JP2004534063A - ミコフェノール酸モフェチルの調製法 - Google Patents
ミコフェノール酸モフェチルの調製法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004534063A JP2004534063A JP2003503622A JP2003503622A JP2004534063A JP 2004534063 A JP2004534063 A JP 2004534063A JP 2003503622 A JP2003503622 A JP 2003503622A JP 2003503622 A JP2003503622 A JP 2003503622A JP 2004534063 A JP2004534063 A JP 2004534063A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mycophenolate mofetil
- morpholinoethanol
- mycophenolic acid
- ether
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、水の共沸分離の下、適切な溶媒中でミコフェノール酸と4−(2−ヒロドキシエチル)モルホリンを反応させることを含む、ミコフェノール酸モフェチル(I)(R1は2−(−モルホリニル)エチル、R2は水素原子)の合成に関する。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、式Iのミコフェノール酸モフェチルの調製法に関する。式中、R1は2−(4−モルホリニル)エチル、R2は水素原子である。
【0002】
【化1】
【0003】
ミコフェノール酸モフェチル(I)は、腎移植後の患者において、他の免疫抑制薬(シクロスポリンA、プレドニゾン)と組み合わせて予防治療に用いるための、あるいは難治性拒絶反応の治療に用いるための免疫抑制薬として用いられている。化学的には、ミコフェノール酸モフェチルは、細胞***停止効果を有するミコフェノール酸(R1=R2=H)の2−(4−モルホリニル)エチルエステルである。これは、イノシン一リン酸脱水素酵素を選択的に阻害し、グアノシンヌクレオチドの新規合成経路およびそれらのDNK内への取り込みを阻害する。リンパ球に対するこのような細胞***停止効果は、他の細胞に対する効果より高い。
【背景技術】
【0004】
式I(R1=2−モルホリノエチル、R2=H)で表されるミコフェノール酸モフェチルの合成は、基本特許である欧州特許第281,713号B1(1987)およびいくつかの他の特許、例えば米国特許第4,808,592号(1989)、米国特許第4,753,935号(1988)、米国特許第4,952,579号(1990)、米国特許第4,984,793号(1990)、米国特許第4,786,637号(1988)に記載されている。これらの特許によれば、ミコフェノール酸モフェチルは、2つの標準的なエステル化方法(参照:合成有機化学,R.B.WagnerおよびH.D.Zook(ワイリー,ニューヨーク),1956,479−532ページ)である、塩化ミコフェノールと過剰量の2−モルホリノエタノールとの反応、およびジシクロヘキシルカルボジイミド(DDC)を用いた縮合によって調製される。酸塩化物を経るエステル化は、過剰量の2−モルホリノエタノールと、塩化ミコフェノール酸との反応に基づき、この塩化ミコフェノール酸は、適切な塩素化剤(塩化チオニル、塩化オキサリル等)を使用してミコフェノール酸から調製される。過剰量の2−モルホリノエタノール(3当量以下)の使用、二量体の形成(約2%,R1=Hあるいは2−モルホリノエチル、R2=ミコフェノール酸)は、2段階プロセスの不利点を象徴し、生成物の色の点でも問題がある。活性化剤としてDCCを使用する不利点は、不当な量の不純物とクロマトグラフィーによってのみ反応混合物から除去され得るジシクロヘキシルウレアの形成である。
【0005】
1993年の米国特許第5,247,083号は、共沸水分離の下、適切な溶媒あるいは溶媒混合物中のミコフェノール酸および2−モルホリノエタノールを還流することによってミコフェノール酸モフェチルを調製する方法について記述する。ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレンおよび高級炭化水素が、特許請求の範囲および実施例に記載されている。最も好適な溶媒は、トルエン、キシレンおよびそれらの1:1の混合物である。十分な変換を達成するまでに長い反応時間が必要なこと(使用する溶媒によるが、約60〜100時間)および生成物の色(明るい紫色の結晶)がこの方法の欠点である。
【0006】
2000年の国際公開第00/34503号の国際出願の主題は、酵素触媒を用いた2−モルホリノエタノールでのミコフェノール酸のエステル化である。この方法では、ミコフェノール酸モフェチルは高収率および高純度で得られうる。しかし、この方法は工業的には使用されないと考えられる。この特許では、溶媒なしで2−モルホリノエタノール中で煮沸することによってミコフェノール酸をエステル化する方法が記載されているが、2−モルホリノエタノールの値段を考えれば、この方法は適切ではない。
【特許文献1】
米国特許第5,247,083号
【特許文献2】
国際公開第00/34503号
【発明の開示】
【0007】
水の共沸分離の下、2−モルホリノエタノールでミコフェノール酸を直接エステル化することによるミコフェノール酸モフェチルの調製の最適化において、反応が僅かしか促進されないトルエンあるいはキシレンと異なり、ジブチルエーテルの使用の結果は驚くべきものであった。高級エーテルの使用の結果、トルエンあるいはキシレンで観察された、生成物の色の問題は解消した。高級エーテル中におけるミコフェノール酸モフェチルの低い溶解性も、生成物を高沸点溶媒から容易に単離できるという点で、有利な性質である。この方法は、米国特許第5,247,083号で記載された方法の最も好ましい代替案を示すものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【0008】
本発明に基づくプロセスでは、ミコフェノール酸モフェチルの調製を以下のように行った。
ミコフェノール酸はエーテル(一般式R3OR4中、R3,R4=アルキル,アリール)中で還流してエステル化する。エーテルの沸点は最小で120℃であり、水の共沸分離の下、過剰量の2−モルホリノエタノール(1.01〜3モル当量)を用いて行う。使用される溶媒によるが、反応時間は5〜50時間の範囲内であり、反応温度は120℃より高温である。ミコフェノール酸と使用溶媒の比は、1g:2ml〜1g:5mlの範囲内である。変換は80〜98%の範囲内である。原生成物の再結晶化後、ミコフェノール酸モフェチルは、99.0%以上の純度、70%以上の収率で得られる。
【0009】
本発明を以下の実施例を用いて説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。
【実施例1】
【0010】
ミコフェノール酸モフェチル:溶媒としてジブチルエーテルを使用
10gのミコフェノール酸を20mlのジブチルエーテルとともに、還流冷却器付き反応フラスコに入れた。混合物を十分にかき混ぜながら、50〜60℃の温度まで温め、4mlの2−モルホリノエタノールを滴下した。反応混合物を水の共沸分離下で沸騰するまで加熱した。48時間後、混合物を実験室の温度まで冷やし、20mlのジクロロメタンで希釈した。溶液を、0.5MのK2CO3水溶液10mlで二度、水10mlで一度抽出した。その後、ジクロロメタンを減圧下で蒸留し、懸濁液を10〜15℃まで冷却した。結晶化したミコフェノール酸モフェチルを吸引で取り除き、エチルアセテートから再結晶させた。吸引による除去と結晶の乾燥後、11g(78%)のミコフェノール酸モフェチルが、99.0%(HPLC)以上の純度で得られた。
【実施例2】
【0011】
ミコフェノール酸モフェチル:溶媒としてジペンチルエーテルを使用
10gのミコフェノール酸を20mlのジペンチルエーテルとともに、還流冷却器付き反応フラスコに入れた。混合物を十分にかき混ぜながら、50〜60℃の温度まで温め、4mlの2−モルホリノエタノールを滴下した。反応混合物を水の共沸分離下で沸騰するまで加熱した。6時間後、混合物を実験室の温度まで冷やし、20mlのジクロロメタンで希釈した。溶液を、0.5MのK2CO3水溶液10mlで二度、水10mlで一度抽出した。その後、ジクロロメタンを減圧下で蒸留し、懸濁液を10〜15℃まで冷却した。結晶化したミコフェノール酸モフェチルを吸引で取り除き、エチルアセテートから再結晶させた。吸引による除去と結晶の乾燥後、10g(71%)のミコフェノール酸モフェチルが、99.0%(HPLC)以上の純度で得られた。
【実施例3】
【0012】
ミコフェノール酸モフェチル:過剰の2−モルホリノエタノールの使用
10gのミコフェノール酸を20mlのジブチルエーテルとともに、還流冷却器付き反応フラスコに入れた。混合物を十分にかき混ぜながら、50〜60℃の温度まで温め、4.8mlの2−モルホリノエタノールを加えた。反応混合物を水の共沸分離下で沸騰するまで加熱した。15時間後、混合物を実験室の温度まで冷やし、25mlのジクロロメタンで希釈した。溶液を、1%アンモニア水10mlで二度、水10mlで一度抽出した。その後、ジクロロメタンを減圧下で蒸留し、懸濁液を10〜15℃まで冷却した。結晶化したミコフェノール酸モフェチルを吸引で取り除き、エチルアセテートから再結晶させた。吸引による除去と結晶の乾燥後、11.1g(82%)のミコフェノール酸モフェチルが、99.0%(HPLC)以上の純度で得られた。
【0001】
本発明は、式Iのミコフェノール酸モフェチルの調製法に関する。式中、R1は2−(4−モルホリニル)エチル、R2は水素原子である。
【0002】
【化1】
【0003】
ミコフェノール酸モフェチル(I)は、腎移植後の患者において、他の免疫抑制薬(シクロスポリンA、プレドニゾン)と組み合わせて予防治療に用いるための、あるいは難治性拒絶反応の治療に用いるための免疫抑制薬として用いられている。化学的には、ミコフェノール酸モフェチルは、細胞***停止効果を有するミコフェノール酸(R1=R2=H)の2−(4−モルホリニル)エチルエステルである。これは、イノシン一リン酸脱水素酵素を選択的に阻害し、グアノシンヌクレオチドの新規合成経路およびそれらのDNK内への取り込みを阻害する。リンパ球に対するこのような細胞***停止効果は、他の細胞に対する効果より高い。
【背景技術】
【0004】
式I(R1=2−モルホリノエチル、R2=H)で表されるミコフェノール酸モフェチルの合成は、基本特許である欧州特許第281,713号B1(1987)およびいくつかの他の特許、例えば米国特許第4,808,592号(1989)、米国特許第4,753,935号(1988)、米国特許第4,952,579号(1990)、米国特許第4,984,793号(1990)、米国特許第4,786,637号(1988)に記載されている。これらの特許によれば、ミコフェノール酸モフェチルは、2つの標準的なエステル化方法(参照:合成有機化学,R.B.WagnerおよびH.D.Zook(ワイリー,ニューヨーク),1956,479−532ページ)である、塩化ミコフェノールと過剰量の2−モルホリノエタノールとの反応、およびジシクロヘキシルカルボジイミド(DDC)を用いた縮合によって調製される。酸塩化物を経るエステル化は、過剰量の2−モルホリノエタノールと、塩化ミコフェノール酸との反応に基づき、この塩化ミコフェノール酸は、適切な塩素化剤(塩化チオニル、塩化オキサリル等)を使用してミコフェノール酸から調製される。過剰量の2−モルホリノエタノール(3当量以下)の使用、二量体の形成(約2%,R1=Hあるいは2−モルホリノエチル、R2=ミコフェノール酸)は、2段階プロセスの不利点を象徴し、生成物の色の点でも問題がある。活性化剤としてDCCを使用する不利点は、不当な量の不純物とクロマトグラフィーによってのみ反応混合物から除去され得るジシクロヘキシルウレアの形成である。
【0005】
1993年の米国特許第5,247,083号は、共沸水分離の下、適切な溶媒あるいは溶媒混合物中のミコフェノール酸および2−モルホリノエタノールを還流することによってミコフェノール酸モフェチルを調製する方法について記述する。ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレンおよび高級炭化水素が、特許請求の範囲および実施例に記載されている。最も好適な溶媒は、トルエン、キシレンおよびそれらの1:1の混合物である。十分な変換を達成するまでに長い反応時間が必要なこと(使用する溶媒によるが、約60〜100時間)および生成物の色(明るい紫色の結晶)がこの方法の欠点である。
【0006】
2000年の国際公開第00/34503号の国際出願の主題は、酵素触媒を用いた2−モルホリノエタノールでのミコフェノール酸のエステル化である。この方法では、ミコフェノール酸モフェチルは高収率および高純度で得られうる。しかし、この方法は工業的には使用されないと考えられる。この特許では、溶媒なしで2−モルホリノエタノール中で煮沸することによってミコフェノール酸をエステル化する方法が記載されているが、2−モルホリノエタノールの値段を考えれば、この方法は適切ではない。
【特許文献1】
米国特許第5,247,083号
【特許文献2】
国際公開第00/34503号
【発明の開示】
【0007】
水の共沸分離の下、2−モルホリノエタノールでミコフェノール酸を直接エステル化することによるミコフェノール酸モフェチルの調製の最適化において、反応が僅かしか促進されないトルエンあるいはキシレンと異なり、ジブチルエーテルの使用の結果は驚くべきものであった。高級エーテルの使用の結果、トルエンあるいはキシレンで観察された、生成物の色の問題は解消した。高級エーテル中におけるミコフェノール酸モフェチルの低い溶解性も、生成物を高沸点溶媒から容易に単離できるという点で、有利な性質である。この方法は、米国特許第5,247,083号で記載された方法の最も好ましい代替案を示すものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【0008】
本発明に基づくプロセスでは、ミコフェノール酸モフェチルの調製を以下のように行った。
ミコフェノール酸はエーテル(一般式R3OR4中、R3,R4=アルキル,アリール)中で還流してエステル化する。エーテルの沸点は最小で120℃であり、水の共沸分離の下、過剰量の2−モルホリノエタノール(1.01〜3モル当量)を用いて行う。使用される溶媒によるが、反応時間は5〜50時間の範囲内であり、反応温度は120℃より高温である。ミコフェノール酸と使用溶媒の比は、1g:2ml〜1g:5mlの範囲内である。変換は80〜98%の範囲内である。原生成物の再結晶化後、ミコフェノール酸モフェチルは、99.0%以上の純度、70%以上の収率で得られる。
【0009】
本発明を以下の実施例を用いて説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。
【実施例1】
【0010】
ミコフェノール酸モフェチル:溶媒としてジブチルエーテルを使用
10gのミコフェノール酸を20mlのジブチルエーテルとともに、還流冷却器付き反応フラスコに入れた。混合物を十分にかき混ぜながら、50〜60℃の温度まで温め、4mlの2−モルホリノエタノールを滴下した。反応混合物を水の共沸分離下で沸騰するまで加熱した。48時間後、混合物を実験室の温度まで冷やし、20mlのジクロロメタンで希釈した。溶液を、0.5MのK2CO3水溶液10mlで二度、水10mlで一度抽出した。その後、ジクロロメタンを減圧下で蒸留し、懸濁液を10〜15℃まで冷却した。結晶化したミコフェノール酸モフェチルを吸引で取り除き、エチルアセテートから再結晶させた。吸引による除去と結晶の乾燥後、11g(78%)のミコフェノール酸モフェチルが、99.0%(HPLC)以上の純度で得られた。
【実施例2】
【0011】
ミコフェノール酸モフェチル:溶媒としてジペンチルエーテルを使用
10gのミコフェノール酸を20mlのジペンチルエーテルとともに、還流冷却器付き反応フラスコに入れた。混合物を十分にかき混ぜながら、50〜60℃の温度まで温め、4mlの2−モルホリノエタノールを滴下した。反応混合物を水の共沸分離下で沸騰するまで加熱した。6時間後、混合物を実験室の温度まで冷やし、20mlのジクロロメタンで希釈した。溶液を、0.5MのK2CO3水溶液10mlで二度、水10mlで一度抽出した。その後、ジクロロメタンを減圧下で蒸留し、懸濁液を10〜15℃まで冷却した。結晶化したミコフェノール酸モフェチルを吸引で取り除き、エチルアセテートから再結晶させた。吸引による除去と結晶の乾燥後、10g(71%)のミコフェノール酸モフェチルが、99.0%(HPLC)以上の純度で得られた。
【実施例3】
【0012】
ミコフェノール酸モフェチル:過剰の2−モルホリノエタノールの使用
10gのミコフェノール酸を20mlのジブチルエーテルとともに、還流冷却器付き反応フラスコに入れた。混合物を十分にかき混ぜながら、50〜60℃の温度まで温め、4.8mlの2−モルホリノエタノールを加えた。反応混合物を水の共沸分離下で沸騰するまで加熱した。15時間後、混合物を実験室の温度まで冷やし、25mlのジクロロメタンで希釈した。溶液を、1%アンモニア水10mlで二度、水10mlで一度抽出した。その後、ジクロロメタンを減圧下で蒸留し、懸濁液を10〜15℃まで冷却した。結晶化したミコフェノール酸モフェチルを吸引で取り除き、エチルアセテートから再結晶させた。吸引による除去と結晶の乾燥後、11.1g(82%)のミコフェノール酸モフェチルが、99.0%(HPLC)以上の純度で得られた。
Claims (8)
- エーテル中で沸騰させてエステル化を行うことを特徴とする、ミコフェノール酸と2−モルホリノエタノールの直接エステル化によるミコフェノール酸モフェチルの調製方法。
- 一般式R3OR4中のR3およびR4が独立してアルキルあるいはアリールであるエーテルを溶媒として使用することを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 沸点が120℃より高いエーテルを溶媒として使用することを特徴とする、請求項2記載の方法。
- 1.01〜3.0モル当量の2−モルホリノエタノールを使用することを特徴とする、請求項1記載の方法。
- ジブチルエーテルを不活性溶媒として使用することを特徴とする、請求項3記載の方法。
- 反応の開始温度が130℃〜138℃の範囲にあり、反応の最終温度が140℃〜145℃の範囲にあることを特徴とする、請求項5記載の方法。
- 還流時間が30〜80時間であることを特徴とする、請求項5記載の方法。
- ミコフェノール酸とジブチルエーテルの比率が、1g:2ml〜1g:5mlの範囲にあることを特徴とする、請求項5記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20012071A CZ292123B6 (cs) | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Způsob přípravy mykofenolátu mofetilu |
PCT/US2002/018274 WO2002100855A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-06-08 | Method of mycophenolate mofetil preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004534063A true JP2004534063A (ja) | 2004-11-11 |
Family
ID=5473426
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003503622A Pending JP2004534063A (ja) | 2001-06-08 | 2002-06-08 | ミコフェノール酸モフェチルの調製法 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050085635A1 (ja) |
EP (1) | EP1421081A4 (ja) |
JP (1) | JP2004534063A (ja) |
KR (1) | KR20040030660A (ja) |
CN (1) | CN1253450C (ja) |
AR (1) | AR041777A1 (ja) |
BR (1) | BR0210931A (ja) |
CA (1) | CA2450013A1 (ja) |
CZ (1) | CZ292123B6 (ja) |
HK (1) | HK1068630A1 (ja) |
HU (1) | HUP0400189A3 (ja) |
NZ (1) | NZ530013A (ja) |
PL (1) | PL364366A1 (ja) |
RU (1) | RU2283313C2 (ja) |
SK (1) | SK285663B6 (ja) |
TW (1) | TWI241299B (ja) |
WO (1) | WO2002100855A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2308226T3 (es) * | 2003-09-11 | 2008-12-01 | Sandoz Ag | Proceso para la produccion de micofenolato mofetil. |
US7683188B2 (en) | 2004-04-26 | 2010-03-23 | TEVA Gyógyszergyár Zártkōrūen Mūkōdō Részvénytársaság | Process for preparation of mycophenolic acid and ester derivatives thereof |
US20050250773A1 (en) | 2004-04-27 | 2005-11-10 | Sandor Molnar | Process for preparation of mycophenolate mofetil and other esters of mycophenolic acid |
US7439373B2 (en) | 2004-07-20 | 2008-10-21 | TEVA Gyógyszergyár Zártkörúen Múködö Részvénytársaság | Crystalline mycophenolate sodium |
ITMI20041703A1 (it) * | 2004-09-03 | 2004-12-03 | Poli Ind Chimica Spa | Metodo di preparazione del mofetil micofenolato per transesterificazione enzimatica |
CN1328272C (zh) * | 2005-08-22 | 2007-07-25 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种工业化生产霉酚酸莫啡酯的方法 |
CN100402516C (zh) * | 2005-10-18 | 2008-07-16 | 深圳市东阳光实业发展有限公司 | 一种霉酚酸莫啡酯的制备方法 |
DE602007004728D1 (de) * | 2006-06-29 | 2010-03-25 | Ivax Pharmaceuticals Sro | Regulation der säuremetabolitproduktion |
CN1974564B (zh) * | 2006-12-15 | 2010-05-12 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种霉酚酸莫啡酯的制备方法 |
US20080188653A1 (en) | 2007-02-04 | 2008-08-07 | Formosa Laboratories, Inc. | Process for Preparation of Mycophenolate Mofetil |
CN100484930C (zh) * | 2007-03-16 | 2009-05-06 | 重庆大新药业股份有限公司 | 一种吗替麦考酚酯的制备方法 |
TW200904982A (en) * | 2007-04-11 | 2009-02-01 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Method for reducing impurity level in mycophenolic acid fermentation |
WO2009000834A1 (en) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Dsm Ip Assets B.V. | Method for the purification of mycophenolate mofetil |
WO2009003878A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Dsm Ip Assets B.V. | Method for the preparation of mycophenolate mofetil |
WO2009010503A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Dsm Ip Assets B.V. | Mycophenolic acid recycling in a method for the preparation of mycophenolate mofetil |
CN101671706B (zh) * | 2009-09-05 | 2013-09-18 | 山东新时代药业有限公司 | 一种霉酚酸发酵过程中补糖方法 |
CN103265514B (zh) * | 2013-06-08 | 2016-01-13 | 重庆理工大学 | 一种制备吗替麦考酚酯的方法 |
CN107056736A (zh) * | 2017-05-08 | 2017-08-18 | 福建省微生物研究所 | 一种吗替麦考酚酯的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4748173A (en) * | 1987-01-30 | 1988-05-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid and derivatives thereof and pharmaceutical compositions |
HU203678B (en) * | 1988-09-26 | 1991-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Method for increased dewatering condensation reaction mixtures |
US5247083A (en) * | 1992-07-10 | 1993-09-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Direct esterification of mycophenolic acid |
-
2001
- 2001-06-08 CZ CZ20012071A patent/CZ292123B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-07 AR ARP020102144A patent/AR041777A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 TW TW091112451A patent/TWI241299B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 JP JP2003503622A patent/JP2004534063A/ja active Pending
- 2002-06-08 CA CA002450013A patent/CA2450013A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-08 NZ NZ530013A patent/NZ530013A/en unknown
- 2002-06-08 KR KR10-2003-7016069A patent/KR20040030660A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-08 HU HU0400189A patent/HUP0400189A3/hu unknown
- 2002-06-08 WO PCT/US2002/018274 patent/WO2002100855A1/en active IP Right Grant
- 2002-06-08 SK SK1506-2003A patent/SK285663B6/sk unknown
- 2002-06-08 PL PL02364366A patent/PL364366A1/xx unknown
- 2002-06-08 RU RU2004100227/04A patent/RU2283313C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 EP EP02756146A patent/EP1421081A4/en not_active Withdrawn
- 2002-06-08 US US10/480,058 patent/US20050085635A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-08 CN CNB028126998A patent/CN1253450C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-08 BR BR0210931-0A patent/BR0210931A/pt not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-18 HK HK05101061A patent/HK1068630A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2283313C2 (ru) | 2006-09-10 |
CA2450013A1 (en) | 2002-12-19 |
SK285663B6 (sk) | 2007-05-03 |
PL364366A1 (en) | 2004-12-13 |
EP1421081A1 (en) | 2004-05-26 |
HK1068630A1 (en) | 2005-04-29 |
BR0210931A (pt) | 2004-06-08 |
WO2002100855A1 (en) | 2002-12-19 |
US20050085635A1 (en) | 2005-04-21 |
CZ292123B6 (cs) | 2003-08-13 |
NZ530013A (en) | 2005-05-27 |
CN1520411A (zh) | 2004-08-11 |
EP1421081A4 (en) | 2004-11-03 |
HUP0400189A2 (hu) | 2004-07-28 |
KR20040030660A (ko) | 2004-04-09 |
AR041777A1 (es) | 2005-06-01 |
TWI241299B (en) | 2005-10-11 |
SK15062003A3 (en) | 2004-11-03 |
CZ20012071A3 (cs) | 2003-01-15 |
RU2004100227A (ru) | 2005-06-27 |
CN1253450C (zh) | 2006-04-26 |
HUP0400189A3 (en) | 2007-05-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2004534063A (ja) | ミコフェノール酸モフェチルの調製法 | |
JP3526581B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
KR102266680B1 (ko) | 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법 | |
JP2002533450A (ja) | 5−シアノフタリドの製造方法 | |
JP2003519691A (ja) | 5−シアノフタリドの製造方法 | |
JPS6147838B2 (ja) | ||
US20020177722A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
FR2862965A1 (fr) | Nouveaux derives de phenoxyacetamides et leur utilisation pour la preparation de diphenylamides. | |
JPH10506653A (ja) | ヨウ素化造影剤の製造方法 | |
CN112272665A (zh) | 制备立他司特的方法 | |
US5677463A (en) | Process for the preparation of 2-imino-5-phenyl-4 oxazolidinone and its intermediates | |
US6861525B2 (en) | Process for the preparation imidazo[1,2-A]pyridine-3-acetamides | |
AU2002322056A1 (en) | Method of mycophenolate mofetil preparation | |
JP3740783B2 (ja) | 4−(2−アルケニル)−2,5−オキサゾリジンジオン類の製造法 | |
JP2002512210A (ja) | 2−ヒドロキシアルキルハロフェノンの製造方法 | |
JPH10502636A (ja) | 5−アリール−2,4−ジアルキル−3h−1,2,4−トリアゾール−3−チオン類の製造方法 | |
JPS6338981B2 (ja) | ||
JPS6320227B2 (ja) | ||
JPH10279564A (ja) | 光学活性なグアニジン誘導体 | |
JP2004131395A (ja) | アミノウラシルの製造方法 | |
JPH0660169B2 (ja) | 光学活性3―フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 | |
JPH115756A (ja) | 2−アルキルアズレン類の製造方法 | |
FR2787449A1 (fr) | Derives de 3-phenyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl propionamide et leur procede de preparation | |
JPH02250848A (ja) | シクロオクタン誘導体及びその使用 | |
JPH11116546A (ja) | 7−メトキシ−2−アミノテトラリンカーバメート及びその製造方法並びにそれを用いた7−メトキシ−2−アミノテトラリンの光学純度向上方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050215 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20071121 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080903 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090218 |