JP2005053781A - Method for producing optically active 3-(n-methylamino)-1-(2-thienyl)propan-1-ol - Google Patents

Method for producing optically active 3-(n-methylamino)-1-(2-thienyl)propan-1-ol Download PDF

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optically active
thienyl
propan
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bisalkoxycarbonyl
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Masaya Ikenaka
雅也 生中
Atsushi Matsumoto
淳 松本
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Nagase and Co Ltd
Original Assignee
Nagase and Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
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    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing optically active 3-(N-methylamino)-1-(2-thienyl)propan-1-ol in high yields without accompanying the formation of an unnecessary enantiomer and racemization and without detriment to the optical purity of a starting substance. <P>SOLUTION: A method for producing optically active 3-(N-methylamino)-1-(2-thienyl)propan-1-ol is known. The method of the present invention comprises the steps of reacting optically active 3-(N,N-dimethylamino)-1-(2-thienyl)propan-1-ol with a haloformic ester in the presence of a base to obtain an optically active N,O-bisalkoxycarbonyl derivative having a specified structure and hydrolyzing the optically active N,O-bisalkoxycarbonyl derivative under basic conditions. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールの製造方法に関し、より詳細には、収率が向上した光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールは、医薬品、特に尿失禁薬であるデュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）（Ｃｈｉｒａｒｉｔｙ １２：２６−２９（２０００））を製造する際の重要中間体として知られている。
【０００３】
従来、この光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを製造する方法としては、リパーゼを用いた３−クロロ−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールのラセミ体を、立体選択的にエステル化する速度論的光学分割を利用する方法（Ｔ．Ａｎｔｈｏｎｓｅｎら、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ２０００，１２，２６−２９）が報告されている。しかし、この方法にはいくつかの問題が存在する。
【０００４】
すなわち、この方法では、不要な鏡像体の再利用が困難であり、かつラセミ体も収率良く調製することができないという問題が残されている。この結果、上記方法を使用する光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールの製造は、必ずしも工業的に有利な方法とはいえない。
【０００５】
【本発明が解決しようとする課題】
このような背景のもと、本発明者らは鋭意研究を行った結果、既知の方法（Ａ．Ｒｉｃｈａｒｄら、米国特許第５，３６２，８８６号）によって容易に調製することのできる光学活性な３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを用いることにより、光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを高収率で得る方法を見出した。
【０００６】
すなわち、本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、不要な鏡像体を得ることもラセミ化させることもなく、出発物質の光学純度を維持したまま、光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを高収率で製造し得る方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の式（ＩＩ）で表される、光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体：
【化７】

Figure 2005053781
ここで、Ｒはともに、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そして＊は不斉中心を表す。
【０００８】
好ましい実施態様では、Ｒは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基およびイソブチル基からなる群より選択される基である。
【０００９】
さらに好ましい実施態様では、Ｒはエチル基である。
【００１０】
本発明はまた、以下の式（ＩＩ）で表される、光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体：
【００１１】
【化８】
Figure 2005053781
【００１２】
（ここで、Ｒはともに、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そして＊は不斉中心を表す）を製造するための方法であって、
塩基の存在下、光学活性な３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを、以下の式（Ｉ）で表されるハロゲン化ギ酸エステル：
【００１３】
【化９】
Figure 2005053781
【００１４】
（ここで、Ｒは、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＸはハロゲン原子である）と反応させる工程；を包含する、方法である。
【００１５】
本発明はまた、光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを製造するための方法であって、以下の式（ＩＩ）で表される光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体：
【００１６】
【化１０】
Figure 2005053781
【００１７】
（ここで、Ｒはともに、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そして＊は不斉中心を表す）を、塩基性条件下にて加水分解する工程を包含する、方法である。
【００１８】
本発明は、光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールの製造方法であって、塩基の存在下、光学活性な３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを、以下の式（Ｉ）で表されるハロゲン化ギ酸エステル：
【００１９】
【化１１】
Figure 2005053781
【００２０】
（ここで、Ｒは、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＸはハロゲン原子である）と反応させて、式（ＩＩ）で表される光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体：
【００２１】
【化１２】
Figure 2005053781
【００２２】
（ここで、Ｒはともに、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そして＊は不斉中心を表す）を得る工程；ならびに該式（ＩＩ）で表される光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体を、塩基性条件下にて加水分解する工程；を包含する、方法である。
【００２３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳述する。
【００２４】
本発明では、まず、式（ＩＩＩ）で表される光学活性な３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オール：
【００２５】
【化１３】
Figure 2005053781
【００２６】
を、塩基の存在下にてハロゲン化ギ酸エステルにより脱メチル化する反応が行われる。
【００２７】
本発明に用いられる上記式（ＩＩＩ）で表される光学活性な３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールは、当業者に公知の化合物である。この化合物は、例えば、米国特許５，３６２，８８６号公報（Ａ．Ｒｉｃｈａｒｄら）に記載の方法に準じて容易に調製され得る。
【００２８】
本発明に用いられるハロゲン化ギ酸エステルは、以下の式（Ｉ）：
【００２９】
【化１４】
Figure 2005053781
【００３０】
で表される。ここで、Ｒは、直鎖または分岐鎖状の低級アルキル基；好ましくは１個〜５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアルキル基であり、そしてＸはハロゲン原子である。上記式（Ｉ）におけるＲのさらに好ましい例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基およびイソブチル基が挙げられる。上記式（Ｉ）におけるＸのより具体的な例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。
【００３１】
上記式（Ｉ）に表されるハロゲン化ギ酸エステルのより具体的な例としては、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸プロピルおよびクロロギ酸ブチルが挙げられる。
【００３２】
この反応において使用される上記式（Ｉ）に表されるハロゲン化ギ酸エステルの量は、上記光学活性な３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オール１当量に対し、理論的には２当量であるが、生産性を向上させる点から、工業的には２．５当量〜５当量の範囲に設定することが好ましい。
【００３３】
上記反応に使用される塩基は、反応途中で生成する酸を中和する役割を果たす。このような塩基の例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸ナトリウムのような無機塩；トリエチルアミン；ジイソプロピルエチルアミン；ならびにピリジンが挙げられる。なお、この反応においては、塩基として無機塩を用いる場合、反応途中で水が生成する。この場合、この生成した水を当業者に周知の手段を用いて共沸脱水することが好ましい。
【００３４】
上記光学活性な３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールとハロゲン化ギ酸エステルとの反応は、このような塩基を含有する溶媒（例えば、トルエン）中、好ましくは加熱しかつ還流することにより行われる。なお、この加熱還流に要する時間は、当業者により適宜選択され得る。
【００３５】
このようにして、上記光学活性な３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールが脱メチル化され、以下の式（ＩＩ）で表される光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体：
【００３６】
【化１５】
Figure 2005053781
【００３７】
（ここで、Ｒはともに上記と同様に定義され、そして＊は不斉中心を表す）が生成され、当業者に周知の手段を用いて単離される。なお、上記により得られる式（ＩＩ）で表されるＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体の光学純度は、この生成のために使用された出発物質（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オール）の光学純度にほぼ依存する。
【００３８】
次いで、上記式（ＩＩ）で表されるＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体は、塩基性条件下にて加水分解される。
【００３９】
光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールをより高収率かつ効率的に製造するためには、この加水分解工程において、上記式（ＩＩ）で表されるＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体が、３−（Ｎ−エトキシカルボニルＮ−メチルアミノ）−１−エトキシカルボニル−（２−チエニル）プロパンであることが好ましい。
【００４０】
本発明において、この加水分解に使用される塩基の例としては、水酸化ナトリウムが挙げられる。また、上記加水分解では溶媒として、アルコールと水との混合物が用いられる。好ましいアルコールの例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびｎ−ブタノールが挙げられる。アルコールと水との混合比は、特に限定されないが、好ましくは１：１〜１：５（容量比）ある。
【００４１】
加水分解は、還流下にて行われる。例えば、溶媒としてエタノールと水との混合物を使用する場合には、約８２℃の温度まで加熱して還流される。
【００４２】
これにより、上記式（ＩＩ）で表されるＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体内の２つのアルコキシカルボニル基が加水分解されて、式（ＩＶ）で表される光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オール：
【００４３】
【化１６】
Figure 2005053781
【００４４】
が生成される。得られた光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールは、当業者に周知の手段を用いて単離される。
【００４５】
このようにして、光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールが高収率で製造される。なお、本発明の方法により得られる３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールの光学純度は、この生成のために使用されたＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体の光学純度にほぼ依存する。
【００４６】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。しかし、本発明はこれらに限定されない。
【００４７】
＜実施例１：（Ｓ）−３−（Ｎ−エトキシカルボニルＮ−メチル）アミノ−１−エトキシカルボニルオキシ−（２−チエニル）プロパン（２）の合成＞
【００４８】
【化１７】
Figure 2005053781
【００４９】
反応容器中で、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オール（１）（０．９３ｇ、９６．２％ｅｅ、５．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解した。次いで、この溶液にＮａＨＣＯ３（０．５５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流下にて共沸脱水しながら、クロロギ酸エチル（１．６３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後、還流をさらに１．５時間継続した。室温まで冷却した後、この反応容器に、水（２０ｍｌ）を添加し、有機層を分液した。得られた有機層を２ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌを２回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、減圧下にて濃縮することにより、黄色オイルを得た。
【００５０】
この黄色オイルについて、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した。得られた結果を表１に示す。
【００５１】
【表１】
Figure 2005053781
【００５２】
この結果より、得られた黄色オイルが標題化合物（２）であることを確認した（標題化合物（２）１．４０ｇ、収率８９．２％）。
【００５３】
＜実施例２：（Ｓ）−３−（Ｎ−イソブトキシカルボニルＮ−メチル）アミノ−１−イソブトキシカルボニルオキシ−（２−チエニル）プロパン（３）の合成＞
【００５４】
【化１８】
Figure 2005053781
【００５５】
反応容器中で、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オール（１）（０．５０ｇ、９６．２％ｅｅ、２．７ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）に溶解した。次いで、この溶液にＮａＨＣＯ３（０．３０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流下にて共沸脱水しながら、クロロギ酸イソブチル（０．９２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後、還流をさらに３０分間継続した。その後、さらなるクロロギ酸イソブチル（０．０９ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、還流をさらに３０分間継続した。室温まで冷却した後、この反応容器に、水（１５ｍｌ）を添加し、有機層を分液した。得られた有機層を０．２ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌを２回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、減圧下にて濃縮することにより、黄色オイルを得た。
【００５６】
この黄色オイルについて、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した。得られた結果を表２に示す。
【００５７】
【表２】
Figure 2005053781
【００５８】
この結果より、得られた黄色オイルが標題化合物（３）であることを確認した（標題化合物（３）１．０１ｇ、定量的）。
【００５９】
＜実施例３：（Ｓ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロパン−１−オール（４）の合成＞
【００６０】
【化１９】
Figure 2005053781
【００６１】
反応容器中に、実施例１で得られた化合物（２）（（Ｓ）−３−（Ｎ−エトキシカルボニルＮ−メチル）アミノ−１−エトキシカルボニルオキシ−（２−チエニル）プロパン：１．４０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍｌ）および水（８ｍｌ）の混合液に溶解した。次いで、この溶液に、４８％ＮａＯＨ（３．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加し、８２℃にて４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：３０ｍｌ）を添加し、分液してＭＴＢＥ層を得た。このＭＴＢＥ層を食塩水（２０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、減圧下にて濃縮することにより、黄色オイルを得た。
【００６２】
この黄色オイルについて、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した。得られた結果を表３に示す。
【００６３】
【表３】
Figure 2005053781
【００６４】
この結果より、得られた黄色オイルが標題化合物（４）であることを確認した（標題化合物（４）０．６１ｇ、収率８０．０％）。
【００６５】
次いで、得られた標題化合物（４）の光学純度を表４に記載の条件で、ＨＰＬＣにより分析した。同様にして、実施例１で使用した出発物質（１）（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オール）の光学純度もまた、表４に記載の条件でＨＰＬＣにより分析した。
【００６６】
【表４】
Figure 2005053781
【００６７】
得られた標題化合物（４）の光学純度は、９５．８％ｅｅであった。また、出発物質（１）の光学純度もこれとほぼ同様であった。
【００６８】
このことから、本発明の方法により製造された３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロパン−１−オール（標題化合物（４））の光学純度は、出発物質として使用する（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オール）の光学純度にほぼ依存することがわかる。
【００６９】
【発明の効果】
本発明によれば、光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロパン−１−オールを高収率で製造することができる。さらに、本発明では、出発物質である（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オール）の光学純度が、得られる３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロパン−１−オールの光学純度にほぼ依存するという特徴を有する。その結果、より光学純度の高い出発物質を使用するほど、得られる３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−（２−チエニル）プロパン−１−オールの光学純度も向上する。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a process for producing optically active 3- (N-methylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol, and more specifically, optically active 3- ( The present invention relates to a method for producing N-methylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol.
[0002]
[Prior art]
3- (N-methylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol produces pharmaceuticals, in particular duloxetine (Chirarity 12: 26-29 (2000)), a urinary incontinence drug. Known as an important intermediate.
[0003]
Conventionally, as a method for producing this optically active 3- (N-methylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol, 3-chloro-1- (2-thienyl) using lipase is used. -A method utilizing a kinetic optical resolution for stereoselectively esterifying a racemate of propan-1-ol (T. Anthonsen et al., Chirality 2000, 12, 26-29) has been reported. However, there are several problems with this method.
[0004]
That is, in this method, it is difficult to reuse unnecessary enantiomers, and the racemate cannot be prepared with high yield. As a result, the production of optically active 3- (N-methylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol using the above method is not necessarily an industrially advantageous method.
[0005]
[Problems to be solved by the present invention]
Under these circumstances, the present inventors have conducted intensive studies and found that optically active compounds that can be easily prepared by known methods (A. Richard et al., US Pat. No. 5,362,886). By using 3- (N, N-dimethylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol, optically active 3- (N-methylamino) -1- (2-thienyl) -propane A method for obtaining -1-ol in high yield was found.
[0006]
That is, the present invention is intended to solve the above problems, and its object is to obtain unnecessary enantiomers and racemization, while maintaining the optical purity of the starting material, The object is to provide a method capable of producing optically active 3- (N-methylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol in high yield.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to an optically active N, O-bisalkoxycarbonyl derivative represented by the following formula (II):
[Chemical 7]
Figure 2005053781
Here, both R are alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms which may be branched, and * represents an asymmetric center.
[0008]
In a preferred embodiment, R is a group selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, t-butyl and isobutyl.
[0009]
In a further preferred embodiment, R is an ethyl group.
[0010]
The present invention also provides an optically active N, O-bisalkoxycarbonyl derivative represented by the following formula (II):
[0011]
[Chemical 8]
Figure 2005053781
[0012]
Wherein R is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be branched, and * represents an asymmetric center,
In the presence of a base, optically active 3- (N, N-dimethylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol is converted to a halogenated formate represented by the following formula (I):
[0013]
[Chemical 9]
Figure 2005053781
[0014]
Wherein R is an optionally branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and X is a halogen atom.
[0015]
The present invention is also a method for producing optically active 3- (N-methylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol, which is represented by the following formula (II): Optically active N, O-bisalkoxycarbonyl derivatives:
[0016]
[Chemical Formula 10]
Figure 2005053781
[0017]
Wherein R is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be branched, and * represents an asymmetric center, and is hydrolyzed under basic conditions. A method comprising
[0018]
The present invention relates to a process for producing optically active 3- (N-methylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol, which is optically active 3- (N, N, in the presence of a base. -Dimethylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol is a halogenated formate represented by the following formula (I):
[0019]
Embedded image
Figure 2005053781
[0020]
(Wherein R is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be branched, and X is a halogen atom) to react with the optical compound represented by the formula (II) Active N, O-bisalkoxycarbonyl derivatives:
[0021]
Embedded image
Figure 2005053781
[0022]
Wherein R is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be branched, and * represents an asymmetric center; and the formula (II) Hydrolyzing the optically active N, O-bisalkoxycarbonyl derivative under basic conditions.
[0023]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is described in detail below.
[0024]
In the present invention, first, optically active 3- (N, N-dimethylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol represented by the formula (III):
[0025]
Embedded image
Figure 2005053781
[0026]
Is demethylated with a halogenated formate in the presence of a base.
[0027]
The optically active 3- (N, N-dimethylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol represented by the above formula (III) used in the present invention is a compound known to those skilled in the art. is there. This compound can be easily prepared, for example, according to the method described in US Pat. No. 5,362,886 (A. Richard et al.).
[0028]
The halogenated formate used in the present invention has the following formula (I):
[0029]
Embedded image
Figure 2005053781
[0030]
It is represented by Here, R is a linear or branched lower alkyl group; preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and X is a halogen atom. More preferred examples of R in the above formula (I) include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, s-butyl group, t-butyl group and isobutyl group. More specific examples of X in the above formula (I) include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
[0031]
More specific examples of the halogenated formate represented by the above formula (I) include ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, methyl chloroformate, isopropyl chloroformate, propyl chloroformate and butyl chloroformate.
[0032]
The amount of the halogenated formate represented by the above formula (I) used in this reaction is the above-mentioned optically active 3- (N, N-dimethylamino) -1- (2-thienyl) -propane-1- Theoretically, it is 2 equivalents relative to 1 equivalent of all, but from the viewpoint of improving productivity, it is preferably industrially set in the range of 2.5 equivalents to 5 equivalents.
[0033]
The base used in the above reaction serves to neutralize the acid generated during the reaction. Examples of such bases include inorganic salts such as sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate and sodium carbonate; triethylamine; diisopropylethylamine; and pyridine. In this reaction, when an inorganic salt is used as the base, water is generated during the reaction. In this case, it is preferable to azeotropically dehydrate the produced water using means well known to those skilled in the art.
[0034]
The reaction of the optically active 3- (N, N-dimethylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol with a halogenated formate is carried out by using a solvent containing such a base (for example, toluene). ), Preferably by heating and refluxing. Note that the time required for this heating and reflux can be appropriately selected by those skilled in the art.
[0035]
In this way, the optically active 3- (N, N-dimethylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol is demethylated and optically represented by the following formula (II) Active N, O-bisalkoxycarbonyl derivatives:
[0036]
Embedded image
Figure 2005053781
[0037]
(Wherein R is defined as above and * represents an asymmetric center) is generated and isolated using means well known to those skilled in the art. The optical purity of the N, O-bisalkoxycarbonyl derivative represented by the formula (II) obtained above is determined by the starting material (3- (N, N-dimethylamino) -1 used for this production. It almost depends on the optical purity of-(2-thienyl) -propan-1-ol).
[0038]
Next, the N, O-bisalkoxycarbonyl derivative represented by the above formula (II) is hydrolyzed under basic conditions.
[0039]
In order to produce optically active 3- (N-methylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol in a higher yield and more efficiently, in the hydrolysis step, the above formula (II The N, O-bisalkoxycarbonyl derivative represented by) is preferably 3- (N-ethoxycarbonylN-methylamino) -1-ethoxycarbonyl- (2-thienyl) propane.
[0040]
In this invention, sodium hydroxide is mentioned as an example of the base used for this hydrolysis. In the hydrolysis, a mixture of alcohol and water is used as a solvent. Examples of preferred alcohols include methanol, ethanol, isopropanol, and n-butanol. The mixing ratio of alcohol and water is not particularly limited, but is preferably 1: 1 to 1: 5 (volume ratio).
[0041]
Hydrolysis is performed under reflux. For example, when using a mixture of ethanol and water as the solvent, the mixture is heated to a temperature of about 82 ° C. and refluxed.
[0042]
As a result, two alkoxycarbonyl groups in the N, O-bisalkoxycarbonyl derivative represented by the above formula (II) are hydrolyzed to produce optically active 3- (N-methyl) represented by the formula (IV). Amino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol:
[0043]
Embedded image
Figure 2005053781
[0044]
Is generated. The resulting optically active 3- (N-methylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol is isolated using means well known to those skilled in the art.
[0045]
In this way, optically active 3- (N-methylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol is produced in high yield. The optical purity of 3- (N-methylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol obtained by the method of the present invention is the same as that of N, O-bisalkoxy used for this production. It almost depends on the optical purity of the carbonyl derivative.
[0046]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, the present invention is not limited to these.
[0047]
<Example 1: Synthesis of (S) -3- (N-ethoxycarbonylN-methyl) amino-1-ethoxycarbonyloxy- (2-thienyl) propane (2)>
[0048]
Embedded image
Figure 2005053781
[0049]
In a reaction vessel, 3- (N, N-dimethylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol (1) (0.93 g, 96.2% ee, 5.0 mmol) was dissolved in toluene ( 20 ml). Next, NaHCO 3 (0.55 g, 6.5 mmol) was added to this solution, and ethyl chloroformate (1.63 g, 15 mmol) was added dropwise over 30 minutes while azeotropically dehydrating under heating and reflux. After the addition, refluxing was continued for an additional 1.5 hours. After cooling to room temperature, water (20 ml) was added to the reaction vessel, and the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with 2N HCl (20 ml) and water (20 ml twice), dried (MgSO 4 ), and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil.
[0050]
The 1 H-NMR spectrum was measured for this yellow oil. The obtained results are shown in Table 1.
[0051]
[Table 1]
Figure 2005053781
[0052]
From the results, it was confirmed that the obtained yellow oil was the title compound (2) (title compound (2) 1.40 g, yield 89.2%).
[0053]
<Example 2: Synthesis of (S) -3- (N-isobutoxycarbonyl N-methyl) amino-1-isobutoxycarbonyloxy- (2-thienyl) propane (3)>
[0054]
Embedded image
Figure 2005053781
[0055]
In a reaction vessel, 3- (N, N-dimethylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol (1) (0.50 g, 96.2% ee, 2.7 mmol) was dissolved in toluene ( 15 ml). Next, NaHCO 3 (0.30 g, 3.6 mmol) was added to this solution, and isobutyl chloroformate (0.92 g, 6.7 mmol) was added dropwise over 30 minutes while azeotropically dehydrating under heating and reflux. . After the addition, refluxing was continued for another 30 minutes. Then additional isobutyl chloroformate (0.09 g, 0.7 mmol) was added dropwise and reflux was continued for another 30 minutes. After cooling to room temperature, water (15 ml) was added to the reaction vessel, and the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with 0.2N HCl (20 ml) and water (20 ml twice), dried (MgSO 4 ), and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil.
[0056]
The 1 H-NMR spectrum was measured for this yellow oil. The obtained results are shown in Table 2.
[0057]
[Table 2]
Figure 2005053781
[0058]
From this result, it was confirmed that the obtained yellow oil was the title compound (3) (title compound (3) 1.01 g, quantitative).
[0059]
<Example 3: Synthesis of (S) -3- (N-methylamino) -3- (2-thienyl) propan-1-ol (4)>
[0060]
Embedded image
Figure 2005053781
[0061]
In a reaction vessel, the compound (2) ((S) -3- (N-ethoxycarbonyl N-methyl) amino-1-ethoxycarbonyloxy- (2-thienyl) propane obtained in Example 1: 1.40 g 4.4 mmol) was dissolved in a mixture of ethanol (3 ml) and water (8 ml). To this solution was then added 48% NaOH (3.1 g, 37 mmol) and stirred at 82 ° C. for 4 hours. After the reaction product was cooled to room temperature, MTBE (methyl tert-butyl ether: 30 ml) was added and liquid-separated to obtain an MTBE layer. This MTBE layer was washed with brine (20 mL twice), dried (MgSO 4 ), and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil.
[0062]
The 1 H-NMR spectrum was measured for this yellow oil. The obtained results are shown in Table 3.
[0063]
[Table 3]
Figure 2005053781
[0064]
From the results, it was confirmed that the obtained yellow oil was the title compound (4) (title compound (4) 0.61 g, yield 80.0%).
[0065]
Subsequently, the optical purity of the obtained title compound (4) was analyzed by HPLC under the conditions described in Table 4. Similarly, the optical purity of starting material (1) (3- (N, N-dimethylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol) used in Example 1 is also shown in Table 4. Analysis by HPLC under the conditions described.
[0066]
[Table 4]
Figure 2005053781
[0067]
The title compound (4) obtained had an optical purity of 95.8% ee. The optical purity of the starting material (1) was almost the same.
[0068]
From this, the optical purity of 3- (N-methylamino) -3- (2-thienyl) propan-1-ol (title compound (4)) produced by the method of the present invention is used as a starting material. It can be seen that it almost depends on the optical purity of (3- (N, N-dimethylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol).
[0069]
【The invention's effect】
According to the present invention, optically active 3- (N-methylamino) -3- (2-thienyl) propan-1-ol can be produced in high yield. Furthermore, in the present invention, the optical purity of the starting material (3- (N, N-dimethylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol) is obtained by 3- (N-methylamino) obtained. ) -3- (2-Thienyl) propan-1-ol. As a result, the optical purity of the resulting 3- (N-methylamino) -3- (2-thienyl) propan-1-ol improves as the starting material with higher optical purity is used.

Claims (6)

以下の式（ＩＩ）で表される、光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体：
Figure 2005053781
ここで、Ｒはともに、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そして＊は不斉中心を表す。An optically active N, O-bisalkoxycarbonyl derivative represented by the following formula (II):
Figure 2005053781
 Here, both R are alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms which may be branched, and * represents an asymmetric center. Ｒが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基およびイソブチル基からなる群より選択される基である、請求項１に記載の光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体。The optically active group according to claim 1, wherein R is a group selected from the group consisting of a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a s-butyl group, a t-butyl group, and an isobutyl group. N, O-bisalkoxycarbonyl derivatives. Ｒがエチル基である、請求項２に記載の光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体。The optically active N, O-bisalkoxycarbonyl derivative according to claim 2, wherein R is an ethyl group. 以下の式（ＩＩ）で表される、光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体：
Figure 2005053781
（ここで、Ｒはともに、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そして＊は不斉中心を表す）を製造するための方法であって、
塩基の存在下、光学活性な３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを、以下の式（Ｉ）で表されるハロゲン化ギ酸エステル：
Figure 2005053781
（ここで、Ｒは、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＸはハロゲン原子である）と反応させる工程；
を包含する、方法。An optically active N, O-bisalkoxycarbonyl derivative represented by the following formula (II):
Figure 2005053781
 Wherein R is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be branched, and * represents an asymmetric center,
In the presence of a base, optically active 3- (N, N-dimethylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol is converted to a halogenated formate represented by the following formula (I):
Figure 2005053781
 Wherein R is an optionally branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and X is a halogen atom;
Including the method. 光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを製造するための方法であって、
以下の式（ＩＩ）で表される光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体：
Figure 2005053781
（ここで、Ｒはともに、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そして＊は不斉中心を表す）を、塩基性条件下にて加水分解する工程を包含する、方法。A process for producing optically active 3- (N-methylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol, comprising:
Optically active N, O-bisalkoxycarbonyl derivatives represented by the following formula (II):
Figure 2005053781
 Wherein R is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be branched, and * represents an asymmetric center, and is hydrolyzed under basic conditions. Including the method. 光学活性な３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールの製造方法であって、
塩基の存在下、光学活性な３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールを、以下の式（Ｉ）で表されるハロゲン化ギ酸エステル：
Figure 2005053781
（ここで、Ｒは、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＸはハロゲン原子である）と反応させて、式（ＩＩ）で表される光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体：
Figure 2005053781
（ここで、Ｒはともに、分岐していてもよい１個〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、そして＊は不斉中心を表す）を得る工程；ならびに
該式（ＩＩ）で表される光学活性なＮ，Ｏ−ビスアルコキシカルボニル誘導体を、塩基性条件下にて加水分解する工程；
を包含する、方法。A process for producing optically active 3- (N-methylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol,
In the presence of a base, optically active 3- (N, N-dimethylamino) -1- (2-thienyl) -propan-1-ol is converted to a halogenated formate represented by the following formula (I):
Figure 2005053781
 (Wherein R is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be branched, and X is a halogen atom) to react with the optical compound represented by the formula (II) Active N, O-bisalkoxycarbonyl derivatives:
Figure 2005053781
 Wherein R is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be branched, and * represents an asymmetric center; and the formula (II) Hydrolyzing the optically active N, O-bisalkoxycarbonyl derivative obtained under basic conditions;
Including the method.
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