JP2005060326A

JP2005060326A - Pseudocyclic amide compound and lipid nanotube

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Publication number: JP2005060326A
Application number: JP2003294162A
Authority: JP
Inventors: Motonari Shibaue; 基成芝上; Kazuhiro Miyawaki; 和博宮脇; Rie Goto; 理恵後藤
Original assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 2003-08-18
Filing date: 2003-08-18
Publication date: 2005-03-10
Anticipated expiration: 2023-08-18
Also published as: JP4092402B2

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new pseudocyclic amide compound having expected uses as industrial treating agents, domestic detergents and cleaners, medicaments such as a drug delivery system, cosmetics, food additives, gas occlusion materials, molecule separation media, and conductive nanotubes, to provide a hollow-fiber-like lipid nanotube obtained by effecting the self-organization of the pseudocyclic amide compound, and to provide a method for producing the same. <P>SOLUTION: The pseudocyclic amide compound is represented by formula (1) (wherein R<SP>1</SP>to R<SP>4</SP>are divalent hydrocarbon groups which may be the same as or different from each other; R<SP>5</SP>and R<SP>6</SP>, which may be the same as or different from each other, are each a hydrogen atom, a metallic atom, a phosphoric acid residue, or a hydrocarbon group). <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、各種工業用処理剤、家庭用の各種洗浄剤及び各種清浄剤、ドラッグデリバリーシステム等の医薬品、化粧品、食品用の添加剤、ガス吸蔵体、分子分離用媒体、導電性ナノチューブなどとして期待される新規な擬環状アミド化合物及び擬環状アミド化合物が自己組織化することにより得られる中空繊維状脂質ナノチューブに関するものである。 The present invention includes various industrial treatment agents, various household cleaning agents and various detergents, drug delivery systems and other pharmaceuticals, cosmetics, food additives, gas storage materials, molecular separation media, conductive nanotubes, etc. The present invention relates to a novel quasi-cyclic amide compound and a hollow fiber-like lipid nanotube obtained by self-assembly of a quasi-cyclic amide compound.

従来より、グリセロール１分子と２分子の飽和または不飽和脂肪酸によりエステル結合した脂質は界面活性性を有し、採鉱、金属加工、表面仕上げ、及び洗浄用などに使用される各種工業用処理剤、家庭用の各種洗浄剤及び各種清浄剤、医薬品、化粧品や食品用の添加剤など、特に乳化剤、解乳化剤、洗浄剤、分散剤およびヒドロトロープ剤等としてとして広く使用されている（非特許文献１）。
しかし、エステル結合ではなくアミド結合を１分子内に４個有する環状アミドはこれまでに合成されたことはない。
また、ある種の脂質は、自己集合して安定な分子集合体を形成し、ファインケミカル、医療分野において機能性材料として利用されている。このような脂質、例えば天然由来のリン脂質からなる球状の分子集合体、いわゆるリポソームは、超音波照射法、静置水和法、コール酸法、逆相蒸発法などにより調製されているが、これらの方法は、いずれも複雑で、しかも熟練を有する技術を用いなければならないため、実用化が困難であった。しかも、これらの方法により得られる分子集合体はいずれも球状の形状を有しており、中空繊維状の分子集合体は得られないため、その利用分野が制限されていた。
一方、ある種の脂質を水中に分散させることにより、繊維状あるいは棒状の分子集合体が得られることが知られている（非特許文献２）。
しかし、この方法によって得られる分子集合体はリボン状あるいはひも状の繊維形態をしているものの、ガス吸蔵や有用な生体分子の分離などに有効な一次元孤立空孔と大きな表面積を有するナノチューブ構造体を形成することは不可能であり、繊維状分子集合体としては、ほとんど利用できなかった。 Conventionally, lipids ester-bonded with 1 molecule and 2 molecules of saturated or unsaturated fatty acid have surface activity, and various industrial treatment agents used for mining, metal processing, surface finishing, and washing, Widely used as emulsifiers, demulsifiers, detergents, dispersants, hydrotropes, etc., such as various household detergents and detergents, pharmaceuticals, cosmetics and food additives (Non-Patent Document 1) ).
However, a cyclic amide having four amide bonds in one molecule instead of an ester bond has never been synthesized.
Certain lipids self-assemble to form stable molecular aggregates and are used as functional materials in the fine chemical and medical fields. Spherical molecular assemblies composed of such lipids, such as naturally-derived phospholipids, so-called liposomes, are prepared by ultrasonic irradiation, stationary hydration, cholic acid, reverse phase evaporation, etc. All of these methods are complicated, and it is difficult to put them to practical use because skilled techniques must be used. In addition, all the molecular assemblies obtained by these methods have a spherical shape, and a hollow fiber-like molecular assembly cannot be obtained.
On the other hand, it is known that fibrous or rod-like molecular aggregates can be obtained by dispersing certain types of lipids in water (Non-patent Document 2).
However, although the molecular assembly obtained by this method is in the form of a ribbon or string, the nanotube structure has a one-dimensional isolated vacancy and a large surface area that are effective for gas occlusion and separation of useful biomolecules. It was impossible to form a body, and it could hardly be used as a fibrous molecular assembly.

「理化学辞典」岩波書店発行"Science and chemistry dictionary" published by Iwanami Shoten ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ），第１０７巻，第５０９〜５１０ページ（１９８５年）Journal of American Chemical Society), 107, 509-510 (1985).

本発明は、各種工業用処理剤、家庭用の各種洗浄剤及び各種清浄剤、医薬品、化粧品や食品用の添加剤、ガス吸蔵体、分子分離用媒体、導電性ナノチューブなどとして期待される新規な擬環状アミド化合物、及び擬環状アミド化合物を自己組織化することにより得られる、ガス吸蔵体、分子分離用媒体、導電性ナノチューブ等として応用可能な中空繊維状脂質ナノチューブを提供することを目的とする。 The present invention is expected as various industrial treatment agents, household cleaning agents and detergents, pharmaceuticals, cosmetics and food additives, gas storage materials, molecular separation media, conductive nanotubes and the like. It is an object of the present invention to provide a quasicyclic amide compound and a hollow fibrous lipid nanotube obtained by self-organizing a quasicyclic amide compound and applicable as a gas occlusion body, a molecular separation medium, a conductive nanotube, etc. .

本発明者らは、前記課題について鋭意研究を重ね、２，３−ジアミノプロパン−１−オールなどのジアミノ基含有ヒドロキシ化合物とジイン系カルボン酸を反応させると、２個の２，３−ジアミノプロパン−１−オールなどが４個のアミド結合により結合した、新規な擬環状アミド化合物を得ることができることを見出すと共にこの擬環状アミド化合物は意外にも自己組織化し中空繊維状脂質ナノチューブを形成することを見いだし本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）下記一般式（１）

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^４は、同一でも異なっていてもよい２価の炭化水素を表し、Ｒ^５とＲ^６は、水素原子、金属原子、リン酸残基、炭化水素を表し、同一でも異なっていてもよい。）
（２）下記一般式（２）乃至一般式（５）で表される群から選ばれる少なくとも一種の擬環状アミド化合物。

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^６は前記一般式（１）と同じ。）
（３）上記一般式（１）乃至一般式（５）で表される擬環状アミド化合物を自己組織化することにより得られる中空繊維状脂質ナノチューブ。 The inventors of the present invention have made extensive studies on the above problems, and reacting a diamino group-containing hydroxy compound such as 2,3-diaminopropane-1-ol with a diyne-based carboxylic acid yields two 2,3-diaminopropanes. It is found that a novel pseudo-cyclic amide compound in which -1-ol and the like are bonded by four amide bonds can be obtained, and this pseudo-cyclic amide compound unexpectedly self-assembles to form a hollow fiber lipid nanotube. As a result, the present invention has been completed.
That is, according to the present invention, the following inventions are provided.
(1) The following general formula (1)

(In the formula, R ^{1 to} R ⁴ represent divalent hydrocarbons which may be the same or different, and R ⁵ and R ⁶ represent a hydrogen atom, a metal atom, a phosphate residue, and a hydrocarbon, and are the same. But it may be different.)
(2) At least one pseudocyclic amide compound selected from the group represented by the following general formula (2) to general formula (5).

(Wherein R ^{1 to} R ⁶ are the same as those in the general formula (1).)
(3) A hollow fibrous lipid nanotube obtained by self-organizing the pseudo-cyclic amide compound represented by the general formula (1) to the general formula (5).

本発明に係る擬環状アミド化合物は、文献未載の新規化合物であり、各種工業用処理剤、家庭用の各種洗浄剤及び各種清浄剤、医薬品、化粧品や食品用の添加剤などとして利用することができる。特にラクタム構造を有することから、ペニシリン、セファロスポリンなどの構成中間体としての利用することができる。また、キラルな化合物であることから光学異性体の特性を必要とする製品に応用することができる。またこの擬環状アミド化合物が自己組織化することにより得られる中空繊維状脂質ナノチューブは、ガス吸蔵体、分子分離用媒体、導電性ナノチューブなどとして応用することが可能である。 The pseudo-cyclic amide compound according to the present invention is a novel compound not yet described in the literature, and is used as various industrial processing agents, various household cleaning agents and various detergents, pharmaceuticals, cosmetics, food additives, and the like. Can do. In particular, since it has a lactam structure, it can be used as a constituent intermediate such as penicillin and cephalosporin. Further, since it is a chiral compound, it can be applied to products that require the characteristics of optical isomers. Moreover, the hollow fibrous lipid nanotubes obtained by self-organizing this quasi-cyclic amide compound can be applied as gas storage materials, molecular separation media, conductive nanotubes and the like.

本発明の、新規な擬環状アミド化合物は、下記一般式（１）で表される。
ここで、擬環状アミド化合物とは、１分子中に４つのアミド基を含み、そのうち２つがジアセチレン基を含むアルキル基で結ばれ、残りの２つが互いに何ら結合していない化合物を意味する。

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^４は、同一でも異なっていてもよい２価の炭化水素を表し、Ｒ^５とＲ^６は、水素原子、金属原子、リン酸残基、炭化水素を表し、同一でも異なっていてもよい。） The novel pseudo-cyclic amide compound of the present invention is represented by the following general formula (1).
Here, the pseudo-cyclic amide compound means a compound containing four amide groups in one molecule, two of which are connected by an alkyl group containing a diacetylene group, and the remaining two are not bonded to each other.

(In the formula, R ^{1 to} R ⁴ represent divalent hydrocarbons which may be the same or different, and R ⁵ and R ⁶ represent a hydrogen atom, a metal atom, a phosphate residue, and a hydrocarbon, and are the same. But it may be different.)

前記一般式（１）で表される擬環状アミド化合物には、以下の４つの一般式（２）〜（５）で表される異性体が存在する。

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^６は前記一般式（１）と同じ。）
また、前記一般式（１）から（５）で表される化合物の立体配置は、たとえば、２，３−ジアミノプロパン−１−オールの２位のアミノ基の組み合わせに応じて、２分子の２，３−ジアミノプロパン−１−オールの２位のアミノ基が（Ｒ、Ｒ）、（Ｒ、Ｓ）、（Ｓ、Ｒ）、（Ｓ、Ｓ）の４種類が存在する。 The pseudocyclic amide compound represented by the general formula (1) has isomers represented by the following four general formulas (2) to (5).

(Wherein R ^{1 to} R ⁶ are the same as those in the general formula (1).)
The steric configuration of the compounds represented by the general formulas (1) to (5) is, for example, 2 molecules of 2 depending on the combination of the 2-position amino group of 2,3-diaminopropan-1-ol. , 3-Diaminopropan-1-ol has four types of amino groups (R, R), (R, S), (S, R), and (S, S).

前記一般式（１）〜（５）で表されるＲ^１〜Ｒ^６について説明する。
Ｒ^１〜Ｒ^４は、２価の炭化水素基を表すが、これらの炭化水素基は、（１）アルキレン基、（２）環状アルキレン基、（３）アリーレン基、（４）アラルキレン基からなる基から選ばれ、アミド化合物の分子中のカルボニル基とジインの炭素原子と結合可能な部位を２個有しているものを表す。
以下に、これらの基について、さらに、詳細に説明する。 R ^{1 to} R ⁶ represented by the general formulas (1) to (5) will be described.
R ^{1 to} R ⁴ represent a divalent hydrocarbon group, and these hydrocarbon groups include (1) an alkylene group, (2) a cyclic alkylene group, (3) an arylene group, and (4) an aralkylene group. And a group having two sites capable of bonding to a carbonyl group and a carbon atom of diyne in the molecule of the amide compound.
Hereinafter, these groups will be described in more detail.

（１）アルキレン基
アルキレン基は、直鎖あるいは分岐状アルキレン基から選ばれる基である。その炭素数は、通常１００個以下、好ましくは７２個以下、さらに好ましくは３２個以下であり、全体として３以上の範囲である。このようなアルキレン基は、通常、対応するアルキル基から一個の水素を除いた基として表される
アルキル基の具体的としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、１−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、イソオクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、エイコシル基等を挙げることができる。また、アルキレン基は、二重結合や三重結合などの不飽和結合を有してもよい。 (1) Alkylene group An alkylene group is a group selected from linear or branched alkylene groups. The number of carbon atoms is usually 100 or less, preferably 72 or less, more preferably 32 or less, and is in the range of 3 or more as a whole. Such an alkylene group is usually represented as a group obtained by removing one hydrogen from the corresponding alkyl group. Specific examples of the alkyl group include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n -Butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, 1-methylbutyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 3-methylpentyl group, 2 -Methylpentyl group, 1-methylpentyl group, heptyl group, octyl group, isooctyl group, 2-ethylhexyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, tetradecyl group, hexadecyl group, octadecyl group, eicosyl group, etc. Can be mentioned. The alkylene group may have an unsaturated bond such as a double bond or a triple bond.

（２）環状アルキレン基
環状アルキレン基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基等などの環状アルキル基から水素を一個除いた２価の基を挙げることができる。 (2) Cyclic alkylene group Examples of the cyclic alkylene group include divalent groups obtained by removing one hydrogen from a cyclic alkyl group such as a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and an adamantyl group.

（３）アリーレン基
アリーレン基としては、フエニル基、ナフタレン基等などのアリール基から水素原子を一個除いた２価の基を挙げることができる。 (3) Arylene group Examples of the arylene group include a divalent group obtained by removing one hydrogen atom from an aryl group such as a phenyl group or a naphthalene group.

（４）アラルキレン基
アラルキレン基としては、ベンジル基、フェネチル基等などのアリーレン基から水素を一個除いた２価の基を挙げることができる。 (4) Aralkylene group Examples of the aralkylene group include divalent groups obtained by removing one hydrogen from an arylene group such as a benzyl group and a phenethyl group.

また、前記したアルキレン基、環状アルキレン基、アリーレン基又はアラルキレンは、本発明の化合物の合成反応に関与しない置換基を含んでいて差し支えない。このような置換基としては、アリール基、カルボニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルまたはアリールスルホニル基、ニトロ基、ハロゲン等が例示される。また、Ｒ^１〜Ｒ^４はさらにその骨格に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、珪素原子を含有していてもよい。 Moreover, the above-described alkylene group, cyclic alkylene group, arylene group or aralkylene may contain a substituent that does not participate in the synthesis reaction of the compound of the present invention. Examples of such substituents include aryl groups, carbonyl groups, alkoxy groups, alkoxycarbonyl groups, acyl groups, acyloxy groups, alkyl or arylsulfonyl groups, nitro groups, halogens, and the like. R ^{1 to} R ⁴ may further contain an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, or a silicon atom in its skeleton.

上記一般式中のＲ^５とＲ^６は、水素原子、金属原子、リン酸、炭化水素基を表し、同一でも異なっていてもよい。
金属原子としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムなどのアルカリ金属、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムなどのアルカリ土類金属、ホウ素、アルミニウム、チタン、錫、鉄などの金属原子を挙げることができる。 R ⁵ and R ⁶ in the above general formula represent a hydrogen atom, a metal atom, phosphoric acid, or a hydrocarbon group, and may be the same or different.
Examples of metal atoms include alkali metals such as lithium, sodium, potassium, rubidium and cesium, alkaline earth metals such as beryllium, magnesium, calcium, strontium and barium, and metal atoms such as boron, aluminum, titanium, tin and iron. be able to.

炭化水素基は前記の（１）から（４）の１価の炭化水素基に対応する１価の炭化水素のほか、（５）糖類、（６）アミン類、（７）アミノ酸類、（８）ペプチド類、（９）核酸からなる化合物群の中から選ばれる１価残基が挙げられる。 In addition to the monovalent hydrocarbon corresponding to the monovalent hydrocarbon groups of (1) to (4) above, the hydrocarbon group includes (5) saccharides, (6) amines, (7) amino acids, (8 And monovalent residues selected from the group of compounds consisting of (9) peptides and (9) nucleic acids.

（５）糖類としては特に制限はないが、通常は単糖類、アミノ糖、オリゴ糖類である。単糖類としてペントース、ヘキソース、デオキシヘキソース、ヘプトース、アミノ糖が挙げられ、具体的にはアラビノース、リバース、キシロース、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、ラムノース、フコース、ジギトキソース、チマロース、オレアンドロース、ジギタロース、アピオース、ハマメロース、ストレプトース、セドヘプチュロース、コリオース、グルコサミン、ガラクトサミン、２−デオキシ−２−メチルアミノグルコースなどが例示される。オリゴ糖類として非還元性オリゴ糖、還元性オリゴ糖が挙げられ、具体的にはショ糖、トレハロース、ゲンチアノース、ラフィノース、乳糖、セルビオース、麦芽糖、ゲンチオビオースなどが例示される。 (5) Although there is no restriction | limiting in particular as saccharides, Usually, they are a monosaccharide, an amino sugar, and an oligosaccharide. Examples of monosaccharides include pentose, hexose, deoxyhexose, heptose, and amino sugar.Specific examples include arabinose, reverse, xylose, glucose, galactose, mannose, fructose, rhamnose, fucose, digitoxose, thymalose, oleandrose, digitalose, Examples include apiose, hamamelose, streptose, sedoheptulose, coliose, glucosamine, galactosamine, 2-deoxy-2-methylaminoglucose and the like. Examples of oligosaccharides include non-reducing oligosaccharides and reducing oligosaccharides, and specific examples include sucrose, trehalose, gentianose, raffinose, lactose, cerbiose, maltose, and gentiobiose.

（６）アミン類は通常含まれる炭素の炭素数５０以下、酸素数２０以下、窒素数３０以下、硫黄数５以下、好ましくは、炭素数３５以下、酸素数５以下、窒素数１５以下、硫黄数３以下、さらに好ましくは、炭素数２〜２０、酸素数３以下、窒素数２〜１０、硫黄数１以下の範囲で構成される。 (6) The amine is usually contained in carbon of 50 or less, oxygen of 20 or less, nitrogen of 30 or less, sulfur of 5 or less, preferably carbon of 35 or less, oxygen of 5 or less, nitrogen of 15 or less, sulfur. It is comprised in number 3 or less, More preferably, it is C2-C20, oxygen number 3 or less, nitrogen number 2-10, and sulfur number 1 or less.

前記アミン類は、ハロゲン原子で置換されていても良く、ハロゲン原子としてフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、１個以上置換されていても良い。また、リン酸基とアミノアルコールが結合しても良い。アミノアルコールとしてコリン、エタノールアミン、セリンが挙げられる。 The amines may be substituted with a halogen atom. Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and one or more of them may be substituted. Moreover, a phosphoric acid group and amino alcohol may couple | bond together. Examples of amino alcohol include choline, ethanolamine, and serine.

（７）アミノ酸類として具体的には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、システイン、シスチン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、トリコロミン酸、イボテン酸、キスカリン酸、カナバニン、カイニン酸、ドモイ酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、２−（メチレンシクロプロピル）グリシン、ヒポグリシンＡ、３−シアノアラニン、アベナ酸、ムギネ酸、ミモシン、レボドパ、β−ヒドロキシ−γ−メチルフルタミン酸、５−ヒドロキシトリプトファン、パントテン酸、ラミニン、ベタシアニンなどが例示される。また、タウリンなどスルホン酸基を有するアミン類なども挙げられる。 (7) Specific amino acids include glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, lysine, ornithine, arginine, histidine, hydroxylysine, cysteine, cystine, methionine , Phenylalanine, tyrosine, tryptophan, proline, 4-hydroxyproline, tricolominic acid, ibotenic acid, kisscaric acid, canavanine, kainic acid, domoic acid, 1-aminocyclopropanecarboxylic acid, 2- (methylenecyclopropyl) glycine, hypoglycine A , 3-cyanoalanine, avenaic acid, mugineic acid, mimosine, levodopa, β-hydroxy-γ-methylflutamic acid, 5-hydroxytryptophan, pantothenic acid, laminin, betaciani Are exemplified. Also included are amines having a sulfonic acid group such as taurine.

（８）ペプチド類としては、特に制限は無いが、通常含窒素ポリマーである。２個以上のアミノ酸による重縮合化合物またはタンパク質、ミオグロビン、ヘモグロビンなどのポリペプチド等が挙げられる。 (8) The peptides are not particularly limited, but are usually nitrogen-containing polymers. Examples thereof include polycondensation compounds of two or more amino acids or polypeptides such as protein, myoglobin, hemoglobin, and the like.

（９）核酸としては、ヌクレオシド、ヌクレオチド、もしくはヌクレオチド単位のポリマー鎖が挙げられる。ヌクレオシドは、シトシン、チミン、アデニン、グアニンのうち塩基と２−デオキシリボースまたはリボースの糖が結合したものを示す。ヌクレオチドは、ヌクレオシドの糖にリン酸基が結合したものを示す。チミンはウラシルでもよい。 (9) Nucleic acids include nucleosides, nucleotides, or polymer chains of nucleotide units. A nucleoside is a cytosine, thymine, adenine, or guanine in which a base and a 2-deoxyribose or ribose sugar are bonded. A nucleotide indicates a nucleoside sugar bonded to a phosphate group. The thymine may be uracil.

本発明の前記一般式（１）で表される擬環状アミド化合物は、たとえば、ジアミノ基含有ヒドロキシ化合物とジイン系またはテトライン系カルボン酸を反応させることによって下記反応式にしたがって合成することができる。 The pseudo-cyclic amide compound represented by the general formula (1) of the present invention can be synthesized according to the following reaction formula, for example, by reacting a diamino group-containing hydroxy compound with a diyne or tetrayne carboxylic acid.

原料であるジアミノ基含有ヒドロキシ化合物としては、分子中に少なくともアミノ基を２個有するアルコール類が使用でき、このようなアルコール類としては、２，３−ジアミノプロパン−１−オールおよびその誘導体（Ｒ^５及びＲ^６が前記した金属原子、リン酸、炭化水素基のもの）などが挙げることができる。 As the diamino group-containing hydroxy compound as a raw material, alcohols having at least two amino groups in the molecule can be used. Examples of such alcohols include 2,3-diaminopropan-1-ol and derivatives thereof (R ⁵ and R ⁶ are those described above, those having metal atoms, phosphoric acid and hydrocarbon groups).

この場合、原料として、キラルな化合物たとえば、ＨＯＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＮＨ_２で表される化合物を用いると、アミド結合により結合する２価の炭化水素基であるアルキレン基、環状アルキレン基、アリーレン基、アラルキレン基の群から選ばれる基が導入された、１群の４個のアミド結合で結ばれた、キラルな異性体からなる新規な擬環状アミド化合物を選択的に得ることができる。 In this case, when a chiral compound, for example, a compound represented by HOCH ₂ CH (NH ₂ ) CH ₂ NH ₂ is used as a raw material, an alkylene group or a cyclic alkylene group which is a divalent hydrocarbon group bonded by an amide bond A novel quasi-cyclic amide compound consisting of a chiral isomer connected by a group of four amide bonds, into which a group selected from the group of an arylene group and an aralkylene group is introduced can be selectively obtained. .

キラル化合物、たとえば、２，３−ジアミノプロパン−１−オールは、Ｄ−セリン、Ｌ−セリン、Ｄ−セリンメチルエステル一塩酸、Ｌ−セリンメチルエステル一塩酸、Ｄ−セリンエチルエステル一塩酸、Ｌ−セリンエチルエステル一塩酸などＬ−セリンもしくはＤ−セリン、またはそれらのメチルエステル体、またはそれらの塩酸塩を出発原料とし、そのカルボキシル基を還元、アジド化後、還元しカルボキシル基をアミンに変換することにより得ることができる。 Chiral compounds, such as 2,3-diaminopropan-1-ol, are D-serine, L-serine, D-serine methyl ester monohydrochloride, L-serine methyl ester monohydrochloride, D-serine ethyl ester monohydrochloride, L -Starting with L-serine or D-serine such as serine ethyl ester monohydrochloride, or their methyl ester, or their hydrochlorides, the carboxyl group is reduced, azidated, then reduced to convert the carboxyl group to an amine Can be obtained.

他方の原料である、ジイン系としては、たとえば、４−ペンチン酸、１０−ウンデシン酸などの市販品や、１６−ヘプタデシン酸（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６４，２９６８）、４−ペンタ−４−イニロキシ安息香酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，１３０）などの合成試薬や表１に記載の合成試薬が使用できる。 Examples of the diynes that are the other raw materials include commercially available products such as 4-pentynoic acid and 10-undecic acid, 16-heptadesic acid (J. Org. Chem., 1964, 2968), 4-penta-4. -Synthesis reagents such as inyloxybenzoic acid (J. Med. Chem., 1967, 130) and the synthesis reagents described in Table 1 can be used.

さらにプロパルギルアルコール、３−ブチン−１−オール、１−エチニル−１−シクロヘキサノール、１０−デシン−１−オール、４−エチニルフェノール、表２に記載のアルコールなどのジイン系またはテトライン系のアルコールを、過マンガン酸、クロム酸硫酸（Ｊｏｎｅｓ酸化）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ酸化）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ酸化）、塩化オキサリル−ジメチルスルホキシド（Ｓｗｅｒｎ酸化）、二酸化マンガン（ＭｎＯ_２酸化）、ＳＯ_３−ピリジン、ＮａＣｌＯ_２酸などの存在下で酸化してカルボン酸に変換したものも使用することができる。 Further, propargyl alcohol, 3-butyn-1-ol, 1-ethynyl-1-cyclohexanol, 10-decyn-1-ol, 4-ethynylphenol, and diyne or tetrayne alcohols such as those listed in Table 2 Permanganate, sulfuric acid chromate (Jones oxidation), pyridinium chlorochromate (PCC oxidation), pyridinium dichromate (PDC oxidation), oxalyl chloride-dimethyl sulfoxide (Swern oxidation), manganese dioxide (MnO ₂ oxidation), SO ₃ - pyridine, it can also be used those obtained by converting the carboxylic acid by oxidation in the presence of such NaClO ₂ acid.

この合成反応は、通常、反応温度−７８から２００℃、反応圧力常圧から２気圧（風船圧程度）で、好ましくはアセトン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ピリジン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、２−プロパノール等の溶媒の存在下で行なえばよい。 This synthesis reaction is usually performed at a reaction temperature of −78 to 200 ° C., a reaction pressure of normal pressure to 2 atm (about balloon pressure), and preferably acetone, methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, , 3-dimethyl-2-imidazolidinone, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, pyridine, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, 2-propanol, etc. .

本発明により得られる擬環状アミド化合物は、各種工業用処理剤、家庭用の各種洗浄剤及び各種清浄剤、医薬品、化粧品や食品用の添加剤などとして利用することができる。特にラクタム構造を有することから、ペニシリン、セファロスポリンなどの構成中間体としての利用することができる。また、キラルな化合物であることから光学異性体の特性を必要とする製品に応用することができる。 The pseudo-cyclic amide compound obtained by the present invention can be used as various industrial processing agents, various household cleaning agents and various detergents, pharmaceuticals, cosmetics, food additives, and the like. In particular, since it has a lactam structure, it can be used as a constituent intermediate such as penicillin and cephalosporin. Further, since it is a chiral compound, it can be applied to products that require the characteristics of optical isomers.

また、この擬環状アミド化合物は、所謂、擬環状アミド構造（１分子中に４つのアミド基を含み、そのうち２つがジアセチレン基を含むアルキル基で結ばれ、残りの２つが互いに何ら結合していない化合物）を有し、自己組織化することにより、中空繊維状脂質ナノチューブを与える。 In addition, this pseudo-cyclic amide compound has a so-called pseudo-cyclic amide structure (containing four amide groups in one molecule, two of which are linked by an alkyl group containing a diacetylene group, and the other two are bonded to each other. A hollow fiber-like lipid nanotube is obtained by self-assembly.

このような中空繊維状脂質ナノチューブを製造するには、先ず、原料の擬環状アミド化合物に対し有機溶媒を加え、加熱することにより飽和溶液を調製する。この際の加熱温度はできるだけ擬環状アミド化合物の溶解量を多くするために沸騰温度まで上げるのが好ましいが、もちろん、これよりも低い温度を用いることも可能である。 In order to produce such hollow fiber-like lipid nanotubes, first, an organic solvent is added to the raw pseudo-cyclic amide compound and heated to prepare a saturated solution. The heating temperature at this time is preferably raised to the boiling temperature in order to increase the amount of the pseudo-cyclic amide compound dissolved as much as possible, but of course, a temperature lower than this can also be used.

次に、このようにして調製した擬環状アミド化合物の飽和溶液を徐冷して、室温下または氷冷下に静置して自生的に中空繊維状脂質ナノチューブを生成させる。この飽和溶液を調製する際の溶媒としては、通常、単独の有機溶媒が用いられるが、所望ならば複数の有機溶媒、または水と有機溶媒からなる混合溶媒を用いることができる。有機溶媒としては、擬環状アミド化合物を溶解しうるものであれば何れのものも使用できる。このような溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。 Next, the quasi-cyclic amide compound saturated solution prepared in this manner is gradually cooled and allowed to stand at room temperature or ice-cooling to spontaneously produce hollow fiber lipid nanotubes. As the solvent for preparing this saturated solution, a single organic solvent is usually used, but if desired, a plurality of organic solvents or a mixed solvent composed of water and an organic solvent can be used. Any organic solvent can be used as long as it can dissolve the pseudo-cyclic amide compound. Examples of such a solvent include chloroform, dichloromethane, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, and the like.

上記のような操作により溶液から直ちに析出してくる繊維状物質を捕集し、風乾又は真空乾燥することにより、空気中で安定な、外径１０〜１００ｎｍ、長さ数ｎｍ〜数百μｍのサイズを有する中空繊維状脂質ナノチューブが得られる。得られたナノチューブの構造は、光学顕微鏡を用いて容易に観察することができる。チューブ構造はレーザー顕微鏡、原子間力顕微鏡、電子顕微鏡等を用いることにより、より詳細に確認することができる。
本発明で得られる中空繊維状脂質ナノチューブは、その構造特性を利用することにより、たとえばガス吸蔵体、分子分離用媒体、導電性ナノチューブなどとして応用することが可能である。 By collecting the fibrous substance that immediately precipitates from the solution by the operation as described above, and air-drying or vacuum-drying, it is stable in the air, having an outer diameter of 10 to 100 nm and a length of several nm to several hundred μm. Hollow fibrous lipid nanotubes having a size are obtained. The structure of the obtained nanotube can be easily observed using an optical microscope. The tube structure can be confirmed in more detail by using a laser microscope, an atomic force microscope, an electron microscope, or the like.
The hollow fibrous lipid nanotubes obtained by the present invention can be applied as, for example, a gas occlusion body, a molecular separation medium, or a conductive nanotube by utilizing the structural characteristics.

以下、本発明につき実施例を挙げて説明するが、その要旨を越えない限り以下に限定されるものではない。反応温度は摂氏を表している。
実施例１ EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and demonstrated about this invention, unless it exceeds the summary, it is not limited to the following. The reaction temperature represents degrees Celsius.
Example 1

表３記載の化合物３を以下の要領で合成した。
［化合物1の合成］
化合物１をＳｙｎｌｅｔｔ第３号第３４９〜３５２ページ（２００３年）記載の方法に準じて合成した。 Compound 3 listed in Table 3 was synthesized as follows.
[Synthesis of Compound 1]
Compound 1 was synthesized according to the method described in Synlett No. 3, pages 349-352 (2003).

［化合物２の合成］
氷冷下、ジクロロメタン（０．９ｍＬ）に溶解した化合物３（３００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ）を滴下した。氷冷下３０分間攪拌した後、反応溶液の温度を徐々に１時間かけて室温まで上昇させた。続いて反応溶液から溶媒を減圧下で除いた。乾燥ベンゼンと共沸させることにより、得られた油状物質に残留しているトリフルオロ酢酸を除いた。この油状物質と、ウンデカン酸（１４２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（１４６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、飽和食塩水を反応溶液に加えることで反応を停止させ、さらにクロロホルムで抽出（３０ｍＬ×３回）を行った。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、続いて減圧下濃縮させることにより残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒メタノール：クロロホルム０＝１：２００）により目的とする化合物２（３００ｍｇ）が得られた。 [Synthesis of Compound 2]
Trifluoroacetic acid (0.9 mL) was added dropwise to Compound 3 (300 mg, 0.253 mmol) dissolved in dichloromethane (0.9 mL) under ice cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, the temperature of the reaction solution was gradually raised to room temperature over 1 hour. Subsequently, the solvent was removed from the reaction solution under reduced pressure. The trifluoroacetic acid remaining in the resulting oily substance was removed by azeotroping with dry benzene. This oil and undecanoic acid (142 mg, 0.76 mmol) 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (146 mg, 0.76 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (103 mg, 0.76 mmol) Was dissolved in dichloromethane (5 mL), and triethylamine (0.5 mL, 3.04 mmol) was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction was stopped by adding saturated brine to the reaction solution, followed by extraction with chloroform (30 mL × 3 times). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and subsequently concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The target compound 2 (300 mg) was obtained by flash column chromatography (silica gel, developing solvent methanol: chloroform 0 = 1: 200).

［化合物３の合成］
化合物２（５０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１規定溶液（テトラヒドロフラン）、８０μＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で２時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮後、得られた残渣をゲルパーミエーションクロマトグラフィーで精製することにより、目的とする化合物３（２８ｍｇ）が得られた。 [Synthesis of Compound 3]
Compound 2 (50 mg, 0.038 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2 mL), and tetrabutylammonium fluoride (1N solution (tetrahydrofuran), 80 μL, 0.076 mmol) was added under ice cooling, followed by 2 hours at room temperature. Stir. The solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by gel permeation chromatography to obtain the target compound 3 (28 mg).

化合物３は^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、及び質量分析により同定した。 Compound 3 was identified by ¹ H-NMR spectrum, ¹³ C-NMR spectrum, and mass spectrometry.

結果は、以下の通りである。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.74 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.35-4.29 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 4.35-4.29 (m, 2H), 3.67 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.55-3.47 (m, 4H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.25 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.23 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.18 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.54-1.47 (m, 4H), 1.43-1.36 (m, 4H), 1.34-1.22 (m, 48H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm. ¹³C NMR δ 175.66, 173.93, 77.45, 65.45, 61.50, 51.40, 39.60, 36.74, 36.40, 31.88, 29.57, 29.50, 29.35, 29.30, 29.25, 29.11, 29.07, 28.84, 28.55, 28.10, 25.74, 22.67, 19.12, 14.11 ppm. LRMS (FAB): m/z 866 (M+Na)⁺, 844 (M+H)⁺.
実施例２ The results are as follows.
¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ) δ 6.74 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.35-4.29 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 4.35-4.29 (m, 2H), 3.67 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.55-3.47 (m, 4H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.25 (t, J = 6.7 Hz , 4H), 2.23 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.18 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.54-1.47 (m, 4H), 1.43-1.36 (m, 4H), 1.34-1.22 ( m, 48H), 0.88 (t , J = 7.0 Hz, 6H) ppm. 13 C NMR δ 175.66, 173.93, 77.45, 65.45, 61.50, 51.40, 39.60, 36.74, 36.40, 31.88, 29.57, 29.50, 29.35, 29.30, 29.25, 29.11, 29.07, 28.84, 28.55, 28.10, 25.74, 22.67, 19.12, 14.11 ppm.LRMS (FAB): m / z 866 (M + Na) ⁺ , 844 (M + H) ⁺ .
Example 2

試験管に化合物３（２．０ｍｇ）を入れ、続いてクロロホルム（０．２ｍＬ）を加えた後、５０―６０度で加熱することにより透明な溶液を得た。得られた溶液を氷浴で冷却した。３０分後に白色の懸濁液が得られた。得られた懸濁液をカーボンコートした電子顕微鏡用グリッドに載せ、風乾によりクロロホルムを除いた。透過型電子顕微鏡により観察（低倍率及び高倍率）した。その結果を図１及び図２に示す。おおよそ直径が５０ｎｍ、長さが数μメーターの中空繊維状脂質ナノチューブが確認された。 Compound 3 (2.0 mg) was placed in a test tube, followed by addition of chloroform (0.2 mL), followed by heating at 50-60 degrees to obtain a clear solution. The resulting solution was cooled with an ice bath. A white suspension was obtained after 30 minutes. The resulting suspension was placed on a carbon-coated grid for an electron microscope, and chloroform was removed by air drying. Observation (low magnification and high magnification) was performed with a transmission electron microscope. The results are shown in FIGS. Hollow fiber-like lipid nanotubes having a diameter of approximately 50 nm and a length of several micrometers were confirmed.

実施例２で得た中空繊維状脂質ナノチューブの透過型電子顕微鏡写真（低倍率；バーは０．２μｍ）Transmission electron micrograph of the hollow fibrous lipid nanotubes obtained in Example 2 (low magnification; bar is 0.2 μm) 実施例２で得た中空繊維状脂質ナノチューブの透過型電子顕微鏡写真（高倍率；バーは５０ｎｍ）Transmission electron micrograph of the hollow fibrous lipid nanotube obtained in Example 2 (high magnification; bar is 50 nm)

Claims

下記一般式（１）で表される擬環状アミド化合物。

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^４は、同一でも異なっていてもよい２価の炭化水素を表し、Ｒ^５とＲ^６は、水素原子、金属原子、リン酸残基、炭化水素を表し、同一でも異なっていてもよい。） A pseudo-cyclic amide compound represented by the following general formula (1).

下記一般式（２）乃至一般式（５）で表される群から選ばれる少なくとも一種の擬環状アミド化合物。

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^６は前記一般式（１）と同じ。） At least one pseudocyclic amide compound selected from the group represented by the following general formula (2) to general formula (5).

(Wherein R ^{1 to} R ⁶ are the same as those in the general formula (1).)

上記一般式（１）乃至一般式（５）で表される擬環状アミド化合物が自己組織化することにより得られる中空繊維状脂質ナノチューブ。 A hollow fibrous lipid nanotube obtained by self-organizing a pseudo-cyclic amide compound represented by the general formula (1) to the general formula (5).