JP2005187454A - Vitamin e-containing, ldl-reducing agent and/or arteriosclelosis inhibitor composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ビタミンＥを含有するＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物に関する。 The present invention relates to an LDL lowering agent and / or arteriosclerosis inhibitor composition containing vitamin E.
加齢とともに増加する動脈硬化性疾患の予防対策は、社会的な重大関心事である。動脈硬化性疾患は多因子疾患であるが、数多くの危険因子のなかでも高ＬＤＬコレステロール血症が最も重要な位置を占めている。血中ＬＤＬの上昇は、酸化ＬＤＬの産生、血管内皮細胞障害、マクロファージの泡沫化、マトリックスメタプロテアーゼの産生、プラークの脆弱化、冠動脈疾患・狭心症・閉塞性動脈硬化症等のイベントの発症という一連の過程の原点にある（非特許文献１参照）
この初期過程をより詳しく説明すると、血液中に存在するＬＤＬの約１／１０は血管の内皮下に侵入すると考えられており、侵入したＬＤＬは酸化を受け、マクロファージのスカベンジャー受容体に認識され取り込まれる（非特許文献２参照）。
Prevention of arteriosclerotic diseases that increase with age is a serious social concern. Although arteriosclerotic diseases are multifactorial diseases, high LDL cholesterolemia occupies the most important position among many risk factors. The rise in blood LDL is due to the occurrence of events such as oxidized LDL production, vascular endothelial cell damage, macrophage foaming, matrix metaprotease production, plaque weakening, coronary artery disease / angina pectoris / obstructive arteriosclerosis (See Non-Patent Document 1)
To explain this initial process in more detail, it is thought that about 1/10 of LDL present in blood invades into the lining of blood vessels, and the invaded LDL is oxidized and recognized and taken up by macrophage scavenger receptors. (See Non-Patent Document 2).
さらに、高血圧、糖尿病、喫煙、ストレス、加齢等によって血管壁が傷つくと、そこからＬＤＬが血管内に侵入しやすくなるため動脈硬化が助長されることになる。 Further, when the blood vessel wall is damaged due to high blood pressure, diabetes, smoking, stress, aging, etc., LDL easily enters the blood vessel from there, and arteriosclerosis is promoted.
従って、動脈硬化の予防・治療には、ＬＤＬ低下療法と共に抗酸化療法が最も重要である。この手段として、ＨＭＧ−Ｃｏリダクターゼ阻害剤をはじめとする高脂血症治療剤と抗酸化剤の投与が考えられる。しかし、自己選択的薬物治療（いわゆるセルフメディケーション）の視点に立てば、安全性等に問題のないビタミン類等の日常的な摂取で達成できることが望ましい形態のひとつである。 Therefore, for the prevention and treatment of arteriosclerosis, antioxidant therapy is most important together with LDL lowering therapy. As this means, administration of antihyperlipidemic agents and antioxidants including HMG-Co reductase inhibitors can be considered. However, from the viewpoint of self-selective drug treatment (so-called self-medication), it is one of the desirable forms that can be achieved by daily intake of vitamins and the like that have no safety problems.
ビタミンＥを含む３剤併用例として以下のものが知られている。
１）トコフェロール、パンテチン、ソイステロール合剤で血清総コレステロ−ルが有意に低下し、ＬＤＬは低下傾向がみられ、ＬＤＬの酸化変性に対するラグタイムが有意に延長した（非特許文献３参照）。
２）トコフェロール、アスコルビン酸、酪酸リボフラビンの合剤で総コレステロールの有意の低下を認め、その関連症状である肩こり、しびれ感、冷え等の改善を認めた（非特許文献４参照）。また、過酸化脂質の減少が認められることでＬＤＬの変性が抑制され粥状硬化を防ぐ作用が考えられた（非特許文献５参照）。
３）トコフェロール、パンテチン、ニンジンの合剤が循環器症状（冷え）等を改善した（非特許文献６参照）。
４）動悸、息切れの改善を効能にもつトコフェロール、ユビデカレノン、ニコチン酸アミド及びリボフラビンの合剤が市販されている（非特許文献７参照）。
The following are known as examples of a combination of three drugs containing vitamin E.
1) Tocopherol, pantethine, and soysterol combination significantly decreased serum total cholesterol, LDL tended to decrease, and lag time for oxidative denaturation of LDL was significantly prolonged (see Non-Patent Document 3).
2) A significant reduction in total cholesterol was observed with a combination of tocopherol, ascorbic acid, and riboflavin butyrate, and the associated symptoms such as stiff shoulders, numbness, and cooling were observed (see Non-Patent Document 4). Moreover, the reduction | decrease of the lipid peroxide was recognized, the modification | denaturation of LDL was suppressed and the effect | action which prevents atherosclerosis was considered (refer nonpatent literature 5).
3) A combination of tocopherol, pantethine, and carrot improved cardiovascular symptoms (chilled) and the like (see Non-Patent Document 6).
4) A combination of tocopherol, ubidecarenone, nicotinamide, and riboflavin having an effect of improving palpitations and shortness of breath is commercially available (see Non-Patent Document 7).
また、ビタミンＥを含む２剤併用例として以下のものが知られている。
５）トコフェロールとアスコルビン酸を併用するとトコフェロールの消費が抑制され、抗酸化作用が延長する（非特許文献８参照）。また、ビタミンＥＣ主薬製剤の効能に、末梢血行障害による肩・首すじのこり、手足のしびれ・冷え等、が認められている（非特許文献９参照）。
６）トコフェロールとユビキノール１０を併用するとトコフェロールの消費が抑制され、抗酸化作用が延長する（非特許文献１０参照）。また、トコフェロールとユビデカレノンの併用は循環器疾患に伴う手足の冷感を改善したが、ユビデカレノン単剤との有意差は認められなかった（非特許文献１１参照）。
In addition, the following are known as two-drug combination examples containing vitamin E.
5) When tocopherol and ascorbic acid are used in combination, consumption of tocopherol is suppressed and the antioxidant action is prolonged (see Non-Patent Document 8). Moreover, shoulder / neck streaks due to peripheral blood circulation disorders, numbness / coldness of limbs, etc. have been recognized in the efficacy of the vitamin EC main drug preparation (see Non-Patent Document 9).
6) When tocopherol and ubiquinol 10 are used in combination, consumption of tocopherol is suppressed and the antioxidant action is prolonged (see Non-Patent Document 10). In addition, the combined use of tocopherol and ubidecarenone improved the sensation of limbs associated with cardiovascular disease, but no significant difference from ubidecarenone alone was observed (see Non-Patent Document 11).
しかし、５）、６）いずれの場合も併用でＬＤＬが相乗的に低下し、動脈硬化指数が顕著に改善されることは記載されていないし、示唆もされていない。 However, it has not been described or suggested that LDL synergistically decreases and the arteriosclerosis index is remarkably improved by combined use in both cases 5) and 6).
一方、ビタミンＥ単剤の薬理作用として、生体内抗酸化作用、血症板凝集抑制作用及び血行促進作用が知られている（非特許文献１２）。 On the other hand, as a pharmacological action of vitamin E single agent, in vivo antioxidant action, blood platelet aggregation inhibitory action, and blood circulation promoting action are known (Non-patent Document 12).
現在まで、トコフェロール類と、リボフラビン類、ピリドキシン類、コバラミン類、葉酸、イノシトールヘキサニコチネート、パンテチン又はカルニチン類の２剤併用でＬＤＬが相乗的に低下し、動脈硬化指数が顕著に改善されたという報告は見当たらない。
日常的に摂取しても安全性が極めて高いビタミン類もしくはその類似物質を組み合わせることにより動脈硬化性疾患の予防・治療という目的を達成するには、以下の課題を満たす必要がある。
１）ＬＤＬの低減
２）動脈硬化指数（ＬＤＬ／ＨＤＬ）の低減
３）過酸化脂質の低減
４）体内抗酸化活性の向上
本発明者らは、これらの課題を達成すべく鋭意研究を重ねた。その結果、トコフェロール類に、アスコルビン酸類、リボフラビン類、ピリドキシン類、コバラミン類、葉酸、イノシトールヘキサニコチネート、パンテチン、カルニチン類、ユビデカレノンから選ばれる１種を含有する組成物が、ＬＤＬを顕著に低下させ、かつ動脈硬化指数も顕著に低下させることを見出した。
In order to achieve the purpose of preventing or treating arteriosclerotic diseases by combining vitamins or similar substances that are extremely safe even if taken daily, it is necessary to satisfy the following problems.
1) Reduction of LDL 2) Reduction of arteriosclerosis index (LDL / HDL) 3) Reduction of lipid peroxide 4) Improvement of in vivo antioxidant activity The present inventors have conducted extensive research to achieve these problems . As a result, a composition containing one kind selected from ascorbic acids, riboflavins, pyridoxines, cobalamins, folic acid, inositol hexanicotinate, pantethine, carnitines, and ubidecarenone in tocopherols significantly reduces LDL. And the arteriosclerosis index was found to be significantly reduced.
併せて、これらの組成物が血中過酸化脂質を顕著に低下させ、かつ抗酸化酵素活性も顕著に高める作用があることも見出した。 In addition, it has also been found that these compositions have the effect of significantly reducing blood lipid peroxide and also significantly increasing antioxidant enzyme activity.
即ち、本発明により、酸化ＬＤＬの低減化、ひいては動脈硬化を治療・予防できることを見出して本発明を完成させた。 That is, the present invention was completed by finding that the present invention can reduce oxidized LDL and thereby treat / prevent arteriosclerosis.
本発明は、
（１）トコフェロール類と、アスコルビン酸類、リボフラビン類、ピリドキシン類、コバラミン類、葉酸、イノシトールヘキサニコチネート、パンテチン、カルニチン類、ユビデカレノンから選ばれる１種を含有するＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（２）トコフェロール類が、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール又はそれらの塩から選ばれる１種である、（１）のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（３）アスコルビン酸類が、アスコルビン酸又はそれらの塩から選ばれる１種である、（１）又は（２）に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（４）リボフラビン酸類が、リボフラビン又はそれらの塩から選ばれる１種である、（１）又は（２）に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（５）リボフラビン酸類が、酪酸リボフラビンである、（１）又は（２）に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（６）ピリドキシン類が、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール又はそれらの塩から選ばれる１種である、（１）又は（２）に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（７）ピリドキシン類が、塩酸ピリドキシンである、（１）又は（２）に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（８）コバラミン類が、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メコバラミン又はそれらの塩から選ばれる１種である、（１）又は（２）に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（９）コバラミン類が、塩酸ヒドロキソコバラミンである、（１）又は（２）に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（１０）カルニチン類が、ｄ−カルニチン、ｌ−カルニチン、アシル−ｄ−カルニチン、アシル−ｄｌ−カルニチン又はそれらの塩から選ばれる１種である、（１）又は（２）に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（１１）カルニチン類が、塩化カルニチンである、（１）又は（２）に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（１２）（１）乃至（１１）の組成物を投与することによる、動脈硬化に起因する末梢血行障害による、肩こり、首すじのこり、手足のしびれ、手足の冷えの治療方法又は予防方法である。
本発明におけるトコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類、ピリドキシン類、コバラミン類、葉酸はビタミンとして周知である。
The present invention
(1) An LDL lowering agent and / or an arteriosclerosis inhibitor comprising tocopherols and one type selected from ascorbic acids, riboflavins, pyridoxines, cobalamins, folic acid, inositol hexanicotinate, pantethine, carnitines, ubidecalenone A composition,
(2) The LDL lowering agent and / or arteriosclerosis inhibitor composition of (1), wherein the tocopherols is one selected from d-α-tocopherol, dl-α-tocopherol or a salt thereof,
(3) The LDL lowering agent and / or arteriosclerosis inhibitor composition according to (1) or (2), wherein the ascorbic acid is one selected from ascorbic acid or a salt thereof,
(4) The LDL lowering agent and / or arteriosclerosis inhibitor composition according to (1) or (2), wherein the riboflavin acids are one selected from riboflavin or a salt thereof,
(5) The LDL lowering agent and / or arteriosclerosis inhibitor composition according to (1) or (2), wherein the riboflavic acid is riboflavin butyrate,
(6) The LDL-lowering agent and / or arteriosclerosis inhibitor composition according to (1) or (2), wherein the pyridoxine is one selected from pyridoxine, pyridoxamine, pyridoxal or a salt thereof,
(7) The LDL lowering agent and / or arteriosclerosis inhibitor composition according to (1) or (2), wherein the pyridoxine is pyridoxine hydrochloride,
(8) The LDL lowering agent and / or arteriosclerosis inhibitor composition according to (1) or (2), wherein the cobalamin is one selected from hydroxocobalamin, cyanocobalamin, mecobalamin or a salt thereof,
(9) The LDL lowering agent and / or arteriosclerosis inhibitor composition according to (1) or (2), wherein the cobalamin is hydroxocobalamin hydrochloride,
(10) The LDL decrease according to (1) or (2), wherein the carnitine is one selected from d-carnitine, l-carnitine, acyl-d-carnitine, acyl-dl-carnitine, or a salt thereof. Agent and / or arteriosclerosis inhibitor composition,
(11) The LDL lowering agent and / or arteriosclerosis inhibitor composition according to (1) or (2), wherein the carnitine is carnitine chloride,
(12) A method for the treatment or prevention of stiff shoulders, neck streaks, numbness in limbs and coldness of limbs due to peripheral blood flow disorders caused by arteriosclerosis by administering the composition of (1) to (11).
Tocopherols, ascorbic acids, riboflavins, pyridoxines, cobalamins and folic acid in the present invention are well known as vitamins.
イノシトールヘキサニコチネートは、ビタミン様作用物質と呼ばれているイノシトールに存在する６つの水酸基がニコチン酸でエステル化された化合物である。 Inositol hexanicotinate is a compound in which six hydroxyl groups present in inositol called a vitamin-like substance are esterified with nicotinic acid.
パンテチンはパントテン酸の誘導体であり、体内でより利用しやすい形にしたもので、ＣｏＡに近い前駆物質である。 Pantethine is a derivative of pantothenic acid that is more easily used in the body and is a precursor close to CoA.
カルニチンはビタミンＢｔとも呼ばれ、肝臓で合成される生体内物質でもある。筋肉組織に多く含まれ、抽出又は合成によって得られる。 Carnitine is also called vitamin Bt and is an in-vivo substance synthesized in the liver. It is abundant in muscle tissue and is obtained by extraction or synthesis.
ユビデカレノンはビタミン関連化合物にも分類されており、コハク酸脱水素酵素活性に関係する補酵素でＣｏＱ１０又はユビキノン（５０）とも呼ばれ、生体では細胞のミトコンドリアに多く含まれている。 Ubidecarenone is also classified as a vitamin-related compound, is a coenzyme related to succinate dehydrogenase activity, and is also called CoQ10 or ubiquinone (50), and is abundant in the mitochondria of cells in the living body.
ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、アスコルビン酸、リボフラビン、酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、メコバラミン、葉酸、パンテチン、ユビデカレノンは第１４改正日本薬局方に収載されている。
dl-α-tocopherol, dl-α-tocopherol acetate, ascorbic acid, riboflavin, riboflavin butyrate, pyridoxine hydrochloride, cyanocobalamin, mecobalamin, folic acid, panthetin, and ubidecarenone are listed in the 14th revised Japanese pharmacopoeia.
ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサールカルシウム、リン酸ピリドキサミン、イノシトールヘキサニコチネート、塩化カルニチンは日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されている。 d-α-tocopherol, d-α-tocopherol succinate, pyridoxal phosphate, pyridoxal calcium phosphate, pyridoxamine phosphate, inositol hexanicotinate, and carnitine chloride are listed in the Japanese Pharmacopoeia Standard 2002.
上記以外のビタミン誘導体又は塩についても、広く市販されており容易に入手できる。 Vitamin derivatives or salts other than the above are also commercially available and can be easily obtained.
本発明のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物が固形製剤の場合において、含有されるトコフェロール類の含有量は、固形製剤の場合において、通常、１乃至１０００ｍｇであり、好適には、１０乃至５００ｍｇである。
アスコルビン酸類、リボフラビン類、ピリドキシン類、コバラミン類、葉酸、イノシトールヘキサニコチネート、パンテチン、カルニチン及びユビデカレノンは、トコフェロール１重量部に対し、通常、０．００５乃至４であり、好適には０．０５乃至２である。
When the LDL-lowering agent and / or arteriosclerosis inhibitor composition of the present invention is a solid preparation, the content of tocopherols to be contained is usually 1 to 1000 mg in the case of a solid preparation, 10 to 500 mg.
Ascorbic acids, riboflavins, pyridoxines, cobalamins, folic acid, inositol hexanicotinate, pantethine, carnitine and ubidecarenone are usually 0.005 to 4, preferably 0.05 to 4 parts per part by weight of tocopherol. 2.
また、液剤の場合において含有されるトコフェロール類の含有量は通常、０．０１乃至１００mg/mLであり、好適には、０．１乃至５０mg/mLである。
アスコルビン酸類、リボフラビン類、ピリドキシン類、コバラミン類、葉酸、イノシトールヘキサニコチネート、パンテチン、カルニチン及びユビデカレノンは、トコフェロール１重量部に対し、通常、０．００５乃至４であり、好適には０．０５乃至２である。
In addition, the content of the tocopherols contained in the case of a liquid preparation is usually 0.01 to 100 mg / mL, preferably 0.1 to 50 mg / mL.
Ascorbic acids, riboflavins, pyridoxines, cobalamins, folic acid, inositol hexanicotinate, pantethine, carnitine and ubidecarenone are usually 0.005 to 4, preferably 0.05 to 4 parts per part by weight of tocopherol. 2.
本発明におけるトコフェロール含有組成物では、必要に応じてスタチン類をはじめとする高脂血症用剤、降圧剤、抗凝固剤、生薬、他のビタミン類などを本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。 In the tocopherol-containing composition of the present invention, statins and other antihyperlipidemic agents, antihypertensive agents, anticoagulants, herbal medicines, other vitamins and the like are included in the range not impairing the effects of the present invention. Can be blended.
本発明のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。 Specific dosage forms of the LDL lowering agent and / or arteriosclerosis inhibitor composition of the present invention include, for example, tablets, fine granules (including powders), capsules, liquids (including syrups) and the like. It can be produced according to the usual methods described in the Japanese Pharmacopoeia, using appropriate additives and base materials suitable for each dosage form.
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。 In the above dosage forms, various commonly used additives can be used depending on the dosage form.
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
For example, in the case of tablets, lactose, crystalline cellulose or the like as an excipient, magnesium aluminate or magnesium oxide as a stabilizer, hydroxypropyl cellulose or the like as a coating agent, magnesium stearate or the like as a lubricant Can be used,
In the case of fine granules and capsules, lactose or purified sucrose is used as an excipient, magnesium aluminate or magnesium oxide as a stabilizer, corn starch or the like as an adsorbent, hydroxypropylcellulose or the like as a binder As can be used.
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。 In each of the above dosage forms, a disintegrant such as crospovidone; a surfactant such as polysorbate; an adsorbent such as calcium silicate; a colorant such as iron sesquioxide and caramel; a stabilizer such as sodium benzoate; A pH adjuster; a fragrance, etc. can also be added.
本発明の、トコフェロール含有組成物は血中ＬＤＬ及び動脈硬化指数を顕著に低下させるとともに、血中過酸化脂質の低減及び血中ＳＯＤ活性の亢進作用も併せもつことでＬＤＬの酸化が効果的に抑制され、動脈硬化の予防・治療に有用である。
The tocopherol-containing composition of the present invention significantly reduces blood LDL and arteriosclerosis index, and also effectively reduces the oxidation of LDL by reducing blood lipid peroxide and enhancing blood SOD activity. It is suppressed and useful for the prevention and treatment of arteriosclerosis.
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）錠剤
（１）成分
（表１）
３錠中(mg) ３錠中(mg) ３錠中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
トコフェロール類 ２００ ２００ ２００
アスコルビン酸類又はカルニチン類、パンテチン
又はイノシトールヘキサニコチネート ２００ − −
リボフラビン類、ピリドキシン類、葉酸
又はユビデカレノン − ３０ −
コバラミン類 − − １
酸化マグネシウム ５０ ５０ ５０
結晶セルロース １００ ６０ ３０
コーンスターチ ７０ ５０ ４０
ヒドロキシプロピルセルロース ３０ ２５ ２０
クロスカルメロースナトリウム ５ ５ ５
ステアリン酸マグネシウム １０ １０ １０
トリアセチン ２ ２ ２
乳糖 適量 適量 適量
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
（実施例２）細粒剤
（１）成分
（表２）
３包中(mg) ３包中(mg) ３包中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
トコフェロール類 ２００ ２００ ２００
アスコルビン酸類又はカルニチン類、パンテチン
又はイノシトールヘキサニコチネート ２００ − −
リボフラビン類、ピリドキシン類、葉酸
又はユビデカレノン − ３０ −
コバラミン類 − − １
酸化マグネシウム １００ ８０ ６０
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ５０ ４０ ３０
精製白糖 ２５０ ２５０ ２５０
ステビア抽出生成物 １０ １０ １０
トウモロコシデンプン ２５０ ２００ １５０
ポリソルベート８０ ４０ ４０ ４０
ステアリン酸マグネシウム １５ １５ １５
乳糖 適量 適量 適量
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
（実施例３）カプセル剤
（１）成分
（表３）
3Cap中(mg) 3Cap中(mg) 3Cap中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
トコフェロール類 ２００ ２００ ２００
アスコルビン酸類又はカルニチン類、パンテチン
又はイノシトールヘキサニコチネート ２００ − −
リボフラビン類、ピリドキシン類、葉酸
又はユビデカレノン − ３０ −
コバラミン類 − − １
酸化マグネシウム １００ １００ １００
トウモロコシデンプン １５０ １５０ １５０
ポリソルベート８０ ２５ ２５ ２５
ステアリン酸マグネシウム １０ １０ １０
乳糖 適量 適量 適量
カプセル ２４０ ２４０ ２４０
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充填して硬カプセル剤を製する。
（実施例４）シロップ剤
（１）成分
（表４）
60mL中(mg) 60mL中(mg) 60mL中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
トコフェロール類 ２００ ２００ ２００
アスコルビン酸類又はカルニチン類、パンテチン
又はイノシトールヘキサニコチネート ２００ − −
リボフラビン類、ピリドキシン類、葉酸
又はユビデカレノン − ３０ −
コバラミン類 − − １
安息香酸ナトリウム ２４０ ２４０ ２４０
クエン酸 ６０ ６０ ６０
白糖 １５００ １５００ １５００
濃グリセリン １０００ １０００ １０００
ポリビニルアルコール １２０ １２０ １２０
エタノール（９５％） １００ １００ １００
塩酸 適量 適量 適量
水酸化ナトリウム 適量 適量 適量
精製水 適量 適量 適量
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充填してシロップ剤を製する。
（試験例）
（１）被験物質
酢酸ｄ−α−トコフェロールは理研ビタミン（株）製造のものを、アスコルビン酸は日本ロッシュ（株）製造のものを、酪酸リボフラビンは三菱ウエルファーマ（株）製造のものを、塩酸ピリドキシンは第一ファインケミカル（株）製造のものを、塩酸ヒドロキソコバラミンはヘキスト・マリオン・ルセル社製造のものを、葉酸及び塩化カルニチンは金剛化学（株）製造のものを、イノシトールヘキサニコチネートは白鳥製薬（株）製造のものを、パンテチンは相互薬工（株）製造のものを、ユビデカレノンは日清ファルマ（株）製造のものを使用した。
（２）動物
試験動物としては、Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約１箇月間の検疫および馴化飼育後に使用した。
（３）投与剤形、製剤の調整方法および製剤の保存方法
試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、TORPAC社のゼラチンカプセル（１／２オンス）に充填した。充填後、カプセルは動物毎に区分されたケースに入れ、投与時まで冷蔵保存した。
（４）投与経路および投与期間
被験物質を充填したカプセルは、１日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食させた。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples and the like, but the scope of the present invention is not limited thereto.
Example 1 Tablet (1) Component
(Table 1)
3 tablets (mg) 3 tablets (mg) 3 tablets (mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Tocopherols 200 200 200
Ascorbic acid or carnitine, pantethine or inositol hexanicotinate 200 − −
Riboflavin, pyridoxine, folic acid or ubidecarenone -30
Cobalamins-1
Magnesium oxide 50 50 50
Crystalline cellulose 100 60 30
Corn starch 70 50 40
Hydroxypropyl cellulose 30 25 20
Croscarmellose sodium 5 5 5
Magnesium stearate 10 10 10
Triacetin 2 2 2
Lactose Appropriate Appropriate Appropriate Appropriate Appropriate Appropriate Appropriate Appropriate Appropriate Appropriate Appropriate Appropriate Appropriate (2) Method
(Example 2) Fine granule (1) component (Table 2)
3 packs (mg) 3 packs (mg) 3 packs (mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Tocopherols 200 200 200
Ascorbic acid or carnitine, pantethine or inositol hexanicotinate 200 − −
Riboflavin, pyridoxine, folic acid or ubidecarenone -30
Cobalamins-1
Magnesium oxide 100 80 60
Magnesium aluminate metasilicate 50 40 30
Refined white sugar 250 250 250
Stevia extraction product 10 10 10
Corn starch 250 200 150
Polysorbate 80 40 40 40
Magnesium stearate 15 15 15
Lactose Appropriate Appropriate Appropriate Appropriate Appropriate Appropriate Appropriate Appropriate Appropriate Appropriate Appropriate Appropriate Appropriate (2) Method
Example 3 Capsule (1) Ingredient (Table 3)
3Cap medium (mg) 3Cap medium (mg) 3Cap medium (mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Tocopherols 200 200 200
Ascorbic acid or carnitine, pantethine or inositol hexanicotinate 200 − −
Riboflavin, pyridoxine, folic acid or ubidecarenone -30
Cobalamins-1
Magnesium oxide 100 100 100
Corn starch 150 150 150
Polysorbate 80 25 25 25
Magnesium stearate 10 10 10
Lactose appropriate amount appropriate amount appropriate amount capsule 240 240 240
(2) Manufacturing method Take the above components and quantities, and make a fine granule according to the section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules “Granule”, then fill the capsule and make a hard capsule.
(Example 4) Syrup (1) component (Table 4)
In 60 mL (mg) In 60 mL (mg) In 60 mL (mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Tocopherols 200 200 200
Ascorbic acid or carnitine, pantethine or inositol hexanicotinate 200 − −
Riboflavin, pyridoxine, folic acid or ubidecarenone -30
Cobalamins-1
Sodium benzoate 240 240 240
Citric acid 60 60 60
Sucrose 1500 1500 1500
Concentrated glycerin 1000 1000 1000
Polyvinyl alcohol 120 120 120
Ethanol (95%) 100 100 100
Hydrochloric acid Appropriate amount Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount Purified water Appropriate amount Appropriate amount To make a syrup.
(Test example)
(1) Test substance d-α-tocopherol acetate was manufactured by Riken Vitamin Co., ascorbic acid was manufactured by Nippon Roche Co., Ltd., and riboflavin butyrate was manufactured by Mitsubishi Pharma Corporation. Pyridoxine is manufactured by Daiichi Fine Chemical Co., Ltd., Hydroxocobalamin hydrochloride is manufactured by Hoechst Marion Lucer, folic acid and carnitine chloride are manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd., and inositol hexanicotinate is manufactured by Shiratori Pharmaceutical. The product manufactured by Co., Ltd., the pantethine manufactured by Mutual Yakuhin Co., Ltd., and the ubidecarenone manufactured by Nisshin Pharma Co., Ltd. were used.
(2) Animals As test animals, beagle dogs were purchased from Covance Research Products Inc. at the age of 5 months and used after quarantine and acclimatization for about 1 month.
(3) Dosage Form, Preparation Method and Storage Method The required amount of the test substance calculated based on the body weight of each test animal was filled into a TORPAC gelatin capsule (1/2 ounce). After filling, the capsules were placed in cases separated by animal and stored refrigerated until administration.
(4) Administration route and administration period Capsules filled with the test substance were orally administered by gavage to test animals once a day between 9:00 and 12:30. The test animals were fasted for 2 to 3 hours before administration.
投与期間は１１日間とした。
（５）被験試料の調製
カプセル投与前−１４および−７日（投与開始前第２週および第１週）、投与後４日、８日、１２日に、橈側皮静脈から約１０ｍL採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。
The administration period was 11 days.
(5) Preparation of test sample About 10 mL of blood was collected from the cephalic vein on -14 and -7 days before capsule administration (second week and first week before administration start) and on days 4, 8, and 12 after administration. The test animals were fasted for about 18 hours before blood collection.
得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置後、遠心分離（約１６００×ｇ、１０分間）して得られた血清を用いた。
（６）試験方法
検査結果は、ＨＤＬはホモジニアス法、ＬＤＬは化学修飾酵素法、過酸化脂質は八木法、ＳＯＤは改良亜硝酸法を用いて測定した。
（試験結果）
各試料の投与における測定値は、投与２週間前および１週間前の値の平均を１００として換算して求めた。
The obtained blood was placed in a test tube, allowed to stand at room temperature for 30 minutes to 1 hour, and then serum obtained by centrifugation (about 1600 × g, 10 minutes) was used.
(6) Test method The test results were measured using the homogeneous method for HDL, the chemically modified enzyme method for LDL, the Yagi method for lipid peroxide, and the improved nitrite method for SOD.
(Test results)
The measured value in the administration of each sample was calculated by converting the average of the values 2 weeks before and 1 week before the administration to 100.
得られた結果を表５〜表８に示す。なお、各値とも１郡５匹の平均値である。
なお、表中では、酢酸ｄ−α−トコフェロールをＥ、イノシトールヘキサニコチネートをＩＨＮと略記した。
（表５−１）
血中ＬＤＬの変動率％
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日 投与後１２日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｅ（３００） ９７．８ ８８．８ ９３．８
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスコルビン酸（５００） ９５．１ １００．６ ９８．３
Ｅ＋アスコルビン酸（５００） ７０．７ ６７．３ ６７．３
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
酪酸リボフラビン（２００） ９９．２ ９９．４ １００．０
Ｅ＋酪酸リボフラビン（２００） ８５．０ ８３．６ ８５．４
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ピリドキシン（５０） ８８．７ ８０．５ ７０．５
Ｅ＋塩酸ピリドキシン（５０） ７８．２ ６９．３ ６６．９
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ヒドロキソコバラミン（１） １０６．８ ９８．４ ９６．５
Ｅ＋塩酸ヒドロキソバラミン（１） ７４．３ ７５．６ ７２．３
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
葉酸（５） ９５．０ ９６．６ ９６．９
Ｅ＋葉酸（５） ７８．８ ７３．４ ７６．５
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
（表５−２）
血中ＬＤＬの変動率％
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日 投与後１２日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｅ（３００） ９７．８ ８８．８ ９３．８
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＩＨＮ（４００） ９５．２ ９０．９ ８５．２
Ｅ＋ＩＨＮ（４００） ７８．５ ７３．０ ７３．０
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
パンテチン（３００） ８９．８ ９４．３ ８７．８
Ｅ＋パンテチン（３００） ７９．２ ７５．８ ７８．０
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩化カルニチン（５００） １１１．５ １０２．８ １０８．３
Ｅ＋塩化カルニチン（５００） ７９．３ ６７．４ ８０．２
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ユビデカレノン（１０） ９６．９ １０５．５ ９１．８
Ｅ＋ユビデカレノン（１０） ７６．１ ８５．０ ８７．２
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
トコフェロール類に、アスコルビン酸、酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、塩酸ヒドロキソコバラミン、葉酸、イノシトールヘキサニコチネート、パンテチン、塩化カルニチン又はユビデカレノンを併用すると、各単剤と比べて顕著な血中ＬＤＬ低下作用が発現することが認められる。
（表６−１）
動脈硬化指数（ＬＤＬ／ＨＤＬ）の変動率％
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日 投与後１２日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｅ（３００） ９６．８ ８７．４ ９０．８
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスコルビン酸（５００） ９９．３ ９９．２ ９７．６
Ｅ＋アスコルビン酸（５００） ７３．３ ６９．３ ６７．５
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
酪酸リボフラビン（２００） １００．８ ９９．９ ９７．８
Ｅ＋酪酸リボフラビン（２００） ８８．７ ８４．３ ８４．２
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ピリドキシン（５０） ９６．２ ９０．７ ８１．５
Ｅ＋塩酸ピリドキシン（５０） ８４．２ ７６．１ ７３．６
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ヒドロキソコバラミン（１） １０８．０ １００．８ ９９．６
Ｅ＋塩酸ヒドロキソバラミン（１） ７９．３ ７８．４ ７６．２
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
葉酸（５） ９８．７ １００．７ １０４．３
Ｅ＋葉酸（５） ８０．６ ７５．５ ７７．９
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
（表６−２）
動脈硬化指数（ＬＤＬ／ＨＤＬ）の変動率％
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日 投与後１２日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｅ（３００） ９６．８ ８７．４ ９０．８
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＩＨＮ（４００） ９８．７ ９５．９ ９２．１
Ｅ＋ＩＨＮ（４００） ８０．２ ７５．０ ７１．９
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
パンテチン（３００） ９８．０ １０５．２ ９７．１
Ｅ＋パンテチン（３００） ８４．２ ８１．５ ７９．８
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩化カルニチン（５００） １１４．０ １０４．２ １０２．７
Ｅ＋塩化カルニチン（５００） ８２．１ ６７．７ ７６．５
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ユビデカレノン（１０） １０１．７ １０５．３ ９０．５
Ｅ＋ユビデカレノン（１０） ７８．１ ８６．２ ８２．９
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
トコフェロール類に、アスコルビン酸、酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、塩酸ヒドロキソコバラミン、葉酸、イノシトールヘキサニコチネート、パンテチン、塩化カルニチン又はユビデカレノンを併用すると、各単剤と比べて顕著な動脈硬化指数低下作用が発現することが認められる。
（表７）
血中過酸化脂質の変動率％
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日 投与後１２日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｅ＋アスコルビン酸（５００） ６０．４ １０４．３ ４３．１
Ｅ＋塩酸ピリドキシン（５０） ５８．３ ７１．８ ９０．４
Ｅ＋塩酸ヒドロキソコバラミン（１） ６４．９ １１９．３ ５１．２
Ｅ＋ＩＨＮ（４００） ６０．１ ８２．５ ９９．３
Ｅ＋塩化カルニチン（５００） ９８．４ ８６．７ ８３．７
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ここでＥは、Ｅ（３００）である。
The obtained results are shown in Tables 5 to 8. In addition, each value is an average value of 5 animals per group.
In the table, acetic acid d-α-tocopherol is abbreviated as E, and inositol hexanicotinate is abbreviated as IHN.
(Table 5-1)
% Change in blood LDL
Test substance (mg / Kg) 4 days after administration 8 days after administration 12 days after administration ――――――――――――――――――――――――――――――― ――――――――
E (300) 97.8 88.8 93.8
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ascorbic acid (500) 95.1 100.6 98.3
E + ascorbic acid (500) 70.7 67.3 67.3
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Riboflavin butyrate (200) 99.2 99.4 100.0
E + riboflavin butyrate (200) 85.0 83.6 85.4
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Pyridoxine hydrochloride (50) 88.7 80.5 70.5
E + pyridoxine hydrochloride (50) 78.2 69.3 66.9
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Hydroxocobalamin hydrochloride (1) 106.8 98.4 96.5
E + Hydroxobalamin hydrochloride (1) 74.3 75.6 72.3
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Folic acid (5) 95.0 96.6 96.9
E + folic acid (5) 78.8 73.4 76.5
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
(Table 5-2)
% Change in blood LDL
Test substance (mg / Kg) 4 days after administration 8 days after administration 12 days after administration ――――――――――――――――――――――――――――――― ――――――――
E (300) 97.8 88.8 93.8
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
IHN (400) 95.2 90.9 85.2
E + IHN (400) 78.5 73.0 73.0
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Panthetin (300) 89.8 94.3 87.8
E + Pantethine (300) 79.2 75.8 78.0
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Carnitine chloride (500) 111.5 102.8 108.3
E + carnitine chloride (500) 79.3 67.4 80.2
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ubidecarenone (10) 96.9 105.5 91.8
E + Ubidecarenone (10) 76.1 85.0 87.2
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
When tocopherols are used in combination with ascorbic acid, riboflavin butyrate, pyridoxine hydrochloride, hydroxocobalamin hydrochloride, folic acid, inositol hexanicotinate, pantethine, carnitine chloride or ubidecarenone, a significant blood LDL lowering effect is expressed compared to each single agent It is recognized that
(Table 6-1)
% Change in arteriosclerosis index (LDL / HDL)
Test substance (mg / Kg) 4 days after administration 8 days after administration 12 days after administration ――――――――――――――――――――――――――――――― ――――――――
E (300) 96.8 87.4 90.8
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ascorbic acid (500) 99.3 99.2 97.6
E + ascorbic acid (500) 73.3 69.3 67.5
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Riboflavin butyrate (200) 100.8 99.9 97.8
E + Riboflavin butyrate (200) 88.7 84.3 84.2
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Pyridoxine hydrochloride (50) 96.2 90.7 81.5
E + pyridoxine hydrochloride (50) 84.2 76.1 73.6
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Hydroxocobalamin hydrochloride (1) 108.0 100.8 99.6
E + Hydroxobalamin hydrochloride (1) 79.3 78.4 76.2
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Folic acid (5) 98.7 100.7 104.3
E + folic acid (5) 80.6 75.5 77.9
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
(Table 6-2)
% Change in arteriosclerosis index (LDL / HDL)
Test substance (mg / Kg) 4 days after administration 8 days after administration 12 days after administration ――――――――――――――――――――――――――――――― ――――――――
E (300) 96.8 87.4 90.8
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
IHN (400) 98.7 95.9 92.1
E + IHN (400) 80.2 75.0 71.9
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Panthetin (300) 98.0 105.2 97.1
E + Pantethine (300) 84.2 81.5 79.8
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Carnitine chloride (500) 114.0 104.2 102.7
E + carnitine chloride (500) 82.1 67.7 76.5
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ubidecarenone (10) 101.7 105.3 90.5
E + Ubidecarenone (10) 78.1 86.2 82.9
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
When tocopherols are used in combination with ascorbic acid, riboflavin butyrate, pyridoxine hydrochloride, hydroxocobalamin hydrochloride, folic acid, inositol hexanicotinate, pantethine, carnitine chloride or ubidecalenone, a significant arteriosclerosis index lowering effect is expressed compared to each single agent It is recognized that
(Table 7)
Fluctuation rate of lipid peroxide in blood%
Test substance (mg / Kg) 4 days after administration 8 days after administration 12 days after administration ――――――――――――――――――――――――――――――― ――――――――
E + ascorbic acid (500) 60.4 104.3 43.1
E + pyridoxine hydrochloride (50) 58.3 71.8 90.4
E + Hydroxocobalamin hydrochloride (1) 64.9 119.3 51.2
E + IHN (400) 60.1 82.5 99.3
E + carnitine chloride (500) 98.4 86.7 83.7
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Here, E is E (300).
本発明のトコフェロール含有組成物はＬＤＬの顕著な低減作用に加え、血中過酸化脂質を低減させることでＬＤＬの変性も抑制され動脈硬化を防ぐ作用が増強される。
（表８）
血中ＳＯＤの変動率％
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日 投与後１２日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｅ＋アスコルビン酸（５００） １０５．７ １０８．４ １０９．５
Ｅ＋酪酸リボフラビン（２００） １０３．３ １１１．４ １１７．２
Ｅ＋塩酸ピリドキシン（５０） １０８．６ １０７．９ １０４．９
Ｅ＋塩酸ヒドロキソコバラミン（１） １０６．２ １２３．２ １１６．７
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ここでＥは、Ｅ（３００）である。
The tocopherol-containing composition of the present invention has an effect of preventing arteriosclerosis by suppressing LDL degeneration by reducing blood lipid peroxide in addition to a remarkable LDL reduction effect.
(Table 8)
Change rate of blood SOD%
Test substance (mg / Kg) 4 days after administration 8 days after administration 12 days after administration ――――――――――――――――――――――――――――――― ――――――――
E + ascorbic acid (500) 105.7 108.4 109.5
E + Riboflavin butyrate (200) 103.3 111.4 117.2
E + pyridoxine hydrochloride (50) 108.6 107.9 104.9
E + Hydroxocobalamin hydrochloride (1) 106.2 123.2 116.7
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Here, E is E (300).
本発明のトコフェロール含有組成物はＬＤＬの顕著な低減作用に加え、血中ＳＯＤ活性を亢進させることでＬＤＬの変性も抑制され動脈硬化を防ぐ作用が増強される。 The tocopherol-containing composition of the present invention enhances the effect of preventing arteriosclerosis by suppressing the LDL degeneration by enhancing the SOD activity in blood in addition to the remarkable effect of reducing LDL.
Claims (12)
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