JP2005145894A - Solid preparation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、慢性関節リウマチ治療薬、変形性関節症治療薬、抗炎症薬、解熱鎮痛薬などとして有用な、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）とプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）とを含有する固形製剤に関する。 The present invention contains a nonsteroidal anti-inflammatory agent (NSAID) and a proton pump inhibitor (PPI) useful as a therapeutic agent for rheumatoid arthritis, a therapeutic agent for osteoarthritis, an anti-inflammatory agent, an antipyretic analgesic agent, and the like. Relates to solid formulations.
酸に不安定なプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）と非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）とを含有する製剤としては、下記の製剤が報告されている。
１）ＰＰＩが腸溶性皮膜でコーティングされたペレットとしてＮＳＡＩＤの少なくとも１種を含有する錠剤中に分散しているマルチプルユニット錠剤（特許文献１参照）。
２）ＮＳＡＩＤを含有する錠剤表面にＰＰＩをコーティングし、さらに腸溶性皮膜でコーティングした錠剤、あるいはＮＳＡＩＤを含有する錠剤と腸溶性皮膜でコーティングしたＰＰＩ粒子をカプセルに充填した固形製剤（特許文献２参照）。
The following preparations have been reported as preparations containing an acid labile proton pump inhibitor (PPI) and a non-steroidal anti-inflammatory agent (NSAID).
1) A multiple unit tablet in which PPI is dispersed in a tablet containing at least one NSAID as a pellet coated with an enteric coating (see Patent Document 1).
2) Tablets coated with PPI on the surface of tablets containing NSAID and further coated with an enteric coating, or solid preparations filled with capsules containing NSAID-containing tablets and enteric coating (see Patent Document 2) ).
本発明は、慢性関節リウマチ治療薬、変形性関節症治療薬、抗炎症薬、解熱鎮痛薬などとして有用であり、ＮＳＡＩＤによる胃腸障害の治療と予防などにおいて優れる、酸に不安定なＰＰＩと１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤとを含有する固形製剤を提供することを目的とする。食事の有無によって各薬物の吸収性などの体内動態が影響されにくい剤形であり、かつ安定性、配合性に優れ、それぞれ薬物の体内動態が併用投与時と変わらない固形製剤の開発が望まれている。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention is useful as a therapeutic agent for rheumatoid arthritis, osteoarthritis agent, anti-inflammatory agent, antipyretic analgesic agent, etc., and is excellent in treatment and prevention of gastrointestinal disorders caused by NSAID and 1 It is an object to provide a solid preparation containing seeds or more NSAIDs. It is desirable to develop a solid dosage form that is less affected by pharmacokinetics such as absorbability of each drug depending on the presence or absence of meals, has excellent stability and compounding properties, and has the same pharmacokinetics for each drug compared to concomitant administration. ing.
本発明者らは、ＮＳＡＩＤと酸に不安定なＰＰＩとを含有する配合固形製剤を製造するに際し、各成分を含有する顆粒等の２種類以上の固形製剤の適量を１つのユニットに充填することによって、ＮＳＡＩＤによる胃腸障害の治療と予防などにおいて優れ、食事の影響を受け難くかつ安定性、配合性に優れ、各薬物の体内動態が併用投与時と変わらない慢性関節リウマチ治療薬、変形性関節症治療薬、抗炎症薬、解熱鎮痛薬などとして有用な固形製剤が得られることを見出した。本発明者らは、この知見に基づいて、さらに研究を進めた結果、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含有する顆粒、細粒または錠剤と１種またはそれ以上の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含有する顆粒または細粒の組合せから成る固形製剤、
（２）ＰＰＩがベンツイミダゾール系化合物である前記（１）記載の固形製剤、
（３）ベンツイミダゾール系化合物が式（Ｉ）：
（４）ベンツイミダゾール系化合物が、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールもしくはその光学活性体またはその塩である前記（２）記載の固形製剤、
（５）ＰＰＩがイミダゾピリジン系化合物である前記（１）記載の固形製剤、
（６）イミダゾピリジン系化合物がテナトプラゾールもしくはその光学活性体またはその塩である前記（５）記載の固形製剤、
（７）ＰＰＩを含有する顆粒、細粒または錠剤が腸溶性被覆を施されている前記（１）記載の固形製剤、
（８）ＮＳＡＩＤを含有する顆粒または細粒が持続性顆粒または細粒である前記（１）記載の固形製剤、
（９）ＰＰＩを含有する顆粒、細粒または錠剤と１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤを含有する顆粒または細粒の組合せが１つのユニットに充填された前記（１）記載の固形製剤、
（１０）１つのユニットがカプセルである前記（９）記載の固形製剤、
（１１）ＮＳＡＩＤがフェニル酢酸系化合物、プロピオン酸系化合物、サリチル酸系化合物、インドール酢酸系化合物、アントラニル酸系化合物、オキシカム系化合物またはそれらの塩である前記（１）記載の固形製剤、
（１２）ＮＳＡＩＤがＣＯＸ−２阻害剤である前記（１）記載の固形製剤、
（１３）ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールおよびテナトプラゾール、それらの光学活性体並びにそれらの塩から選ばれるＰＰＩを含有する腸溶性被覆顆粒とジクロフェナックナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェンナトリウム、アスピリン、インドメタシン、メフェナム酸、ピロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブおよびバルデコキシブから選ばれる１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤを含有する顆粒がカプセルに充填された前記（９）記載の固形製剤、
（１４）ＰＰＩと１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤを３対１ないし１対３００の重量比で含有する前記（１）記載の固形製剤、
（１５）ランソプラゾールとジクロフェナックナトリウムを１対１ないし１対２０の重量比で含有する前記（１４）記載の固形製剤、
（１６）ランソプラゾールとピロキシカムを２対１ないし１対２の重量比で含有する前記（１４）記載の固形製剤、
（１７）ＮＳＡＩＤによる胃腸障害の予防、治療、軽減効果を有する解熱・鎮痛・抗炎症剤である前記（１）記載の固形製剤等に関する。
When producing a compounded solid preparation containing NSAID and acid-labile PPI, the present inventors fill one unit with an appropriate amount of two or more kinds of solid preparations such as granules containing each component. Is a therapeutic agent for rheumatoid arthritis, deformable joint, which is excellent in the treatment and prevention of gastrointestinal disorders by NSAID, hardly affected by diet, excellent in stability and compounding, and the pharmacokinetics of each drug is the same as in combined administration The present inventors have found that solid preparations useful as treatments for infectious diseases, anti-inflammatory drugs, antipyretic analgesics and the like can be obtained. As a result of further research based on this finding, the present inventors have completed the present invention.
That is, the present invention
(1) a solid formulation comprising a combination of granules, granules or tablets containing a proton pump inhibitor (PPI) and granules or granules containing one or more non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs),
(2) The solid preparation according to the above (1), wherein PPI is a benzimidazole compound,
(3) The benzimidazole compound is represented by the formula (I):
(4) The solid preparation according to the above (2), wherein the benzimidazole compound is lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, pantoprazole, an optically active substance thereof, or a salt thereof,
(5) The solid preparation according to (1), wherein the PPI is an imidazopyridine compound,
(6) The solid preparation according to the above (5), wherein the imidazopyridine compound is tenatoprazole or an optically active substance thereof or a salt thereof,
(7) The solid preparation according to (1), wherein the granules, fine granules or tablets containing PPI are enteric-coated,
(8) The solid preparation according to the above (1), wherein the NSAID-containing granule or fine particle is a persistent granule or fine particle,
(9) The solid preparation according to (1), wherein a combination of granules, fine granules or tablets containing PPI and granules or fine granules containing one or more NSAIDs is filled in one unit;
(10) The solid preparation according to (9), wherein one unit is a capsule,
(11) The solid preparation according to (1), wherein the NSAID is a phenylacetic acid compound, a propionic acid compound, a salicylic acid compound, an indoleacetic acid compound, an anthranilic acid compound, an oxicam compound, or a salt thereof,
(12) The solid preparation according to the above (1), wherein the NSAID is a COX-2 inhibitor,
(13) Enteric-coated granules and diclofenac sodium, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, loxoprofen sodium, aspirin containing PPI selected from lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, pantoprazole and tenatoprazole, optically active forms thereof and salts thereof The solid preparation according to (9), wherein a granule containing one or more NSAIDs selected from indomethacin, mefenamic acid, piroxicam, rofecoxib, celecoxib and valdecoxib is filled in a capsule;
(14) The solid preparation according to (1) above, containing PPI and one or more NSAIDs in a weight ratio of 3: 1 to 1: 300,
(15) The solid preparation according to the above (14), which contains lansoprazole and diclofenac sodium in a weight ratio of 1: 1 to 1:20,
(16) The solid preparation according to the above (14), which contains lansoprazole and piroxicam in a weight ratio of 2: 1 to 1: 2.
(17) The present invention relates to the solid preparation according to the above (1), which is an antipyretic / analgesic / anti-inflammatory agent having an effect of preventing, treating, and reducing gastrointestinal disorders by NSAID.
本発明の固形製剤は、慢性関節リウマチ治療薬、変形性関節症治療薬、抗炎症薬、解熱・鎮痛薬などとして有用でありかつＮＳＡＩＤによる潰瘍や出血などの胃腸障害の治療と予防などにおいて優れる。加えて食事の有無によって、ＰＰＩあるいはＮＳＡＩＤの吸収性などの体内動態が影響されにくい剤形であり、また安定性、配合性に優れ、各薬物の体内動態が併用投与時と変わらない固形製剤である。
さらに、本発明の固形製剤は、簡便な方法によって容易に製造することができる。
The solid preparation of the present invention is useful as a therapeutic agent for rheumatoid arthritis, a therapeutic agent for osteoarthritis, an anti-inflammatory agent, an antipyretic / analgesic agent, etc. . In addition, it is a dosage form in which the pharmacokinetics such as PPI or NSAID absorbability are hardly affected by the presence or absence of meals, and it is excellent in stability and compounding, and the pharmacokinetics of each drug is the same as when administered in combination. is there.
Furthermore, the solid preparation of the present invention can be easily produced by a simple method.
本発明において用いられるＮＳＡＩＤは、慢性関節リウマチ治療薬、変形性関節症治療薬、抗炎症薬、解熱鎮痛薬などとして有用な薬剤であればよい。ＮＳＡＩＤの具体例としては、例えば、フェニル酢酸系化合物（例、ジクロフェナック、フェンブフェン）、プロピオン酸系化合物（例、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェン、プラノプロフェン）、サリチル酸系化合物（例、アスピリン）、インドール酢酸系化合物（例、インドメタシン、スリンダク）、アントラニル酸系化合物（例、メフェナム酸）、オキシカム系化合物（例、ピロキシカム、メロキシカム）またはその塩が挙げられる。ＣＯＸ−２阻害剤のようなＮＳＡＩＤ（例、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ）も本願発明に適用される。
本発明において、ＮＳＡＩＤは、１種を単独で用いてもよく、または２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。本発明において用いられるＰＰＩは、ＮＳＡＩＤによる胃腸障害の治療と予防効果を有し、このような障害を軽減できる薬剤であればよい。
ＰＰＩの具体例としては、例えば、ベンツイミダゾール系化合物（例、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールまたはそれらの光学活性体）、イミダゾピリジン系化合物（例、テナトプラゾールまたはその光学活性体）またはその塩が挙げられる。
本発明で用いられるＰＰＩであるベンツイミダゾール系化合物としては、式（Ｉ）：
好ましい化合物は、式（Ｉ）において、環Ａが、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれた置換基を有していてもよいベンゼン環であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基であり、Ｒ３が水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ４が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｙが窒素原子である化合物である。
特に好ましくは、式（Ｉａ）：
式（Ｉａ）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がＣ１−３アルキル基、Ｒ３がハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５が水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である化合物が特に好ましい。
The NSAID used in the present invention may be any drug that is useful as a therapeutic agent for rheumatoid arthritis, a therapeutic agent for osteoarthritis, an anti-inflammatory agent, an antipyretic analgesic, and the like. Specific examples of the NSAID include, for example, phenylacetic acid compounds (eg, diclofenac, fenbufen), propionic acid compounds (eg, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, loxoprofen, pranoprofen), salicylic acid compounds (eg, aspirin), Examples thereof include indole acetic acid compounds (eg, indomethacin, sulindac), anthranilic acid compounds (eg, mefenamic acid), oxicam compounds (eg, piroxicam, meloxicam) or salts thereof. NSAIDs such as COX-2 inhibitors (eg, rofecoxib, celecoxib, valdecoxib) are also applicable to the present invention.
In this invention, NSAID may be used individually by 1 type, or may be used combining 2 or more types in a suitable ratio. The PPI used in the present invention may be any drug that has the effect of treating and preventing gastrointestinal disorders caused by NSAID and can alleviate such disorders.
Specific examples of PPI include, for example, a benzimidazole compound (eg, lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, pantoprazole, or an optically active form thereof), an imidazopyridine compound (eg, tenatoprazole or an optically active form thereof) or a salt thereof. Is mentioned.
The benzimidazole compound which is a PPI used in the present invention includes a compound represented by the formula (I):
Preferred compounds are those in the formula (I) wherein ring A is a halogen atom, an optionally halogenated C 1-4 alkyl group, an optionally halogenated C 1-4 alkoxy group and a 5- or 6-membered heterocycle. A benzene ring which may have a substituent selected from a cyclic group, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxy -C 1-6 alkoxy group or di-C 1-6 alkylamino group, and R 3 is a hydrogen atom, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy group or optionally halogenated C 1-6. A compound which is an alkoxy group, R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and Y is a nitrogen atom.
Particularly preferably, formula (Ia):
In the formula (Ia), R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a C 1-3 alkyl group, R 3 is a halogenated C 1-3 alkoxy group, R 4 is a hydrogen atom, and R 5 is a hydrogen atom. Or the compound which is the C1-3 alkoxy group which may be halogenated is especially preferable.
上記式（Ｉ）で表される化合物〔以下、化合物（Ｉ）と称する〕中、環Ａで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、カルボキシ基、アシル基、アシルオキシ基、５ないし１０員複素環基などが挙げられ、これらの置換基はベンゼン環に１ないし３個程度置換していてもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。これらの置換基のうち、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基などが好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素原子などが挙げられる。なかでもフッ素が好ましい。
「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル基など）が挙げられる。 「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等）、カルバモイル基などで例示でき、これらの置換基の数は１ないし３個程度であってもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様のものが例示でき、置換基の置換数も同様である。
「アリール基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−アンスリル基等）などが挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ基等）などが挙げられる。
「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル基などが挙げられる。
「アルキルカルボニル基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基等）などが挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基等）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイル基」としては、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基等）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル基等）などが挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル基等）などが挙げられる。
「アシルオキシ基」としては、例えば、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルキルカルバモイルオキシ基、アルキルスルフィニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基などが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルコキシカルボニルオキシ基」としては、例えばＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニルオキシ基」としては、例えばＣ１−７アルキルスルフィニルオキシ基（例えば、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィニルオキシ、プロピルスルフィニルオキシ、イソプロピルスルフィニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えばＣ１−７アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ基等）などが挙げられる。
「５ないし１０員複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば、１〜３個）を含む５ないし１０員（好ましくは５または６員）複素環基が挙げられ、具体例としては、２−または３−チエニル基、２−、３−または４−ピリジル基、２−または３−フリル基、１−、２−または３−ピロリル基、２−、３−、４−、５−または８−キノリル基、１−、３−、４−または５−イソキノリル基、１−、２−または３−インドリル基などが挙げられる。このうち好ましくは１−、２−または３−ピロリル基などの５または６員複素環基である。
好ましくは環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環である。
In the compound represented by the above formula (I) [hereinafter referred to as compound (I)], the “substituent” of the “benzene ring optionally having substituent (s)” represented by ring A is, for example, Halogen atom, cyano group, nitro group, optionally substituted alkyl group, hydroxy group, optionally substituted alkoxy group, aryl group, aryloxy group, carboxy group, acyl group, acyloxy Group, a 5- to 10-membered heterocyclic group, and the like. These substituents may be substituted by 1 to 3 on the benzene ring. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Of these substituents, a halogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, and the like are preferable.
Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine atom and the like. Of these, fluorine is preferred.
As the “alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group”, for example, a C 1-7 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- Butyl, pentyl, hexyl, heptyl group, etc.). Examples of the “substituent” of the “optionally substituted alkyl group” include a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), C 1 Examples thereof include a -6 alkoxy-carbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl group, etc.), a carbamoyl group, etc. The number of these substituents may be about 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
Examples of the “alkoxy group” in the “optionally substituted alkoxy group” include a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, etc.) and the like. Can be mentioned. Examples of the “substituent” of the “alkoxy group optionally having substituent (s)” include those similar to the “substituent” of the above-mentioned “alkyl group optionally having substituent (s)”. The number of substitutions is the same.
Examples of the “aryl group” include C 6-14 aryl groups (for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenyl, 2-anthryl group, etc.) and the like.
Examples of the “aryloxy group” include C 6-14 aryloxy groups (eg, phenyloxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy groups, etc.).
Examples of the “acyl group” include formyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl group and the like.
Examples of the “alkylcarbonyl group” include a C 1-6 alkyl-carbonyl group (for example, acetyl, propionyl group, etc.) and the like.
Examples of the “alkoxycarbonyl group” include a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl group, etc.) and the like.
The “alkylcarbamoyl group” includes N—C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl group, etc.), N, N-diC 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, N, N— Dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl group, etc.).
Examples of the “alkylsulfinyl group” include C 1-7 alkylsulfinyl groups (for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl groups, etc.) and the like.
Examples of the “alkylsulfonyl group” include a C 1-7 alkylsulfonyl group (for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl group, etc.) and the like.
Examples of the “acyloxy group” include alkylcarbonyloxy group, alkoxycarbonyloxy group, carbamoyloxy group, alkylcarbamoyloxy group, alkylsulfinyloxy group, alkylsulfonyloxy group and the like.
Examples of the “alkylcarbonyloxy group” include a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (for example, acetyloxy, propionyloxy group and the like).
Examples of the “alkoxycarbonyloxy group” include a C 1-6 alkoxy-carbonyloxy group (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy group, etc.).
Examples of the “alkylcarbamoyloxy group” include C 1-6 alkyl-carbamoyloxy groups (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy groups, etc.).
Examples of the “alkylsulfinyloxy group” include a C 1-7 alkylsulfinyloxy group (eg, methylsulfinyloxy, ethylsulfinyloxy, propylsulfinyloxy, isopropylsulfinyloxy group, etc.).
Examples of the “alkylsulfonyloxy group” include C 1-7 alkylsulfonyloxy groups (eg, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, propylsulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy groups, etc.).
The “5- to 10-membered heterocyclic group” includes, for example, a 5- to 10-membered (including 1 to 3) heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom ( (Preferably 5 or 6 membered) heterocyclic group is mentioned, and specific examples include 2- or 3-thienyl group, 2-, 3- or 4-pyridyl group, 2- or 3-furyl group, 1-, 2 -Or 3-pyrrolyl group, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl group, 1-, 3-, 4- or 5-isoquinolyl group, 1-, 2- or 3-indolyl group and the like. Can be mentioned. Of these, a 5- or 6-membered heterocyclic group such as a 1-, 2- or 3-pyrrolyl group is preferable.
Preferably, ring A has a substituent selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-4 alkyl group, an optionally halogenated C 1-4 alkoxy group, and a 5- or 6-membered heterocyclic group. It is a benzene ring which may have one or two.
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、例えば、Ｃ７−１６アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様の置換基が例示でき、置換基の数は１ないし４個程度である。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ１で示される「アシル基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「アシル基」が挙げられる。
Ｒ１で示される「アシルオキシ基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「アシルオキシ基」が挙げられる。
好ましいＲ１は水素原子である。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、上記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルキル基」が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、上記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルコキシ基」が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有してもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジーＣ１−６アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、ジフェニルアミノ等）などが挙げられる。
好ましいＲ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基である。さらに好ましいＲ２はＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ３は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。さらに好ましいＲ３はハロゲン化されているかまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。さらに好ましいＲ４は水素原子またはＣ１−３アルキル基（特に水素原子）である。
好ましいＹは窒素原子である。
As the “aralkyl group” of the “aralkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 1 , for example, a C 7-16 aralkyl group (for example, C 6-10 aryl C 1- 1 such as benzyl, phenethyl and the like) 6 alkyl group). Examples of the “substituent” of the “aralkyl group which may have a substituent” include the same substituents as the “substituent” of the “alkyl group which may have a substituent”. The number of groups is about 1 to 4. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
Examples of the “acyl group” represented by R 1 include the “acyl group” described as the substituent for the ring A.
Examples of the “acyloxy group” represented by R 1 include the “acyloxy group” described as the substituent for the ring A.
Preferred R 1 is a hydrogen atom.
As the “alkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 2 , R 3 or R 4 , the “alkyl group optionally having substituent (s)” described as the substituent of ring A above Can be mentioned.
As the “optionally substituted alkoxy group” represented by R 2 , R 3 or R 4 , the “optionally substituted alkoxy group” described as the substituent of the ring A is Can be mentioned.
Examples of the “optionally substituted amino group” represented by R 2 , R 3 or R 4 include an amino group and a mono-C 1-6 alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, etc.). Mono-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino, etc.), di-C 1-6 alkylamino group (eg, dimethylamino, diethylamino, etc.), di-C 6 -14 arylamino group (for example, diphenylamino etc.) etc. are mentioned.
Preferred R 2 is a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy group, or a di-C 1-6 alkylamino group. More preferred R 2 is a C 1-3 alkyl group or a C 1-3 alkoxy group.
Preferable R 3 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy group or an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group. Further preferred R 3 is a C 1-3 alkoxy group which is halogenated or optionally substituted with a C 1-3 alkoxy group.
Preferred R 4 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group. More desirable R 4 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group (particularly a hydrogen atom).
Preferred Y is a nitrogen atom.
化合物（Ｉ）の具体例としては、下記の化合物が挙げられる。
２−［［［３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［（３，５−ジメチルー４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル]メチル]スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩、５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールなど。
これらの化合物のうち、２−［［［３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）が好ましい
なお、上記化合物（Ｉ）は、ラセミ体であってもよく、Ｒ−体、Ｓ−体などの光学活性体であってもよい。例えば、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール Ｒ体と呼ぶことがある）などの光学活性体であってもよく、また好ましい。
Specific examples of compound (I) include the following compounds.
2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole, 2-[[(3,5-dimethyl-4-methoxy 2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -5-methoxy-1H-benzimidazole, 2-[[[4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole -Sodium salt, 5-difluoromethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole and the like.
Of these compounds, 2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (lansoprazole) is preferred. Compound (I) may be a racemate or an optically active form such as an R-form and an S-form. For example, (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (referred to as R-soprazole R-form) It may be an optically active substance such as
化合物（Ｉ）の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン（トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、複素環式アミン（ピリジン、ピコリンなど）、アルカノールアミン（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。
本願製剤に用いることのできるＰＰＩとしては、化合物（Ｉ）あるいはその他のベンツイミダゾール系化合物のＰＰＩやイミダゾピリジン系化合物のＰＰＩのプロドラッグ化合物も用いることができる。このようなプロドラッグとしては、例えば、ＷＯ２００３−２７０９８、米国特許４０４５５６３、米国特許６０９３７３４、米国特許５０３９８０６、ＷＯ２００２／３０９２０等に記載のプロドラッグが挙げられる。
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開昭６１−５０９７８号、米国特許４,６２８,０９８、特開平１０−１９５０６８号、ＷＯ ９８／２１２０１等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。なお、光学活性な化合物（Ｉ）は、光学分割法（分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など）不斉酸化などの方法で得ることができる。例えばランソプラゾール Ｒ体の場合は、ＷＯ ００／７８７４５、ＷＯ ０１／８３４７３、ＷＯ ０１／８７８７４およびＷＯ ０２／４４１６７記載の方法に従って製造することもできる。
本発明で用いるＰＰＩとしては、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールのような抗潰瘍作用を有するベンツイミダゾール系化合物およびテナトプラゾールのようなイミダゾピリジン化合物、またはそれらの光学活性体ならびにそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。ＰＰＩとしては、より好ましくはランソプラゾール、オメプラゾール、テナトプラゾールなどであり、特に好ましくはランソプラゾールである。
The salt of compound (I) is preferably a pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, and a salt with a basic amino acid.
Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt and the like.
Suitable examples of salts with organic bases include, for example, alkylamines (trimethylamine, triethylamine, etc.), heterocyclic amines (pyridine, picoline, etc.), alkanolamines (ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, etc.), dicyclohexylamine. And salts with N, N′-dibenzylethylenediamine and the like.
Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
Of these salts, alkali metal salts or alkaline earth metal salts are preferable. The sodium salt is particularly preferable.
As PPI that can be used in the present preparation, a prodrug compound of PPI of compound (I) or other benzimidazole compounds or PPI of imidazopyridine compounds can also be used. Examples of such prodrugs include prodrugs described in WO2003-27098, US Pat. No. 4,045,563, US Pat. No. 6,093,734, US Pat. No. 5,039,806, WO2002 / 30920, and the like.
Compound (I) can be produced by a method known per se, such as the methods described in JP-A-61-50978, US Pat. No. 4,628,098, JP-A-10-195068, WO 98/21201, etc. It is manufactured by the method according to. The optically active compound (I) can be obtained by a method such as optical resolution (fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method, method using microorganisms or enzymes), asymmetric oxidation and the like. For example, in the case of lansoprazole R-form, it can also be produced according to the methods described in WO 00/78745, WO 01/83473, WO 01/87874 and WO 02/44167.
The PPI used in the present invention includes benzimidazole compounds having antiulcer activity such as lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, pantoprazole, and imidazopyridine compounds such as tenatoprazole, or optically active substances thereof, and pharmaceutically Acceptable salts are preferred. PPI is more preferably lansoprazole, omeprazole, tenatoprazole, and particularly preferably lansoprazole.
ＰＰＩ化合物の塩としては、化合物（Ｉ）の塩として上記したような薬理学的に許容し得る塩、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
具体的には、無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属、ならびにアルミニウム、アンモニウムなどとの塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
As a salt of the PPI compound, a pharmacologically acceptable salt as described above as a salt of the compound (I), for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, and a salt with an organic acid And salts with basic or acidic amino acids.
Specifically, preferable examples of salts with inorganic bases include alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, and salts with aluminum and ammonium.
Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like.
Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid, for example. It is done.
本発明におけるＰＰＩを含有する顆粒、細粒、錠剤としては、通常の経口固形製剤に用いられる顆粒、細粒、錠剤、ペレットなどのマルチプルユニット製剤と称せられる比較的粒度の小さい粒子状固形製剤であればよく、錠剤の場合、ミニタブレットが好ましい。ＰＰＩ含有製剤としては顆粒が通常好ましい。ＮＳＡＩＤ含有顆粒または細粒も同様なマルチプルユニット製剤と称せられる固形製剤であればよいが、顆粒、細粒が好ましく特に顆粒が好ましい。本発明においては、ＰＰＩ含有顆粒等とＮＳＡＩＤ含有顆粒等を基本的に複数個をカプセルあるいは分包剤に充填した形態で患者に経口投与されるのが好ましい。本発明における顆粒、細粒、錠剤（好ましくはミニタブレット）等のマルチプルユニット製剤（以下総称してマルチプルユニット製剤と称することがある）としては、好ましくは平均粒子径が３ｍｍ以下の粒子状の製剤あるいは直径７ｍｍ以下のミニタブレットが好適である。さらに好ましくは、平均粒子径が２ｍｍ以下の顆粒あるいは細粒である。錠剤の場合には食事の有無によって製剤の胃排出速度が大きく影響され、薬物の体内動態にバラツキが現れやすいが、本発明の製剤はマルチプルユニットであるため、ＰＰＩ及びＮＳＡＩＤの吸収性などの体内動態が食事の有無によって影響されにくいことを特徴とする。 The granules, fine granules, and tablets containing PPI in the present invention are particulate solid preparations having a relatively small particle size, which are called multiple unit preparations such as granules, fine granules, tablets, pellets, etc., used in ordinary oral solid preparations. In the case of a tablet, a mini tablet is preferable. Granules are usually preferred as PPI-containing preparations. The NSAID-containing granules or fine granules may be solid preparations referred to as similar multiple unit preparations, but granules and fine granules are preferred, and granules are particularly preferred. In the present invention, it is preferable that a PPI-containing granule or the like and an NSAID-containing granule or the like are basically orally administered to a patient in a form in which a plurality of capsules or sachets are filled. As a multiple unit preparation (hereinafter sometimes collectively referred to as a multiple unit preparation) such as granules, fine granules, and tablets (preferably mini-tablets) in the present invention, a particulate preparation having an average particle diameter of 3 mm or less is preferred. Alternatively, a mini tablet having a diameter of 7 mm or less is suitable. More preferred are granules or fine granules having an average particle size of 2 mm or less. In the case of tablets, the gastric emptying rate of the preparation is greatly affected by the presence or absence of a meal, and the pharmacokinetics of the drug tends to vary. However, since the preparation of the present invention is a multiple unit, the absorption of PPI and NSAID, etc. It is characterized in that the dynamics are not easily affected by the presence or absence of a meal.
本発明において用いられるＰＰＩを含有するマルチプルユニット製剤は酸に不安定であるので、腸溶性基剤で被覆された形態が好ましく、具体的には腸溶性被覆顆粒、腸溶性被覆細粒などの剤形が挙げられる。これらの２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。これらのうち、特に好ましい剤形は腸溶性被覆顆粒である。
本発明において用いられるＮＳＡＩＤを含有するマルチプルユニット製剤としては、顆粒、細粒、ペレットなどについて、それぞれ速放性、腸溶性、徐放性等の持続性製剤が挙げられるが、これらの２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。これらのうち、特に好ましい剤形は一日一回投与の持続性顆粒である。このような一日一回投与顆粒等にすることによりＰＰＩと組合わせた製剤は一日一回投与製剤として服薬のコンプライアンスが改善される効果を有する。
Since the multiple unit preparation containing PPI used in the present invention is unstable to an acid, a form coated with an enteric base is preferable. Specifically, agents such as enteric coated granules and enteric coated fine granules The shape can be mentioned. Two or more of these may be used in combination at an appropriate ratio. Of these, particularly preferred dosage forms are enteric coated granules.
Examples of the multiple unit preparation containing NSAID used in the present invention include sustained-release preparations such as immediate release, enteric, sustained-release, etc. for granules, fine granules, pellets and the like. May be used in combination at an appropriate ratio. Of these, a particularly preferred dosage form is a once-per-day sustained granule. By using such a once-daily granule or the like, a preparation combined with PPI has an effect of improving the compliance of medication as a once-daily preparation.
本発明において用いられるＰＰＩを含有するマルチプルユニット製剤と１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤを含有するマルチプルユニット製剤の組合せはユニットに充填された製剤の形態であることが好ましい。ＰＰＩを含有するマルチプルユニット製剤と１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤを含有するマルチプルユニット製剤は同一の１つのユニット内に充填されて、混合されていてもよく、また同一ユニット内で混合されることなく別群に分かれて充填されていてもよい。組合せるユニットとしては、カプセル、分包剤などの形態が挙げられるが、カプセルがより好ましい。カプセルとしては、ゼラチン硬カプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース硬カプセルなどが挙げられる。 The combination of the multiple unit preparation containing PPI and one or more NSAIDs used in the present invention is preferably in the form of a preparation filled in the unit. Multiple unit preparations containing PPI and multiple unit preparations containing one or more NSAIDs may be filled and mixed in the same unit, without being mixed in the same unit You may divide and fill with another group. Examples of the unit to be combined include capsules and sachets, but capsules are more preferable. Examples of capsules include hard gelatin capsules and hard hydroxypropyl methylcellulose capsules.
本発明の固形製剤におけるＰＰＩとＮＳＡＩＤとのとりわけ好ましい組合せは、ランソプラゾールとジクロフェナックナトリウムとの組合せあるいはランソプラゾールとピロキシカムとの組合せである。ＰＰＩと１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤは用いる薬剤にもよるが、３対１ないし１対３００の重量比程度で組合わせてユニットに充填するのが好ましい。
例えば、ランソプラゾールとジクロフェナックナトリウムとの組合せの固形製剤の場合、約１対１ないし１対２０の重量比で含有する固形製剤が好ましい。
また、ランソプラゾールとピロキシカムの組合せの固形製剤の場合、約２対１ないし１対２の重量比で含有する固形製剤にするのが通常好適である。
A particularly preferred combination of PPI and NSAID in the solid dosage form of the present invention is a combination of lansoprazole and diclofenac sodium or a combination of lansoprazole and piroxicam. PPI and one or more NSAIDs are preferably combined in a weight ratio of about 3 to 1 to 1 to 300 and filled into the unit, depending on the drug used.
For example, in the case of a solid preparation of a combination of lansoprazole and diclofenac sodium, a solid preparation containing a weight ratio of about 1: 1 to 1:20 is preferred.
In the case of a solid preparation of a combination of lansoprazole and piroxicam, it is usually preferable to form a solid preparation containing a weight ratio of about 2: 1 to 1: 2.
本発明におけるＰＰＩあるいはＮＳＡＩＤを含有するマルチプルユニット製剤の密度は約０．５〜約２．０であるが、好ましくは約０．７〜約１．７である。
本発明の各マルチプルユニット製剤は物理的に十分な硬さを有し、硬カプセルに充填する際にも破損することなく、その特性を維持する。また、輸送時にも硬カプセル内で各マルチプルユニット製剤が破損することなく、その特性を維持する。
本発明におけるＰＰＩを含有する腸溶性マルチプルユニット製剤とＮＳＡＩＤを含有するマルチプルユニット製剤をカプセルに充填して得た製剤は、安定性、配合性に優れ、長期保存後においても製剤が着色することもなく、また各薬物の含量が低下することなく、さらに各薬物の製剤からの溶出性も変化することがないなど優れた特性を有する。
本発明は、このように、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含有するマルチプルユニット製剤と１種またはそれ以上の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含有するマルチプルユニット製剤とを１つのユニットに充填することを特徴とする固形製剤の新規製造法も提供する。
本発明におけるＰＰＩを含有する腸溶性顆粒とＮＳＡＩＤを含有する顆粒を同一のカプセルに充填して得た製剤を経口投与後の各薬物の体内動態は、ＰＰＩ腸溶性顆粒を含有するカプセルとＮＳＡＩＤ顆粒を含有するカプセルを併用投与時と変わらない。
The density of the multiple unit preparation containing PPI or NSAID in the present invention is about 0.5 to about 2.0, preferably about 0.7 to about 1.7.
Each multiple unit preparation of the present invention has a physically sufficient hardness and maintains its properties without being damaged when filled into a hard capsule. Moreover, the characteristic is maintained without damaging each multiple unit preparation in the hard capsule during transportation.
The preparation obtained by filling the capsule with the enteric multiple unit preparation containing PPI and the multiple unit preparation containing NSAID in the present invention is excellent in stability and compoundability, and the preparation may be colored even after long-term storage. In addition, it has excellent characteristics such that the content of each drug does not decrease and the dissolution property of each drug from the preparation does not change.
The present invention thus fills a single unit with multiple unit formulations containing a proton pump inhibitor (PPI) and multiple unit formulations containing one or more non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs). The present invention also provides a novel method for producing a solid preparation.
The pharmacokinetics of each drug after oral administration of a preparation obtained by filling an enteric granule containing PPI and a granule containing NSAID in the same capsule according to the present invention is as follows: capsule containing PPI enteric granule and NSAID granule Is not different from the combined administration.
本発明の固形製剤は、製剤技術分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤などが挙げられる。これら添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。
賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファ−化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖または糖アルコール類：無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が用いられる。該崩壊剤の使用量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．５〜２５重量部、さらに好ましくは１〜１５重量部である。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末などが挙げられる。該結合剤の使用量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．１〜５０重量部、さらに好ましくは０．５〜４０重量部である。結合剤は、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースあるいはポリビニルピロリドンである。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
The solid preparation of the present invention may contain additives commonly used in the technical field of preparation. Examples of the additive include an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, a colorant, a pH adjuster, a surfactant, a stabilizer, a sour agent, a fragrance, and a fluidizing agent. These additives are used in amounts conventionally used in the technical field of pharmaceutical preparations.
Examples of excipients include starches such as corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, and porous starch; sugars such as lactose, fructose, glucose, mannitol, sorbitol, Sugar alcohols: anhydrous calcium phosphate, crystalline cellulose, precipitated calcium carbonate, calcium silicate, and the like.
As the disintegrant, for example, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch and the like are used. The amount of the disintegrant used is preferably 0.5 to 25 parts by weight, more preferably 1 to 15 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.
Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gum arabic powder and the like. The amount of the binder used is preferably 0.1 to 50 parts by weight, more preferably 0.5 to 40 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation. The binder is preferably hydroxypropylcellulose or polyvinylpyrrolidone.
Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate and the like.
Examples of the colorant include edible pigments such as edible yellow No. 5, edible red No. 2, and edible blue No. 2, edible lake pigments, and iron sesquioxide.
Examples of the pH adjuster include citrate, phosphate, carbonate, tartrate, fumarate, acetate, amino acid salt and the like.
Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, and the like.
安定化剤としては、例えばトコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
酸味料としては、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
香料としては、例えばメントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。ここで、軽質無水ケイ酸は、含水二酸化ケイ素（SiO2・nH2O） （ｎは整数を示す）を主成分とするものであればよく、その具体例として、例えばサイリシア３２０（商品名、富士シリシア化学（株））、アエロジル２００（商品名、日本アエロジル（株））等が挙げられる。
上記した添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
Examples of the stabilizer include tocopherol, edetate tetrasodium, nicotinamide, and cyclodextrins.
Examples of the sour agent include ascorbic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid and the like.
Examples of the fragrances include menthol, mint oil, lemon oil, and vanillin.
Examples of the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid and hydrous silicon dioxide. Here, the light anhydrous silicic acid only needs to contain hydrous silicon dioxide (SiO 2 · nH 2 O) (n represents an integer) as a main component. As a specific example thereof, for example, Silicia 320 (trade name, Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.), Aerosil 200 (trade name, Nippon Aerosil Co., Ltd.) and the like.
Two or more of the above-described additives may be mixed and used at an appropriate ratio.
本発明で用いられるＰＰＩの含量は、活性成分の種類、投与量によっても異なるが、例えば本発明の固形製剤１００重量部に対して、例えば１〜４０重量部、好ましくは３〜３０重量部である。
とりわけ、ＰＰＩがランソプラゾールである場合、本発明の固形製剤におけるランソプラゾールの含量は、例えば本発明の固形製剤１００重量部に対して、好ましくは１〜４０重量部、さらに好ましくは５〜３０重量部である。
本発明の固形製剤中におけるＮＳＡＩＤの含量は、例えば本発明の固形製剤１００重量部に対して、例えば１〜６０重量部、好ましくは５〜５０重量部である。
とりわけ、ＮＳＡＩＤがジクロフェナックナトリウムである場合、本発明の固形製剤におけるジクロフェナックナトリウムの含量は、例えば本発明の固形製剤１００重量部に対して、好ましくは５〜６０重量部、さらに好ましくは１５〜５０重量部である。
また、ＮＳＡＩＤがピロキシカムである場合、本発明の固形製剤におけるピロキシカムの含量は、例えば本発明の固形製剤１００重量部に対して、好ましくは５〜３０重量部、さらに好ましくは１０〜２０重量部である。
The content of PPI used in the present invention varies depending on the type and dose of the active ingredient, but is, for example, 1 to 40 parts by weight, preferably 3 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation of the present invention. is there.
In particular, when the PPI is lansoprazole, the content of lansoprazole in the solid preparation of the present invention is preferably 1 to 40 parts by weight, more preferably 5 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation of the present invention. is there.
The content of NSAID in the solid preparation of the present invention is, for example, 1 to 60 parts by weight, preferably 5 to 50 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation of the present invention.
In particular, when the NSAID is diclofenac sodium, the content of diclofenac sodium in the solid preparation of the present invention is preferably 5 to 60 parts by weight, more preferably 15 to 50 parts by weight, for example, with respect to 100 parts by weight of the solid preparation of the present invention. Part.
When NSAID is piroxicam, the content of piroxicam in the solid preparation of the present invention is preferably 5 to 30 parts by weight, more preferably 10 to 20 parts by weight, for example, with respect to 100 parts by weight of the solid preparation of the present invention. is there.
本発明の固形製剤は、常法に従って、製造することができる。代表的な製法としては、ＰＰＩを含有する製剤、好ましくは腸溶性被覆などコーティングを必要により施したマルチプルユニット製剤およびＮＳＡＩＤを含有するマルチプルユニット製剤を別途製造した後、１つのユニット（好ましくはカプセル）に適量づつを充填することによって製造される。具体的には、例えば、ランソプラゾールとジクロフェナックナトリウム含有製剤の場合、ランソプラゾールの腸溶性顆粒ならびにジクロフェナックナトリウムの徐放性顆粒を別途製造した後、ゼラチン硬カプセルに適量づつを充填することによって製造される。該腸溶性顆粒の製造法は例えば、米国特許第６３６５１８４号明細書に記載される製造法で製造できる。また、該徐放性顆粒の製造法としては、既知の種々の製造法が採用され得るが、例えば、国際公開第ＷＯ０２／２２１０８号に記載される製造法で製造することもできる。 The solid preparation of the present invention can be produced according to a conventional method. As a typical production method, a PPI-containing preparation, preferably a multiple unit preparation containing an enteric coating or the like, and a multiple unit preparation containing an NSAID are separately produced, and then one unit (preferably a capsule) It is manufactured by filling the appropriate amount. Specifically, for example, in the case of a preparation containing lansoprazole and diclofenac sodium, an enteric granule of lansoprazole and a sustained-release granule of diclofenac sodium are separately produced and then filled into gelatin hard capsules in appropriate amounts. The enteric granules can be produced, for example, by the production method described in US Pat. No. 6,365,184. Moreover, as a manufacturing method of this sustained release granule, various known manufacturing methods can be adopted. For example, it can also be manufactured by a manufacturing method described in International Publication No. WO02 / 22108.
上記マルチプルユニット製剤を製造する際のコーティング基剤としては、例えば腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
Examples of the coating base for producing the multiple unit preparation include enteric film coating base and sustained-release film coating base.
Examples of enteric film coating bases include cellulose-based polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name), Acrylic polymers such as Rohm Pharma Co.], methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], and methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.]; Examples include natural products such as shellac.
Examples of sustained-release film coating bases include cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer suspension Acrylic polymers such as turbid liquid [Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.] can be used.
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、コーティング添加剤を用いてもよい。
該コーティング添加剤としては、例えば酸化チタン、タルク、三二酸化鉄などの遮光剤および／または着色剤；ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸などが挙げられる。
Two or more of the coating bases described above may be mixed and used at an appropriate ratio. Moreover, you may use a coating additive in the case of coating.
Examples of the coating additive include light-shielding agents and / or colorants such as titanium oxide, talc, and iron sesquioxide; plasticizers such as polyethylene glycol, triethyl citrate, castor oil, and polysorbates; citric acid, tartaric acid, malic acid And organic acids such as ascorbic acid.
本発明におけるＰＰＩを含有する腸溶性被覆マルチプルユニット製剤は、マルチプルユニット製剤全量に対して約６重量％〜約４０重量％のＰＰＩを含有し、ＰＰＩの１重量部に対し約０．２重量部〜約１．０重量部のナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩の塩基性塩からなる群から選ばれる１種以上の塩基性無機塩とを含有するのが好ましい。このような主薬層上に、腸溶性被膜層を設けるのが好適である。必要に応じて、該主薬層上に形成された中間被覆層を有しても良い。
本発明におけるＮＳＡＩＤを含有する徐放性マルチプルユニット製剤は、全量に対して約１５重量％〜約６０重量％のＮＳＡＩＤと適当な賦形剤とを含有する主薬層と、アクリル酸系高分子などから成る徐放性被膜層とを有する。
The enteric-coated multiple unit preparation containing PPI in the present invention contains about 6% to about 40% by weight of PPI based on the total amount of the multiple unit preparation, and about 0.2 parts by weight based on 1 part by weight of PPI. It is preferable to contain about 1.0 part by weight of one or more basic inorganic salts selected from the group consisting of basic salts of sodium, potassium, aluminum, magnesium and calcium salts. It is preferable to provide an enteric coating layer on such a main agent layer. You may have the intermediate | middle coating layer formed on this active ingredient layer as needed.
The sustained-release multiple unit preparation containing NSAID in the present invention comprises a main drug layer containing about 15% by weight to about 60% by weight of NSAID and an appropriate excipient, acrylic polymer, etc. And a sustained-release coating layer.
本発明で用いる活性成分ＰＰＩおよびＮＳＡＩＤはともに低毒性の医薬であるので、本発明の固形製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒトなど）に対して、経口的に安全に投与することができる。
本発明の固形製剤は、ＮＳＡＩＤによる胃腸障害の予防、治療、軽減効果を有する解熱・鎮痛・抗炎症剤等として有用である。ＮＳＡＩＤとしてアスピリン等を用いた場合、血小板凝集欲製薬、狭心症、心筋梗塞等の予防、治療薬等として有用である。
本願発明の固形製剤は、所望により、その他の薬剤をさらに配合した合剤にしてもよく、また他の薬剤を含む医薬製剤と併用してもよい。このような配合乃至併用薬として、例えば、その他の抗炎症剤、抗生物質（例、ペニシリン系抗生物質（例えば、アモキシシリン等）およびエリスロマイシン系抗生物質（例えば、クラリスロマイシン等））、抗菌剤、制酸剤、選択的ムスカリン受容体拮抗薬、抗ガストリン薬、胃腸運動調節薬（消化管運動促進剤）（モサプリド、シサプリド等の５-HT4受容体アゴニストなど）等が挙げられる。
Since the active ingredients PPI and NSAID used in the present invention are both low-toxic drugs, the solid preparation of the present invention can be used in mammals (eg, mice, rats, rabbits, cats, dogs, cows, horses, monkeys, humans, etc.). In contrast, it can be safely administered orally.
The solid preparation of the present invention is useful as an antipyretic / analgesic / anti-inflammatory agent or the like having an effect of preventing, treating, or reducing gastrointestinal disorders by NSAID. When aspirin or the like is used as the NSAID, it is useful as a prophylactic or therapeutic drug for platelet aggregation pharmacy, angina pectoris, myocardial infarction and the like.
If desired, the solid preparation of the present invention may be combined with other drugs, or may be used in combination with a pharmaceutical preparation containing other drugs. Examples of such combination or combination drugs include other anti-inflammatory agents, antibiotics (eg, penicillin antibiotics (eg, amoxicillin) and erythromycin antibiotics (eg, clarithromycin)), antibacterial agents, And antacids, selective muscarinic receptor antagonists, antigastrin drugs, gastrointestinal motility regulators (gastrointestinal motility promoters) (such as 5-HT 4 receptor agonists such as mosapride and cisapride), and the like.
本発明の固形製剤の投与量は、該固形製剤に含まれるＰＰＩおよびＮＳＡＩＤとしての有効量であればよい。
ここで、ＰＰＩの有効量は、例えば成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常０.０１〜５００ｍｇ／日、好ましくは０.１〜１００ｍｇ／日である。
とりわけ、ＰＰＩがランソプラゾールである場合、ランソプラゾールの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常７.５〜６０ｍｇ／日、好ましくは１５〜３０ｍｇ／日である。
ＮＳＡＩＤの有効量は、例えば成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常０.０１〜１００００ｍｇ／日、好ましくは０.１〜５０００ｍｇ／日である。
とりわけ、ＮＳＡＩＤがフェニル酢酸系化合物（好ましくはジクロフェナックナトリウム、フェンブフェン）である場合、ジクロフェナックナトリウムの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１０〜５００ｍｇ／日、好ましくは２５〜２００ｍｇ／日である。フェンブフェンの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常６００〜１０００ｍｇ／日である。また、ＮＳＡＩＤがプロピオン酸系化合物（好ましくはイブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェンナトリウム、プラノプロフェン）である場合、プロピオン酸系化合物（好ましくはイブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェンナトリウム）の有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常５０〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１５０〜６００ｍｇ／日である。
また、ＮＳＡＩＤがサリチル酸系化合物（好ましくはアスピリン）である場合、サリチル酸系化合物（好ましくはアスピリン）の有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１００〜５０００ｍｇ／日、好ましくは１０００〜４５００ｍｇ／日である。
また、ＮＳＡＩＤがインドール酢酸系化合物（好ましくはインドメタシン、スリンダク）である場合、インドメタシンの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１０〜１００ｍｇ／日、好ましくは２５〜７５ｍｇ／日である。スリンダクの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１００〜６００ｍｇ／日、好ましくは２５０〜３５０ｍｇ／日である。
また、ＮＳＡＩＤがアントラニル酸系化合物（例、メフェナム酸）である場合、アントラニル酸系化合物（例、メフェナム酸）の有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常２００〜１０００ｍｇ／日、好ましくは４００〜６００ｍｇ／日である。
また、ＮＳＡＩＤがオキシカム系化合物（好ましくはピロキシカム、メロキシカム）である場合、ピロキシカムの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１０〜５０ｍｇ／日、好ましくは２０〜３０ｍｇ／日である。メロキシカムの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常５〜２０ｍｇ／日、好ましくは１０〜２０ｍｇ／日である。
また、ＮＳＡＩＤがＣＯＸ−２阻害剤（好ましくはロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ）である場合、ロフェコキシブの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１０〜５０ｍｇ／日である。セレコキシブの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１００〜４００ｍｇ／日、好ましくは２００〜４００ｍｇ／日である。バルデコキシブの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１０〜４０ｍｇ／日である。
本発明の固形製剤の前記哺乳動物への１日あたりの投与回数は、好ましくは１日１ないし２回、さらに好ましくは１日１回である。
The dosage of the solid preparation of the present invention may be an effective amount as PPI and NSAID contained in the solid preparation.
Here, the effective amount of PPI is usually 0.01 to 500 mg / day, preferably 0.1 to 100 mg / day, for example, per adult (body weight 60 kg).
In particular, when the PPI is lansoprazole, the effective amount of lansoprazole is usually 7.5 to 60 mg / day, preferably 15 to 30 mg / day, per adult (body weight 60 kg).
The effective amount of NSAID is usually 0.01 to 10,000 mg / day, preferably 0.1 to 5000 mg / day, for example, per adult (body weight 60 kg).
In particular, when NSAID is a phenylacetic acid compound (preferably diclofenac sodium, fenbufen), the effective amount of diclofenac sodium is usually 10 to 500 mg / day, preferably 25 to 200 mg / day per adult (60 kg body weight). It is. The effective amount of fenbufen is usually 600 to 1000 mg / day per adult (60 kg body weight). Further, when the NSAID is a propionic acid compound (preferably ibuprofen, ketoprofen, naproxen, loxoprofen sodium, pranoprofen), an effective amount of the propionic acid compound (preferably ibuprofen, ketoprofen, naproxen, loxoprofen sodium) (Weight 60 kg) per person is usually 50 to 1000 mg / day, preferably 150 to 600 mg / day.
When NSAID is a salicylic acid compound (preferably aspirin), the effective amount of the salicylic acid compound (preferably aspirin) is usually 100 to 5000 mg / day, preferably 1000 to 4500 mg per adult (body weight 60 kg). / Day.
When NSAID is an indoleacetic acid compound (preferably indomethacin, sulindac), the effective amount of indomethacin is usually 10 to 100 mg / day, preferably 25 to 75 mg / day per adult (60 kg body weight). . The effective amount of sulindac is usually 100 to 600 mg / day, preferably 250 to 350 mg / day, per adult (body weight 60 kg).
When NSAID is an anthranilic acid compound (eg, mefenamic acid), the effective amount of the anthranilic acid compound (eg, mefenamic acid) is usually 200 to 1000 mg / day, preferably per adult (body weight 60 kg). Is 400-600 mg / day.
When NSAID is an oxicam compound (preferably piroxicam or meloxicam), the effective amount of piroxicam is usually 10 to 50 mg / day, preferably 20 to 30 mg / day per adult (body weight 60 kg). The effective amount of meloxicam is usually 5 to 20 mg / day, preferably 10 to 20 mg / day, per adult (body weight 60 kg).
When NSAID is a COX-2 inhibitor (preferably rofecoxib, celecoxib, valdecoxib), the effective amount of rofecoxib is usually 10 to 50 mg / day for an adult (body weight 60 kg). The effective amount of celecoxib is usually 100 to 400 mg / day, preferably 200 to 400 mg / day, per adult (body weight 60 kg). The effective amount of valdecoxib is usually 10-40 mg / day for an adult (body weight 60 kg).
The frequency of administration of the solid preparation of the present invention to the mammal per day is preferably 1 to 2 times a day, more preferably once a day.
本発明のＰＰＩおよび１種またはそれ以上のＮＳＡＩＤの投与量の代表例は上記したが、これらは臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の固形製剤の配合比は、投与対象、対象疾患、症状、組合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、ＰＰＩの１重量部に対し、ＮＳＡＩＤを０．５ないし３００重量部用いればよい。より好ましくは、例えば、ランソプラゾールの１重量部に対し、ＮＳＡＩＤを１ないし２０重量部用いればよい。
このように、ＰＰＩのマルチプルユニット製剤とＮＳＡＩＤのマルチプルユニット製剤を組み合わせて用いることにより、ＮＳＡＩＤによる胃腸障害の治療と予防などの優れた効果を有する解熱・鎮痛・抗炎症剤が得られる。
Although representative examples of the dose of the PPI of the present invention and one or more NSAIDs have been described above, these can be appropriately selected based on the clinically used dose. The mixing ratio of the solid preparation of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration target is a human, 0.5 to 300 parts by weight of NSAID may be used for 1 part by weight of PPI. More preferably, for example, 1 to 20 parts by weight of NSAID may be used with respect to 1 part by weight of lansoprazole.
Thus, by using a combination of multiple units of PPI and multiple units of NSAID, an antipyretic / analgesic / anti-inflammatory agent having excellent effects such as treatment and prevention of gastrointestinal disorders by NSAID can be obtained.
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、以下の実施例において、ステアリン酸マグネシウムなどの各種添加剤としては、日本薬局方第１４改正適合品を用いた。
The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.
In the following examples, Japanese Pharmacopoeia 14th revision compatible products were used as various additives such as magnesium stearate.
実施例１
ランソプラゾールの腸溶性顆粒は、米国特許第６３６５１８４号明細書に記載される製造法で製造した。また、ジクロフェナックナトリウムの徐放性顆粒は、国際公開第ＷＯ０２／２２１０８号に記載される製造法で製造した。ゼラチン硬カプセル（０号サイズ）にランソプラゾールとして３０ｍｇ相当量含有腸溶性顆粒ならびにジクロフェナックナトリウムとして１００ｍｇ相当量含有徐放性顆粒を充填することによって、目的とする製剤を得た。
Example 1
Lansoprazole enteric granules were prepared by the manufacturing method described in US Pat. No. 6,365,184. Further, sustained release granules of diclofenac sodium were produced by the production method described in International Publication No. WO02 / 22108. Gelatin hard capsules (size 0) were filled with enteric granules containing 30 mg equivalent as lansoprazole and sustained-release granules containing 100 mg equivalent as diclofenac sodium to obtain the desired preparation.
本発明の固形製剤は、活性成分ＮＳＡＩＤを含有し、慢性関節リウマチ治療薬、変形性関節症治療薬、抗炎症薬、解熱鎮痛薬などとして有用であり、かつ活性成分ＰＰＩの働きにより、ＮＳＡＩＤによる胃腸障害の治療・予防効果を有し、潰瘍等の胃腸障害が軽減できる効果を有する。さらに本発明の製剤は、安定性、配合性に優れ、各薬物の体内動態が併用投与時と変わらず、また食事の影響を受けにくい。
さらに、本発明の固形製剤は、簡便な方法によって容易に製造することができるという工業的実施に有利な特長を有する。
The solid preparation of the present invention contains an active ingredient NSAID, is useful as a therapeutic agent for rheumatoid arthritis, a therapeutic agent for osteoarthritis, an anti-inflammatory agent, an antipyretic analgesic and the like, and by the action of the active ingredient PPI, Has the effect of treating and preventing gastrointestinal disorders and can reduce gastrointestinal disorders such as ulcers. Furthermore, the preparation of the present invention is excellent in stability and compounding property, and the pharmacokinetics of each drug is not different from that at the time of concomitant administration, and is hardly affected by meals.
Furthermore, the solid preparation of the present invention has an advantageous feature for industrial implementation that it can be easily produced by a simple method.
Claims (17)
The solid preparation according to claim 1, which is an antipyretic / analgesic / anti-inflammatory agent having an effect of preventing, treating, or reducing gastrointestinal disorders by NSAID.
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