JP2004536826A - プラバスタチンを含む安定な薬剤組成物 - Google Patents
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Abstract
プラバスタチンなどの低pH環境に感受性のある薬物を含み、プラバスタチンの分解が緩衝剤で防止される安定化された薬剤の調剤を開示する。塩基性の賦形剤が貯蔵安定性を高めている。
Description
【技術分野】
【0001】
プラバスタチンなどの、3未満の低pH環境に感受性のある薬剤のための薬剤組成物を提供する。安定化をし、また水性分散液中でpH9未満を維持させるために緩衝剤を含む、プラバスタチンの新規の安定な経口投与薬剤を提供する。本明細書では、プラバスタチン(pravastatin)という用語は、この薬物の遊離の基本形(free base form)、ならびにプラバスタチンナトリウムなどの薬剤として許容される塩を意味する。
【背景技術】
【0002】
プラバスタチンナトリウムは、化学的に[1S−[1α(βS*,δS*),2α,6α,8β−(R*),8aα]]−1,2,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−β,δ,6−トリヒドロキシ−2−メチル−8−(2−メチル−l−オキソブトキシ)−1−ナフタレンヘプタン酸モノナトリウム塩と呼ばれており、米国特許第4,346,227号に記載されている、ヒドロキシメチルグルタリルCoA(HMG−CoA)還元酵素阻害剤の抗脂血症薬である。これは心筋梗塞(MI)を含む冠動脈事象の一次予防のために、高コレステロール血症患者に使用され、心筋血管再生処置を受ける場合のリスクを低下させ、心血管による死亡率のリスクを低下させる。これはMIを含む心血管事象の二次予防のために、高コレステロール血症患者に使用され、冠動脈硬化の進行を遅延させる。プラバスタチンはまた、原発性高コレステロール血症および混合型異脂肪血症(タイプIIaおよびIIb)患者において、高い総およびLDLコレステロールと、トリグリセリドレベルを低下させるための食事制限の補助剤として使用される。この薬剤は特異的に、3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリル補酵素A(HMG−CoA)還元酵素、コレステロール生合成中の初期の律速段階であるHMG−CoAのメバロン酸塩への変換を触媒する酵素を競合的に阻害する。HMG−CoA還元酵素阻害剤は、HDLコレステロールを上昇させ、LDLコレステロール、VLDL、および血漿トリグリセリドを低下させる。通常の投与レジメンは、1日当たり1回就寝時に10〜40mgである。
【0003】
ある種の薬物は、安定性の目的のためにアルカリ性の環境を必要とする。安定性の必要条件が米国薬局方(U.S.P.)、優良製造規範(GMP)、ならびにFDAの安定性研究のためのガイドライン中に包含されている。ある種の薬剤の安定性を高めるために緩衝剤を加えてもよい。緩衝剤はまた、最終剤形を製造する工程中で乾燥が必要な配合物中の薬物の熱安定性も高め得る。
【0004】
プラバスタチンナトリウムは、比較的極性の親水性で、酸不安定性であり、分解するとそのラクトンおよび様々な異性体を生成する。プラバスタチンナトリウムは分解すると、生物学的利用率が低くなる。プラバスタチンナトリウムは、貯蔵安定性を高めるために緩衝剤を必要とする。プラバスタチンナトリウム配合物を安定化するために、従来技術で使用した戦略としては、pHを少なくとも9に上昇させるために塩基性化剤を添加すること、および水分への暴露を減少するように製品を包装することがある。
【0005】
プラバスタチンナトリウムの安定性は、配合物および貯蔵条件を含む要因の影響を受ける。プラバスタチンナトリウムは、酸不安定性化合物であることが知られている。プラバスタチンナトリウム錠剤の表示には、30℃を超さない温度での貯蔵、および光および水分からの保護が指示されている。
【0006】
安定化は、分解が起こる環境を塩基性化することによって達成される。従来技術で安定化した組成物は、水性分散液中で9以上のpHを有している。塩基性化剤量は、1〜75%の範囲である。使用する塩基性化剤としては酸化マグネシウムが含まれる。米国特許第5,180,589号、米国特許第6,235,311号、米国特許第5,225,202号、米国特許第5,030,447号(これらは、参照により本明細書に組込まれている)には、酸化アルミニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムなどのすべてアルカリ金属水酸化物、または水酸化カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、ナトリウムジヒドロアルミニウム炭酸塩、水酸化硫酸マグネシウムアルミニウム、水酸化アルミニウム炭酸マグネシウム共乾燥ゲル、または水酸化アンモニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ピペラジン、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、およびこれらの混合物が記載されている。市販されているプラバスタチンナトリウム「Pravacol(登録商標)」の安定化は、酸化マグネシウムによる塩基性化によってなされており、9を超える、好ましくは約10のpHを与える。
【0007】
従来技術の塩基性化剤は、プラバスタチンナトリウムの分解の防止は可能ではあるが、あるものは、プラバスタチンナトリウム薬剤組成とともに使用した賦形剤に副作用を持ち得る強塩基であるので、それらは望ましくない。たとえばラクトースは、ある種の塩基性化剤、たとえばピペラジンの存在下では変色し、カラメル様臭気を発する。さらに、これらの配合物の溶解で生じる高アルカリ性は、胃腸管(GI)粘膜の酸性のpH環境を乱し、粘膜の損傷を持つ患者対して問題となる。
【0008】
水性の疎水性ポリマー分散液から調製された安定なプラバスタチン配合物の必要性が存在する。こうした配合物は、実用的な用途を有し、医学技術に価値ある貢献を意味する。本発明はこうした組成物を提供し、および効率的で、対費用効果の高い調製方法を提供する。
【特許文献1】
米国特許第4,346,227号
【特許文献2】
米国特許第5,180,589号
【特許文献3】
米国特許第6,235,311号
【特許文献4】
米国特許第5,225,202号
【特許文献5】
米国特許第5,030,447号
【特許文献6】
米国特許第6,013,281号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
したがって、本発明の目的は、低pHの環境で安定な、新規の有用なプラバスタチン配合物を提供する。このことは、当技術分野の予想外の改善を意味し、従来技術に対して知られている欠点を実質上克服する。
【0010】
本発明の目的は、またプラバスタチンナトリウムを安定化してこれらの分解を遅延させる方法を提供すると共に、室温、すなわち薬局および薬剤キャビネット内で通常遭遇する湿度および温度条件で、長い期間貯蔵し得る生成物を提供する。他の目的は、制御した室温条件下で貯蔵して1年後に、活性薬物量が、標示濃度の90%未満、およびより好ましくは標示濃度の95%以下に低下することが防止される、固体の経口プラバスタチンナトリウムの剤形を提供する。
【0011】
本発明のその他の目的、特徴、および利点は、従来技術では教示されていないが、以下の明細書から、添付の特許請求の範囲を併せて考慮に入れて、当業者にはより明らかになろう。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明は製薬工業の果たされていない必要性を満たす。
【0013】
前記の目的は、以下のものを含む、安定性を高めた錠剤の形態の薬剤組成物によって満たされる。
(a)プラバスタチン、
(b)充填剤、
(c)結合剤、
(d)緩衝剤、および
(e)崩壊剤
ただし、組成物のpHが9未満である。
【0014】
本発明の薬剤配合物は、優れた安定性をもたらす特有の緩衝剤系を有する、薬剤の固体剤形である。具体的には本発明は、プラバスタチンなどの低pH環境に感受性のある薬剤、無水ラクトース、マンニトールなどの1種または複数の充填剤、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)などの1種または複数の結合剤、クロスカルメロースナトリウムなどの1種または複数の崩壊剤、紫レーキなどの1種または複数の発色剤、ステアリン酸マグネシウムなどの1種または複数の滑沢剤、およびこの組成物の水性分散液に9.0未満、好ましくは8.5未満、最も好ましくは8.0未満のpHを与える、トロメタミンまたは第二リン酸ナトリウムなどの1種または複数の緩衝剤の安定な経口配合物を対象とする。
【0015】
好ましい配合物は、組成物内で局所的にpH上昇を与える緩衝剤として、トロメタミン(tromethamine)または第二リン酸ナトリウムを1〜10%、好ましくは2〜5%の範囲で添加することによって作成し得る。この局所的なpHの上昇により、プラバスタチンが分解してそのラクトンおよび様々なその他の異性体を生成することが防止される。組成物の水性分散液のpHは、約8であり、水性環境中で9を超すことはない。この組成物はさらに、40℃および相対湿度75%の促進条件下で貯蔵した場合優れた安定性を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【0016】
本発明によれば、低pH環境中で分解し得るが、緩衝剤を添加することによってそうなることが防止される薬剤を含む、薬剤組成物を提供する。したがって、本発明の薬剤組成物は、プラバスタチンナトリウムなどの酸性環境中では化学的に不安定な薬物を含む。
【0017】
本発明は、少なくともpH9を有する塩基性化剤の存在を必要とする従来技術の配合物の代替物をもたらす、即時放出プラバスタチン配合物を提供する。
【0018】
従来技術の塩基性化剤の必要条件とは異なり、本発明は、アルカリ反応性有機化合物、アルカリ金属の水酸化物、リン酸、炭酸、もしくはケイ酸のアルカリ性塩、またはアルカリ性アンモニウム塩であり得る緩衝剤を添加することによって、安定性に有利な影響を与える。これらの緩衝剤の代表的な例が、参照により本明細書に組込まれている、米国特許第6,013,281号に記載されている。本明細書で使用する用語、塩基性化剤は、pHを7超えて上昇させることが可能な化合物を意味する。これらをプラバスタチン配合物に加えて、化学的および物理的な安定性を向上させる。塩基性化剤を含む以前のプラバスタチン配合物では、安定剤の存在下で1年後には、錠剤は活性成分の80〜90%を保持しているであろう。
【0019】
塩基性化剤を用いないこれらの配合物の安定性を、きわめて最新の薬剤工業の貯蔵基準(すなわち、約40℃および相対湿度約75%で4〜12週間)に従って試験した。これらの条件下で貯蔵した本発明の配合物は、貯蔵時に組成物中のプラバスタチンを少なくとも90%は保持している。貯蔵後に残留している活性成分量を決定するために、HPLCまたはUV分光分析法などの標準的手法を使用し得る。制御された室温条件下で貯蔵した場合、最終剤形が最初の検定値の検定限界、90〜110パーセントを保持していることが最も好ましい。安定性調査の設計は、FDAの安定性ガイドラインによって提案された一般的な必要条件に従った。
【0020】
配合物中の不活性成分の合計量は、好ましくはプラバスタチンの重量の30%以上である。錠剤は直接圧縮法で調製する。
【0021】
本発明は、特にプラバスタチンを含む薬剤組成物に適合させ得る。本発明の薬剤組成は、一般にプラバスタチンを10〜40mg、または組成物の約2〜約50重量%、より好ましくは約4〜約25重量%の範囲の量を含む。より好ましい本発明の組成物は活性成分を40mg含み、錠剤、カプレット(caplet)、またはカプセル剤の形態であり得る。
【0022】
本発明の薬剤配合物は、アルカリ性の環境を必要とする薬物に対して、緩衝剤を用いることにより安定な環境を提供する。配合物は、組成物の約3〜約10重量%の範囲の量で存在する緩衝剤を含む。その他の適した緩衝剤の例としては酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、ナトリウムフメラート、マレイン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウムまたはカリウムを含む水酸化ナトリウムまたはカリウムがある。
【0023】
好ましい緩衝剤は、2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール、
(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、またはTRISとしても知られている弱塩基性アミノアルコールであるトロメタミンである。トロメタミンは、炭酸水素塩より大きな緩衝能力を有し、pKaはそれぞれ7.82対6.1である。トロメタミンは、限定された水溶解度を有し、その薬物をさもなければ多量の造粒化媒体中に可溶化するのを回避するために、緩衝剤中に可溶化する必要がある薬物を含む固体剤形に、優れた安定化効果を有することが分かっている。トロメタミンは、25℃でpH7.0以下の水1ml当たり薬物1mg未満の溶解度を有する、治療に有効な緩衝剤に可溶性の薬物の場合最も有利であることが発見されている。トロメタミンの利点はその水溶解度にあり、したがってそれはラクトースのような賦形剤と十分に混合する。本明細書では、トロメタミンは、好ましくはプラバスタチンナトリウム薬物顆粒剤の約1〜10%、より好ましくは2〜約6%の範囲、最も好ましくは組成物の4重量%が存在する。
【0024】
別の好ましい緩衝剤は、第二リン酸ナトリウム(Na2HPO4)であり、これは水溶性が高く、薬剤に対する緩衝剤として広く使用される。
【0025】
本発明の薬剤組成物は以下の実施例1のように、1種または複数の充填剤を約30〜約95重量%、より好ましくは約60〜約80重量%の範囲で含んでもよい。不活性な薬剤賦形剤と考えられる無水ラクトースを、直接圧縮可能な打錠用賦形剤として加える。無水ラクトースはまた、微細に粉砕した活性成分の含量の均一性を達成するための希釈剤としても使用される。無水ラクトースの放出速度は、糖の粒子サイズが減少するとともに増加する。好ましい実施形態では、ラクトースの最適量は、顆粒剤の73重量%、また合計錠剤重量の73%であることが分かっている。当業者には知られている使用し得る適当な賦形剤の例としては、ショ糖、デキストロース、ラクトース、微結晶性セルロースなどのセルロース誘導体、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、改変トウモロコシデンプン、マンニトール、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、およびこれらの混合物がある。充填剤のプラバスタチン顆粒剤に対する最適濃度は、1:6.5(重量/重量)の混合物と決定された。充填剤のプラバスタチンナトリウム錠剤に対する最適濃度は、1:3の混合物と決定された。
【0026】
錠剤を圧縮するために、一般に許容された任意の薬剤打錠用滑沢剤の有効量を加え得る。滑沢剤を加える場合は、それは約0.05〜約6重量%、好ましくは0.5〜約2重量%の範囲で存在すべきである。存在する錠剤滑沢剤は、好ましくはモノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸、タルク、カルナウバろう、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはマグネシウム、カルシウムセッケン、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、硬化野菜油および脂肪、またはステアリン酸からなる群からのものである。最も好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが、高速度ロータリー圧縮機で処理中、散剤が凝集化することを防止するための滑沢剤として存在する。ステアリン酸マグネシウムを顆粒剤に加えて圧縮を助ける。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。実施例1に示した好ましい実施形態では、ステアリン酸マグネシウムを、錠剤の2%未満の量で使用する。
【0027】
1種または複数の結合剤が、約0〜20%、好ましくは5〜約15%の範囲で、最も好ましくは約10%存在してもよい。それだけに限定するものではないが、適当な結合剤の例としては、セルロース化合物(微結晶性セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、アクリラート、メタクリラート、ポリビニルピロリドン、ならびに、粘着性、および当業者には知られている望ましい結合特性を有することが知られているその他の材料がある。好ましい実施形態では、微結晶性セルロースが使用される。
【0028】
錠剤用崩壊剤を、その吸上能(すなわち、錠剤の多孔性網状組織中に水を引きつける粒子の能力)、および膨潤能のために直接圧縮工程で加える。これらの崩壊剤のあるものはまた、優れた結合剤としても役に立ち、配合物の機械的強度を実質上改善する。適当な崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、不溶性カチオン交換樹脂であるpolyacrylin、微結晶性セルロース、クロスカルメロースである。崩壊剤は0.5〜10%の範囲の濃度で加えられる。クロスカルメロースナトリウム(架橋結合しているカルボキシメチルセルロース)は、好ましくは2〜6%の濃度、最も好ましくは5%の濃度が好ましい。クロスカルメロースは、吸湿性賦形剤および金属の可溶性塩との適合性がない。
【0029】
プラバスタチンナトリウム顆粒剤を形成するラクトース、および直接圧縮した散剤に着色剤を加え得る。あるいは、打錠工程で着色剤を加えてもよい。着色剤は、アルミニウムレーキを含むFD&C着色料などの、様々な可溶性合成染料および不溶性顔料を含み得る。好ましい実施形態では、紫レーキ混合物が用いられる。
【0030】
本発明の錠剤はまた、フィルムまたは糖コーテング層を含み得る。フィルムまたは糖コーテングは、錠剤の水分、表面粗さ、およびコーテングの効力、および均一性に影響を与える。フィルムまたは糖コーテング配合物は、配合物合計の1〜6%であり得る。
【0031】
好ましい実施形態では、プラバスタチンを、充填剤、結合剤、および緩衝剤溶液と共に造粒する。プラバスタチン顆粒剤は、好ましくは錠剤合計重量の50〜90%、より好ましくは60〜80%、最も好ましくは70〜75%が含まれる。本発明の好ましいプラバスタチン顆粒剤組成物を以下に示す。
プラバスタチン顆粒剤
成分 顆粒中の重量% 錠剤中の重量%
プラバスタチン 5〜25 1〜20
充填剤 30〜90 50〜90
緩衝剤 1〜10 2〜6
崩壊剤 0〜20 5〜15
【0032】
顆粒剤のpHは、9未満、好ましくは8.5未満、最も好ましくは8未満であるべきである。
【0033】
本発明の錠剤の製造には、トロメタミンを水中に溶解すること、およびこの溶液を用いて無水ラクトース、微結晶性セルロース、およびプラバスタチンの混合物を顆粒化することが含まれる。
【0034】
充填剤(好ましくは無水ラクトース)および結合剤(好ましくは微結晶性セルロース)をそれぞれ、ふるいにかけるかまたは製粉して、凝集物を細分する。次いでふるいにかけた材料および薬物(プラバスタチン)を、以下の順序で造粒する。充填剤(50%未満)、薬物、結合剤、充填剤の残り(40%未満)の部分。緩衝剤溶液を加え、混合する。所望の造粒コンシステンシーが得られるまで造粒サイクルを開始する。次いで顆粒剤を25メッシュのふるい中を通過させ、通常の方法で乾燥し、Fitzmill中を通過させる。次いで薬物顆粒剤を、錠剤を圧縮するためにかさを増やすのに十分な量の充填剤と混合する。充填剤を25メッシュふるい中を通す。薬物顆粒剤をふるいにかけた充填剤と共に混合機中に入れる。次いで滑沢剤をふるいにかけて混合機に加え、それに続いてふるいにかけた発色剤を混合機に加える。
【0035】
次いで散剤を、本発明の錠剤を形成するのに適した打錠圧縮機などの、適当な従来の手段を用いて錠剤に圧縮する。上記手順では各錠剤は好ましくは、治療上有効な量のプラバスタチンナトリウム、および以下の賦形剤を含む。
プラバスタチン錠剤
【0036】
あるいは、錠剤はまた、薬剤、緩衝剤、充填剤、および結合剤の混合物を、ポリビニルピロリドンなどの結合剤水溶液を用いて造粒する、湿式造粒法技法によっても配合し得る。
【0037】
以下の実施例は本発明を例示するものであり、決して実施例は本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、本発明の開示および添付の特許請求の範囲に照らして、当業者ならこれらの実施例およびその他のその等価物が明らかになるであろう。
【実施例1】
【0038】
プラバスタチンナトリウムを40mg含む錠剤配合物を、以下の量の以下の成分で作成する。
顆粒剤
成分 重量パーセント
プラバスタチンナトリウム 13.33
無水ラクトース、NF 37.67
無水ラクトース、NF 35.00
TRIS(トロメタミン)、USP 4.00
微結晶性セルロース、NF 10.00
【0039】
組成物を以下の方法で作成する。
トロメタミンを純水に溶解する。
無水ラクトースの2つに分離した部分、加えて微結晶性セルロースを、それぞれ25メッシュのふるいを通す。次いでふるいにかけた成分を、以下の順序で造粒機中に入れる。
1.無水ラクトースの多い方の部分
2.プラバスタチンナトリウム
3.微結晶性セルロース
4.無水ラクトースの少ない方の部分
各々を添加後、造粒機を始動させ、無水材料を混合させる。
無水ラクトースの最終部分を添加後、通常の手段を用いてトロメタミン溶液で造粒する。顆粒剤を薬剤の処理として許容される任意の方法で乾燥する。水分含量が約2%未満になるまで乾燥を続ける。最も好ましくは、水分含量が約1.8%未満になるまで顆粒剤を乾燥する。乾燥した顆粒剤を、およそ25メッシュのサイズのふるいを通過させる。一般的に当技術分野で知られているように、顆粒剤をふるいにかけると、任意の所望の機械または機構中を通過し得る。
【0040】
錠剤
次いで以下のとおり、ほぼ次の物を重量で含むプラバスタチン顆粒剤を用いて、薬剤配合物を調製する。
成分 重量パーセント
プラバスタチンナトリウム顆粒剤 75
無水ラクトース 18
クロスカルメロースナトリウム、NF 5
ステアリン酸マグネシウム 1
紫レーキ混合物 1
【0041】
無水ラクトースをふるいにかけた後、プラバスタチン顆粒剤と共に適当な混合機中に充填する。25メッシュふるいを通した後、次いで得られた顆粒剤を滑沢処理する。以下の順序で、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および紫レーキ混合物を混合機に加える。混合物を任意の従来の方法用いて錠剤に圧縮する。
【実施例2】
【0042】
実施例1中に記載したのと同様に、プラバスタチンナトリウムを20mg含む錠剤を、以下に示した成分および量で作成する。
顆粒剤
成分 MG/錠剤
プラバスタチンナトリウム 22
無水ラクトース、NF 75
無水ラクトース、NF 70
TRIS(トロメタミン)、USP 8
微結晶性セルロース、NF 20
【0043】
錠剤
成分 MG/錠剤
プラバスタチンナトリウム顆粒剤 200
無水ラクトース 36
クロスカルメロースナトリウム、NF 10
ステアリン酸マグネシウム 2
紫レーキ混合物 2
【実施例3】
【0044】
実施例1中に記載したのと同様に、プラバスタチンナトリウムを10mg含む錠剤を、以下に示した成分および量で作成する。
【0045】
打錠を以下のステップで実施する。
1.無水ラクトースを、25メッシュふるいを通過させる。
2.ふるいにかけたラクトースを、プラバスタチンナトリウム顆粒剤と適当な混合機中で混合する。
3.均質な混合物が出来上がるまで、混合機に顆粒剤をラクトースと混合する。
4.クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および紫レーキ混合物を、25メッシュふるいを通す。
5.クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および紫レーキ混合物を、顆粒剤とラクトースを含む混合機に加える。
6.均一になるまで混合する。
7.錠剤に圧縮する。
【0046】
この錠剤のpHはほぼ8.35であり、1個の錠剤を脱イオン水900ml中に溶解することにより求める。
顆粒剤
成分 MG/錠剤
プラバスタチンナトリウム 11
無水ラクトース、NF 38
無水ラクトース、NF 35
TRIS(トロメタミン)、USP 4
微結晶性セルロース、NF 10
【0047】
この錠剤のpHはほぼ8.00であり、1個の錠剤を脱イオン水900ml中に溶解することにより求める。
錠剤
成分 MG/錠剤
プラバスタチンナトリウム顆粒剤 100
無水ラクトース 18
クロスカルメロースナトリウム、NF 5
ステアリン酸マグネシウム 1
紫レーキ混合物 1
【0048】
錠剤安定性
トロメタミンを有するプラバスタチンナトリウム錠剤を、促進安定性試験にかけた。錠剤を40℃(相対湿度75%)に3カ月間曝した。3カ月の最後に、ラクトンに分解したプラバスタチンナトリウムを、HPLC分析で求めた。
【0049】
安定性試験により、塩基性化剤酸化マグネシウムを緩衝剤トロメタミンに置き換えると、プラバスタチンナトリウム錠剤の安定性が向上することが示される。
【0050】
本発明を開示する目的で、いくつかの好ましい実施形態および代替実施形態を示してきたが、当業者には開示された実施形態の修正形態が思い浮かび得る。したがって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく開示されたその原理に従って、付属の特許の請求範囲は、本発明の実施形態およびここに作成し得るすべての修正形態および変形形態を包含することを意図している。
【0001】
プラバスタチンなどの、3未満の低pH環境に感受性のある薬剤のための薬剤組成物を提供する。安定化をし、また水性分散液中でpH9未満を維持させるために緩衝剤を含む、プラバスタチンの新規の安定な経口投与薬剤を提供する。本明細書では、プラバスタチン(pravastatin)という用語は、この薬物の遊離の基本形(free base form)、ならびにプラバスタチンナトリウムなどの薬剤として許容される塩を意味する。
【背景技術】
【0002】
プラバスタチンナトリウムは、化学的に[1S−[1α(βS*,δS*),2α,6α,8β−(R*),8aα]]−1,2,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−β,δ,6−トリヒドロキシ−2−メチル−8−(2−メチル−l−オキソブトキシ)−1−ナフタレンヘプタン酸モノナトリウム塩と呼ばれており、米国特許第4,346,227号に記載されている、ヒドロキシメチルグルタリルCoA(HMG−CoA)還元酵素阻害剤の抗脂血症薬である。これは心筋梗塞(MI)を含む冠動脈事象の一次予防のために、高コレステロール血症患者に使用され、心筋血管再生処置を受ける場合のリスクを低下させ、心血管による死亡率のリスクを低下させる。これはMIを含む心血管事象の二次予防のために、高コレステロール血症患者に使用され、冠動脈硬化の進行を遅延させる。プラバスタチンはまた、原発性高コレステロール血症および混合型異脂肪血症(タイプIIaおよびIIb)患者において、高い総およびLDLコレステロールと、トリグリセリドレベルを低下させるための食事制限の補助剤として使用される。この薬剤は特異的に、3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリル補酵素A(HMG−CoA)還元酵素、コレステロール生合成中の初期の律速段階であるHMG−CoAのメバロン酸塩への変換を触媒する酵素を競合的に阻害する。HMG−CoA還元酵素阻害剤は、HDLコレステロールを上昇させ、LDLコレステロール、VLDL、および血漿トリグリセリドを低下させる。通常の投与レジメンは、1日当たり1回就寝時に10〜40mgである。
【0003】
ある種の薬物は、安定性の目的のためにアルカリ性の環境を必要とする。安定性の必要条件が米国薬局方(U.S.P.)、優良製造規範(GMP)、ならびにFDAの安定性研究のためのガイドライン中に包含されている。ある種の薬剤の安定性を高めるために緩衝剤を加えてもよい。緩衝剤はまた、最終剤形を製造する工程中で乾燥が必要な配合物中の薬物の熱安定性も高め得る。
【0004】
プラバスタチンナトリウムは、比較的極性の親水性で、酸不安定性であり、分解するとそのラクトンおよび様々な異性体を生成する。プラバスタチンナトリウムは分解すると、生物学的利用率が低くなる。プラバスタチンナトリウムは、貯蔵安定性を高めるために緩衝剤を必要とする。プラバスタチンナトリウム配合物を安定化するために、従来技術で使用した戦略としては、pHを少なくとも9に上昇させるために塩基性化剤を添加すること、および水分への暴露を減少するように製品を包装することがある。
【0005】
プラバスタチンナトリウムの安定性は、配合物および貯蔵条件を含む要因の影響を受ける。プラバスタチンナトリウムは、酸不安定性化合物であることが知られている。プラバスタチンナトリウム錠剤の表示には、30℃を超さない温度での貯蔵、および光および水分からの保護が指示されている。
【0006】
安定化は、分解が起こる環境を塩基性化することによって達成される。従来技術で安定化した組成物は、水性分散液中で9以上のpHを有している。塩基性化剤量は、1〜75%の範囲である。使用する塩基性化剤としては酸化マグネシウムが含まれる。米国特許第5,180,589号、米国特許第6,235,311号、米国特許第5,225,202号、米国特許第5,030,447号(これらは、参照により本明細書に組込まれている)には、酸化アルミニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムなどのすべてアルカリ金属水酸化物、または水酸化カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、ナトリウムジヒドロアルミニウム炭酸塩、水酸化硫酸マグネシウムアルミニウム、水酸化アルミニウム炭酸マグネシウム共乾燥ゲル、または水酸化アンモニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ピペラジン、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、およびこれらの混合物が記載されている。市販されているプラバスタチンナトリウム「Pravacol(登録商標)」の安定化は、酸化マグネシウムによる塩基性化によってなされており、9を超える、好ましくは約10のpHを与える。
【0007】
従来技術の塩基性化剤は、プラバスタチンナトリウムの分解の防止は可能ではあるが、あるものは、プラバスタチンナトリウム薬剤組成とともに使用した賦形剤に副作用を持ち得る強塩基であるので、それらは望ましくない。たとえばラクトースは、ある種の塩基性化剤、たとえばピペラジンの存在下では変色し、カラメル様臭気を発する。さらに、これらの配合物の溶解で生じる高アルカリ性は、胃腸管(GI)粘膜の酸性のpH環境を乱し、粘膜の損傷を持つ患者対して問題となる。
【0008】
水性の疎水性ポリマー分散液から調製された安定なプラバスタチン配合物の必要性が存在する。こうした配合物は、実用的な用途を有し、医学技術に価値ある貢献を意味する。本発明はこうした組成物を提供し、および効率的で、対費用効果の高い調製方法を提供する。
【特許文献1】
米国特許第4,346,227号
【特許文献2】
米国特許第5,180,589号
【特許文献3】
米国特許第6,235,311号
【特許文献4】
米国特許第5,225,202号
【特許文献5】
米国特許第5,030,447号
【特許文献6】
米国特許第6,013,281号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
したがって、本発明の目的は、低pHの環境で安定な、新規の有用なプラバスタチン配合物を提供する。このことは、当技術分野の予想外の改善を意味し、従来技術に対して知られている欠点を実質上克服する。
【0010】
本発明の目的は、またプラバスタチンナトリウムを安定化してこれらの分解を遅延させる方法を提供すると共に、室温、すなわち薬局および薬剤キャビネット内で通常遭遇する湿度および温度条件で、長い期間貯蔵し得る生成物を提供する。他の目的は、制御した室温条件下で貯蔵して1年後に、活性薬物量が、標示濃度の90%未満、およびより好ましくは標示濃度の95%以下に低下することが防止される、固体の経口プラバスタチンナトリウムの剤形を提供する。
【0011】
本発明のその他の目的、特徴、および利点は、従来技術では教示されていないが、以下の明細書から、添付の特許請求の範囲を併せて考慮に入れて、当業者にはより明らかになろう。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明は製薬工業の果たされていない必要性を満たす。
【0013】
前記の目的は、以下のものを含む、安定性を高めた錠剤の形態の薬剤組成物によって満たされる。
(a)プラバスタチン、
(b)充填剤、
(c)結合剤、
(d)緩衝剤、および
(e)崩壊剤
ただし、組成物のpHが9未満である。
【0014】
本発明の薬剤配合物は、優れた安定性をもたらす特有の緩衝剤系を有する、薬剤の固体剤形である。具体的には本発明は、プラバスタチンなどの低pH環境に感受性のある薬剤、無水ラクトース、マンニトールなどの1種または複数の充填剤、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)などの1種または複数の結合剤、クロスカルメロースナトリウムなどの1種または複数の崩壊剤、紫レーキなどの1種または複数の発色剤、ステアリン酸マグネシウムなどの1種または複数の滑沢剤、およびこの組成物の水性分散液に9.0未満、好ましくは8.5未満、最も好ましくは8.0未満のpHを与える、トロメタミンまたは第二リン酸ナトリウムなどの1種または複数の緩衝剤の安定な経口配合物を対象とする。
【0015】
好ましい配合物は、組成物内で局所的にpH上昇を与える緩衝剤として、トロメタミン(tromethamine)または第二リン酸ナトリウムを1〜10%、好ましくは2〜5%の範囲で添加することによって作成し得る。この局所的なpHの上昇により、プラバスタチンが分解してそのラクトンおよび様々なその他の異性体を生成することが防止される。組成物の水性分散液のpHは、約8であり、水性環境中で9を超すことはない。この組成物はさらに、40℃および相対湿度75%の促進条件下で貯蔵した場合優れた安定性を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【0016】
本発明によれば、低pH環境中で分解し得るが、緩衝剤を添加することによってそうなることが防止される薬剤を含む、薬剤組成物を提供する。したがって、本発明の薬剤組成物は、プラバスタチンナトリウムなどの酸性環境中では化学的に不安定な薬物を含む。
【0017】
本発明は、少なくともpH9を有する塩基性化剤の存在を必要とする従来技術の配合物の代替物をもたらす、即時放出プラバスタチン配合物を提供する。
【0018】
従来技術の塩基性化剤の必要条件とは異なり、本発明は、アルカリ反応性有機化合物、アルカリ金属の水酸化物、リン酸、炭酸、もしくはケイ酸のアルカリ性塩、またはアルカリ性アンモニウム塩であり得る緩衝剤を添加することによって、安定性に有利な影響を与える。これらの緩衝剤の代表的な例が、参照により本明細書に組込まれている、米国特許第6,013,281号に記載されている。本明細書で使用する用語、塩基性化剤は、pHを7超えて上昇させることが可能な化合物を意味する。これらをプラバスタチン配合物に加えて、化学的および物理的な安定性を向上させる。塩基性化剤を含む以前のプラバスタチン配合物では、安定剤の存在下で1年後には、錠剤は活性成分の80〜90%を保持しているであろう。
【0019】
塩基性化剤を用いないこれらの配合物の安定性を、きわめて最新の薬剤工業の貯蔵基準(すなわち、約40℃および相対湿度約75%で4〜12週間)に従って試験した。これらの条件下で貯蔵した本発明の配合物は、貯蔵時に組成物中のプラバスタチンを少なくとも90%は保持している。貯蔵後に残留している活性成分量を決定するために、HPLCまたはUV分光分析法などの標準的手法を使用し得る。制御された室温条件下で貯蔵した場合、最終剤形が最初の検定値の検定限界、90〜110パーセントを保持していることが最も好ましい。安定性調査の設計は、FDAの安定性ガイドラインによって提案された一般的な必要条件に従った。
【0020】
配合物中の不活性成分の合計量は、好ましくはプラバスタチンの重量の30%以上である。錠剤は直接圧縮法で調製する。
【0021】
本発明は、特にプラバスタチンを含む薬剤組成物に適合させ得る。本発明の薬剤組成は、一般にプラバスタチンを10〜40mg、または組成物の約2〜約50重量%、より好ましくは約4〜約25重量%の範囲の量を含む。より好ましい本発明の組成物は活性成分を40mg含み、錠剤、カプレット(caplet)、またはカプセル剤の形態であり得る。
【0022】
本発明の薬剤配合物は、アルカリ性の環境を必要とする薬物に対して、緩衝剤を用いることにより安定な環境を提供する。配合物は、組成物の約3〜約10重量%の範囲の量で存在する緩衝剤を含む。その他の適した緩衝剤の例としては酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、ナトリウムフメラート、マレイン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウムまたはカリウムを含む水酸化ナトリウムまたはカリウムがある。
【0023】
好ましい緩衝剤は、2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール、
(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、またはTRISとしても知られている弱塩基性アミノアルコールであるトロメタミンである。トロメタミンは、炭酸水素塩より大きな緩衝能力を有し、pKaはそれぞれ7.82対6.1である。トロメタミンは、限定された水溶解度を有し、その薬物をさもなければ多量の造粒化媒体中に可溶化するのを回避するために、緩衝剤中に可溶化する必要がある薬物を含む固体剤形に、優れた安定化効果を有することが分かっている。トロメタミンは、25℃でpH7.0以下の水1ml当たり薬物1mg未満の溶解度を有する、治療に有効な緩衝剤に可溶性の薬物の場合最も有利であることが発見されている。トロメタミンの利点はその水溶解度にあり、したがってそれはラクトースのような賦形剤と十分に混合する。本明細書では、トロメタミンは、好ましくはプラバスタチンナトリウム薬物顆粒剤の約1〜10%、より好ましくは2〜約6%の範囲、最も好ましくは組成物の4重量%が存在する。
【0024】
別の好ましい緩衝剤は、第二リン酸ナトリウム(Na2HPO4)であり、これは水溶性が高く、薬剤に対する緩衝剤として広く使用される。
【0025】
本発明の薬剤組成物は以下の実施例1のように、1種または複数の充填剤を約30〜約95重量%、より好ましくは約60〜約80重量%の範囲で含んでもよい。不活性な薬剤賦形剤と考えられる無水ラクトースを、直接圧縮可能な打錠用賦形剤として加える。無水ラクトースはまた、微細に粉砕した活性成分の含量の均一性を達成するための希釈剤としても使用される。無水ラクトースの放出速度は、糖の粒子サイズが減少するとともに増加する。好ましい実施形態では、ラクトースの最適量は、顆粒剤の73重量%、また合計錠剤重量の73%であることが分かっている。当業者には知られている使用し得る適当な賦形剤の例としては、ショ糖、デキストロース、ラクトース、微結晶性セルロースなどのセルロース誘導体、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、改変トウモロコシデンプン、マンニトール、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、およびこれらの混合物がある。充填剤のプラバスタチン顆粒剤に対する最適濃度は、1:6.5(重量/重量)の混合物と決定された。充填剤のプラバスタチンナトリウム錠剤に対する最適濃度は、1:3の混合物と決定された。
【0026】
錠剤を圧縮するために、一般に許容された任意の薬剤打錠用滑沢剤の有効量を加え得る。滑沢剤を加える場合は、それは約0.05〜約6重量%、好ましくは0.5〜約2重量%の範囲で存在すべきである。存在する錠剤滑沢剤は、好ましくはモノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸、タルク、カルナウバろう、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはマグネシウム、カルシウムセッケン、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、硬化野菜油および脂肪、またはステアリン酸からなる群からのものである。最も好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが、高速度ロータリー圧縮機で処理中、散剤が凝集化することを防止するための滑沢剤として存在する。ステアリン酸マグネシウムを顆粒剤に加えて圧縮を助ける。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。実施例1に示した好ましい実施形態では、ステアリン酸マグネシウムを、錠剤の2%未満の量で使用する。
【0027】
1種または複数の結合剤が、約0〜20%、好ましくは5〜約15%の範囲で、最も好ましくは約10%存在してもよい。それだけに限定するものではないが、適当な結合剤の例としては、セルロース化合物(微結晶性セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、アクリラート、メタクリラート、ポリビニルピロリドン、ならびに、粘着性、および当業者には知られている望ましい結合特性を有することが知られているその他の材料がある。好ましい実施形態では、微結晶性セルロースが使用される。
【0028】
錠剤用崩壊剤を、その吸上能(すなわち、錠剤の多孔性網状組織中に水を引きつける粒子の能力)、および膨潤能のために直接圧縮工程で加える。これらの崩壊剤のあるものはまた、優れた結合剤としても役に立ち、配合物の機械的強度を実質上改善する。適当な崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、不溶性カチオン交換樹脂であるpolyacrylin、微結晶性セルロース、クロスカルメロースである。崩壊剤は0.5〜10%の範囲の濃度で加えられる。クロスカルメロースナトリウム(架橋結合しているカルボキシメチルセルロース)は、好ましくは2〜6%の濃度、最も好ましくは5%の濃度が好ましい。クロスカルメロースは、吸湿性賦形剤および金属の可溶性塩との適合性がない。
【0029】
プラバスタチンナトリウム顆粒剤を形成するラクトース、および直接圧縮した散剤に着色剤を加え得る。あるいは、打錠工程で着色剤を加えてもよい。着色剤は、アルミニウムレーキを含むFD&C着色料などの、様々な可溶性合成染料および不溶性顔料を含み得る。好ましい実施形態では、紫レーキ混合物が用いられる。
【0030】
本発明の錠剤はまた、フィルムまたは糖コーテング層を含み得る。フィルムまたは糖コーテングは、錠剤の水分、表面粗さ、およびコーテングの効力、および均一性に影響を与える。フィルムまたは糖コーテング配合物は、配合物合計の1〜6%であり得る。
【0031】
好ましい実施形態では、プラバスタチンを、充填剤、結合剤、および緩衝剤溶液と共に造粒する。プラバスタチン顆粒剤は、好ましくは錠剤合計重量の50〜90%、より好ましくは60〜80%、最も好ましくは70〜75%が含まれる。本発明の好ましいプラバスタチン顆粒剤組成物を以下に示す。
プラバスタチン顆粒剤
成分 顆粒中の重量% 錠剤中の重量%
プラバスタチン 5〜25 1〜20
充填剤 30〜90 50〜90
緩衝剤 1〜10 2〜6
崩壊剤 0〜20 5〜15
【0032】
顆粒剤のpHは、9未満、好ましくは8.5未満、最も好ましくは8未満であるべきである。
【0033】
本発明の錠剤の製造には、トロメタミンを水中に溶解すること、およびこの溶液を用いて無水ラクトース、微結晶性セルロース、およびプラバスタチンの混合物を顆粒化することが含まれる。
【0034】
充填剤(好ましくは無水ラクトース)および結合剤(好ましくは微結晶性セルロース)をそれぞれ、ふるいにかけるかまたは製粉して、凝集物を細分する。次いでふるいにかけた材料および薬物(プラバスタチン)を、以下の順序で造粒する。充填剤(50%未満)、薬物、結合剤、充填剤の残り(40%未満)の部分。緩衝剤溶液を加え、混合する。所望の造粒コンシステンシーが得られるまで造粒サイクルを開始する。次いで顆粒剤を25メッシュのふるい中を通過させ、通常の方法で乾燥し、Fitzmill中を通過させる。次いで薬物顆粒剤を、錠剤を圧縮するためにかさを増やすのに十分な量の充填剤と混合する。充填剤を25メッシュふるい中を通す。薬物顆粒剤をふるいにかけた充填剤と共に混合機中に入れる。次いで滑沢剤をふるいにかけて混合機に加え、それに続いてふるいにかけた発色剤を混合機に加える。
【0035】
次いで散剤を、本発明の錠剤を形成するのに適した打錠圧縮機などの、適当な従来の手段を用いて錠剤に圧縮する。上記手順では各錠剤は好ましくは、治療上有効な量のプラバスタチンナトリウム、および以下の賦形剤を含む。
プラバスタチン錠剤
【0036】
あるいは、錠剤はまた、薬剤、緩衝剤、充填剤、および結合剤の混合物を、ポリビニルピロリドンなどの結合剤水溶液を用いて造粒する、湿式造粒法技法によっても配合し得る。
【0037】
以下の実施例は本発明を例示するものであり、決して実施例は本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、本発明の開示および添付の特許請求の範囲に照らして、当業者ならこれらの実施例およびその他のその等価物が明らかになるであろう。
【実施例1】
【0038】
プラバスタチンナトリウムを40mg含む錠剤配合物を、以下の量の以下の成分で作成する。
顆粒剤
成分 重量パーセント
プラバスタチンナトリウム 13.33
無水ラクトース、NF 37.67
無水ラクトース、NF 35.00
TRIS(トロメタミン)、USP 4.00
微結晶性セルロース、NF 10.00
【0039】
組成物を以下の方法で作成する。
トロメタミンを純水に溶解する。
無水ラクトースの2つに分離した部分、加えて微結晶性セルロースを、それぞれ25メッシュのふるいを通す。次いでふるいにかけた成分を、以下の順序で造粒機中に入れる。
1.無水ラクトースの多い方の部分
2.プラバスタチンナトリウム
3.微結晶性セルロース
4.無水ラクトースの少ない方の部分
各々を添加後、造粒機を始動させ、無水材料を混合させる。
無水ラクトースの最終部分を添加後、通常の手段を用いてトロメタミン溶液で造粒する。顆粒剤を薬剤の処理として許容される任意の方法で乾燥する。水分含量が約2%未満になるまで乾燥を続ける。最も好ましくは、水分含量が約1.8%未満になるまで顆粒剤を乾燥する。乾燥した顆粒剤を、およそ25メッシュのサイズのふるいを通過させる。一般的に当技術分野で知られているように、顆粒剤をふるいにかけると、任意の所望の機械または機構中を通過し得る。
【0040】
錠剤
次いで以下のとおり、ほぼ次の物を重量で含むプラバスタチン顆粒剤を用いて、薬剤配合物を調製する。
成分 重量パーセント
プラバスタチンナトリウム顆粒剤 75
無水ラクトース 18
クロスカルメロースナトリウム、NF 5
ステアリン酸マグネシウム 1
紫レーキ混合物 1
【0041】
無水ラクトースをふるいにかけた後、プラバスタチン顆粒剤と共に適当な混合機中に充填する。25メッシュふるいを通した後、次いで得られた顆粒剤を滑沢処理する。以下の順序で、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および紫レーキ混合物を混合機に加える。混合物を任意の従来の方法用いて錠剤に圧縮する。
【実施例2】
【0042】
実施例1中に記載したのと同様に、プラバスタチンナトリウムを20mg含む錠剤を、以下に示した成分および量で作成する。
顆粒剤
成分 MG/錠剤
プラバスタチンナトリウム 22
無水ラクトース、NF 75
無水ラクトース、NF 70
TRIS(トロメタミン)、USP 8
微結晶性セルロース、NF 20
【0043】
錠剤
成分 MG/錠剤
プラバスタチンナトリウム顆粒剤 200
無水ラクトース 36
クロスカルメロースナトリウム、NF 10
ステアリン酸マグネシウム 2
紫レーキ混合物 2
【実施例3】
【0044】
実施例1中に記載したのと同様に、プラバスタチンナトリウムを10mg含む錠剤を、以下に示した成分および量で作成する。
【0045】
打錠を以下のステップで実施する。
1.無水ラクトースを、25メッシュふるいを通過させる。
2.ふるいにかけたラクトースを、プラバスタチンナトリウム顆粒剤と適当な混合機中で混合する。
3.均質な混合物が出来上がるまで、混合機に顆粒剤をラクトースと混合する。
4.クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および紫レーキ混合物を、25メッシュふるいを通す。
5.クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および紫レーキ混合物を、顆粒剤とラクトースを含む混合機に加える。
6.均一になるまで混合する。
7.錠剤に圧縮する。
【0046】
この錠剤のpHはほぼ8.35であり、1個の錠剤を脱イオン水900ml中に溶解することにより求める。
顆粒剤
成分 MG/錠剤
プラバスタチンナトリウム 11
無水ラクトース、NF 38
無水ラクトース、NF 35
TRIS(トロメタミン)、USP 4
微結晶性セルロース、NF 10
【0047】
この錠剤のpHはほぼ8.00であり、1個の錠剤を脱イオン水900ml中に溶解することにより求める。
錠剤
成分 MG/錠剤
プラバスタチンナトリウム顆粒剤 100
無水ラクトース 18
クロスカルメロースナトリウム、NF 5
ステアリン酸マグネシウム 1
紫レーキ混合物 1
【0048】
錠剤安定性
トロメタミンを有するプラバスタチンナトリウム錠剤を、促進安定性試験にかけた。錠剤を40℃(相対湿度75%)に3カ月間曝した。3カ月の最後に、ラクトンに分解したプラバスタチンナトリウムを、HPLC分析で求めた。
【0049】
安定性試験により、塩基性化剤酸化マグネシウムを緩衝剤トロメタミンに置き換えると、プラバスタチンナトリウム錠剤の安定性が向上することが示される。
【0050】
本発明を開示する目的で、いくつかの好ましい実施形態および代替実施形態を示してきたが、当業者には開示された実施形態の修正形態が思い浮かび得る。したがって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく開示されたその原理に従って、付属の特許の請求範囲は、本発明の実施形態およびここに作成し得るすべての修正形態および変形形態を包含することを意図している。
Claims (22)
- プラバスタチン、またはその薬剤として許容される塩、異性体、もしくは誘導体、
および緩衝剤を含む薬剤組成物であって、前記組成物が、脱イオン水900ml中に溶解した場合、9未満のpHを与える薬剤組成物。 - 組成物がさらに充填剤を含む、請求項1に記載の剤形。
- 剤形がさらに結合剤を含む、請求項1に記載の剤形。
- 前記結合剤が、微結晶性セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリラート、メタクリラート、ポリビニルピロリドンである、請求項3に記載の剤形。
- 前記結合剤が微結晶性セルロースである、請求項4に記載の剤形。
- プラバスタチンが組成物の約1〜80重量%の量で存在する、請求項1に記載の薬剤組成物。
- 前記組成物が前記緩衝剤を約1〜6%含む、請求項1に記載の剤形。
- 緩衝剤がトロメタミンである、請求項1に記載の薬剤組成物。
- 緩衝剤が第二リン酸ナトリウムである、請求項1に記載の剤形。
- 充填剤が約30〜約95重量%の範囲の量で存在する、請求項1に記載の薬剤組成物。
- 充填剤が、ショ糖、デキストロース、ラクトース、セルロース誘導体、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、トウモロコシデンプン、マンニトール、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、またはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項5に記載の薬剤組成物。
- 結合剤が約0〜20重量%の範囲の量で存在する、請求項3に記載の薬剤組成物。
- 崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、polyacrylinなどの不溶性カチオン交換樹脂、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムである、請求項1に記載の薬剤組成物。
- 崩壊剤が約0.5〜約10重量%の範囲の量で存在する、請求項9に記載の薬剤組成物。
- 8.5未満のpHを有する、請求項1に記載の薬剤組成物。
- 8.0未満のpHを有する、請求項1に記載の薬剤組成物。
- 本質的に、
(a)プラバスタチン、またはその薬剤として許容される塩、異性体、もしくは誘導体が2〜50重量%、
(b)充填剤が30〜95重量%、
(c)結合剤が0〜20重量%、
(d)緩衝剤が1〜10重量%、
(e)崩壊剤が0.5〜10重量%、および
(f)滑沢剤が0〜6重量%で、
(g)pHが9未満
からなる薬剤組成物。 - (a)プラバスタチン、またはその薬剤として許容される塩、異性体、もしくは誘導体が4〜25重量%、
(b)充填剤が60〜80重量%、
(c)結合剤が5〜15重量%、
(d)緩衝剤が2〜6重量%、
(e)崩壊剤が2〜6重量%、および
(f)滑沢剤が0.05〜2重量%で、
(g)pHが9未満
からなる請求項15に記載の薬剤組成物。 - 緩衝剤がトロメタミンである、請求項16に記載の薬剤組成物。
- 緩衝剤が第二リン酸ナトリウムである、請求項16に記載の薬剤組成物。
- 組成物のpHが8.5未満である、請求項16に記載の薬剤組成物。
- 組成物のpHが8.0未満である、請求項16に記載の薬剤組成物。
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