JP2005015417A

JP2005015417A - Antifatigue composition

Info

Publication number: JP2005015417A
Application number: JP2003184258A
Authority: JP
Inventors: Yasuyoshi Watanabe; 恭良渡辺; Masaaki Tanaka; 雅彰田中; Satoshi Nozaki; 聡野崎
Original assignee: SOGO IKAGAKU KENKYUSHO KK
Current assignee: SOGO IKAGAKU KENKYUSHO KK
Priority date: 2003-06-27
Filing date: 2003-06-27
Publication date: 2005-01-20

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a composition having antifatigue effects, treating clonic fatigue syndrome and preventing death by overwork. <P>SOLUTION: The composition contains a biopterin-related material, e.g. biopterin (2-amino-4-hydroxy-6-[1,2-dihydroxypropyl]pteridine), 6R-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin or a salt thereof, as an active ingredient. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗疲労組成物に関し、詳細にはビオプテリン関連物質を有効成分として含有する抗疲労医薬組成物および食品組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
めまぐるしく動的である現代社会においてはほとんどの老若男女が疲れている。１９８５年の総理府の健康に関する国民意識調査では疲労感を訴える人が６６％であり、そのうちの７２％は「一晩の睡眠により疲労感は回復する」と答えている。その後、１９９９年に厚生省疲労調査研究班（木谷照夫班長）が愛知県豊川保健所管内を対象に１５−６５歳の男女３，０００名以上の回答により疫学調査をおこなったところ、疲労感を感じているヒトの割合は約６０％であるものの、実にその半数を超えるヒト（全体の３６％）が半年以上続く慢性疲労に悩んでいることが明らかになった。これは、日本の就労人口約８千万人に対し実に３千万人近いヒトが半年以上疲労感に悩んでいるを意味する。
このように、疲労がこれだけ蔓延している状況であるにもかかわらず、わが国においては数年前まで疲労に関する研究はほとんど行われていなかった。
慢性疲労症候群（ＣｈｒｏｎｉｃＦａｔｉｇｕｅＳｙｎｄｒｏｍｅ、ＣＦＳ）という疾患概念が克服すべき難病の一つとして最近話題になってきた。欧米では２０年ほど前から発病が認められるが、わが国ではようやく１９９１年ごろから厚生省の専門研究班が実態調査に乗り出した段階である。これは、日常生活に支障を来すほどの長期的な全身疲労感、倦怠感、微熱、リンパ節腫脹、筋肉痛、関節痛、精神神経症状などの基本的な症状を示す。しかし、現状ではその原因は分からず、診断基準も十分確立していない。
他方、現代日本で広く知られ、不名誉な日本発の国際語としても有名になっている「過労死（Ｋａｒｏｓｈｉ）」という言葉がある。これは長時間過密の働きすぎによる突然死を指し、大きな社会問題としてクローズアップされている。過労死は、命名者である国立公衆衛生院成人室長・上畑鉄之丞医師によって、医学・生理学的には「過重労働が誘引となって高血圧や動脈硬化が悪化し、脳出血、くも膜下出血、脳梗塞などの脳血管疾患や心筋梗塞などの虚血性心疾患、急性心臓死などを発症し、永久的労働不能や死亡に至った状態」、または「非生理的な労働過程が進行するなかで、労働者の正常な労働リズムや生活リズムが崩壊し、その結果、生体内で疲労蓄積が進み、過労状態に移行、既存の高血圧や動脈硬化が悪化し、破綻をきたした致命的な状態」と定義されている。過労死の問題は医学的、経済的、社会的にも非常に重要であると認識されているにもかかわらず、その病因メカニズムについてはほとんど解明されていない。
過労死が社会問題となっている今日、慢性疲労症候群も早期の原因究明が望まれるところであるが、現状では上記の通り、その診断基準も確立されていない。
【０００３】
慢性疲労症候群を処置する対症療法として、アスコルビン酸（非特許文献１）、アセチル−Ｌ−カルニチン（特許文献１）、デヒドロエピアンドロステロンサルフェート（ＤＨＥＡ−Ｓ）（特許文献２）が有効であることが報告されている。
６Ｒ−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリンはＢＨ４と略称され、ドパミンやセロトニン合成の補助因子であることが知られている（非特許文献２）。これらの神経伝達物質の欠乏は神経症状の原因となることから、ＢＨ４はいくつかの脳障害を処置するうえで有効であるとの報告がある。そのような報告のなかには、６歳児における自閉症（非特許文献３）やうつ病（非特許文献４）に対する有効例がある。
しかし、ＢＨ４が、疲労の処置に有効であることは報告されていない。
【０００４】
【特許文献１】
特開平８−２６９８７号公報
【特許文献２】
特開平１０−１１４７８９号公報
【非特許文献１】
ＩｎＶｉｖｏ（１９９６）Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；１０（６）：５８５−９６
【非特許文献２】
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（２０００）３４７，Ｐ１−１６
【非特許文献３】
ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ＆ＣｈｉｌｄＮｅｕｒｏｌｏｇｙ１９９７．３９：３１３−３１８
【非特許文献４】
ＴｈｅＬａｎｃｅｔ，Ｍａｒｃｈ１９，１９８３
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新たな抗疲労組成物、詳細にはビオプテリン関連物質を有効成分として含有する、疲労を回復させるためのまたは疲労を減弱させるための新たな組成物を提供することを目的とする。好ましい態様として、本発明は慢性疲労症候群を処置および過労死を予防する医薬組成物を提供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ある種の疲労モデル動物を作製し、この動物実験系を用い、アスコルビン酸、アセチル−Ｌ−カルニチン、ＤＨＥＡ−Ｓと同様に、ＢＨ４が疲労減弱効果を有することを証明し、本発明を完成した。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明は第１の態様として、ビオプテリン関連物質、即ちビオプテリン、６Ｒ−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはそれらの塩を有効成分として含有する抗疲労組成物を提供する。
【０００８】
本発明組成物が目的とする疲労とは、「身体的または精神的負荷を連続して与えたときにみられる一時的な身体的および精神的なパフォーマンスの低下」と定義され、ここに「パフォーマンスの低下」とは身体的および精神的作業能力の質的または量的な低下を意味する。本発明において、疲労とは以下に説明する慢性疲労症候群や過労死に至る状態を包含する意味を有する。
よって、本発明において「抗疲労組成物」とは、疲労を回復させるためのまたは疲労を減弱させるための組成物、を意味する。
【０００９】
本発明の有効成分であるビオプテリン関連物質とはビオプテリン、ＢＨ４、およびにそれらに類似した構造を有しかつＢＨ４と同等の抗疲労活性を有している化合物を意味する。これらは当業者に良く知られており、そして容易に調製可能である。
ビオプテリンは化学名２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−［１，２−ジヒドロキシプロピル］プテリジンで表され、昆虫・両生類の皮膚・ロイヤルゼリーなどに広く分布する天然物質である（生化学辞典第３版ｐ１０８８：東京化学同人）。ビオプテリンは、ＣｒｉｔｈｉｄｉａＦａｓｃｉｃｕｌａｔａの増殖因子であり、人尿からも分離されている。ビオプテリンは商品名Ｌ−Ｂｉｏｐｔｅｒｉｎとして和光純薬工業（株）から市販されている。ＢＨ４はビオプテリンを酸性条件下に接触還元して得られる物質であり、ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙより品名「Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−Ｌ−ｂｉｏｐｔｅｒｉｎ，Ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ」として市販されている。
ビオプテリンおよびＢＨ４の塩としては、塩酸塩、硫酸塩等が挙げられる。
【００１０】
本発明の抗疲労組成物は医薬品や食品として使用できる。医薬品とは薬事法に規定される医薬品を意味する。食品とは「口から摂取されるもの」と定義され、機能性食品、健康補助食品、栄養機能食品、特別用途食品、特定保健用食品等あらゆる経口投与可能なものが包含される。
【００１１】
本発明の組成物中、有効成分の含有量はそれが医薬品、食品の場合でそれぞれ変動する。食品では一般に、０．００１〜５重量％、好ましくは０．０１〜３重量％、さらに好ましくは０．０５〜１重量％である。医薬品では一般に、０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１５重量％、さらに好ましくは３〜１０重量％である。有効成分の具体的な投与量は、性別、年齢、症状の程度などに応じて選択できる。例えば成人一日あたり、１０〜２０００ｍｇ、好ましくは３０〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１００〜３００ｍｇ程度である。
【００１２】
本発明の抗疲労組成物の形態は特に制限されず、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤、錠剤、スティック状剤、丸剤、散剤、カプセル剤、トローチ剤、口中で舐めて溶かす舐薬やチュアブル剤などの経口固形製剤、およびエリキシル剤、シロップ剤、などの経口液剤などであってもよい。食品の場合、ドリンク剤などの飲用物であってもよい。医薬品の場合、非経口投与製剤、例えば軟膏剤、パップ剤などの経皮投与製剤、および乳剤、注射剤などの静脈投与製剤などであってもよい。
【００１３】
組成物の調製には、組成物の種類に応じて慣用の担体成分を使用することができる。例えば、固形製剤の場合、賦形剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、増量剤、保湿剤、界面活性剤、滑沢剤などを使用でき、液剤の場合、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが使用できる。また、必要に応じて、保存剤、可溶化剤、乳化剤、分散剤、増粘剤、可塑化剤、吸着剤、香料、着色剤、矯味矯臭剤、甘味剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用できる。
【００１４】
前記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、オリゴ糖、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、Ｄ−マンニトール、サッカリン、ステビア、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
【００１５】
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが例示され、溶解補助剤としては、例えばエタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが例示できる。等張化剤としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられ、緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝剤などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。着色剤としては、例えばタール色素、酸化チタンなどが挙げられる。矯味矯臭剤としては、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、メントールなどが挙げられる。
【００１６】
必要に応じて、他の生理活性成分、ミネラル、ビタミン、ホルモン、栄養成分、香料、などの他の添加物を混合することができる。これらの添加物はいずれも一般的に医薬、食品に用いられるものが使用できる。
本発明の組成物は、採用する製剤の形態に応じて、例えば混和、練合、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法により調製される。
【００１７】
本発明の組成物が医薬品の場合、経口、注射、点滴等により、および経皮的に対象に投与する。好ましい投与方法は経口投与である。
【００１８】
好ましい態様として、本発明は、６Ｒ−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリンまたはその塩を有効成分とする抗疲労組成物を提供する。さらに好ましい態様として、本発明は、６Ｒ−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリンまたはその塩を有効成分とする、慢性疲労症候群を処置するための医薬組成物および過労死を予防するための医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物が目的とする慢性疲労症候群とは、日常生活に支障を来すほどの長期的な全身疲労感、倦怠感、微熱、リンパ節腫脹、筋肉痛、関節痛、精神神経症状などの基本的な症状を示す病状を意味する。本発明の医薬組成物は慢性疲労症候群を処置、即ち慢性疲労症候群の各症状を緩解し、正常な状態に移行させることができると考えられる。
【００１９】
本発明の医薬組成物が目的とする過労死とは、重度の過労状態にあり、身体的活力を保つことができないにもかかわらず、疲労を十分に感じることができなくなり、その結果、高血圧や動脈硬化が新たに招来あるいは悪化し、脳血管疾患や心疾患を発症して永久的労働不能や死亡に至った状態を意味する。
本発明の医薬組成物は慢性疲労症候群を処置することができ、それにより過労死を予防、即ち過労死に至る過程を妨害できると考えられる。
【００２０】
本発明組成物が抗疲労作用を示すことは、負荷強制水泳試験により確かめた。負荷強制水泳試験について簡単に説明する。十分な睡眠や休息姿勢をとることができない環境、例えば水温２３±１℃の１．５ｃｍ水深ケージにて７週齢の雄ＳＤラットを一定期間飼育（水浸飼育）する。この環境は、ラットにとって精神的にも肉体的にも常に休息できない状態である。この水浸飼育により、疲労動物モデルと過労死に至る動物モデルとを作成できる。水浸飼育したラットを、例えば、体重の８％のおもりを負荷させた状態で遊泳させ、１０秒以上鼻が水没してしまうまでの時間を測定することにより、その疲労度が評価される。この評価法に従えば、２日および５日水浸飼育群ではおもりに抗った遊泳が十分にできなる。これにより、２日以上水浸飼育したラットは疲労動物モデルになりうると考えられ、５日水浸飼育したラットは疲労困憊した過労死に至る動物モデルであると考えられる。疲労に関連した脳モノアミン代謝の研究として、運動負荷により脳内セロトニンおよびドパミン神経系が活性化されることが知られている（Ｍｅｅｕｓｅｎ，Ｒ．ｅｔａｌ．，ＳｐｏｒｔｓＭｅｄ．，２０：１６０−１８８，１９９５）。ラットを使った実験では、セロトニンアゴニストであるクイパジン（ｑｕｉｐａｚｉｎｅ）の投与で運動耐容能が低下する一方、セロトニンアンタゴニストであるＬＹ−５３，８５７の投与では上昇し（Ｂａｉｌｅｙ，Ｓ．Ｐ．ｅｔａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．ＳｐｏｒｔｓＭｅｄ．，１４：３３０−３３３，１９９３）、他方ドパミンアゴニストであるアンフェタミン投与で運動耐容能が上昇し（Ｂｈａｇａｔ，Ｂ．ｅｔａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１２：７１１−７１３，１９７３）、６−ヒドロキシドーパミンで線条体を破壊することでは低下が認められている（Ｈｅｙｅｓ，Ｍ．Ｐ．ｅｔａｌ．，ＬｉｆｅＳｃｉ．，４２：１５３７−１５４２，１９８８）。これらのことから、セロトニン神経系の活性化は疲労感に、ドパミン神経系の活性化は疲労した状態のもとで身体的活力を保つことに、それぞれ関与すると考えられる。上記水浸飼育ラットにおける脳モノアミン代謝を調べると、急性ストレス状態にあると考えられる１日飼育群ではセロトニン神経系活性化の指標である５−ＨＩＡＡ／５−ＨＴの値が前頭葉皮質と視床下部で上昇し、ドパミン神経系活性化の指標であるＤＯＰＡＣ＋ＨＶＡ／ＤＡの値が線条体と視床下部で上昇した。他方、重度の過労状態と考えられる５日飼育群では５−ＨＩＡＡ／５−ＨＴおよびＤＯＰＡＣ＋ＨＶＡ／ＤＡの値がコントロール群と比べて差がないレベルまでに低下していた。これは、５日飼育群では重度の過労状態により身体的活力を保つことができないにもかかわらず、疲労を十分に感じることができなくなることを示している。ヒトの場合でも同様のことが起こっていると考えると、疲労困憊に至った状態では過労状態の当人が自分が疲労していることを認識できていない可能性があり、なぜ過労死するまで働きつづけるのか、なぜ疲れているのに十分な休息をとらないのか、といった質問の答えのひとつになると考えられる。よって、この５日飼育群は過労死に至る動物モデルと考えられる。
【００２１】
【実施例】
以下に本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。本発明は文部科学省科学技術振興調整費生活者ニーズ対応研究「疲労および疲労感の分子・神経メカニズムとその防御に関する研究」の成果である。
【００２２】
実施例１
テトラヒドロビオプテリンの過労死予防効果
（１）過労死モデル動物の作成
本実験はＡｎｉｍａｌＥｔｈｉｃｓＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｆＯｓａｋａＣｉｔｙＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（承認番号０００９３）に承認されたものであり、ＣｏｍｍｉｔｔｅｅａｎｄＪａｐａｎｅｓｅＧｏｖｅｒｎｍｅｎｔＡｎｉｍａｌＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎａｎｄＭａｎａｇｅｍｅｎｔＬａｗ（Ｎｏ．１０５）およびＪａｐａｎｅｓｅＧｏｖｅｒｎｍｅｎｔＮｏｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｎＦｅｅｄｉｎｇａｎｄＳａｆｅｋｅｅｐｉｎｇｏｆＡｎｉｍａｌｓ（Ｎｏ．６）のガイドラインに則って施行した。
【００２３】
７週齢の雄ＳＤラットを水温２３±１℃の１．５ｃｍ水深ケージにて飼育した。次いで、疲労度を評価するため、体重の８％のおもりを負荷させた状態で遊泳させ、１０秒以上鼻が水没してしまうまでの時間を測定した（負荷強制水泳試験）。得られた結果は、１日水浸飼育群では変化がみられなかったが、２日および５日水浸飼育群ではおもりに抗った遊泳が十分にはできなくなり、より短時間で断念したことを示した。次いで、得られた水浸飼育ラットにおける脳モノアミン代謝を調べた。１日飼育群ではセロトニン神経系活性化の指標である５−ＨＩＡＡ／５−ＨＴの値が前頭葉皮質と視床下部で、ドパミン神経系活性化の指標であるＤＯＰＡＣ＋ＨＶＡ／ＤＡの値が線条体と視床下部でそれぞれ上昇し、他方５日飼育群では５−ＨＩＡＡ／５−ＨＴおよびＤＯＰＡＣ＋ＨＶＡ／ＤＡの値がコントロール群と差がないレベルまでに低下していた。これは、５日飼育群ラットが、重度の過労状態では身体的活力を保つことができないにもかかわらず、疲労を十分に感じることができなくなっていることを示している。これにより、１日飼育群ラットは急性ストレス状態に、他方５日飼育群ラットは重度の過労状態、即ち過労死に至る状態にあると考えられる。
【００２４】
（２）テトラヒドロビオプテリンの過労死予防効果
疲労減弱効果があると推定されている数種の化合物とともに、テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）の疲労に対する治療および予防効果について、上記（１）の過労死モデルを用いて検討を行った。
５日水浸飼育した状態で１日目より１日１回腹腔内に生理食塩水（コントロール）、アスコルビン酸（３００ｍｇ／ｋｇ）、ＢＨ４（２０ｍｇ／ｋｇ）、アセチル−Ｌ−カルニチン（１００ｍｇ／ｋｇ）、デヒドロエピアンドロステロンサルフェート（ＤＨＥＡ−Ｓ，１０ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ投与し、上記（１）記載の負荷強制水泳試験を行った。得られた結果を図１に示す。
【００２５】
図１は、アスコルビン酸、アセチル−Ｌ−カルニチン、ＢＨ_４、ＤＨＥＡ−Ｓがコントロール群と比べおもり負荷強制水泳試験において、より長時間の遊泳を可能とすることを示している。以上より、ＢＨ４はアスコルビン酸、アセチル−Ｌ−カルニチン、ＤＨＥＡ−Ｓとともに疲労減弱に有効であると考えられた。
【００２６】
製剤例１
錠剤の処方例
有効成分としての６Ｒ−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン二塩酸塩（ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）２０ｍｇおよびＬ−アスコルビン酸５０ｍｇ、賦形剤としてのＤ−マンニトール３３０ｍｇ、乳糖１００ｍｇおよび結晶セルロース２０ｍｇ、結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロース５０ｍｇ、ならびに滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３０ｍｇ、をそれぞれ量り取り、合計６００ｍｇの錠剤を、日本薬局方製剤総則、錠剤の項に順じて製造した。
【００２７】
製剤例２
シロップ剤の処方例
６Ｒ−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン二塩酸塩３００ｍｇ、ローヤルゼリー１５０ｍｇ、Ｌ−アスコルビン酸１００ｍｇ、白糖１０ｇ、クエン酸１５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム４０ｍｇ、パラオキシ安息香酸メチル２ｍｇを量り取り、それに精製水（全量）５０ｍｌを加え、日本薬局方製剤総則、液剤の項に順じて経口水剤を製造した。必要に応じて、濾過した後、滅菌して着色ガラスビンに充填した。
【００２８】
製剤例３
ドリンク剤の処方例
６Ｒ−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン二塩酸塩１００ｍｇ、果糖ブドウ糖液糖１８．０ｇ、ステビア０．０２ｇ、クエン酸０．２７ｇ、Ｌ−アスコルビン酸０．１５ｇ、５倍濃縮柑橘果汁８ｇに飲料用水を加えて２００ｍｌとし、抗疲労食品を製造した。
【００２９】
【発明の効果】
抗疲労組成物を提供することにより、医療費高騰問題等を背景に注目されている予防医学に貢献できる。また、多忙な現代人を襲う過労死を予防し、さらに慢性疲労症候群の処置が実現することから、疲労を原因とする問題解決に大いに貢献できると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】種々の化合物を投与し水浸飼育ラットにおける負荷強制水泳試験の結果を示すグラフである。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an anti-fatigue composition, and in particular, to an anti-fatigue pharmaceutical composition and a food composition containing a biopterin-related substance as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
In today's fast and dynamic society, most young and old men and women are tired. In the 1985 Prime Minister's Survey on Public Attitudes, 66% of people complain of fatigue, and 72% of them responded that "overnight sleep recovers fatigue." Later, in 1999, the Ministry of Health and Welfare Fatigue Research Research Team (Teruo Kitani) conducted an epidemiological survey with more than 3,000 males and females aged 15-65 in Aichi Prefectural Toyokawa Public Health Center. Although it is about 60% of the population, it is clear that more than half (36% of the total) suffer from chronic fatigue that lasts more than half a year. This means that nearly 30 million people have been suffering from fatigue for more than half a year compared to about 80 million people working in Japan.
Thus, despite the fact that fatigue is so prevalent, there has been little research on fatigue in Japan until several years ago.
The disease concept called Chronic Fatigue Syndrome (CFS) has recently become a hot topic as one of the intractable diseases to be overcome. In Europe and the United States, the disease has been recognized for about 20 years, but in Japan, a specialized research team from the Ministry of Health and Welfare has finally started to investigate the situation. This shows basic symptoms such as long-term general fatigue, fatigue, slight fever, lymphadenopathy, muscle pain, joint pain, and neuropsychiatric symptoms that hinder daily life. However, at present, the cause is unknown and the diagnostic criteria are not well established.
On the other hand, there is the word “Karosi”, which is widely known in modern Japan and has become famous as an infamous international language originating in Japan. This is a sudden social death due to overcrowding for a long time, and has been highlighted as a major social problem. The death from overwork was caused by the naming of the National Institute of Public Health, Dr. Tetsunoue Uehata, medically and physiologically, "heavy blood pressure and arteriosclerosis worsened due to overwork, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage" , Cerebrovascular disease such as cerebral infarction, ischemic heart disease such as myocardial infarction, acute cardiac death, etc., leading to permanent incapacity or death ", or" a non-physiological work process progresses As a result, the normal work rhythm and life rhythm of workers collapsed, and as a result, fatigue accumulation progressed in the living body, transitioned to overworked state, existing hypertension and arteriosclerosis deteriorated, and the fatal state that caused failure Is defined. Although the problem of overwork death is recognized to be very important medically, economically, and socially, the mechanism of its etiology is hardly elucidated.
Today, death from overwork has become a social problem, and early investigation of the cause of chronic fatigue syndrome is desired. However, as described above, the diagnostic criteria have not been established.
[0003]
As symptomatic treatment for treating chronic fatigue syndrome, ascorbic acid (Non-patent Document 1), acetyl-L-carnitine (Patent Document 1), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) (Patent Document 2) are effective Has been reported.
6R-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin is abbreviated as BH4 and is known to be a cofactor for dopamine and serotonin synthesis (Non-patent Document 2). Since deficiency of these neurotransmitters causes neurological symptoms, it has been reported that BH4 is effective in treating several brain disorders. Among such reports, there are effective examples for autism (Non-Patent Document 3) and depression (Non-Patent Document 4) in a 6-year-old child.
However, BH4 has not been reported to be effective in treating fatigue.
[0004]
[Patent Document 1]
JP-A-8-26987 [Patent Document 2]
JP-A-10-114789 [Non-patent Document 1]
In Vivo (1996) Nov-Dec; 10 (6): 585-96.
[Non-Patent Document 2]
Biochem. J. et al. (2000) 347, P1-16
[Non-Patent Document 3]
Developmental Medicine & Child Neurology 1997.39: 313-318
[Non-Patent Document 4]
The Lancet, March 19, 1983
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a new anti-fatigue composition, in particular, a new composition for recovering fatigue or attenuating fatigue containing a biopterin-related substance as an active ingredient. As a preferred embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition for treating chronic fatigue syndrome and preventing overwork death.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have produced a certain type of fatigue model animal, and using this animal experimental system, proved that BH4 has an effect of reducing fatigue similarly to ascorbic acid, acetyl-L-carnitine and DHEA-S. The present invention has been completed.
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention provides, as a first aspect, an anti-fatigue composition containing a biopterin-related substance, that is, biopterin, 6R-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (BH4) or a salt thereof as an active ingredient. provide.
[0008]
Fatigue intended by the composition of the present invention is defined as “temporary physical and mental performance degradation seen when a physical or mental load is continuously applied”. “Decrease” means a qualitative or quantitative decrease in physical and mental work ability. In the present invention, fatigue has a meaning including a state that leads to chronic fatigue syndrome and death from overwork described below.
Therefore, in the present invention, the “anti-fatigue composition” means a composition for restoring fatigue or reducing fatigue.
[0009]
The biopterin-related substance which is an active ingredient of the present invention means biopterin, BH4, and a compound having a structure similar to them and having anti-fatigue activity equivalent to that of BH4. These are well known to those skilled in the art and can be readily prepared.
Biopterin is represented by the chemical name 2-amino-4-hydroxy-6- [1,2-dihydroxypropyl] pteridine, and is a natural substance widely distributed in insects, amphibian skin, royal jelly, etc. (Biochemical Dictionary 3 Edition p1088: Tokyo Chemical Doujin). Biopterin is a growth factor for Crithidia Fasciculata and is also isolated from human urine. Biopterin is commercially available from Wako Pure Chemical Industries, Ltd. under the trade name L-Biopterin. BH4 is a substance obtained by catalytic reduction of biopterin under acidic conditions, and is commercially available from Cayman Chemical Company under the product name “Tetrahydro-L-bioterin, Dihydrochloride”.
Examples of the salt of biopterin and BH4 include hydrochloride, sulfate and the like.
[0010]
The anti-fatigue composition of the present invention can be used as a medicine or food. Drug means a drug prescribed by the Pharmaceutical Affairs Law. Foods are defined as “ingested by mouth” and include foods that can be administered orally, such as functional foods, health supplements, functional nutritional foods, special-purpose foods, and foods for specified health use.
[0011]
In the composition of the present invention, the content of the active ingredient varies depending on whether it is a pharmaceutical or a food. In foodstuffs, it is generally 0.001 to 5% by weight, preferably 0.01 to 3% by weight, and more preferably 0.05 to 1% by weight. For pharmaceuticals, it is generally 0.1 to 20% by weight, preferably 1 to 15% by weight, and more preferably 3 to 10% by weight. The specific dose of the active ingredient can be selected according to sex, age, symptom level, and the like. For example, it is 10 to 2000 mg, preferably 30 to 500 mg, more preferably about 100 to 300 mg per day for an adult.
[0012]
The form of the anti-fatigue composition of the present invention is not particularly limited, and for example, tablets, granules, fine granules, powders, tablets, sticks, pills, powders, capsules, troches, licked in the mouth and dissolved Oral solid preparations such as electuary and chewable preparations, and oral liquid preparations such as elixirs and syrups may also be used. In the case of food, it may be a drink such as a drink. In the case of a pharmaceutical, it may be a parenteral preparation, for example, a transdermal preparation such as an ointment or a cataplasm, and an intravenous preparation such as an emulsion or injection.
[0013]
In preparing the composition, conventional carrier components can be used depending on the type of the composition. For example, in the case of solid preparations, excipients, binders, disintegrants, fillers, extenders, moisturizers, surfactants, lubricants, etc. can be used, and in the case of liquid preparations, solvents, solubilizers, suspensions, etc. Agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like can be used. If necessary, preservatives, solubilizers, emulsifiers, dispersants, thickeners, plasticizers, adsorbents, fragrances, colorants, flavoring agents, sweeteners, preservatives, antioxidants, etc. Can be used.
[0014]
Examples of the excipient include lactose, sucrose, oligosaccharide, maltitol, sorbitol, xylitol, D-mannitol, saccharin, stevia, starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid. Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gum arabic and the like. Examples of the disintegrant include starch, carboxycellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, and the like. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica, and the like.
[0015]
Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like, and examples of the solubilizer include ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, cholesterol, triethanolamine, Examples include sodium carbonate and sodium citrate. Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, lecithin, glyceryl monostearate; polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose. Examples thereof include hydrophilic polymers. Examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin and D-mannitol, and examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate and citrate. Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol. Examples of the preservative include paraoxybenzoic acid ester, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Examples of the antioxidant include sulfite and ascorbic acid. Examples of the colorant include tar dyes and titanium oxide. Examples of flavoring agents include citric acid, adipic acid, ascorbic acid, menthol and the like.
[0016]
If necessary, other physiologically active ingredients, minerals, vitamins, hormones, nutritional ingredients, fragrances, and other other additives can be mixed. As these additives, those generally used for pharmaceuticals and foods can be used.
The composition of the present invention is prepared by a conventional method such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilization, emulsification, etc., depending on the form of the formulation to be employed.
[0017]
When the composition of the present invention is a pharmaceutical, it is administered to a subject orally, by injection, infusion, etc., and transdermally. A preferred method of administration is oral administration.
[0018]
As a preferred embodiment, the present invention provides an anti-fatigue composition comprising 6R-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin or a salt thereof as an active ingredient. As a further preferred embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating chronic fatigue syndrome, comprising 6R-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin or a salt thereof as an active ingredient, and to prevent overwork death A pharmaceutical composition is provided.
The chronic fatigue syndrome intended by the pharmaceutical composition of the present invention is long-term general fatigue, fatigue, slight fever, lymphadenopathy, muscle pain, joint pain, and neuropsychiatric symptoms that hinder daily life. It means a medical condition that shows basic symptoms such as. It is considered that the pharmaceutical composition of the present invention can treat chronic fatigue syndrome, that is, ameliorate each symptom of chronic fatigue syndrome and shift to a normal state.
[0019]
The overwork death intended by the pharmaceutical composition of the present invention is a severe overwork state, and although it is impossible to maintain physical vitality, fatigue cannot be fully felt. It means a state in which arteriosclerosis is newly induced or worsened, causing cerebrovascular disease or heart disease, resulting in permanent inability to work or death.
It is believed that the pharmaceutical composition of the present invention can treat chronic fatigue syndrome, thereby preventing overwork death, that is, preventing the process leading to overwork death.
[0020]
It was confirmed by a load forced swimming test that the composition of the present invention exhibits an anti-fatigue action. The load forced swimming test will be briefly described. A 7-week-old male SD rat is bred (submerged) for a certain period in an environment where sufficient sleep and resting postures cannot be taken, for example, a 1.5 cm water depth cage with a water temperature of 23 ± 1 ° C. This environment is a state in which the rat cannot always rest mentally and physically. By this water immersion breeding, it is possible to create a fatigue animal model and an animal model that leads to overwork death. The degree of fatigue is evaluated by swimming a water-reared rat with, for example, a weight loaded with 8% of the body weight and measuring the time until the nose is submerged for 10 seconds or more. According to this evaluation method, swimming against the weight can be sufficiently performed in the 2-day and 5-day immersion breeding groups. Thus, it is considered that a rat bred for 2 days or more can become a fatigued animal model, and a rat bred for 5 days is considered to be an animal model that leads to fatigue and overworked death. As a study of brain monoamine metabolism related to fatigue, it is known that exercise causes the activation of serotonin and dopamine nervous system in the brain (Meeusen, R. et al., Sports Med., 20: 160-188). , 1995). In experiments using rats, exercise tolerance decreased with administration of the serotonin agonist quipazine, whereas it increased with administration of the serotonin antagonist LY-53,857 (Bailey, SP et al. , Int. J. Sports Med., 14: 330-333, 1993), while administration of amphetamine, a dopamine agonist, increased exercise tolerance (Bhagata, B. et al, Neuropharmacology, 12: 711-713, 1973). , 6-hydroxydopamine has been shown to decrease by destroying the striatum (Heyes, MP et al., Life Sci., 42: 1537-1542, 1988). From these facts, it is considered that the activation of the serotonin nervous system is involved in fatigue, and the activation of the dopamine nervous system is involved in maintaining physical vitality in a fatigued state. Examination of brain monoamine metabolism in the above-mentioned water-fed rats revealed that 5-HIAA / 5-HT, which is an index of serotonin nervous system activation, was observed in the frontal cortex and hypothalamus in the daily-rearing group considered to be in an acute stress state. The value of DOPAC + HVA / DA, which is an index of dopamine nervous system activation, increased in the striatum and hypothalamus. On the other hand, 5-HIAA / 5-HT and DOPAC + HVA / DA values were reduced to a level that was not different from the control group in the 5-day breeding group considered to be severely overworked. This indicates that in the 5-day breeding group, fatigue cannot be fully felt even though physical vitality cannot be maintained due to severe overwork. If you think that the same thing is happening even in the case of humans, it is possible that the person who is overworked may not be aware that he is tired in the state of exhaustion, until why he died of overwork This may be one of the answers to questions such as whether to continue working, why not to take enough rest to be tired. Therefore, this 5-day rearing group is considered to be an animal model that leads to overwork death.
[0021]
【Example】
EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to examples below, but the present invention is not limited to these examples. The present invention is the result of a research “Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology of Science and Technology Promotion Coordination Cost Responding to Consumer Needs” Research on Molecular and Neural Mechanisms of Fatigue and Fatigue and Their Defense
[0022]
Example 1
Effect of Tetrahydrobiopterin on Overkill Death (1) Production of Overwork Death Model Animal This experiment was approved by the Animal Ethics Committee of Osaka City University (Approval No. 00093) 105) and Japan Governance Notification on Feeding and Safekeeping of Animals (No. 6).
[0023]
Seven-week-old male SD rats were raised in a 1.5 cm water depth cage with a water temperature of 23 ± 1 ° C. Next, in order to evaluate the degree of fatigue, swimming was performed with a weight of 8% of the weight loaded, and the time until the nose submerged for 10 seconds or more was measured (load forced swimming test). The results obtained did not change in the 1-day immersion breeding group, but the 2-day and 5-day immersion breeding groups were unable to sufficiently swim against the weight and abandoned in a shorter time. Showed that. Next, brain monoamine metabolism in the obtained water-raised rats was examined. In the 1-day breeding group, the value of 5-HIAA / 5-HT, which is an index of serotonin nervous system activation, is in the frontal cortex and hypothalamus, and the value of DOPAC + HVA / DA, which is an index of dopamine nervous system activation, is Each increased in the hypothalamus, while in the 5-day feeding group, the values of 5-HIAA / 5-HT and DOPAC + HVA / DA were reduced to a level that was not different from the control group. This indicates that the 5-day group rats cannot fully feel fatigue even though they cannot maintain physical vitality in severe overwork. Accordingly, it is considered that the 1-day-rearing group rats are in an acute stress state and the 5-day-rearing group rats are in a severe overwork state, that is, a state of overwork death.
[0024]
(2) Tetrahydrobiopterin Prevention of Overwork Death Effect With several compounds estimated to have fatigue attenuation effects, the treatment and prevention effect of tetrahydrobiopterin (BH4) on fatigue using the above death model of (1) And examined.
In the state of water-fed breeding for 5 days, physiological saline (control), ascorbic acid (300 mg / kg), BH4 (20 mg / kg), acetyl-L-carnitine (100 mg) were intraperitoneally once daily from the first day. / Kg) and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S, 10 mg / kg) were administered, respectively, and the forced swimming test described in (1) above was performed. The obtained results are shown in FIG.
[0025]
FIG. 1 shows that ascorbic acid, acetyl-L-carnitine, BH ₄ , and DHEA-S allow swimming for a longer time in the weight-load forced swimming test compared to the control group. From the above, it was considered that BH4 is effective in reducing fatigue together with ascorbic acid, acetyl-L-carnitine, and DHEA-S.
[0026]
Formulation Example 1
Tablet formulation example 6R-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin dihydrochloride (Cayman Chemical Company) 20 mg and L-ascorbic acid 50 mg as active ingredients, D-mannitol 330 mg as excipient, 100 mg of lactose and 20 mg of crystalline cellulose, 50 mg of hydroxypropylcellulose as a binder, and 30 mg of magnesium stearate as a lubricant were weighed out, and a total of 600 mg tablets were applied in accordance with the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations and Tablets. Manufactured.
[0027]
Formulation Example 2
Formulation Example of Syrup 6R-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin dihydrochloride 300 mg, royal jelly 150 mg, L-ascorbic acid 100 mg, sucrose 10 g, citric acid 150 mg, sodium benzoate 40 mg, paraoxybenzoic acid 2 mg of methyl was weighed, 50 ml of purified water (total amount) was added thereto, and an oral liquid preparation was produced in accordance with the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations and Liquids. If necessary, after filtration, sterilized and filled into colored glass bottles.
[0028]
Formulation Example 3
Formulation example of drink 6R-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin dihydrochloride 100 mg, fructose glucose liquid sugar 18.0 g, stevia 0.02 g, citric acid 0.27 g, L-ascorbic acid 0 .15 g, 5 times concentrated citrus fruit juice 8 g was added with drinking water to 200 ml to produce an anti-fatigue food.
[0029]
【The invention's effect】
By providing an anti-fatigue composition, it can contribute to preventive medicine that has attracted attention against the background of the problem of rising medical costs. In addition, it prevents death from overwork that attacks busy modern people, and further realizes the treatment of chronic fatigue syndrome, which can contribute greatly to solving problems caused by fatigue.
[Brief description of the drawings]
BRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS FIG. 1 is a graph showing the results of a forced forced swimming test in water-reared rats administered with various compounds.

Claims

ビオプテリン関連物質を有効成分として含有する、抗疲労組成物。An anti-fatigue composition comprising a biopterin-related substance as an active ingredient.

ビオプテリン、６Ｒ−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリンまたはそれらの塩を有効成分として含有する、請求項１記載の抗疲労組成物。The anti-fatigue composition according to claim 1, comprising biopterin, 6R-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin or a salt thereof as an active ingredient.

医薬品または食品である、請求項１または２記載の抗疲労組成物。The anti-fatigue composition of Claim 1 or 2 which is a pharmaceutical or a food.

ビオプテリン、６Ｒ−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリンまたはそれらの塩を有効成分として含有する、抗疲労医薬組成物。An anti-fatigue pharmaceutical composition comprising biopterin, 6R-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin or a salt thereof as an active ingredient.

有効成分が６Ｒ−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリンまたはその塩である、請求項４記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 4, wherein the active ingredient is 6R-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin or a salt thereof.

慢性疲労症候群を処置するための、請求項４または５記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 4 or 5, for treating chronic fatigue syndrome.

過労死を予防するための、請求項４または５記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 4 or 5, for preventing death from overwork.