JP2005176758A - Method for producing 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivative having optical activity - Google Patents

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Takuji Kakiue
卓司 垣上
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Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method capable of economically synthesizing 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivative (II) or (III) in short steps and enabling the industrial production. <P>SOLUTION: The method for producing the 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivative having optical activity comprises optically resolving a racemic 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivative represented by general formula (I) (wherein R<SP>1</SP>is hydrogen, a chlorine atom, a fluorine atom or a 1-6C alkyl group; R<SP>2</SP>is hydrogen or a 1-6C alkyl group or alkenyl group which may be substituted) by hydrolysis, esterification or transesterification by using a hydrolase. Lipase is preferably used as the hydrolase. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、光学活性を有する４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体の製法、即ち、ラセミ体から光学活性体の分離方法に関する。   The present invention relates to a process for producing a 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivative having optical activity, that is, a method for separating an optically active substance from a racemate.

本発明方法の目的化合物である光学活性を有する４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体は、式、

Figure 2005176758
（式中、R1 は水素、塩素原子、フッ素原子、またはC1-6アルキル基を意味し、 R4は置換されていても良いC1-6アルキル基またはアルケニル基を意味する。）
にて示される化合物である。 The 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivative having optical activity, which is the target compound of the method of the present invention, has the formula:
Figure 2005176758
 (In the formula, R 1 represents hydrogen, chlorine atom, fluorine atom, or C 1-6 alkyl group, and R 4 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group or alkenyl group.)
It is a compound shown by these.

この式（V）又は（VI）にて示される化合物自体は公知であり、特に下記の式（IX）にて示される、強いアルドースリダクターゼ阻害活性を有し、光学活性を有する６−フルオロ−２’，５’−ジオキソスピロ［クロマン−４，４’−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド（特開平１−９３５８８）合成の中間体として重要である。式（IX）の化合物は、難治性疾患である糖尿病合併症の治療に対する有効成分として非常に有望な化合物である。

Figure 2005176758
This compound represented by the formula (V) or (VI) is known per se, and in particular has a strong aldose reductase inhibitory activity represented by the following formula (IX) and has optical activity. It is important as an intermediate for the synthesis of ', 5'-dioxospiro [chroman-4,4'-imidazolidine] -2-carboxamide (JP-A-1-93588). The compound of the formula (IX) is a very promising compound as an active ingredient for the treatment of diabetic complications which are intractable diseases.
Figure 2005176758

本発明による生成物である光学活性を有する４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体（V）又は（VI）から、光学活性を有し且つ薬理活性を有する６−フルオロ−２’，５’−ジオキソスピロ［クロマン−４，４’−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド（IX）を製造するには、特開平１−９３５８８に記載されているように、シアン化ナトリウム存在下に化合物（V）又は（VI）（式中、R1はフッ素原子を意味する）を加熱する、いわゆるビュッヘラー（Bucherer）合成を利用してヒダントイン環を形成した後に、２位のカルボン酸あるいはエステルをアミド化すれば良い。 From the 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivative (V) or (VI) having optical activity which is a product according to the present invention, 6-fluoro-2 ′, 5′-dioxospiro having optical activity and pharmacological activity In order to produce [chroman-4,4′-imidazolidine] -2-carboxamide (IX), as described in JP-A-1-93588, compound (V) or (VI (Wherein R 1 means a fluorine atom), a so-called Bucherer synthesis is used to form a hydantoin ring, and then the carboxylic acid or ester at the 2-position may be amidated.

前記式（V）又は（VI）にて示される化合物については、本出願人が特開昭６３−２５０３７３において開示しており、以下の反応式（化３）にて製造される。この方法は、その反応過程において、生成するラセミ体の４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体（IV）を活性化させた後に、（Ｓ）−（−）−１−メチルベンジルアミンと反応させて（Ｓ）−（−）−１−メチルベンジルアミドのジアステレオマー混合物に誘導し、分別再結晶して目的とする（＋）−体アミドを得、さらに酸性加水分解して（＋）−カルボン酸誘導体を得るものであり、カルボン酸の活性化工程、アミド化工程、分別再結晶工程、及び酸性加水分解工程を含み、工程数が多く工業的に不利である。

Figure 2005176758
（上記諸式中においてR1は前記の意味を有する） The compound represented by the formula (V) or (VI) is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-250373 by the present applicant, and is produced by the following reaction formula (Formula 3). In this process, the racemic 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivative (IV) to be produced is activated and then reacted with (S)-(−)-1-methylbenzylamine. (S)-(-)-1-methylbenzylamide diastereomer mixture is derived, fractionally recrystallized to obtain the desired (+)-isomer amide, and further subjected to acidic hydrolysis to (+)-carvone An acid derivative is obtained, which includes an carboxylic acid activation step, an amidation step, a fractional recrystallization step, and an acidic hydrolysis step, and is industrially disadvantageous because of the large number of steps.
Figure 2005176758
 (In the above formulas, R 1 has the above-mentioned meaning)

前記式（V）又は（VI）にて示される化合物はまた、本出願人が特開平１−２２１３７４に開示している下記反応式（化４）においても製造される。この方法は、フェノキシフマル酸誘導体を酸の存在下閉環して４−オキソクロメン−２−カルボン酸誘導体とした後、BINAPに代表される光学活性ホスフィンなどの不斉配位子とロジウムなどの金属とで錯体を形成させた触媒を用いた不斉水素添加反応で目的とする化合物（V）を合成するか、いったん、４−オキソクロメン−２−カルボン酸誘導体と光学活性なアミン或いはアルコールと反応させて光学活性なアミド或いはエステルとした後、パラジウム、白金、又はそれらを活性炭素上に吸着させたもの、或いはラネーニッケルなどの触媒を用いて、水素添加反応を行って、不斉水素添加した後、酸性加水分解に付して目的とする化合物（V）を得るものである。しかしながら、光学活性ホスフィンなどの不斉配位子は高価であり、且つ加圧条件下での水素ガスの使用という特殊な装置を必要とする。また、光学活性アミドやエステルに導いた後不斉水素添加反応をするとしても、加圧条件下での水素ガスの使用という制限に加えて、高価なアミンやアルコールを使用し、さらに工程数が多くなることによって、経済的に不利である。

Figure 2005176758
（上記諸式中において、R1、R4は前記の意味を有し、AはNH又は酸素原子を意味し、R6はフェニル基、置換フェニル基又はナフチル基を意味し、R7はアルキル基又はフェニル基を意味する。ただしR6とR7とが同時に同じ基を意味しない） The compound represented by the formula (V) or (VI) is also produced in the following reaction formula (Formula 4) disclosed by the present applicant in JP-A-1-221374. In this method, a phenoxyfumaric acid derivative is closed in the presence of an acid to form a 4-oxochromene-2-carboxylic acid derivative, and then an asymmetric ligand such as an optically active phosphine represented by BINAP and a metal such as rhodium are used. The target compound (V) is synthesized by an asymmetric hydrogenation reaction using a catalyst formed with a complex in 1) or once reacted with a 4-oxochromene-2-carboxylic acid derivative and an optically active amine or alcohol. After making optically active amide or ester, palladium, platinum, those adsorbed on activated carbon, or a catalyst such as Raney nickel, hydrogenation reaction, asymmetric hydrogenation, acidity The target compound (V) is obtained by hydrolysis. However, asymmetric ligands such as optically active phosphine are expensive and require special equipment such as the use of hydrogen gas under pressurized conditions. In addition, even if an asymmetric hydrogenation reaction is carried out after leading to an optically active amide or ester, in addition to the restriction of using hydrogen gas under pressurized conditions, an expensive amine or alcohol is used, and the number of steps is further increased. It is economically disadvantageous to increase.
Figure 2005176758
 (In the above formulas, R 1 and R 4 have the above-mentioned meanings, A represents NH or an oxygen atom, R 6 represents a phenyl group, a substituted phenyl group or a naphthyl group, and R 7 represents an alkyl group. Group or phenyl group, but R 6 and R 7 do not mean the same group at the same time)

本出願人はさらに、特開平４−１９８１７８においても、下記反応式（化５）にて示される、光学活性４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体を合成する方法を開示している。この方法は、ラセミカルボン酸誘導体を光学活性２級アミンと塩を形成させ、分別再結晶した後、カルボン酸誘導体を単離して、目的の化合物を得るものである。

Figure 2005176758
（式中、R1は前記の意味を有し、R8はフェニル基、置換フェニル基又はナフチル基を意味し、R9は水素、アルキル基又はフェニル基を意味し、R10はアルキル基、フェニル基又はナフチル基を意味し、R8及びR9が同時に同じ基を意味しない。） The present applicant further discloses a method of synthesizing an optically active 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivative represented by the following reaction formula (Formula 5) in JP-A-4-198178. In this method, a racemic carboxylic acid derivative is formed into a salt with an optically active secondary amine, and after fractional recrystallization, the carboxylic acid derivative is isolated to obtain the desired compound.
Figure 2005176758
 (Wherein R 1 has the above-mentioned meaning, R 8 represents a phenyl group, a substituted phenyl group or a naphthyl group, R 9 represents hydrogen, an alkyl group or a phenyl group, R 10 represents an alkyl group, (It means phenyl group or naphthyl group, and R 8 and R 9 do not mean the same group at the same time.)

一方、リパーゼやプロテアーゼに代表される加水分解酵素を利用して、加水分解、エステル化、アミド化等を行って光学活性体を合成する方法は良く知られている（日本化学会編、実験化学講座第４版２７巻”生物有機”、丸善（１９９１）等、成書、論文多数）。反応溶媒も水に限らず種々の有機溶媒が使用でき、水中での加水分解、有機溶媒中でのエステル化、あるいはエステル交換反応が知られている。また、反応に使用される加水分解酵素は市販されており、例えば天野エンザイム、シグマなどから容易に入手可能である。しかしながら、加水分解酵素を用いた光学活性を有する４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体を製造する方法は知られていない。   On the other hand, methods for synthesizing optically active substances by hydrolyzing, esterifying, amidating, etc. using hydrolases such as lipase and protease are well known (edited by the Chemical Society of Japan, Experimental Chemistry). Lecture 4th edition Volume 27 “Biological Organic”, Maruzen (1991), etc. The reaction solvent is not limited to water, and various organic solvents can be used. Hydrolysis in water, esterification in an organic solvent, or transesterification is known. The hydrolase used in the reaction is commercially available, and can be easily obtained from, for example, Amano Enzyme and Sigma. However, a method for producing an optically active 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivative using a hydrolase is not known.

特開昭６３−２５０３７３JP-A 63-250373 特開平１−２２１３７４JP-A-1-221374 特開平４−１９８１７８JP-A-4-198178 日本化学会編、実験化学講座第４版２７巻”生物有機”、丸善（１９９１）The Chemical Society of Japan, Experimental Chemistry Course 4th Edition, Volume 27 “Biological Organic”, Maruzen (1991)

本発明は、光学活性を有する４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体（V）又は（VI）を短工程で経済的に合成でき、その工業的製造を可能ならしめる方法を提供することを課題とする。   It is an object of the present invention to provide a method for economically synthesizing an optically active 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivative (V) or (VI) in a short process and enabling its industrial production. To do.

本発明者らは、加水分解酵素を用いた、有機溶媒中でのエステル化、水或いは含水有機溶媒中での加水分解、または有機溶媒中でのエステル交換を行うことによって、光学活性を有する４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体（V）又は（VI）を分離・合成する方法を開発し、本発明を完成するに至った。   The present inventors have optical activity by performing esterification in an organic solvent using a hydrolase, hydrolysis in water or a water-containing organic solvent, or transesterification in an organic solvent 4. A method for separating and synthesizing the oxochroman-2-carboxylic acid derivative (V) or (VI) was developed, and the present invention was completed.

即ち、本発明は、一般式

Figure 2005176758
（式中、R1は水素、塩素原子、フッ素原子、またはC1-6アルキル基を意味する。R2は水素、置換されていても良いC1-6アルキル基またはアルケニル基を意味する。）
で表されるラセミ４−オキソクロマン−２−カルボン酸又はその誘導体を、加水分解酵素で処理することにより、一般式
Figure 2005176758
 （式中、R1、R2は前記と同じ意味を有し、R3は水素、置換されていても良いC1-6アルキル基またはアルケニル基を意味し、R2とR3は同時に水素ではない。また、式（II）と式（III）の絶対配置はそれぞれ逆の配置を有する。）
で表される４−オキソクロマン−２−カルボン酸又は／及びその誘導体の混合物となし、この混合物から光学活性４−オキソクロマン−２−カルボン酸又は誘導体に分離する方法である。 That is, the present invention has the general formula
Figure 2005176758
 (In the formula, R 1 represents hydrogen, a chlorine atom, a fluorine atom, or a C 1-6 alkyl group. R 2 represents hydrogen, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an alkenyl group.)
A racemic 4-oxochroman-2-carboxylic acid represented by the following formula or a derivative thereof is treated with a hydrolase to give a general formula
Figure 2005176758
 (Wherein R 1 and R 2 have the same meaning as described above, R 3 represents hydrogen, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or alkenyl group, and R 2 and R 3 represent hydrogen at the same time. Also, the absolute configurations of formula (II) and formula (III) have opposite configurations.)
And a mixture of the 4-oxochroman-2-carboxylic acid and / or derivative thereof represented by the formula (1), and separating the optically active 4-oxochroman-2-carboxylic acid or derivative from this mixture.

この方法には、いくつかの実施態様があり、まず１つ目は、一般式

Figure 2005176758
（式中、R1は水素、塩素原子、フッ素原子、C1-6アルキル基を意味する。）
で表されるラセミ４−オキソクロマン−２−カルボン酸を、低級アルコールR4-OHの存在下に加水分解酵素を用いてエステル化することにより、一般式
Figure 2005176758
 （式中、R1は前記と同じ意味を有し、R4は置換されていても良いC1-6アルキル基またはアルケニル基を意味する。ただし、式（V）と式（VI）の絶対配置はそれぞれ逆の配置を有する。）
で表される４−オキソクロマン−２−カルボン酸及びその誘導体の混合物となし、この混合物から、光学活性４−オキソクロマン−２−カルボン酸又はその誘導体に分離する方法である。 This method has several embodiments, the first of which is the general formula
Figure 2005176758
 (In the formula, R 1 represents hydrogen, a chlorine atom, a fluorine atom, or a C 1-6 alkyl group.)
Is esterified with a hydrolase in the presence of a lower alcohol R 4 —OH to give a general formula
Figure 2005176758
 (Wherein R 1 has the same meaning as described above, and R 4 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group or alkenyl group, provided that the absolute configurations of Formula (V) and Formula (VI)) Each have the opposite arrangement.)
In which a mixture of 4-oxochroman-2-carboxylic acid and a derivative thereof is separated and optically active 4-oxochroman-2-carboxylic acid or a derivative thereof is separated from this mixture.

２つめの態様は、一般式

Figure 2005176758
（式中、R1、R4は前記と同じ意味を有する。）
で表されるラセミ４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体を、加水分解酵素を用いて加水分解することにより、一般式
Figure 2005176758
 （式中、R1、R4は前記と同じ意味を有する。ただし、式（V）と式（VI）の絶対配置はそれぞれ逆の配置を有する。）
で表される４−オキソクロマン−２−カルボン酸及びその誘導体の混合物となし、この混合物から、光学活性４−オキソクロマン−２−カルボン酸又はその誘導体に分離する方法である。 The second aspect is the general formula
Figure 2005176758
 (Wherein R 1 and R 4 have the same meaning as described above.)
The racemic 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivative represented by the general formula is hydrolyzed using a hydrolase.
Figure 2005176758
 (In the formula, R 1 and R 4 have the same meaning as described above. However, the absolute configurations of the formula (V) and the formula (VI) have opposite configurations, respectively.)
In which a mixture of 4-oxochroman-2-carboxylic acid and a derivative thereof is separated and optically active 4-oxochroman-2-carboxylic acid or a derivative thereof is separated from this mixture.

３つ目は、一般式

Figure 2005176758
（式中、R1、R4は前記と同じ意味を有する。）
で表されるラセミ４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体を、低級アルコールR5-OHの存在下に加水分解酵素を用いてエステル交換することにより、一般式
Figure 2005176758
 （式中、R1、R4は前記と同じ意味を有し、R5 は置換されていても良いC1-6アルキル基またはアルケニル基を意味する。ただし、R4およびR5は同時に同じ意味を有さず、式（V）と式（VIII）の絶対配置はそれぞれ逆の配置を有する。）
で表される４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体の混合物となし、この混合物から、光学活性４−オキソクロマン−２−カルボン酸又はその誘導体に分離する方法である。
尚、いずれの実施態様においても、加水分解酵素としては、好ましくはリパーゼを使用する。 The third is the general formula
Figure 2005176758
 (Wherein R 1 and R 4 have the same meaning as described above.)
Is transesterified using a hydrolase in the presence of a lower alcohol R 5 —OH to give a general formula
Figure 2005176758
 (In the formula, R 1 and R 4 have the same meaning as described above, and R 5 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group or alkenyl group. However, R 4 and R 5 have the same meaning at the same time. And the absolute configurations of formula (V) and formula (VIII) have opposite configurations, respectively.)
And a method of separating the optically active 4-oxochroman-2-carboxylic acid or a derivative thereof from the mixture.
In any embodiment, lipase is preferably used as the hydrolase.

本発明は、光学活性を有する４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体（V）又は（VI）を短工程で経済的に合成でき、その工業的製造を可能とする。   INDUSTRIAL APPLICATION This invention can synthesize | combine the 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivative (V) or (VI) which has optical activity economically by a short process, and enables the industrial manufacture.

本発明による、光学活性を有する４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体の製造法を以下に詳細に説明する。まず、一つ目の態様は、一般式、

Figure 2005176758
（式中、R1は水素、塩素原子、フッ素原子、C1-6アルキル基を意味する。）
で表されるラセミカルボン酸を、R4-OHで表される低級アルコール中、あるいは低級アルコールを含有する有機溶媒中、加水分解酵素を加えて室温〜５０℃の範囲で、好ましくは３５〜４５℃の範囲でエステル化することにより、一般式
Figure 2005176758
 （式中、R1は前記と同じ意味を有し、R4は置換されていても良いC1-6アルキル基またはアルケニル基を意味する。ただし、式（V）と式（VI）の絶対配置はそれぞれ逆の配置を有する。）
で表される、光学活性４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体（V）および（VI）の混合物が得られる。ここで用いられる低級アルコールとしては、C1-6の低級アルコールが好ましく、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、アリルアルコール、イソプロペニルアルコール、クロロエチルアルコールなどの低級アルコールを例示できる。有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトン等を例示できる。なお、溶媒は水を含有していても良い。反応は均一系或いは、含水溶媒と非含水溶媒との二相系で行われる。含水溶媒中には酢酸ナトリウム、塩化カルシウムなどの無機塩類を溶解しても良い。また、加水分解酵素は、カルボン酸に対して０．１〜１００倍量、好ましくは０．２〜１０倍量を用い、反応は５〜１００時間、好ましくは１０〜７２時間行う。得られる混合物は、結晶化、抽出、シリカゲルカラムなどにより、エステルとカルボン酸とに分離することができる。 A method for producing an optically active 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivative according to the present invention will be described in detail below. First, the first aspect is a general formula:
Figure 2005176758
 (In the formula, R 1 represents hydrogen, a chlorine atom, a fluorine atom, or a C 1-6 alkyl group.)
In a lower alcohol represented by R 4 —OH or an organic solvent containing a lower alcohol, a hydrolase is added to the racemic carboxylic acid represented by the above formula at room temperature to 50 ° C., preferably 35 to 45. By esterification in the range of ° C., the general formula
Figure 2005176758
 (Wherein R 1 has the same meaning as described above, and R 4 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group or alkenyl group, provided that the absolute configurations of Formula (V) and Formula (VI)) Each have the opposite arrangement.)
A mixture of optically active 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivatives (V) and (VI) represented by The lower alcohol used here is preferably a C1-6 lower alcohol, and examples thereof include lower alcohols such as methanol, ethanol, propyl alcohol, butyl alcohol, allyl alcohol, isopropenyl alcohol, and chloroethyl alcohol. Examples of the organic solvent include benzene, toluene, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetone and the like. The solvent may contain water. The reaction is carried out in a homogeneous system or a two-phase system of a hydrous solvent and a non-hydrous solvent. In the aqueous solvent, inorganic salts such as sodium acetate and calcium chloride may be dissolved. The hydrolase is used in an amount of 0.1 to 100 times, preferably 0.2 to 10 times the amount of carboxylic acid, and the reaction is carried out for 5 to 100 hours, preferably 10 to 72 hours. The resulting mixture can be separated into ester and carboxylic acid by crystallization, extraction, silica gel column and the like.

次に、二つ目の態様であるが、一般式、

Figure 2005176758
（式中、R1、R4は前記と同じ意味を有する。）
で表される、ラセミ４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体を、水、あるいは水を含有した有機溶媒中、加水分解酵素を加えて室温〜５０℃の範囲で加水分解することにより、一般式
Figure 2005176758
 （式中、R1、R4は前記と同じ意味を有する。ただし、式（V）と式（VI）の絶対配置はそれぞれ逆の配置を有する。）
で表される、光学活性４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体（V）および（VI）の混合物が得られる。ここで用いられる有機溶媒としては、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトン等を例示できる。反応は均一系或いは、水相と有機溶媒相との二相系で行われる。なお、溶媒中には酢酸ナトリウム、塩化カルシウムなどの無機塩類を溶解しても良い。加水分解酵素は、カルボン酸に対して０．１〜１００倍量、好ましくは０．２〜１０倍量を用い、反応は５〜１００時間、好ましくは１０〜７２時間行う。得られる混合物は、結晶化、抽出、シリカゲルカラムなどにより、エステルとカルボン酸とに分離することができる。 Next, in the second embodiment, the general formula:
Figure 2005176758
 (Wherein R 1 and R 4 have the same meaning as described above.)
The racemic 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivative represented by the formula is hydrolyzed in the range of room temperature to 50 ° C. by adding a hydrolase in water or an organic solvent containing water.
Figure 2005176758
 (In the formula, R 1 and R 4 have the same meaning as described above. However, the absolute configurations of the formula (V) and the formula (VI) have opposite configurations, respectively.)
A mixture of optically active 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivatives (V) and (VI) represented by Examples of the organic solvent used here include methanol, ethanol, benzene, toluene, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetone and the like. The reaction is carried out in a homogeneous system or a two-phase system consisting of an aqueous phase and an organic solvent phase. Note that inorganic salts such as sodium acetate and calcium chloride may be dissolved in the solvent. The hydrolase is used in an amount of 0.1 to 100 times, preferably 0.2 to 10 times the amount of carboxylic acid, and the reaction is carried out for 5 to 100 hours, preferably 10 to 72 hours. The resulting mixture can be separated into ester and carboxylic acid by crystallization, extraction, silica gel column and the like.

更に、３つ目の態様であるが、一般式

Figure 2005176758
（式中、R1、R4は前記と同じ意味を有する。）
で表される、ラセミ４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体を、R5-OHで表される低級アルコール中、あるいは低級アルコールを含有する有機溶媒中、加水分解酵素を加えて室温〜５０℃の範囲でエステル交換することにより、一般式
Figure 2005176758
 （式中、R1、R4は前記と同じ意味を有し、R5は置換されていても良いC1-6アルキル基またはアルケニル基を意味する。ただし、R4およびR5は同時に同じ意味を有さず、式（V）と式（VIII）の絶対配置はそれぞれ逆の配置を有する。）
で表される、光学活性４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体（V）および（VIII）の混合物が得られる。ここで用いられる低級アルコールとしては、C1-6の低級アルコールが好ましく、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、アリルアルコール、イソプロペニルアルコール、クロロエチルアルコールなどの低級アルコールを例示できる。有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトン等を例示できる。なお、溶媒は水を含有していても良い。反応は均一系或いは、含水溶媒と非含水溶媒との二相系で行われる。含水溶媒中には酢酸ナトリウム、塩化カルシウムなどの無機塩類を溶解しても良い。加水分解酵素は、カルボン酸に対して０．１〜１００倍量、好ましくは０．２〜１０倍量を用い、反応は５〜１００時間、好ましくは１０〜７２時間行う。得られる混合物は、結晶化、抽出、シリカゲルカラムなどにより、分離することができる。 Furthermore, in the third aspect, the general formula
Figure 2005176758
 (Wherein R 1 and R 4 have the same meaning as described above.)
A racemic 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivative represented by the following formula is added to a lower alcohol represented by R 5 —OH, or in an organic solvent containing a lower alcohol, to which a hydrolase is added and room temperature to 50 ° C. By transesterification in the range
Figure 2005176758
 (In the formula, R 1 and R 4 have the same meaning as described above, and R 5 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group or alkenyl group. However, R 4 and R 5 have the same meaning at the same time. And the absolute configurations of formula (V) and formula (VIII) have opposite configurations, respectively.)
A mixture of optically active 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivatives (V) and (VIII) represented by The lower alcohol used here is preferably a C1-6 lower alcohol, and examples thereof include lower alcohols such as methanol, ethanol, propyl alcohol, butyl alcohol, allyl alcohol, isopropenyl alcohol, and chloroethyl alcohol. Examples of the organic solvent include benzene, toluene, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetone and the like. The solvent may contain water. The reaction is carried out in a homogeneous system or a two-phase system of a hydrous solvent and a non-hydrous solvent. In the aqueous solvent, inorganic salts such as sodium acetate and calcium chloride may be dissolved. The hydrolase is used in an amount of 0.1 to 100 times, preferably 0.2 to 10 times the amount of carboxylic acid, and the reaction is carried out for 5 to 100 hours, preferably 10 to 72 hours. The resulting mixture can be separated by crystallization, extraction, silica gel column and the like.

加水分解酵素としては、エステラーゼ、リパーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、キモトリプシン、トリプシン、パパイン等が例示できる。本発明化合物を合成する為には、リパーゼが好ましい。さらに、リパーゼとしては動物の肝臓や膵臓由来のもの、或いは、アスペルギルス（Aspergillus）類、カンジダ（Candida）類、シュードモナス（Pseudomonas）類、ストレプトマイセス（Streptomyces）類などの菌類由来リパーゼが入手できるが、本発明化合物を合成する為には、菌類由来のリパーゼが好ましい。これら加水分解酵素は天野エンザイム、シグマなどから入手することができる。加水分解酵素はそのまま反応系に添加して使用することも出来るが、セライト等に吸着、あるいはポリアクリルアミド等の樹脂類に包括させるなどして固定化した酵素を用いても良い。また、モレキュラーシーブスなどの脱水剤を共存させても良い。   Examples of the hydrolase include esterase, lipase, acetylcholinesterase, chymotrypsin, trypsin, papain and the like. In order to synthesize the compound of the present invention, lipase is preferred. Further, as lipases, those derived from the liver and pancreas of animals, or lipases derived from fungi such as Aspergilluss, Candidas, Pseudomonas, Streptomyces, etc. can be obtained. In order to synthesize the compound of the present invention, a lipase derived from a fungus is preferable. These hydrolases can be obtained from Amano Enzyme, Sigma and the like. The hydrolase can be used as it is added to the reaction system, but an enzyme immobilized by adsorption to celite or inclusion in a resin such as polyacrylamide may also be used. Further, a dehydrating agent such as molecular sieves may coexist.

以下に実施例および参考例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。なお、反応に供給されるラセミ体の４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体は、特開昭６３−２５０３７３に記載の方法で合成した。また、カルボン酸及びエステルの光学純度は、光学活性カラム（CHIRALPAK AD-H ダイセル化学工業（株）製）を用いたHPLCにて測定した。   The present invention will be described in more detail below with reference to examples and reference examples, but the present invention is not limited to these examples. The racemic 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivative supplied to the reaction was synthesized by the method described in JP-A-63-250373. The optical purity of the carboxylic acid and ester was measured by HPLC using an optically active column (CHIRALPAK AD-H manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.).

（Ｒ，Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カルボン酸のエステル化（二相系での反応）
（Ｒ，Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カルボン酸（2.00g）を、8%含水メタノール（100ml）に塩化カルシウム（10.0g）を溶解したものとトルエン（100ml）との混合溶媒に溶解し、リパーゼAS「アマノ」（Aspergillus niger）（500mg）を加えて、35〜40℃にて35時間攪拌した。リパーゼをセライトを用いて濾去した後、トルエン層とメタノール層とを分離し、トルエン層は硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮して淡黄色シロップ状物として、６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カルボン酸メチルエステルを0.66g（収率31%）得た。（S）体と（R）体の生成比は、（S）体：（R）体=1:15.1（87.6%e.e.）であった。一方、メタノール層は減圧濃縮した後２N塩酸を加えて結晶化し、生成した結晶を少量の冷水で洗浄した後減圧乾燥して、６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カルボン酸を1.21g（収率60.5%）得た。（S）体と（R）体の生成比は、（S）体：（R）体=2.3: 1（39.4%e.e.）であった。
メチルエステル
MS(ESI)m/z；225(M+1)+
1H-NMR(CDCl3)δppm；3.06 (2H, m), 3.40(3H, s), 5.07 (1H, dd, J=5.5, 6.6Hz), 7.10 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.53 (1H, m)
カルボン酸
mp：178℃
MS(ESI)m/z；209(M-1)+
1H-NMR(DMSO-d6)δppm；2.99(1H, dd, J=17.1, 7.3Hz), 3.13(1H, dd, J=17.1, 5.3Hz), 5.35(1H, dd, J=7.3, 5.3Hz), 7.17 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.48 (1H, m). Esterification of (R, S) -6-fluoro-4-oxochroman-2-carboxylic acid (reaction in a two-phase system)
Mixing (R, S) -6-fluoro-4-oxochroman-2-carboxylic acid (2.00 g) with 8% aqueous methanol (100 ml) dissolved in calcium chloride (10.0 g) and toluene (100 ml) It melt | dissolved in the solvent, Lipase AS "Amano" (Aspergillus niger) (500 mg) was added, and it stirred at 35-40 degreeC for 35 hours. The lipase was filtered off using celite, and then the toluene layer and the methanol layer were separated. The toluene layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure to give 6-fluoro-4-oxochroman-2 as a pale yellow syrup. -0.66g (yield 31%) of carboxylic acid methyl ester was obtained. The production ratio of the (S) isomer and the (R) isomer was (S) isomer: (R) isomer = 1: 15.1 (87.6% ee). On the other hand, the methanol layer was concentrated under reduced pressure and crystallized by adding 2N hydrochloric acid, and the resulting crystals were washed with a small amount of cold water and dried under reduced pressure to obtain 1.21 g (yield of 6-fluoro-4-oxochroman-2-carboxylic acid). Rate 60.5%). The production ratio of the (S) isomer and the (R) isomer was (S) isomer: (R) isomer = 2.3: 1 (39.4% ee).
Methyl ester
MS (ESI) m / z; 225 (M + 1) +
1H-NMR (CDCl3) δ ppm; 3.06 (2H, m), 3.40 (3H, s), 5.07 (1H, dd, J = 5.5, 6.6Hz), 7.10 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.53 (1H, m)
carboxylic acid
mp: 178 ° C
MS (ESI) m / z; 209 (M-1) +
1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm; 2.99 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 17.1, 5.3 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 7.3, 5.3 Hz), 7.17 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.48 (1H, m).

（Ｒ，Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カルボン酸のエステル化（固定化リパーゼを用いた反応）
リパーゼM「アマノ」10（Mucor javanicus）（50mg）、pH7.0リン酸緩衝液25ml、ハイフロスーパーセル（6.0g）の混合物を減圧濃縮乾固させ、固定化リパーゼを調整した。（Ｒ，Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カルボン酸（500mg）をメタノール（7.5ml）に溶解し、先に調整した固定化リパーゼ（1.0g）を加え、35〜40℃にて48時間攪拌した。固定化リパーゼを濾去し、残渣を減圧濃縮した後、シリカゲルカラム（展開溶媒：塩化メチレン：メタノール＝10:0→4:1）にて、６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カルボン酸メチルエステルを80.0mg（収率15%）、及び６−フルオロ−４−オキソクロマン−２−カルボン酸を410mg（収率82%）得た。エステルの（S）体と（R）体の生成比は（S）体：（R）体=1:4（60.0%e.e.）であり、カルボン酸の（S）体と（R）体の生成比は（S）体：（R）体=1.3:1（13.0%e.e.）であった。 Esterification of (R, S) -6-fluoro-4-oxochroman-2-carboxylic acid (reaction using immobilized lipase)
A mixture of lipase M “Amano” 10 (Mucor javanicus) (50 mg), pH 7.0 phosphate buffer 25 ml, Hyflo Supercell (6.0 g) was concentrated to dryness under reduced pressure to prepare immobilized lipase. (R, S) -6-Fluoro-4-oxochroman-2-carboxylic acid (500 mg) was dissolved in methanol (7.5 ml), and the previously prepared immobilized lipase (1.0 g) was added, and the temperature was adjusted to 35-40 ° C. And stirred for 48 hours. Immobilized lipase was removed by filtration, the residue was concentrated under reduced pressure, and then methylated with 6-fluoro-4-oxochroman-2-carboxylate on a silica gel column (developing solvent: methylene chloride: methanol = 10: 0 → 4: 1). 80.0 mg (yield 15%) of the ester and 410 mg (yield 82%) of 6-fluoro-4-oxochroman-2-carboxylic acid were obtained. The ratio of the (S) and (R) isomers of the ester is (S) :( R) = 1: 4 (60.0% ee), and the (S) and (R) isomers of carboxylic acid are generated. The ratio was (S) isomer: (R) isomer = 1.3: 1 (13.0% ee).

Claims (6)

一般式
Figure 2005176758
 （式中、R1は水素、塩素原子、フッ素原子、またはC1-6アルキル基を意味する。R2は水素、置換されていても良いC1-6アルキル基またはアルケニル基を意味する。）
で表されるラセミ４−オキソクロマン−２−カルボン酸又はその誘導体を、加水分解酵素で処理することにより、一般式
Figure 2005176758
 （式中、R1、R2は前記と同じ意味を有し、R3は水素、置換されていても良いC1-6アルキル基またはアルケニル基を意味し、R2とR3は同時に水素ではない。また、式（II）と式（III）の絶対配置はそれぞれ逆の配置を有する。）
で表される４−オキソクロマン−２−カルボン酸又は／及びその誘導体の混合物となし、この混合物から光学活性４−オキソクロマン−２−カルボン酸又は誘導体に分離する方法。 General formula
Figure 2005176758
 (In the formula, R 1 represents hydrogen, a chlorine atom, a fluorine atom, or a C 1-6 alkyl group. R 2 represents hydrogen, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an alkenyl group.)
A racemic 4-oxochroman-2-carboxylic acid represented by the following formula or a derivative thereof is treated with a hydrolase to give a general formula
Figure 2005176758
 (Wherein R 1 and R 2 have the same meaning as described above, R 3 represents hydrogen, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or alkenyl group, and R 2 and R 3 represent hydrogen at the same time. Also, the absolute configurations of formula (II) and formula (III) have opposite configurations.)
And a mixture of the 4-oxochroman-2-carboxylic acid and / or derivative thereof represented by the formula (1), and separating the mixture into an optically active 4-oxochroman-2-carboxylic acid or derivative. 一般式
Figure 2005176758
 （式中、R1は水素、塩素原子、フッ素原子、C1-6アルキル基を意味する。）
で表されるラセミ４−オキソクロマン−２−カルボン酸を、低級アルコールR4-OHの存在下に加水分解酵素を用いてエステル化することにより、一般式
Figure 2005176758
 （式中、R1は前記と同じ意味を有し、R4は置換されていても良いC1-6アルキル基またはアルケニル基を意味する。ただし、式（V）と式（VI）の絶対配置はそれぞれ逆の配置を有する。）
で表される４−オキソクロマン−２−カルボン酸及びその誘導体の混合物となし、この混合物から、光学活性４−オキソクロマン−２−カルボン酸又はその誘導体に分離する、請求項１に記載の方法。 General formula
Figure 2005176758
 (In the formula, R 1 represents hydrogen, a chlorine atom, a fluorine atom, or a C 1-6 alkyl group.)
Is esterified with a hydrolase in the presence of a lower alcohol R 4 —OH to give a general formula
Figure 2005176758
 (Wherein R 1 has the same meaning as described above, and R 4 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group or alkenyl group, provided that the absolute configurations of Formula (V) and Formula (VI)) Each have the opposite arrangement.)
The method according to claim 1, wherein the mixture is separated into optically active 4-oxochroman-2-carboxylic acid or a derivative thereof from the mixture. 一般式
Figure 2005176758
 （式中、R1、R4は前記と同じ意味を有する。）
で表されるラセミ４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体を、加水分解酵素を用いて加水分解することにより、一般式
Figure 2005176758
 （式中、R1、R4は前記と同じ意味を有する。ただし、式（V）と式（VI）の絶対配置はそれぞれ逆の配置を有する。）
で表される４−オキソクロマン−２−カルボン酸及びその誘導体の混合物となし、この混合物から、光学活性４−オキソクロマン−２−カルボン酸又はその誘導体に分離する、請求項１に記載の方法。 General formula
Figure 2005176758
 (Wherein R 1 and R 4 have the same meaning as described above.)
The racemic 4-oxochroman-2-carboxylic acid derivative represented by the general formula is hydrolyzed using a hydrolase.
Figure 2005176758
 (In the formula, R 1 and R 4 have the same meaning as described above. However, the absolute configurations of the formula (V) and the formula (VI) have opposite configurations, respectively.)
The method according to claim 1, wherein the mixture is separated into optically active 4-oxochroman-2-carboxylic acid or a derivative thereof from the mixture. 一般式
Figure 2005176758
 （式中、R1、R4は前記と同じ意味を有する。）
で表されるラセミ４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体を、低級アルコールR5-OHの存在下に加水分解酵素を用いてエステル交換することにより、一般式
Figure 2005176758
 （式中、R1、R4は前記と同じ意味を有し、R5 は置換されていても良いC1-6アルキル基またはアルケニル基を意味する。ただし、R4およびR5は同時に同じ意味を有さず、式（V）と式（VIII）の絶対配置はそれぞれ逆の配置を有する。）
で表される４−オキソクロマン−２−カルボン酸誘導体の混合物となし、この混合物から、光学活性４−オキソクロマン−２−カルボン酸又はその誘導体に分離する、請求項１に記載の方法。 General formula
Figure 2005176758
 (Wherein R 1 and R 4 have the same meaning as described above.)
Is transesterified using a hydrolase in the presence of a lower alcohol R 5 —OH to give a general formula
Figure 2005176758
 (In the formula, R 1 and R 4 have the same meaning as described above, and R 5 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group or alkenyl group. However, R 4 and R 5 have the same meaning at the same time. And the absolute configurations of formula (V) and formula (VIII) have opposite configurations, respectively.)
The method according to claim 1, wherein the mixture is separated into an optically active 4-oxochroman-2-carboxylic acid or a derivative thereof from the mixture. 加水分解酵素としてリパーゼを用いる、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。   The method in any one of Claims 1-4 which uses lipase as a hydrolase. リパーゼとして、動物の肝臓又は膵臓由来のリパーゼ、アスペルギルス（Aspergillus）属由来リパーゼ、カンジダ（Candida）属由来リパーゼ、シュードモナス（Pseudomonas）属由来リパーゼ、ケカビ（Mucor）属由来リパーゼ、クモノスカビ（Rhizopus）属由来リパーゼ、ペニシリウム（Penicillium）属由来リパーゼ、Burkholderia属由来リパーゼ、Bacillus属由来リパーゼ、及び、ストレプトマイセス（Streptomyces）属由来リパーゼからなる群から選択されるリパーゼを用いる、請求項５に記載の方法。   Lipases derived from the liver or pancreas of animals, lipases derived from the genus Aspergillus, lipases derived from the genus Candida, lipases derived from the genus Pseudomonas, lipases derived from the genus Mucor, and the genus Rhizopus The method according to claim 5, wherein a lipase selected from the group consisting of a lipase, a Penicillium genus lipase, a Burkholderia genus lipase, a Bacillus genus lipase, and a Streptomyces genus lipase is used.
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