JP2005112804A

JP2005112804A - Indolylmethylaminopyrrolidine derivative and method for producing the same derivative

Info

Publication number: JP2005112804A
Application number: JP2003350440A
Authority: JP
Inventors: Takumi Takeyasu; 巧竹安; Masahiro Koga; 政博古賀; Yoshinori Sato; 嘉紀佐藤
Original assignee: Teijin Pharma Ltd
Current assignee: Teijin Pharma Ltd
Priority date: 2003-10-09
Filing date: 2003-10-09
Publication date: 2005-04-28

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a production intermediate useful for synthesis of a chemokine receptor antagonist. <P>SOLUTION: The present invention relates to a compound represented by the formula (wherein R<SP>11</SP>is hydrogen atom, a 1-6C alkyl group or a 2-7C alkanoyl group; R<SP>12</SP>, R<SP>14</SP>, R<SP>15</SP>, R<SP>16</SP>and R<SP>17</SP>are each hydrogen atom, a halogen atom, a 1-6C alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a 1-6C alkoxyl group or hydroxy group which may be substituted with a halogen atom or a 2-7C alkoxycarbonyl group;R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>are each hydrogen atom or R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>are each a protective group of an amino group in which R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>together may form a ring structure) or its salt and a method for producing the compound or its salt. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、インドリルメチルアミノピロリジン誘導体に関する。さらに詳しくは、単球、リンパ球などの血液白血球成分の組織への浸潤が病気の進行、維持に主要な役割を演じている疾患に対する治療薬および／または予防薬として効果が期待できるケモカイン受容体拮抗剤の合成に有用な製造中間体およびその製造法に関する。 The present invention relates to indolylmethylaminopyrrolidine derivatives. More specifically, a chemokine receptor that can be expected to be effective as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases in which infiltration of blood leukocyte components such as monocytes and lymphocytes plays a major role in disease progression and maintenance The present invention relates to a production intermediate useful for the synthesis of an antagonist and a production method thereof.

ＭＩＰ−１αやＭＣＰ−１などのケモカインは、白血球の遊走惹起作用および活性化作用などを有する蛋白性因子であり、その作用は白血球上のケモカイン受容体を介して発現することが知られている（非特許文献１参照）。したがって、ケモカインの標的細胞への作用を阻害し得るケモカイン受容体拮抗剤は、白血球の組織への浸潤が病気の進行、維持に主要な役割を演じていると考えられている動脈硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、腎炎（腎症）、多発性硬化症、肺線維症、心筋症、肝炎、膵臓炎、サルコイドーシス、クローン病、子宮内膜症、うっ血性心不全、ウィルス性髄膜炎、脳梗塞、ニューロパシー、川崎病、敗血症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎などの疾患のいずれかまたは複数に対する治療薬および／または予防薬として期待できる（非特許文献２参照）。これらの知見に基づきケモカイン受容体拮抗剤の開発を目的とした研究が進められ、優れたケモカイン受容体拮抗作用を有する環状アミン誘導体が見出された（特許文献１参照）。 Chemokines such as MIP-1α and MCP-1 are protein factors having leukocyte migration-inducing and activating effects and the like are known to be expressed through chemokine receptors on leukocytes. (Refer nonpatent literature 1). Therefore, chemokine receptor antagonists that can inhibit the action of chemokines on target cells are considered to be arteriosclerosis, chronic in which leukocyte infiltration into tissues is considered to play a major role in disease progression and maintenance Rheumatoid arthritis, psoriasis, asthma, ulcerative colitis, nephritis (nephropathy), multiple sclerosis, pulmonary fibrosis, cardiomyopathy, hepatitis, pancreatitis, sarcoidosis, Crohn's disease, endometriosis, congestive heart failure, virus It can be expected as a therapeutic and / or prophylactic agent for any one or more of diseases such as hereditary meningitis, cerebral infarction, neuropathy, Kawasaki disease, sepsis, allergic rhinitis, allergic dermatitis (see Non-Patent Document 2). Based on these findings, research aimed at developing chemokine receptor antagonists was advanced, and a cyclic amine derivative having an excellent chemokine receptor antagonistic activity was found (see Patent Document 1).

こうしたケモカイン受容体拮抗作用を有する環状アミン誘導体ではインドリルメチルアミノピロリジン骨格を有するものが好適例として多いため、そのような製造中間体を効率よく製造することが求められていた。 Such cyclic amine derivatives having chemokine receptor antagonism often have an indolylmethylaminopyrrolidine skeleton as a preferred example, and therefore it has been demanded to efficiently produce such a production intermediate.

そのような類似の構造をもつ化合物例としては、特許文献２にトロンビン拮抗剤としてインドール骨格の誘導体が開示されているが、置換位置がインドール環の３位ではなく、ケモカイン受容体拮抗剤で開示している化合物と構造の特徴が異なる。 As an example of a compound having such a similar structure, Patent Document 2 discloses a derivative of an indole skeleton as a thrombin antagonist, but the substitution position is not the 3rd position of the indole ring, but is disclosed as a chemokine receptor antagonist. The structural characteristics are different from the compound.

また、特許文献３ではインドール環３位に置換基を有するインドール骨格化合物を含むが、インドール骨格とアミド結合を介しており、ケモカイン受容体拮抗剤で示す化合物とは構造が異なる。また、カルボニルを有しているために製造法も異なる。 In addition, Patent Document 3 includes an indole skeleton compound having a substituent at the 3-position of the indole ring, but the structure is different from the compound shown as a chemokine receptor antagonist through an indole skeleton and an amide bond. Moreover, since it has carbonyl, a manufacturing method is also different.

また、特許文献４で開示している化合物は有用なインドリルメチルアミノピロリジン骨格を含むが、本明細書で開示している製造法とはまったく別の原料を用いている。また、これは必ずしも簡便な製造法ではない。 Further, the compound disclosed in Patent Document 4 contains a useful indolylmethylaminopyrrolidine skeleton, but uses a completely different raw material from the production method disclosed in this specification. Moreover, this is not necessarily a simple manufacturing method.

国際公開９９／２５６８６号パンフレットWO99 / 25686 pamphlet 国際公開０１／００６５７号パンフレットInternational Publication No. 01/00657 Pamphlet 特開平５−２５５３１３号公報JP-A-5-255313 特表２００１−５２５８０９号公報JP-T-2001-525809 アレルギー・免疫、１９９９、第６巻、１１号Allergy / Immunology, 1999, Vol. 6, No. 11 Schwarz, M.K.ら、Exp. Opin. Ther. Patents、1999、9、1471Schwarz, M.K., et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 1999, 9, 1471

本発明の目的は、ケモカイン受容体拮抗剤として有用な特許文献１に記載の化合物群の製造中間体を見出すことである。特に、インドリルメチルアミノピロリジン骨格部分を製造するのに適した製造中間体を見出すことである。さらに、工業的に製造するのに適したその製造方法を提供することである。 An object of the present invention is to find a production intermediate of the compound group described in Patent Document 1 useful as a chemokine receptor antagonist. In particular, to find a production intermediate suitable for producing an indolylmethylaminopyrrolidine skeleton moiety. Furthermore, it is providing the manufacturing method suitable for manufacturing industrially.

本発明は、下記式で表される化合物である。
The present invention is a compound represented by the following formula.

式中、Ｒ^１１は水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_２−Ｃ_７アルカノイル基（炭素数にはカルボニル炭素を含む）を表し、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、およびＲ^１７はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシル基、ヒドロキシル基、またはＣ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニル基（炭素数にはカルボニル炭素を含む）を表し、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素原子またはアミノ基の保護基を表す（この場合、Ｒ^１とＲ^２が一緒になって環構造を形成していてもよい）。 In the formula, R ¹¹ represents a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, or a C ₂ -C ₇ alkanoyl group (the carbon number includes a carbonyl carbon), and R ¹² , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , And R ¹⁷ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a C ₁ -C ₆ alkoxyl group optionally substituted with a halogen atom, or a hydroxyl group Or a C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl group (the carbon number includes a carbonyl carbon), and R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom or an amino group protecting group (in this case, R ¹ and R ² together may form a ring structure).

本発明化合物において、アミノ基が結合するピロリジン環上の炭素原子に関しては立体異性体が存する。本発明化合物は、Ｒ体、Ｓ体のいずれであっても、それらの混合物であってもよい。 In the compounds of the present invention, stereoisomers exist for the carbon atom on the pyrrolidine ring to which the amino group is bonded. The compound of the present invention may be either R-form or S-form, or a mixture thereof.

また、本発明化合物は塩基性窒素を有するため、各種の塩を形成することができる。そのような塩も本発明に含まれる。 Moreover, since this invention compound has basic nitrogen, it can form various salts. Such salts are also included in the present invention.

本発明はまた、下記式で表される反応工程のいずれかを含んでなる、上記化合物またはその塩の製造法である。 This invention is also the manufacturing method of the said compound or its salt which comprises either of the reaction processes represented by a following formula.

式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１、およびＲ^２は前記定義に同じ。ＨＣＨＯはホルムアルデヒド等価体を、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表す。 In the formula, R ¹¹ , R ¹² , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹ , and R ² are the same as defined above. HCHO represents a formaldehyde equivalent, and R and R ′ each independently represents a C ₁ -C ₆ alkyl group.

本発明のインドリルメチルアミノピロリジン誘導体を用いれば、ケモカイン受容体拮抗剤として有用な特許文献１に記載の化合物群を容易に製造することができる。この化合物を経る製造法は、工業的製法として設備面や操作面、環境問題からも満足しうるものである。また、本発明によれば、かかる出発原料のインドリルメチルアミノピロリジン誘導体自体も容易に製造することができる。 If the indolylmethylaminopyrrolidine derivative of the present invention is used, the compound group described in Patent Document 1 useful as a chemokine receptor antagonist can be easily produced. The production method using this compound is satisfactory as an industrial production method from the viewpoint of equipment, operation, and environmental problems. In addition, according to the present invention, the starting indolylmethylaminopyrrolidine derivative itself can be easily produced.

前記化合物およびその製造法を表す式において、Ｒ^１１は水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_２−Ｃ_７アルカノイル基を表すが、Ｒ^１１としては水素原子が好ましい。 In the formula representing the compound and the method for producing the same, R ¹¹ represents a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, or a C ₂ -C ₇ alkanoyl group, and R ¹¹ is preferably a hydrogen atom.

前記化合物およびその製造法を表す式において、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、およびＲ^１７はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシル基、ヒドロキシル基、またはＣ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニル基を表す。かかるＲ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１７としては水素原子が好ましく、Ｒ^１６としてはメチル基が好ましい。特に、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１７が水素原子であり、Ｒ^１６がメチル基である組み合わせが好ましい。 In the formula representing the compound and the production method thereof, R ¹² , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , and R ¹⁷ are each independently C ₁ -C optionally substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, or a halogen atom. ₆ alkyl group, a substituted _C 1 optionally -C ₆ alkoxyl group with a halogen atom, a hydroxyl group or a _C 2 -C ₇ alkoxycarbonyl group,. R ¹² , R ¹⁴ , R ¹⁵ and R ¹⁷ are preferably a hydrogen atom, and R ¹⁶ is preferably a methyl group. In particular, a combination in which R ¹² , R ¹⁴ , R ¹⁵ , and R ¹⁷ are hydrogen atoms and R ¹⁶ is a methyl group is preferable.

前記化合物およびその製造法を表す式において、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素原子もしくはアミノ基の保護基を表す（この場合Ｒ^１とＲ^２が一緒になって環構造を形成していてもよい）。かかるアミノ基の保護基としては、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、またはフタロイル基が好ましく挙げられる。ここでアミノ基の保護基が芳香環を有するものである場合、その芳香環はひとつまたは複数のニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい。なかでもＲ^１およびＲ^２としては、水素原子、ベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、フタロイル基（この場合、Ｒ^１とＲ^２が一緒になって環構造を形成する。）が好ましい。 In the formula representing the compound and the method for producing the same, R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom or an amino-protecting group (in this case, R ¹ and R ² together form a ring structure). May be) Such amino protecting groups include methoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, formyl group, acetyl group, benzoyl group, methyl group, ethyl group, allyl group, benzenesulfonyl group. Or a phthaloyl group is preferred. Here, when the amino-protecting group has an aromatic ring, the aromatic ring may be one or more nitro groups, amino groups, C ₁ -C ₆ alkyl groups, C ₁ -C ₆ alkoxyl groups, or halogen atoms. May be substituted. Among these, as R ¹ and R ² , a hydrogen atom, benzoyl group, 4-methoxybenzoyl group, 4-nitrobenzoyl group, t-butoxycarbonyl group, phthaloyl group (in this case, R ¹ and R ² are combined together) Forming a ring structure).

前記製造法を表す式において、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表す。ＲおよびＲ’としてはいずれもメチル基が好ましい。 In the formula representing the production method, R and R ′ each independently represents a C ₁ -C ₆ alkyl group. R and R ′ are preferably methyl groups.

本発明の製造法を、アミノ基の保護基としてｔ−ブトキシカルボニル基やフタロイル基を用いる場合を例にとって説明する。前記式に含まれる本発明の他の化合物もこれらに準じて合成することができる。もっとも、反応収率、製造コスト、純度等の観点からは、目的物に応じ、予め反応溶媒、反応温度、反応時間、基質濃度等の反応条件の最適化検討を行うことが好ましい。この最適化検討は本明細書、特に実施例の記載を参考に当業者であれば容易になしうる作業であるが、本発明の実施のために不可欠なわけではない。 The production method of the present invention will be described with reference to the case where a t-butoxycarbonyl group or a phthaloyl group is used as an amino-protecting group. Other compounds of the present invention included in the above formula can also be synthesized according to these. However, from the viewpoint of reaction yield, production cost, purity, etc., it is preferable to examine optimization of reaction conditions such as reaction solvent, reaction temperature, reaction time, and substrate concentration in advance according to the target product. Although this optimization study is an operation that can be easily performed by those skilled in the art with reference to the description of the present specification, particularly the examples, it is not indispensable for the implementation of the present invention.

本発明の製造法には、アミノピロリジン骨格にインドール誘導体を導入する工程が含まれる。それには前述したように、大きく２つの方法がある。 The production method of the present invention includes a step of introducing an indole derivative into the aminopyrrolidine skeleton. As described above, there are two main methods.

一つはホルマリン、パラホルムアルデヒド、トリオキサンなどのホルムアルデヒド等価体を共存させ、３位が無置換であるインドール誘導体とアミンを反応させる方法である。すなわち、酢酸／１，４−ジオキサン（１：１）混合溶媒、エタノール、メタノール、酢酸／メタノール（混合比は任意）混合溶媒などの溶媒中、３位無置換のインドール誘導体とアミンとを作用させることによって、インドール誘導体の３位とアミンとを一つのメチレン基を介して結合させる反応が進行する（例えば次式第一段の工程参照）。この場合、溶媒としてエタノールを用い、室温で反応させることが好ましく、ホルムアルデヒド等価体として３７％ホルマリンを用いる場合が特に好ましい。 One is a method in which formaldehyde equivalents such as formalin, paraformaldehyde, and trioxane coexist and an indole derivative that is unsubstituted at the 3-position is reacted with an amine. That is, a 3-position unsubstituted indole derivative and an amine are allowed to act in a solvent such as a mixed solvent of acetic acid / 1,4-dioxane (1: 1), ethanol, methanol, acetic acid / methanol (mixing ratio is arbitrary). As a result, the reaction of bonding the 3-position of the indole derivative and the amine via one methylene group proceeds (for example, see the first step in the following formula). In this case, it is preferable to use ethanol as a solvent and react at room temperature, and it is particularly preferable to use 37% formalin as a formaldehyde equivalent.

こうして得られたインドリルメチル基部分が導入された本発明化合物は、上記式において次段の工程として示されているように、Ｒ^１および／またはＲ^２が保護基である場合には、その一部または全部が除去された本発明化合物とすることもできる。 The compound of the present invention into which the indolylmethyl group moiety thus obtained is introduced is represented by the following when R ¹ and / or R ² is a protecting group, as shown as the next step in the above formula. It can also be set as the compound of this invention from which one part or all part was removed.

また、別の方法として、有機溶媒中で３位にジアルキルアミノメチル基を有するインドール誘導体をアミンとを反応させてもよい（例えば次式第一段の工程参照）。溶媒としてはアルコール類、エーテル類、エステル類、炭化水素類などケトン系やアミン系以外の溶媒が幅広く用いられるが、その中でも２−プロパノール、酢酸プロピル、およびトルエンが好ましい例として挙げられる。 As another method, an indole derivative having a dialkylaminomethyl group at the 3-position in an organic solvent may be reacted with an amine (for example, see the first step in the following formula). As the solvent, solvents other than ketones and amines such as alcohols, ethers, esters, and hydrocarbons are widely used. Among them, 2-propanol, propyl acetate, and toluene are preferable examples.

この方法で得られたインドリルメチル基部分が導入された化合物も、上記式において次段の工程として示されているように、Ｒ^１および／またはＲ^２が保護基である場合には、その一部または全部が除去された本発明化合物とすることもできる。具体的には、有機溶媒中、ハロゲン化水素またはハロゲン化水素酸またはトリフルオロ酢酸などを添加することにより、アミノ基の保護基として導入されている、例えばｔ−ブトキシカルボニル基を除去できる。なかでも塩化水素の１，４−ジオキサン／メタノール溶液、塩化水素の酢酸エステル類／メタノール溶液、または塩化水素のメタノール溶液を用いる場合が特に好ましい。 The compound into which the indolylmethyl group moiety obtained by this method is also introduced, when R ¹ and / or R ² is a protecting group, as shown as the next step in the above formula, It can also be set as the compound of this invention from which one part or all part was removed. Specifically, for example, a t-butoxycarbonyl group introduced as a protective group for an amino group can be removed by adding hydrogen halide, hydrohalic acid, trifluoroacetic acid, or the like in an organic solvent. In particular, it is particularly preferable to use a 1,4-dioxane / methanol solution of hydrogen chloride, an acetate ester / methanol solution of hydrogen chloride, or a methanol solution of hydrogen chloride.

なお、出発物質のアミノピロリジン誘導体は、例えは次式のようにして合成することができる。 The starting aminopyrrolidine derivative can be synthesized, for example, by the following formula.

以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらのものに限定されることはない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these.

［参考例１］
（Ｒ）−３−フタルイミド−１−ベンジルアミノピロリジンの製造 [Reference Example 1]
Production of (R) -3-phthalimido-1-benzylaminopyrrolidine

Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド６７．５ｇをテトラヒドロフラン６００ｍＬに溶解させ、（３Ｒ）−（−）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン５１．６９ｇを加えた後、８０℃で３時間反応させた。反応後、有機溶媒を濃縮し、粗結晶を得た。その後、エタノール４００ｍＬを加え、加熱還流することで完全に結晶を溶解させ、放冷することで結晶を析出させた。この結晶をろ取することで表記化合物を７４．８５ｇ得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ基準）：δ 2.06 - 2.18 (m, 2H), 2.50 - 2.93 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 4.62 - 4.78 (m, 1H), 7.18 - 7.35 (m, 5H), 7.77 - 7.86 (m, 4H) 67.5 g of N-ethoxycarbonylphthalimide was dissolved in 600 mL of tetrahydrofuran, 51.69 g of (3R)-(−)-1-benzyl-3-aminopyrrolidine was added, and the mixture was reacted at 80 ° C. for 3 hours. After the reaction, the organic solvent was concentrated to obtain crude crystals. Thereafter, 400 mL of ethanol was added, and the mixture was heated to reflux to completely dissolve the crystals, and allowed to cool to precipitate crystals. The crystal was collected by filtration to obtain 74.85 g of the title compound.
¹ H NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ , TMS standard): δ 2.06-2.18 (m, 2H), 2.50-2.93 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 4.62-4.78 (m, 1H), 7.18-7.35 (m, 5H), 7.77-7.86 (m, 4H)

［参考例２］
（Ｒ）−３−フタルイミドアミノピロリジン塩酸塩の製造 [Reference Example 2]
Production of (R) -3-phthalimidoaminopyrrolidine hydrochloride

（Ｒ）−３−フタルイミド−１−ベンジルアミノピロリジン６９．３５ｇ、１０％パラジウム炭素６．９３ｇに対してエタノール７００ｍＬを加え、続いて濃塩酸３８．２１ｍＬを加えた。その後、水素雰囲気下、６０℃で３時間反応させた。反応後、パラジウム炭素をろ過して除き、有機溶媒を減圧濃縮した。その後、エタノール５００ｍＬ、メタノール５００ｍＬを加え、加熱還流することで完全に結晶を溶解させ、放冷することで結晶を析出させた。この結晶をろ取することで表記化合物を４１．１５ｇ得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ基準）：δ 2.22 - 2.51 (m, 2H), 3.24 - 3.58 (m, 4H), 4.87 - 4.94 (m, 1H), 7.82 - 7.92 (m, 4H), 9.44 (brs, 1H) 700 mL of ethanol was added to 69.35 g of (R) -3-phthalimido-1-benzylaminopyrrolidine and 6.93 g of 10% palladium on carbon, followed by 38.21 mL of concentrated hydrochloric acid. Then, it was made to react at 60 degreeC under hydrogen atmosphere for 3 hours. After the reaction, palladium carbon was removed by filtration, and the organic solvent was concentrated under reduced pressure. Thereafter, 500 mL of ethanol and 500 mL of methanol were added, and the mixture was heated to reflux to completely dissolve the crystals, and allowed to cool to precipitate crystals. The crystal was collected by filtration to obtain 41.15 g of the title compound.
¹ H NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ , TMS standard): δ 2.22-2.51 (m, 2H), 3.24-3.58 (m, 4H), 4.87-4.94 (m, 1H), 7.82-7.92 (m, 4H ), 9.44 (brs, 1H)

［参考例３］
（Ｒ）−３−ベンゾイルアミド−１−ベンジルピロリジンの製造 [Reference Example 3]
Production of (R) -3-benzoylamide-1-benzylpyrrolidine

（３Ｒ）−（−）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン５０．０ｇをテトラヒドロフラン３００ｍＬに溶解させた。トリエチルアミン３０．１４ｇを加えた後、氷冷下テトラヒドロフラン１００ｍＬに塩化ベンゾイル４１．８７ｇを溶解させた溶液を４５分間かけて滴下し、３０分間反応させた。反応後溶媒を留去した後、濃縮残渣に酢酸エチル３００ｍＬ、水３００ｍＬを加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水６００ｍＬ、飽和食塩水３００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤をろ別した。有機溶媒濃縮後、表記化合物を８７．７４ｇ得た
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、ＴＭＳ基準）：δ 1.80 - 1.87 (m, 1H), 2.11 - 2.18 (m, 1H), 2.38 - 2.77 (m, 3H), 2.81 - 2.86 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 4.37 - 4.42 (m, 1H), 7.23 - 7.53 (m, 8H), 7.84 - 7.89 (m, 2H), 8.48 (d, J = 6.8Hz, 1H) 50.0 g of (3R)-(−)-1-benzyl-3-aminopyrrolidine was dissolved in 300 mL of tetrahydrofuran. After adding 30.14 g of triethylamine, a solution of 41.87 g of benzoyl chloride dissolved in 100 mL of tetrahydrofuran under ice-cooling was added dropwise over 45 minutes and allowed to react for 30 minutes. After the reaction, the solvent was distilled off, and 300 mL of ethyl acetate and 300 mL of water were added to the concentrated residue for liquid separation. The organic layer was washed with 600 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and 300 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the desiccant was filtered off. After concentration of the organic solvent, 87.74 g of the title compound was obtained.
¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ , TMS standard): δ 1.80-1.87 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.38-2.77 (m, 3H), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 4.37-4.42 (m, 1H), 7.23-7.53 (m, 8H), 7.84-7.89 (m, 2H), 8.48 (d, J = 6.8Hz, 1H)

[参考例４]
（Ｒ）−３−ベンゾイルアミドピロリジン塩酸塩の製造 [Reference Example 4]
Production of (R) -3-benzoylamide pyrrolidine hydrochloride

（Ｒ）−３−ベンゾイル−Ｎ−ベンジルアミノピロリジン１５．００ｇ、１０％パラジウム炭素１．５０ｇに対してエタノール１５０ｍＬを加え、続いて濃塩酸４．５２ｍＬを加えた。その後、水素雰囲気下、６０℃で終夜反応させた。反応後パラジウム炭素をろ過して除き、有機溶媒を減圧濃縮することで表記化合物を１２．１８ｇ得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、ＴＭＳ基準）：δ 1.98 - 2.50 (m, 2H), 3.15 - 3.45 (m, 4H), 4.52 - 4.62 (m, 1H), 7.41 - 7.58 (m, 3H), 7.92 - 7.98 (m, 2H), 8.83 (d, J = 6.8Hz, 1H) 150 mL of ethanol was added to 15.00 g of (R) -3-benzoyl-N-benzylaminopyrrolidine and 1.50 g of 10% palladium on carbon, followed by 4.52 mL of concentrated hydrochloric acid. Thereafter, the reaction was allowed to proceed at 60 ° C. overnight under a hydrogen atmosphere. After the reaction, palladium carbon was removed by filtration, and the organic solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 12.18 g of the title compound.
¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ , TMS standard): δ 1.98-2.50 (m, 2H), 3.15-3.45 (m, 4H), 4.52-4.62 (m, 1H), 7.41-7.58 (m, 3H), 7.92-7.98 (m, 2H), 8.83 (d, J = 6.8Hz, 1H)

［参考例５］
（Ｒ）−３−（４−メトキシベンゾイルアミド）−１−ベンジルピロリジンの製造 [Reference Example 5]
Production of (R) -3- (4-methoxybenzoylamide) -1-benzylpyrrolidine

参考例３に準じて合成した。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、ＴＭＳ基準）：δ 1.76 - 1.86 (m, 1H), 2.10 - 2.24 (m, 1H), 2.37 - 2.85 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.34 - 4.44 (m, 1H), 6.95 - 7.01 (m, 2H), 7.23 - 7.33 (m, 5H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 8.31 (d, J = 7.0Hz, 1H) Synthesized according to Reference Example 3.
¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ , TMS standard): δ 1.76-1.86 (m, 1H), 2.10-2.24 (m, 1H), 2.37-2.85 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.80 ( s, 3H), 4.34-4.44 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 5H), 7.83-7.89 (m, 2H), 8.31 (d, J = 7.0Hz, 1H)

［参考例６］
（Ｒ）−３−（４−メトキシベンゾイルアミド）ピロリジン塩酸塩の製造 [Reference Example 6]
Production of (R) -3- (4-methoxybenzoylamide) pyrrolidine hydrochloride

参考例４に準じて合成した。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、ＴＭＳ基準）：δ 1.69 - 1.76 (m, 1H), 2.05 - 2.27 (m, 1H), 2.83 - 3.23 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 6.44 (d, J = 6.4Hz, 1H), 6.85 - 6.93 (m, 2H), 7.27 - 7.77 (m, 2H) Synthesized according to Reference Example 4.
¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ , TMS standard): δ 1.69-1.76 (m, 1H), 2.05-2.27 (m, 1H), 2.83-3.23 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.51- 4.58 (m, 1H), 6.44 (d, J = 6.4Hz, 1H), 6.85-6.93 (m, 2H), 7.27-7.77 (m, 2H)

［参考例７］
（Ｒ）−３−（４−ニトロベンゾイルアミド）−１−ベンジルピロリジンの製造 [Reference Example 7]
Production of (R) -3- (4-nitrobenzoylamide) -1-benzylpyrrolidine

参考例３に準じて合成した。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、ＴＭＳ基準）：δ 1.74 - 1.81 (m, 1H), 2.25 - 2.46 (m, 2H), 2.58 - 2.80 (m, 2H), 2.92 - 3.01 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 4.65 - 4.70 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 5H), 7.89 - 7.96 (m, 2H), 8.24 - 8.32 (m, 2H) Synthesized according to Reference Example 3.
¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ , TMS standard): δ 1.74-1.81 (m, 1H), 2.25-2.46 (m, 2H), 2.58-2.80 (m, 2H), 2.92-3.01 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 4.65-4.70 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.24-8.32 ( m, 2H)

［参考例８］
（Ｒ）−３−（４−アミノベンゾイルアミド）ピロリジンの製造 [Reference Example 8]
Production of (R) -3- (4-aminobenzoylamide) pyrrolidine

（Ｒ）−３−（４−ニトロベンゾイルアミド）−１−ベンジルピロリジン５．００ｇ、１０％パラジウム炭素０．５０ｇに対してエタノール５０ｍＬを加えた。その後、水素雰囲気下、６０℃で終夜反応させた。反応後、パラジウム炭素をろ過して除き、有機溶媒を減圧濃縮することで表記化合物を３．１４ｇ得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、ＴＭＳ基準）：δ 1.55 - 1.68 (m, 1H), 1.84 - 2.01 (m, 1H), 2.50 - 2.76 (m, 3H), 2.83 - 2.95 (m, 2H), 3.43 - 4.30 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 6.52 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.0Hz, 1H) 50 mL of ethanol was added to 5.00 g of (R) -3- (4-nitrobenzoylamide) -1-benzylpyrrolidine and 0.50 g of 10% palladium carbon. Thereafter, the reaction was allowed to proceed at 60 ° C. overnight under a hydrogen atmosphere. After the reaction, palladium carbon was removed by filtration, and the organic solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 3.14 g of the title compound.
¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ , TMS standard): δ 1.55-1.68 (m, 1H), 1.84-2.01 (m, 1H), 2.50-2.76 (m, 3H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.43-4.30 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 6.52 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.0Hz, 1H )

［実施例１］
（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造 [Example 1]
Production of (R) -3- (t-butoxycarbonylamino) -1- (6-methylindol-3-ylmethyl) pyrrolidine

（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン３２．３８ｇおよび６−メチル−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルインドール３２．７３ｇを２−プロパノール１Ｌに溶解し、７８時間加熱撹拌した。冷却後、減圧下に２−プロパノールを回収し、濃縮残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで再結晶した。析出した結晶をろ取し、減圧乾燥し、薄灰色の表記化合物５３．６２ｇを得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ_３−ｄ_６）：δ 1.60 (s, 9H), 1.55 - 1.65 (m, 1H), 2.10 - 2.90(m, 5H), 2.50 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 6.95 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.60 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (brs, 1H)
ＦＴ−ＩＲ（拡散反射測定：ＫＢｒ粉末法）；3329, 3299, 2979, 1684, 1553, 1480, 1456, 1391, 1366, 1316, 1300, 1275, 1254, 1235, 1171, 1120, 1100, 1067, 994 ｃｍ^−１ 32.38 g of (R) -3- (t-butoxycarbonylamino) pyrrolidine and 32.73 g of 6-methyl-3-N, N-dimethylaminomethylindole were dissolved in 1 L of 2-propanol, and heated and stirred for 78 hours. After cooling, 2-propanol was recovered under reduced pressure, and the concentrated residue was recrystallized from ethyl acetate and hexane. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 53.62 g of light gray title compound.
¹ H NMR (200 MHz, CHCl ₃ -d ₆ ): δ 1.60 (s, 9H), 1.55-1.65 (m, 1H), 2.10-2.90 (m, 5H), 2.50 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 6.95 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.60 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (brs, 1H)
FT-IR (diffuse reflection measurement: KBr powder method); 3329, 3299, 2979, 1684, 1553, 1480, 1456, 1391, 1366, 1316, 1300, 1275, 1254, 1235, 1171, 1120, 1100, 1067, 994 cm ^-1

［実施例２］
（Ｒ）−３−アミノ−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン三塩酸塩の製造 [Example 2]
Production of (R) -3-amino-1- (6-methylindol-3-ylmethyl) pyrrolidine trihydrochloride

２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）−酢酸３２．９４ｇをメタノール５００ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１００ｍＬを加え、２０℃で２０時間攪拌した。溶媒を減圧留去して薄紫色の表題化合物３４．１０ｇを固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ 2.05 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 3.10 - 3.80(m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.50 (brs, 2H), 6.95 (d, J = 9Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.73 - 8.89 (m, 3H), 11.46 (brs, 1H)
ＦＴ−ＩＲ（拡散反射測定：ＫＢｒ粉末法）；3008, 2824, 1545, 1452, 1412, 1343, 1248, 1105, 1032, 870, 806 ｃｍ^−１ 2- (2-t-Butoxycarbonylamino-5-trifluoromethoxybenzamide) -acetic acid (32.94 g) was dissolved in methanol (500 mL), and 4 mol / L hydrogen chloride / 1,4-dioxane solution (100 mL) was added. Stir for hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 34.10 g of a pale purple title compound as a solid.
¹ H NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 2.05 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 3.10-3.80 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.50 (brs, 2H), 6.95 (d, J = 9Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8.73-8.89 (m, 3H), 11.46 (brs, 1H)
FT-IR (diffuse reflection measurement: KBr powder method); 3008, 2824, 1545, 1452, 1412, 1343, 1248, 1105, 1032, 870, 806 cm ⁻¹

［実施例３］
（Ｒ）−３−アミノ−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造 [Example 3]
Production of (R) -3-amino-1- (6-methylindol-3-ylmethyl) pyrrolidine

（Ｒ）−３−アミノ−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン三塩酸塩３．３８７ｇを酢酸エチル１００ｍＬに懸濁させ、トリエチルアミン６．９６ｍＬを加えて室温で２０時間撹拌した。析出したトリエチルアミンの塩酸塩をろ別後、ろ液を減圧留去して薄紫色の表題化合物１．５５ｇを油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ 1.95 - 2.20 (m, 2H), 2.25 - 2.70 (m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.80 - 3.40 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 6.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 1H), 10.70 (brs, 1H)
ＦＴ−ＩＲ（ＮａＣｌ−透過法）；3405 - 2800, 1628, 1593, 1553, 1456, 1374, 1341, 1240, 1100, 1048, 801 ｃｍ^−１ 3.387 g of (R) -3-amino-1- (6-methylindol-3-ylmethyl) pyrrolidine trihydrochloride was suspended in 100 mL of ethyl acetate, 6.96 mL of triethylamine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The precipitated triethylamine hydrochloride was filtered off, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give 1.55 g of a pale purple title compound as an oil.
¹ H NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 1.95-2.20 (m, 2H), 2.25-2.70 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.80-3.40 (m, 2H), 3.60 (s , 2H), 3.60 (m, 1H), 6.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 1H), 10.70 (brs, 1H)
FT-IR (NaCl-permeation method); 3405-2800, 1628, 1593, 1553, 1456, 1374, 1341, 1240, 1100, 1048, 801 cm ^-1

［実施例４］
（Ｒ）−３−フタルイミド−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造 [Example 4]
Production of (R) -3-phthalimido-1- (6-methylindol-3-ylmethyl) pyrrolidine

（Ｒ）−３−フタルイミドアミノピロリジン塩酸塩１０．１１ｇ、６−メチルインドール６．８２ｇを１,４−ジオキサン４０ｍＬに溶解し、酢酸４０ｍＬ、ホルムアルデヒド液３．５７ｍＬを加え、３０℃で３時間反応させた。反応後溶媒を留去した後、濃縮残渣に酢酸エチル２００ｍＬ、水２００ｍＬを加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水４００ｍＬ、飽和食塩水２００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤をろ別した。有機溶媒濃縮後、表記化合物を１５．７５ｇ得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ基準）：δ 1.51 - 1.59 (m, １H), 2.02 - 2.11 (m, 1H), 2.29 - 2.69 (m, 7H), 3.75 (d, J = 4.8Hz, 2H), 4.15 - 4.39 (m, 1H), 6.64 - 6.82 (m, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 3H), 7.45 - 7.53 (m, 2H), 8.03 - 8.06 (m, 1H), 8.48 - 8.54 (m, 1H), 10.73 (s, 1H) (R) -3-phthalimidoaminopyrrolidine hydrochloride (10.11 g) and 6-methylindole (6.82 g) are dissolved in 1,4-dioxane (40 mL). I let you. After the reaction, the solvent was distilled off, and 200 mL of ethyl acetate and 200 mL of water were added to the concentrated residue for liquid separation. The organic layer was washed with 400 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and 200 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the desiccant was filtered off. After concentration of the organic solvent, 15.75 g of the title compound was obtained.
¹ H NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ , TMS standard): δ 1.51-1.59 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.29-2.69 (m, 7H), 3.75 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.15-4.39 (m, 1H), 6.64-6.82 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 3H), 7.45-7.53 (m, 2H), 8.03-8.06 (m, 1H), 8.48-8.54 (m, 1H), 10.73 (s, 1H)

［実施例５］
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシメチルベンゾイルアミド）−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造 [Example 5]
Production of (R) -3- (2-hydroxymethylbenzoylamide) -1- (6-methylindol-3-ylmethyl) pyrrolidine

（Ｒ）−３−フタルイミド−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン１．００ｇを２−プロパノール２５ｍＬに溶解し、水４．２３ｍＬ、水素化ホウ素ナトリウム０．５２６ｇを加え、３０℃で６時間反応させた。反応後溶媒を留去した後、濃縮残渣に酢酸エチル１００ｍＬ、水２００ｍＬを加えて分液した。有機層を飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤をろ別した。有機溶媒濃縮後、表記化合物を０．９５ｇ得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ基準）：δ 1.67 - 1.74（m, 1H）, 2.12 - 2.61 (m, 7H), 2.77 - 2.85 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 4.22 - 4.32 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.2Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.12 - 7.52 (m, 7H), 8.50 (d, J = 7.2Hz, 1H), 10.73 (s, 1H) 1.00 g of (R) -3-phthalimido-1- (6-methylindol-3-ylmethyl) pyrrolidine is dissolved in 25 mL of 2-propanol, 4.23 mL of water and 0.526 g of sodium borohydride are added, and 30 ° C. For 6 hours. After the reaction, the solvent was distilled off, and 100 mL of ethyl acetate and 200 mL of water were added to the concentrated residue for liquid separation. The organic layer was washed with 100 mL of saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the desiccant was filtered off. After concentration of the organic solvent, 0.95 g of the title compound was obtained.
¹ H NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ , TMS standard): δ 1.67-1.74 (m, 1H), 2.12-2.61 (m, 7H), 2.77-2.85 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 4.22- 4.32 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.2Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.12-7.52 (m, 7H ), 8.50 (d, J = 7.2Hz, 1H), 10.73 (s, 1H)

［実施例６］
（Ｒ）−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）−３−アミノピロリジンの製造 [Example 6]
Production of (R) -1- (6-methylindol-3-ylmethyl) -3-aminopyrrolidine

（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシメチルベンゾイルアミド）−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン０．４５ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．７０７ｇを加え、８０℃で４時間反応させた。反応後溶媒を留去した後、濃縮残渣に酢酸エチル５０ｍＬ、水５０ｍＬを加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤をろ別し、有機溶媒を濃縮した。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋１） (R) -3- (2-Hydroxymethylbenzoylamide) -1- (6-methylindol-3-ylmethyl) pyrrolidine (0.45 g) was dissolved in 20 mL of tetrahydrofuran, and p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.707 g) was dissolved. And reacted at 80 ° C. for 4 hours. After the reaction, the solvent was distilled off, and 50 mL of ethyl acetate and 50 mL of water were added to the concentrated residue for liquid separation. The organic layer was washed with 100 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the desiccant was filtered off and the organic solvent was concentrated.
MS: m / z = 230 (M + 1)

［実施例７］
（Ｒ）−３−ベンゾイルアミド−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造 [Example 7]
Production of (R) -3-benzoylamide-1- (6-methylindol-3-ylmethyl) pyrrolidine

（Ｒ）−３−ベンゾイルアミノピロリジン塩酸塩２．０６ｇ、６−メチルインドール１．２３ｇを１，４−ジオキサン２０ｍＬに溶解し、酢酸２０ｍＬ、ホルムアルデヒド液０．８０ｍLを加え、３０℃で２時間反応させた。反応後溶媒を留去した後、濃縮残渣に酢酸エチル２５０ｍＬ、水２００ｍＬを加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水２００ｍＬ、飽和食塩水２００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤をろ別した。有機溶媒濃縮後、表記化合物を３．００ｇ得た。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＴＭＳ基準）：δ 1.72 - 1.82 (m, 1H), 2.06 - 2.17 (m, 1H), 2.37 - 2.84 (m, 7H), 3.71 (s, 2H), 4.33 - 4.40 (m, 1H), 6.78 - 6.82 (m, 1H), 7.11 - 7.12 (m, 2H), 7.24 - 7.55 (m, 4H), 7.81 - 7.85 (m, 2H), 8.40 - 8.43 (m, 1H), 10.73 (s, 1H) (R) -3-Benzoylaminopyrrolidine hydrochloride (2.06 g) and 6-methylindole (1.23 g) are dissolved in 1,4-dioxane (20 mL), acetic acid (20 mL) and formaldehyde solution (0.80 mL) are added, and the reaction is carried out at 30 ° C. for 2 hours. I let you. After the reaction, the solvent was distilled off, and 250 mL of ethyl acetate and 200 mL of water were added to the concentrated residue for liquid separation. The organic layer was washed with 200 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and 200 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the desiccant was filtered off. After concentration of the organic solvent, 3.00 g of the title compound was obtained.
¹ H NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ , TMS standard): δ 1.72-1.82 (m, 1H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.37-2.84 (m, 7H), 3.71 (s, 2H), 4.33-4.40 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.11-7.12 (m, 2H), 7.24-7.55 (m, 4H), 7.81-7.85 (m, 2H), 8.40-8.43 (m , 1H), 10.73 (s, 1H)

［実施例８］
（Ｒ）−３−（４−メトキシベンゾイルアミド）−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造 [Example 8]
Production of (R) -3- (4-methoxybenzoylamide) -1- (6-methylindol-3-ylmethyl) pyrrolidine

実施例７に準じて合成した。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＴＭＳ基準）：δ 1.73 - 1.85 (m, 1H), 2.06 - 2.18 (m, 1H), 2.42 - 2.87 (m, 7H), 3.75 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.29 - 4.36 (m, 1H), 6.78 - 6.83 (m, 1H), 6.92 - 6.99 (m, 2H), 7.12 - 7.15 (m, 2H), 7.48 - 7.52 (m, 1H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 8.26 - 8.29 (m, 1H), 10.77 (s, 1H) Synthesized according to Example 7.
¹ H NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ , TMS standard): δ 1.73-1.85 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 1H), 2.42-2.87 (m, 7H), 3.75 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.29-4.36 (m, 1H), 6.78-6.83 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H ), 7.79-7.84 (m, 2H), 8.26-8.29 (m, 1H), 10.77 (s, 1H)

［実施例９］
（Ｒ）−３−（４−アミノベンゾイルアミド）−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造 [Example 9]
Production of (R) -3- (4-aminobenzoylamide) -1- (6-methylindol-3-ylmethyl) pyrrolidine

実施例７に準じて合成した。
ＭＳ［Ｍ＋１］：３４９ Synthesized according to Example 7.
MS [M + 1]: 349

本発明のインドリルメチルアミノピロリジン誘導体は、医薬品の製造中間体として用いられる。 The indolylmethylaminopyrrolidine derivative of the present invention is used as an intermediate for producing a pharmaceutical product.

Claims

下記式で表される化合物またはその塩。

式中、Ｒ^１１は水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、またはＣ_２−Ｃ_７アルカノイル基を表し、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、およびＲ^１７はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシル基、ヒドロキシル基、またはＣ_２−Ｃ_７アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素原子またはアミノ基の保護基を表す（この場合、Ｒ^１とＲ^２が一緒になって環構造を形成していてもよい）。 A compound represented by the following formula or a salt thereof.

In the formula, R ¹¹ represents a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, or a C ₂ -C ₇ alkanoyl group, and R ¹² , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , and R ¹⁷ are each independently a hydrogen atom. , halogen atom, optionally substituted with a halogen atom _C 1 -C ₆ alkyl group, optionally _C 1 -C ₆ alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, a hydroxyl group or a _C 2 -C ₇ alkoxycarbonyl group, And R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom or an amino-protecting group (in this case, R ¹ and R ² may be combined to form a ring structure).

アミノ基の保護基が、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、またはフタロイル基である請求項１に記載の化合物またはその塩。ここでアミノ基の保護基が芳香環を有するものである場合、その芳香環はひとつまたは複数のニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい。 The protecting group of the amino group is a methoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, formyl group, acetyl group, benzoyl group, methyl group, ethyl group, allyl group, benzenesulfonyl group, or The compound or a salt thereof according to claim 1, which is a phthaloyl group. Here, when the amino-protecting group has an aromatic ring, the aromatic ring may be one or more nitro groups, amino groups, C ₁ -C ₆ alkyl groups, C ₁ -C ₆ alkoxyl groups, or halogen atoms. May be substituted.

Ｒ^１およびＲ^２のうち一方が水素原子であり、他方がベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、もしくはｔ−ブトキシカルボニル基であるか、または両者が一緒になってフタロイル基を表す請求項１に記載の化合物またはその塩。 One of R ¹ and R ² is a hydrogen atom and the other is a benzoyl group, a 4-methoxybenzoyl group, a 4-nitrobenzoyl group, or a t-butoxycarbonyl group, or both are combined to form a phthaloyl group The compound according to claim 1 or a salt thereof.

Ｒ^１およびＲ^２が水素原子である請求項１に記載の化合物またはその塩。 The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein R ¹ and R ² are hydrogen atoms.

Ｒ^１１が水素原子である請求項１から４のいずれかに記載の化合物またはその塩。 The compound or salt thereof according to any one of claims 1 R ¹¹ is a hydrogen atom 4.

Ｒ^１６がメチル基である請求項１から５のいずれかに記載の化合物またはその塩。 The compound or salt thereof according to any one of claims 1 to 5, wherein R ¹⁶ is a methyl group.

Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１７がいずれも水素原子である請求項１から６のいずれかに記載の化合物またはその塩。 R ¹² , R ¹⁴ , R ¹⁵ , and R ¹⁷ are all hydrogen atoms, The compound or a salt thereof according to any one of claims 1 to 6.

下記式で表される反応工程を含んでなる、請求項１に記載の化合物またはその塩の製造法。

式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１、およびＲ^２は前記定義に同じ。ＨＣＨＯはホルムアルデヒド等価体を表す。 The manufacturing method of the compound or its salt of Claim 1 which comprises the reaction process represented by a following formula.

In the formula, R ¹¹ , R ¹² , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹ , and R ² are the same as defined above. HCHO represents a formaldehyde equivalent.

下記式で表される反応工程を含んでなる、請求項１に記載の化合物またはその塩の製造法。

式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１、およびＲ^２は前記定義に同じ。ＲおよびＲ’はそれぞれ独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表す。 The manufacturing method of the compound or its salt of Claim 1 which comprises the reaction process represented by a following formula.

In the formula, R ¹¹ , R ¹² , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹ , and R ² are the same as defined above. R and R ′ each independently represents a C ₁ -C ₆ alkyl group.

アミノ基の保護基が、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、またはフタロイル基である請求項８または９に記載の製造法。ここでアミノ基の保護基が芳香環を有するものである場合、その芳香環はひとつまたは複数のニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい。 The protecting group of the amino group is a methoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, formyl group, acetyl group, benzoyl group, methyl group, ethyl group, allyl group, benzenesulfonyl group, or The production method according to claim 8 or 9, which is a phthaloyl group. Here, when the amino-protecting group has an aromatic ring, the aromatic ring may be one or more nitro groups, amino groups, C ₁ -C ₆ alkyl groups, C ₁ -C ₆ alkoxyl groups, or halogen atoms. May be substituted.

Ｒ^１およびＲ^２のうち一方が水素原子であり、他方がベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、もしくはｔ−ブトキシカルボニル基であるか、または両者が一緒になってフタロイル基を表す請求項８または９に記載の製造法。 One of R ¹ and R ² is a hydrogen atom and the other is a benzoyl group, a 4-methoxybenzoyl group, a 4-nitrobenzoyl group, or a t-butoxycarbonyl group, or both are combined to form a phthaloyl group The manufacturing method of Claim 8 or 9 showing.

Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１７がいずれもが水素原子である請求項８から１１のいずれかに記載の製造法。 The production method according to any one of claims 8 to 11, wherein R ¹¹ , R ¹² , R ¹⁴ , R ¹⁵ , and R ¹⁷ are all hydrogen atoms.

Ｒ^１６がメチル基である請求項８から１２のいずれかに記載の製造法。 The production method according to claim 8, wherein R ¹⁶ is a methyl group.