JP2005206590A - Selective inhibitor of sodium channel site 2 - Google Patents

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Hiroko Suzuki
裕子 鈴木
Yuji Inomata
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a pharmaceutical agent for selectively inhibiting the sodium channel site 2. <P>SOLUTION: The selective inhibitor of the sodium channel site 2 contains a compound expressed by general formula (1) as an effective ingredient. In the formula, R<SP>1</SP>expresses H, a halogen atom, an alkoxy or a dialkylamino; R<SP>2</SP>expresses H, a halogen or an alkoxy; R<SP>3</SP>expresses H, OH or O-(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-COOH (n expresses 1-5 integer); R<SP>4</SP>expresses N(R<SP>5</SP>)(R<SP>6</SP>) (R<SP>5</SP>and R<SP>6</SP>express each H or an alkyl) or the like; m expresses 0-5 integer. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、ナトリウムチャネルのサイト２の選択的阻害作用を有する医薬に関する。さらに、本発明は、ナトリウムチャネルのサイト２の選択的阻害作用及び５HT2受容体の阻害作用を有する医薬に関する。 The present invention relates to a medicament having a selective inhibitory action on sodium channel site 2. Furthermore, the present invention relates to a medicament having an inhibitory action of selective inhibitory activity and 5HT 2 receptor site 2 of the sodium channel.

塩酸サルポグレラートに代表される特定構造のアミノプロポキシビベンジル類は５HT2受容体に高い選択性を示す薬剤である。塩酸サルポグレラートについては、これまで脳循環障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における、血栓生成及び血管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に有効であることが知られている（特開平２−３０４０２２号公報）。 Aminopropoxybibenzyls having a specific structure typified by sarpogrelate hydrochloride are drugs showing high selectivity for the 5HT 2 receptor. Sarpogrelate hydrochloride has been known to be effective in improving various microcirculatory disorders based on thrombus formation and vasoconstriction in diseases such as cerebral circulation disorder, ischemic heart disease and peripheral circulation disorder. (Kaihei 2-304022).

臨床において、塩酸サルポグレラートは、一過性脳虚血発作、脳梗塞等の虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の抑制剤として有用であることが知られている（WO０３／０２６６３６号公報）。さらに、帯状疱疹後神経痛(PHN) などの神経因性疼痛の治療や、糖尿病性末梢神経障害に伴う疼痛を改善することも知られている（Pain Clinic, 19, pp.1144-1149, 1998、薬理と治療(Jpn. Pharmacol. Ther.), Vol.23, No.11, 213-219, 1995）。さらに、神経因性疼痛モデルラットの熱性痛覚過敏に対してこの化合物が有効であり、その効果が５HT2受容体阻害作用に基づくものであることが示唆されている（九州歯会誌 ５４、１１６−１２５．２０００）。
しかしながら、一方で、全く同一の神経因性疼痛モデルラットの熱性痛覚過敏に対して、この化合物が無効であったとの報告もあり（Ｐａｉｎ ９９，１３３−１４３．２００２）、神経因性疼痛の予防及び／又は治療に対してどのような作用を有する薬剤が有効であるかは未だ明確ではない。 In clinical practice, sarpogrelate hydrochloride is known to be useful as an inhibitor of thrombus / embolization in ischemic cerebrovascular disorders such as transient cerebral ischemic attack and cerebral infarction (WO03 / 026636). It is also known to treat neuropathic pain such as postherpetic neuralgia (PHN) and to improve pain associated with diabetic peripheral neuropathy (Pain Clinic, 19, pp.1144-1149, 1998, Pharmacology and treatment (Jpn. Pharmacol. Ther.), Vol. 23, No. 11, 213-219, 1995). Furthermore, it is suggested that this compound is effective against thermal hyperalgesia in neuropathic pain model rats, and that the effect is based on 5HT 2 receptor inhibitory action (Kyushu Dental Journal 54, 116-). 125.2000).
However, on the other hand, there is a report that this compound was ineffective against thermal hyperalgesia in exactly the same neuropathic pain model rats (Pain 99, 133-143.2002), and prevention of neuropathic pain. It is still unclear what action the drug has on the treatment.

一方、最近の研究により神経細胞に存在するナトリウムチャネルのうち、ナトリウムチャネルが活性化した時に現れる部位であるナトリウムチャネルのサイト２に選択性を有する阻害剤が、虚血後の脳神経壊死を抑制したり（PNAS ２０００；９７：４９４４）、梗塞巣を抑制し、死亡率を低下さることが報告されている（Eur．J. Pharmacol. ２００１（４２１）１６５）。
また、神経因性疼痛等に対して有効な治療剤の一種である局所麻酔薬、抗痙攣剤、抗不整脈剤等はナトリウムチャネルを阻害することが知られている(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 288, pp.1151-1159, 1999)。その中で、ラモトリジン（Lamotrigine）を代表とする局所麻酔剤は サイト２に結合し、作用を発現することが報告されている（Novartis Found Symp. 2002;241:206-18）。
しかし、塩酸サルポグレラートに代表されるような下記式（２）

Figure 2005206590
で表される化合物が、ナトリウムチャネルのサイト２に選択的に結合し、その作用を阻害することは、本発明者らの知る限り、これまで報告されていない。また、ナトリウムチャネルのサイト２を阻害するとともに、セロトニン受容体を阻害する薬剤についても、これまで報告されていない。 On the other hand, among the sodium channels present in nerve cells according to recent research, an inhibitor having selectivity at site 2 of the sodium channel, which appears when the sodium channel is activated, suppresses cranial nerve necrosis after ischemia. (PNAS 2000; 97: 4944) have been reported to suppress infarct and reduce mortality (Eur. J. Pharmacol. 2001 (421) 165).
In addition, local anesthetics, anticonvulsants, antiarrhythmic agents and the like, which are effective therapeutic agents for neuropathic pain, are known to inhibit sodium channels (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , 288, pp.1151-1159, 1999). Among them, it has been reported that a local anesthetic such as Lamotrigine binds to site 2 and exhibits an action (Novartis Found Symp. 2002; 241: 206-18).
However, the following formula (2) represented by sarpogrelate hydrochloride
Figure 2005206590
 As far as the present inventors know, it has not been reported so far that the compound represented by the above formula selectively binds to the site 2 of the sodium channel and inhibits its action. In addition, a drug that inhibits site 2 of the sodium channel and also inhibits the serotonin receptor has not been reported so far.

本発明の課題は、ナトリウムチャネルのサイト２を選択的に阻害できる医薬を提供することにある。本発明の別の課題は、ナトリウムチャネルのサイト２を選択的に阻害し、かつ５HT2受容体に選択的に阻害する作用を有する医薬を提供することにある。 The subject of this invention is providing the pharmaceutical which can selectively inhibit the site 2 of a sodium channel. Another object of the present invention is to provide a medicament having an action of selectively inhibiting sodium channel site 2 and selectively inhibiting the 5HT 2 receptor.

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を実施した結果、下記一般式（Ｉ）で表されるアミノアルコキシビベンジル類がナトリウムチャネルのサイト２を選択的に阻害することを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。   As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that aminoalkoxybibenzyls represented by the following general formula (I) selectively inhibit the site 2 of the sodium channel. . The present invention has been completed based on the above findings.

すなわち、本発明により、下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩、及び薬学上許容し得るそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むナトリウムチャネルのサイト２選択的阻害剤が提供される。

Figure 2005206590
〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす）又は
Figure 2005206590
 （式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕 That is, according to the present invention, aminoalkoxybibenzyls represented by the following general formula (1), pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutically acceptable esters thereof, and solvates and hydrates thereof: A site 2 selective inhibitor of sodium channel comprising a substance selected from the group consisting of as an active ingredient is provided.
Figure 2005206590
 [Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 to C 5 alkoxy group, or a C 2 to C 6 dialkylamino group, and R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or C 1 to C 5. R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, —O— (CH 2 ) n —COOH (where n represents an integer of 1 to 5), or O—CO— (CH 2 ) l. —COOH (wherein l represents an integer of 1 to 3), R 4 is —N (R 5 ) (R 6 ) (wherein R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom or C 1 to C 8 alkyl group) or
Figure 2005206590
 (Wherein, A represents a C 3 to C 5 alkylene group which may be substituted with a carboxyl group), and m represents an integer of 0 to 5. ]

別の観点からは、上記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩、及び薬学上許容し得るそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むナトリウムチャネルのサイト２選択的阻害剤及び５HT2受容体阻害剤が提供される。 From another viewpoint, the aminoalkoxybibenzyls represented by the above general formula (1), pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutically acceptable esters thereof, and solvates and hydrates thereof. There are provided a site 2 selective inhibitor of sodium channel and a 5HT 2 receptor inhibitor comprising as an active ingredient a substance selected from the group consisting of

本発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が下記（２）で表わされる化合物である上記の阻害剤；

Figure 2005206590
アミノアルコキシビベンジル類が下記（３）で表わされる化合物である上記の阻害剤；
Figure 2005206590
 及び、塩酸塩の形態の上記の阻害剤が提供される。 According to a preferred embodiment of the present invention, the above-mentioned inhibitor, wherein the aminoalkoxybibenzyls are compounds represented by the following (2);
Figure 2005206590
 The above inhibitor, wherein the aminoalkoxybibenzyls are compounds represented by the following (3):
Figure 2005206590
 And the above-mentioned inhibitors in the form of hydrochloride are provided.

別の観点からは、本発明により、上記の一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩、及び薬学上許容し得るそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むナトリウムチャネルのサイト２の活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬が提供される。   From another viewpoint, according to the present invention, the aminoalkoxybibenzyls represented by the above general formula (1), pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutically acceptable esters thereof, and solvates thereof and Provided is a medicament for preventing and / or treating a disease caused by the activation of sodium channel site 2 containing a substance selected from the group consisting of hydrates as an active ingredient.

さらに別の観点からは、本発明により、上記の一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩、及び薬学上許容し得るそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むナトリウムチャネルのサイト２の活性化に起因する疾患及びセロトニンの同時活性化を伴う疾患の予防及び／又は治療のための医薬が提供される。   From still another aspect, according to the present invention, the aminoalkoxybibenzyls represented by the above general formula (1), pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutically acceptable esters thereof, and solvates thereof. And a medicament for the prevention and / or treatment of a disease caused by the activation of sodium channel site 2 and a disease accompanied by the simultaneous activation of serotonin, comprising a substance selected from the group consisting of hydrates thereof as an active ingredient Provided.

この発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が上記の式（２）で表わされる化合物である上記の医薬；アミノアルコキシビベンジル類が上記の式（３）で表わされる化合物である上記の医薬；塩酸塩の形態の物質を有効成分として含む上記の医薬；疾患が虚血性脳血管障害及び神経因性疼痛からなる群から選ばれる上記の医薬；虚血性脳血管障害が一過性脳虚血発作及び脳梗塞からなる群から選ばれる上記の医薬；及び神経因性疼痛が帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛、反射***感神経性ジストロフィーに伴う疼痛、及び糖尿病性神経障害に伴う疼痛からなる群から選ばれる上記の医薬が提供される。   According to a preferred embodiment of the present invention, the above-mentioned pharmaceutical wherein the aminoalkoxybibenzyl is a compound represented by the above formula (2); the above-mentioned drug wherein the aminoalkoxybibenzyl is a compound represented by the above formula (3) The above-mentioned medicine comprising a substance in the form of hydrochloride as an active ingredient; the above-mentioned medicine selected from the group consisting of ischemic cerebrovascular disorder and neuropathic pain; ischemic cerebrovascular disorder is a transient brain Said medicament selected from the group consisting of ischemic stroke and cerebral infarction; and neuropathic pain comprising pain associated with postherpetic neuralgia, pain associated with reflex sympathetic dystrophy, and pain associated with diabetic neuropathy The above medicament selected from the group is provided.

また、本発明により、上記の一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩、及び薬学上許容し得るそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含み、ナトリウムチャネルの持続的な活性化を伴う疾患の予防及び／又は治療のために用いる上記の医薬；上記の一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩、及び薬学上許容し得るそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含み、ナトリウムチャネル及び５HT2受容体の同時活性化を伴う、あるいは該同時活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療のために用いる上記の医薬が提供される。上記の疾患としては、例えば、虚血性脳血管障害及び神経因性疼痛、好ましくは、一過性脳虚血発作、脳梗塞、又は帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛、反射***感神経性ジストロフィーに伴う疼痛、及び糖尿病性神経障害に伴う疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。 Further, according to the present invention, aminoalkoxybibenzyls represented by the above general formula (1), pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutically acceptable esters thereof, and solvates thereof and hydration thereof are also provided. A pharmaceutical agent comprising a substance selected from the group consisting of substances as an active ingredient and used for the prophylaxis and / or treatment of a disease associated with continuous activation of a sodium channel; an amino represented by the general formula (1) Alkoxybibenzyls, pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutically acceptable esters thereof, and substances selected from the group consisting of solvates and hydrates thereof as active ingredients, sodium channels and There is provided the above-mentioned medicament for use in the prevention and / or treatment of a disease involving or resulting from the simultaneous activation of 5HT 2 receptor. Examples of the disease include ischemic cerebrovascular disorder and neuropathic pain, preferably pain associated with transient cerebral ischemic attack, cerebral infarction, or postherpetic neuralgia, reflex sympathetic dystrophy Pain and pain associated with diabetic neuropathy are included, but are not limited to these.

さらに別の観点からは、本発明により、上記の医薬の製造のための上記の一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩、及び薬学上許容し得るそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の使用；ナトリウムチャネルのサイト２の活性化に起因する疾患、例えば、虚血性脳血管障害及び神経因性疼痛からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療方法であって、上記の一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩、及び薬学上許容し得るそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ナトリウムチャネルの持続的な活性化を伴う疾患の予防及び／又は治療方法であって、上記の一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩、及び薬学上許容し得るそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；並びに、ナトリウムチャネル及びセロトニンの同時活性化を伴う、あるいは該同時活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療方法であって、上記の一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩、及び薬学上許容し得るそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。   From another aspect, according to the present invention, the aminoalkoxybibenzyls represented by the above general formula (1), the pharmaceutically acceptable salt thereof, and the pharmaceutically acceptable Use of substances selected from the group consisting of esters, and solvates and hydrates thereof; from diseases caused by activation of sodium channel site 2, such as ischemic cerebrovascular disorders and neuropathic pain A method for preventing and / or treating a disease selected from the group consisting of aminoalkoxybibenzyls represented by the above general formula (1), pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutically acceptable esters thereof, And a method comprising administering to a mammal, including a human, a prophylactic and / or therapeutically effective amount of a substance selected from the group consisting of solvates and hydrates thereof; A method for preventing and / or treating a disease associated with continuous activation of um channel, wherein the aminoalkoxybibenzyls represented by the above general formula (1), pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutically acceptable A method comprising administering to a mammal, including a human, a prophylactic and / or therapeutically effective amount of a substance selected from the group consisting of the possible esters thereof, and solvates and hydrates thereof; and sodium channels And / or therapeutic methods for diseases associated with or resulting from simultaneous activation of serotonin, wherein the aminoalkoxybibenzyls represented by the above general formula (1) are pharmaceutically acceptable Prevention and / or treatment of substances selected from the group consisting of salts thereof, pharmaceutically acceptable esters thereof, solvates and hydrates thereof Comprising administering an amount to a mammal including man.

本発明の医薬はナトリウムチャネルのサイト２を選択的に阻害することができ、ナトリウムチャネルのサイト２の活性化に起因する疾患、例えば、虚血性脳血管障害や神経因性疼痛などの疾患の治療のための医薬として有用である。   The medicament of the present invention can selectively inhibit sodium channel site 2, and treats diseases caused by activation of sodium channel site 2, for example, diseases such as ischemic cerebrovascular disorder and neuropathic pain It is useful as a medicine for

本発明の阻害剤は、上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む。   The inhibitor of the present invention is selected from the group consisting of aminoalkoxybibenzyls represented by the above general formula (1), pharmaceutically acceptable salts or esters thereof, and solvates and hydrates thereof. Contains selected substances as active ingredients.

Ｒ1は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を示す。Ｒ3は水素原子；ヒドロキシル基；−Ｏ−（ＣＨ2）2 −ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を示す）；−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を示す）を示す。Ｒ4はアミノ基、若しくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等の炭素数１〜８のアルキル基を１〜２個有するアミノ基を示すか、又はトリメチレンアミノ基、ペンタメチレンアミノ基、３−カルボキシペンタメチレンアミノ基等の環にカルボキシル基が置換していてもよい４〜６員のポリメチレンアミノ基を表わす。 R 1 represents a hydrogen atom; a halogen atom such as a chlorine atom or a fluorine atom; a C 1 to C 5 alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group or a butoxy group; a C 2 such as a dimethylamino group, a diethylamino group or a methylethylamino group. shows a dialkylamino group -C 6. R 2 represents a hydrogen atom; a halogen atom such as a chlorine atom or a fluorine atom; a C 1 -C 5 alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, or a butoxy group. R 3 is a hydrogen atom; a hydroxyl group; -O- (CH 2) 2 -COOH , -O- (CH 2) 3 -COOH, etc. -O- (CH 2) in n -COOH (wherein, n is 1 to 5 represents an integer of); - O-CO- (CH 2) 2 -COOH, -O-CO- (CH 2) 3 -O-CO- (CH 2 -COOH, etc.) in l -COOH (wherein, l represents an integer of 1 to 3). R 4 represents an amino group or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms such as a methylamino group, an ethylamino group, a butylamino group, a hexylamino group, a heptylamino group, a dimethylamino group, a diethylamino group, or a methylethylamino group. A 4- to 6-membered polymethyleneamino group which represents an amino group having ˜2 or a ring such as a trimethyleneamino group, a pentamethyleneamino group or a 3-carboxypentamethyleneamino group may be substituted with a carboxyl group Represents.

上記一般式（１）に包含される化合物のうち、本発明に好ましく用いられる化合物のいくつかを表−１に示す。   Among the compounds included in the general formula (1), some of the compounds preferably used in the present invention are shown in Table-1.

Figure 2005206590
Figure 2005206590

Figure 2005206590
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これらのなかでも、アミノアルコキシ基−ＯＣＨ2Ｃ（Ｒ3）Ｈ−（ＣＨ2）m−Ｒ4がフェニル基の２−位に結合している化合物が好ましい。また、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基が好ましく、Ｒ2は水素原子が好ましく、Ｒ4は少なくとも１個のＣ1〜Ｃ8のアルキル基を有するアミノ基又はトリメチレン基ないしはペンタメチレン基を有する４〜６員のポリメチレンアミノ基であるのが好ましく、ｍは０〜２の整数であることが好ましい。特に好ましいのは、Ｒ1がメトキシ基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4がジメチルアミノ基であるＮｏ．１５の化合物（以下、本明細書においてこの化合物を「Ｍ−１」と呼ぶ場合がある）及びそのコハク酸エステルであるＮｏ．１４の化合物である。 Among these, a compound in which the aminoalkoxy group —OCH 2 C (R 3 ) H— (CH 2 ) m —R 4 is bonded to the 2-position of the phenyl group is preferable. R 1 is preferably a hydrogen atom, a C 1 -C 5 alkoxy group, or a C 2 -C 6 dialkylamino group, R 2 is preferably a hydrogen atom, and R 4 is at least one C 1 -C 8. It is preferably a 4-6 membered polymethyleneamino group having an alkyl group or a trimethylene group or a pentamethylene group, and m is preferably an integer of 0-2. Particularly preferred is No. 1 wherein R 1 is a methoxy group, R 2 is a hydrogen atom, R 3 is a hydroxyl group, and R 4 is a dimethylamino group. No. 15 (hereinafter, this compound may be referred to as “M-1”) and its succinic acid ester No. 15 14 compounds.

一般式（１）で表わされる化合物の薬学的に許容される塩を形成する酸としては、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が用いられる。また、一般式（１）で表わされる化合物又は薬学的に許容されるその塩の溶媒和物又は水和物も用いることができる。これらのうちで特に好ましいのは、下記式（４）で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素スクシナートの塩酸塩である（以下、本明細書において、この物質を「塩酸サルポグレラート」ということもある）。   Examples of the acid forming a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (1) include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, succinic acid, adipic acid, and propion. Acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and the like are used. Further, a solvate or hydrate of the compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used. Among these, (±) -1- [O- [2- (m-methoxyphenyl) ethyl] phenoxy] -3- (dimethylamino) -2-propyl represented by the following formula (4) is particularly preferable. Hydrogen succinate hydrochloride (hereinafter, this substance is sometimes referred to as “sarpogrelate hydrochloride” in this specification).

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一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、並びに薬学的に許容されるその塩及びそのエステルは公知であり、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法又はそれに準じた方法により容易に合成できる。なお、上記式（４）で表される塩酸サルポグレラートは、三菱ウェルファーマ株式会社より「アンプラーグ（登録商標）」として市販されており、本発明においては市販の「アンプラーグ」をそのまま使用することも可能である。   The aminoalkoxybibenzyls represented by the general formula (1), and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof are known and can be obtained by the method described in JP-A-58-32847 or a method analogous thereto. Easy to synthesize. The sarpogrelate hydrochloride represented by the above formula (4) is commercially available as “Amprag (registered trademark)” from Mitsubishi Pharma Corporation. In the present invention, the commercially available “Amplag” can be used as it is. is there.

本発明の阻害剤は、ナトリウムチャネルのサイト２に対する選択的阻害作用を有している。ナトリウムチャネルは細胞膜の興奮を制御する分子である。ナトリウムチャネル阻害剤の結合部位としては、サイト１ないし６の６種類のサイトが知られているが、これらのうち、サイト２は、ナトリウムチャネルを持続的に活性化させる機能と、電位依存性を変化させる機能を有していることが知られている。   The inhibitor of the present invention has a selective inhibitory action on site 2 of the sodium channel. Sodium channels are molecules that control cell membrane excitation. As the binding sites of sodium channel inhibitors, six types of sites 1 to 6 are known. Of these, site 2 has a function of continually activating sodium channels and voltage dependence. It is known to have a function to change.

いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、虚血性脳血管障害等においては、虚血時に活性化された電位依存性ナトリウムチャンネルのサイト２の関与により、ナトリウムチャネルの開口状態が、虚血時に続く病的状態においても持続され、これが細胞内への急激なナトリウムイオン流入を引き起こす。さらにこのナトリウムイオン流入により惹起された脱分極が電位依存性カルシウムチャネルも活性化し、細胞内へのカルシウムイオン流入が誘発される結果、グルタミン酸が放出され、多くの細胞傷害性カスケードが惹起されて神経細胞が機能障害に陥る。本発明の医薬は、このカスケードの最初の段階における細胞内へのナトリウムイオン流入を抑制することができ、虚血に陥った細胞を保護することが可能である。
また、神経因性疼痛は、神経の損傷や機能異常に起因する慢性の疼痛疾患であり、その病態メカニズムには、神経の損傷や機能異常によって、神経繊維上に異所性に出現するナトリウムチャネルが関与していることが知られている。特にナトリウムチャネルサイト２の主たる関与が示唆されている。本発明の医薬は、この異所性に出現するナトリウムチャネルのサイト２に選択的に結合することにより、疼痛の発現を抑制することが可能である。 Without being bound by any particular theory, in ischemic cerebrovascular disorders, etc., the site of the sodium channel opening state during ischemia is due to the involvement of site 2 of the voltage-dependent sodium channel activated during ischemia. It persists in subsequent pathological conditions, which cause a rapid influx of sodium ions into the cell. Furthermore, the depolarization induced by this sodium ion influx also activates voltage-gated calcium channels and induces calcium ion influx into the cell. As a result, glutamate is released, and many cytotoxic cascades are induced, leading to nerves. Cells fall into dysfunction. The medicament of the present invention can suppress sodium ion influx into cells in the first stage of this cascade, and can protect cells that have undergone ischemia.
Neuropathic pain is a chronic pain disorder caused by nerve damage and dysfunction. Its pathological mechanism is sodium channels that appear ectopically on nerve fibers due to nerve damage and dysfunction. Is known to be involved. In particular, the main involvement of sodium channel site 2 is suggested. The drug of the present invention can suppress the expression of pain by selectively binding to the site 2 of the sodium channel appearing ectopically.

従って、本発明の医薬は、ナトリウムチャネルのサイト２の活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。ナトリウムチャネルのサイト２の活性化に起因する疾患としては、例えば、虚血性脳血管障害又は神経因性疼痛などを挙げることができる。虚血性脳血管障害としては、例えば、一過性脳虚血発作又は脳梗塞などを挙げることができ、神経因性疼痛としては、例えば、帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛、反射***感神経性ジストロフィーに伴う疼痛、又は糖尿病性神経障害に伴う疼痛などを挙げることができる。ここで、もっとも、本発明の医薬を適用可能な疾患は、これらの疾患に限定されることはない。   Therefore, the medicament of the present invention is useful as a medicament for the prevention and / or treatment of diseases caused by the activation of sodium channel site 2. Examples of the disease caused by the activation of sodium channel site 2 include ischemic cerebrovascular disorder or neuropathic pain. Examples of the ischemic cerebrovascular disorder include transient cerebral ischemic attack or cerebral infarction. Examples of neuropathic pain include pain associated with postherpetic neuralgia, reflex sympathetic dystrophy. Or pain associated with diabetic neuropathy. Here, however, diseases to which the medicament of the present invention can be applied are not limited to these diseases.

また、本発明の医薬は、すでに知られているように、５HT2受容体拮抗作用に基づいてセロトニンの活性化を抑制する作用を有している。本発明の医薬は、上記のようにナトリウムチャネルのサイト２の活性化を抑制することができ、合わせてセロトニンの活性化を抑制できることから、両者の抑制作用を併せ持った医薬として有用である。
なお、本発明において、セロトニンの活性化は、血小板の活性化を伴う場合がある。この観点から、本発明の医薬は、ナトリウムチャネルの活性化及びセロトニンの活性化を伴う、あるいはナトリウムチャネルの活性化及びセロトニンの活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。このような疾患としては、例えば、虚血性脳血管障害及び神経因性疼痛、好ましくは、一過性脳虚血発作、脳梗塞、又は帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛、反射***感神経性ジストロフィーに伴う疼痛、及び糖尿病性神経障害に伴う疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。 In addition, as already known, the medicament of the present invention has an action of suppressing serotonin activation based on a 5HT 2 receptor antagonistic action. Since the medicament of the present invention can inhibit the activation of site 2 of the sodium channel as described above and can also inhibit the activation of serotonin, it is useful as a medicament having both inhibitory actions.
In the present invention, the activation of serotonin may be accompanied by the activation of platelets. From this point of view, the medicament of the present invention is useful as a medicament for the prevention and / or treatment of diseases associated with sodium channel activation and serotonin activation or due to sodium channel activation and serotonin activation. It is. Such diseases include, for example, ischemic cerebrovascular disorder and neuropathic pain, preferably pain associated with transient cerebral ischemic attack, cerebral infarction, or postherpetic neuralgia, reflex sympathetic dystrophy Including, but not limited to, pain associated with diabetic neuropathy.

本発明の医薬の投与方法は当業者が適宜選択可能である。例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射等の非経口投与、又は経口投与のいずれの投与経路を選択することも可能である。投与量は患者の年齢、健康状態、体重などの条件、同時に投与される医薬がある場合にはその種類や投与頻度などの条件、あるいは所望の効果の性質等により適宜決定することができる。一般的には、有効成分の１日投与量は０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、通常１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であり、一日あたり１回あるいはそれ以上投与することができる。   A person skilled in the art can appropriately select the administration method of the medicament of the present invention. For example, it is possible to select any administration route of parenteral administration such as subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, or oral administration. The dosage can be appropriately determined depending on conditions such as the age, health condition, and weight of the patient, the conditions such as the type and frequency of administration, or the nature of the desired effect, if there are drugs to be administered simultaneously. In general, the daily dose of the active ingredient is 0.5 to 50 mg / kg body weight, usually 1 to 30 mg / kg body weight, and can be administered once or more per day.

本発明の医薬は、上記の有効成分と１種又は２種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等を挙げることができ、非経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態の医薬組成物を例示することができる。   The medicament of the present invention is preferably prepared and administered as a pharmaceutical composition containing the above active ingredient and one or more pharmaceutical additives. Examples of the pharmaceutical composition suitable for oral administration include tablets, capsules, powders, solutions, elixirs, and the like, and examples of the pharmaceutical composition suitable for parenteral administration include solutions or suspensions. An example is a sterilized liquid pharmaceutical composition such as an agent.

医薬組成物の調製に用いられる製剤用添加物の種類は特に制限されず、種々医薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択することが可能である。製剤用添加物は固体又は液体のいずれであってもよく、例えば固体担体や液状担体などを用いることができる。固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルを用いることができる。また、例えば、有効成分を１種又は２種以上の製剤用添加物とともに、あるいは製剤用添加物を用いずに錠剤化することができ、あるいは粉末として調製して包装することができる。これらのカプセル、錠剤、粉末は、一般的には製剤の全重量に対して５〜９５重量％、好ましくは５〜９０重量％の有効成分を含むことができ、投与単位形態は５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２５０ｍｇの有効成分を含有するのがよい。液状担体としては水、あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の油又は合成の油が用いられる。また、一般に生理食塩水、デキストロールあるいは類似のショ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体として好ましく、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％重量の有効成分を含むように調製することができる。   The type of pharmaceutical additive used for preparing the pharmaceutical composition is not particularly limited, and it is possible to select an appropriate pharmaceutical additive depending on the form of various pharmaceutical compositions. The pharmaceutical additive may be either solid or liquid, and for example, a solid carrier or a liquid carrier can be used. As an example of the solid carrier, a normal gelatin type capsule can be used. In addition, for example, the active ingredient can be tableted together with one or more pharmaceutical additives, or without using pharmaceutical additives, or can be prepared and packaged as a powder. These capsules, tablets, and powders can generally contain 5 to 95% by weight, preferably 5 to 90% by weight, of the active ingredient relative to the total weight of the preparation, and the dosage unit form is 5 to 500 mg. Preferably it contains 25 to 250 mg of active ingredient. As the liquid carrier, water, oils of animal or vegetable origin such as petroleum, peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil or synthetic oils are used. In general, physiological saline, dextrol or similar sucrose solution, glycols such as ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol and the like are preferable as the liquid carrier, and in the case of an injection solution using physiological saline, it is usually 0.00. It can be prepared to contain 5 to 20%, preferably 1 to 10% by weight of the active ingredient.

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、以下の実施例では、本発明の医薬として塩酸サルポグレラート（三菱ウェルファーマ株式会社から市販されている「アンプラ−グ（登録商標）」）及びＭ−１（上記表中のＮｏ．１５の化合物：特開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法により製造した）を用いた。   Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the scope of the present invention is not limited to the following examples. In the following Examples, sarpogrelate hydrochloride (“Amprag (registered trademark)” commercially available from Mitsubishi Pharma Corporation) and M-1 (compound No. 15 in the above table: Manufactured by the method described in JP-A-58-32847).

例１：アンプラーグ及びＭ−１のナトリウムチャネルサイト２への結合試験
ナトリウムチャネルサイト２のソースとして、ラット脳より膜画分を調製した。インキュベーション用バッファー（50 mM Tris-HCl, pH7.4; 50 mM Hepes, 130 mM Choline-Cl, 5.4 mMKCl; 0.8 mM MgSO4・7H2O;5.5mM Glucose）に非特異性リガンドとして100μM ベラトリジン（Veratridine／シグマ社）と被検薬、site2のリカ゛ント゛として3H-Batrachotoxinin A-20-α-Benzoate（パーキンエルマー社）を添加し、37℃で30分インキュベーションした。その後、ガラスフィルターGF/B（ワットマン社）に吸着させて洗浄し、ガラスフィルター上の3H量を液体シンチレーター(パーキンエルマー社)で測定した。その結果、アンプラーグは10μMで49%の阻害を示し、Ｍ−１は10μMで70%、1μMで34%の阻害を示した。 Example 1: Test for binding of amprag and M-1 to sodium channel site 2 As a source of sodium channel site 2, a membrane fraction was prepared from rat brain. Incubation buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4; 50 mM Hepes, 130 mM Choline-Cl, 5.4 mM KCl; 0.8 mM MgSO4 · 7H 2 O; 5.5 mM Glucose) 100 μM veratridine (Veratridine / 3 H-Batrachotoxinin A-20-α-Benzoate (Perkin Elmer) was added as a ligand for Sigma) and the test drug, site2, and incubated at 37 ° C for 30 minutes. Then washed by adsorption on glass filter GF / B (Whatman), was measured 3 H amount on a glass filter with a liquid scintillator (Perkin Elmer). As a result, Amprag showed 49% inhibition at 10 μM, and M-1 showed 70% inhibition at 10 μM and 34% inhibition at 1 μM.

例２：Ｍ−１のナトリウムチャネルサイト１への結合試験
ナトリウムチャネルサイト１のソースとしてラット脳より膜画分を調製した。インキュベーション用バッファー(Ａ：140 mM NaCl, 20 mM Tris pH7.1, 1 mM PMSF；Ｂ：75 mM Hepes/140 mM NaCl pH 7.5, Ａ：Ｂ＝1:4)に非特異性リガンドとして10 μMテトロドトキシン（Tetrodotoxin／和光純薬社）と被検薬、リガンドとして3H-Saxitoxin(アマシャム社)を添加し、37℃で30分インキュベーションした。その後、ガラスフィルターに吸着させて洗浄し、ガラスフィルター上の3H量を液体シンチレーターで測定した。その結果、Ｍ−１は10μMで27%の阻害、1μMで10%の阻害を示した。これらの結果より、アンプラーグ及びM−1は、サイト２を選択的に阻害することが明らかとなった。 Example 2: M-1 binding to sodium channel site 1 Membrane fraction was prepared from rat brain as a source of sodium channel site 1. 10 μM tetrodotoxin as non-specific ligand in incubation buffer (A: 140 mM NaCl, 20 mM Tris pH 7.1, 1 mM PMSF; B: 75 mM Hepes / 140 mM NaCl pH 7.5, A: B = 1: 4) (Tetrodotoxin / Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), test drug, and 3 H-Saxitoxin (Amersham) as a ligand were added and incubated at 37 ° C. for 30 minutes. Thereafter, the glass filter was adsorbed and washed, and the amount of 3 H on the glass filter was measured with a liquid scintillator. As a result, M-1 showed 27% inhibition at 10 μM and 10% inhibition at 1 μM. From these results, it became clear that amprag and M-1 selectively inhibit site 2.

例３：Veratridine誘発神経細胞毒性の検討
96wellプレートに播種したNeuro2A細胞（ATCC No.CCL-131）を用いた。Veratridine 100μMとアンプラーグ、Ｍ−１、およびナトリウムチャネルサイト２阻害剤B2R561CL（ＷＯ９９１４１９９号公開公報）を添加し（いずれも10μM）、24時間後に生細胞数をCell−counting kit（和光純薬工業株式会社）にて比色法で測定した。Veratridineを添加した群をControlとし、その生細胞数を100%とした。結果を図１に示す。この結果より、アンプラーグ及びM−1は、Veratridineが誘発する神経細胞死を抑制することが明らかとなった。 Example 3: Examination of neurotoxicity induced by Veratridine
Neuro2A cells (ATCC No. CCL-131) seeded in 96 well plates were used. Veratridine 100 μM, amprag, M-1, and sodium channel site 2 inhibitor B2R561CL (WO9914199 publication) are added (all 10 μM), and the number of viable cells is measured 24 hours later by Cell-counting kit (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) ) By a colorimetric method. The group to which Veratridine was added was defined as Control, and the viable cell number was defined as 100%. The results are shown in FIG. From this result, it became clear that amprag and M-1 suppress the neuronal cell death induced by Veratridine.

例４
ラットにＭ−1 3 mg/kgを静脈内投与したのち、中大脳動脈を栓子にて虚血状態にした。2時間後にＭ−１ 3mg/kgを再度静脈内投与し、栓子を抜いて再かん流させた。24時間後、神経症状を観察スコア化し、脳を取りだし2 mm毎にスライスした。1%TTC溶液(和光純薬社)で染色した後に非染色部位を梗塞巣として梗塞巣面積を測定した。この結果より、M−1は、脳梗塞を有意に抑制することが明らかとなった。 Example 4
After intravenous administration of M-13 mg / kg to rats, the middle cerebral artery was made ischemic with an obturator. Two hours later, M-1 3 mg / kg was intravenously administered again, and the obturator was removed to allow reperfusion. After 24 hours, neurological symptoms were scored for observation, the brain was removed and sliced every 2 mm. After staining with 1% TTC solution (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), the infarct area was measured using the unstained site as the infarct. From this result, it was revealed that M-1 significantly suppresses cerebral infarction.

本発明の医薬の神経細胞保護作用を示した図である。It is the figure which showed the nerve cell protective effect of the pharmaceutical of this invention. 本発明の医薬が脳梗塞を抑制した結果を示した図である。It is the figure which showed the result which the pharmaceutical of this invention suppressed cerebral infarction.

Claims (13)

下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩、及び薬学上許容し得るそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むナトリウムチャネルのサイト２選択的阻害剤。
Figure 2005206590
 〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす）又は
Figure 2005206590
 （式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕 Selected from the group consisting of aminoalkoxybibenzyls represented by the following general formula (1), pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutically acceptable esters thereof, and solvates and hydrates thereof. A site 2 selective inhibitor of a sodium channel containing a substance as an active ingredient.
Figure 2005206590
 [Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 to C 5 alkoxy group, or a C 2 to C 6 dialkylamino group, and R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or C 1 to C 5. R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, —O— (CH 2 ) n —COOH (where n represents an integer of 1 to 5), or O—CO— (CH 2 ) l. —COOH (wherein l represents an integer of 1 to 3), R 4 is —N (R 5 ) (R 6 ) (wherein R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom or C 1 to C 8 alkyl group) or
Figure 2005206590
 (Wherein, A represents a C 3 to C 5 alkylene group which may be substituted with a carboxyl group), and m represents an integer of 0 to 5. ] 請求項１記載のナトリウムチャネルのサイト２選択的阻害剤及びセロトニン受容体阻害剤。 The site 2 selective inhibitor and serotonin receptor inhibitor of the sodium channel according to claim 1. アミノアルコキシビベンジル類が下記（２）で表わされる化合物である請求項１又は２に記載の阻害剤。
Figure 2005206590
 The inhibitor according to claim 1 or 2, wherein the aminoalkoxybibenzyl is a compound represented by the following (2).
Figure 2005206590
 アミノアルコキシビベンジル類が下記（３）で表わされる化合物である請求項１又は２に記載の阻害剤。
Figure 2005206590
 The inhibitor according to claim 1 or 2, wherein the aminoalkoxybibenzyl is a compound represented by the following (3).
Figure 2005206590
 塩酸塩の形態の物質を有効成分として含む請求項３又は４に記載の阻害剤。 The inhibitor according to claim 3 or 4, comprising a substance in the form of hydrochloride as an active ingredient. 請求項１記載の一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩、及び薬学上許容し得るそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むナトリウムチャネルのサイト２の活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬。 It comprises aminoalkoxybibenzyls represented by the general formula (1) according to claim 1, pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutically acceptable esters thereof, and solvates and hydrates thereof. A medicament for the prevention and / or treatment of a disease caused by the activation of sodium channel site 2 comprising a substance selected from the group as an active ingredient. 請求項１記載のナトリウムチャネルのサイト２の活性化に起因する疾患及びセロトニンの同時活性化を伴う疾患の予防及び／又は治療のための医薬。 A medicament for the prevention and / or treatment of a disease caused by the activation of site 2 of the sodium channel according to claim 1 and a disease involving simultaneous activation of serotonin. アミノアルコキシビベンジル類が請求項３に記載の式（２）で表わされる化合物である請求項６又は７に記載の医薬。 The pharmaceutical according to claim 6 or 7, wherein the aminoalkoxybibenzyl is a compound represented by the formula (2) according to claim 3. アミノアルコキシビベンジル類が請求項４に記載の式（３）で表わされる化合物である請求項６又は７に記載の医薬。 The pharmaceutical according to claim 6 or 7, wherein the aminoalkoxybibenzyl is a compound represented by the formula (3) according to claim 4. 塩酸塩の形態の請求項８又は９に記載の医薬。 10. A medicament according to claim 8 or 9 in the form of a hydrochloride. 疾患が虚血性脳血管障害及び神経因性疼痛からなる群から選ばれる請求項６又は７に記載の医薬。 The medicament according to claim 6 or 7, wherein the disease is selected from the group consisting of ischemic cerebrovascular disorder and neuropathic pain. 虚血性脳血管障害が一過性脳虚血発作及び脳梗塞からなる群から選ばれる請求項１１に記載の医薬。 The medicament according to claim 11, wherein the ischemic cerebrovascular disorder is selected from the group consisting of transient ischemic attack and cerebral infarction. 神経因性疼痛が帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛、反射***感神経性ジストロフィーに伴う疼痛、及び糖尿病性神経障害に伴う疼痛からなる群から選ばれる請求項１１に記載の医薬。 The medicament according to claim 11, wherein the neuropathic pain is selected from the group consisting of pain associated with postherpetic neuralgia, pain associated with reflex sympathetic dystrophy, and pain associated with diabetic neuropathy.
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010084050A2 (en) 2009-01-13 2010-07-29 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
EP2305652A2 (en) 2005-12-08 2011-04-06 Novartis AG Trisubstituted quinazolinone derivatives as vanilloid antagonists
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
WO2011092290A1 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists
WO2011095450A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
US8188944B2 (en) 2007-12-26 2012-05-29 Sony Corporation Display device, method for driving same, and electronic apparatus
WO2012164473A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
WO2013164790A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Novartis Ag L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5 ] dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2305652A2 (en) 2005-12-08 2011-04-06 Novartis AG Trisubstituted quinazolinone derivatives as vanilloid antagonists
US8188944B2 (en) 2007-12-26 2012-05-29 Sony Corporation Display device, method for driving same, and electronic apparatus
WO2010084050A2 (en) 2009-01-13 2010-07-29 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
WO2011092290A1 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists
WO2011095450A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
WO2012164473A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
WO2013164790A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Novartis Ag L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5 ] dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists

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