と隣接させることができる。第2のマニホルド層242は、基板アセンブリから離間させることができる。
基板アセンブリ112は、基板180と、基板の表面(基板内または基板上)の近くに形成された薄膜層244と、基板と薄膜層に接続された流体障壁196とを含むことがある。薄膜層は、基板アセンブリの電気部136、詳細には薄膜電気装置140を形作ることがある。流体障壁196は、一体的に形成されてもよく、あるいはこの図に示したように、チャネル層246とカバー層248からなってもよい。チャネル層は、チャネル198の壁250を形作ることができる。チャネル層246は、ネガまたはポジのフォトレジスト(SU−8やPLPなど)、ポリイミド、ドライフィルム(DuPont Ristonなど)、および/またはガラスを含むがこれらに限定されない任意の適切な材料からなることができる。チャネル層246をパターン形成する方法には、フォトリソグラフィ、微細加工、モールド成形、スタンピング、レーザエッチングなどがある。カバー層248は、また、チャネル198の壁を形作ることができる。カバー層は、光源からの光がチャネル198に入ることができるように、ガラスやプラスチックなどの光学的に透明な材料からなってもよい。
図8は、マニホルド120の第1のマニホルド層240の底面図を示す。マニホルド層240は、マニホルド層内を通り、基板180(図5を参照)と隣接している第1のマニホルド層溝262によって形作られた第1層のマニホルド導管186a〜dなどのマニホルド導管と位置合わせされた複数の穴260を含むことがある。したがって、穴260は、第1層のマニホルド導管によって供給孔184(図5を参照)の列185と流体連通するように配置される。
図9は、マニホルド120の第2の層242の底面図を示す。第2の層242は、第2の層内に形成された溝272から第2の層を貫通する第2の層の穴270を含むことがある。各溝272は、第1のマニホルド層240(図8を参照)からの第1の層の穴260の行と位置合わせされるように構成されることがある。第1の層の穴260は、表現を単純化するために、この図では仮想線として示されている。各溝272は、第1および第2のマニホルド層の当接によって第2層の導管274を構成することができる。各第2層の導管274は、行の第1層の穴260間を流体連通させ、それにより基板(図5を参照)内の複数の対応する列の供給孔184間を流体連通させることができる。
図10は、選別機装置150のマニホルド120の断面図を示す。流体は、列の基板供給孔(図5を参照)から、第1層の導管186と、したがって第2層の導管274を介して管170に移動することができる。
本明細書に示した装置と方法は、微小流体の装置と方法にも適用できる。微小流体の装置と方法は、きわめて少量の流体(液体および/または気体)の試料を受け取り、処理し、かつ/または解析する。少量の流体は、1つまたは複数の通路によって送られ、その通路の少なくとも1つは、約0.1〜500μmの間、または約100または50μmより小さい断面寸法または深さを有することがある。したがって、微小流体装置内の1つまたは複数の領域にある流体は、一般に低いレイノルズ数で特性が表される乱れが最小である層となっている流れを示すことがある。微小流体装置は、任意の適切な総流体容量を有するものであってよい。
以上説明した開示は、本発明の多数の異なる実施形態を包含すると考えられる。そのような各実施形態を特定の形態で開示したが、本明細書に開示し説明したようなその特定の実施形態は、多くの変形が可能であるため、限定の意味に解釈されるべきでない。したがって、この開示の内容は、本明細書に開示した様々な要素、特長、機能および/または特性のすべての新規で非自明な組み合わせおよび副次的な組み合わせを含む。
22 選別機
24 投入リザーバ
26 投入混合物
28 導管回路網
30、32 経路
34 中間箇所
38、40 受器構造
52 チャネル構造
54 チャネル
56 入口
58、90 粒子ストリーム
60、62 粒子
66 出口
74,76 輸送機構
140 薄膜電気装置
180 基板
216 ヒータ要素
24 投入リザーバ
26 投入混合物
28 導管回路網
30、32 経路
34 中間箇所
38、40 受器構造
52 チャネル構造
54 チャネル
56 入口
58、90 粒子ストリーム
60、62 粒子
66 出口
74,76 輸送機構
140 薄膜電気装置
180 基板
216 ヒータ要素
Claims (10)
- 第1の粒子と第2の粒子との混合物を保持する投入リザーバと、前記混合物の一部分を前記投入リザーバから並行に移動させる輸送機構と、前記投入リザーバと流体連通していて前記混合物の前記一部分を受け取る複数の選別機ユニットとを有し、各選別機ユニットは、前記一部分のうちの一部に前記第2の粒子が収容されている場合、少なくとも1つの第2の粒子を、前記一部分の一部に収容されている前記第1の粒子がたどる経路から選択的に移動させ、前記少なくとも1つの第2の粒子に別の経路をたどらせることを特徴とする粒子を並行に選別する装置。
- 前記投入リザーバと前記選別機ユニットとを流体連通させるマニホルドをさらに含み、前記マニホルドが、前記投入リザーバから前記選別機ユニットまで延在する分岐した導管回路網を形作っていることを特徴とする請求項1に記載の装置。
- 前記輸送機構は、前記混合物の前記一部分を連続的に輸送する第1の輸送機構であり、各選別機ユニットが、前記少なくとも1つの第2の粒子を選択的に移動させるようにパルス動作する第2の輸送機構を有することを特徴とする請求項1または2に記載の装置。
- 前記混合物が、流体に入れられており、前記輸送機構が、前記流体に正圧または負圧の少なくとも一方を加えることを特徴とする請求項1から3のいずれか1項に記載の装置。
- 流体を保持する流体供給リザーバをさらに備え、各選別機ユニットが、流体連通している隣接した1対の第1と第2のチャネルを備え、前記第1のチャネルが、前記投入リザーバから前記混合物の一部分を受け取るように構成されており、前記第2のチャネルが、前記流体供給リザーバから前記流体の一部分を受け取るように構成されており、前記選別機ユニットが、前記第2の粒子の少なくとも1つが前記投入リザーバからの前記一部分に収容されている場合、前記第2の粒子の少なくとも1つを、前記第1のチャネルから前記第2のチャネルに選択的に移動させることを特徴とする請求項1から4のいずれか1項に記載の装置。
- 表面を備えた基板と、複数の分岐チャネルを形成するように前記基板に取付けられて、各分岐チャネルが前記第1の粒子がたどる前記経路と前記少なくとも1つの第2の粒子がたどる前記別の経路を形作っている流体障壁と、前記基板の前記表面に隣接して形成されたヒータまたは圧電要素を備えた薄膜電気装置とをさらに有し、前記ヒータまたは圧電要素が、前記少なくとも1つの第2の粒子を、前記第1の粒子がたどる前記経路から前記別の経路に移動させるように選択的に動作可能であることを特徴とする請求項1から5のいずれか1項に記載の装置。
- 各分岐チャネルが、前記分岐チャネルと流体連通している隣接したチャネルを備え、前記隣接したチャネルと前記分岐チャネルとが、異なる入口と出口とを有することを特徴とする請求項6に記載の装置。
- 第1の粒子と第2の粒子の混合物から複数の粒子ストリームを作るステップと、前記複数の粒子ストリームのうちの少なくとも1つから第2の粒子を選択的に取り出すステップとを有することを特徴とする粒子を選別する方法。
- 前記選択的に取り出すステップが、ヒータ要素と圧電要素の一方を作動させるステップを有することを特徴とする請求項8に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの粒子ストリームが流体に入っていて、ある方向に移動し、前記選択的に取り出すステップが、前記ある方向を横切る力を前記流体に加えるステップを有することを特徴とする請求項8または9に記載の方法。
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