JP2004532898A

JP2004532898A - Linked cyclitols and their polysulfated derivatives

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Publication number: JP2004532898A
Application number: JP2003510422A
Authority: JP
Inventors: マーティン・ガーハート・バンウェル; リゴン・リュー; クリストファー・リチャード・パリッシュ; クレイグ・ジェフリー・フリーマン
Original assignee: ジ・オーストラリアン・ナショナル・ユニバーシティー
Priority date: 2001-07-04
Filing date: 2002-07-04
Publication date: 2004-10-28
Also published as: WO2003004454A1; EP1412320A4; EP1412320A1

Abstract

本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物に関する。
【化１】

これらの化合物において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、おのおの、独立して、６つの炭素原子を含む環を持つ置換されたまたは置換されていないシクリトール、または水素、置換されたもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、アルキルオキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルである。Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４のうち少なくとも２つは置換されたまたは置換されていないシクリトールを含む。リンカーは以下の：−ＣＨ_２）（ＣＨ_２）_ｘ−（ＣＨ_２）_ｙ−ＮＲ_５−（ＣＨ_２）_ｙ−、および−（ＣＨ_２）_ｚ−ＨＣＲ_６−（ＣＨ_２）_ｚ−のうちのいずれかとすることができ、ここに、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは独立して、０ないし１０の値を有する整数である：Ｒ_５は６つの炭素原子を含む環を持つ置換されたもしくは置換されていないシクリトールであり：Ｒ_６は−ＯＨおよび−ＯＳＯ_３Ｎａ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールで置換された−ＯＳＯ_３Ｎａ、または置換されたもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキルまたはアリールである。また、化合物はカルバニド窒素においてリンカー結合を持つ置換されたまたは置換されていないシクリトールカルバニドを含むことができる。他の具体例において、本発明は該化合物を含む医薬組成物および脈管形成、転移、炎症および／または凝固／血栓に由来する障害の哺乳動物対象における予防または治療での該化合物の使用を提供する。The present invention relates to compounds of formula (I):
Embedded image

In these compounds, R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are each independently a substituted or unsubstituted cyclitol having a ring containing 6 carbon atoms, or hydrogen, substituted or Unsubstituted alkyl, cycloalkyl, aryl, acyl, alkyloxycarbonyl, or alkylaminocarbonyl. At least two of R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ comprise a substituted or unsubstituted cyclitol. Linker _{_{_{_{following: -CH 2) (CH 2)}}}} x - (CH 2) y -NR 5 - (CH 2) y -, and _{_{_{- (CH 2) z -HCR 6}}} - (CH 2) z - of Wherein w, x, y and z are independently integers having values from 0 to 10: R ₅ is substituted or substituted with a ring containing 6 carbon atoms It is cyclitols which is not substituted: _{R 6} is -OH and -OSO ₃ Na, an alkyl, -OSO ₃ Na, which is substituted by cycloalkyl or aryl or substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, or aryl, is there. The compound can also include a substituted or unsubstituted cyclitol carbanide having a linker bond at the carbanide nitrogen. In another embodiment, the present invention provides pharmaceutical compositions comprising the compounds and the use of the compounds in the prevention or treatment of an angiogenesis, metastasis, inflammation and / or coagulation / thrombus-induced disorders in a mammalian subject. I do.

Description

【０００１】
技術分野
本出願の主題である発明は、ある種の炭水化物の構造を模倣する化合物の分野に属する。さらに詳しくは、本発明はヘパラノイドミメティックの分野に属する。
【０００２】
具体的には、本発明は少なくとも２つの連結されたシクリトール基を含む化合物およびこれらの化合物のポリ硫酸化誘導体に関する。また、本発明は、該化合物の製法、該化合物を含む組成物、および哺乳動物対象の抗−脈管形成、抗−転移および／または抗−炎症治療のための該化合物およびその組成物の使用に関する。本発明は、さらに、そのような剤での治療が可能な疾患を有する哺乳動物対象の治療における抗−凝固剤および／または抗−血栓剤としての該化合物およびその組成物の使用に関する。
【０００３】
発明の背景
炭水化物−ベースの、および特にオリゴ糖−ベースの薬物およびワクチンは、それらが広い範囲の病気状態の治療を供する膨大な潜在能力のため魅力的で注目が増大している。この潜在能力は、少なくとも部分的には、とりわけ、細胞間認識、細胞接着、神経細胞発生および腫瘍転移を含めた多くの生物学的プロセスにおける炭水化物の密接な関与に由来する。この治療分野における発展は継続しているが、そのような化合物のほとんどにおけるグリコシド結合の存在はそれを加水分解切断に対して脆弱とする。その結果、それらは、しばしば、例えば経口適用におけるその使用を制限するかもしれない不都合な代謝プロフィールを保有する。原理的には、そのような問題は、１以上の「通常の」単糖残基の代わりにグリコミメティックス、特に（ピラノシル−またはプラノシル−環酸素がメチレン単位によって置き換えられた）偽−糖を使用するものまたは関連シクリトールを使用することによって克服されるであろう。偽−糖およびシクリトールの結果的潜在能力にも拘らず、１を超えるそのような残基を取り込むオリゴ糖アナログで知られているのはかなり少ない。
出願人らは、以前、とりわけ、抗−脈管形成、抗−増殖および抗−血栓剤として効果のある範囲の硫酸化オリゴ糖を同定した。１つの硫酸化オリゴ糖は特に優れていることが判明し、現在、臨床試験を受けつつある。このオリゴ糖はホスホマンノペンタオーススルフェート（以下、「ＰＩ−８８」）であり、これは国際特許出願番号ＰＣＴ／ＡＵ９６／００２３８（公開番号ＷＯ９６／３３７２６）に記載されている。また、抗−脈管形成、抗−増殖および抗−血栓剤としてのＰＩ−８８の用途のＷＯ９６／３３７２６に記載されており、他方、ＰＩ−８８の他の適用症および関連硫酸化オリゴ糖は、出願番号ＰＣＴ／ＡＵ９８／００１５１（公開番号ＷＯ９８／４００８１）およびＰＣＴ／ＡＵ９８／００７０７（公開番号ＷＯ９９／１１２７３）を有する本出願人による国際出願に掲げられている。
【０００４】
偽−糖およびシクリトールに関しては、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００１，ｐ９５２においてB. J. Paul, T. A. Martinot, J. WillisおよびT. Hudlickyは、化学酵素手段による新規なＯ−およびＮ−結合イノシトールオリゴマーの調製を報告しており、新しいクラスの非天然糖ミミックスとしてのこれらの生成物の潜在能力を強調している。Ｐａｕｌらによるこの業績に照らし、本発明者らは、他の結合シクリトール、特にＰＩ−８８の偽−糖ベースのアナログの迅速な構築のための方法を開発するのが可能であろうと考えた。
【０００５】
発明の目的
本発明の目的が、ペパラノイドミメティックスとして用途を有する新規な結合シクリトールを提供することにある。
本発明のさらなる目的は、主題の結合シクリトールの製造のための効果的な合成経路を提供することにある。
【０００６】
発明の概要
本発明の第１の具体例により式：
【０００７】
【化１】

【０００８】
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、６個の炭素原子を含む環を持つ置換されたもしくは置換されていないシクリトール、あるいは水素、置換されたもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、アルキルオキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルであり、但し、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４のうちの少なくとも２つは該置換されたもしくは置換されていないシクリトールを含み；あるいは
Ｒ_１およびＲ_３は、独立して、当該カルバミド窒素においてリンカー結合を持つ６つの炭素原子を含む環を持つ置換されたもしくは置換されていないシクリトールカルバミドであって、Ｒ_２およびＲ_４は、独立して、水素、置換されたもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；および
該リンカーは−（ＣＨ_２）_ｗ−、−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）_ｘ−、−（ＣＨ_２）_ｙ−ＮＲ_５−（ＣＨ_２）_ｙ−、および−（ＣＨ_２）_ｚ−ＨＣＲ_６−（ＣＨ_２）_ｚ−よりなる群から選択され；ここに、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０ないし１０の値を有する整数であり；Ｒ_５は６つの炭素原子を含む環を持つ置換されたもしくは置換されていないシクリトールであり；およびＲ_６は−ＯＨ、−ＯＳＯ_３Ｎａ、アルキル、シクロアルキル、もしくはアリールで置換された−ＯＳＯ_３Ｎａ、または置換されたもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；およびここに、
該置換されたシクリトール上の各置換基は、独立して：
（ａ）ホスフェート、チオホスフェート−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）_２のごときホスホリル基；ホスフェートエステル−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２；チオホスフェートエステル−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ）_２；ホスホネート−Ｏ−Ｐ（Ｏ）ＯＨＲ；チオホスホネート−Ｏ−Ｐ（Ｓ）ＯＨＲ；置換されたホスホネート−Ｏ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ_１Ｒ_２；置換されたチオホスホネート−Ｏ−Ｐ（Ｓ）ＯＲ_１Ｒ_２；−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）（ＳＨ）；および環状ホスフェート；
（ｂ）ホスホルアミダイト−Ｏ−Ｐ（ＯＲ）−ＮＲ_１Ｒ_２；およびホスホルアミデート−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−ＮＲ_１Ｒ_２のごとき他のリン含有化合物；
（ｃ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＨ）、ＲＯ−Ｓ（Ｏ）_３ ⁻、−ＳＨ、−ＳＲ、−Ｓ（→Ｏ）‐Ｒ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、ＲＯ−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−ＳＯ_２ＮＨ_２、−Ｏ−ＳＯ_２Ｒ_１Ｒ_２またはスルファミド−ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２のごとき硫黄基；
（ｄ）−ＮＨＲ、−ＮＲ_１Ｒ_２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨ−Ｏ−ＣＯＲ、−ＮＨＳＯ_３、−ＮＨＳＯ_２Ｒ、−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ）_２のごときアミノ基、および／または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２のごときアミジノ基および／または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ_１Ｒ_２のごときウレイド基または−Ｈ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２のごときチオウレイド基；
（ｅ）−ＯＲ_３のごとき置換されたヒドロキシ基、ここに、Ｒ_３はＣ_１−１０の置換されていないもしくは置換されたアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル（置換されていないアルキル）、アルキレン（Ｃ_３−７シクロアルキル）、−ＯＣＯＲ、アリール、ヘテロアリール、アセタールであり、あるいはここに、２つのヒドロキシル基はケタールとして連結し；
（ｆ）ハロゲン；
（ｇ）前記定義のシクリトールまたは置換されたシクリトール；または
（ｈ）前記のいずれかの生理学的に許容される塩；
から選択され、
ここに、前記（ａ）ないし（ｇ）においては、Ｒ、Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、水素またはＣ_１−１０の置換されていないもしくは置換されたアルキルもしくはアリールである］
の化合物が提供される。
【０００９】
本発明の第２の具体例により、ｉ）式：
【００１０】
【化２】

【００１１】
の置換されたまたは置換されていないエポキシドを１，ω−ジオールまたは１，ω−ジアミンと反応させ、ここに、Ｅは親電子基であって、該エポキシド上の該置換基は保護されたもしくは保護されていないヒドロキシルもしくはアミノ基から選択される少なくとも１つの基を含み；
ii）必要であれば、工程（ｉ）で形成された連結シクリトール化合物を脱保護し；次いで、所望により、
iii）工程（ii）で形成された化合物を硫酸化する；
工程を含むことを特徴とする連結されたシクリトール残基を含む化合物の製法が提供される。
【００１２】
本発明の第３の具体例により、ｉ）二酸化炭素および遷移金属触媒の存在下で、式：
【００１３】
【化３】

【００１４】
の置換されたもしくは置換されていないアルケニル化合物を１，ω−ジオールまたは１，ω−ジアミンと反応させ、ここに、Ｒ_７はハロゲン、トリフレートまたはボロネート基、または金属誘導体であって、該アルケニル化合物上の該置換基は、独立して、保護されたもしくは保護されていないヒドロキシルもしくはアミノ基から選択される少なくとも２つの基を含み；
ii）要すれば、工程（ｉ）で形成された連結シクリトール化合物を脱保護し；次いで、所望により、
iii）工程（ii）で形成された化合物を硫酸化する；
工程を含むことを特徴とする連結されたシクリトール残基を含む化合物の製法が提供される。
【００１５】
本発明の第４の具体例により、当該少なくとも１つの化合物用の医薬上または動物医薬上許容される担体または希釈剤と共に少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む脈管形成、腫瘍転移、炎症および／または凝固／血栓に由来する障害を哺乳動物対象において予防または治療するための医薬または動物医薬が提供される。
【００１６】
本発明の第５の具体例は、脈管形成、腫瘍転移、炎症および／または凝固／血栓に由来する障害の哺乳動物対象における予防または治療用の医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用を含む。
【００１７】
本発明の第６の具体例により、有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物、または該少なくとも１つの化合物を含む組成物を対象に投与することを特徴とする、脈管形成、腫瘍転移、炎症および／または凝固／血栓に由来する障害を哺乳動物対象において予防または治療する方法が提供される。
【００１８】
前記定義の第１の具体例の化合物に関し、用語「シクリトール」は、該用語のＩＵＰＡＣ定義に従って用いられ、但し、かかる残基を含む化合物は、環炭素上に２つと少ないヒドロキシル基、またはそのような基の誘導体を有することができる。残基は、さらに、環内に１つの二重結合を有することができる。
【００１９】
特に断りがない限り、アルキル、アリールおよび他の置換基は当該分野におけるそれらの通常の意味に従い用いられる。例えば、アルキル基は、通常、１ないし１０個の炭素原子を有するであろう。
【００２０】
本発明の第１の具体例による好ましい化合物は以下の：
【００２１】
【化４】

【００２２】
［式中、リンカーは−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_６−、−（ＣＨ_２）_７−、−（ＣＨ_２）_８−、−（ＣＨ_２）_９−、−（ＣＨ_２）_１０−、ｍ−Ｃ_６Ｈ_４−、ｐ−Ｃ_６Ｈ_４−、ｍ−（ＣＨ_２）Ｃ_６Ｈ_４（ＣＨ_２）−またはｐ−（ＣＨ_２）Ｃ_６Ｈ_４（ＣＨ_２）−のうちのいずれかである］
を含む。
【００２３】
化合物のタイプを選択するにおける動機付けとなる因子は、ほぼ５つの単糖単位を取り込む化合物が、生物学的に活性な誘導体にいたる「サイズ」のものであるという表示である。標的１ないし６の「サイズ」の評価において、シクリトール残基を連結するジアミン基は、単一の単糖とほぼ同等であり、従って、五糖のそれと同等である。そのような五糖単位の生物学的に活性名立体配座は依然として明らかでないので、リンカーの形状（およびある程度の長さ）の有意な変動を可能とするであろう合成的アプローチが求められた。個々のシクリトールが相互に、ならびにリンカーに結合されるような変動の能力も求められた。
【００２４】
本発明による化合物の製法−前記定義に第２の具体例−において、親電子基であるＥは、典型的には、（ブロモ、クロロまたはヨードのごとき）ハロ基、カルボキシル基、誘導体化されたカルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、スルホキシドまたはスルホネートである。他の適当な親電子基は当業者に知られており、ハロ−置換アルキル基、アシル−もしくはアリール−置換アミノ基、スルフヒドリル基、フェニルおよび置換されたフェニル基等を含む。
【００２５】
第２の具体例による製法の工程（ｉ）のエポキシドは、有意には、以下の構造式：
【００２６】
【化５】

【００２７】
［式中、Ｅは前記定義に同じ］
のものである。特に好ましいエポキシドは以下の構造式：
【００２８】
【化６】

【００２９】
［式中、Ｘはハロ基、カルボキシル基、または誘導体化されたカルボキシル基である］
の化合物である。
【００３０】
該製法は：
シクリトール基のＰｄ［０］−媒介カルボメトキシル化；
シクリトール基のアセチル化；
シクリトール基の脱ハロゲン化；および
シクリトール基のヒドロキシル化；
のごときさらなる工程を含むこともできる。
【００３１】
該製法におけるこれらおよび他の変形を以下に詳細に説明する。
有利には、該製法の最初の工程は、上昇した圧力および／または温度において、過剰のエポキシドを１，ω−ジオールまたは１，ω−ジアミンと反応させることによって行う。該プロセスの間に圧力および温度を制御することによって、２以上のシクリトール残基がそれに結合するようにリンカーを「誘導体化」することができる種々の構造が生じる。
【００３２】
特定のタイプの連結シクリトール化合物を生じさせるために、第２の具体例による製法の工程（ｉ）を行う温度および／または圧力も開発することができる。例えば、該プロセスを室温ないし８０℃にて種々の１，ω−ジアミンで行う場合、ダイマーが得られる。１１０℃の温度にて、ダイマーが得られ、他方、１２０℃ではテトラマーが支配的である。５ないし１９キロバールの圧力で該工程を行うと、やはり支配的にテトラマーが得られる。
【００３３】
公知の酵素技術を用いて親電子エポキシド出発物質をエナンチオマー的に純粋な形態で調製して、前駆体ジヒドロカテコールが得られ、次いで、後に例示するごとく標準的な技術を用いてこれを細工する。該プロセスは、選択された１，ω−ジオール、１，ω−ジアミン、および関連するポリアミンおよびポリオールの性質を変化させることによって、ならびに段階的反応／ＥまたはＸの置き換えを制御することによって、種々の範囲の連結シクリトール化合物を生じさせる能力を有する。
【００３４】
前記定義の第３の具体例に関しては、金属誘導体は、典型的には、亜鉛−含有試薬である。遷移金属触媒の中では、パラジウムが好ましい。
【００３５】
前記したごとく、本発明は主題の連結シクリトール化合物の組成物をその範囲内に含む。これらは医薬的または動物医薬的使用のために処方することができ、当業者に知られた方法のうちのいずれかで投与することができる。
【００３６】
経口投与用の医薬組成物は錠剤、カプセル剤、粉末または液状形態とすることができる。錠剤はゼラチンまたはアジュバントもしくは不活性希釈剤のごとき固体担体を含むことができる。液体医薬組成物は、一般には、水、ペテロラタム（petroleum）、動物または植物油、鉱油または合成油のごとき液体担体を含む。生理食塩水、またはエチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのごときグリコールも含むことができる。そのような組成物および製剤は、一般には、少なくとも０．１重量％の連結シクリトール化合物を含むであろう。
【００３７】
非経口投与は、以下の経路：静脈内、皮膚または皮下、鼻腔内、筋肉内、眼内、経上皮、腹腔内および局所による投与を含む。局所投与は皮膚、眼、直腸、鼻、ならびに吸入によるもしくはエアロゾル手段による投与を含む。静脈内、皮膚または皮下注射、または治療が望まれる部位における注射では、有効成分はパイロジェンフリーであって、適当なｐＨ、等張性および安定性を有する非経口的に許容される水溶液の形態であろう。当業者であれば、例えば、主題の化合物または誘導体の溶液を用いて適当な溶液を調製できるであろう。
【００３８】
少なくとも１つの連結シクリトール化合物および担体または希釈剤に加えて、本発明による組成物は、さらに、医薬上または動物医薬上許容される賦形剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、保存剤または抗酸化剤あるいは当業者に知られた他の物質を含むことができる。そのような物質は非毒性であって、少なくとも１つの連結シクリトール化合物の効力に干渉すべきでないことは当業者に認識されるであろう。いずれの添加剤の正確な性質も組成物の投与の経路：すなわち、組成物が経口または非経口投与されるべきかに依存するであろう。緩衝剤に関しては、水性組成物は、典型的には、組成物を生理学的ｐＨに近く、または少なくともｐＨ５．０ないし８．０の範囲内に維持するような物質を含む。
【００３９】
また、本発明の組成物は、少なくとも１つの連結シクリトール化合物に加えて有効成分を含むことができる。そのような成分は、原理的には、抗−脈管形成、抗−転移、抗−炎症、抗−凝固および／または抗−血栓剤としてのその効力につき選択されるが、いずれかの関連疾患に対するその効力につき選択することができる。
【００４０】
本発明の医薬または動物医薬組成物は、考慮する特定の状況に必要な予防的に有効なもしくは治療的に有効な量いずれかで対象に投与される。組成物により投与される少なくとも１つの連結シクリトール化合物の現実の量、および投与の速度および経時は、治療すべき疾患の性質および重傷度または必要な予防に依存するであろう。投与量に対する決定のごとき処置の処方は、対象のケアーに責任ある医療的実施者または獣医の技量内にあろう。しかしながら、典型的には、ヒト対象への投与用の組成物は、体重１ｋｇ当たり約０．０１および１００ｍｇの連結シクリトール化合物の間、より好ましくは約０．１および１ｍｇ／ｋｇ体重の間を含むであろう。
【００４１】
連結シクリトール化合物は、医薬上または動物嫌気上許容されるその誘導体として組成物に含めることができる。本明細書中で用いるごとく、化合物の「誘導体」は塩、Ｍｎ^２＋およびＺｎ^２＋のごとき金属イオンとの配位錯体、イン・ビトロで加水分解可能なエステルのごときエステル、遊離酸もしくは塩基、水和物またはプロドラッグを含む。ホスフェートまたはスルフェートのごとき酸性基を有する化合物はＮａ、Ｋ、ＭｇおよびＣａのごときアルカリもしくはアルカリ土類金属とで、およびトリエチルアミンおよびトリ（２−ヒドロキシエチルアミン）のごとき有機アミンとで塩を形成することができる。また、アミンのごとき塩基性基を持つ化合物と、塩酸、リン酸または硫酸のごとき無機酸、または酢酸、クエン酸、安息香酸、フマル酸または酒石酸のごとき有機酸との間で塩を形成することもできる。酸性および塩基性基双方を有する化合物は内部塩を形成することができる。
【００４２】
エステルは、当業者によく知られた技術を用い、化合物に存在するヒドロキシルまたはカルボン酸基および適当なカルボン酸もしくはアルコール反応パートナーの間で形成することができる。
【００４３】
本発明の連結シクリトール化合物のプロドラッグ誘導体は、イン・ビボまたはイン・ビトロにて親化合物に変換することができる。典型的には、親化合物の生物学的活性のうちの少なくとも１つは化合物のプロドラッグの形態で抑制することができ、プロドラッグの親化合物またはその代謝産物への変換によって活性化することができる。プロドラッグの例は、１以上の脂質基がシクリトール基上の置換基として供され、ホスホリパーゼ活性を有する酵素での切断による化合物の遊離形態の放出に導く糖脂質誘導体である。本発明の連結シクリトール化合物のプロドラッグは、イン・ビボで除去して活性化合物を放出することができるか、あるいは薬物のクリアランスを阻害するよう働くことができる保護基の使用を含む。適当な保護基は当業者に知られており、アセテート基を含む。
【００４４】
前記でも示したごとく、本発明による化合物は、脈管形成、転移、炎症および／または凝固／血栓に由来する障害の哺乳動物対象における予防または治療用の医薬の製造における利用性を有する。そのような医薬の製法は当業者に知られており、前記した医薬組成物を製造するのに用いるプロセスを含む。
【００４５】
本発明の範囲内にある連結シクリトール化合物は、エンドグルクルニダーゼ（例えば、ヘパラナーゼ）およびプロテアーゼの阻害剤であることが判明しており、また成長因子阻害活性を有することが判明している。特に、該化合物はヘパラナーゼ阻害活性を有することが確立されている。該化合物は、かくして、ヒトを含めた哺乳動物対象の治療において、抗−脈管形成、抗−転移および／または抗−炎症剤としての利用性を有する。該化合物の使用は、固体腫瘍、増殖性網膜障害および慢性関節リウマチの成長に関する脈管形成のごとき脈管形成−依存性病気の治療、ならびに白血球で浸潤が慢性関節リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎およびクローン病のごとき炎症性腸疾患、移植片拒絶および慢性喘息のごとき鍵となる要素である慢性炎症性疾患を含めた白血球浸潤を阻害するにおいて該化合物のヘパラナーゼ−阻害活性が有用である炎症性病気および疾患の治療を含む。
【００４６】
さらに前記したごとく、本発明の連結シクリトール化合物は、加えて、抗−凝固剤または抗−血栓剤としての利用性を有する。該化合物は、従って、多くの血栓および心血管病気の予防および治療双方で用いることができ、これらのうちの最も注目すべきは深静脈血栓、肺塞栓、血栓性卒中、末梢動脈血栓、不安定狭心症および心筋梗塞である。連結シクリトール化合物の組成物は経口送達することができるので、該化合物はワルファリン（重篤な副作用を伴う広く使用される経口抗−凝固剤）に対する魅力的な代替物である。
【００４７】
本発明を広く記載してきたが、連結シクリトール化合物、その合成、およびその生物学的活性の非限定的例は、今、添付の図面を参照し、本明細書の以下のセクションに簡単に記載する。
【００４８】
略語および命名法
以下の略語を本明細書中で用いる。
ＡＣＴ活性化凝固時間
ＡＰＴＴ活性化部分トロンボプラスチン時間
Ｂｚベンジル
ＢＮ基底膜
ＥＣＭ細胞外マトリックス
ＦＧＦ線維芽細胞成長因子
Ｈｅｐヘパリン
ＨＧＦ肝細胞成長因子
ＨＳヘパラン硫酸
ＩＬインターロイキン
ＮＤ測定せず
Ｐｈフェニル
ＰＩ−８８ホスホマンノペンタオーススルフェート
ＶＥＧＦ血管内皮成長因子
以下の表に記載する接尾辞は、本明細書中で言及する連結シクリトール化合物の表示で用いる。
【００４９】
【表１】

【００５０】
発明を実施する最良の形態および他の形態
Ａ．化学的合成
実施例１
ヨードエポキシド１０の合成
手法Ａ−ＤＣＭにおけるｍ−ＣＰＢＡ
この合成において言及する化合物の構造は反応図式１において以下に掲げる。２，２−ジメトキシプロパン（１００ｍＬ）中のジオール７（２５．７８ｇ，０．１０８モル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０３ｇ，５．４２ミリモル，５モル％）を添加した。混合物を暗所で１８℃にて１時間撹拌した。トリエチルアミン（１０ｍＬ）を添加し、溶液を数分間撹拌し、蒸発乾固した（注：ｒｏｔｏｖａｐ浴温度を１０℃にて維持して、生成物のディールスアルダー二量体化を回避した）。残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＮａＯＨ（水溶液３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。ろ過および蒸発により、アセトニド８（２３．４７ｇ，７８％）を淡黄色ガムとして得た。
【００５１】
前記パラグラフで記載したごとく得られた粗製ジエン８（３．５４ｇ，１２．７ミリモル）をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解させ、ｍ−ＣＰＢＡ（７０％純度，６．２６ｇ，２５．４ミリモル，２当量）を何回かに分けて添加しつつ、該溶液を氷−水浴中で冷却した。添加の後、ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ６：１ｖ／ｖ）によってモニターしつつ、反応混合物を暗所で１８℃にて３日間撹拌した。反応混合物をろ過して、ｍ−クロロ安息香酸副産物を除去し、濾液を１５％のＮａ_２ＳＯ_３溶液（２×３０ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ（３×３０ｍＬ）、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。ろ過および蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー［シリカ、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８：１から１：１）、次いでＥｔＯＡｃで溶出］に付して、４つの主な画分を得た。
【００５２】
エポキシド生成物１０（０．８５９ｇ，２３％）を含有する画分（Ｒ_ｆ＝０．３９，ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ８：１）を、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８：１）からの再結晶の後に無色針状晶として分離した。５５℃／０．１２ｍｍＨｇでの昇華によって良好な単結晶（無色針状晶）が得られ、これをＸ−線解析で用いた。
【００５３】
手法Ｂ−ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ_３中のｍ−ＣＰＢＡ
前記した方法を用い、ヨード−ジオール７（１６．８９ｇ，７１．０ミリモル）をアセトニド８として保護した。粗反応混合物をＤＣＭ（６００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。該ＤＣＭ相をさらにＤＣＭで１．５リットルまで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）を添加した。得られた激しく撹拌した混合物に、何回かに分けてｍ−ＣＰＢＡ（７０％純度，２５ｇ）を添加した。ＴＬＣによってモニターしつつ、得られた混合物を暗所にて１８℃で８日間撹拌した。ｍ−ＣＰＢＡのさらなる一部（７０％純度，１２ｇ，合計３７ｇ，１５０ミリモル）を添加し、撹拌をさらに４日間継続した。通常の仕上げ処理およびフラッシュクロマトグラフィー精製により、エポキシド１０（８．４８ｇ，４１％）を得た。
【００５４】
構造および特性
【００５５】
【化７】

【００５６】
融点７４ないし７５．５℃（無色針状晶，５５℃／０．１２ｍｍＨｇにおいて昇華、またはｎ−ヘキサン−酢酸エチル８：１から再結晶）。相対的化学量論は単一Ｘ−線回折解析によって確認した。[α]D¹⁸ +142.8° (c 1.17, CHCl₃). HRMS-EI: C₉H₁₁IO₃ 計算値 293.9753;実測値 293.9753. C₉H₁₁IO₃ 計算値 C 36.76, H 3.77, I 43.15;実測値: C 36.88, H 3.75, I 43.25%. IR (KBr)/cm^-1: 2987, 2931, 2878, 1617 (m), 1369, 1298, 1228 (s), 1169, 1073 (s), 1041, 1003, 975, 942, 888, 854, 825, 780, 748, 613, 573および532. MS-EI: 294 (49%, M⁺), 279 [100, (M-CH₃)⁺], 236 (28), 221 (11), 207 (94), 191 (12), 127 (12), 110 (93), 109 (96)および100 (52). ¹H: 6.80 (1 H, J_5,5a 4.4, J_5,3a 1.5, 5 H), 4.86 (1 H, ddd, J_6b,3a 6.6, J_6b,6a 2.1, J_6b,5a 1.0, 6b H), 4.37 (1 H, dd, J_3a,6b 6.6, J_3a,5 1.5, 3a H), 3.62 (1 H, dd, J_6a,5a 3.6, J_6a,6b 2.1, 6a H), 3.19 (1 H, dd, J_5a,5 4.4, J_5a,6a 3.6, 5a H), 1.47 (3 H, s, CH₃)および1.43 (3 H, s, CH₃). 13C: 134.13 (CH, 5), 108.48 (C, 4), 111.10 (C, 2), 75.72 (CH, 6b), 72.00 (CH, 3a), 49.11 (CH, 6a), 48.52 (CH, 5a), 27.58 (CH₃)および26.20 (CH₃).
【００５７】
実施例２
クラス１および２の化合物の合成
クラス１の化合物を含む本発明の化合物の調製を行うのに用いた代表的な反応系列を以下の反応図式１に示し、それは出発物質としてシス−１，２−ジヒドロカテコール７を使用した。以下の試薬および条件をプロセスの示した工程で用いた：（ｉ）２，２−ジメトキシプロパン、ｐ−ＴｓＯＨ（触媒量）、１８℃、１時間；（ii）ｍ−ＣＰＢＡ、ＤＣＭ、１８℃、３日間；（iii）種々の条件−以下のテキスト参照；（iv）ＡｃＣｌ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＣＭ、０ないし１８℃、１２時間；（ｖ）ＣＯ、ＭｅＯＨ、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＤＭＦ、Ｅｔ_３Ｎ、１８℃、４０時間。
【００５８】
【化８】

【００５９】
化合物７は、トルエンジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）、このジヒドロキシル化反応を担う酵素を過剰発現する遺伝子工学により作成した微生物イー・コリＪＭ１０９（ｐＤＴＧ６０１）を用いて、ヨードベンゼンのバイオ変換によって大量に、かつエナンチオマー的に純粋な形態で容易に得られた。反応系列の最初の工程において、標準的な条件下で、シス−１，２−ジヒドロカテコール７を対応するアセトニド８に変換した。該アセトニドは直ちにｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）と反応して、完全にレギオ−およびチアステレオ−選択的にエポキシド１０を生じた。この化合物は優れた親電子体を表し、これはエポキシド環のアリル炭素において一定範囲の求核体と反応して、コンドゥリトール（conduritol）およびコンドゥラミン（conduramine）誘導体を与える。特に、１８℃における４日間のジクロロメタン中での化合物１０と１，６−ヘキサジアミンとの反応により、定量的収率でダイマー種１１を生じた。後者の化合物の容易に得られたビス−アセトアミド−誘導体１２をＰｄ［０］−媒介カルボメトキシル化反応に付し、それにより、ジエステル１３が得られ、ここに、各６−員環は、偽−糖への技巧で必要な適当な酸化状態の環外炭素を取り込んでいる。
【００６０】
１２０℃における７日間の密閉チューブ中での種々の１，ω−ジアミノアルカンおよび関連ジアミンのジクロロメタン溶液と過剰のエポキシド１０との反応により、各々、対応するジ−、トリ−およびテトラ−アルキル化アミンの混合物を得た。
【００６１】
【化９】

【００６２】
一般に、テトラマー生成物が支配的であった。これらの生成物の混合物の個々の成分は標準的なフラッシュクロマトグラフィー方法によって容易に単離された。温度の関数としての生成物の分布を調査し、広い条件（term）において、反応が８０℃未満で行われた場合、「ダイマー」１６のみが観察され、１１０℃では「トリマー」１７が支配的であり、他方、１２０℃では、「テトラマー」１８が主な反応生成物であった。（ＰＳＩＫＡ高圧リアクター中で達成された）１８℃および１９キロバールで、ジアミンをジクロロメタン中の４．３モル当量のエポキシド１０と２４時間反応させた場合、テトラマー１８種の優れた収率がしばしば得られた。その結果、このアプローチは分取量のテトラマーを得るための選択された方法となった。
【００６３】
一般的タイプ１および２の連結偽−二糖へのテトラマー種１８の合成で用いる方法を反応図式２において以下に示す。以下の試薬および条件をプロセスの示した工程で用いた：（ｉ）Ｈ_２（５５ｐｓｉ）、Ｃ上の１０％Ｐｄ、Ｅｔ_３Ｎ、ＥｔＯＡｃ、１８℃、１時間；（ii）１Ｍの塩酸水溶液、ＴＨＦ、１８℃、１６時間；（iii）ＯｓＯ_４、ＮＭＭＮＯ、ｔ−ＢｕＯＨ、アセトン、水、６０℃、７時間。
【００６４】
【化１０】

【００６５】
炭素上の１０％パラジウムおよびトリエチルアミンの存在下での一般的タイプ１８の化合物とジハイドロジェン（５５ｐｓｉ）との反応の結果、二重結合の関連を伴うことなく対応する脱ヨウ素化生成物２１がスムーズに形成された。次いで、標準的な条件下で後者の化合物は容易に加水分解されて、対応する連結コンドゥラミン１が得られるか、Ｕｐｊｏｈｎ条件下でジヒドロキシル化されて、アセトニド−保護シクリトール２２が得られ、これは、それ自体容易に加水分解されて、第２のカテゴリーの標的化合物、すなわち、テトラ−イノシトール２が得られた。前記で示した工程の各々はスムーズに起こり、２２から２への変換はゆっくりと進行したが、近接するアセトニド基によって邪魔されない二重結合の面においてジヒドロキシル化が起こるように完全にジアステレロ選択的であった。前記した方法の「ペンタマー」システムへの拡張を、反応図式３において示す。以下の試薬および条件をプロセスの示した工程で用いた：（ｉ）種々の条件−以下のテキスト参照；（ii）Ｈ_２（５５ｐｓｉ）、Ｃ上の１０％Ｐｄ、Ｅｔ_３Ｎ、ＥｔＯＡｃ、１８℃、２４時間；（iii）１Ｍの塩酸、ＴＨＦ、１８℃、１６時間。
【００６６】
【化１１】

【００６７】
前記プロセスは、１８℃および１９キロバールにおける２４時間のジクロロメタン中でのジエチレントリアミンと１０当量のエポキシド１０との反応を含むものであった。そのような条件下で、いくらかのテトラマー物質（異性体の混合物として１１％）も観察されたが、ペンタ−アルキル化生成物２３（２４％）が支配的であった。前記で示した条件下で、前者の生成物の還元脱−ヨウ素化を行い、ペンタ−アセトニド２４（５８％）確実とし、次いで、酸水溶液で加水分解してペンタ−コンドゥラミン２５（８５％）が得られ、これを通常の範囲の分光学的および分析的方法によって包括的に特徴づけした。
【００６８】
実施例３
クラス３の化合物の合成
各々が４つのデヒドロ偽糖単位を取り込んだジアミド−連結シクリトール３は、反応図式４において以下に示す経路によって調製した。以下の試薬および条件をプロセスの示した工程で用いた：（ｉ）ＢｎＯＨ、ＴｆＯＨ（５モル％）、ＤＣＭ、０℃、０．６６時間；（ii）ＣＯ、ＭｅＯＨ、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＤＭＦ、Ｅｔ_３Ｎ、１８℃、４０時間；（iii）化合物１０、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ、ＤＣＭ、−２０℃、２．５時間；（iv）１，ω−ジアミン（０．５モル当量）、ｎ−Ｂｕ_３Ｎ（１．０２モル当量）、Ｐｄ［０］（３モル％）、ＤＭＦ、ＣＯ、１００℃、４時間；（ｖ）１Ｍの塩酸、ＴＨＦ、１８℃、１６時間。
【００６９】
【化１２】

【００７０】
このプロセスによって、エポキシド１０を、トリフルオロスルホン酸の存在下にて、０℃で、ジクロロメタン中でのベンジルアルコールとの反応に付し、前記した（Ｐｄ［０］−触媒）条件下で、トランス−ジオールモノ−ベンジルエーテル２６をカルボメトキシル化して、エステル２７（１００％）を得た。−２０℃における５モル％ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏの存在下での後者の化合物とエポキシド１０との反応により、少量（１２％）のトリス−シクリトール２９と共に必要なビス−シクリトール２８（６６％）が得られた。前者の生成物を、適当なジアミンを用いるＰｄ［０］−触媒ビス−アミノ化反応に付し、このようにして、用いた触媒および反応条件に応じて、一般的タイプのビス−アミド３０が５ないし４６％の範囲の収率で得られた。アセトニド単位の加水分解切断が、鉱酸水溶液および標的スカフォールド３の存在下で達成され、それにより、供給可能な収率で得られた。
【００７１】
実施例４
連結シクリトール１ないし３の硫酸化およびクラス４ないし６の生成物の構成および純度の評価
連結シクリトール１ないし３を、各々、６０℃にてＤＭＦ中、三酸化硫黄／ピリジンと１ないし７日間反応させ、次いで、冷却し、水酸化ナトリウム水溶液での仕上げ処理に付した。それにより得られた生成物４ないし６の粗製試料を、Ｂｉｏ−ＧｅｌＰ−２カラムでのクロマトグラフィーに付して、無機硫酸塩を除去し、そうでなければ、標的化合物のある程度の精製を行った。次いで、これらの化合物を毛細管電気泳動（ＣＥ）分析に付して、化合物の均一性を測定した。分析の結果を表１にまとめる。
【００７２】
【表２】

【００７３】
実施例５
エポキシドとアルコール−ベースの求核体との反応
酸触媒反応
火炎乾燥した丸底フラスコに乾燥ＤＣＭ（０．０５Ｍ）中のエポキシド（１当量）および適当なアルコール（１ないし１．１当量）を負荷し、溶液を所望の温度まで冷却し、適当な酸（ＴｆＯＨまたはＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ、５モル％）で処理した。反応はＴＬＣ（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ２：１または１：１）によってモニターした。エポキシドが消失した後、トリエチルアミン（１当量）および水（または飽和ＮａＨＣＯ_３溶液）を添加した。ＤＣＭ相を分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。カラムクロマトグラフィーまたはＰＴＬＣ（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ２：１）による精製によって、生成物を得た。
【００７４】
ヨード−エポキシド１０とベンジルアルコールとの反応
以下の条件を用いた：ＴｆＯＨ（５モル％）、０℃、４０分、生成物は以下のごとくカラムクロマトグラフィー（シリカ、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ４：１ないし２：１）によって単離した：
トランス−アルコール２６、Ｒ_ｆ＝０．３４（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ２：１）、収率５０％；
シス−アルコール３１、Ｒ_ｆ＝０．４９（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ２：１）、収率１７％；および
ヨード−「ダイマー」３２、Ｒ_ｆ＝０．４２（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ２：１）、収率６％。
【００７５】
【化１３】

【００７６】
特性:融点１１３ないし１１６℃(無色微細針状晶、n-ヘキサン−酢酸エチル８:１)。HRMS-EI: C₁₆H₁₉IO₄ 計算値 402.0328;実測値 402.0333. C₁₆H₁₉IO₄・0.25H₂O 計算値 C 47.25, H 4.83, I 31.20;実測値: C 47.28, H 4.91, I 31.92. [α]D¹⁸ +225.6° (c 0.546, CHCl₃). IR (KBr)/cm^-1: 3483 (s), 3063, 3030, 2978, 2870, 1629, 1496, 1453, 1386, 1372, 1306, 1255, 1210, 1163, 1136, 1069 (s), 1009, 909, 870, 795, 736, 695, 614, 533および507. MS-EI: 402 (1%, M⁺), 387 (10, [M-CH₃]⁺), 343 (0.6), 344 (0.6), 315 (10), 302 (25), 238 (33), 220 (14), 217 (7), 101 (49)および91 (100). ¹H: 7.40-7.31 (5 H, m), 6.55 (1 H, s, 6-H), 4.73 (1 H, d, ²J 11.5, 1xOCH₂Ph), 4.68 (1 H, d, J_7a,3a 6.7, 7a-H), 4.63 (1 H, d, ²J 11.5, 1xOCH₂Ph), 4.13 (1 H, dd, J_3a,4 8.8, J_3a,7a 6.7, 3a-H), 3.86 (1 H, d, J_5,4 8.4, 5-H), 3.71 (1 H, t, J_4,5 8.8, J_4,3a 8.4, 4-H), 2.70 (1 H, br s, OH), 1.54 (3 H, s, CH₃)および1.41 (3 H, s, CH₃). ¹³C: 140.93 (CH), 137.32 (C), 128.60 (CH), 128.10 (CH), 127.92 (CH), 110.30 (C), 93.04 (C), 79.46 (CH), 79.36 (CH), 77.11 (CH), 72.74 (CH), 72.22 (CH₂), 28.07 (CH₃)および25.80 (CH₃).
【００７７】
【化１４】

【００７８】
特性:融点７８ないし７９℃(無色結晶、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ１：８)。HRMS-EI: C₁₆H₁₉IO₄ 計算値 402.0328;実測値 402.0331. [α]D¹⁸ 38.6° (c 0.627, CHCl₃). IR (KBr)/cm^-1: 3432, 2989, 2871, 1626, 1449, 1373, 1241, 1224, 1073 (s), 1052, 751. MS-EI: 402 (0.7%, M⁺), 387 (4.8, [M CH₃]⁺), 344 (3.5), 315 (3.3), 302 (45), 217 (8.0). ¹H: 7.42-7.30 (5 H, m), 6.43 (1 H, d, J 2.4), 4.68 (1 H, d, ²J 11.6), 4.63 (1 H, d, ²J 11.6), 4.69-4.63 (1 H, m,δ 4.68および4.63に中心のある二重線と重なる), 4.44-4.36 (2 H, m), 4.11 (1 H, br m), 2.55 (1 H, br s), 1.41 (3 H, s)および1.39 (3 H, s). ¹³C: 137.22, 136.46, 128.65, 128.21, 127.80, 109.80, 101.27, 78.20, 75.77, 74.74, 71.60, 67.23, 27.56および26.24.
【００７９】
【化１５】

【００８０】
特性:融点２１６ないし２１８℃(無色針状晶、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ１:１)。HRMS-EI: M-CH₃ (C₂₄H₂₇I₂O₇ 計算値 680.9846;実測値 680.9834. C₂₅H₃₀I₂O₇ 計算値 C 43.12, H 4.34, I 36.45;実測値 C 42.84, H 4.22, I 36.52. [α]D¹⁸ +70.6° (c 0.895, CHCl₃). IR (KBr)/cm^-1: 3467, 2984, 2882, 1630, 1453, 1378, 1258, 1213, 1164, 1110, 1086, 1069 (s), 1037, 997, 907, 872 (m), 790, 750および698. MS-EI: 681 (2.1%, [M-CH₃]⁺), 596 (3.4), 532 (3.6), 512 (2.3), 454 (1.1), 395 (24), 302 (8), 278 (13), 237 (27)および220 (34). ¹H: 7.45 7.30 (5 H, m), 6.58 (1 H, s, Ha), 6.50 (1 H, s, Ha'), 4.73 (1 H, d, J 6.7, He), 4.71 (1 H, d, ²J 10.9, OCH₂Ph), 4.62 (1 H, d, J 6.9, He'), 4.53 (1 H, d, ²J 10.9, OCH₂Ph), 4.45 (1 H, br s), 4.22 (1 H, dd, J 9.0, . J 6.9, Hd), 4.10 (1 H, dd, J 9.1, J 6.8, Hd'), 3.92 (1 H, d, J 8.7, Hb), 3.86 (1 H, d, J 8.5, Hb'), 3.62 (1 H, dd, J 9.1, J 8.5, Hc'), 3.53 (1 H, dd, J 9.0, J 8.7, Hc), 1.56 (3 H, s), 1.54 (3 H, s), 1.40 (3 H, s)および1.38 (3 H, s); 注：Ｈａ−Ｈｂ−Ｈｃ−Ｈｄ−ＨｅおよびＨａ’−Ｈｂ’−Ｈｃ’−Ｈｄ’−Ｈｅ’は、２つのシクロヘキサン環における蛋白質の２つの組を区別するのに用いられるが、その組は、環が確認されていないものに属する（ＣＯＳＹによって推定された結合）。¹³C: 142.85 (CH), 140.48 (CH), 136.51 (C), 128.84 (CH), 128.43 (CH),128.37 (CH), 110.67 (C), 110.16 (C), 92.27 (C), 92.11 (C), 84.95 (CH), 83.74 (CH), 79.78 (CH), 79.70 (CH), 79.69 (CH), 79.32 (CH), 76.68 (CH), 73.86 (CH), 72.29 (CH₂), 28.04 (CH₃), 27.55 (CH₃), 25.65 (CH₃)および25.44 (CH₃).
【００８１】
ヨード−エポキシド１０とヨード−アルコール２６との反応
以下の条件を使用した；ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（５モル％）、−２３℃、２時間。粗製反応生成物白色固体をＥｔＯＡｃから結晶化して、純粋な「ダイマー」３２を無色結晶（４５％）として得た。
【００８２】
エステル−エポキシドとベンジルアルコールとの反応
以下の条件を用いた：ＴｆＯＨ（１０モル％）、１８℃、３時間。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ，ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ２：１ないし１：２）によって以下のごとく単離した：
トランス−アルコール２７、Ｒ_ｆ＝０．３８（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ１：１）、収率４２％；
シス−アルコール３３、Ｒ_ｆ＝０．４５（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ１：１）、収率２％；および
エステル「ダイマー」３４、Ｒ_ｆ＝０．２８（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ１：１）、収率１７％。
【００８３】
【化１６】

【００８４】
特性：無色油。HRMS-EI: C₁₈H₂₂O₆ 計算値 334.1416;実測値 334.1413. [α]D¹⁸ +36.2° (c 0.646, CHCl₃). IR (CHCl₃ フィルム)/cm^-1: 3464 (br s), 3028, 2988, 2934, 1723 (s), 1656, 1497, 1437, 1371, 1249 (s), 1218 (s), 1165, 1092 (s), 1069 (s), 1000, 919, 877, 863, 753, 699および513. MS-EI: 334 (19%, M⁺), 319 (17, [M-CH₃]⁺), 227 (7), 170 (28), 152 (12), 138 (13), 125 (8), 101 (21)および91 (100). ¹H: 7.39-7.33 (5 H, m), 7.05 (1 H, d, J 1.6), 4.93 (1 H, d, J 5.5), 4.81 (1 H, d, J 11.5), 4.71 (1 H, d, J 11.5), 4.11 (1 H, dd, J 9.2, 6.0), 4.00 (1 H, dt, J 8.9, 1.5), 3.81 (3 H, s), 3.83-2.98 (1 H, m,δ 3.81にてCH₃Oと重なる), 2.79 (1 H, d, J 2.0), 1.52 (3 H, s)および1.45 (3 H, s). ¹³C: 165.33, 141.79, 137.39, 128.61, 128.11, 127.97, 127.58, 111.06, 77.59, 77.50, 72.78, 72.43, 71.02, 52.33, 28.38および26.24.
【００８５】
【化１７】

【００８６】
特性：淡黄色ワックス。HRMS-EI: M-CH₃ (C₁₇H₁₉O₆) 計算値 319.1182;実測値 319.1184. [α]D¹⁸ 40.5° (c 1.34, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3461, 2986, 2930, 1721 (s), 1437, 1371, 1252 (s), 1060 (s), 1027, 911, 864, 743および699. MS-EI: 319 (9%, [M-CH₃]⁺), 276 (7), 247 (12), 234 (20), 185 (9), 170 (13), 152 (8)および139 (13). ¹H: 7.38-7.30 (5 H, m), 6.91 (1 H, dd, J_6,5 1.9, J_6,4 1.8, H6), 5.05 (1 H, d, J_7a,3a 5.7, H7a), 4.74 (1 H, d, ²J11.7, OCH₂Ph), 4.68 (1 H, d, ²J11.6, OCH₂Ph), 4.51 (1 H, dd, J_3a,7a 5.7, J_3a,4 4.2, H3a), 4.39 (1 H, m, H4), 4.28 (1 H, m, H5), 3.81 (3 H, s, OCH₃), 2.52 (1 H, br s, OH), 1.39 (3 H, s, 2-CH₃)および1.32 (3 H, s, 2-CH₃). ¹³C: 166.01 (C), 137.93 (CH), 137.25 (C), 130.39 (C), 128.65 (CH), 128.20 (CH), 127.84 (CH), 109.23 (C), 74.68 (CH), 73.19 (CH), 71.75 (CH₂), 70.09 (CH), 68.57 (CH), 52.21 (CH₃), 27.41 (CH₃)および25.59 (CH₃).
【００８７】
【化１８】

【００８８】
特性：融点１４９．５ないし１５０．５℃（無色針状晶、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ３：１）。HRMS-EI: C₂₉H₃₆O₁₁ 計算値 560.2258;実測値 560.2262. C₂₉H₃₆O₁₁ 計算値 C 62.13, H 6.47;実測値 C 62.16, H 6.30. [α]D¹⁸ +71.3° (c 0.70, CHCl₃). IR (KBr)/cm^-1: 3506, 2994, 2951, 2882, 1719 (s), 1658, 1455, 1438, 1375, 1362, 1322, 1281, 1258 (s), 1215, 1168, 1147, 1098, 1072, 1061, 1024, 1009, 991, 917, 874 (m), 813, 756 (m)および700. MS-EI: 560 (2%, M⁺), 545 (2.8, [M-CH₃]⁺), 487 (0.7), 460 (3.3), 437 (1.0), 415 (0.8), 396 (7.2), 327 (12), 169 (35)および137 (28). ¹H: 7.40-7.29 (5 H, m), 7.09 (1 H, d, J 1.6), 7.05 (1 H, d, J 1.7), 5.01 (1 H, d, J 6.0), 4.89 (1 H, d, J 6.0), 4.82 (1 H, d, ²J 11.1, OCH₂Ph), 4.67 (1 H, d, ²J 11.1, OCH₂Ph), 4.54 (1 H , s), 4.26 (1 H, dd, J 9.2, 6.4), 4.14-4.08 (2 H, m), 4.02 (1 H, d, J 8.8), 3.82 (3 H, s), 3.74 (3 H, s), 3.82-3.62 (2 H, m,δ 3.82およびδ 3.74にて２つのメトキシ１重線と重なる), 1.56 (3 H, s), 1.54 (3 H, s), 1.45 (3 H, s)および1.43 (3 H, s). ¹³C: 165.30 (C), 165.08(C, 143.69 (CH), 140.68 (CH), 136.72 (C), 128.54 (CH), 128.21 (CH, 2 x CH オーバーラップ), 127.34 (C), 126.93 (C), 111.44 (C), 110.86 (C), 84.29 (CH), 83.53 (CH), 77.86 (CH), 77.08 (CH), 73.51 (CH), 72.22(CH₂), 71.33 (CH, 2 x CH オーバーラップ), 70.88 (CH), 52.40 (CH₃), 52.11 (CH₃), 28.35 (CH₃), 27.77 (CH₃), 26.13 (CH₃)および25.77 (CH₃).
【００８９】
ヨード−エポキシド１０とエステルアルコール２７との反応
以下の条件を用いた：ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（５モル％）、−２０℃、２．５時間。粗生成物混合物白色固体）をＥｔＯＡｃから結晶化して、「ダイマー」２８（４４％）の第一収量を得た。濾液をカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＣＨＣｌ_３−ＥｔＯＡｃ８：１ないし４：１によって分離して、以下の２つの画分を得た：
Ｆ１：Ｒ_ｆ＝０．６８（ＣＨＣｌ_３−ＥｔＯＡｃ８：１）、「トリマー」２９（無色ガム，１２％）：および
Ｆ２：Ｒ_ｆ＝０．３８（ＣＨＣｌ_３−ＥｔＯＡｃ８：１）、「ダイマー」２８（白色固体，２２％）。
【００９０】
【化１９】

【００９１】
特性：融点１９０ないし１９２℃（白色固体）。HRMS-EI: C₂₇H₃₃IO₉ 計算値 628.1169;実測値 628.1163. M-CH₃ (C₂₆H₃₀IO₉) 計算値 613.0935;実測値 613.0934. [α]D¹⁸ +76.6° (c 0.522, CHCl₃). IR (KBr)/cm^-1: 3507, 2980, 2878, 1719 (s), 1655, 1453, 1376, 1362, 1259 (s), 1212, 1111, 1067, 1023, 874および753. MS-EI: 628 (6%, M⁺), 613 (7, [M-CH₃]⁺), 528 (8), 464 (10), 395 (11), 295 (8), 237 (17), 169 (19)および152 (26). ¹H: 7.43- 7.30 (5 H, m), 7.10 (1 H, d, J 1.6), 6.54 (1 H, s), 5.00 (1 H, d, J 6.1), 4.80 (1 H, d, ²J 10.9, OCH₂Ph), 4.63 (1 H, d, J 7.1), 4.59 (1 H, d, ²J 10.9, OCH₂Ph), 4.55 (1 H, s), 4.23 (1 H, dd, J 9.2, 6.3), 4.11 (1 H, dd, J 9.1, 6.8), 4..06 (1 H, d, J 8.9), 3.87-3.82 (1 H, mまたはd, δ 3.83一重線と重なる), 3.83 (3 H, s), 3.64 (1 H, dd, J 8.9, 8.7), 3.59 (1 H, dd, J 9.1, 9.0), 1.549 (3 H, s), 1.543 (3 H, s), 1.44 (3 H, s)および1.39 (3 H, s). ¹³C: 165.07 (C), 142.85 (CH), 140.65 (CH), 136.46 (C), 128.83 (CH), 128.48 (CH), 128.36 (CH), 127.28 (C), 111.40 (C), 110.13 (C), 92.09 (C), 85.12 (CH), 83.93 (CH), 79.29 (CH), 77.76 (CH), 77.06 (CH), 76.68 (CH), 73.76 (CH), 72.26 (CH₂), 71.29 (CH), 52.40 (CH₃), 28.01 (CH₃), 27.75 (CH₃), 25.75 (CH₃)および25.64 (CH₃).
【００９２】
【化２０】

【００９３】
特性：無色ガム。HRMS-EI: M-CH₃ (C₃₅H₄₁I₂O₁₂) 計算値 907.0688;実測値 907.0681. [α]D¹⁸ +22.7° (c 1.90, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3452, 2988, 2930, 1724 (s), 1632, 1454, 1437, 1381, 1254, 1216, 1163, 1072, 998, 917, 867および753. MS-EI: 907 (11%, [M-CH₃]⁺), 737 (8), 528 (21), 395 (28), 295 (18), 237 (34), 220 (24), 169 (24)および152 (37). 1H: 7.40-7.31 (5 H, m), 7.04 (1 H, s), 7.02 (1 H, s), 6.82 (1 H, s), 4.99 (1 H, d, J 6.2 ), 4.78-4.65 (3 H, m), 4.50 (1 H, s), 4.28-4.11 (5 H, m), 3.93-3.89 (2 H, m), 3.82 (3 H, s), 3.66 (1 H, ddまたはt, 8.9, 8.8), 3.58 (1 H, ddまたはt, 8.8, 8.8), 3.51 (1 H, ddまたはt, 8.8, 8.8), 1.62 (3 H, s), 1.56 (3 H, s), 1.52 (6 H, s), 1.42 (3 H, s)および1.41 (3 H, s). ¹³C: 165.08 (C), 143.62 (CH), 142.03 (CH), 141.29 (CH), 137.02 (C), 128.63 (CH), 128.36 (CH), 128.09 (CH), 127.14 (C), 111.07 (C), 110.43 (C), 110.13 (C), 91.91 (C), 91.64 (C), 84.15 (CH), 83.50 (CH), 81.75 (CH), 79.60 (CH), 79.33 (CH), 79.24 (CH), 77.79 (CH), 76.55 (CH), 75.76 (CH), 74.33 (CH), 73.37 (CH₂), 71.30 (CH), 52.36 (CH₃), 28.32 (CH₃), 27.99 (CH₃), 27.44 (CH₃), 26.27 (CH₃), 25.61 (CH₃)および25.23 (CH₃).
【００９４】
実施例６
Ｐｄ［０］−触媒カルボメトキシ基挿入
丸底フラスコに酢酸パラジウム（１５モル％）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４０モル％）およびＤＭＦ（０．２Ｍ）を負荷し、次いで、混合物をＣＯで５分間パージした。トリエチルアミン（２当量）メタノール（２０当量）および適当なヨウ化アルケニル（１ミリモルスケール）をその順序で添加した。混合物を再度ＣＯで１５分間パージし、次いで、ＴＬＣ（１：１ｖ／ｖｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ溶出）によってモニターしつつ、１８℃にてＣＯ雰囲気下（バルーン）で６ないし４０時間撹拌した。反応混合物をＢＣＭで希釈し、ジエチルジチオカルバミン酸の１．６７％（ｗ／ｗ）水溶液で洗浄し、次いで、乾燥し、（ＭｇＳＯ_４）、カラムクロマトグラフィーまたはＰＴＬＣによって精製した。
【００９５】
エステルアルコールモノマー２７の形成
以下の条件で用いた：１８℃、６時間。生成物１３はカラムクロマトグラフィー（シリカ，Ｅｔ_２Ｏ）により単離した；Ｒ_ｆ＝０．６６，収率１００％。
【００９６】
エステルモノジエン３６の形成
以下の条件を用いた：２０ミリモルのヨードジエン８、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２モル％）およびＤＴＰＦ（４モル％）、１８℃、５日間。カラムクロマトグラフィー（シリカ，ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ６：１）により、示したジエン−エステル（３６）を淡黄色ガムとして得られ、これを直ちにエトキシ化反応で用いた（以下の実施例参照）。
【００９７】
【化２１】

【００９８】
特性：¹H: 7.15 (1 H, dd, J 5.0, J 1.7), 6.15-6.07 (2 H, m), 4.93 (1 H, d, J 8.4), 4.87 (1 H, dd, J 8.7, J 1.7), 3.82 (3 H, s), 1.46 (3 H, s)および1.40 (3 H, s).
【００９９】
実施例７
エステルエポキシドＡの形成
前記したエポキシド化についての手法に従い、（いくらかのヨード−ジエン前駆体で汚染した）層ジエンエステル３６をｍ‐ＣＰＢＡで処理して、エポキシドＡおよび３７の混合物ならびにビールス−アルダーでアダクト３８，３９が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ，４：１ないし１：１ｖ／ｖｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ溶出）によって分離して、以下のパラグラフでまとめる画分を得た。
【０１００】
Ｆ１：芳香族化副産物４０（０．３％，無色ガム）、Ｒ_ｆ＝０．６２（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ２：１）。
Ｆ２：エステルエポキシド３７（２ないし１６％，無色結晶）、Ｒ_ｆ＝０．５２（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ２：１）。単結晶はＥｔＯＡｃからの結晶化によって得られ、これをＸ−線解析に付した。
Ｆ３：エステルエポキシドＡ（１３ないし３１％，淡黄色シロップ）、Ｒ_ｆ＝０．４６（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ２：１）。
Ｆ４：モノ−エステル−ビールス−アルダーアダクト３８（１−６％，白色固体）、Ｒ_ｆ＝０．３８（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ２：１）。
Ｆ４：ジエステルビースル−アルダーアダクト３９（１ないし１１％，白色固体）、Ｒ_ｆ＝０．３３（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ２：１）
【０１０１】
【化２２】

【０１０２】
特性：¹H: 7.35 (1 H, dd, J 7.9, J 1.5), 6.87 (1 H, dd, J 7.6, J 1.5), 6.79 (1 H, dd, J 7.9, J 7.6), 3.89 (3 H, s)および1.73 (6 H, s). ¹³C: 164.97 (C), 148.33 (C), 148.30 (C), 121.91 (CH), 120.30 (CH), 119.04 (C), 112.38 (C), 111.82 (CH), 51.70 (CH₃)および25.78 (CH₃).
【０１０３】
【化２３】

【０１０４】
特性：HRMS-EI: C₁₁H₁₄O₅ 計算値 211.0607;実測値 211.0607. [α]D¹⁸ +101.8° (c 1.36, CHCl₃). IR (neat)/cm^-1: 2989, 2953, 1725 (s), 1657, 1437, 1381, 1258, 1067, 1018, 964, 865, 808, 835および766. MS-EI: 227 (4%, [M+H] ⁺), 211 (100, [M-CH₃]⁺), 195 (26), 179 (7), 169 (44), 153 (11), 139 (56), 137 (52)および109 (51). ¹H: 7.11 (1 H, d, J_5, _5a 3.8, H5), 4.79 (2 H, m, H3aおよびH6b), 3.81 (3 H, s, CH₃O), 3.57 (1 H, d, J_6a,5a 3.3, H6a), 3.46 (1 H, dd, J_5a,5 3.8, J_5a,6a 3.3, H5a), 1.43 (3 H, s)および1.40 (3 H, s). ¹³C: 165.61 (C), 134.30 (CH), 133.20 (C), 110.74 (C), 70.92 (CH), 68.64 (CH), 52.26 (CHまたはCH₃), 50.72 (CHまたはCH₃), 46.18 (CHまたはCH₃), 27.53 (CH₃)および25.51 (CH₃).
【０１０５】
【化２４】

【０１０６】
特性：融点５６ないし６０℃（無色結晶，ｎ−ヘキサン−Ｅｔ_２Ｏ１：１）相対的化学から量論は単一Ｘ−線回折解析によって確認した。単結晶は、３０ないし３７℃におけるバルク試料の昇華によって得られ、真空レシケーター中に約３ヶ月間貯蔵した。HRMS-EI: C₁₁H₁₄O₅ 計算値 211.0606;実測値 211.0603. [α]D¹⁸ 65.4° (c 1.16, CHCl₃). IR (KBr)/cm^-1: 3075, 2994, 2901, 1743 (s), 1441, 1373, 1312, 1282, 1237, 1191, 1140, 1090, 1068, 1049, 1035, 990, 962, 941, 900, 857, 803, 785, 765, 621および524. MS-EI: 211 (100%, [M-CH₃]⁺), 195 (7), 179 (20), 169 (68), 143 (15), 139 (27), 137 (44), 125 (12), 109 (87), 110 (29)および107 (31). ¹H: 6.00 (1 H, ddd, J_5,4 10.0, J_5,5a 3.9, ⁴J_5,3a 1.8, H5), 5.82 (1 H, dmまたはbr d, J_4,5 10.0, J_4,3a 2.0, ⁴J_4,5a 1.1, H4), 4.98 (1 H, d, J_6b,3a 6.1, H6b), 4.58 (1 H, ddd, J_3a,6b 6.1, J_3a,4 2.0, ⁴J_3a,5 1.8, H3a), 3.86 (1 H, dd, J_5a,5 3.9, ⁴J_5a,4 1.1, H5a), 3.83 (3 H, s), 1.44 (3 H, s)および1.38 (3 H, s). ¹³C: 170.00 (C), 134.32 (CH), 121.22 (CH), 110.83 (C), 72.50 (CH), 70.51 (CH), 54.61 (C), 52.67 (CHまたはCH₃), 51.63 (CHまたはCH₃), 27.64 (CH₃)および26.29 (CH₃).
【０１０７】
【化２５】

【０１０８】
特性：融点１３２ないし１３３℃（白色固体，ｎ−ヘキサン−Ｅｔ_２Ｏ）。HRMS-EI: M-CH₃ (C₂₁H₂₅O₈) 計算値 405.1549;実測値 405.1553. [α]D¹⁸ +71.7° (c 0.565, CHCl₃). IR (KBr)/cm^-1: 3064, 2985, 2958, 2940, 2907, 2875, 1741 (s), 1722 (s), 1659, 1462, 1435, 1380, 1372, 1262 (s), 1245, 1220, 1187, 1167, 1108, 1088, 1061 (s), 1025, 972, 881, 742, 637および529. MS-EI: 421 (1.2%, M+1), 405 (82, [M-CH₃]⁺), 389 (34), 363 (39), 362 (100), 347 (90), 331 (49), 304 (40), 287 (32), 286 (22), 273 (72), 245 (66), 227 (64), 213 (68), 199 (40), 185 (46), 177 (50), 153 (85), 128 (66)および121 (82). ¹H: 6.38 (1 H, d, J 3.8), 6.37 (1 H, d, J 8.2), 6.04 (1 H, dd, J 8.2, J 6.6), 4.59 (1 H, d, J 7.2), 4.56 (1 H, d, J 4.8), 4.42 (1 H, dd, J 7.1, J 3.4), 4.19 (1 H, dd, J 4.8, J 2.1), 3.89 (3 H, s), 3.76 ( 3H, s), 3.02-2.94 (2 H, m), 2.35 (1 H, d, J 9.2), 1.36 ( 3 H, s), 1.29 (6 H, s)および1.27 (3 H, s). ¹³C: 171.89 (C), 166.39 (C), 136.47 (CH), 131.42 (C), 130.05 (CH), 128.65 (CH), 109.72 (C), 108.15 (C), 80.60 (CH), 78.29 (CH), 76.84 (CH), 69.13 (CH), 53.94 (C), 52.64 (CH₃), 51.91 (CH₃), 40.29 (CH), 38.29 (CH), 34.64 (CH), 28.03 (CH₃), 26.45 (CH₃), 25.30 (CH₃)および25.04 (CH₃).
【０１０９】
【化２６】

【０１１０】
特性：融点１６６ないし１６７℃（無色立方晶結晶，ＥｔＯＡｃ）。HRMS-EI: C₂₀H₂₅ I O₆ 計算値 488.0696;実測値 488.0696. [α]D¹⁸ +134.4° (c 0.73, CHCl₃). IR (KBr)/cm^-1: 3025, 2991, 2954, 2925, 2890, 1739 (s), 1643, 1438, 1380, 1368, 1317, 1272, 1259, 1230, 1159, 1100, 1075 (s), 1055, 874および744. MS-EI: 488 (0.2%, M⁺), 473 (36, [M-CH₃]⁺), 457 (12), 430 (96), 415 (24), 399 (23), 372 (60), 361 (68), 328 (26), 313 (34), 245 (91), 228 (46), 220 (100), 213 (80), 186 (49), 185 (55), 157 (48), 153 (61), 129 (56), 128 (57), 121 (42)および115 (37). ¹H: 6.46 (1 H, d, J 8.4), 6.05 (1 H, dd, J 8.4, J 7.0), 6.00 (1 H, d, J 4.0), 4.53 (1 H, d, J 7.3), 4.39 (1 H, dd, J 7.2, J 3.4), 4.20 (1 H, d, J 4.7), 4.08 (1 H, d, J 4.4), 3.87 (3 H, s), 2.96-2.93 (1 H, m), 2.83 (1 H, dd, J 8.9, J 4.1), 2.41 (1 H, d, J 8.9), 1.41 (3 H, s), 1.35 (3 H, s), 1.29 (3 H, s)および1.26 (3 H, s). ¹³C: 172.05 (C), 136.42 (CH), 130.57 (CH), 128.19 (CH), 109.75 (C), 108.40 (C), 103.62 (C), 80.17 (CH), 78.33 (CH), 78.28 (CH), 74.77 (CH), 54.19 (C), 52.66 (CH₃), 41.14 (CH), 40.77 (CH), 33.61 (CH), 27.84 (CH₃), 26.65 (CH₃), 25.37 (CH₃)および25.11 (CH₃).
【０１１１】
実施例８
エポキシドとビス−アミンとの反応による連結シクリトールの形成
手法Ａ：
ＤＣＭ１０ｍＬ中のヨード−エポキシド１０（０．８０７ｇ，２．７４ミリモル）および１，６−ヘキサンジアミン（０．１５９ｇ，１．３７ミリモル，０．５当量）の溶液を暗所にて４日間撹拌した。（白色固体を含有する）得られた混合物をｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）で処理し、その次の混合物を濾過して、第一収量のダイマー１６ｂ（０．５１８ｇ）を無色針状晶として得た。濾液をカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ１００：５）によって分離して、第２収量の生成物を（０．２００ｇ，合計７４％を得た。）
【０１１２】
手法Ｂ
シールしたチューブ中で８０℃にて一晩混合物を撹拌した以外は手法Ａに従った。そのような条件下で、ダイマー１６ｂが定量的収率で得られた。
【０１１３】
手法Ｃ
ＤＣＭ（０．４Ｍ）中のヨード−エポキシド１０（４．５ないし５当量）および適当なビス−アミン（１当量）の溶液を暗所で１２０℃にて２ないし９日間撹拌した。得られた混合物をｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１ないし３：１）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって分離して、未反応エポキシド１０およびクロロヒドリン４１および４２、テトラマー１８生成物のためのｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１ないし１：２）およびトリマー１７およびダイマー１６のためのＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ（９５：５）を戻した。
【０１１４】
手法Ｄ
ＤＣＭ（０．４Ｍ）中のヨード−エポキシド１０（４．３当量）および適当なビス−アミン（１当量）の溶液を１９キロバールにおいて２４時間圧縮した。脱圧縮の後、得られた混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ４：１ｖ／ｖｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ溶出）に付して、未反応のエポキシド１０が得られ、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１ないし１：２）でのカラムの溶出の後、テトラマー生成物１８が得られた。
合成された具体的な連結シクリトールの詳細は以下の通りである。
【０１１５】
【化２７】

【０１１６】
特性：融点９８ないし１０２℃（灰色がかった白色固体）。[α]D¹⁸ -52.1° (c 1.24, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3365, 2986, 2929, 2855, 1629, 1454, 1380, 1246, 1216, 1163, 1069, 1016, 868および753. ¹H: 6.43 (2 H, d, J 1.5), 4.67 (2 H, d, J 6.0), 4.07 (2 H, dd, J 8.7, J 6.6), 3.85 (2 H, br s), 3.63 (2 H, dd, J 9.3, J 8.7), 3.17 (2 H, dm, J 9.3), 2.92-2.80 (4 H, br m), 1.69 (2 H, br m), 1.57 (6 H, s)および1.41 (6 H, s). ¹³C: 143.24, 109.84, 93.01, 79.51, 78.58, 72.75, 69.51, 66.94, 45.53, 28.18, 25.63および25.21.
【０１１７】
【化２８】

【０１１８】
特性：融点６５ないし６６℃（無色針状晶，ｎ−ヘキサン−ジクロロメタン）。HRMS-EI: M-CH₃ (C₂₃H₃₅ I₂N₃O₆) 計算値 689.0585;実測値 689.0589. [α]D¹⁸ +40.3° (c 0.365, CHCl₃). IR (KBr)/cm^-1: 3425, 2983, 2928, 2854, 1629, 1457, 1379, 1247, 1216, 1163, 1070, 911, 868, 790および742. MS-EI: 689 (20%, [M-CH₃]⁺), 604 (51), 577 (30), 446 (13), 409 (42), 391 (42), 376 (14), 355 (21), 312 (11), 264 (11)および241 (53). ¹H: 6.53 (2 H, s), 4.68 (2 H, d, J 6.6), 4.14 (2 H, dd, J 8.4, J 6.6), 3.48 (2 H, dd, J 8.9, J 8.2), 3.04 (2 H, d, J 8.2), 2.77 (2 H, ddd, J 11.2, J 6.9, J 6.7), 2.53 (2 H, ddd, J 11.2, J 6.9, J 6.7), 1.54 (6 H, s), 1.41 (6 H, s), 1.54-1.24 (8 H, m, δ 1.54およびδ 1.41にてメチル一重線と重なる). ¹³C: 141.88 (CH), 109.84 (C), 93.51 (C), 79.38 (CH), 78.08 (CH), 71.16 (CH), 61.12 (CH), 46.38 (CH₂), 30.11 (CH₂), 28.12 (CH₃), 26.97 (CH₂), 25.79 (CH₃).
【０１１９】
【化２９】

【０１２０】
特性：白色フォーム。HRMS-EI: C₂₆H₃₄I₂N₂O₆ 計算値 724.0506;実測値 724.0501. [α]D¹⁸ +53.7° (c 1.05, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3308, 2986, 2930, 1628, 1454, 1380, 1216, 1162, 1070, 867および753. MS-EI: 724 (2%, M⁺), 709 (5, [M-CH₃]⁺), 624 (100), 597 (11), 539 (20), 497 (5)および415 (11). ¹H: 7.36-7.20 (4 H, m), 6.56 (2 H, d, J 1.7), 4.66 (2 H, d, J 6.6), 4.11 (2 H, dd, J 8.2, J 6.6), 3.95 (2 H, d, J 13.1), 3.75 (2 H, d, J 13.1), 3.53 (2 H, dd, J 8.5, J 8.2), 3.10 (2 H, dd, J 8.5, J 1.7), 3.00-2.00 (4 H, 広がったシグナル, 2 x NHおよび2 x OH), 1.51 (6 H, s)および1.40 (6 H, s). ¹³C: 141.19 (CH), 139.53 (C), 128.71 (CH), 127.90 (CH), 127.25 (CH), 109.73 (C), 94.19 (C), 79.16 (CH), 77.85 (CH), 70.83 (CH), 60.16 (CH), 50.31 (CH₂), 27.99 (CH₃)および25.74 (CH₃).
【０１２１】
【化３０】

【０１２２】
特性：茶色がかったガム、収率４０％。HRMS-FAB: M+H⁺ (C₃₃H₅₀I₃N₂O₉) 計算値 999.0651;実測値 999.0636. [α]D¹⁸ +63.8° (c 2.51, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3391, 2986, 2931, 2857, 1623, 1455, 1380, 1246, 1215, 1163, 1071 (s), 910, 867, 788および753 (m). MS-FAB: 1021 ([M+Na] ⁺)および999 ([M+H]⁺);MS-EI: 983 (8%, [M-CH₃]⁺), 898 (36), 871 (76), 813 (12),, 771 (18), 703 (35), 128 (70)および110 (100). ¹H: 6.52 (1 H, s), 6.46 (2 H, s), 4.67 (3 H, d, J 6.2), 4.16-4.10 (3 H, m), 3.57 (1 H, t, J 8.2), 3.39 (2 H, t, J 8.9), 3.23 (2 H, d, J 9.3), 3.07 (1 H, d, J 7.7), 3.8-2.9 (4 H, 広がったシグナル), 2.82-2.68 (2 H, m), 2.63-2.45 (2 H, m), 1.54 (6 H, s), 1.52 (3 H, s), 1.40 (9 H, s)および1.60-1.20 (8 H, m, メチル一重線と重なる(CH₂)₄). ¹³C: 142.53 (CH), 141.26 (CH), 110.66 (C), 109.64 (C), 94.13 (C), 93.24 (C), 79.25 (CH), 79.16 (CH), 77.98 (CH), 77.88 (CH), 70.46 (CH), 69.90 (CH), 61.05 (CH, broadened), 60.79 (CH), 47.23 (CH₂), 45.91 (CH₂), 29.72 (CH₂), 28.54 (CH₂), 28.01 (CH₃), 27.96 (CH₃), 26.47 (CH₂), 25.98 (CH₂), 25.73 (CH₃)および25.50 (CH₃).
【０１２３】
【化３１】

【０１２４】
特性：融点１２２ないし１２６℃（淡黄色結晶）。[α]D¹⁸ +123.7° (c 3.46, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3400, 2987, 2932, 1623, 1454, 1380, 1247, 1215, 1163, 1071, 1018, 971, 909, 866および754. MS-ES: 1041 ([M+Na]⁺), 1019 ([M+H]⁺). ¹H: 7.29 (4 H, m), 6.56 (3 H, s), 4.66-4.60 (3 H, m), 4.15-4.04 (3 H, m), 3.97-3.80 (5 H, m), 3.72 (2 H, d, J 13.1), 3.59-3.47 (4 H, m), 3.27 (2 H, d, J 8.7), 3.11 (1 H, d, J 8.3), 1.50 (9 H, s), 1.39 (3 H, s)および1.38 (6 H, s). ¹³C: 141.69 (CH), 141.00 (CH), 138.16 (C), 137.28 (C), 128.56 (CH), 128.28 (CH), 109.56 (C), 94.24 (C), 93.62 (C), 79.06 (CH), 78.97 (CH), 77.71 (CH), 70.47 (CH), 69.94 (CH), 60.87 (CH), 59.93 (CH), 51.53 (CH₂), 49.94 (CH₂), 27.86 (CH₃), 25.64 (CH₃), 25.38 (CH₃).
【０１２５】
【化３２】

【０１２６】
特性：融点：１２８ないし１３２℃（灰色がかった白色固体）。HRMS-FAB: M+H (C₃₅H₄₆I₃N₂O₉) 計算値 1019.0338;実測値 1019.0347. [α]D¹⁸ +91.4° (c 2.34, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3391, 2986, 2931, 1623, 1453, 1380, 1246, 1215, 1162, 1071 (s), 971, 866,および753. MS-FAB: 1019 ([M+H]⁺). ¹H: 7.48 (1 H, s), 7.26 (1 H, dd, J 7.3, J 6.7), 7.17 (2 H, d, J 7.3), 6.58 (2 H, s), 6.51 (1 H, d, J 1.8), 4.64-3.73 (14 H, m), 3.57 (1 H, dd, J 8.4, J 7.7), 3.43 (2 H, dd, J 9.3, J 8.8), 3.28 (2 H, d, J 9.3), 3.07 (1 H, d, J 7.7), 1.50 (3 H, s), 1.49 (6 H, s), 1.38 (3 H, s)および1.37 (6 H, s). ¹³C: 141.71, 140.85, 139.42, 138.77, 128.47, 128.14, 127.44, 127.37, 109.58 (2 x C オーバーラップ), 94.65, 93.64, 79.17, 78.95, 77.74, 77.65, 70.57, 70.00, 61.46, 59.53, 51.87, 50.11, 27.90 (2 x CH₃ オーバーラップ), 25.67および25.48.
【０１２７】
【化３３】

【０１２８】
特性：融点１３９ないし１４１℃（白色ワックス状固体）６６％。HRMS-FAB: M+H (C₃₈H₅₃I₄N₂O₁₂) 計算値 1236.9778;実測値 1236.9809. [α]D¹⁸ +139.2° (c 3.11, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3410, 2984, 2923, 1624, 1454, 1374, 1245, 1215, 1163, 1073 (s), 992,および870. MS-ES: 1259 ([M+Na]⁺), 1237 ([M+H]⁺); MS-FAB: 1259 ([M+Na]⁺), 1237 ([M+H]⁺). ¹H: 6.45 (4 H, s), 4.69 (4 H, br s), 4.66 (4 H, d,J 6.6), 4.13 (4 H, dd, J 8.5, J 6.6), 3.41 (4 H, dd, J 9.3, J 8.2), 3.26 (4 H, d, J 9.3), 2.84-2.75 (4 H, br m), 1.54 (12 H, s)および1.40 (12 H, s). 13C: 141.74 (CH), 109.65 (C), 94.05 (C), 79.19 (CH), 77.66 (CH), 69.92 (CH), 61.31 (CH), 46.36 (CH₂), 27.95 (CH₃)および25.40 (CH₃).
【０１２９】
【化３４】

【０１３０】
特性：融点１６０ないし１６２．５℃（灰色がかった白色固体）９２％。HRMS-FAB: M+H (C₃₉H₅₅I₄N₂O₁₂) 計算値 1250.9934;実測値 1250.9936. [α]D¹⁸ +125.5° (c 0.98, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3435, 2986, 2934, 1630, 1455, 1380, 1247, 1214, 1162, 1071, 866および752. MS-FAB: 1273 ([M+Na]⁺), 1251 ([M+H]⁺); MS-ES: 1272 ([M+Na]⁺), 1251 ([M+H]⁺). ¹H: 6.43 (4 H, s), 4.67 (4 H, d, J 6.5), 4.13 (4 H, dd, J 8.8, J 6.5), 3.94 (4 H, br s), 3.37 (4 H, dd, J 9.3, J 8.8), 3.22 (4 H, d, J 9.3), 2.87-2.81 (2 H, m), 2.63-2.57 (2 H, m), 1.55 (12 H, s), 1.41 (12 H, s), 1.61-1.24 [2 H, m, メチル一重線と重なるCH₂]. ¹³C: 142.57 (CH), 109.87 (C), 93.36 (C), 79.32 (CH), 77.81 (CH), 70.19 (CH), 61.63 (CH), 45.55 (CH₂), 29.37 (CH2), 28.11 (CH₃)および25.58 (CH₃).
【０１３１】
【化３５】

【０１３２】
特性：融点１３２ないし１３６℃（白色固体）８７％。RMS-FAB: M+H (C₄₀H₅₇I₄N₂O₁₂) 計算値 1265.0091;実測値 1265.0101. [α]D¹⁸ +131.2° (c 0.79, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3419, 2985, 2932, 1625, 1454, 1380, 1247, 1215, 1162, 1071, 910, 866および752. MS-ES: 1287 ([M+Na]⁺), 1265 ([M+H]⁺); MS-FAB: 1287 (M+Na]⁺), 1265 ([M+H]⁺). ¹H: 6.44 (4 H, s), 4.65 (4 H, d, J 6.3), 4.36 (4 H, br s), 4.15 (4 H, dd, J 7.9, J 6.3), 3.35 (4 H, dd, J 9.1, J 7.3), 3.23 (4 H, d, J 9.1), 2.87 (2 H, br d, J 12.9), 2.52 (2 H, br m), 1.74 (4 H, br s), 1.54 (12 H, s)および1.40 (12 H, s). ¹³C: 141.85 (CH), 109.63 (C), 93.51 (C), 79.21 (CH), 77.68 (CH), 70.19 (CH), 60.67 (CH), 47.08 (CH₂), 27.95 (CH₃), 25.43 (CH₃)および25.16 (CH₂).
【０１３３】
【化３６】

【０１３４】
特性：融点１１８ないし１２２℃（白色固体）７３％。HRMS-FAB: M+H (C₄₁H₅₉I₄N₂O₁₂) 計算値 1279.0247;実測値 1279.0241. [α]D¹⁸ +129.3° (c 0.80, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3399, 2985, 2930, 1621, 1454, 1379, 1246, 1215, 1163, 1071 (s), 1000, 866および753. MS-ES: 1301 ([M+Na]⁺), 1279 ([M+H]⁺); MS-FAB: 1301 (M+Na]⁺), 1279 ([M+H]⁺). ¹H: 6.45 (4 H, s), 4.65 (4 H, d, J 6.3), 4.34 (4 H, br s), 4.15 (4 H, dd, J 8.4, J 6.3), 3.37 (4 H, dd, J 9.0, J 8.7), 3.21 (4 H, d, J 9.0), 2.75 (2 H, br m), 2.58 (2 H, br m), 1.53 (12 H, s), 1.40 (12 H, s)および1.70-1.25 [6 H, m, メチル一重線と重なる(CH₂)₃]. ¹³C: 145.57 (CH), 112.94 (C), 96.74 (C), 82.53 (CH), 81.17 (CH), 73.33 (CH), 64.40 (CH), 50.86 (CH₂), 32.01 (CH₂), 31.28 (CH₃), 28.80 (CH₃)および27.10 (CH₂).
【０１３５】
【化３７】

【０１３６】
特性：融点１２９ないし１３２℃（淡黄色固体）６８％。HRMS-FAB: M+Na⁺ (C₄₂H₆₀I₄N₂NaO₁₂) 計算値 1315.0223;実測値 1315.0220. M+H⁺ (C₄₂H₆₁I₄N₂O₁₂) 計算値 1293.0404;実測値 1293.0459. [α]D¹⁸ +167.1° (c 1.94, CHCl₃). IR (CHCl₂)/cm^-1: 3400, 2987, 2932, 2859, 1621, 1455, 1380, 1246, 1216, 1163, 1071 (s), 100, 911, 866および754 (m). MS-FAB: 1315 ([M+Na]⁺), 1293 ([M+H]⁺). ¹H: 6.45 (4 H, s), 4.66 (4 H, d, J 6.6), 4.14 (8 H, dd, J 8.8, J 6.6, 4xOH含む), 3.37 (4 H, dd, J 9.5, J 8.8), 3.22 (4 H, d, J 9.5), 2.77-2.69 (2 H, m), 2.60-2.51 (2 H, m), 1.54 (12 H, s), 1.40 (12 H, s)および1.60-1.20 (8 H, m, メチル一重線と重なる-(CH₂)₄-). ¹³C: 142.62 (CH), 109.67 (C), 93.19 (C), 79.24 (CH), 77.85 (CH), 70.04 (CH), 61.30 (CH, 塊, NCH), 47.83 (CH₂), 29.05 (CH₂), 28.01 (CH₃), 26.32 (CH₂)および25.51 (CH₃).
【０１３７】
【化３８】

【０１３８】
特性：融点１０９ないし１１２℃（白色固体）９１％。HRMS-FAB: M+H⁺ (C₄₃H₆₃I₄N₂O₁₂) 計算値 1307.0560;実測値 1307.0532. [α]D¹⁸ +122.9° (c 1.09, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3394, 2926, 1620, 1380, 1245, 1215, 1162, 1071および867. MS-ES: 1330 (11%, [M+Na]⁺), 1307 (27, [M+H]⁺), 703 (100). MS-FAB: 1330 (M+Na]⁺), 1307 ([M+H]⁺). ¹H: 6.45 (4 H, s), 4.66 (4 H, d, J 6.5), 4.18 (4 H, br s), 4.15 (4 H, dd, J 8.4, J 6.9), 3.37 (4 H, dd, J 9.3, J 9.1), 3.21 (4 H, d, J 9.1), 2.82-2.68 (2 H, br m), 2.62-2.50 (2 H, br m), 1.54 (12 H, s), 1.40 (12 H, s)および1.60-1.20 [10 H, m, メチル一重線と重なる(CH₂)₅]. ¹³C: 142.40 (CH), 109.53 (C), 93.20 (C), 79.15 (CH), 77.79 (CH), 69.94 (CH), 61.07 (CH), 47.45 (CH₂), 28.76 (CH₂), 28.59 (CH₂), 27.95 (CH₃), 25.80 (CH₂)および25.47 (CH₃).
【０１３９】
【化３９】

【０１４０】
特性：融点１１４ないし１１６℃（白色固体）９７％。HRMS-FAB: M+H⁺ (C₄₄H₆₅I₄N₂O₁₂) 計算値 1321.0717;実測値 1321.0724. [α]D¹⁸ +128.7° (c 0.87, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3399, 2986, 2928, 1619, 1380, 1246, 1215, 1162, 1071 (s), 867および753. MS-ES: 1343 ([M+Na]⁺), 1321 ([M+H]⁺); MS-FAB: 1343 (M+Na]⁺), 1321 ([M+H]⁺). ¹H: 6.45 (4 H, s), 4.65 (4 H, d, J 6.5), 4.94 (4 H, br s), 4.14 (4 H, dd, J 9.1, J 6.5), 3.36 (4 H, dd, J 9.1, J 8.8), 3.22 (4 H, d, J 8.8), 2.79-2.64 (2 H, br m), 2.64-2.48 (2 H, br m), 1.53 (12 H, s), 1.39 (12 H, S), 1.60-1.10 [12 H, m, メチル一重線と重なる(CH₂)₆]. ¹³C: 142.36 (CH), 109.33 (C), 93.01 (C), 78.94 (CH), 77.67 (CH), 69.67 (CH), 61.06 (CH), 47.61 (CH₂), 28.93 (CH₂), 28.87 (CH₂), 27.76 (CH₃), 26.18 (CH₂)および25.28 (CH₃).
【０１４１】
【化４０】

【０１４２】
特性：収率８５％（１９キロバール，２４時間）。融点１００ないし１０４℃（白色固体）。HRMS-FAB: M+H (C₄₅H₆₇I₄N₂O₁₂) 計算値 1335.0873;実測値 1335.0872. [α]D¹⁸ +132.6° (c 0.90, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3401, 2985, 2926, 2854, 1620, 1455, 1380, 1246, 1215, 1163, 1072 (s), 911, 867 (m), 826, 788および753 (m). MS-ES: 1357 ([M+Na]⁺), 1335 ([M+H]⁺); MS-FAB: 1357 (M+Na]⁺), 1335 ([M+H]⁺). ¹H: 6.46 (4 H, s), 4.67 (4 H, d, J 6.6), 4.12 (4 H, dd, J 8.5, J 6.7), 3.87 (4 H, br s), 3.39 (4 H, dd, J 9.2, J 9.1), 3.22 (4 H, d, J 9.2), 2.78-2.70 (2 H, br m), 2.60-2.52 (2 H, br m), 1.55 (12 H, s), 1.41 (12 H, s)および1.68-1.20 [14 H, m, メチル一重線と重なる(CH₂)₇]. ¹³C: 142.63 (CH), 109.56 (C), 93.07 (C), 79.16 (CH), 77.85 (CH), 69.88 (CH), 61.30 (CH), 47.84 (CH₂), 29.10 (CH₂), 28.99 (CH₂), 28.96 (CH₂), 27.91 (CH₃), 26.40 (CH₂)および25.44 (CH3).
【０１４３】
【化４１】

【０１４４】
特性：融点１２０ないし１２３℃（淡黄色固体）。HRMS-FAB: M+H⁺ (C₄₆H₆₈I₄N₂O₁₂) 計算値 1349.1030;実測値 1349.1031. [α]D¹⁸ +123.4° (c 0.54, CHCl₃). IR (CHC₃)/cm^-1: 3392, 2986, 2927, 1621, 1455, 1380, 1246, 1215, 1163, 1072 (s), 866および754. MS-ES: 1371 ([M+Na]⁺), 1349 ([M+H]⁺); MS-FAB: 1371 ([M+Na]⁺), 1349 ([M+H]⁺). 1H: 6.46 (4 H, s), 4.66 (4 H, d, J 6.6), 4.35 (4 H, br s), 4.16 (4 H, dd, J 8.6, J 6.6), 3.36 (4 H, dd, J 9.4, J 8.3), 3.23 (4 H, d, J 9.4), 2.78-2.66 (2 H, m), 2.62-2.48 (2 H, m), 1.55 (12 H, s), 1.40 (12 H, s)および1.61-1.18 [16 H, m, メチル一重線と重なる(CH₂)₈]. ¹³C: 142.75 (CH), 109.67 (C), 93.23 (C), 79.27 (CH), 77.93 (CH), 70.06 (CH), 61.33 (CH), 48.01 (CH₂), 29.04 (CH₂), 28.78 (CH₂), 28.55 (CH₂), 27.94 (CH₃), 26.32 (CH₂)および25.50 (CH₃).
【０１４５】
【化４２】

【０１４６】
特性：融点１５９ないし１６２℃（灰色がかった白色固体）HRMS-FAB: M+H (C₄₄H₅₇I₄N₂O₁₂) 計算値 1313.0091;実測値 1313.0091. [α]D¹⁸ +147.3° (c 1.34, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3408, 2986, 2932, 1621, 1453, 1379, 1246, 1215, 1163, 1071 (s), 975, 866および753. MS-ES: 1335 ([M+Na]⁺), 1313 ([M+H]⁺); MS-FAB: 1313 ([M+H]⁺). ¹H: 7.46 (1 H, s), 7.23 (1 H, dd, J 7.0, J 6.7), 7.13 (2 H, d, J 7.1), 6.58 (4 H, s), 4.63 (4 H, d, J 6.6), 4.32 (4 H, br s), 4.06 (4 H, dd, J 8.8, J 6.6), 3.94 (2 H, d, J 14.3), 3.80 (2 H, d, J 14.3), 3.47 (4 H, dd, J 9.3, J 8.8), 3.25 (4 H, d, J 8.8), 1.50 (12 H, s)および1.37 (12 H, s). ¹³C: 141.60 (CH), 138.66 (C), 128.84 (CH), 128.31 (CH), 127.92 (CH), 109.58 (C), 93.78 (C), 79.19 (CH), 77.71 (CH), 70.02 (CH), 61.07 (CH), 51.87 (CH₂), 27.92 (CH₃)および25.49 (CH₃).
【０１４７】
【化４３】

【０１４８】
特性：融点１６９ないし１７１℃（無色結晶，ＣＨＣｌ₃）。HRMS-FAB: M+H (C₄₄H₅₇I₄N₂O₁₂) 計算値 1313.0091;実測値 1313.0099. [α]D¹⁸ +152.8° (c 0.91, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3377, 2984, 2924, 1621, 1452, 1375, 1248, 1211, 1163, 1071 (s), 973, 867および753. MS-ES: 1335 ([M+Na]⁺), 1313 ([M+H]⁺). MS-FAB: 1313 ([M+H]⁺). ¹H: 7.29 (4 H, s), 6.56 (4 H, s), 4.64 (4 H, d, J 6.5), 4.09 (4 H, dd, J 9.0, J 6.5), 4.03 (4 H, br s), 3.94 (2 H, d, J 14.7), 3.84 (2 H, d, J 14.7), 3.52 (4 H, dd, J 9.2, J 9.0), 3.29 (4 H, d, J 9.2), 1.53 (12 H, s)および1.39 (12 H, s). 13C: 141.99, 137.68, 128.71, 109.84, 93.59, 79.34, 77.84, 70.22, 61.12, 51.87, 29.63, 28.05および25.55.
【０１４９】
【化４４】

【０１５０】
特性：収率２２％；淡黄色フォーム。HRMS-FAB: M+H (C₃₉H₅₅I₄N₂O₁₃) 計算値 1266.9883;実測値 1266.9915. [α]D¹⁸ +113.4° (c 0.62, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3400, 2985, 2933, 1622, 1455, 1380, 1250, 1214, 1162, 1071 (s), 997, 910, 866 (m), 823, 787, 752(m)および658. MS-FAB: 1289 (M+Na]⁺), 1267 ([M+H]⁺). ¹H: 6.43 (4 H, s), 4.67 (4 H, m), 4.60 (4 H, br s), 4.13 (4 H, br m), 3.66 (2 H, br s), 3.34 (4 H, m), 3.21 (2 H, m), 2.86-2.65 (4 H, m), 2.48-2.38 (2 H, m), 1.54 (12 H, s)および1.40 (12 H, s)
【０１５１】
【化４５】

【０１５２】
特性：融点１６５ないし１６７℃（白色固体，ＥｔＯＡｃ）。[α]D¹⁸ +104.3° (c 2.50, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3400, 2986, 2933, 1621, 1455, 1380, 1247, 1216, 1162, 1072, 995, 866および754. MS-ES: 1596 ([M+Na]⁺), 1574 ([M+H]⁺); MS-FAB: 1596 ([M+Na]⁺), 1574 ([M+H]⁺). 1H: 6.45 (5 H, 広がったシグナル), 4.67 (4 H, d, 6.6), 4.63 (1 H, d, 6.9), 4.32 (4 H, br s, OH), 4.17-4.12 (5 H, m), 3.68 (1 H, br s, OH), 3.45-3.25 (10 H, m), 2.81 (4 H, br s), 2.71-2.66 (2 H, m), 2.52-2.47 (2 H, m), 1.55 (15 H, s)および1.41 (15 H, s). ¹³C: 142.08, 140.25, 109.69, 109.66, 93.99, 93.51, 79.40, 79.11, 78.30, 77.65, 69.94, 69.08, 64.32, 61.83, 50.96, 46.74, 28.17, 27.98, 25.69および25.41.
【０１５３】
【化４６】

【０１５４】
特性：無色ガム。HRMS-EI: M-CH₃ (C₈H₉ClIO₃) 計算値 ³⁷Cl 316.9255, ³⁵Cl 314.9285;実測値 ³⁷Cl 316.9262, ³⁵Cl 314.9290. [α]D¹⁸ 19.9° (c 0.66, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3418, 2986, 2925, 1631, 1454, 1381, 1218, 1160, 1074 (s)および866. MS-EI: 330 (2%, M⁺), 317 (57, [M+2-CH₃]⁺), 315 (100, [M-CH₃]⁺), 257 (14), 255 (32), 209 (14), 207 (23), 229 (4), 227 (12), 130 (24)および128 (45). ¹H: 6.52 (1 H, d, J_6,5 2.1, H6), 4.71 (1 H, d, J_7a,3a 6.0, H7a), 4.31 (1 H, ddd, J_5,4 8.6, J_5,6 2.1, ⁴J_5,3a 1.5, H5), 4.14 (1 H, dd, J_3a,4 8.6, J_3a,7a 6.3, H3a), 3.78 (1 H, t, J_4,5 8.6, J_4,3a 8.6, H4), 3.00 (1 H, br s, OH), 1.56 (3 H, s)および1.43 (3 H, s) [注記: H3aおよびH5間のＷカップリング (1.5 Hz)]. ¹³C: 140.13 (CH), 110.52 (C), 94.42 (C), 79.41 (CH), 77.20 (CH), 73.76 (CH), 59.90 (CH), 28.01 (CH₃)および25.78 (CH₃). 注記: H3aおよびH5間のＷカップリング(1.5 Hz).
【０１５５】
【化４７】

【０１５６】
特性：融点１０５ないし１０７℃（無色針状晶）。HRMS-EI: C₉H₁₂ClIO₃ 計算値 ³⁷Cl 331.9490, ³⁵Cl 329.9520;実測値 ³⁷Cl 331.9488, ³⁵Cl 329.9518. [α]D¹⁸ 18.5° (c 1.12, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3447, 2986, 2932, 1625, 1373, 1268, 1225, 1160, 1075(s), 1051, 869および853. MS-EI: 332 (2%, [M+2]⁺), 330 (7, M⁺), 317 (52, [M+2-CH₃]⁺), 315 (100, [M-CH₃]⁺), 274 (7), 272 (22), 257 (5), 255 (15), 209 (14), 207 (19), 130 (30)および128 (54). 13C: 136.33 (CH), 109.96 (C), 101.15 (C), 78.14 (CH), 75.93 (CH), 69.00 (CH), 58.47 (CH), 27.60 (CH₃)および26.06 (CH₃).
【０１５７】
ダイマー１１のアセチル化：化合物１２の形成
ＤＣＭ（１４ｍＬ）中のダイマー１１（０．５２１ｇ，０．７４９ミリモル）の懸濁液にトリエチルアミン（０．５２ｍＬ，３．７ミリモル，５当量）を添加した。得られた均一な溶液を０℃で冷却し、塩化アセチル（１０８ｍｌ，１．５１７ミリモル，２．０５当量）を滴下した。混合物を０℃にて３時間撹拌し、次いで、１８℃にて１２時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させ、残渣をカラム（シリカ，ＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ１００：５）によって分離して、ビス−アセトアミド１２を得た。
【０１５８】
【化４８】

【０１５９】
特性：無色ガム（０．５２７ｇ，９０％）。[α]D¹⁸ -2.9° (c 1.5, CHCl₃). IR (KBr)/cm^-1: 3411. 2986, 2930, 2857, 1623 (s), 1456, 1422, 1375, 1284, 1245, 1216, 1071 (s), 984, 867および749. MS-EI: 773 (10%, [M-CH₃]⁺), 688 (6), 630 (22), 545 (13), 485 (9), 248 (16), 197 (13)および128 (91). ¹H NMR: オレフィン共鳴の積分によって決定した２：３のモル比で存在する２つのロタマー。特徴的シグナル：主要ロタマー, 6.24 (2 H, s), 2.14 (6 H, s, NCOCH₃)および微量ロタマー, 6.32 (2 H, d, 6.1), 2.13 (6 H, s, NCOCH₃). 全てのシグナル（合計オレフィンプロトンδ６．３２および２つのプロトンとしてのδ６．２４につき積分）: 6.32 (0.8 H, d, J 6.1), 6.24 (1.2 H, s), 4.89 (0.8 H, br s), 4.70 (3.2 H, br m), 4.22-4.13 (4 H, m), 3.90 (0.8 H, br s), 3.75-3.56 (3.2 H, br m), 3.38-3.02 (4 H, m), 2.13 (2.4 H, s), 2.14 (3.6 H, s), 1.55 (6 H, s), 1.42 (6 H, s)および1.70-1.28 (8 H, m).
【０１６０】
実施例９
ジ−ヨージド１２のＰｄ［０］−触媒カルボメトキシル化
Ｐｄ（０）−触媒カルボメトキシル化につき先に概説した一般的手法に従い、ヨウ化ビス−アルケニル１２を対応するビス−エステル１３に変換し、これは、カラムクロマトグラフィー精製（シリカ，ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ１００：１０）の後に得られた。
【０１６１】
【化４９】

【０１６２】
特性：無色ガム、３３％。HRMS-EI: M-CH₃ (C₃₁H₄₅O₁₂N) 計算値 637.2973;実測値 637.2981. [α]D¹⁸ -6.2° (c 0.50, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3368, 2988, 2933, 2857, 1722(s), 1626 (s), 1436, 1371, 1248, 1219, 1165, 1092, 1000, 919, 870, 755および665. MS-EI: 652 (10%, M⁺), 637 (12, [M-CH₃]⁺), 500 (15), 458 (30), 292 (18), 248 (18), 209 (17)および180 (76). ¹H NMR: δ6.88(s)および6.84(s)におけるオレフィン共鳴の積分によって決定した１：２のモル比で存在する２つのロタマー。δ6.88 (s)およびδ6.84(s)でのシグナルは、総計で２つのプロトンからなる:δ・6.88 ( 0.66 H, s), 6.84 (1.34 H, s), 5.02-4.95 (3.34 H, m), 4.32 (1.34 H, br s), 4.18-4.13 (2.66 H, m), 3.83 (0.99 H, s), 3.80 (4 H, s), 3.70 (2 H, br m), 3.40-3.10 (4 H, m), 2.16 (6 H, s), 1.53 (6 H, s), 1.46 (6 H, s)および1.78-1.25 (8 H, m, メチル一重線と重なる).
【０１６３】
実施例１０
テトラマー１８の脱ヨウ素化
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１ｍＬ）中の化合物１８（０．１ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５１ｍｇ）の磁気撹拌した混合物を水素分息（５５ＰＳＩ）下でパールリアクター中にて５ないし２４時間水素化した。その次の混合物をセライト^ＴＭのプラグを通してろ過し、濾液を減圧かで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ１００：５）によって精製して、純粋な脱ヨウ素化テトラマー２１を得た。
化合物１８クラスの他のテトラマーの脱ヨウ素化の詳細は以下の通りである。
【０１６４】
【化５０】

【０１６５】
特性：収率７７％（無色フォーム）。HRMS-EI: 1/2M (C₁₉H₂₈NO₆) 計算値 366.191663;実測値 366.191668. [α]D¹⁸ +33.7° (c 1.45, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3411, 2985, 2933, 1456, 1380, 1247, 1214, 1164, 1061 (s), 986, 895, 865および751. MS-EI: 732 (0.5%, M⁺), 717 (2, [M-CH₃]⁺), 699 (0.8), 640 (1.1), 563 (17), 366 (100, 1/2M). ¹H: 6.01-5.93 (8 H, m), 4.74 (4 H, br s), 4.59 (4 H, d, J 6.6), 4.10 (4 H, dd, J 8.8, J 6.6), 3.40 (4 H, dd, J 9.5, J 8.2), 3.21 (4 H, d, J 9.5), 2.82 (4 H, s), 1.52 (12 H, s)および1.37 (12 H, s). ¹³C: 132.63, 125.68, 109.80, 78.28, 72.01, 70.61, 58.67, 46.15, 28.02および25.34.
【０１６６】
【化５１】

【０１６７】
特性：収率６０％，無色フォーム。HRMS-EI: C₃₉H₅₈N₂O₁₂ 計算値 746.3990;実測値 734.3995. [α]D¹⁸ +69.1° (c 1.08, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3400, 2985, 2933, 1380, 1245, 1215, 1165, 1060(s), 894, 866および751. MS-EI: 747 (10%, [M+H]⁺), 746 (7, M⁺), 731 (24, [M-CH₃]⁺), 659 (9), 646 (79), 589 (13), 577 (77), 477 (32), 450 (12), 419 (11), 409 (14), 393 (30), 380 (56), 378 (48), 368 (60), 366 (99), 352 (26), 293 (54), 266 950)および224 (100). 1H: 5.96-5.88 (8 H, m), 4.59 (4 H, d, J 5.6), 4.09 (4 H, dd, J 8.8, J 6.6), 3.95 (4 H, br s), 3.38 (4 H, dd, J 9.5, J 8.8), 3.22 (4 H, d, J 9.5), 2.95-2.84 (2 H, m), 2.63-2.50 (2 H, m), 2.44 (2 H, br s), 1.52 (12 H, s),および1.39 (12 H, s). ¹³C: 133.37, 125.21, 109.89, 78.47, 72.04, 70.77, 58.94, 45.28, 29.08, 28.09および25.51.
【０１６８】
【化５２】

【０１６９】
特性：収率８４％無色フォーム。HRMS-EI: C₄₀H₆₀N₂O₁₂ 計算値 760.4146;実測値 760.4137. [α]D¹⁸ +66.1° (c 2.60, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3401, 2986, 2932, 2864, 1647, 1456, 1380, 1247, 1215, 1164, 1121, 1062 (s), 996, 896 (m), 867, 828, 752 (m), 697, 666, 622および502. MS-EI: 760 (13%, M⁺), 745 (12, [M-CH₃]⁺), 685 (4), 673 (20), 660 (100), 591 (40), 491 (10), 433 (8), 406 (12), 392 (8), 366 (12), 238 (51), 164 (11)および138 (28). 1H: 5.93 (8 H, br s), 4.58 (4 H, d, J 6.6), 4.24 (4 H, br s), 4.14 (4 H, dd, J 8.3, J 7.1), 3.36 (4 H, dd, J 9.2, J 9.1), 3.21 (4 H, d, J 9.2), 2.91 (2 H, br d, J 12.9), 2.55-2.48 (2 H, m), 1.95-1.80 (2 H, m), 1.52 (12 H, s), 1.38 (12 H, s)および1.60-1.20 (2 H, m, メチル一重線と重なる). ¹³C: 132.66 (CH), 125.36 (CH), 109.78 (C), 78.36 (CH), 72.01 (CH), 70.95 (CH), 58.29 (CH), 46.93 (CH₂), 29.51 (CH₂), 28.03 (CH₃)および25.40 (CH₃).
【０１７０】
【化５３】

【０１７１】
特性：収率４８％無色フォーム。HRMS-EI: C₄₁H₆₂N₂O₁₂ 計算値 774.4303;実測値 774.4296. [α]D¹⁸ +69.6° (c 2.48, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3410, 2986, 2934, 2861, 1648, 1455, 1380, 1247, 1214, 1164, 1124, 1061 (s), 986, 896 (m), 865, 827, 801, 752 (m), 697, 666および503. MS-EI: 774 (12%, M⁺), 759 (11, [M-CH₃]⁺), 699 (8), 687 (22), 674 (100), 605 (44), 505 (12), 447 (6), 366 (8), 252 (12), 178 (7)および152 (13). 1H: 5.98-5.89 (8 H, m), 4.59 (4 H, d, J 6.5), 4.26 (4 H, br s), 4.13 (4 H, dd, J 7.4, J 7.2), 3.39 (4 H, t, J 9.1), 3.19 (4 H, d, J 9.3), 2.82-2.70 (2 H, m), 2.68-2.52 (2 H, m), 1.52 (12 H, s), 1.38 (12 H, s)および1.60-1.20 (6 H, m, メチル一重線と重なる(CH₂) ₃). ¹³C: 133.29 (CH), 125.12 (CH), 109.70 (C), 78.45 (CH), 71.96 (CH), 70.54 (CH), 58.58 (CH), 47.51 (CH₂), 29.16 (CH₂), 27.97 (CH₃), 25.38 (CH₃)および24.08 (CH₂).
【０１７２】
【化５４】

【０１７３】
特性：収率１００％無色ガム／フォーム。HRMS-EI: C₄₂H₆₄N₂O₁₂ 計算値 788.4459;実測値 788.4464. [α]D¹⁸ +59.7° (c 1.89, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3399, 2985, 2933, 1646, 1456, 1379, 1246, 1214 (s), 1163, 1122, 1060 (s), 987, 895, 865, 828, 751 (m), 697, 665および625. MS-EI: 788 (4%, M⁺), 773 (5, [M-CH₃]⁺), 713 (6), 701 (12), 688 (60), 619 (22), 519 (12), 461 (8)および366 (8). ¹H: 5.98-5.85 (8 H, m), 4.60 (4 H, d, J 6.6), 4.10 (4 H, dd, J 8.7, J 6.6), 3.94 (4 H, br s), 3.40 (4 H, dd, J 9.5, J 8.7), 3.19 (4 H, d, J 9.5), 2.79-2.68 (2 H, m), 2.62-2.51 (2 H, m), 1.53 (12 H, s), 1.39 (12 H, s), 1.75-1.15 (8 H, m, メチル一重線と重なる). ¹³C: 133.50 (CH), 125.05 (CH), 109.78 (C), 78.48 (CH), 71.98 (CH), 70.61 (CH), 58.74 (CH), 47.62 (CH₂), 29.21 (CH₂), 28.03 (CH₃), 26.46 (CH₂)および25.94 (CH₃).
【０１７４】
【化５５】

【０１７５】
特性：収率６１％無色フォーム。HRMS-EI: C₄₃H₆₆N₂O₁₂ 計算値 802.4616;実測値 802.4613. [α]D¹⁸ +71.2° (c 1.81, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3411, 2985, 2931, 2857, 1646, 1456, 1380, 1247, 1215, 1164, 1124, 1061 (s), 988, 895 (m), 866, 828, 752 (m)および697. MS-EI: 802 (14%, M⁺), 787 (9, [M-CH₃]⁺), 727 (6), 715 (18), 702 (100), 633 (32), 534 (10), 366 (8)および301 (8). ¹H: 5.98-5.89 (8 H, m), 4.59 (4 H, d, J 6.6), 4.24 (4 H, br s), 4.13 (4 H, d, J 8.2, J 7.2), 3.39 (4 H, dd, J 9.2, J 9.1), 3.19 (4 H, d, J 9.5), 2.80-2.68 (2 H, m), 2.64-2.50 (2 H, m), 1.52 (12 H, s), 1.38 (12 H, s), 1.60-1.20 [10 H, m, メチル一重線と重なる(CH2)5]. ¹³C: 133.41 (CH), 125.10 (CH), 109.75 (C), 78.48 (CH), 71.98 (CH), 70.63 (CH), 58.64 (CH), 47.42 (CH₂), 29.05 (CH₂), 28.99 (CH₂), 28.04 (CH₃), 26.04 (CH₂)および25.49 (CH₃).
【０１７６】
【化５６】

【０１７７】
特性：収率９０％無色フォーム。HRMS-EI: C₄₄H₆₈N₂O₁₂ 計算値 816.4772;実測値 816.4761. [α]D¹⁸ +69.5° (c 4.50, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3413, 2986, 2933, 2856, 1549, 1456, 1380, 1247, 1215, 1164, 1123, 1060 (s), 993, 895 (m), 865, 828, 753 (m), 697および666. MS-EI: 816 (13%, M⁺), 801 (7, [M-CH₃]⁺), 729 (15), 716 (100), 647 (34), 547 (31), 489 (10), 366 (20)および308 (40). 1H: 5.96 (4 H, d, J 10.8), 5.91 (4 H, d, J 10.8), 4.60 (4 H, d, J 6.5), 4.39 (4 H, br s), 4.13 (4 H, dd, J 7.6, J 7.4), 3.40 (4 H, dd, J 9.1, J 9.0), 3.19 (4 H, d, J 9.1), 2.80-2.66 (2 H, m), 2.66-2.52 (2 H, m), 1.52 (12 H, s), 1.38 (12 H, s)および1.60-1.20 (12 H, m, メチル一重線と重なる(CH₂)₆). 13C: 133.34, 124.82, 109.51, 78.33, 71.78, 70.31, 58.54, 47.48, 29.14, 28.99, 27.80 (CH₃), 26.36, 25.22 (CH₃).
【０１７８】
【化５７】

【０１７９】
特性：収率１００％，融点７４ないし７６℃（白色固体）。HRMS-EI: C₄₅H₇₀N₂O₁₂ 計算値 830.4929;実測値 830.4925. [α]D¹⁸ +61.6° (c 3.55, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3411, 2985, 2928, 2855, 1456, 1379, 1246, 1214, 1164, 1061 (s), 988, 894, 865および752 (m). MS-EI: 830 (13%, M⁺), 815 (8, [M-CH₃]⁺), 743 (14), 730 (100), 661 (34), 561 (27), 366 (25)および315 (49). ¹H: 5.94 (8 H, br s), 4.60 (4 H, d, J 4.5), 4.11 (4 H, dd, J 7.6, J 7.4), 3.98 (4 H, br s), 3.40 (4 H, dd, J 8.8, J 8.4), 3.19 (4 H, d, J 8.2), 2.82-2.67 (2 H, m), 2.66-2.50 (2 H, m), 1.53 (12 H, s), 1.39 (12 H, s), 1.70-1.10 [14 H, m, メチル一重線と重なる(CH₂)₇]. ¹³C: 133.38, 124.87, 109.60, 78.43, 71.86, 70.40, 58.53, 47.58, 29.20 (2 x CH₂ オーバーラップ), 29.05 (CH₂), 27.89 (CH₃), 26.62 (CH₂)および25.30 (CH₃).
【０１８０】
【化５８】

【０１８１】
特性：収率５５％無色ガム。HRMS-EI: C₄₆H₇₂N₂O₁₂ 計算値 844.5085;実測値 844.5081. [α]D¹⁸ +50.2° (c 0.42, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3401, 2984, 2928, 2854, 1455, 1380, 1245, 1214, 1163, 1061 (s), 895, 866,および752. MS-EI: 844 (11%, M⁺), 829 (10, [M-CH₃]⁺), 757 (13), 744 (95), 675 (40), 366 (9)および322 (10). ¹H: 5.99-5.88 (8 H, m), 4.60 (4 H, d, J 6.2), 4.12 (4 H, dd, J 9.2, J 6.2), 4.02 (4 H, br s), 3.40 (4 H, dd, J 9.3, J 8.9), 3.20 (4 H, d, J 9.3), 2.78-2.67 (2 H, m), 2.63-2.50 (2 H, m), 1.53 (12 H, s), 1.39 (12 H, s), 1.55-1.15 (16 H, m, メチル一重線と重なる). ¹³C: 133.62 (CH), 125.17 (CH), 109.90 (C), 78.62 (CH), 72.10 (CH), 70.75 (CH), 58.85 (CH), 47.82 (CH₂), 29.35 (CH₂), 29.16 (CH₂), 29.05 (CH₂), 28.11 (CH₃), 26.63 (CH₂)および25.56 (CH₃).
【０１８２】
【化５９】

【０１８３】
特性：収率８３％融点１３０ないし１３２℃（灰色がかった白色固体）。HRMS-EI: C₄₄H₆₀N₂O₁₂ 計算値 808.4146;実測値 808.4141. [α]D¹⁸ +43.3° (c 3.84, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3417, 2986, 2933, 1607, 1454, 1379, 1247, 1214, 1164, 1060 (s), 975, 895, 863および753. MS-EI: 808 (11%, M⁺), 793 (12, [M-CH₃]⁺), 721 (50), 708 (80), 639 (22), 539 (14), 481 (14), 457 (41), 399 (12), 355 (22), 186 (21)および105 (100). ¹H: 7.46 (1 H, s), 7.27-7.19 (3 H, m), 6.08 (4 H, d, J 10.0), 5.96 (4 H, ddd, J 10.0, J 3.1, J 2.5), 4.59 (4 H, br m), 4.16 (4 H, br s), 4.05 (4 H, dd, J 8.4, J 7.0), 3.93 (2 H, d, J 14.4), 3.81 (2 H, d, J 14.4), 3.51 (4 H, dd, J 9.1, J 8.9), 3.24 (4 H, d, J 9.1), 1.50 (12 H, s)および1,36 (12 H, s). 13C: 139.24 (C), 132.31 (CH), 129.06 (CH), 128.12 (CH), 127.47 (CH), 125.44 (CH), 109.62 (C), 78.31 (CH), 71.92 (CH), 70.53 (CH), 58.13 (CH), 51.48 (C_H2), 27.87 (CH₃)および25.29 (CH₃).
【０１８４】
【化６０】

【０１８５】
特性：収率１００％，融点１３３ないし１３６℃（無色結晶）。HRMS-EI: C₄₄H₆₀N₂O₁₂ 計算値 808.4146;実測値 808.4138. [α]D¹⁸ +37.8° (c1.69, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3417, 2986, 2933, 1379, 1247, 1215, 1164, 1060 (s), 970, 896, 863および751. MS-ES: 831 ([M+Na]⁺), 809 ([M+H]⁺); MS-FAB: 831 ([M+Na]⁺), 809 ([M+H]⁺). MS-EI: 708 (6%), 389 (21), 270 (42), 219 (70)および179 (100). ¹H: 7.32 (4 H, m), 6.07 (4 H, d, J 10.0), 5.96 (4 H, dd, J 10.0, J 2.2), 4.58 (4 H, br m), 4.28 (4 H, br s), 4.08 (4 H, dd, J 6.6, J 6.4), 3.92 (2 H, d, J 13.6), 3.84 (2 H, d, J 13.6), 3.53 (4 H, dd, J 9.1, J 7.3), 3.27 (4 H, d, J 9.1), 1.50 (12 H, s)および1.37 (12 H, s). ¹³C: 138.30 (C), 132.66 (CH), 128.53 (CH), 125.59 (CH), 109.98 (C), 78.48 (CH), 72.12 (CH), 70.87 (CH), 58.35 (CH), 51.48 (CH₂), 28.14 (CH₃)および25.51 (CH₃).
【０１８６】
【化６１】

【０１８７】
特性：収率７７％，融点１３８ないし１４０℃（灰色がかった白色固体）。HRMS-EI: M-CH₃ (C₃₈H₅₅N₂O₁₃) 計算値 747.3704;実測値 747.3716. [α]D¹⁸ +27.2° (c 1.05, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3391, 2985, 2934, 1647, 1455, 1380, 1244, 1216, 1163, 1061 (s), 985, 896, 863および752. MS-EI: 747 {7%, [M-CH₃]⁺}, 664 (5), 575 (12), 398 (42), 368 (100)および219 (36). 1H NMR: 5.92-5.81 (8 H, m), 4.63-2.16 (26 H, m), 1.53 (12 H, s)および1.39 (12 H, s).
【０１８８】
【化６２】

【０１８９】
特性：収率５８％白色フォーム。HRMS-EI: M-CH₃ (C₄₈H₇₀N₃O₁₅) 計算値 928.4807;実測値 928.4802. [α]D¹⁸ +33.4° (c 0.89, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3401, 2984, 2932, 1642, 1456, 1380, 1246, 1214, 1163, 1062 (s), 985, 895, 865および751. MS-EI: 929 (2%, [M-CH₃]⁺), 774 (19), 577 (100), 533 (13), 409 (13), 380 (28)および366 (93). ¹H: 5.92 (10 H, s), 4.60-4.57 (5 H, m), 4.25-3.82 (9 H, m, 4xOH含む), 3.50-3.36 (6 H, m, 1xOH含む), 3.30-3.17 (5 H, m), 2.88-2.78 (4 H, m), 2.78-2.62 (2 H, m), 2.62-2.48 (2 H, m), 1.52 (15 H, s)および1.37 (15 H, s). 13C: 133.13, 130.54, 125.74 (2 x C), 109.90 (2 x C), 78.81, 78.39, 72.07 (2 x C), 70.77, 70.09, 62.09, 59.41, 51.24, 46.92, 28.20, 28.05, 25.60および25.46.
【０１９０】
実施例１１
Ｐｄ（０）−触媒ビス−アミドの挿入
ヨウ化アルケニル２８（１当量）、適当な１，ω−ジアミン（０．５当量）、トリブチルアミン（１．０２当量）および適当なＰｄ［０］−触媒（３モル％）のＤＭＦ（０．２Ｍ）中混合物にＣＯを５分間パージし、次いで、ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ１：２溶出）によってモニターしつつ、ＣＯ雰囲気（バルーン）下で１００℃において４時間撹拌した。次いで、反応混合物を風乾し、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ１：２）またはＰＴＬＣ（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ１：２）によって残渣を精製して、テトラマー生成物３０を得た。
具体的な合成の詳細は以下の通りである。
【０１９１】
【化６３】

【０１９２】
特性：収率８％，融点１０５ないし１０７℃（淡黄色固体）。HRMS-FAB: M+H (C₆₂H₈₁N₂O₂₀) 計算値 1173.5382;実測値 1173.5395. MS-FAB: 1195.5 (M+Na⁺), 1173.5 (M+H⁺). ¹H: 7.48-7.29 (10 H, m), 7.02 (2 H, d, J 1.5), 7.00 (2 H, s), 6.66 (2 H, t, J 5.7, CONH-), 4.99 (2 H, d, J 6.6), 4.77 (2 H, d, J 7.0), 4.74 (4 H, s), 4.62 (2 H, s), 4.27-4.03 (8 H, m), 3.81 (6 H, s), 3.68 (2 H, d, J 9.1)および3.65 (2 H, d, J 8.8) [or 3.70-3.63 (4 H, 三重線−様)], 3.32 (4 H, dt, J 5.7, J 7.1, CONH-CH₂-), 1.55 (12 H, s), 1.44 (6 H, s), 1.43 (6 H, s), 1.64-1.32 (8 H, m,δ 1.55, 1.44および1.43にてCH₃一重線と重なる).
【０１９３】
【化６４】

【０１９４】
特性：収率３７％，融点２４２ないし２４４℃（灰色がかった白色固体）。[α]D¹⁸ +118.4° (c 0.74, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3438, 2988, 2935, 1724 (s), 1679, 1646, 1608, 1542, 1486, 1437, 1372, 1320, 1253, 1217, 1163, 1110, 1069, 992, 866および753. MS-ES: 1187 (M+Na⁺), 1165 (M+H⁺). ¹H: 8.56 (2 H, s), 7.91 (1 H, s), 7.47-7.24 (13 H, m), 7.08 (2 H, s), 7.05 (2 H, s), 5.01 (2 H, d, J 6.4), 4.90 (2 H, d, J 6.9), 4.76 (2 H, d, J 11.1), 4.71 (2 H, d, J 11.1), 4.67 (2 H, s), 4.28-4.22 (4 H, m), 4.08 (4 H, d, 8.8) [or 4.10 (2 H, s),および4.07 (2 H, s)], 3.82 (6 H, s), 3.74-3.65 (4 H, m), 1.61 (6 H, s), 1.56 (6 H, s), 1.49 (6 H, s)および1.45 (6 H, s). 13C: 165.07 (C), 163.07 (C), 140.75 (CH), 140.47 (CH), 138.45 (C), 136.51 (C), 129.74 (C), 129.47 (CH), 128.83 (CH), 128.66 (CH), 128.27 (CH), 127.20 (C), 116.21 (CH), 111.95 (CH), 111.48 (C), 111.40 (C), 84.02 (CH), 82.94 (CH), 77.78 (CH), 77.33 (CH), 77.06 (CH), 73.99 (CH), 72.46 (CH₂), 71.40 (CH), 71.23 (CH), 52.33 (CH₃), 27.99(CH₃), 27.66(CH₃), 25.89 (CH₃) および25.66 (CH₃).
【０１９５】
【化６５】

【０１９６】
特性：収率４６％，融点２６５ないし２６６℃（灰色がかった白色固体，ＥｔＯＡｃ）。HRMS-FAB: M+H (C₆₂H₇₃N₂O₂₀) 計算値 1165.4757;実測値 1165.4737. [α]D¹⁸ +166.4° (c 1.00, CHCl₃). IR (CHCl₃)/cm^-1: 3453, 3364, 2988, 2925, 1725 (s), 1679, 1642, 1609, 1559, 1516, 1437, 1405, 1372, 1312, 1254 (s), 1217, 1166, 1112, 1069 (s), 1025, 991, 866および754. MS-FAB: 1187.6 (M+Na⁺), 1165.4 (M+H⁺). ¹H: 8.56 (2 H, s), 7.56 (4 H, s), 7.48-7.29 (10 H, m), 7.09 (2 H, s), 7.05 (2 H, d, J 1,1), 5.01 (2 H, d, J 6.0), 4.91 (2 H, d, J 7.6), 4.80-4.60 (6 H, m), 4.28-4.23 (4 H, m), 4.09 (4 H, d, J 8.7) [or 4.11 (2 H, s)および4.08 (2 H, s)], 3.82 (6 H, s), 3.75-3.66 (4 H, m), 1.62 (6 H, s), 1.57 (6 H, s), 1.50 (6 H, s)および1.46 (6 H, s). 13C: 165.05 (C), 162.78 (C), 140.80 (CH), 140.38 (CH), 136.49 (C), 134.27 (C), 129.62 (C), 128.82 (CH), 128.65 (CH), 128.28 (CH), 127.11 (C), 120.60 (CH), 111.45 (C), 111.39 (C), 84.00 (CH), 82.94 (CH), 77.80 (CH), 77.31 (CH), 77.03 (CH), 73.99 (CH), 72.49 (CH₂), 71.40 (CH), 71.21 (CH), 52.36 (CH₂), 27.99 (CH₃), 27.66 (CH₃), 25.90 (CH₃)および25.67 (CH₃).
【０１９７】
実施例１２
テトラ−エン２１のＯｓＯ_４−触媒ジヒドロキシル化
アセトン（０．６ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中の適当な脱ヨウ素化テトラマー（０．１ミリモル）の磁気撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ（２．５％ｗ／ｗ）中のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＭＮＯ）（０．６ミリモル）および触媒量の四酸化オスミウム溶液を添加した。混合物を６０℃にて７時間撹拌し、次いで、ＮＭＭＮＯ（０．６ミリモル）のさらなる部分を添加した。ＴＬＣによってモニターしつつ、混合物をさらに２４時間撹拌した。混合物を冷却し、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５水溶液（１．５ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌し、次いで、濃塩酸（０．５ｍＬ）で処理し、一晩撹拌し、１ＭのＮａＯＨで中和し、蒸発乾固した。残渣を凍結乾燥し、ポリオール２の得られた粗製試料を以下に記載する硫酸化反応で直接用いた。
【０１９８】
実施例１４
シクリトールアセトニドの脱保護
ＴＨＦ（４ｍＬ）および１Ｍ塩酸（４ｍＬ）中の化合物２１（０．４ミリモル）の溶液を１８℃にて１６時間撹拌した。１ＭのＮａＯＨ水溶液で中和した後、反応混合物を蒸発乾固した。次いで、ポリオール１は、ＭｅＯＨでの抽出によって共に生じたＮａＣｌから部分的に分離できたが、ほとんどの場合、粗物質を一晩凍結乾燥し、引き続いての硫酸化反応で直接用いた。
具体的合成の詳細は以下の通りである。
【０１９９】
【化６６】

【０２００】
特性：収率１００％，白色固体。^１Ｈ（Ｄ_２Ｏ，δ２．２２における内部参照アセトンＣＨ₃）。：6.02(4 H, d, 10.0), 5.94 (4 H, br s), 4.26 (4 H, br s), 3.66 (8 H, s), 3.37 (4 H, s), 2.81 (2 H, br s), 2.63 (2 H, br s), 1.50 (4 H, br m)および1.33 (4 H, br m). ¹³C (D₂O, 内部標準アセトンCH₃ δ30.89にて): 131.56, 128.50, 71.85, 68.79, 66.79, 62.73, 47.69, 28.58, 23.86.
【０２０１】
【化６７】

【０２０２】
特性：収率１００％，融点＞３００℃（淡黄色固体）。[α]D¹⁸ +40.0° (c 2.66, H₂O). IR (KBr)/cm^-1: 3391, 3027, 2906, 1642, 1393, 1259, 1180, 1156, 1089, 1037, 984, 869および802. MS-ES: 671 ([M+Na]⁺). ¹H (D₂O-アセトン-d₆, 8:1, δ2.22のCD₃COCHD₂とのv/v): 7.51 (1 H, s), 7.34-7.24 (3 H, m), 6.12 (4 H, d, J 10.2), 5.95 (4 H, dd, J 10.2, J 5.0), 4.24 (4 H, dd, J 5.0, J 3.9), 3.86 (4 H, s), 3.75 (4 H, dd, J 10.9, J 8.2), 3.56 (4 H, dd, J 10.7, J 3.9)および3.25 (4 H, d, J 8.2). ¹³C (D₂O-アセトン-d₆, 8:1, δ 215.94のCD₃COCHD₂とのv/v): 140.96, 131.68, 128.36, 129.57, 128.88, 72.02, 69.30, 67.02, 61.64および51.22.
【０２０３】
【化６８】

【０２０４】
特性：収率１００％，白色固体。[α]D¹⁸ +25.8° ( c 0.64, H₂O). ¹H (D₂O, 内部標準アセトン CH₃ at δ 2.22): 7.36 (4 H, s), 6.12 (4 H, d, J 10.3), 5.93 (4 H, br s), 4.23 (4 H, s), 3.83 (4 H, s), 3.72 (4 H, t, J 8.8), 3.55 (4 H, d, J 10.4)および3.25 (4 H, d, J 7.8). ¹³C (D₂O, 内部標準アセトンCH₃ δ 30.89にて): 139.54, 131.85, 129.63, 128.13, 71.98, 69.23, 67.01, 61.88および51.08.
【０２０５】
【化６９】

【０２０６】
特性：１００％白色固体。MS-ES: 625 ([M+Na]⁺).
【０２０７】
実施例１４
連結したシクリトール化合物の硫酸化
適当なポリオール（０．１ミリモル）を乾燥したＤＭＦ（２．４ｍＬ）に溶解させ、三酸化硫黄−ピリジン錯体（ヒドロキシ基当たり２当量）で処理した。次いで、混合物を６０℃にて７日間撹拌し、０℃まで冷却し、１ＭのＮａＯＨでｐＨ＝９まで塩基性化した。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温にて３０分間撹拌し、固体をろ過によって収集し、ＥｔＯＨ（３×１ｍＬ）ですすぎ、風乾した。この粗生成物をＧ−２５カラム（φ１×５２ｃｍ，溶離剤としての水，液速７．７ｍＬ／分）上に負荷し、（ＴＬＣプレート上にスポットし、ＥｔＯＨ中の１０％Ｈ₂ＳＯ₄を用いることによってチャコール化した）有機画分を合わせ、Ｇ−２５カラムによって再度分離した。２つのＧ−２５カラム分離の後に得られたたトリウムエンをＧ−２５カラム（φ１×５２ｃｍ，０．１ＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３で溶出，液速１ｍｌ／分）に負荷した。有機画分をあわせ、濃縮し、凍結乾燥した（少量の水を時間のカップル毎に添加して、炭酸水素アンモニウム塩の除去を促進させた）。得られた無色または身土井理路がかったフレークをＮａ^＋−ＮＨ_４ ^＋カラムに負荷し、水で抽出し、有機画分を溶出し凍結乾燥して、生成物硫酸塩の純粋なナトリウム塩を得た。
具体的な合成の詳細は以下の通りである。
【０２０８】
【化７０】

【０２０９】
特性：MS-ES: 12xSO₃Na: 921 (M+Na⁺+Na⁺), 910(M+Na⁺+H⁺).11xSO₃Na: 870 (M+Na⁺+Na⁺).
【０２１０】
【化７１】

【０２１１】
特性：MS-ES: 12xSO₃Na: 928 (M+Na⁺+Na⁺), 917 (M+Na⁺+H⁺).
【０２１２】
【化７２】

【０２１３】
特性：MS-ES: 12xSO₃Na: 935 (M+Na⁺+Na⁺), 924 (M+Na⁺+H⁺).
【０２１４】
【化７３】

【０２１５】
特性：MS-ES: 12xSO₃Na: 942 (M+Na⁺+Na⁺), 931 (M+Na⁺+H⁺).
【０２１６】
【化７４】

【０２１７】
特性：MS-ES: 12xSO₃Na: 956 (M+Na⁺+Na⁺), 945 (M+Na⁺+H⁺), 934 (M+H⁺+H⁺).
【０２１８】
【化７５】

【０２１９】
特性：MS-ES: 12xSO₃Na: 963 (M+Na⁺+Na⁺), 952 (M+Na⁺+H⁺), 941 (M+H⁺+H⁺); 11xSO₃Na: 912 (M+Na⁺+Na⁺), 901 (M+Na⁺+H⁺).
【０２２０】
【化７６】

【０２２１】
特性：MS-ES: 12xSO₃Na: 970 (M+Na⁺+Na⁺), 959 (M+Na⁺+H⁺), 948 (M+H⁺+H⁺). ¹H (D₂O, アセトン δ 2.22): 25 ℃, ベースラインに移動する非常に広いシグナル ¹H (D₂O, DMSO δ 2.49): 25 ℃, ベースラインに移動する非常に広いシグナル 90 ℃: すべてのシグナルは明瞭であるが、依然としてブロードである, 6.04-5.95 (8 H, br m), 4.96 (4 H, br s), 4.84 (4 H, br s), 4.56 (4 H, br s), 4.23 (4 H, br s), 3.04 (2 H, br s), 2.88 (2 H, br s), 1.51 (4 H, br s), 1.08 (10 H, br s). ¹³C (D₂O, DMSO δ 2.49): 90 ℃にて, 種々のロタマーの存在のため依然として非常に複雑である。
【０２２２】
【化７７】

【０２２３】
特性：MS-ES: 12xSO₃Na: 959 (M+Na⁺+Na⁺); 11xSO₃Na: 908 (M+Na⁺+Na⁺).
【０２２４】
【化７８】

【０２２５】
特性：MS-ES: 12xSO₃Na: 959 (M+Na⁺+Na⁺), 948 (M+Na⁺+H⁺); 11xSO₃Na: 908 (M+Na⁺+Na⁺).
【０２２６】
【化７９】

【０２２７】
特性：MS-ES: 15xSO₃Na: 1159 (M+Na⁺+Na⁺), 1148 (M+Na⁺+H⁺).
【０２２８】
Ｂ．連結シクリトール化合物の生物学的活性
実施例１５
カセプシンＧおよびエラスターゼ活性に対する連結シクリトール化合物の効果
ヒト好中球エラスターゼおよびカセプシンＧは、急性炎症の部位における多核好中球の活性化により一次顆粒から放出されるセリンプロテアーゼである。両酵素は、成人呼吸窮迫症候群、嚢胞性繊維症、気腫および関節炎を含めた多数の炎症性疾患に関係する組織の破壊に関連付けられてきた。経派厘を含めたいくつかのアニオン性ポリマーは双方の酵素を阻害することが示されてきた。しかしながら、スラミン（ビフェニルジスルホン酸コポリマー）および低分子量のサイズのヘパリン断片とは別に、小さなサイズの硫酸化化合物がいずれかの酵素を阻害する能力の包括的な研究は報告されていない。
【０２２９】
ある範囲の合成ポリ硫酸化連結シクリトール化合物は、ヒト白血球カテプシンＧ活性を阻害するその能力につき調べられている。慣用的な酵素アッセイは、潜在的阻害剤の大規模なスクリーニングには不適切なことが判明している。従って、新しいアッセイ手法を開発した。
【０２３０】
方法
カテプシンＧ活性は、蛍光プレートリーダーによる活性でのＰＶＣマイクロタイダーＵ−底プレートにおいて９６ウェルアッセイ様式を用いて測定した。簡単に述べれば、４０μｌの合計インキュベーション容量内で、５０ｍＭのＮａＣｌおよび０．１％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ３５を含有する５０ｍＭのＮａＯＡｃ緩衝液（ｐＨ６．６）中の阻害剤および蛍光原性基質ＭｅＯＳｕｓ−ａｌａ−ａｌａ−ｐｒｏ−ｐｈｅ−ＡＭＡＣの混合物にヒト白血球カテプシンＧ（１００ｎｇ蛋白質）を添加した。混合物を３７℃にて６０分間インキュベートし、４０μｌの２５０ｍＭの酢酸の添加によって反応を停止させ、蛍光を３６０ｍｎにおける励起で測定し、発光を４６０ｎｍで測定した。
【０２３１】
カテプシンＧアッセイの結果を表２に示す。この表においては、連結シクリトール化合物の同定は、前記セクションＡに掲げたのと同一であり、ここに、化合物の構造式も掲げる。純度の格付けに関しては、より多数の星印はより大きな純度の程度を表し、５つの星印は実質的に純粋な化合物を表す。カテプシンＧの阻害データは、酵素を５０％だけ阻害するのに必要な化合物の濃度である。
【０２３２】
結果
ヘパリン、ＰＩ−８８および硫酸化連結シクリトール化合物のほとんどはカテプシンＧの活性を阻害し、ＩＣ５０値は０．５μｇ／ｍＬ未満であった（表２参照）。ヘパリンおよびＰＩ−８８はカテプシンＧの活性を阻害し、ＩＣ_５０値は、各々、０．３２および０．１５μｇ／ｍＬであった。最も優れた硫酸化連結シクリトールは４ｊ［リンカー：−（ＣＨ_２）_９‐］であり、ＩＣ_５０は０．１５μｇ／ｍＬであった。より高度に硫酸化された連結シクリトール（ヒドロキシル化テトラ−エン）シリーズがテトラ−エンよりも優れたヘパラナーゼ阻害剤であるが（後記参照）、それらはわずかに優れないカテプシンＧ阻害剤であると観察された（表２）。
【０２３３】
【表３】

【０２３４】
実施例１６
ヘパラナーゼ活性に対する連結−シクリトールの効果
ヘパラン硫酸（ＳＨ）は細胞外マトリックス（ＥＣＭ）および脈管基底膜（ＢＭ）の重要な構成要素であり、これは、転移する腫瘍細胞および白血球の移動および血管外遊出に対してバリアーとして機能する。侵入する細胞において上昇調節されるヘパラナーゼ活性によるＨＳ鎖の切断は、ＥＣＭの解体を助け、細胞移動を容易とする。ヘパラナーゼの正常な生理学的機能は創傷修復、脈管形成および炎症の間に起こり、ＢＭの分解およびＥＣＭへの細胞侵入を可能とする。しかしながら、自己免疫疾患および他の炎症性疾患の進行の間に、白血球の過剰なＥＣＭ侵入が起こる。腫瘍の増殖の間に、確立する腫瘍病巣によって放出されたヘパラナーゼ活性はＥＣＭ−結合成長因子を放出することができ、さらなる腫瘍の増殖を保持し、新生血管形成を刺激する。新規なアッセイ（Freeman, C.,およびParish, C. R. [1997], "A rapid quantitative assay for the detection of mammalian heparanase activity." Biochemical Journal 325: 229-37)を用い、ヘパラナーゼを精製し、クローン化し、同一酵素が血小板、Ｔリンパ球および転移性腫瘍細胞で発言されることが示された(Hulett, M. D., Freeman, C., Hamdorf, B. J., Baker, R. T., Harris, M. J.,およびParish, C. R. [1999], "Cloning of mammalian heparanase, an important enzyme in tumor invasion and metastasis."Nat Med 5:7 803-9参照）。膨大な実験が、これまでに、唯一の酵素の存在を明らかにしており、これは、ヘパラナーゼが哺乳動物組織において支配的なエンドグルクロニターゼであるという観察合致する。従って、ヘパラナーゼは、腫瘍転移、脈管形成および炎症を阻害する薬物の開発のための優れた標的を代表する。
【０２３５】
従前の例で調べた同一化合物は、ヒト血小板ヘパラナーゼ活性を阻害するその能力につきテストした。
【０２３６】
方法
簡単に述べれば、^３Ｈ−放射性標識ブタ粘膜ＨＳ（２ｍｇ）、５０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．０）、１００ｍｇ／ｍＬのブタ血清アルブミンおよびテストすべき阻害剤を含有する４０ｍＬのインキュベーション混合物に、１０ｎｇの精製されたヒト血小板ヘパラナーゼを添加し、混合物を３０分間インキュベートした。アッセイチューブを凍結することによって、反応を終了させた。セファロース−結合ヒスタミンリッチの糖蛋白質のミニカラムで、基質を切断生成物から分離した（Freeman, C.,およびParish, C. R. [1997],前掲)。
【０２３７】
ヘパラナーゼアッセイの結果を表３に示す。阻害活性は、３０μｇ／ｍｌにおける１００％阻害とヘパリンとの比較に基づく。表３において、表２に掲げたのと同一の化合物同一性が用いられた。また、実施例１５におけるのと同一純度で化合物をテストした。
【０２３８】
結果
表３のデータは、アルキルジアミンＮ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ，ｎ＝２ないし１０によって連結されたシクリトールでは、ヘパラナーゼ活性の阻害およびジアミンリンカーの長さの間には明瞭な関係はなく、全ての化合物は中程度のヘパラナーゼ阻害剤に過ぎないことを示す。ジアミンリンカー内への硫酸基の添加（例えば、４１［リンカー−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＳＯ_３）ＮａＣＨ_２−］）は、ジアミン４ａ［リンカー−（ＣＨ_２）_３−］と比較してヘパラナーゼ阻害を増強しなかった。しかしながら、より優れたヘパラナーゼ阻害剤である化合物４ｅのより延長されたｐ−置換部位を持つｍ−およびｐ−ベンジルジアミン、Ｎ−（ＣＨ_２）_２−Ｂｚ−（ＣＨ_２）_２−Ｎによって連結したシクリトールにより、ヘパラナーゼ阻害は３倍まで増強された。このシリーズでの最も優れたヘパラナーゼ阻害剤は、トリ−硫酸化シクリトール−置換リンカー［−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｃ_６Ｈ_６Ｓ_３Ｏ_１２）−（ＣＨ_２）_２−］を有する化合物であった：「化合物２５のポリ硫酸化誘導体」の結果参照
【０２３９】
硫酸化オリゴ糖によるヘパラナーゼ阻害は、テストすべき化合物の硫酸化の程度にかなり依存することが示された。より活性な化合物を生じる予測において、アルキルジアミン連結シクリトールのより高度に硫酸化された誘導体は、四酸化オスミウム媒介ジヒドロキシル化によってタイプ４のテトラ−エンから製造され、これは、対応するポリオールへの加水分解および引き続いての硫酸化により、タイプ５の化合物を与えた。アルキルジアミン、Ｎ−（ＣＨ_２）_６−Ｎ，Ｎ−ＣＨ_２ＣＨ（ＳＯ_３）ＣＨ_２−ＮおよびＮ−（ＣＨ_２）_２−ｍＢｚ−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（各々、化合物５ｂ、５ｌおよび５ｄ）によって連結されたシクリトールは、各々の場合、それらが由来するテトラ−エンよりも２倍を超えて良好なヘパラナーゼ阻害剤であった。しかしながら、化合物５ｃ［リンカー：−（ＣＨ_２）_１０−］は貧弱なヘパラナーゼ阻害剤のままであった。
【０２４０】
【表４】

【０２４１】
実施例１７
エフェクターのヘパリンおよびヘパラン硫酸への結合に対する連結シクリトール化合物の効果
主題の連結シクリトール化合物を、成長因子ｂＦＧＦ、ａＦＧＦおよびＶＥＧＦ、およびケモカインＩＬ−８の固定化されたヘパリンおよびヘパラン硫酸への結合を阻害するその能力につきテストした。
【０２４２】
方法
アッセイは、Biacore AB, Uppsala,スウェーデン国から得られたBiacore^TM２０００光学バイオセンサーを用いて行った。該バイオセンサーは製造業者の指令に従って作動させた。簡単に述べれば、ニュートラビジンをバイオセンサーのＣＭ５チップの表面に共有結合によりカップリングさせ、次いで、ビオチニル化ヘパリン（１μｇ／ｍｌ）またはビオチニル化ヘパラン硫酸（５μｇ／ｍｌ）を固定化されたニュートラビジンで結合させた。テスト化合物および成長因子または他のエフェクター化合物の混合物を２ないし５分間プレインキュベートし、次いで、混合物を個々のバイオセンサーキュベットに添加した。成長因子またはエフェクター化合物のヘパリンまたはヘパラン硫酸への結合を、次いで、バイオセンサーでほぼ５分間モニターした。
【０２４３】
得られた結果を以下の表４に示す。ｂＦＧＦ、ａＦＧＦおよびＶＥＧＦ結合の阻害のテストでは、各潜在的阻害剤を、同一濃度にてｂＦＧＦでは０．０３４μＭで、しかしながら０．０２５μＭにてａＦＧＦおよびＶＥＧＦでテストした。表に示した値が、固定化されたヘパラン硫酸（ＨＳ）またはヘパリンへの成長因子の結合のμＭまたは％阻害で表したＩＣ_５０である。
【０２４４】
ＩＬ−８のデータは、固定化されたＨＳまたはヘパリンへの０．０６８μＭのアッセイ中濃度でのＩＬ−８の結合の％阻害を表し、各潜在的阻害剤は１．０μＭにおけるものであった。
表４において、表２に掲げたのと同一の化合物同定を再度用いた。また、化合物を実施例１５と同一純度でテストした。
【０２４５】
結果
表４のデータは、硫酸化が低い化合物における炭化水素スペーサーの長さが、ヘパリンおよびヘパラン硫酸へのｂＦＧＦおよびａＦＧＦ結合をブロックする化合物の能力に対して実質的な効果を有することを示す。ｂＦＧＦに対する最大活性では、炭水化物スペーサー＞−（ＣＨ_２）_３−が必要であり、他方、ａＦＧＦでは、−（ＣＨ_２）_３−スペーサー（４ａ参照）が最も活性であり、スペーサーの長さの増大または減少は活性の低下をもたらした。興味深いことには、最も短い炭化水素スペーサーを持つ連結シクリトール−（Ｃ
Ｈ_２）_２−リンカーを持つ化合物４ｆ−は、ヘパリンおよびＨＳ双方へのａＦＧＦ結合を阻害するにおいてかなり活性であるが、ＶＥＧＦに対しては阻害活性を有さず、ｂＦＧＦに対しては最も低い活性の連結シクリトールである。さらに、このシリーズのより高度に硫酸化されたメンバー（すなわち、５ｂおよび５ｃ）は、ｂＦＧＦに対して活性が低いが、５ｃはかなりの優れたＶＥＧＦ阻害剤であり、ＰＩ−８８に匹敵する。これらのデータは、異なるヘパラン硫酸モチーフがｂＦＧＦ、ａＦＧＦおよびＶＥＧＦに結合するという考えを支持する。最後に、広い範囲の阻害活性を呈し、優れていないとしても、ＰＩ−８８と同等である多数の硫酸化連結シクリトールが同定された：例えば、４ｅ、５ｌおよび５ｄ。
【０２４６】
また、表４のデータは、バイオセンサーアッセイを用いて、ケモカインＩＬ−８のＨＳまたはヘパリンへの結合を測定することができることを示す。６８ｎＭのＩＬ−８を用い、１μＭのＰＩ−８８は、ＩＬ−８のヘパリン（１０％阻害）またはヘパラン硫酸（０％阻害）への結合を実質的に阻害できなかったことが判明した。他方、１μＭのヘパリンはＩＬ−８のヘパリン（９５％）およびヘパラン硫酸（７７％）の結合を実質的に完全に阻害し、ヘパリンはＩＬ−８−ヘパリン相互作用につき８ｎＭの、およびＩＬ−８−ヘパラン硫酸相互作用につき６３ｎＭのＩＣ_５０を有する。しかしながら、連結シクリトールの全ては、ＩＬ−８結合を阻害するにおいてヘパリンとほとんど同程度活性である−（ＣＨ_２）_８−炭化水素スペーサーを持つ硫酸化が低い連結シクリトールでは、１μＭにおいてかなりの阻害性を呈した（化合物４ｉの結果参照）。テストしたより高度に硫酸化された連結シクリトールのうちで、−（ＣＨ_２）_１０−スペーサーを持つ化合物は最も阻害性であった（化合物５ｃについての結果参照）。ＩＬ−８は炎症および脈管形成の重要なメディエーターであるので、ＩＬ−８アンタゴニストは、炎症−および脈管形成−関連障害を治療するにおいて臨床的適用を有する。
【０２４７】
【表５】

【０２４８】
【表６】

【０２４９】
【表６】

【０２５０】
比較の容易性のために、増大させるリンカーの長さを持つ連結シクリトールの阻害活性を図１ないし３に示す。図面中に示した結果は、表４における化合物４ｆないし化合物４ｃによるエフェクター結合の阻害についてである。
【０２５１】
実施例１８
連結−シクリトール化合物による脈管形成阻害
イン・ビトロで脈管形成を詐害する連結−シクリトール化合物の能力は、ここに、出典明示して本明細書の一部とみなす本出願人の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＡＵ９５／００１０５（公開番号ＷＯ９５／２３９６８）に実質的に記載されたアッセイを用いて行った。ＰＣＴ／ＡＵ９５／００１０５に記載された手法に対する唯一の変化は、ヒト胎盤血管断片よりはむしろラット大動脈断片を用いてアッセイを行ったことであった。
【０２５２】
脈管形成阻害アッセイの結果を表５に示す。すべての潜在的阻害剤を、１０ｍｇ／ｍｌにおいてやはりテストすべきＰＩ−８８で１００ｍｇ／ｍｌでテストした。表に示したデータは各実験につき４培養ウエルの平均を表す。脈管形成の有意な阻害は、１つの星印を付して示し、他方、２つの星印はかなり有意な阻害を示す。表５において、表３に掲げたのと同一の化合物同一性を用いた。４ｂおよび４ｊについての第のエントリーが、各々の第１のデータエントリーで用いた化合物よりも高い純度の化合物で得られたデータに関する以外は、化合物は実施例１５におけるのと同一の純度でテストした。
【０２５３】
表５に示す結果が、テストしたヘパリノイドミメティックスの多くは脈管形成の阻害剤（前記したごとく、星印または複数星印によって標識される有意な阻害を示すもの）であり、−（ＣＨ_２)_４−リンカーを有する化合物は最も優れたものであることを示す。
【０２５４】
【表８】

【０２５５】
実施例１９
連結−シクリトール化合物の抗凝固剤活性
連結−シクリトール化合物のイン・ビトロ抗凝固剤活性を測定するために、活性化部分トロンボプラクチン時間（ＡＰＴＴ）、およびセライドＴＭ−活性化凝固時間（ＡＣＴ）の延長を測定した。
【０２５６】
ＡＰＴＴ
テスト化合物を生理食塩水で溶解させ、１：１０の希釈にて、プールされた正常なヒト血漿に添加し、次いで、１００μｇ／ｍｌの濃度で出発し、血漿で系列的に希釈した。希釈物調製後、ただちに、１００μｌのＡＴＰＰ試薬を１００μｌのテスト血漿に添加し、３７０℃にて５分間インキュベートした。１００μｌの予め加温した０．０２５ＭのＣａＣｌ_２の添加に続いてＦｉｂｒｏｍｅｔｅｒ（ＢＢＬ，Ｃｏｃｋｅｙｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を用いて凝集時間を測定した。３００秒を超える凝固時間は、装置の直線範囲外にあるので、凝固時間の測定は３００秒で停止した。
【０２５７】
試薬（０．０２５ＭのＣａＣｌ_２およびミクロン化シリカベースのＡＰＴＴ試薬）はＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ（Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）から入手した。試薬は５ｍＬの滅菌脱イオン化水中で復元し、４℃にて一週間以内保存した。
【０２５８】
ＡＣＴ
連結シクリトール化合物のストック溶液は整理食塩中１，０００μｇ／ｍＬで作成した。各ストックからの０．５ｍＬアリコットを５ｍＬのトリプロピレンシリンジに添加した。最初の５ｍＬを捨てる技術を用い、肘前の静脈を介して正常な健康なボランティアから血液を５ｍＬの標識まで抜き取って、関連ストック溶液の１／１０の剤を最終濃度を得た。シリンジを倒立させて、血液およびテスト化合物を混合し、次いで、混合物２ｍＬをセライドｐＭ含有チューブに移し、これを凝固時間の測定のためにＨｅｍｏｃｈｒｏｎＡＣＴマシーンに入れた。
【０２５９】
ＡＰＴＴおよびＡＣＴ実験の結果を、おのおの図４および５に示す。これらの図面において、プロットの端部およびバー上方の数はテストした化合物のリンカーのながさである。
【０２６０】
結果
図４および５は、リンカーの長さが増すにつれて、連結シクリトール化合物は、一般に、抗凝固剤としてより大きな活性を有することを明瞭に示す。
【０２６１】
前記例示の化合物、それらを製造するプロセス、およびそれらの使用に対して、本発明の広い領域および範囲を逸脱することなくして多くの変形をなすことができるのは、当業者に認識されるであろう。用語「含む」ならびに「含む」または「を含む」のごとき用語の変形は、ここでは、示した整数または示した複数の整数を含めることを示すが、文脈または用法において、該用語を排除する解釈が必要な場合を除き、いずれの他の整数またはいずれの他の複数整数を排除するものではない。本明細書の「発明の背景」セクションで引用した刊行物に対する言及は、開示がオーストラリアにおける通常の一般的知識を構成することを認めるものではない。
【図面の簡単な説明】
【０２６２】
【図１】図１は、表４に含まれる阻害実験の結果のグラフ表示であり、ヘパリンに対する成長因子(a-FGF、b-FGFおよびVEGF)およびケモカイン(IL-8)結合の阻害の結果を示す。
【図２】図２は、表４に含まれる阻害実験の結果のグラフ表示であり、ヘパリンに対する成長因子(a-FGF、b-FGFおよびVEGF)およびケモカイン(IL-8)結合の阻害の結果を示す。
【図３】図３は、表４に含まれる阻害実験の結果のグラフ表示であり、ヘパリンリン酸に対する成長因子の結合の阻害の結果を示す。
【図４】図４は活性化された部分トロンボプラスチン時間アッセイにおけるテスト下における、連結したシクリトール化合物の濃度に対する秒で著した凝固時間のプロットである。
【図５】図５は本発明の連結したシクリトール化合物を含む、活性化された凝固時間アッセイ混合物における秒で表した凝固時間の棒グラフである。[0001]
Technical field
The invention that is the subject of this application belongs to the field of compounds that mimic the structure of certain carbohydrates. More particularly, the invention belongs to the field of heparanoid mimetics.
[0002]
Specifically, the present invention relates to compounds containing at least two linked cyclitol groups and polysulfated derivatives of these compounds. The invention also relates to methods of making the compounds, compositions containing the compounds, and the use of the compounds and compositions thereof for anti-angiogenesis, anti-metastasis and / or anti-inflammatory treatment of mammalian subjects. About. The invention further relates to the use of the compounds and compositions thereof as anti-coagulants and / or anti-thrombotics in the treatment of a mammalian subject having a disease treatable with such an agent.
[0003]
Background of the Invention
Carbohydrate-based, and especially oligosaccharide-based drugs and vaccines are attractive and growing in popularity due to their enormous potential to provide treatment for a wide range of disease states. This potential derives, at least in part, from the close involvement of carbohydrates in many biological processes, including cell-cell recognition, cell adhesion, neuronal development and tumor metastasis, among others. Although developments in this therapeutic area continue, the presence of glycosidic bonds in most of such compounds makes it vulnerable to hydrolytic cleavage. As a result, they often possess an adverse metabolic profile that may limit their use, for example, in oral applications. In principle, such a problem is due to the replacement of one or more “normal” monosaccharide residues with glycomimetic, especially pseudo-sugars (in which the pyranosyl- or pranosyl-ring oxygen is replaced by a methylene unit). Or the use of related cyclitols. Despite the resulting potential of pseudo-sugars and cyclitols, very few are known oligosaccharide analogs that incorporate more than one such residue.
Applicants have previously identified a range of sulfated oligosaccharides that are effective, inter alia, as anti-angiogenic, anti-proliferative and anti-thrombotic agents. One sulfated oligosaccharide turned out to be particularly good and is currently undergoing clinical trials. This oligosaccharide is phosphomannopentaose sulfate (hereinafter "PI-88"), which is described in International Patent Application No. PCT / AU96 / 00238 (publication number WO 96/33726). It has also been described in WO 96/33726 for the use of PI-88 as an anti-angiogenic, anti-proliferative and anti-thrombotic agent, while other indications of PI-88 and related sulfated oligosaccharides Are listed in the applicant's international applications having application numbers PCT / AU98 / 00151 (publication number WO 98/40081) and PCT / AU98 / 00707 (publication number WO 99/11273).
[0004]
Regarding pseudo-sugars and cyclitols, BJ Paul, TA Martinot, J. Willis and T. Hudlicky in Synthesis, 2001, p952, report the preparation of novel O- and N-linked inositol oligomers by a chemoenzymatic means. Highlights the potential of these products as a new class of unnatural sugar mimics. In light of this work by Paul et al., We thought that it would be possible to develop methods for rapid construction of other conjugated cyclitols, especially pseudo-sugar-based analogs of PI-88.
[0005]
Purpose of the invention
It is an object of the present invention to provide a novel conjugated cyclitol having use as a peparanoid mimetic.
It is a further object of the present invention to provide an effective synthetic route for the production of the subject conjugated cyclitols.
[0006]
Summary of the Invention
According to a first embodiment of the present invention, the formula:
[0007]
Embedded image

[0008]
[Wherein, R₁, R₂, R₃And R₄Is independently substituted or unsubstituted cyclitol having a ring containing 6 carbon atoms, or hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, aryl, acyl, alkyloxycarbonyl, Or alkylaminocarbonyl, provided that R₁, R₂, R₃And R₄At least two of which comprise said substituted or unsubstituted cyclitol; or
R₁And R₃Is independently a substituted or unsubstituted cyclitol carbamide having a ring containing 6 carbon atoms with a linker bond at the carbamide nitrogen;₂And R₄Is independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl or aryl; and
The linker is-(CH₂)_w-,-(CH₂)_x-C₆H₄− (CH₂)_x-,-(CH₂)_y-NR₅− (CH₂)_y-, And-(CH₂)_z-HCR₆− (CH₂)_zWherein w, x, y and z are independently integers having values from 0 to 10;₅Is a substituted or unsubstituted cyclitol having a ring containing 6 carbon atoms; and R₆Is -OH, -OSO₃-OSO substituted with Na, alkyl, cycloalkyl, or aryl₃Na, or substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl or aryl; and
Each substituent on the substituted cyclitol is independently:
(A) Phosphate, thiophosphate-OP (S) (OH)₂Phosphoryl group; phosphate ester-OP (O) (OR)₂Thiophosphate ester-OP (S) (OR)₂Phosphonate-OP (O) OHR; thiophosphonate-OP (S) OHR; substituted phosphonate-OP (O) OR;₁R₂A substituted thiophosphonate-OP (S) OR₁R₂-OP (S) (OH) (SH); and cyclic phosphate;
(B) phosphoramidite-OP (OR) -NR₁R₂And phosphoramidate-OP (O) (OR) -NR;₁R₂Other phosphorus-containing compounds such as:
(C) -OS (O) (OH), -OS (O)₂(OH), RO-S (O)₃ ⁻, -SH, -SR, -S (→ O) -R, S (O)₂R, RO-S (O)₂-, -O-SO₂NH₂, -O-SO₂R₁R₂Or sulfamide-NHSO₂NH₂A sulfur group such as
(D) -NHR, -NR₁R₂, -NHAc, -NHCOR, -NH-O-COR, -NHSO₃, -NHSO₂R, -N (SO₂R)₂And / or -NH-C (= NH) NH₂An amidino group and / or -NH-CO-NR₁R₂A ureido group or -HC (S) -NH₂A thioureido group such as
(E) -OR₃A substituted hydroxy group such as₃Is C_1-10Unsubstituted or substituted alkyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, cycloalkyl, alkenyl (unsubstituted alkyl), alkylene (C_3-7Cycloalkyl), -OCOR, aryl, heteroaryl, acetal, or wherein the two hydroxyl groups are linked as a ketal;
(F) halogen;
(G) cyclitol as defined above or substituted cyclitol; or
(H) any of the above physiologically acceptable salts;
Selected from
Here, in the above (a) to (g), R, R₁And R₂Is independently hydrogen or C_1-10Unsubstituted or substituted alkyl or aryl]
Are provided.
[0009]
According to a second embodiment of the present invention, i) formula:
[0010]
Embedded image

[0011]
Reacting a substituted or unsubstituted epoxide with a 1, ω-diol or 1, ω-diamine, wherein E is an electrophilic group and the substituent on the epoxide is a protected or Including at least one group selected from unprotected hydroxyl or amino groups;
ii) if necessary, deprotecting the linked cyclitol compound formed in step (i);
iii) sulphate the compound formed in step (ii);
There is provided a process for producing a compound comprising a linked cyclitol residue, comprising the steps of:
[0012]
According to a third embodiment of the present invention, i) in the presence of carbon dioxide and a transition metal catalyst, the formula:
[0013]
Embedded image

[0014]
Is reacted with 1, ω-diol or 1, ω-diamine, wherein R₇Is a halogen, triflate or boronate group, or a metal derivative, wherein said substituents on said alkenyl compound are independently at least two groups selected from protected or unprotected hydroxyl or amino groups. Including;
ii) if desired, deprotecting the linked cyclitol compound formed in step (i);
iii) sulphate the compound formed in step (ii);
There is provided a process for producing a compound comprising a linked cyclitol residue, comprising the steps of:
[0015]
According to a fourth embodiment of the present invention, an angiogenesis, tumor metastasis, inflammation comprising at least one compound according to claim 1 together with a pharmaceutically or veterinarily acceptable carrier or diluent for said at least one compound. And / or a medicament or veterinary medicament for preventing or treating a disorder resulting from coagulation / thrombus in a mammalian subject.
[0016]
A fifth embodiment of the present invention is the use of a compound according to claim 1 in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a disorder derived from angiogenesis, tumor metastasis, inflammation and / or coagulation / thrombus in a mammalian subject. including.
[0017]
According to a sixth embodiment of the present invention, an angiogenesis, tumor metastasis comprising administering to a subject an effective amount of at least one compound according to claim 1, or a composition comprising said at least one compound. Provided is a method for preventing or treating disorders resulting from inflammation and / or coagulation / thrombus in a mammalian subject.
[0018]
For the compounds of the first embodiment as defined above, the term "cyclitol" is used according to the IUPAC definition of the term, provided that compounds containing such residues have as few as two hydroxyl groups on ring carbons, or such Group derivatives. The residue may further have one double bond in the ring.
[0019]
Unless otherwise indicated, alkyl, aryl and other substituents are used according to their ordinary meaning in the art. For example, an alkyl group will typically have from 1 to 10 carbon atoms.
[0020]
Preferred compounds according to the first embodiment of the present invention are:
[0021]
Embedded image

[0022]
Wherein the linker is-(CH₂)₂-,-(CH₂)₃-,-(CH₂)₄-,-(CH₂)₅-,-(CH₂)₆-,-(CH₂)₇-,-(CH₂)₈-,-(CH₂)₉-,-(CH₂)₁₀-, M-C₆H₄-, P-C₆H₄-, M- (CH₂) C₆H₄(CH₂)-Or p- (CH₂) C₆H₄(CH₂)-)
including.
[0023]
A motivating factor in selecting a compound type is the indication that compounds that incorporate approximately five monosaccharide units are of "size" ranging from biologically active derivatives. In assessing the "size" of targets 1-6, the diamine group linking the cyclitol residues is approximately equivalent to a single monosaccharide, and therefore equivalent to that of a pentasaccharide. Since the biologically active conformation of such a pentasaccharide unit is still unclear, a synthetic approach was sought that would allow significant variation in linker shape (and some length). . The ability to vary so that the individual cyclitols were linked to each other as well as to the linker was also sought.
[0024]
In the preparation of the compounds according to the invention-in the second embodiment as defined above-the electrophilic group E is typically a halo group (such as bromo, chloro or iodo), a carboxyl group, a derivatized group. It is a carboxyl group, a cyano group, a nitro group, a sulfoxide or a sulfonate. Other suitable electrophilic groups are known to those skilled in the art and include halo-substituted alkyl groups, acyl- or aryl-substituted amino groups, sulfhydryl groups, phenyl and substituted phenyl groups, and the like.
[0025]
The epoxide of step (i) of the process according to the second embodiment has significantly the following structural formula:
[0026]
Embedded image

[0027]
[Wherein E is as defined above]
belongs to. Particularly preferred epoxides have the following structural formula:
[0028]
Embedded image

[0029]
[Wherein X is a halo group, a carboxyl group, or a derivatized carboxyl group]
Is a compound of
[0030]
The recipe is:
Pd [0] -mediated carbomethoxylation of cyclitol groups;
Acetylation of cyclitol groups;
Dehalogenation of cyclitol groups; and
Hydroxylation of cyclitol groups;
Additional steps can be included.
[0031]
These and other variations on the process are described in detail below.
Advantageously, the first step of the process is carried out at elevated pressure and / or temperature by reacting the excess epoxide with 1, ω-diol or 1, ω-diamine. Controlling the pressure and temperature during the process results in various structures that can "derivatize" the linker so that more than one cyclitol residue is attached to it.
[0032]
The temperature and / or pressure at which step (i) of the process according to the second embodiment is performed can also be developed to produce a particular type of linked cyclitol compound. For example, if the process is performed at room temperature to 80 ° C. with various 1, ω-diamines, dimers are obtained. At a temperature of 110 ° C., a dimer is obtained, whereas at 120 ° C., the tetramer is dominant. If the process is carried out at a pressure of 5 to 19 kbar, the predominantly tetramers are obtained.
[0033]
The electrophilic epoxide starting material is prepared in enantiomerically pure form using known enzymatic techniques to give the precursor dihydrocatechol, which is then worked up using standard techniques as exemplified below. The process is varied by changing the properties of the selected 1, ω-diol, 1, ω-diamine, and related polyamines and polyols, and by controlling the stepwise reaction / E or X displacement. Have the ability to produce linked cyclitol compounds in the range
[0034]
For the third embodiment as defined above, the metal derivative is typically a zinc-containing reagent. Of the transition metal catalysts, palladium is preferred.
[0035]
As noted above, the present invention includes within its scope compositions of the subject linked cyclitol compounds. These can be formulated for pharmaceutical or veterinary use and can be administered in any of the ways known to those skilled in the art.
[0036]
Pharmaceutical compositions for oral administration can be in tablet, capsule, powder or liquid form. Tablets may contain a solid carrier such as gelatin or an adjuvant or inert diluent. Liquid pharmaceutical compositions generally include a liquid carrier such as water, petroleum, animal or vegetable oils, mineral oil or synthetic oil. Physiological saline or glycols such as ethylene glycol, propylene glycol or polyethylene glycol can also be included. Such compositions and preparations will generally contain at least 0.1% by weight of the linked cyclitol compound.
[0037]
Parenteral administration includes the following routes: intravenous, cutaneous or subcutaneous, intranasal, intramuscular, intraocular, transepithelial, intraperitoneal and topical. Topical administration includes administration by skin, eye, rectum, nose, and by inhalation or by aerosol means. For intravenous, cutaneous or subcutaneous injection, or injection at the site where treatment is desired, the active ingredient is pyrogen-free and in the form of a parenterally acceptable aqueous solution having appropriate pH, isotonicity and stability. There will be. One of skill in the art would be able to prepare a suitable solution, for example, using a solution of the subject compound or derivative.
[0038]
In addition to at least one linked cyclitol compound and a carrier or diluent, the composition according to the invention may further comprise a pharmaceutically or veterinarily acceptable excipient, a buffer, a stabilizer, a tonicity agent, a preservative. Agents or antioxidants or other substances known to those skilled in the art. One skilled in the art will recognize that such substances are non-toxic and should not interfere with the efficacy of the at least one linked cyclitol compound. The precise nature of any additive will depend on the route of administration of the composition: ie, whether the composition is to be administered orally or parenterally. With respect to buffers, aqueous compositions typically include substances that maintain the composition near physiological pH, or at least within the range of pH 5.0 to 8.0.
[0039]
In addition, the composition of the present invention can contain an active ingredient in addition to at least one linked cyclitol compound. Such components are selected in principle for their efficacy as anti-angiogenesis, anti-metastasis, anti-inflammatory, anti-coagulant and / or anti-thrombotic agents, but any relevant disease Can be selected for its effect on
[0040]
The medicament or veterinary pharmaceutical composition of the invention is administered to a subject in either a prophylactically or therapeutically effective amount required for the particular situation considered. The actual amount of at least one linked cyclitol compound to be administered by the composition, and the rate and time-course of administration, will depend on the nature and severity of the disease to be treated or the degree of prevention required. Prescription of treatment, such as determination of dosage, will be within the skill of the medical practitioner or veterinarian responsible for care of the subject. However, typically, compositions for administration to human subjects will contain between about 0.01 and 100 mg of linked cyclitol compound per kg of body weight, more preferably between about 0.1 and 1 mg / kg of body weight. Will.
[0041]
The linked cyclitol compound can be included in the composition as a pharmaceutically or animal anaerobically acceptable derivative thereof. As used herein, a “derivative” of a compound is a salt, Mn²⁺And Zn²⁺And coordination complexes with metal ions, such as esters, such as in vitro hydrolysable esters, free acids or bases, hydrates or prodrugs. Compounds having an acidic group such as phosphate or sulfate may form salts with alkali or alkaline earth metals such as Na, K, Mg and Ca and with organic amines such as triethylamine and tri (2-hydroxyethylamine). Can be. Form a salt between a compound having a basic group such as an amine and an inorganic acid such as hydrochloric acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as acetic acid, citric acid, benzoic acid, fumaric acid or tartaric acid. You can also. Compounds having both acidic and basic groups can form internal salts.
[0042]
Esters can be formed between hydroxyl or carboxylic acid groups present on the compound and a suitable carboxylic or alcohol reaction partner using techniques well known to those skilled in the art.
[0043]
A prodrug derivative of a linked cyclitol compound of the present invention can be converted to the parent compound in vivo or in vitro. Typically, at least one of the biological activities of the parent compound can be inhibited in the form of a prodrug of the compound, and can be activated by conversion of the prodrug to the parent compound or a metabolite thereof. it can. Examples of prodrugs are glycolipid derivatives in which one or more lipid groups are provided as substituents on a cyclitol group, leading to release of the free form of the compound by cleavage with an enzyme having phospholipase activity. Prodrugs of the linked cyclitol compounds of the invention include the use of protecting groups that can be removed in vivo to release the active compound or that can serve to inhibit drug clearance. Suitable protecting groups are known to those skilled in the art and include acetate groups.
[0044]
As indicated above, the compounds according to the invention have utility in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a disorder derived from angiogenesis, metastasis, inflammation and / or coagulation / thrombus in a mammalian subject. The preparation of such medicaments is known to those skilled in the art and includes the processes used to make the aforementioned pharmaceutical compositions.
[0045]
Linked cyclitol compounds within the scope of the present invention have been found to be inhibitors of endoglucurnidase (eg, heparanase) and proteases and have been shown to have growth factor inhibitory activity. In particular, it has been established that the compounds have heparanase inhibitory activity. The compounds thus have utility as anti-angiogenic, anti-metastatic and / or anti-inflammatory agents in the treatment of mammalian subjects, including humans. The use of the compounds is useful in the treatment of angiogenesis-dependent diseases such as solid tumors, proliferative retinal disorders and angiogenesis related to the development of rheumatoid arthritis, and rheumatoid arthritis, infiltration with leukocytes, multiple sclerosis, ulcers The heparanase-inhibitory activity of the compounds is useful in inhibiting leukocyte infiltration, including inflammatory bowel diseases such as inflammatory bowel disease and Crohn's disease, and key inflammatory diseases such as graft rejection and chronic asthma. Including the treatment of certain inflammatory diseases and disorders.
[0046]
Further, as described above, the linked cyclitol compounds of the present invention additionally have utility as anti-coagulants or anti-thrombotic agents. The compounds can therefore be used both in the prevention and treatment of many thrombus and cardiovascular diseases, the most notable of which are deep vein thrombosis, pulmonary embolism, thrombotic stroke, peripheral arterial thrombosis, unstable Angina and myocardial infarction. Because the compositions of conjugated cyclitol compounds can be delivered orally, they are an attractive alternative to warfarin, a widely used oral anti-coagulant with severe side effects.
[0047]
Having described the invention broadly, non-limiting examples of linked cyclitol compounds, their synthesis, and their biological activities are now briefly described in the following sections of the specification with reference to the accompanying drawings. .
[0048]
Abbreviations and nomenclature
The following abbreviations are used herein.
ACT activated coagulation time
APTT activated partial thromboplastin time
Bz benzyl
BN basement membrane
ECM extracellular matrix
FGF fibroblast growth factor
Hep heparin
HGF hepatocyte growth factor
HS heparan sulfate
IL interleukin
ND not measured
Ph phenyl
PI-88 Phosphomannopentaose sulfate
VEGF vascular endothelial growth factor
The suffixes listed in the table below are used to denote the linked cyclitol compounds referred to herein.
[0049]
[Table 1]

[0050]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION AND OTHER EMBODIMENTS
A. Chemical synthesis
Example 1
Synthesis of iodoepoxide 10
Method A-m-CPBA in DCM
The structures of the compounds referred to in this synthesis are listed below in Scheme 1. To a solution of diol 7 (25.78 g, 0.108 mol) in 2,2-dimethoxypropane (100 mL) was added p-toluenesulfonic acid monohydrate (1.03 g, 5.42 mmol, 5 mol%). Was added. The mixture was stirred at 18 ° C. for 1 hour in the dark. Triethylamine (10 mL) was added and the solution was stirred for a few minutes and evaporated to dryness (Note: maintain the rotovap bath temperature at 10 ° C. to avoid Diels-Alder dimerization of the product). The residue was dissolved in diethyl ether (300 mL), washed with 1M NaOH (aqueous solution 30 mL), water (30 mL) and dried (MgSO 4).₄). Filtration and evaporation provided acetonide 8 (23.47 g, 78%) as a pale yellow gum.
[0051]
Crude diene 8 (3.54 g, 12.7 mmol) obtained as described in the preceding paragraph was dissolved in DCM (70 mL) and m-CPBA (70% purity, 6.26 g, 25.4 mmol, 2 equivalents). ) Was added in several portions, and the solution was cooled in an ice-water bath. After the addition, the reaction mixture was stirred in the dark at 18 ° C. for 3 days, monitored by TLC (n-hexane-EtOAc 6: 1 v / v). The reaction mixture was filtered to remove the m-chlorobenzoic acid by-product and the filtrate was filtered with 15% Na₂SO₃Solution (2 × 30 mL), 1M NaOH (3 × 30 mL), washed with water and dried (MgSO₄). Filtration and evaporation gave the crude product, which was subjected to column chromatography [silica, n-hexane-EtOAc (8: 1 to 1: 1) then eluted with EtOAc] to give the four main fractions Got.
[0052]
The fraction containing the epoxide product 10 (0.859 g, 23%) (R_f= 0.39, n-hexane-EtOAc 8: 1) separated as colorless needles after recrystallization from n-hexane-EtOAc (8: 1). Sublimation at 55 ° C./0.12 mmHg yielded good single crystals (colorless needles), which were used in X-ray analysis.
[0053]
Procedure B-DCM and NaHCO₃M-CPBA in
Iodo-diol 7 (16.89 g, 71.0 mmol) was protected as acetonide 8 using the method described above. The crude reaction mixture was diluted with DCM (600 mL) and washed with 1 M aqueous NaOH (200 mL). The DCM phase is further diluted to 1.5 liters with DCM and then saturated NaHCO₃(200 mL) was added. To the resulting vigorously stirred mixture was added m-CPBA (70% purity, 25 g) in several portions. The resulting mixture was stirred at 18 ° C. for 8 days in the dark, monitored by TLC. An additional portion of m-CPBA (70% purity, 12 g, total 37 g, 150 mmol) was added and stirring continued for another 4 days. Regular workup and flash chromatography purification provided epoxide 10 (8.48 g, 41%).
[0054]
Structure and properties
[0055]
Embedded image

[0056]
74-75.5 ° C. (colorless needles, sublimated at 55 ° C./0.12 mmHg, or recrystallized from n-hexane-ethyl acetate 8: 1). Relative stoichiometry was confirmed by single X-ray diffraction analysis. [α] D¹⁸ + 142.8 ° (c 1.17, CHCl_Three). HRMS-EI: C₉H₁₁IO_Three Calculated 293.9753; Found 293.9753. C₉H₁₁IO_Three Calculated C 36.76, H 3.77, I 43.15; Found: C 36.88, H 3.75, I 43.25% .IR (KBr) / cm^-1: 2987, 2931, 2878, 1617 (m), 1369, 1298, 1228 (s), 1169, 1073 (s), 1041, 1003, 975, 942, 888, 854, 825, 780, 748, 613, 573 and 532.MS-EI: 294 (49%, M⁺), 279 [100, (M-CH_Three)⁺], 236 (28), 221 (11), 207 (94), 191 (12), 127 (12), 110 (93), 109 (96) and 100 (52).¹H: 6.80 (1 H, J_5,5a 4.4, J_5,3a 1.5, 5 H), 4.86 (1 H, ddd, J_{6b, 3a} 6.6, J_{6b, 6a} 2.1, J_{6b, 5a} 1.0, 6b H), 4.37 (1 H, dd, J_{3a, 6b} 6.6, J_{3a, 5} 1.5, 3a H), 3.62 (1 H, dd, J_{6a, 5a} 3.6, J_{6a, 6b} 2.1, 6a H), 3.19 (1 H, dd, J_{5a, 5} 4.4, J_{5a, 6a} 3.6, 5a H), 1.47 (3 H, s, CH_Three) And 1.43 (3 H, s, CH_Three13C: 134.13 (CH, 5), 108.48 (C, 4), 111.10 (C, 2), 75.72 (CH, 6b), 72.00 (CH, 3a), 49.11 (CH, 6a), 48.52 (CH, 5a), 27.58 (CH_Three) And 26.20 (CH_Three).
[0057]
Example 2
Synthesis of

Class

1 and 2 Compounds
A representative reaction series used to prepare compounds of the present invention, including Class 1 compounds, is shown in Reaction Scheme 1 below, which used cis-1,2-dihydrocatechol 7 as the starting material. The following reagents and conditions were used in the indicated steps of the process: (i) 2,2-dimethoxypropane, p-TsOH (catalytic amount), 18 ° C, 1 hour; (ii) m-CPBA, DCM, 18 ° C. (Iii) various conditions-see text below; (iv) AcCl, Et₃N, DCM, 0-18 ° C, 12 hours; (v) CO, MeOH, Pd (OAc)₂, Bis (diphenylphosphino) ferrocene, DMF, Et₃N, 18 ° C, 40 hours.
[0058]
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[0059]
Compound 7 was produced in a large amount by bioconversion of iodobenzene using a microorganism E. coli JM109 (pDTG601) created by genetic engineering that overexpresses toluene dioxygenase (TDO), an enzyme responsible for this dihydroxylation reaction, and It was easily obtained in enantiomerically pure form. In the first step of the reaction sequence, cis-1,2-dihydrocatechol 7 was converted to the corresponding acetonide 8 under standard conditions. The acetonide immediately reacted with m-chloroperbenzoic acid (m-CPBA) to yield the epoxide 10 completely regio- and thiastereo-selectively. This compound represents an excellent electrophile, which reacts with a range of nucleophiles at the allylic carbon of the epoxide ring to give chonduritol and chonduramine derivatives. In particular, the reaction of compound 10 with 1,6-hexadiamine in dichloromethane at 18 ° C. for 4 days gave dimer species 11 in quantitative yield. The readily obtained bis-acetamido-derivative 12 of the latter compound is subjected to a Pd [0] -mediated carbomethoxylation reaction, which gives the diester 13, where each 6-membered ring has a pseudo- -Incorporates the appropriate oxidation state of exocyclic carbon required for the skill to sugar.
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Reaction of various 1, ω-diaminoalkanes and related diamines in dichloromethane in a sealed tube at 120 ° C. for 7 days with excess epoxide 10 results in the corresponding di-, tri- and tetra-alkylated amines, respectively. Was obtained.
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[0062]
Generally, the tetramer product was dominant. The individual components of the mixture of these products were easily isolated by standard flash chromatography methods. The distribution of the product as a function of temperature was investigated and, under wide term, when the reaction was carried out below 80 ° C., only “dimer” 16 was observed, and at 110 ° C. “trimer” 17 dominated On the other hand, at 120 ° C., “tetramer” 18 was the main reaction product. When the diamine was reacted with 4.3 molar equivalents of epoxide 10 in dichloromethane at 18 ° C. and 19 kbar (achieved in a PSIKA high pressure reactor) for 24 hours, excellent yields of 18 tetramers were often obtained. Was. As a result, this approach has become the method of choice for obtaining aliquots of tetramers.
[0063]
The method used in the synthesis of tetramer species 18 to linked pseudo-disaccharides of

general types

1 and 2 is shown below in Scheme 2. The following reagents and conditions were used in the indicated steps of the process: (i) H₂(55 psi), 10% Pd on C, Et₃N, EtOAc, 18 ° C., 1 hour; (ii) 1M aqueous hydrochloric acid, THF, 18 ° C., 16 hours; (iii) OsO₄, NMMNO, t-BuOH, acetone, water, 60 ° C, 7 hours.
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Reaction of a compound of general type 18 with dihydrogen (55 psi) in the presence of 10% palladium on carbon and triethylamine results in the corresponding deiodinated product 21 without involving double bonds. It was formed smoothly. The latter compound is then readily hydrolyzed under standard conditions to give the corresponding linked chondramine 1 or dihydroxylated under Upjohn conditions to give acetonide-protected cyclitol 22, which is Itself was readily hydrolyzed to give a second category of target compound, namely tetra-inositol 2. Each of the steps set forth above occurred smoothly and the conversion of 22 to 2 proceeded slowly, but was completely diastereoselective such that dihydroxylation occurred at the face of the double bond unhindered by the adjacent acetonide group. Met. The extension of the above method to the "pentamer" system is shown in Reaction Scheme 3. The following reagents and conditions were used in the indicated steps of the process: (i) various conditions-see text below; (ii) H₂(55 psi), 10% Pd on C, Et₃N, EtOAc, 18 ° C, 24 hours; (iii) 1 M hydrochloric acid, THF, 18 ° C, 16 hours.
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The process involved the reaction of diethylenetriamine with 10 equivalents of epoxide 10 in dichloromethane at 18 ° C. and 19 kbar for 24 hours. Under such conditions, some tetrameric material (11% as a mixture of isomers) was also observed, but the penta-alkylated product 23 (24%) was dominant. Under the conditions indicated above, reductive de-iodination of the former product is performed to ensure penta-acetonide 24 (58%) and then hydrolyzed with aqueous acid to give penta-chonduramin 25 (85%). And was comprehensively characterized by the usual range of spectroscopic and analytical methods.
[0068]
Example 3
Synthesis of class 3 compounds
Diamide-linked cyclitol 3, each incorporating four dehydropseudosaccharide units, was prepared by the route shown below in Scheme 4. The following reagents and conditions were used in the indicated steps of the process: (i) BnOH, TfOH (5 mol%), DCM, 0 ° C., 0.66 hours; (ii) CO, MeOH, Pd (OAc)₂, Bis (diphenylphosphino) ferrocene, DMF, Et₃N, 18 ° C., 40 hours; (iii) Compound 10, BF₃・ Et₂O, DCM, −20 ° C., 2.5 hours; (iv) 1, ω-diamine (0.5 molar equivalent), n-Bu₃N (1.02 molar equivalents), Pd [0] (3 mol%), DMF, CO, 100 ° C, 4 hours; (v) 1M hydrochloric acid, THF, 18 ° C, 16 hours.
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By this process, epoxide 10 is subjected to a reaction with benzyl alcohol in dichloromethane at 0 ° C. in the presence of trifluorosulfonic acid, and under the conditions described above (Pd [0] -catalyst) trans Carbomethoxylation of -diol mono-benzyl ether 26 gave ester 27 (100%). 5 mol% BF at -20 ° C₃・ Et₂Reaction of the latter compound with epoxide 10 in the presence of O provided the required bis-cyclitol 28 (66%) along with a small amount (12%) of tris-cyclitol 29. The former product is subjected to a Pd [0] -catalyzed bis-amination reaction with a suitable diamine, thus, depending on the catalyst used and the reaction conditions, the general type of bis-amide 30 is obtained. Obtained in yields ranging from 5 to 46%. Hydrolytic cleavage of the acetonide unit was achieved in the presence of aqueous mineral acid and target scaffold 3, thereby obtaining affordable yields.
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Example 4
Sulfation of linked cyclitols 1-3 and evaluation of the composition and purity of the products of classes 4-6
The linked cyclitols 1 to 3 were each reacted with sulfur trioxide / pyridine in DMF at 60 ° C. for 1 to 7 days, then cooled and worked up with aqueous sodium hydroxide solution. The resulting crude samples of products 4 to 6 were chromatographed on a Bio-Gel P-2 column to remove inorganic sulphates, otherwise some purification of the target compound was carried out. went. These compounds were then subjected to capillary electrophoresis (CE) analysis to determine compound homogeneity. The results of the analysis are summarized in Table 1.
[0072]
[Table 2]

[0073]
Example 5
Reaction of Epoxides with Alcohol-Based Nucleophiles
Acid catalysis
A flame dried round bottom flask is charged with epoxide (1 eq) in dry DCM (0.05 M) and the appropriate alcohol (1 to 1.1 eq), the solution is cooled to the desired temperature and the appropriate acid ( TfOH or BF₃・ Et₂O, 5 mol%). The reaction was monitored by TLC (n-hexane-EtOAc 2: 1 or 1: 1). After the epoxide has disappeared, triethylamine (1 equivalent) and water (or saturated NaHCO 3)₃Solution) was added. The DCM phase was separated and dried (MgSO₄). The product was obtained by purification by column chromatography or PTLC (n-hexane-EtOAc 2: 1).
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Reaction of iodo-epoxide 10 with benzyl alcohol
The following conditions were used: TfOH (5 mol%), 0 ° C., 40 minutes, the product was isolated by column chromatography (silica, n-hexane-EtOAc 4: 1 to 2: 1) as follows:
Trans-alcohol 26, R_f= 0.34 (n-hexane-EtOAc 2: 1), 50% yield;
Cis-alcohol 31, R_f= 0.49 (n-hexane-EtOAc 2: 1), 17% yield; and
Iodine-"Dimer" 32, R_f= 0.42 (n-hexane-EtOAc 2: 1), 6% yield.
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Characteristic: melting point 113-116 ° C (colorless fine needles, n-hexane-ethyl acetate 8: 1). HRMS-EI: C₁₆H₁₉IO_Four Calculated 402.0328; Found 402.0333. C₁₆H₁₉IO_Four・ 0.25H_TwoO Calculated C 47.25, H 4.83, I 31.20; Found: C 47.28, H 4.91, I 31.92. [Α] D¹⁸ + 225.6 ° (c 0.546, CHCl_Three). IR (KBr) / cm^-1: 3483 (s), 3063, 3030, 2978, 2870, 1629, 1496, 1453, 1386, 1372, 1306, 1255, 1210, 1163, 1136, 1069 (s), 1009, 909, 870, 795, 736, 695 , 614, 533 and 507. MS-EI: 402 (1%, M⁺), 387 (10, (M-CH_Three]⁺), 343 (0.6), 344 (0.6), 315 (10), 302 (25), 238 (33), 220 (14), 217 (7), 101 (49) and 91 (100).¹H: 7.40-7.31 (5 H, m), 6.55 (1 H, s, 6-H), 4.73 (1 H, d,^TwoJ 11.5, 1xOCH_TwoPh), 4.68 (1 H, d, J_{7a, 3a} 6.7, 7a-H), 4.63 (1 H, d,^TwoJ 11.5, 1xOCH_TwoPh), 4.13 (1 H, dd, J_{3a, 4} 8.8, J_{3a, 7a} 6.7, 3a-H), 3.86 (1 H, d, J_5,4 8.4, 5-H), 3.71 (1 H, t, J_4,5 8.8, J_4,3a 8.4, 4-H), 2.70 (1 H, br s, OH), 1.54 (3 H, s, CH_Three) And 1.41 (3 H, s, CH_Three).¹³C: 140.93 (CH), 137.32 (C), 128.60 (CH), 128.10 (CH), 127.92 (CH), 110.30 (C), 93.04 (C), 79.46 (CH), 79.36 (CH), 77.11 (CH ), 72.74 (CH), 72.22 (CH_Two), 28.07 (CH_Three) And 25.80 (CH_Three).
[0077]
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[0078]
Characteristic: mp 78-79 ° C (colorless crystals, n-hexane-EtOAc 1: 8). HRMS-EI: C₁₆H₁₉IO_Four Calculated 402.0328; Observed 402.0331. [Α] D¹⁸ 38.6 ° (c 0.627, CHCl_Three). IR (KBr) / cm^-1: 3432, 2989, 2871, 1626, 1449, 1373, 1241, 1224, 1073 (s), 1052, 751.MS-EI: 402 (0.7%, M⁺), 387 (4.8, (M CH_Three]⁺), 344 (3.5), 315 (3.3), 302 (45), 217 (8.0).¹H: 7.42-7.30 (5 H, m), 6.43 (1 H, d, J 2.4), 4.68 (1 H, d,^TwoJ 11.6), 4.63 (1 H, d,^TwoJ 11.6), 4.69-4.63 (overlaps with double lines centered at 1 H, m, δ 4.68 and 4.63), 4.44-4.36 (2 H, m), 4.11 (1 H, br m), 2.55 (1 H, br s), 1.41 (3 H, s) and 1.39 (3 H, s).¹³C: 137.22, 136.46, 128.65, 128.21, 127.80, 109.80, 101.27, 78.20, 75.77, 74.74, 71.60, 67.23, 27.56 and 26.24.
[0079]
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[0080]
Characteristic: mp 216-218 ° C (colorless needles, n-hexane-EtOAc 1: 1). HRMS-EI: M-CH_Three (C_{twenty four}H₂₇I_TwoO₇ Calculated 680.9846; found 680.9834. C_{twenty five}H₃₀I_TwoO₇ Calculated C 43.12, H 4.34, I 36.45; Found C 42.84, H 4.22, I 36.52. [Α] D¹⁸ + 70.6 ° (c 0.895, CHCl_Three). IR (KBr) / cm^-1: 3467, 2984, 2882, 1630, 1453, 1378, 1258, 1213, 1164, 1110, 1086, 1069 (s), 1037, 997, 907, 872 (m), 790, 750 and 698. MS-EI: 681 (2.1%, [M-CH_Three]⁺), 596 (3.4), 532 (3.6), 512 (2.3), 454 (1.1), 395 (24), 302 (8), 278 (13), 237 (27) and 220 (34).¹H: 7.45 7.30 (5 H, m), 6.58 (1 H, s, Ha), 6.50 (1 H, s, Ha '), 4.73 (1 H, d, J 6.7, He), 4.71 (1 H, d,^TwoJ 10.9, OCH_TwoPh), 4.62 (1 H, d, J 6.9, He '), 4.53 (1 H, d,^TwoJ 10.9, OCH_TwoPh), 4.45 (1 H, br s), 4.22 (1 H, dd, J 9.0, .J 6.9, Hd), 4.10 (1 H, dd, J 9.1, J 6.8, Hd '), 3.92 (1 H , d, J 8.7, Hb), 3.86 (1 H, d, J 8.5, Hb '), 3.62 (1 H, dd, J 9.1, J 8.5, Hc'), 3.53 (1 H, dd, J 9.0, J 8.7, Hc), 1.56 (3 H, s), 1.54 (3 H, s), 1.40 (3 H, s) and 1.38 (3 H, s); Note: Ha-Hb-Hc-Hd-He and Ha'-Hb'-Hc'-Hd'-He 'is used to distinguish between two sets of proteins in two cyclohexane rings, which belong to the unidentified ring (COSY Estimated by).¹³C: 142.85 (CH), 140.48 (CH), 136.51 (C), 128.84 (CH), 128.43 (CH), 128.37 (CH), 110.67 (C), 110.16 (C), 92.27 (C), 92.11 (C ), 84.95 (CH), 83.74 (CH), 79.78 (CH), 79.70 (CH), 79.69 (CH), 79.32 (CH), 76.68 (CH), 73.86 (CH), 72.29 (CH_Two), 28.04 (CH_Three), 27.55 (CH_Three), 25.65 (CH_Three) And 25.44 (CH_Three).
[0081]
Reaction of iodo-epoxide 10 with iodo-alcohol 26
The following conditions were used; BF₃・ Et₂O (5 mol%), -23 ° C, 2 hours. The crude reaction product white solid was crystallized from EtOAc to give pure "dimer" 32 as colorless crystals (45%).
[0082]
Reaction of ester-epoxide with benzyl alcohol
The following conditions were used: TfOH (10 mol%), 18 ° C, 3 hours. The product was isolated by column chromatography (silica, n-hexane-EtOAc 2: 1 to 1: 2) as follows:
Trans-alcohol 27, R_f= 0.38 (n-hexane-EtOAc 1: 1), yield 42%;
Cis-alcohol 33, R_f= 0.45 (n-hexane-EtOAc 1: 1), 2% yield; and
Ester "dimer" 34, R_f= 0.28 (n-hexane-EtOAc 1: 1), 17% yield.
[0083]
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[0084]
Characteristics: colorless oil. HRMS-EI: C₁₈H_{twenty two}O₆ Calculated 334.1416; found 334.1413. [Α] D¹⁸ + 36.2 ° (c 0.646, CHCl_Three). IR (CHCl_Three Film) / cm^-1: 3464 (br s), 3028, 2988, 2934, 1723 (s), 1656, 1497, 1437, 1371, 1249 (s), 1218 (s), 1165, 1092 (s), 1069 (s), 1000, 919, 877, 863, 753, 699 and 513. MS-EI: 334 (19%, M⁺), 319 (17, (M-CH_Three]⁺), 227 (7), 170 (28), 152 (12), 138 (13), 125 (8), 101 (21) and 91 (100).¹H: 7.39-7.33 (5 H, m), 7.05 (1 H, d, J 1.6), 4.93 (1 H, d, J 5.5), 4.81 (1 H, d, J 11.5), 4.71 (1 H, d, J 11.5), 4.11 (1 H, dd, J 9.2, 6.0), 4.00 (1 H, dt, J 8.9, 1.5), 3.81 (3 H, s), 3.83-2.98 (1 H, m, δ CH at 3.81_ThreeO), 2.79 (1 H, d, J 2.0), 1.52 (3 H, s) and 1.45 (3 H, s).¹³C: 165.33, 141.79, 137.39, 128.61, 128.11, 127.97, 127.58, 111.06, 77.59, 77.50, 72.78, 72.43, 71.02, 52.33, 28.38 and 26.24.
[0085]
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[0086]
Characteristics: pale yellow wax. HRMS-EI: M-CH_Three (C₁₇H₁₉O₆) Calculated 319.1182; Observed 319.1184. [Α] D¹⁸ 40.5 ° (c 1.34, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3461, 2986, 2930, 1721 (s), 1437, 1371, 1252 (s), 1060 (s), 1027, 911, 864, 743 and 699.MS-EI: 319 (9%, [M-CH_Three]⁺), 276 (7), 247 (12), 234 (20), 185 (9), 170 (13), 152 (8) and 139 (13).¹H: 7.38-7.30 (5 H, m), 6.91 (1 H, dd, J_6,5 1.9, J_6,4 1.8, H6), 5.05 (1 H, d, J_{7a, 3a} 5.7, H7a), 4.74 (1 H, d,^TwoJ11.7, OCH_TwoPh), 4.68 (1 H, d,^TwoJ11.6, OCH_TwoPh), 4.51 (1 H, dd, J_{3a, 7a} 5.7, J_{3a, 4} 4.2, H3a), 4.39 (1 H, m, H4), 4.28 (1 H, m, H5), 3.81 (3 H, s, OCH_Three), 2.52 (1 H, br s, OH), 1.39 (3 H, s, 2-CH_Three) And 1.32 (3 H, s, 2-CH_Three).¹³C: 166.01 (C), 137.93 (CH), 137.25 (C), 130.39 (C), 128.65 (CH), 128.20 (CH), 127.84 (CH), 109.23 (C), 74.68 (CH), 73.19 (CH ), 71.75 (CH_Two), 70.09 (CH), 68.57 (CH), 52.21 (CH_Three), 27.41 (CH_Three) And 25.59 (CH_Three).
[0087]
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[0088]
Characteristic: mp 149.5-150.5 ° C (colorless needles, n-hexane-EtOAc 3: 1). HRMS-EI: C₂₉H₃₆O₁₁ Calculated 560.2258; found 560.2262. C₂₉H₃₆O₁₁ Calculated C 62.13, H 6.47; Found C 62.16, H 6.30. [Α] D¹⁸ + 71.3 ° (c 0.70, CHCl_Three). IR (KBr) / cm^-1: 3506, 2994, 2951, 2882, 1719 (s), 1658, 1455, 1438, 1375, 1362, 1322, 1281, 1258 (s), 1215, 1168, 1147, 1098, 1072, 1061, 1024, 1009, 991 , 917, 874 (m), 813, 756 (m) and 700.MS-EI: 560 (2%, M⁺), 545 (2.8, (M-CH_Three]⁺), 487 (0.7), 460 (3.3), 437 (1.0), 415 (0.8), 396 (7.2), 327 (12), 169 (35) and 137 (28).¹H: 7.40-7.29 (5 H, m), 7.09 (1 H, d, J 1.6), 7.05 (1 H, d, J 1.7), 5.01 (1 H, d, J 6.0), 4.89 (1 H, d, J 6.0), 4.82 (1 H, d,^TwoJ 11.1, OCH_TwoPh), 4.67 (1 H, d,^TwoJ 11.1, OCH_TwoPh), 4.54 (1 H, s), 4.26 (1 H, dd, J 9.2, 6.4), 4.14-4.08 (2 H, m), 4.02 (1 H, d, J 8.8), 3.82 (3 H, s), 3.74 (3 H, s), 3.82-3.62 (overlap with two methoxy singlets at 2 H, m, δ 3.82 and δ 3.74), 1.56 (3 H, s), 1.54 (3 H, s), 1.45 (3 H, s) and 1.43 (3 H, s).¹³C: 165.30 (C), 165.08 (C, 143.69 (CH), 140.68 (CH), 136.72 (C), 128.54 (CH), 128.21 (CH, 2 x CH overlap), 127.34 (C), 126.93 (C ), 111.44 (C), 110.86 (C), 84.29 (CH), 83.53 (CH), 77.86 (CH), 77.08 (CH), 73.51 (CH), 72.22 (CH_Two), 71.33 (CH, 2 x CH overlap), 70.88 (CH), 52.40 (CH_Three), 52.11 (CH_Three), 28.35 (CH_Three), 27.77 (CH_Three), 26.13 (CH_Three) And 25.77 (CH_Three).
[0089]
Reaction of iodo-epoxide 10 with ester alcohol 27
The following conditions were used: BF₃・ Et₂O (5 mol%), -20 ° C, 2.5 hours. The crude product mixture (a white solid) was crystallized from EtOAc to give a first yield of "dimer" 28 (44%). The filtrate is subjected to column chromatography (silica, CHCl₃-Separation by EtOAc 8: 1 to 4: 1 gave the following two fractions:
F1: R_f= 0.68 (CHCl₃-EtOAc 8: 1), "Trimer" 29 (colorless gum, 12%): and
F2: R_f= 0.38 (CHCl₃-EtOAc 8: 1), "dimer" 28 (white solid, 22%).
[0090]
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[0091]
Characteristic: melting point 190-192 ° C (white solid). HRMS-EI: C₂₇H₃₃IO₉ Calculated 628.1169; Found 628.1163. M-CH_Three (C₂₆H₃₀IO₉) Calculated 613.0935; Found 613.0934. [Α] D¹⁸ + 76.6 ° (c 0.522, CHCl_Three). IR (KBr) / cm^-1: 3507, 2980, 2878, 1719 (s), 1655, 1453, 1376, 1362, 1259 (s), 1212, 1111, 1067, 1023, 874 and 753.MS-EI: 628 (6%, M⁺), 613 (7, (M-CH_Three]⁺), 528 (8), 464 (10), 395 (11), 295 (8), 237 (17), 169 (19) and 152 (26).¹H: 7.43- 7.30 (5 H, m), 7.10 (1 H, d, J 1.6), 6.54 (1 H, s), 5.00 (1 H, d, J 6.1), 4.80 (1 H, d,^TwoJ 10.9, OCH_TwoPh), 4.63 (1 H, d, J 7.1), 4.59 (1 H, d,^TwoJ 10.9, OCH_TwoPh), 4.55 (1 H, s), 4.23 (1 H, dd, J 9.2, 6.3), 4.11 (1 H, dd, J 9.1, 6.8), 4..06 (1 H, d, J 8.9) , 3.87-3.82 (1 H, m or d, overlaps with δ 3.83 singlet), 3.83 (3 H, s), 3.64 (1 H, dd, J 8.9, 8.7), 3.59 (1 H, dd, J 9.1) , 9.0), 1.549 (3 H, s), 1.543 (3 H, s), 1.44 (3 H, s) and 1.39 (3 H, s).¹³C: 165.07 (C), 142.85 (CH), 140.65 (CH), 136.46 (C), 128.83 (CH), 128.48 (CH), 128.36 (CH), 127.28 (C), 111.40 (C), 110.13 (C ), 92.09 (C), 85.12 (CH), 83.93 (CH), 79.29 (CH), 77.76 (CH), 77.06 (CH), 76.68 (CH), 73.76 (CH), 72.26 (CH_Two), 71.29 (CH), 52.40 (CH_Three), 28.01 (CH_Three), 27.75 (CH_Three), 25.75 (CH_Three) And 25.64 (CH_Three).
[0092]
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[0093]
Characteristics: colorless gum. HRMS-EI: M-CH_Three (C₃₅H₄₁I_TwoO₁₂) Calculated 907.0688; Observed 907.0681. [Α] D¹⁸ + 22.7 ° (c 1.90, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3452, 2988, 2930, 1724 (s), 1632, 1454, 1437, 1381, 1254, 1216, 1163, 1072, 998, 917, 867 and 753.MS-EI: 907 (11%, [M-CH_Three]⁺), 737 (8), 528 (21), 395 (28), 295 (18), 237 (34), 220 (24), 169 (24) and 152 (37) .1H: 7.40-7.31 (5 H , m), 7.04 (1 H, s), 7.02 (1 H, s), 6.82 (1 H, s), 4.99 (1 H, d, J 6.2), 4.78-4.65 (3 H, m), 4.50 (1 H, s), 4.28-4.11 (5 H, m), 3.93-3.89 (2 H, m), 3.82 (3 H, s), 3.66 (1 H, dd or t, 8.9, 8.8), 3.58 (1 H, dd or t, 8.8, 8.8), 3.51 (1 H, dd or t, 8.8, 8.8), 1.62 (3 H, s), 1.56 (3 H, s), 1.52 (6 H, s) , 1.42 (3 H, s) and 1.41 (3 H, s).¹³C: 165.08 (C), 143.62 (CH), 142.03 (CH), 141.29 (CH), 137.02 (C), 128.63 (CH), 128.36 (CH), 128.09 (CH), 127.14 (C), 111.07 (C ), 110.43 (C), 110.13 (C), 91.91 (C), 91.64 (C), 84.15 (CH), 83.50 (CH), 81.75 (CH), 79.60 (CH), 79.33 (CH), 79.24 (CH ), 77.79 (CH), 76.55 (CH), 75.76 (CH), 74.33 (CH), 73.37 (CH_Two), 71.30 (CH), 52.36 (CH_Three), 28.32 (CH_Three), 27.99 (CH_Three), 27.44 (CH_Three), 26.27 (CH_Three), 25.61 (CH_Three) And 25.23 (CH_Three).
[0094]
Example 6
Pd [0] -catalyzed carbomethoxy group insertion
A round bottom flask was charged with palladium acetate (15 mol%) and 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (40 mol%) and DMF (0.2 M), then the mixture was purged with CO for 5 minutes. . Triethylamine (2 equiv.) Methanol (20 equiv.) And the appropriate alkenyl iodide (1 mmol scale) were added in that order. The mixture was again purged with CO for 15 minutes and then stirred at 18 ° C. under a CO atmosphere (balloon) for 6-40 h, monitored by TLC (1: 1 v / v n-hexane-EtOAc elution). The reaction mixture was diluted with BCM, washed with a 1.67% (w / w) aqueous solution of diethyldithiocarbamic acid, then dried and dried over (MgSO4).₄), Purified by column chromatography or PTLC.
[0095]
Formation of ester alcohol monomer 27
Used under the following conditions: 18 ° C., 6 hours. The product 13 was purified by column chromatography (silica, Et₂O); R_f= 0.66, 100% yield.
[0096]
Formation of ester monodiene 36
The following conditions were used: 20 mmol iododiene 8, Pd (OAc)₂(2 mol%) and DTPF (4 mol%) at 18 ° C. for 5 days. Column chromatography (silica, n-hexane-EtOAc 6: 1) provided the indicated diene-ester (36) as a pale yellow gum, which was immediately used in the ethoxylation reaction (see Examples below).
[0097]
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[0098]
Characteristic:¹H: 7.15 (1 H, dd, J 5.0, J 1.7), 6.15-6.07 (2 H, m), 4.93 (1 H, d, J 8.4), 4.87 (1 H, dd, J 8.7, J 1.7) , 3.82 (3 H, s), 1.46 (3 H, s) and 1.40 (3 H, s).
[0099]
Example 7
Formation of ester epoxide A
According to the epoxidation procedure described above, the layer diene ester 36 (contaminated with some iodo-diene precursor) is treated with m-CPBA to form a mixture of epoxides A and 37 and a Vials-Alder adduct 38,39. This was separated by column chromatography (silica, eluting with 4: 1 to 1: 1 v / v n-hexane-EtOAc) to give the fractions summarized in the following paragraphs.
[0100]
F1: Aromatization by-product 40 (0.3%, colorless gum), R_f= 0.62 (n-hexane-EtOAc 2: 1).
F2: ester epoxide 37 (2 to 16%, colorless crystals), R_f= 0.52 (n-hexane-EtOAc 2: 1). Single crystals were obtained by crystallization from EtOAc, which was subjected to X-ray analysis.
F3: ester epoxide A (13-31%, pale yellow syrup), R_f= 0.46 (n-hexane-EtOAc 2: 1).
F4: Mono-ester-Virus-Alder adduct 38 (1-6%, white solid), R_f= 0.38 (n-hexane-EtOAc 2: 1).
F4: Diester Beesl-Alder Adduct 39 (1-11%, white solid), R_f= 0.33 (n-hexane-EtOAc 2: 1)
[0101]
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[0102]
Characteristic:¹H: 7.35 (1 H, dd, J 7.9, J 1.5), 6.87 (1 H, dd, J 7.6, J 1.5), 6.79 (1 H, dd, J 7.9, J 7.6), 3.89 (3 H, s ) And 1.73 (6 H, s).¹³C: 164.97 (C), 148.33 (C), 148.30 (C), 121.91 (CH), 120.30 (CH), 119.04 (C), 112.38 (C), 111.82 (CH), 51.70 (CH_Three) And 25.78 (CH_Three).
[0103]
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[0104]
Characteristic: HRMS-EI: C₁₁H₁₄O_Five Calculated 211.0607; Observed 211.0607. [Α] D¹⁸ + 101.8 ° (c 1.36, CHCl_Three). IR (neat) / cm^-1: 2989, 2953, 1725 (s), 1657, 1437, 1381, 1258, 1067, 1018, 964, 865, 808, 835 and 766. MS-EI: 227 (4%, [M + H]⁺), 211 (100, (M-CH_Three]⁺), 195 (26), 179 (7), 169 (44), 153 (11), 139 (56), 137 (52) and 109 (51).¹H: 7.11 (1 H, d, J_Five, _5a 3.8, H5), 4.79 (2 H, m, H3a and H6b), 3.81 (3 H, s, CH_ThreeO), 3.57 (1 H, d, J_{6a, 5a} 3.3, H6a), 3.46 (1 H, dd, J_{5a, 5} 3.8, J_{5a, 6a} 3.3, H5a), 1.43 (3 H, s) and 1.40 (3 H, s).¹³C: 165.61 (C), 134.30 (CH), 133.20 (C), 110.74 (C), 70.92 (CH), 68.64 (CH), 52.26 (CH or CH_Three), 50.72 (CH or CH_Three), 46.18 (CH or CH_Three), 27.53 (CH_Three) And 25.51 (CH_Three).
[0105]
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[0106]
Characteristics: Melting point 56 to 60 ° C (colorless crystal, n-hexane-Et)₂O 1: 1) Stoichiometry from relative chemistry was confirmed by single X-ray diffraction analysis. Single crystals were obtained by sublimation of bulk samples at 30-37 ° C. and stored for about 3 months in a vacuum receiver. HRMS-EI: C₁₁H₁₄O_Five Calculated 211.0606; Found 211.0603. [Α] D¹⁸ 65.4 ° (c 1.16, CHCl_Three). IR (KBr) / cm^-1: 3075, 2994, 2901, 1743 (s), 1441, 1373, 1312, 1282, 1237, 1191, 1140, 1090, 1068, 1049, 1035, 990, 962, 941, 900, 857, 803, 785, 765, 621 and 524.MS-EI: 211 (100%, [M-CH_Three]⁺), 195 (7), 179 (20), 169 (68), 143 (15), 139 (27), 137 (44), 125 (12), 109 (87), 110 (29) and 107 (31) ).¹H: 6.00 (1 H, ddd, J_5,4 10.0, J_5,5a 3.9,^FourJ_5,3a 1.8, H5), 5.82 (1 H, dm or br d, J_4,5 10.0, J_4,3a 2.0,^FourJ_4,5a 1.1, H4), 4.98 (1 H, d, J_{6b, 3a} 6.1, H6b), 4.58 (1 H, ddd, J_{3a, 6b} 6.1, J_{3a, 4} 2.0,^FourJ_{3a, 5} 1.8, H3a), 3.86 (1 H, dd, J_{5a, 5} 3.9,^FourJ_{5a, 4} 1.1, H5a), 3.83 (3 H, s), 1.44 (3 H, s) and 1.38 (3 H, s).¹³C: 170.00 (C), 134.32 (CH), 121.22 (CH), 110.83 (C), 72.50 (CH), 70.51 (CH), 54.61 (C), 52.67 (CH or CH_Three), 51.63 (CH or CH_Three), 27.64 (CH_Three) And 26.29 (CH_Three).
[0107]
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[0108]
Characteristic: Melting point: 132 to 133 ° C (white solid, n-hexane-Et)₂O). HRMS-EI: M-CH_Three (C_{twenty one}H_{twenty five}O₈) Calculated 405.1549; Observed 405.1553. [Α] D¹⁸ + 71.7 ° (c 0.565, CHCl_Three). IR (KBr) / cm^-1: 3064, 2985, 2958, 2940, 2907, 2875, 1741 (s), 1722 (s), 1659, 1462, 1435, 1380, 1372, 1262 (s), 1245, 1220, 1187, 1167, 1108, 1088, 1061 (s), 1025, 972, 881, 742, 637 and 529.MS-EI: 421 (1.2%, M + 1), 405 (82, (M-CH_Three]⁺), 389 (34), 363 (39), 362 (100), 347 (90), 331 (49), 304 (40), 287 (32), 286 (22), 273 (72), 245 (66 ), 227 (64), 213 (68), 199 (40), 185 (46), 177 (50), 153 (85), 128 (66) and 121 (82).¹H: 6.38 (1 H, d, J 3.8), 6.37 (1 H, d, J 8.2), 6.04 (1 H, dd, J 8.2, J 6.6), 4.59 (1 H, d, J 7.2), 4.56 (1 H, d, J 4.8), 4.42 (1 H, dd, J 7.1, J 3.4), 4.19 (1 H, dd, J 4.8, J 2.1), 3.89 (3 H, s), 3.76 (3H, s), 3.02-2.94 (2 H, m), 2.35 (1 H, d, J 9.2), 1.36 (3 H, s), 1.29 (6 H, s) and 1.27 (3 H, s).¹³C: 171.89 (C), 166.39 (C), 136.47 (CH), 131.42 (C), 130.05 (CH), 128.65 (CH), 109.72 (C), 108.15 (C), 80.60 (CH), 78.29 (CH ), 76.84 (CH), 69.13 (CH), 53.94 (C), 52.64 (CH_Three), 51.91 (CH_Three), 40.29 (CH), 38.29 (CH), 34.64 (CH), 28.03 (CH_Three), 26.45 (CH_Three), 25.30 (CH_Three) And 25.04 (CH_Three).
[0109]
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[0110]
Characteristic: mp 166-167 ° C (colorless cubic crystals, EtOAc). HRMS-EI: C₂₀H_{twenty five} I O₆ Calculated 488.0696; Found 488.0696. [Α] D¹⁸ + 134.4 ° (c 0.73, CHCl_Three). IR (KBr) / cm^-1: 3025, 2991, 2954, 2925, 2890, 1739 (s), 1643, 1438, 1380, 1368, 1317, 1272, 1259, 1230, 1159, 1100, 1075 (s), 1055, 874 and 744. MS-EI : 488 (0.2%, M⁺), 473 (36, (M-CH_Three]⁺), 457 (12), 430 (96), 415 (24), 399 (23), 372 (60), 361 (68), 328 (26), 313 (34), 245 (91), 228 (46 ), 220 (100), 213 (80), 186 (49), 185 (55), 157 (48), 153 (61), 129 (56), 128 (57), 121 (42) and 115 (37 ).¹H: 6.46 (1 H, d, J 8.4), 6.05 (1 H, dd, J 8.4, J 7.0), 6.00 (1 H, d, J 4.0), 4.53 (1 H, d, J 7.3), 4.39 (1 H, dd, J 7.2, J 3.4), 4.20 (1 H, d, J 4.7), 4.08 (1 H, d, J 4.4), 3.87 (3 H, s), 2.96-2.93 (1 H, m), 2.83 (1 H, dd, J 8.9, J 4.1), 2.41 (1 H, d, J 8.9), 1.41 (3 H, s), 1.35 (3 H, s), 1.29 (3 H, s ) And 1.26 (3 H, s).¹³C: 172.05 (C), 136.42 (CH), 130.57 (CH), 128.19 (CH), 109.75 (C), 108.40 (C), 103.62 (C), 80.17 (CH), 78.33 (CH), 78.28 (CH ), 74.77 (CH), 54.19 (C), 52.66 (CH_Three), 41.14 (CH), 40.77 (CH), 33.61 (CH), 27.84 (CH_Three), 26.65 (CH_Three), 25.37 (CH_Three) And 25.11 (CH_Three).
[0111]
Example 8
Formation of linked cyclitol by reaction of epoxide with bis-amine
Method A:
A solution of iodo-epoxide 10 (0.807 g, 2.74 mmol) and 1,6-hexanediamine (0.159 g, 1.37 mmol, 0.5 equiv) in 10 mL of DCM was stirred in the dark for 4 days. . The resulting mixture (containing a white solid) was treated with n-hexane (10 mL) and the next mixture was filtered to give a first crop of dimer 16b (0.518 g) as colorless needles. . The filtrate is subjected to column chromatography (silica, CHCl_Three-MeOH 100: 5) to give a second crop of product (0.200 g, 74% total).
[0112]
Method B
Procedure A was followed except that the mixture was stirred overnight at 80 ° C. in a sealed tube. Under such conditions, dimer 16b was obtained in quantitative yield.
[0113]
Method C
A solution of iodo-epoxide 10 (4.5-5 equivalents) and the appropriate bis-amine (1 equivalent) in DCM (0.4 M) was stirred in the dark at 120 ° C. for 2-9 days. The resulting mixture was separated by column chromatography (silica) eluting with n-hexane-EtOAc (4: 1 to 3: 1) to give unreacted epoxide 10 and chlorohydrins 41 and 42, for the tetramer 18 product. n-Hexane-EtOAc (1: 1 to 1: 2) and CHCl for trimer 17 and dimer 16₃-MeOH (95: 5) was returned.
[0114]
Method D
A solution of iodo-epoxide 10 (4.3 equiv) and the appropriate bis-amine (1 equiv) in DCM (0.4 M) was compressed at 19 kbar for 24 hours. After decompression, the resulting mixture was subjected to column chromatography (silica 4: 1 v / v n-hexane-EtOAc elution) to give unreacted epoxide 10, n-hexane-EtOAc (1: 1). After elution of the column at 1 to 1: 2), the tetramer product 18 was obtained.
The details of the synthesized linked cyclitol are as follows.
[0115]
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[0116]
Properties: Melting point 98-102 ° C. (off-white solid). [α] D¹⁸ -52.1 ° (c 1.24, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3365, 2986, 2929, 2855, 1629, 1454, 1380, 1246, 1216, 1163, 1069, 1016, 868 and 753.¹H: 6.43 (2 H, d, J 1.5), 4.67 (2 H, d, J 6.0), 4.07 (2 H, dd, J 8.7, J 6.6), 3.85 (2 H, br s), 3.63 (2 H, dd, J 9.3, J 8.7), 3.17 (2 H, dm, J 9.3), 2.92-2.80 (4 H, br m), 1.69 (2 H, br m), 1.57 (6 H, s) and 1.41 (6 H, s).¹³C: 143.24, 109.84, 93.01, 79.51, 78.58, 72.75, 69.51, 66.94, 45.53, 28.18, 25.63 and 25.21.
[0117]
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[0118]
Characteristic: melting point 65-66 ° C (colorless needles, n-hexane-dichloromethane). HRMS-EI: M-CH_Three (C_{twenty three}H₃₅ I_TwoN_ThreeO₆) Calculated 689.0585; Found 689.0589. [Α] D¹⁸ + 40.3 ° (c 0.365, CHCl_Three). IR (KBr) / cm^-1: 3425, 2983, 2928, 2854, 1629, 1457, 1379, 1247, 1216, 1163, 1070, 911, 868, 790 and 742.MS-EI: 689 (20%, [M-CH_Three]⁺), 604 (51), 577 (30), 446 (13), 409 (42), 391 (42), 376 (14), 355 (21), 312 (11), 264 (11) and 241 (53 ).¹H: 6.53 (2 H, s), 4.68 (2 H, d, J 6.6), 4.14 (2 H, dd, J 8.4, J 6.6), 3.48 (2 H, dd, J 8.9, J 8.2), 3.04 (2 H, d, J 8.2), 2.77 (2 H, ddd, J 11.2, J 6.9, J 6.7), 2.53 (2 H, ddd, J 11.2, J 6.9, J 6.7), 1.54 (6 H, s ), 1.41 (6 H, s), 1.54-1.24 (8 H, m, overlap with methyl singlet at δ 1.54 and δ 1.41).¹³C: 141.88 (CH), 109.84 (C), 93.51 (C), 79.38 (CH), 78.08 (CH), 71.16 (CH), 61.12 (CH), 46.38 (CH_Two), 30.11 (CH_Two), 28.12 (CH_Three), 26.97 (CH_Two), 25.79 (CH_Three).
[0119]
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[0120]
Characteristics: white foam. HRMS-EI: C₂₆H₃₄I_TwoN_TwoO₆ Calculated 724.0506; Found 724.0501. [Α] D¹⁸ + 53.7 ° (c 1.05, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3308, 2986, 2930, 1628, 1454, 1380, 1216, 1162, 1070, 867 and 753.MS-EI: 724 (2%, M⁺), 709 (5, (M-CH_Three]⁺), 624 (100), 597 (11), 539 (20), 497 (5) and 415 (11).¹H: 7.36-7.20 (4 H, m), 6.56 (2 H, d, J 1.7), 4.66 (2 H, d, J 6.6), 4.11 (2 H, dd, J 8.2, J 6.6), 3.95 ( 2 H, d, J 13.1), 3.75 (2 H, d, J 13.1), 3.53 (2 H, dd, J 8.5, J 8.2), 3.10 (2 H, dd, J 8.5, J 1.7), 3.00- 2.00 (4 H, spread signal, 2 x NH and 2 x OH), 1.51 (6 H, s) and 1.40 (6 H, s).¹³C: 141.19 (CH), 139.53 (C), 128.71 (CH), 127.90 (CH), 127.25 (CH), 109.73 (C), 94.19 (C), 79.16 (CH), 77.85 (CH), 70.83 (CH ), 60.16 (CH), 50.31 (CH_Two), 27.99 (CH_Three) And 25.74 (CH_Three).
[0121]
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[0122]
Properties: brownish gum, 40% yield. HRMS-FAB: M + H⁺ (C₃₃H₅₀I_ThreeN_TwoO₉) Calculated 999.0651; Found 999.0636. [Α] D¹⁸ + 63.8 ° (c 2.51, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3391, 2986, 2931, 2857, 1623, 1455, 1380, 1246, 1215, 1163, 1071 (s), 910, 867, 788 and 753 (m). MS-FAB: 1021 ([M + Na]⁺) And 999 ([M + H]⁺); MS-EI: 983 (8%, (M-CH_Three]⁺), 898 (36), 871 (76), 813 (12) ,, 771 (18), 703 (35), 128 (70) and 110 (100).¹H: 6.52 (1 H, s), 6.46 (2 H, s), 4.67 (3 H, d, J 6.2), 4.16-4.10 (3 H, m), 3.57 (1 H, t, J 8.2), 3.39 (2 H, t, J 8.9), 3.23 (2 H, d, J 9.3), 3.07 (1 H, d, J 7.7), 3.8-2.9 (4 H, spread signal), 2.82-2.68 (2 H, m), 2.63-2.45 (2 H, m), 1.54 (6 H, s), 1.52 (3 H, s), 1.40 (9 H, s) and 1.60-1.20 (8 H, m, methyl single Overlap with the line (CH_Two)_Four).¹³C: 142.53 (CH), 141.26 (CH), 110.66 (C), 109.64 (C), 94.13 (C), 93.24 (C), 79.25 (CH), 79.16 (CH), 77.98 (CH), 77.88 (CH ), 70.46 (CH), 69.90 (CH), 61.05 (CH, broadened), 60.79 (CH), 47.23 (CH_Two), 45.91 (CH_Two), 29.72 (CH_Two), 28.54 (CH_Two), 28.01 (CH_Three), 27.96 (CH_Three), 26.47 (CH_Two), 25.98 (CH_Two), 25.73 (CH_Three) And 25.50 (CH_Three).
[0123]
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[0124]
Characteristic: melting point 122-126 ° C (pale yellow crystal). [α] D¹⁸ + 123.7 ° (c 3.46, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3400, 2987, 2932, 1623, 1454, 1380, 1247, 1215, 1163, 1071, 1018, 971, 909, 866 and 754. MS-ES: 1041 ([M + Na]⁺), 1019 ([M + H]⁺).¹H: 7.29 (4 H, m), 6.56 (3 H, s), 4.66-4.60 (3 H, m), 4.15-4.04 (3 H, m), 3.97-3.80 (5 H, m), 3.72 ( 2 H, d, J 13.1), 3.59-3.47 (4 H, m), 3.27 (2 H, d, J 8.7), 3.11 (1 H, d, J 8.3), 1.50 (9 H, s), 1.39 (3 H, s) and 1.38 (6 H, s).¹³C: 141.69 (CH), 141.00 (CH), 138.16 (C), 137.28 (C), 128.56 (CH), 128.28 (CH), 109.56 (C), 94.24 (C), 93.62 (C), 79.06 (CH ), 78.97 (CH), 77.71 (CH), 70.47 (CH), 69.94 (CH), 60.87 (CH), 59.93 (CH), 51.53 (CH_Two), 49.94 (CH_Two), 27.86 (CH_Three), 25.64 (CH_Three), 25.38 (CH_Three).
[0125]
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[0126]
Properties: Melting point: 128-132 ° C. (off-white solid). HRMS-FAB: M + H (C₃₅H₄₆I_ThreeN_TwoO₉) Calculated 1019.0338; Observed 1019.0347. [Α] D¹⁸ + 91.4 ° (c 2.34, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3391, 2986, 2931, 1623, 1453, 1380, 1246, 1215, 1162, 1071 (s), 971, 866, and 753. MS-FAB: 1019 ([M + H]⁺).¹H: 7.48 (1 H, s), 7.26 (1 H, dd, J 7.3, J 6.7), 7.17 (2 H, d, J 7.3), 6.58 (2 H, s), 6.51 (1 H, d, J 1.8), 4.64-3.73 (14 H, m), 3.57 (1 H, dd, J 8.4, J 7.7), 3.43 (2 H, dd, J 9.3, J 8.8), 3.28 (2 H, d, J 9.3), 3.07 (1 H, d, J 7.7), 1.50 (3 H, s), 1.49 (6 H, s), 1.38 (3 H, s) and 1.37 (6 H, s).¹³C: 141.71, 140.85, 139.42, 138.77, 128.47, 128.14, 127.44, 127.37, 109.58 (2 x C overlap), 94.65, 93.64, 79.17, 78.95, 77.74, 77.65, 70.57, 70.00, 61.46, 59.53, 51.87, 50.11 , 27.90 (2 x CH_Three Overlap), 25.67 and 25.48.
[0127]
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[0128]
Characteristic: mp 139-141 ° C (white waxy solid) 66%. HRMS-FAB: M + H (C₃₈H₅₃I_FourN_TwoO₁₂) Calculated 1236.9778; Observed 1236.9809. [Α] D¹⁸ + 139.2 ° (c 3.11, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3410, 2984, 2923, 1624, 1454, 1374, 1245, 1215, 1163, 1073 (s), 992, and 870. MS-ES: 1259 ([M + Na]⁺), 1237 ([M + H]⁺); MS-FAB: 1259 ([M + Na]⁺), 1237 ([M + H]⁺).¹H: 6.45 (4 H, s), 4.69 (4 H, br s), 4.66 (4 H, d, J 6.6), 4.13 (4 H, dd, J 8.5, J 6.6), 3.41 (4 H, dd) , J 9.3, J 8.2), 3.26 (4 H, d, J 9.3), 2.84-2.75 (4 H, br m), 1.54 (12 H, s) and 1.40 (12 H, s) .13C: 141.74 ( CH), 109.65 (C), 94.05 (C), 79.19 (CH), 77.66 (CH), 69.92 (CH), 61.31 (CH), 46.36 (CH_Two), 27.95 (CH_Three) And 25.40 (CH_Three).
[0129]
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[0130]
Characteristic: mp 160-162.5 ° C. (off-white solid) 92%. HRMS-FAB: M + H (C₃₉H₅₅I_FourN_TwoO₁₂) Calculated 1250.9934; Observed 1250.9936. [Α] D¹⁸ + 125.5 ° (c 0.98, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3435, 2986, 2934, 1630, 1455, 1380, 1247, 1214, 1162, 1071, 866 and 752. MS-FAB: 1273 ([M + Na]⁺), 1251 ([M + H]⁺); MS-ES: 1272 ([M + Na]⁺), 1251 ([M + H]⁺).¹H: 6.43 (4 H, s), 4.67 (4 H, d, J 6.5), 4.13 (4 H, dd, J 8.8, J 6.5), 3.94 (4 H, br s), 3.37 (4 H, dd) , J 9.3, J 8.8), 3.22 (4 H, d, J 9.3), 2.87-2.81 (2 H, m), 2.63-2.57 (2 H, m), 1.55 (12 H, s), 1.41 (12 H, s), 1.61-1.24 [2 H, m, CH overlapping with methyl singlet_Two].¹³C: 142.57 (CH), 109.87 (C), 93.36 (C), 79.32 (CH), 77.81 (CH), 70.19 (CH), 61.63 (CH), 45.55 (CH_Two), 29.37 (CH2), 28.11 (CH_Three) And 25.58 (CH_Three).
[0131]
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[0132]
Characteristic: 87% melting point 132-136 ° C (white solid) 87%. RMS-FAB: M + H (C₄₀H₅₇I_FourN_TwoO₁₂) Calculated 1265.0091; Observed 1265.0101. [Α] D¹⁸ + 131.2 ° (c 0.79, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3419, 2985, 2932, 1625, 1454, 1380, 1247, 1215, 1162, 1071, 910, 866 and 752. MS-ES: 1287 ([M + Na]⁺), 1265 ([M + H]⁺); MS-FAB: 1287 (M + Na)⁺), 1265 ([M + H]⁺).¹H: 6.44 (4 H, s), 4.65 (4 H, d, J 6.3), 4.36 (4 H, br s), 4.15 (4 H, dd, J 7.9, J 6.3), 3.35 (4 H, dd) , J 9.1, J 7.3), 3.23 (4 H, d, J 9.1), 2.87 (2 H, br d, J 12.9), 2.52 (2 H, br m), 1.74 (4 H, br s), 1.54 (12 H, s) and 1.40 (12 H, s).¹³C: 141.85 (CH), 109.63 (C), 93.51 (C), 79.21 (CH), 77.68 (CH), 70.19 (CH), 60.67 (CH), 47.08 (CH_Two), 27.95 (CH_Three), 25.43 (CH_Three) And 25.16 (CH_Two).
[0133]
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[0134]
Properties: 73% melting point 118-122 ° C (white solid). HRMS-FAB: M + H (C₄₁H₅₉I_FourN_TwoO₁₂) Calculated 1279.0247; Observed 1279.0241. [Α] D¹⁸ + 129.3 ° (c 0.80, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3399, 2985, 2930, 1621, 1454, 1379, 1246, 1215, 1163, 1071 (s), 1000, 866 and 753. MS-ES: 1301 ([M + Na]⁺), 1279 ([M + H]⁺); MS-FAB: 1301 (M + Na)⁺), 1279 ([M + H]⁺).¹H: 6.45 (4 H, s), 4.65 (4 H, d, J 6.3), 4.34 (4 H, br s), 4.15 (4 H, dd, J 8.4, J 6.3), 3.37 (4 H, dd) , J 9.0, J 8.7), 3.21 (4 H, d, J 9.0), 2.75 (2 H, br m), 2.58 (2 H, br m), 1.53 (12 H, s), 1.40 (12 H, s) and 1.70-1.25 [6 H, m, overlap with methyl singlet (CH_Two)_Three].¹³C: 145.57 (CH), 112.94 (C), 96.74 (C), 82.53 (CH), 81.17 (CH), 73.33 (CH), 64.40 (CH), 50.86 (CH_Two), 32.01 (CH_Two), 31.28 (CH_Three), 28.80 (CH_Three) And 27.10 (CH_Two).
[0135]
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[0136]
Characteristic: mp 129-132 ° C (pale yellow solid) 68%. HRMS-FAB: M + Na⁺ (C₄₂H₆₀I_FourN_TwoNaO₁₂) Calculated 1315.0223; Found 1315.0220. M + H⁺ (C₄₂H₆₁I_FourN_TwoO₁₂) Calculated 1293.0404; Found 1293.0459. [Α] D¹⁸ + 167.1 ° (c 1.94, CHCl_Three). IR (CHCl_Two)/cm^-1: 3400, 2987, 2932, 2859, 1621, 1455, 1380, 1246, 1216, 1163, 1071 (s), 100, 911, 866 and 754 (m). MS-FAB: 1315 ([M + Na]⁺), 1293 ([M + H]⁺).¹H: 6.45 (4 H, s), 4.66 (4 H, d, J 6.6), 4.14 (including 8 H, dd, J 8.8, J 6.6, 4xOH), 3.37 (4 H, dd, J 9.5, J 8.8 ), 3.22 (4 H, d, J 9.5), 2.77-2.69 (2 H, m), 2.60-2.51 (2 H, m), 1.54 (12 H, s), 1.40 (12 H, s) and 1.60 -1.20 (8 H, m, overlap with methyl singlet-(CH_Two)_Four-).¹³C: 142.62 (CH), 109.67 (C), 93.19 (C), 79.24 (CH), 77.85 (CH), 70.04 (CH), 61.30 (CH, Lump, NCH), 47.83 (CH_Two), 29.05 (CH_Two), 28.01 (CH_Three), 26.32 (CH_Two) And 25.51 (CH_Three).
[0137]
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[0138]
Properties: Melting point 109-112 ° C (white solid) 91%. HRMS-FAB: M + H⁺ (C₄₃H₆₃I_FourN_TwoO₁₂) Calculated 1307.0560; Observed 1307.0532. [Α] D¹⁸ + 122.9 ° (c 1.09, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3394, 2926, 1620, 1380, 1245, 1215, 1162, 1071 and 867. MS-ES: 1330 (11%, [M + Na]⁺), 1307 (27, [M + H]⁺), 703 (100). MS-FAB: 1330 (M + Na)⁺), 1307 ([M + H]⁺).¹H: 6.45 (4 H, s), 4.66 (4 H, d, J 6.5), 4.18 (4 H, br s), 4.15 (4 H, dd, J 8.4, J 6.9), 3.37 (4 H, dd) , J 9.3, J 9.1), 3.21 (4 H, d, J 9.1), 2.82-2.68 (2 H, br m), 2.62-2.50 (2 H, br m), 1.54 (12 H, s), 1.40 (12 H, s) and 1.60-1.20 (10 H, m, overlap with methyl singlet (CH_Two)_Five].¹³C: 142.40 (CH), 109.53 (C), 93.20 (C), 79.15 (CH), 77.79 (CH), 69.94 (CH), 61.07 (CH), 47.45 (CH_Two), 28.76 (CH_Two), 28.59 (CH_Two), 27.95 (CH_Three), 25.80 (CH_Two) And 25.47 (CH_Three).
[0139]
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[0140]
Properties: 97% melting point 114-116 ° C (white solid). HRMS-FAB: M + H⁺ (C₄₄H₆₅I_FourN_TwoO₁₂) Calculated 1321.0717; Observed 1321.0724. [Α] D¹⁸ + 128.7 ° (c 0.87, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3399, 2986, 2928, 1619, 1380, 1246, 1215, 1162, 1071 (s), 867 and 753. MS-ES: 1343 ([M + Na]⁺), 1321 ([M + H]⁺); MS-FAB: 1343 (M + Na)⁺), 1321 ([M + H]⁺).¹H: 6.45 (4 H, s), 4.65 (4 H, d, J 6.5), 4.94 (4 H, br s), 4.14 (4 H, dd, J 9.1, J 6.5), 3.36 (4 H, dd) , J 9.1, J 8.8), 3.22 (4 H, d, J 8.8), 2.79-2.64 (2 H, br m), 2.64-2.48 (2 H, br m), 1.53 (12 H, s), 1.39 (12 H, S), 1.60-1.10 [12 H, m, overlap with methyl singlet (CH_Two)₆].¹³C: 142.36 (CH), 109.33 (C), 93.01 (C), 78.94 (CH), 77.67 (CH), 69.67 (CH), 61.06 (CH), 47.61 (CH_Two), 28.93 (CH_Two), 28.87 (CH_Two), 27.76 (CH_Three), 26.18 (CH_Two) And 25.28 (CH_Three).
[0141]
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[0142]
Properties: 85% yield (19 kbar, 24 hours). 100-104 ° C (white solid). HRMS-FAB: M + H (C₄₅H₆₇I_FourN_TwoO₁₂) Calculated 1335.0873; Observed 1335.0872. [Α] D¹⁸ + 132.6 ° (c 0.90, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3401, 2985, 2926, 2854, 1620, 1455, 1380, 1246, 1215, 1163, 1072 (s), 911, 867 (m), 826, 788 and 753 (m) .MS-ES: 1357 ([M + Na]⁺), 1335 ([M + H]⁺); MS-FAB: 1357 (M + Na)⁺), 1335 ([M + H]⁺).¹H: 6.46 (4 H, s), 4.67 (4 H, d, J 6.6), 4.12 (4 H, dd, J 8.5, J 6.7), 3.87 (4 H, br s), 3.39 (4 H, dd) , J 9.2, J 9.1), 3.22 (4 H, d, J 9.2), 2.78-2.70 (2 H, br m), 2.60-2.52 (2 H, br m), 1.55 (12 H, s), 1.41 (12 H, s) and 1.68-1.20 (14 H, m, overlap with methyl singlet (CH_Two)₇].¹³C: 142.63 (CH), 109.56 (C), 93.07 (C), 79.16 (CH), 77.85 (CH), 69.88 (CH), 61.30 (CH), 47.84 (CH_Two), 29.10 (CH_Two), 28.99 (CH_Two), 28.96 (CH_Two), 27.91 (CH_Three), 26.40 (CH_Two) And 25.44 (CH3).
[0143]
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[0144]
Characteristic: melting point 120-123 ° C (pale yellow solid). HRMS-FAB: M + H⁺ (C₄₆H₆₈I_FourN_TwoO₁₂) Calculated 1349.1030; Found 1349.1031. [Α] D¹⁸ + 123.4 ° (c 0.54, CHCl_Three). IR (CHC_Three)/cm^-1: 3392, 2986, 2927, 1621, 1455, 1380, 1246, 1215, 1163, 1072 (s), 866 and 754. MS-ES: 1371 ([M + Na]⁺), 1349 ([M + H]⁺); MS-FAB: 1371 ([M + Na]⁺), 1349 ([M + H]⁺1H: 6.46 (4 H, s), 4.66 (4 H, d, J 6.6), 4.35 (4 H, br s), 4.16 (4 H, dd, J 8.6, J 6.6), 3.36 (4 H , dd, J 9.4, J 8.3), 3.23 (4 H, d, J 9.4), 2.78-2.66 (2 H, m), 2.62-2.48 (2 H, m), 1.55 (12 H, s), 1.40 (12 H, s) and 1.61-1.18 (16 H, m, overlap with methyl singlet (CH_Two)₈].¹³C: 142.75 (CH), 109.67 (C), 93.23 (C), 79.27 (CH), 77.93 (CH), 70.06 (CH), 61.33 (CH), 48.01 (CH_Two), 29.04 (CH_Two), 28.78 (CH_Two), 28.55 (CH_Two), 27.94 (CH_Three), 26.32 (CH_Two) And 25.50 (CH_Three).
[0145]
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[0146]
Properties: mp 159-162 ° C (greyish-white solid) HRMS-FAB: M + H (C₄₄H₅₇I_FourN_TwoO₁₂) Calculated 1313.0091; Observed 1313.0091. [Α] D¹⁸ + 147.3 ° (c 1.34, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3408, 2986, 2932, 1621, 1453, 1379, 1246, 1215, 1163, 1071 (s), 975, 866 and 753. MS-ES: 1335 ([M + Na]⁺), 1313 ([M + H]⁺); MS-FAB: 1313 ([M + H]⁺).¹H: 7.46 (1 H, s), 7.23 (1 H, dd, J 7.0, J 6.7), 7.13 (2 H, d, J 7.1), 6.58 (4 H, s), 4.63 (4 H, d, J 6.6), 4.32 (4 H, br s), 4.06 (4 H, dd, J 8.8, J 6.6), 3.94 (2 H, d, J 14.3), 3.80 (2 H, d, J 14.3), 3.47 (4 H, dd, J 9.3, J 8.8), 3.25 (4 H, d, J 8.8), 1.50 (12 H, s) and 1.37 (12 H, s).¹³C: 141.60 (CH), 138.66 (C), 128.84 (CH), 128.31 (CH), 127.92 (CH), 109.58 (C), 93.78 (C), 79.19 (CH), 77.71 (CH), 70.02 (CH ), 61.07 (CH), 51.87 (CH_Two), 27.92 (CH_Three) And 25.49 (CH_Three).
[0147]
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[0148]
Characteristic: melting point 169 to 171 ° C (colorless crystal, CHCl_Three). HRMS-FAB: M + H (C₄₄H₅₇I_FourN_TwoO₁₂) Calculated 1313.0091; Observed 1313.0099. [Α] D¹⁸ + 152.8 ° (c 0.91, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3377, 2984, 2924, 1621, 1452, 1375, 1248, 1211, 1163, 1071 (s), 973, 867 and 753. MS-ES: 1335 ([M + Na]⁺), 1313 ([M + H]⁺). MS-FAB: 1313 ([M + H]⁺).¹H: 7.29 (4 H, s), 6.56 (4 H, s), 4.64 (4 H, d, J 6.5), 4.09 (4 H, dd, J 9.0, J 6.5), 4.03 (4 H, br s ), 3.94 (2 H, d, J 14.7), 3.84 (2 H, d, J 14.7), 3.52 (4 H, dd, J 9.2, J 9.0), 3.29 (4 H, d, J 9.2), 1.53 (12 H, s) and 1.39 (12 H, s) .13C: 141.99, 137.68, 128.71, 109.84, 93.59, 79.34, 77.84, 70.22, 61.12, 51.87, 29.63, 28.05 and 25.55.
[0149]
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[0150]
Properties: 22% yield; pale yellow foam. HRMS-FAB: M + H (C₃₉H₅₅I_FourN_TwoO₁₃) Calculated 1266.9883; Observed 1266.9915. [Α] D¹⁸ + 113.4 ° (c 0.62, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3400, 2985, 2933, 1622, 1455, 1380, 1250, 1214, 1162, 1071 (s), 997, 910, 866 (m), 823, 787, 752 (m) and 658.MS-FAB: 1289 ( M + Na]⁺), 1267 ([M + H]⁺).¹H: 6.43 (4 H, s), 4.67 (4 H, m), 4.60 (4 H, br s), 4.13 (4 H, br m), 3.66 (2 H, br s), 3.34 (4 H, s) m), 3.21 (2 H, m), 2.86-2.65 (4 H, m), 2.48-2.38 (2 H, m), 1.54 (12 H, s) and 1.40 (12 H, s)
[0151]
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[0152]
Characteristic: mp 165-167 ° C (white solid, EtOAc). [α] D¹⁸ + 104.3 ° (c 2.50, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3400, 2986, 2933, 1621, 1455, 1380, 1247, 1216, 1162, 1072, 995, 866 and 754. MS-ES: 1596 ([M + Na]⁺), 1574 ([M + H]⁺); MS-FAB: 1596 ([M + Na]⁺), 1574 ([M + H]⁺1H: 6.45 (5 H, spread signal), 4.67 (4 H, d, 6.6), 4.63 (1 H, d, 6.9), 4.32 (4 H, br s, OH), 4.17-4.12 (5 H, m), 3.68 (1 H, br s, OH), 3.45-3.25 (10 H, m), 2.81 (4 H, br s), 2.71-2.66 (2 H, m), 2.52-2.47 (2 H, m), 1.55 (15 H, s) and 1.41 (15 H, s).¹³C: 142.08, 140.25, 109.69, 109.66, 93.99, 93.51, 79.40, 79.11, 78.30, 77.65, 69.94, 69.08, 64.32, 61.83, 50.96, 46.74, 28.17, 27.98, 25.69 and 25.41.
[0153]
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[0154]
Characteristics: colorless gum. HRMS-EI: M-CH_Three (C₈H₉ClIO_Three) Calculated value ³⁷Cl 316.9255,³⁵Cl 314.9285; actual value³⁷Cl 316.9262,³⁵Cl 314.9290. [Α] D¹⁸ 19.9 ° (c 0.66, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3418, 2986, 2925, 1631, 1454, 1381, 1218, 1160, 1074 (s) and 866.MS-EI: 330 (2%, M⁺), 317 (57, (M + 2-CH_Three]⁺), 315 (100, (M-CH_Three]⁺), 257 (14), 255 (32), 209 (14), 207 (23), 229 (4), 227 (12), 130 (24) and 128 (45).¹H: 6.52 (1 H, d, J_6,5 2.1, H6), 4.71 (1 H, d, J_{7a, 3a} 6.0, H7a), 4.31 (1 H, ddd, J_5,4 8.6, J_5,6 2.1,^FourJ_5,3a 1.5, H5), 4.14 (1 H, dd, J_{3a, 4} 8.6, J_{3a, 7a} 6.3, H3a), 3.78 (1 H, t, J_4,5 8.6, J_4,3a 8.6, H4), 3.00 (1 H, br s, OH), 1.56 (3 H, s) and 1.43 (3 H, s) [Note: W coupling between H3a and H5 (1.5 Hz)].¹³C: 140.13 (CH), 110.52 (C), 94.42 (C), 79.41 (CH), 77.20 (CH), 73.76 (CH), 59.90 (CH), 28.01 (CH_Three) And 25.78 (CH_ThreeNote: W coupling between H3a and H5 (1.5 Hz).
[0155]
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[0156]
Characteristic: melting point 105-107 ° C (colorless needles). HRMS-EI: C₉H₁₂ClIO_Three Calculated value ³⁷Cl 331.9490,³⁵Cl 329.9520; actual value³⁷Cl 331.9488,³⁵Cl 329.9518. [Α] D¹⁸ 18.5 ° (c 1.12, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3447, 2986, 2932, 1625, 1373, 1268, 1225, 1160, 1075 (s), 1051, 869 and 853. MS-EI: 332 (2%, [M + 2]⁺), 330 (7, M⁺), 317 (52, (M + 2-CH_Three]⁺), 315 (100, (M-CH_Three]⁺), 274 (7), 272 (22), 257 (5), 255 (15), 209 (14), 207 (19), 130 (30) and 128 (54) .13C: 136.33 (CH), 109.96 (C), 101.15 (C), 78.14 (CH), 75.93 (CH), 69.00 (CH), 58.47 (CH), 27.60 (CH_Three) And 26.06 (CH_Three).
[0157]
Acetylation of dimer 11: formation of compound 12
To a suspension of dimer 11 (0.521 g, 0.749 mmol) in DCM (14 mL) was added triethylamine (0.52 mL, 3.7 mmol, 5 equiv). The resulting homogeneous solution was cooled at 0 ° C. and acetyl chloride (108 ml, 1.517 mmol, 2.05 eq) was added dropwise. The mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours, then at 18 ° C. for 12 hours, diluted with DCM (20 mL), washed with water and dried (MgSO 4)₄), Filtered, evaporated and the residue was columned (silica, CHCl 3)₃-MeOH 100: 5) to give bis-acetamide 12.
[0158]
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[0159]
Properties: colorless gum (0.527 g, 90%). [α] D¹⁸ -2.9 ° (c 1.5, CHCl_Three). IR (KBr) / cm^-1: 3411. 2986, 2930, 2857, 1623 (s), 1456, 1422, 1375, 1284, 1245, 1216, 1071 (s), 984, 867 and 749.MS-EI: 773 (10%, [M-CH_Three]⁺), 688 (6), 630 (22), 545 (13), 485 (9), 248 (16), 197 (13) and 128 (91).¹1 H NMR: Two rotamers present in a 2: 3 molar ratio as determined by olefin resonance integration. Characteristic signal: major rotamer, 6.24 (2 H, s), 2.14 (6 H, s, NCOCH_Three) And trace rotamer, 6.32 (2 H, d, 6.1), 2.13 (6 H, s, NCOCH_Three). All signals (integral per total olefin proton δ 6.32 and δ 6.24 as two protons): 6.32 (0.8 H, d, J 6.1), 6.24 (1.2 H, s), 4.89 (0.8 H, br). s), 4.70 (3.2 H, br m), 4.22-4.13 (4 H, m), 3.90 (0.8 H, br s), 3.75-3.56 (3.2 H, br m), 3.38-3.02 (4 H, m ), 2.13 (2.4 H, s), 2.14 (3.6 H, s), 1.55 (6 H, s), 1.42 (6 H, s) and 1.70-1.28 (8 H, m).
[0160]
Example 9
Pd [0] -catalyzed carbomethoxylation of di-iodide 12
Following the general procedure outlined above for Pd (0) -catalyzed carbomethoxylation, the bis-alkenyl iodide 12 was converted to the corresponding bis-ester 13 which was purified by column chromatography (silica, CHCl 3)._Three-MeOH 100: 10).
[0161]
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[0162]
Properties: colorless gum, 33%. HRMS-EI: M-CH_Three (C₃₁H₄₅O₁₂N) Calculated 637.2973; Found 637.2981. [Α] D¹⁸ -6.2 ° (c 0.50, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3368, 2988, 2933, 2857, 1722 (s), 1626 (s), 1436, 1371, 1248, 1219, 1165, 1092, 1000, 919, 870, 755, and 665.MS-EI: 652 (10%, M⁺), 637 (12, (M-CH_Three]⁺), 500 (15), 458 (30), 292 (18), 248 (18), 209 (17) and 180 (76).¹1 H NMR: two rotamers present in a molar ratio of 1: 2 as determined by integration of the olefin resonances at δ 6.88 (s) and 6.84 (s). The signals at δ6.88 (s) and δ6.84 (s) consist of a total of two protons: δ6.88 (0.66 H, s), 6.84 (1.34 H, s), 5.02-4.95 (3.34 H , m), 4.32 (1.34 H, br s), 4.18-4.13 (2.66 H, s), 3.83 (0.99 H, s), 3.80 (4 H, s), 3.70 (2 H, br m), 3.40- 3.10 (4 H, m), 2.16 (6 H, s), 1.53 (6 H, s), 1.46 (6 H, s) and 1.78-1.25 (8 H, m, overlap with methyl singlet).
[0163]
Example 10
Deiodination of tetramer 18
EtOAc (20 mL) and Et₃A magnetically stirred mixture of compound 18 (0.1 mmol) and 10% Pd / C (51 mg) in N (0.1 mL) was treated with hydrogen in a Parr reactor under hydrogen asphyxiation (55 PSI) for 5 to 24 hours. It has become. Celite the next mixture^TM, And the filtrate was concentrated under reduced pressure and subjected to column chromatography (silica, CHCl 3).₃-MeOH 100: 5) to give pure deiodinated tetramer 21.
Details of the deiodination of other tetramers of the compound 18 class are as follows.
[0164]
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[0165]
Properties: 77% yield (colorless foam). HRMS-EI: 1 / 2M (C₁₉H₂₈NO₆) Calculated 366.191663; Found 366.191668. [Α] D¹⁸ + 33.7 ° (c 1.45, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3411, 2985, 2933, 1456, 1380, 1247, 1214, 1164, 1061 (s), 986, 895, 865 and 751. MS-EI: 732 (0.5%, M⁺), 717 (2, (M-CH_Three]⁺), 699 (0.8), 640 (1.1), 563 (17), 366 (100, 1 / 2M).¹H: 6.01-5.93 (8 H, m), 4.74 (4 H, br s), 4.59 (4 H, d, J 6.6), 4.10 (4 H, dd, J 8.8, J 6.6), 3.40 (4 H , dd, J 9.5, J 8.2), 3.21 (4 H, d, J 9.5), 2.82 (4 H, s), 1.52 (12 H, s) and 1.37 (12 H, s).¹³C: 132.63, 125.68, 109.80, 78.28, 72.01, 70.61, 58.67, 46.15, 28.02 and 25.34.
[0166]
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[0167]
Characteristics: 60% yield, colorless foam. HRMS-EI: C₃₉H₅₈N_TwoO₁₂ Calculated 746.3990; Found 734.3995. [Α] D¹⁸ + 69.1 ° (c 1.08, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3400, 2985, 2933, 1380, 1245, 1215, 1165, 1060 (s), 894, 866 and 751. MS-EI: 747 (10%, [M + H]⁺), 746 (7, M⁺), 731 (24, (M-CH_Three]⁺), 659 (9), 646 (79), 589 (13), 577 (77), 477 (32), 450 (12), 419 (11), 409 (14), 393 (30), 380 (56 ), 378 (48), 368 (60), 366 (99), 352 (26), 293 (54), 266 950) and 224 (100) .1H: 5.96-5.88 (8H, m), 4.59 ( 4 H, d, J 5.6), 4.09 (4 H, dd, J 8.8, J 6.6), 3.95 (4 H, br s), 3.38 (4 H, dd, J 9.5, J 8.8), 3.22 (4 H , d, J 9.5), 2.95-2.84 (2 H, m), 2.63-2.50 (2 H, m), 2.44 (2 H, br s), 1.52 (12 H, s), and 1.39 (12 H, m) s).¹³C: 133.37, 125.21, 109.89, 78.47, 72.04, 70.77, 58.94, 45.28, 29.08, 28.09 and 25.51.
[0168]
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[0169]
Characteristic: 84% yield colorless foam. HRMS-EI: C₄₀H₆₀N_TwoO₁₂ Calculated 760.4146; Observed 760.4137. [Α] D¹⁸ + 66.1 ° (c 2.60, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3401, 2986, 2932, 2864, 1647, 1456, 1380, 1247, 1215, 1164, 1121, 1062 (s), 996, 896 (m), 867, 828, 752 (m), 697, 666, 622 and 502.MS-EI: 760 (13%, M⁺), 745 (12, (M-CH_Three]⁺), 685 (4), 673 (20), 660 (100), 591 (40), 491 (10), 433 (8), 406 (12), 392 (8), 366 (12), 238 (51 ), 164 (11) and 138 (28) .1H: 5.93 (8 H, br s), 4.58 (4 H, d, J 6.6), 4.24 (4 H, br s), 4.14 (4 H, dd, J 8.3, J 7.1), 3.36 (4 H, dd, J 9.2, J 9.1), 3.21 (4 H, d, J 9.2), 2.91 (2 H, br d, J 12.9), 2.55-2.48 (2 H , m), 1.95-1.80 (2 H, m), 1.52 (12 H, s), 1.38 (12 H, s) and 1.60-1.20 (2 H, m, overlap with methyl singlet).¹³C: 132.66 (CH), 125.36 (CH), 109.78 (C), 78.36 (CH), 72.01 (CH), 70.95 (CH), 58.29 (CH), 46.93 (CH_Two), 29.51 (CH_Two), 28.03 (CH_Three) And 25.40 (CH_Three).
[0170]
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[0171]
Characteristics: 48% colorless foam. HRMS-EI: C₄₁H₆₂N_TwoO₁₂ Calculated 774.4303; Found 774.4296. [Α] D¹⁸ + 69.6 ° (c 2.48, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3410, 2986, 2934, 2861, 1648, 1455, 1380, 1247, 1214, 1164, 1124, 1061 (s), 986, 896 (m), 865, 827, 801, 752 (m), 697, 666 and 503.MS-EI: 774 (12%, M⁺), 759 (11, (M-CH_Three]⁺), 699 (8), 687 (22), 674 (100), 605 (44), 505 (12), 447 (6), 366 (8), 252 (12), 178 (7) and 152 (13 1H: 5.98-5.89 (8 H, m), 4.59 (4 H, d, J 6.5), 4.26 (4 H, br s), 4.13 (4 H, dd, J 7.4, J 7.2), 3.39 ( 4 H, t, J 9.1), 3.19 (4 H, d, J 9.3), 2.82-2.70 (2 H, m), 2.68-2.52 (2 H, m), 1.52 (12 H, s), 1.38 ( 12 H, s) and 1.60-1.20 (6 H, m, overlap with methyl singlet (CH_Two)_Three).¹³C: 133.29 (CH), 125.12 (CH), 109.70 (C), 78.45 (CH), 71.96 (CH), 70.54 (CH), 58.58 (CH), 47.51 (CH_Two), 29.16 (CH_Two), 27.97 (CH_Three), 25.38 (CH_Three) And 24.08 (CH_Two).
[0172]
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[0173]
Properties: 100% yield colorless gum / foam. HRMS-EI: C₄₂H₆₄N_TwoO₁₂ Calculated 788.4459; Found 788.4464. [Α] D¹⁸ + 59.7 ° (c 1.89, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3399, 2985, 2933, 1646, 1456, 1379, 1246, 1214 (s), 1163, 1122, 1060 (s), 987, 895, 865, 828, 751 (m), 697, 665 and 625. EI: 788 (4%, M⁺), 773 (5, (M-CH_Three]⁺), 713 (6), 701 (12), 688 (60), 619 (22), 519 (12), 461 (8) and 366 (8).¹H: 5.98-5.85 (8 H, m), 4.60 (4 H, d, J 6.6), 4.10 (4 H, dd, J 8.7, J 6.6), 3.94 (4 H, br s), 3.40 (4 H , dd, J 9.5, J 8.7), 3.19 (4 H, d, J 9.5), 2.79-2.68 (2 H, m), 2.62-2.51 (2 H, m), 1.53 (12 H, s), 1.39 (12 H, s), 1.75-1.15 (8 H, m, overlap with methyl singlet).¹³C: 133.50 (CH), 125.05 (CH), 109.78 (C), 78.48 (CH), 71.98 (CH), 70.61 (CH), 58.74 (CH), 47.62 (CH_Two), 29.21 (CH_Two), 28.03 (CH_Three), 26.46 (CH_Two) And 25.94 (CH_Three).
[0174]
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[0175]
Characteristic: 61% yield colorless foam. HRMS-EI: C₄₃H₆₆N_TwoO₁₂ Calculated 802.4616; Found 802.4613. [Α] D¹⁸ + 71.2 ° (c 1.81, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3411, 2985, 2931, 2857, 1646, 1456, 1380, 1247, 1215, 1164, 1124, 1061 (s), 988, 895 (m), 866, 828, 752 (m) and 697.MS-EI: 802 (14%, M⁺), 787 (9, (M-CH_Three]⁺), 727 (6), 715 (18), 702 (100), 633 (32), 534 (10), 366 (8) and 301 (8).¹H: 5.98-5.89 (8 H, m), 4.59 (4 H, d, J 6.6), 4.24 (4 H, br s), 4.13 (4 H, d, J 8.2, J 7.2), 3.39 (4 H , dd, J 9.2, J 9.1), 3.19 (4 H, d, J 9.5), 2.80-2.68 (2 H, m), 2.64-2.50 (2 H, m), 1.52 (12 H, s), 1.38 (12 H, s), 1.60-1.20 [10 H, m, overlap with methyl singlet (CH2) 5].¹³C: 133.41 (CH), 125.10 (CH), 109.75 (C), 78.48 (CH), 71.98 (CH), 70.63 (CH), 58.64 (CH), 47.42 (CH_Two), 29.05 (CH_Two), 28.99 (CH_Two), 28.04 (CH_Three), 26.04 (CH_Two) And 25.49 (CH_Three).
[0176]
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[0177]
Characteristics: 90% yield colorless foam. HRMS-EI: C₄₄H₆₈N_TwoO₁₂ Calculated 816.4772; Found 816.4761. [Α] D¹⁸ + 69.5 ° (c 4.50, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3413, 2986, 2933, 2856, 1549, 1456, 1380, 1247, 1215, 1164, 1123, 1060 (s), 993, 895 (m), 865, 828, 753 (m), 697 and 666. EI: 816 (13%, M⁺), 801 (7, (M-CH_Three]⁺), 729 (15), 716 (100), 647 (34), 547 (31), 489 (10), 366 (20) and 308 (40) .1H: 5.96 (4 H, d, J 10.8), 5.91 (4 H, d, J 10.8), 4.60 (4 H, d, J 6.5), 4.39 (4 H, br s), 4.13 (4 H, dd, J 7.6, J 7.4), 3.40 (4 H, dd, J 9.1, J 9.0), 3.19 (4 H, d, J 9.1), 2.80-2.66 (2 H, m), 2.66-2.52 (2 H, m), 1.52 (12 H, s), 1.38 ( 12 H, s) and 1.60-1.20 (12 H, m, overlap with methyl singlet (CH_Two)₆13C: 133.34, 124.82, 109.51, 78.33, 71.78, 70.31, 58.54, 47.48, 29.14, 28.99, 27.80 (CH_Three), 26.36, 25.22 (CH_Three).
[0178]
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[0179]
Properties: 100% yield, melting point 74-76 ° C (white solid). HRMS-EI: C₄₅H₇₀N_TwoO₁₂ Calculated 830.4929; Found 830.4925. [Α] D¹⁸ + 61.6 ° (c 3.55, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3411, 2985, 2928, 2855, 1456, 1379, 1246, 1214, 1164, 1061 (s), 988, 894, 865 and 752 (m) .MS-EI: 830 (13%, M⁺), 815 (8, (M-CH_Three]⁺), 743 (14), 730 (100), 661 (34), 561 (27), 366 (25) and 315 (49).¹H: 5.94 (8 H, br s), 4.60 (4 H, d, J 4.5), 4.11 (4 H, dd, J 7.6, J 7.4), 3.98 (4 H, br s), 3.40 (4 H, dd, J 8.8, J 8.4), 3.19 (4 H, d, J 8.2), 2.82-2.67 (2 H, m), 2.66-2.50 (2 H, m), 1.53 (12 H, s), 1.39 ( 12 H, s), 1.70-1.10 (14 H, m, overlap with methyl singlet (CH_Two)₇].¹³C: 133.38, 124.87, 109.60, 78.43, 71.86, 70.40, 58.53, 47.58, 29.20 (2 x CH_Two Overlap), 29.05 (CH_Two), 27.89 (CH_Three), 26.62 (CH_Two) And 25.30 (CH_Three).
[0180]
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[0181]
Properties: colorless gum with 55% yield. HRMS-EI: C₄₆H₇₂N_TwoO₁₂ Calculated 844.5085; Found 844.5081. [Α] D¹⁸ + 50.2 ° (c 0.42, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3401, 2984, 2928, 2854, 1455, 1380, 1245, 1214, 1163, 1061 (s), 895, 866, and 752. MS-EI: 844 (11%, M⁺), 829 (10, (M-CH_Three]⁺), 757 (13), 744 (95), 675 (40), 366 (9) and 322 (10).¹H: 5.99-5.88 (8 H, m), 4.60 (4 H, d, J 6.2), 4.12 (4 H, dd, J 9.2, J 6.2), 4.02 (4 H, br s), 3.40 (4 H , dd, J 9.3, J 8.9), 3.20 (4 H, d, J 9.3), 2.78-2.67 (2 H, m), 2.63-2.50 (2 H, m), 1.53 (12 H, s), 1.39 (12 H, s), 1.55-1.15 (16 H, m, overlap with methyl singlet).¹³C: 133.62 (CH), 125.17 (CH), 109.90 (C), 78.62 (CH), 72.10 (CH), 70.75 (CH), 58.85 (CH), 47.82 (CH_Two), 29.35 (CH_Two), 29.16 (CH_Two), 29.05 (CH_Two), 28.11 (CH_Three), 26.63 (CH_Two) And 25.56 (CH_Three).
[0182]
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[0183]
Characteristic: 83% yield, melting point 130-132 ° C (off-white solid). HRMS-EI: C₄₄H₆₀N_TwoO₁₂ Calculated 808.4146; Observed 808.4141. [Α] D¹⁸ + 43.3 ° (c 3.84, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3417, 2986, 2933, 1607, 1454, 1379, 1247, 1214, 1164, 1060 (s), 975, 895, 863 and 753.MS-EI: 808 (11%, M⁺), 793 (12, (M-CH_Three]⁺), 721 (50), 708 (80), 639 (22), 539 (14), 481 (14), 457 (41), 399 (12), 355 (22), 186 (21) and 105 (100 ).¹H: 7.46 (1 H, s), 7.27-7.19 (3 H, m), 6.08 (4 H, d, J 10.0), 5.96 (4 H, ddd, J 10.0, J 3.1, J 2.5), 4.59 ( 4 H, br m), 4.16 (4 H, br s), 4.05 (4 H, dd, J 8.4, J 7.0), 3.93 (2 H, d, J 14.4), 3.81 (2 H, d, J 14.4 ), 3.51 (4 H, dd, J 9.1, J 8.9), 3.24 (4 H, d, J 9.1), 1.50 (12 H, s) and 1,36 (12 H, s) .13C: 139.24 (C ), 132.31 (CH), 129.06 (CH), 128.12 (CH), 127.47 (CH), 125.44 (CH), 109.62 (C), 78.31 (CH), 71.92 (CH), 70.53 (CH), 58.13 (CH ), 51.48 (C_H2), 27.87 (CH_Three) And 25.29 (CH_Three).
[0184]
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[0185]
Characteristics: 100% yield, melting point: 133 to 136 ° C (colorless crystals). HRMS-EI: C₄₄H₆₀N_TwoO₁₂ Calculated 808.4146; Observed 808.4138. [Α] D¹⁸ + 37.8 ° (c1.69, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3417, 2986, 2933, 1379, 1247, 1215, 1164, 1060 (s), 970, 896, 863 and 751. MS-ES: 831 ([M + Na]⁺), 809 ([M + H]⁺); MS-FAB: 831 ([M + Na]⁺), 809 ([M + H]⁺MS-EI: 708 (6%), 389 (21), 270 (42), 219 (70) and 179 (100).¹H: 7.32 (4 H, m), 6.07 (4 H, d, J 10.0), 5.96 (4 H, dd, J 10.0, J 2.2), 4.58 (4 H, br m), 4.28 (4 H, br s), 4.08 (4 H, dd, J 6.6, J 6.4), 3.92 (2 H, d, J 13.6), 3.84 (2 H, d, J 13.6), 3.53 (4 H, dd, J 9.1, J 7.3), 3.27 (4 H, d, J 9.1), 1.50 (12 H, s) and 1.37 (12 H, s).¹³C: 138.30 (C), 132.66 (CH), 128.53 (CH), 125.59 (CH), 109.98 (C), 78.48 (CH), 72.12 (CH), 70.87 (CH), 58.35 (CH), 51.48 (CH_Two), 28.14 (CH_Three) And 25.51 (CH_Three).
[0186]
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[0187]
Properties: 77% yield, mp 138-140 ° C (off-white solid). HRMS-EI: M-CH_Three (C₃₈H₅₅N_TwoO₁₃) Calculated 747.3704; Observed 747.3716. [Α] D¹⁸ + 27.2 ° (c 1.05, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3391, 2985, 2934, 1647, 1455, 1380, 1244, 1216, 1163, 1061 (s), 985, 896, 863 and 752. MS-EI: 747 (7%, [M-CH_Three]⁺}, 664 (5), 575 (12), 398 (42), 368 (100) and 219 (36) .1H NMR: 5.92-5.81 (8H, m), 4.63-2.16 (26H, m), 1.53 (12 H, s) and 1.39 (12 H, s).
[0188]
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[0189]
Characteristics: 58% yield white foam. HRMS-EI: M-CH_Three (C₄₈H₇₀N_ThreeO₁₅) Calculated 928.4807; Observed 928.4802. [Α] D¹⁸ + 33.4 ° (c 0.89, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3401, 2984, 2932, 1642, 1456, 1380, 1246, 1214, 1163, 1062 (s), 985, 895, 865 and 751.MS-EI: 929 (2%, [M-CH_Three]⁺), 774 (19), 577 (100), 533 (13), 409 (13), 380 (28) and 366 (93).¹H: 5.92 (10 H, s), 4.60-4.57 (5 H, m), 4.25-3.82 (9 H, m, including 4xOH), 3.50-3.36 (including 6 H, m, 1xOH), 3.30-3.17 ( 5H, m), 2.88-2.78 (4 H, m), 2.78-2.62 (2 H, m), 2.62-2.48 (2 H, m), 1.52 (15 H, s) and 1.37 (15 H, s 13C: 133.13, 130.54, 125.74 (2 x C), 109.90 (2 x C), 78.81, 78.39, 72.07 (2 x C), 70.77, 70.09, 62.09, 59.41, 51.24, 46.92, 28.20, 28.05, 25.60 And 25.46.
[0190]
Example 11
Pd (0) -catalyzed bis-amide insertion
DMF of alkenyl iodide 28 (1 equiv.), Suitable 1, ω-diamine (0.5 equiv.), Tributylamine (1.02 equiv.) And a suitable Pd [0] -catalyst (3 mol%) (0. The mixture in 2M) was purged with CO for 5 min and then stirred at 100 ° C. under a CO atmosphere (balloon) for 4 h, monitored by TLC (n-hexane-EtOAc 1: 2 elution). The reaction mixture was then air dried and the residue was purified by column chromatography (silica, n-hexane-EtOAc 1: 2) or PTLC (n-hexane-EtOAc 1: 2) to give the tetramer product 30.
The details of the specific synthesis are as follows.
[0191]
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[0192]
Characteristics: Yield 8%, melting point 105-107 ° C (pale yellow solid). HRMS-FAB: M + H (C₆₂H₈₁N_TwoO₂₀) Calculated 1173.5382; Found 1173.5395. MS-FAB: 1195.5 (M + Na⁺), 1173.5 (M + H⁺).¹H: 7.48-7.29 (10 H, m), 7.02 (2 H, d, J 1.5), 7.00 (2 H, s), 6.66 (2 H, t, J 5.7, CONH-), 4.99 (2 H, d, J 6.6), 4.77 (2 H, d, J 7.0), 4.74 (4 H, s), 4.62 (2 H, s), 4.27-4.03 (8 H, m), 3.81 (6 H, s) , 3.68 (2 H, d, J 9.1) and 3.65 (2 H, d, J 8.8) [or 3.70-3.63 (4 H, triplet-like)], 3.32 (4 H, dt, J 5.7, J 7.1 , CONH-CH_Two-), 1.55 (12 H, s), 1.44 (6 H, s), 1.43 (6 H, s), 1.64-1.32 (8 H, m, δ 1.55, 1.44 and 1.43 CH_Three(It overlaps with the singlet.)
[0193]
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[0194]
Properties: 37% yield, mp 242-244 ° C (greyish white solid). [α] D¹⁸ + 118.4 ° (c 0.74, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3438, 2988, 2935, 1724 (s), 1679, 1646, 1608, 1542, 1486, 1437, 1372, 1320, 1253, 1217, 1163, 1110, 1069, 992, 866 and 753.MS-ES: 1187 ( M + Na⁺), 1165 (M + H⁺).¹H: 8.56 (2 H, s), 7.91 (1 H, s), 7.47-7.24 (13 H, m), 7.08 (2 H, s), 7.05 (2 H, s), 5.01 (2 H, d , J 6.4), 4.90 (2 H, d, J 6.9), 4.76 (2 H, d, J 11.1), 4.71 (2 H, d, J 11.1), 4.67 (2 H, s), 4.28-4.22 ( 4H, m), 4.08 (4 H, d, 8.8) [or 4.10 (2 H, s), and 4.07 (2 H, s)], 3.82 (6 H, s), 3.74-3.65 (4 H, m), 1.61 (6 H, s), 1.56 (6 H, s), 1.49 (6 H, s) and 1.45 (6 H, s) .13C: 165.07 (C), 163.07 (C), 140.75 (CH ), 140.47 (CH), 138.45 (C), 136.51 (C), 129.74 (C), 129.47 (CH), 128.83 (CH), 128.66 (CH), 128.27 (CH), 127.20 (C), 116.21 (CH ), 111.95 (CH), 111.48 (C), 111.40 (C), 84.02 (CH), 82.94 (CH), 77.78 (CH), 77.33 (CH), 77.06 (CH), 73.99 (CH), 72.46 (CH_Two), 71.40 (CH), 71.23 (CH), 52.33 (CH_Three), 27.99 (CH_Three), 27.66 (CH_Three), 25.89 (CH_Three) And 25.66 (CH_Three).
[0195]
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[0196]
Properties: 46% yield, mp 265-266 ° C (off-white solid, EtOAc). HRMS-FAB: M + H (C₆₂H₇₃N_TwoO₂₀) Calculated 1165.4757; Found 1165.4737. [Α] D¹⁸ + 166.4 ° (c 1.00, CHCl_Three). IR (CHCl_Three)/cm^-1: 3453, 3364, 2988, 2925, 1725 (s), 1679, 1642, 1609, 1559, 1516, 1437, 1405, 1372, 1312, 1254 (s), 1217, 1166, 1112, 1069 (s), 1025, 991, 866 and 754. MS-FAB: 1187.6 (M + Na⁺), 1165.4 (M + H⁺).¹H: 8.56 (2 H, s), 7.56 (4 H, s), 7.48-7.29 (10 H, m), 7.09 (2 H, s), 7.05 (2 H, d, J 1,1), 5.01 (2 H, d, J 6.0), 4.91 (2 H, d, J 7.6), 4.80-4.60 (6 H, m), 4.28-4.23 (4 H, m), 4.09 (4 H, d, J 8.7 ) [or 4.11 (2 H, s) and 4.08 (2 H, s)], 3.82 (6 H, s), 3.75-3.66 (4 H, m), 1.62 (6 H, s), 1.57 (6 H , s), 1.50 (6 H, s) and 1.46 (6 H, s) .13C: 165.05 (C), 162.78 (C), 140.80 (CH), 140.38 (CH), 136.49 (C), 134.27 (C ), 129.62 (C), 128.82 (CH), 128.65 (CH), 128.28 (CH), 127.11 (C), 120.60 (CH), 111.45 (C), 111.39 (C), 84.00 (CH), 82.94 (CH ), 77.80 (CH), 77.31 (CH), 77.03 (CH), 73.99 (CH), 72.49 (CH_Two), 71.40 (CH), 71.21 (CH), 52.36 (CH_Two), 27.99 (CH_Three), 27.66 (CH_Three), 25.90 (CH_Three) And 25.67 (CH_Three).
[0197]
Example 12
OsO of tetra-ene 21₄-Catalytic dihydroxylation
To a magnetically stirred solution of the appropriate deiodinated tetramer (0.1 mmol) in acetone (0.6 mL) and water (0.6 mL) was added N-methyl in t-BuOH (2.5% w / w). Morpholine-N-oxide (NMMNO) (0.6 mmol) and a catalytic amount of osmium tetroxide solution were added. The mixture was stirred at 60 ° C. for 7 hours, then a further portion of NMMNO (0.6 mmol) was added. The mixture was stirred for an additional 24 hours, monitored by TLC. The mixture was cooled and 10% Na₂S₂O₅Treated with aqueous solution (1.5 mL), stirred at room temperature for 1 hour, then treated with concentrated hydrochloric acid (0.5 mL), stirred overnight, neutralized with 1 M NaOH, and evaporated to dryness. The residue was lyophilized and the resulting crude sample of Polyol 2 was used directly in the sulfation reaction described below.
[0198]
Example 14
Deprotection of cyclitol acetonide
A solution of compound 21 (0.4 mmol) in THF (4 mL) and 1 M hydrochloric acid (4 mL) was stirred at 18 ° C. for 16 hours. After neutralization with 1M aqueous NaOH, the reaction mixture was evaporated to dryness. Polyol 1 could then be partially separated from the co-formed NaCl by extraction with MeOH, but in most cases the crude material was lyophilized overnight and used directly in the subsequent sulfation reaction.
The details of the specific synthesis are as follows.
[0199]
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[0200]
Characteristics: 100% yield, white solid.¹H (D₂O, internal reference acetone CH at δ 2.22_Three). : 6.02 (4 H, d, 10.0), 5.94 (4 H, br s), 4.26 (4 H, br s), 3.66 (8 H, s), 3.37 (4 H, s), 2.81 (2 H, br s), 2.63 (2 H, br s), 1.50 (4 H, br m) and 1.33 (4 H, br m).¹³C (D_TwoO, internal standard CH_Three (at δ30.89): 131.56, 128.50, 71.85, 68.79, 66.79, 62.73, 47.69, 28.58, 23.86.
[0201]
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[0202]
Characteristics: Yield 100%, melting point> 300 ° C (pale yellow solid). [α] D¹⁸ + 40.0 ° (c 2.66, H_TwoO). IR (KBr) / cm^-1: 3391, 3027, 2906, 1642, 1393, 1259, 1180, 1156, 1089, 1037, 984, 869 and 802. MS-ES: 671 ([M + Na]⁺).¹H (D_TwoO-acetone-d₆, 8: 1, δ2.22 CD_ThreeCOCHD_TwoV / v): 7.51 (1 H, s), 7.34-7.24 (3 H, m), 6.12 (4 H, d, J 10.2), 5.95 (4 H, dd, J 10.2, J 5.0), 4.24 (4 H, dd, J 5.0, J 3.9), 3.86 (4 H, s), 3.75 (4 H, dd, J 10.9, J 8.2), 3.56 (4 H, dd, J 10.7, J 3.9) and 3.25 (4 H, d, J 8.2).¹³C (D_TwoO-acetone-d₆, 8: 1, δ 215.94 CD_ThreeCOCHD_TwoV / v): 140.96, 131.68, 128.36, 129.57, 128.88, 72.02, 69.30, 67.02, 61.64 and 51.22.
[0203]
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[0204]
Characteristics: 100% yield, white solid. [α] D¹⁸ + 25.8 ° (c 0.64, H_TwoO).¹H (D_TwoO, internal standard acetone CH_Three at δ 2.22): 7.36 (4 H, s), 6.12 (4 H, d, J 10.3), 5.93 (4 H, br s), 4.23 (4 H, s), 3.83 (4 H, s), 3.72 (4 H, t, J 8.8), 3.55 (4 H, d, J 10.4) and 3.25 (4 H, d, J 7.8).¹³C (D_TwoO, internal standard CH_Three (at δ 30.89): 139.54, 131.85, 129.63, 128.13, 71.98, 69.23, 67.01, 61.88 and 51.08.
[0205]
Embedded image

[0206]
Properties: 100% white solid. MS-ES: 625 ([M + Na]⁺).
[0207]
Example 14
Sulfation of linked cyclitol compounds
The appropriate polyol (0.1 mmol) was dissolved in dry DMF (2.4 mL) and treated with sulfur trioxide-pyridine complex (2 equivalents per hydroxy group). The mixture was then stirred at 60 ° C. for 7 days, cooled to 0 ° C. and basified with 1M NaOH to pH = 9. EtOH (50 mL) was added, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, the solid was collected by filtration, rinsed with EtOH (3 × 1 mL) and air-dried. The crude product was loaded on a G-25 column (φ1 × 52 cm, water as eluent, liquid speed 7.7 mL / min), spotted on a TLC plate and 10% H 2 in EtOH._TwoSO_FourThe organic fractions (charcoalized by using) were combined and separated again by a G-25 column. The thorium obtained after the separation of two G-25 columns is passed through a G-25 column (φ1 × 52 cm, 0.1 M NH 3).₄HCO₃, And loaded at a liquid speed of 1 ml / min). The organic fractions were combined, concentrated and lyophilized (a small amount of water was added at each time couple to facilitate removal of the ammonium bicarbonate salt). The obtained colorless or Doi Ryoji flakes are washed with Na⁺-NH₄ ⁺Loaded on a column, extracted with water, eluted the organic fraction and lyophilized to give the pure sodium salt of the product sulfate.
The details of the specific synthesis are as follows.
[0208]
Embedded image

[0209]
Characteristics: MS-ES: 12xSO_ThreeNa: 921 (M + Na⁺+ Na⁺), 910 (M + Na⁺+ H⁺) .11xSO_ThreeNa: 870 (M + Na⁺+ Na⁺).
[0210]
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[0211]
Characteristics: MS-ES: 12xSO_ThreeNa: 928 (M + Na⁺+ Na⁺), 917 (M + Na⁺+ H⁺).
[0212]
Embedded image

[0213]
Characteristics: MS-ES: 12xSO_ThreeNa: 935 (M + Na⁺+ Na⁺), 924 (M + Na⁺+ H⁺).
[0214]
Embedded image

[0215]
Characteristics: MS-ES: 12xSO_ThreeNa: 942 (M + Na⁺+ Na⁺), 931 (M + Na⁺+ H⁺).
[0216]
Embedded image

[0217]
Characteristics: MS-ES: 12xSO_ThreeNa: 956 (M + Na⁺+ Na⁺), 945 (M + Na⁺+ H⁺), 934 (M + H⁺+ H⁺).
[0218]
Embedded image

[0219]
Characteristics: MS-ES: 12xSO_ThreeNa: 963 (M + Na⁺+ Na⁺), 952 (M + Na⁺+ H⁺), 941 (M + H⁺+ H⁺); 11xSO_ThreeNa: 912 (M + Na⁺+ Na⁺), 901 (M + Na⁺+ H⁺).
[0220]
Embedded image

[0221]
Characteristics: MS-ES: 12xSO_ThreeNa: 970 (M + Na⁺+ Na⁺), 959 (M + Na⁺+ H⁺), 948 (M + H⁺+ H⁺).¹H (D_TwoO, acetone δ 2.22): 25 ° C, very broad signal moving to baseline¹H (D_TwoO, DMSO δ 2.49): 25 ° C, very broad signal moving to baseline 90 ° C: All signals are clear but still broad, 6.04-5.95 (8 H, br m), 4.96 (4 H, br s), 4.84 (4 H, br s), 4.56 (4 H, br s), 4.23 (4 H, br s), 3.04 (2 H, br s), 2.88 (2 H, br s) , 1.51 (4 H, br s), 1.08 (10 H, br s).¹³C (D_TwoO, DMSO δ 2.49): At 90 ° C, still very complicated due to the presence of various rotamers.
[0222]
Embedded image

[0223]
Characteristics: MS-ES: 12xSO_ThreeNa: 959 (M + Na⁺+ Na⁺); 11xSO_ThreeNa: 908 (M + Na⁺+ Na⁺).
[0224]
Embedded image

[0225]
Characteristics: MS-ES: 12xSO_ThreeNa: 959 (M + Na⁺+ Na⁺), 948 (M + Na⁺+ H⁺); 11xSO_ThreeNa: 908 (M + Na⁺+ Na⁺).
[0226]
Embedded image

[0227]
Characteristics: MS-ES: 15xSO_ThreeNa: 1159 (M + Na⁺+ Na⁺), 1148 (M + Na⁺+ H⁺).
[0228]
B. Biological activity of linked cyclitol compounds
Example 15
Effect of linked cyclitol compounds on casepsin G and elastase activity
Human neutrophil elastase and casepsin G are serine proteases released from primary granules by activation of polynuclear neutrophils at the site of acute inflammation. Both enzymes have been linked to tissue destruction associated with a number of inflammatory diseases, including adult respiratory distress syndrome, cystic fibrosis, emphysema and arthritis. Some anionic polymers, including Kyakurin, have been shown to inhibit both enzymes. However, no comprehensive study of the ability of small sized sulfated compounds to inhibit either enzyme apart from suramin (a biphenyl disulfonic acid copolymer) and low molecular weight sized heparin fragments has been reported.
[0229]
A range of synthetic polysulfated linked cyclitol compounds have been tested for their ability to inhibit human leukocyte cathepsin G activity. Conventional enzyme assays have proven unsuitable for large-scale screening of potential inhibitors. Therefore, a new assay technique was developed.
[0230]
Method
Cathepsin G activity was measured using a 96-well assay format in a PVC microtiter U-bottom plate with activity on a fluorescent plate reader. Briefly, within a total incubation volume of 40 μl, inhibitor and fluorogenic substrate MeOSus in 50 mM NaOAc buffer (pH 6.6) containing 50 mM NaCl and 0.1% (v / v) Brij35. Human leukocyte cathepsin G (100 ng protein) was added to the mixture of -ala-ala-pro-phe-AMAC. The mixture was incubated at 37 ° C. for 60 minutes, the reaction was stopped by the addition of 40 μl of 250 mM acetic acid, fluorescence was measured at 360 nm excitation and emission was measured at 460 nm.
[0231]
Table 2 shows the results of the cathepsin G assay. In this table, the identity of the linked cyclitol compound is the same as listed in Section A above, with the structural formula of the compound also listed. In terms of purity rating, a larger number of stars represents a greater degree of purity, and five stars represent substantially pure compounds. Cathepsin G inhibition data is the concentration of compound required to inhibit the enzyme by 50%.
[0232]
result
Most of heparin, PI-88 and sulfated linked cyclitol compounds inhibited the activity of cathepsin G, with IC50 values less than 0.5 μg / mL (see Table 2). Heparin and PI-88 inhibit cathepsin G activity, IC₅₀The values were 0.32 and 0.15 μg / mL, respectively. The best sulfated linked cyclitol is 4j [linker:-(CH₂)₉-] And IC₅₀Was 0.15 μg / mL. Although the more highly sulfated linked cyclitol (hydroxylated tetra-ene) series are better heparanase inhibitors than tetra-ene (see below), they were observed to be slightly less favorable cathepsin G inhibitors. (Table 2).
[0233]
[Table 3]

[0234]
Example 16
Effect of ligation-cyclitol on heparanase activity
Heparan sulfate (SH) is an important component of the extracellular matrix (ECM) and vascular basement membrane (BM), which acts as a barrier to the migration and extravasation of metastatic tumor cells and leukocytes . Cleavage of the HS chain by heparanase activity is upregulated in the invading cells helps disassembly of the ECM and facilitates cell migration. The normal physiological function of heparanase occurs during wound repair, angiogenesis and inflammation, allowing BM degradation and cell entry into the ECM. However, during the development of autoimmune and other inflammatory diseases, excessive ECM invasion of leukocytes occurs. During tumor growth, heparanase activity released by established tumor foci can release ECM-bound growth factor, retaining further tumor growth and stimulating neovascularization. Heparanase was purified and cloned using a novel assay (Freeman, C., and Parish, CR [1997], "A rapid quantitative assay for the detection of mammalian heparanase activity." Biochemical Journal 325: 229-37). The same enzyme has been shown to be expressed in platelets, T lymphocytes and metastatic tumor cells (Hulett, MD, Freeman, C., Hamdorf, BJ, Baker, RT, Harris, MJ, and Parish, CR [1999]. ], "Cloning of mammalian heparanase, an important enzyme in tumor invasion and metastasis." Nat Med 5: 7803-9). Extensive experiments have so far revealed the presence of only one enzyme, consistent with the observation that heparanase is the predominant endoglucuronidase in mammalian tissues. Thus, heparanase represents an excellent target for the development of drugs that inhibit tumor metastasis, angiogenesis and inflammation.
[0235]
The same compound tested in the previous example was tested for its ability to inhibit human platelet heparanase activity.
[0236]
Method
Briefly,³10 ng of purified was added to a 40 mL incubation mixture containing H-radiolabeled porcine mucosa HS (2 mg), 50 mM sodium acetate buffer (pH 5.0), 100 mg / mL porcine serum albumin and the inhibitor to be tested. Human platelet heparanase was added and the mixture was incubated for 30 minutes. The reaction was terminated by freezing the assay tube. The substrate was separated from the cleavage products on a Sepharose-linked histamine-rich glycoprotein minicolumn (Freeman, C., and Parish, C.R. [1997], supra).
[0237]
Table 3 shows the results of the heparanase assay. Inhibitory activity is based on a comparison of 100% inhibition at 30 μg / ml with heparin. In Table 3, the same compound identities listed in Table 2 were used. The compounds were also tested with the same purity as in Example 15.
[0238]
result
The data in Table 3 is based on the alkyldiamine N- (CH₂)_nFor cyclitols linked by -N, n = 2 to 10, there is no clear relationship between inhibition of heparanase activity and the length of the diamine linker, and all compounds are only moderate heparanase inhibitors. Show. Addition of a sulfate group into the diamine linker (for example, 41 [linker-CH₂CH (OSO₃) NaCH₂-]) Is a diamine 4a [linker-(CH₂)₃-] Did not enhance heparanase inhibition. However, m- and p-benzyldiamines with longer p-substitution sites of compound 4e, a better heparanase inhibitor, N- (CH₂)₂-Bz- (CH₂)₂Heparanase inhibition was enhanced up to 3-fold by cyclitol linked by -N. The best heparanase inhibitors in this series are the tri-sulfated cyclitol-substituted linkers [-(CH₂)₂−N (C₆H₆S₃O₁₂)-(CH₂)₂-]: See the result of "Polysulfated derivative of compound 25"
[0239]
Heparanase inhibition by sulfated oligosaccharides was shown to be highly dependent on the degree of sulfation of the compound to be tested. In anticipation of yielding more active compounds, the more highly sulfated derivatives of alkyldiamine-linked cyclitols were prepared from type 4 tetra-enes by osmium tetroxide mediated dihydroxylation, which gave the corresponding polyols. Hydrolysis and subsequent sulphation gave the compound of type 5. Alkyldiamine, N- (CH₂)₆-N, N-CH₂CH (SO₃) CH₂-N and N- (CH₂)₂-MBz- (CH₂)₂The cyclitols linked by -N (compounds 5b, 5l and 5d, respectively) were in each case more than 2-fold better heparanase inhibitors than the tetra-ene from which they were derived. However, compound 5c [linker:-(CH₂)₁₀−] Remained a poor heparanase inhibitor.
[0240]
[Table 4]

[0241]
Example 17
Effect of linked cyclitol compounds on the binding of effectors to heparin and heparan sulfate.
The subject linked cyclitol compounds were tested for their ability to inhibit the binding of growth factors bFGF, aFGF and VEGF, and the chemokine IL-8 to immobilized heparin and heparan sulfate.
[0242]
Method
The assay was performed using Biacore AB, Uppsala, Biacore obtained from Sweden.^TMPerformed using a 2000 optical biosensor. The biosensor was operated according to the manufacturer's instructions. Briefly, neutravidin is covalently coupled to the surface of a CM5 chip of a biosensor, and then neutravidin immobilized with biotinylated heparin (1 μg / ml) or biotinylated heparan sulfate (5 μg / ml). And joined. The mixture of test compound and growth factor or other effector compound was pre-incubated for 2-5 minutes and then the mixture was added to individual biosensor cuvettes. Binding of the growth factor or effector compound to heparin or heparan sulfate was then monitored with a biosensor for approximately 5 minutes.
[0243]
The results obtained are shown in Table 4 below. In testing for inhibition of bFGF, aFGF and VEGF binding, each potential inhibitor was tested at the same concentration at 0.034 μM for bFGF, but at 0.025 μM with aFGF and VEGF. The values shown in the table indicate IC in μM or% inhibition of binding of growth factor to immobilized heparan sulfate (HS) or heparin.₅₀It is.
[0244]
The IL-8 data represents the% inhibition of IL-8 binding to immobilized HS or heparin at an assay concentration of 0.068 μM, with each potential inhibitor at 1.0 μM. .
In Table 4, the same compound identifications listed in Table 2 were used again. Also, the compound was tested with the same purity as in Example 15.
[0245]
result
The data in Table 4 show that the length of the hydrocarbon spacer in low sulfated compounds has a substantial effect on the ability of the compound to block bFGF and aFGF binding to heparin and heparan sulfate. For maximal activity on bFGF, the carbohydrate spacer>-(CH₂)₃Is required, whereas in aFGF,-(CH₂)₃-The spacer (see 4a) was the most active, increasing or decreasing the length of the spacer resulted in decreased activity. Interestingly, the linked cyclitol- (C
H₂)₂-Compound 4f- with linker is quite active in inhibiting aFGF binding to both heparin and HS, but has no inhibitory activity on VEGF and the least active linked cyclitol on bFGF It is. Furthermore, the more highly sulfated members of this series (ie, 5b and 5c) have lower activity on bFGF, but 5c is a fairly good VEGF inhibitor, comparable to PI-88. These data support the idea that different heparan sulfate motifs bind to bFGF, aFGF and VEGF. Finally, a number of sulfated linked cyclitols have been identified that exhibit a broad range of inhibitory activity and are equivalent, if not superior, to PI-88: for example, 4e, 51 and 5d.
[0246]
The data in Table 4 also show that the biosensor assay can be used to measure the binding of the chemokine IL-8 to HS or heparin. Using 68 nM IL-8, it was found that 1 μM PI-88 was unable to substantially inhibit IL-8 binding to heparin (10% inhibition) or heparan sulfate (0% inhibition). On the other hand, 1 μM heparin substantially completely inhibited the binding of IL-8 to heparin (95%) and heparan sulfate (77%), and heparin had 8 nM per IL-8-heparin interaction and IL-8. 63 nM IC for heparan sulfate interaction₅₀Having. However, all of the linked cyclitols are almost as active as heparin in inhibiting IL-8 binding-(CH₂)₈-Low sulfated linked cyclitols with hydrocarbon spacers exhibited considerable inhibition at 1 μM (see results for compound 4i). Of the more highly sulfated linked cyclitols tested,-(CH₂)₁₀-The compound with the spacer was the most inhibitory (see results for compound 5c). Since IL-8 is an important mediator of inflammation and angiogenesis, IL-8 antagonists have clinical applications in treating inflammation- and angiogenesis-related disorders.
[0247]
[Table 5]

[0248]
[Table 6]

[0249]
[Table 6]

[0250]
For ease of comparison, the inhibitory activity of linked cyclitols with increasing linker length is shown in FIGS. The results shown in the figures are for the inhibition of effector binding by compounds 4f to 4c in Table 4.
[0251]
Example 18
Ligation-inhibition of angiogenesis by cyclitol compounds
The ability of linked-cyclitol compounds to deceive angiogenesis in vitro is described in Applicant's International Patent Application No. PCT / AU95 / 00105 (Publication No. WO95), which is hereby incorporated by reference and is considered a part of this specification. / 23968) using an assay substantially as described. The only change to the procedure described in PCT / AU95 / 00105 was that the assay was performed using rat aortic fragments rather than human placental vascular fragments.
[0252]
Table 5 shows the results of the angiogenesis inhibition assay. All potential inhibitors were tested at 100 mg / ml with PI-88 which should also be tested at 10 mg / ml. The data shown in the table represent the average of four culture wells for each experiment. Significant inhibition of angiogenesis is indicated by one star, while two stars indicate fairly significant inhibition. In Table 5, the same compound identities listed in Table 3 were used. Compounds were tested with the same purity as in Example 15, except that the first entries for 4b and 4j relate to data obtained with compounds of higher purity than the compound used in each first data entry .
[0253]
The results shown in Table 5 show that many of the heparinoid mimetics tested are inhibitors of angiogenesis (as described above, exhibiting significant inhibition, marked by an asterisk or multiple stars), and-( CH₂)₄-Show compounds with linkers to be the best.
[0254]
[Table 8]

[0255]
Example 19
Anticoagulant activity of linked-cyclitol compounds
To measure the in vitro anticoagulant activity of the linked-cyclitol compound, the activated partial thromboplactin time (APTT) and the increase in CELIDETM-activated coagulation time (ACT) were measured.
[0256]
APTT
Test compounds were dissolved in saline and added at 1:10 dilution to pooled normal human plasma, then serially diluted in plasma starting at a concentration of 100 μg / ml. Immediately after preparing the dilution, 100 μl of ATPP reagent was added to 100 μl of test plasma and incubated at 370 ° C. for 5 minutes. 100 μl of pre-warmed 0.025 M CaCl₂Aggregation time was measured using a Fibrometer (BBL, Cockeysville, MD) following the addition of. The clotting time measurement stopped at 300 seconds because clotting times greater than 300 seconds were outside the linear range of the device.
[0257]
Reagent (0.025M CaCl₂And micronized silica-based APTT reagent) were obtained from BioMerieux (Durham, NC). Reagents were reconstituted in 5 mL of sterile deionized water and stored at 4 ° C within one week.
[0258]
ACT
Stock solutions of linked cyclitol compounds were made at 1,000 μg / mL in saline. A 0.5 mL aliquot from each stock was added to a 5 mL tripropylene syringe. Using the technique of discarding the first 5 mL, blood was drawn from normal healthy volunteers through the vein in front of the elbow to 5 mL of label to give a final concentration of 1/10 of the relevant stock solution. The syringe was inverted to mix the blood and test compound, and then 2 mL of the mixture was transferred to a tube containing Celite pM, which was placed in a HemochronACT machine for clotting time measurement.
[0259]
The results of the APTT and ACT experiments are shown in FIGS. 4 and 5, respectively. In these figures, the number at the end of the plot and above the bar is the length of the linker of the tested compound.
[0260]
result
Figures 4 and 5 clearly show that as the length of the linker is increased, the linked cyclitol compounds generally have greater activity as anticoagulants.
[0261]
It will be appreciated by those skilled in the art that many variations can be made to the exemplified compounds, the processes for making them, and their uses without departing from the broad scope and scope of the invention. There will be. Variants of the terms such as "comprises" and "comprises" or "comprising" herein indicate the inclusion of the indicated integer or integers, but are interpreted in the context or usage to exclude the terms. Does not exclude any other integer or any other plural integer, unless required. A reference to a publication cited in the Background section of this specification is not an admission that the disclosure constitutes common general knowledge in Australia.
[Brief description of the drawings]
[0262]
FIG. 1 is a graphical representation of the results of the inhibition experiments included in Table 4, showing the results of inhibiting growth factor (a-FGF, b-FGF and VEGF) and chemokine (IL-8) binding to heparin. Is shown.
FIG. 2 is a graphical representation of the results of the inhibition experiments included in Table 4, showing the results of the inhibition of growth factor (a-FGF, b-FGF and VEGF) and chemokine (IL-8) binding to heparin. Is shown.
FIG. 3 is a graphical representation of the results of the inhibition experiments included in Table 4, showing the results of inhibition of growth factor binding to heparin phosphate.
FIG. 4 is a plot of clotting time in seconds versus concentration of conjugated cyclitol compound under test in an activated partial thromboplastin time assay.
FIG. 5 is a bar graph of clotting time in seconds for an activated clotting time assay mixture containing a linked cyclitol compound of the invention.

Claims

式：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、６個の炭素原子を含む環を持つ置換されたもしくは置換されていないシクリトール、あるいは水素、置換されたもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、アルキルオキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルであり、但し、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４のうちの少なくとも２つは該置換されたもしくは置換されていないシクリトールを含み；あるいは
Ｒ_１およびＲ_３は、独立して、当該カルバミド窒素においてリンカー結合を持つ６つの炭素原子を含む環を持つ置換されたもしくは置換されていないシクリトールカルバミドであって、Ｒ_２およびＲ_４は、独立して、水素、置換されたもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；および
該リンカーは−（ＣＨ_２）_ｗ−、−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）_ｘ−、−（ＣＨ_２）_ｙ−ＮＲ_５−（ＣＨ_２）_ｙ−、および−（ＣＨ_２）_ｚ−ＨＣＲ_６−（ＣＨ_２）_ｚ−よりなる群から選択され；ここに、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して、０ないし１０の値を有する整数であり；Ｒ_５は６つの炭素原子を含む環を持つ置換されたもしくは置換されていないシクリトールであり；およびＲ_６は−ＯＨ、−ＯＳＯ_３Ｎａ、アルキル、シクロアルキル、もしくはアリールで置換された−ＯＳＯ_３Ｎａ、または置換されたもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；およびここに、
該置換されたシクリトール上の各置換基は、独立して：
（ａ）ホスフェート、チオホスフェート−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）_２のごときホスホリル基；ホスフェートエステル−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２；チオホスフェートエステル−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ）_２；ホスホネート−Ｏ−Ｐ（Ｏ）ＯＨＲ；チオホスホネート−Ｏ−Ｐ（Ｓ）ＯＨＲ；置換されたホスホネート−Ｏ−Ｐ（Ｏ）ＯＲ_１Ｒ_２；置換されたチオホスホネート−Ｏ−Ｐ（Ｓ）ＯＲ_１Ｒ_２；−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）（ＳＨ）；および環状ホスフェート；
（ｂ）ホスホルアミダイト−Ｏ−Ｐ（ＯＲ）−ＮＲ_１Ｒ_２；およびホスホルアミデート−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−ＮＲ_１Ｒ_２のごとき他のリン含有化合物；
（ｃ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（ＯＨ）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＨ）、ＲＯ−Ｓ（Ｏ）_３ ⁻、−ＳＨ、−ＳＲ、−Ｓ（→Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、ＲＯ−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−ＳＯ_２ＮＨ_２、−Ｏ−ＳＯ_２Ｒ_１Ｒ_２またはスルファミド−ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２のごとき硫黄基；
（ｄ）−ＮＨＲ、−ＮＲ_１Ｒ_２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨ−Ｏ−ＣＯＲ、−ＮＨＳＯ_３、−ＮＨＳＯ_２Ｒ、−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ）_２のごときアミノ基、および／または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２のごときアミジノ基および／または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ_１Ｒ_２のごときウレイド基または−Ｈ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２のごときチオウレイド基；
（ｅ）−ＯＲ_３のごとき置換されたヒドロキシ基、ここに、Ｒ_３はＣ_１−１０の置換されていないもしくは置換されたアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル（置換されていないアルキル）、アルキレン（Ｃ_３−７シクロアルキル）、−ＯＣＯＲ、アリール、ヘテロアリール、アセタールであり、あるいはここに、２つのヒドロキシル基はケタールとして連結し；
（ｆ）ハロゲン；
（ｇ）前記定義のシクリトールまたは置換されたシクリトール；または
（ｈ）前記のいずれかの生理学的に許容される塩；
から選択され、
ここに、前記（ａ）ないし（ｇ）においては、Ｒ、Ｒ_１およびＲ_２は、独立して、水素またはＣ_１−１０の置換されていないもしくは置換されたアルキルもしくはアリールである］
の化合物。formula:

Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are independently substituted or unsubstituted cyclitols having a ring containing 6 carbon atoms, or hydrogen, substituted or substituted Alkyl, cycloalkyl, aryl, acyl, alkyloxycarbonyl, or alkylaminocarbonyl, provided that at least two of R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are the substituted or substituted. R ₁ and R ₃ are independently substituted or unsubstituted cyclitol carbamide having a ring containing 6 carbon atoms with a linker bond at the carbamide nitrogen; ₂ and R ₄ are independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl There Le or aryl; and the linker _{_{_{_{- (CH 2) w -,}}}} - (CH 2) x -C 6 H 4 - (CH 2) x -, - (CH 2) y -NR 5 - (CH 2 ) _y -, and _{_{_{- (CH 2) z -HCR 6}}} - (CH 2) z - is selected from the group consisting of; here, w, x, y and z are independently values of 0 to 10 R ₅ is a substituted or unsubstituted cyclitol having a ring containing 6 carbon atoms; and R ₆ is substituted with —OH, —OSO ₃ Na, alkyl, cycloalkyl, or aryl. It has been -OSO 3 Na or a substituted or unsubstituted _alkyl, cycloalkyl, or aryl; and wherein,
Each substituent on the substituted cyclitol is independently:
(A) Phosphoryl groups such as phosphate, thiophosphate-OP (S) (OH) ₂ ; phosphate ester-OP (O) (OR) ₂ ; thiophosphate ester-OP (S) (OR) ₂ ; phosphonate-OP (O) OHR; thiophosphonate-OP (S) OHR; substituted phosphonate-OP (O) OR ₁ R ₂ ; substituted thiophosphonate-OP (S ) OR ₁ R ₂ ; -OP (S) (OH) (SH); and a cyclic phosphate;
(B) phosphoramidite _{-O-P (OR) -NR 1} R 2; and phosphoramidate -O-P (O) (OR ) Other phosphorus-containing compounds, such as _-NR 1 _{R 2;}
_{(C) -O-S (O} ) (OH), - O-S (O) 2 (OH), RO-S (O) 3 -, -SH, -SR, -S (→ O) R, S _{_{(O) 2 R, RO-}} S (O) 2 -, - O-SO 2 NH 2, such as _-O-SO _{₂ R} 1 R ₂ or sulfamide -NHSO ₂ NH ₂ sulfur groups;
_{_{(D) -NHR, -NR 1 R}} 2, -NHAc, -NHCOR, -NH-O-COR, -NHSO 3, -NHSO 2 R, -N (SO 2 R) 2 of such amino groups, and / or -NH-C (= NH) such amidino group such as NH ₂ and / or _-NH-CO-NR 1 of _{R 2} such a ureido group, or -H-C (S) of the -NH ₂ thioureido group;
Substituted hydroxy group such as (e) -OR _3, here, R ₃ is unsubstituted or substituted alkyl of C _1-10, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, cycloalkyl, alkenyl (optionally substituted no alkyl), alkylene _{(C 3-7} cycloalkyl), - OCOR, aryl, heteroaryl, acetal, or where two hydroxyl groups are linked as a ketal;
(F) halogen;
(G) cyclitol or a substituted cyclitol as defined above; or (h) a physiologically acceptable salt of any of the foregoing;
Selected from
Here, in the above (a) to (g), R, R ₁ and R ₂ are independently hydrogen or C _1-10 unsubstituted or substituted alkyl or aryl.]
Compound.

［式中、リンカーは−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_６−、−（ＣＨ_２）_７−、−（ＣＨ_２）_８−、−（ＣＨ_２）_９−、−（ＣＨ_２）_１０−、ｍ−Ｃ_６Ｈ_４−、ｐ−Ｃ_６Ｈ_４−、ｍ−（ＣＨ_２）−Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）−およびｐ−（ＣＨ_２）−Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）−よりなる群から選択される］
から選択される構造式を有する請求項１記載の化合物。

Wherein the linker _{_{_{_{- (CH 2) 2 -,}}}} - (CH 2) 3 -, - (CH 2) 4 -, - (CH 2) 5 -, - (CH 2) 6 -, - (CH 2 _{_{_{_{) 7 -, - (CH 2}}}} ) 8 -, - (CH 2) 9 -, - (CH 2) 10 -, m-C 6 H 4 -, p-C 6 H 4 -, m- (CH 2) _{_{_{-C 6 H 4 - (CH 2}}} ) - and _{_{_{p- (CH 2) -C 6 H}}} 4 - (CH 2) - is selected from the group consisting of]
The compound according to claim 1, having a structural formula selected from:

４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、４ｇ、４ｈ、４ｉ、４ｊ、４ｋ、５ｂ、５ｃ、５ｄ、５ｅ、５ｌ、または化合物２５のポリ硫酸化誘導体としての本明細書中で定義された化合物から選択される請求項１記載の化合物。4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 4j, 4k, 5b, 5c, 5d, 5e, 51, or as defined herein as a polysulfated derivative of compound 25 The compound according to claim 1, which is selected from a compound.

ｉ）式：

の置換されたまたは置換されていないエポキシドを１，ω−ジオールまたは１，ω−ジアミンと反応させ、ここに、Ｅは親電子基であって、該エポキシド上の該置換基は保護されたもしくは保護されていないヒドロキシルもしくはアミノ基から選択される少なくとも１つの基を含み；
ii）必要であれば、工程（ｉ）で形成された連結シクリトール化合物を脱保護し；次いで、所望により、
iii）工程（ii）で形成された化合物を硫酸化する；
工程を含むことを特徴とする連結されたシクリトール残基を含む化合物の製法。i) Formula:

Reacting a substituted or unsubstituted epoxide with a 1, ω-diol or 1, ω-diamine, wherein E is an electrophilic group and the substituent on the epoxide is a protected or Including at least one group selected from unprotected hydroxyl or amino groups;
ii) if necessary, deprotecting the linked cyclitol compound formed in step (i);
iii) sulphate the compound formed in step (ii);
A method for producing a compound containing a linked cyclitol residue, comprising the steps of:

該親電子基がハロ基、カルボキシル基、誘導体化されたカルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、スルホキシド基、スルホネート基、ハロ−置換アルキル基、アシル−もしくはアリール−置換アミノ基、スルフヒドリル基、フェノル基または置換されたフェニル基である請求項４記載の製法。The electrophilic group is a halo group, a carboxyl group, a derivatized carboxyl group, a cyano group, a nitro group, a sulfoxide group, a sulfonate group, a halo-substituted alkyl group, an acyl- or aryl-substituted amino group, a sulfhydryl group, or a phenol group; 5. The method according to claim 4, which is a substituted phenyl group.

該エポキシドが以下の構造式：

［式中、Ｅはハロ基、カルボキシル基、誘導体化されたカルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、スルホキシド基またはスルホネート基である］
を有する請求項４記載の製法。The epoxide has the following structural formula:

[Wherein E is a halo group, a carboxyl group, a derivatized carboxyl group, a cyano group, a nitro group, a sulfoxide group or a sulfonate group]
The production method according to claim 4, comprising:

該エポキシドが以下の構造式：

［式中、Ｘはハロ基、カルボキシル基、または誘導体化されたカルボキシル基である］
を有する請求項４記載の製法。The epoxide has the following structural formula:

[Wherein X is a halo group, a carboxyl group, or a derivatized carboxyl group]
The production method according to claim 4, comprising:

該ハロ基がブロモ、クロロまたはヨードである請求項７記載の製法。The method according to claim 7, wherein the halo group is bromo, chloro or iodo.

該製法が：
連結されたシクリトール化合物のＰｄ［０］−媒介カルボメトキシル化；
連結されたシクリトール化合物のアセチル化；
連結されたシクリトール化合物の脱ハロゲン化；および
連結されたシクリトール化合物のヒドロキシル化；
から選択されるさらなる工程を含む請求項４記載の製法。The manufacturing method is:
Pd [0] -mediated carbomethoxylation of the linked cyclitol compound;
Acetylation of the linked cyclitol compound;
Dehalogenation of the linked cyclitol compound; and hydroxylation of the linked cyclitol compound;
5. The method according to claim 4, comprising a further step selected from:

工程（ｉ）が室温ないし８０℃で行われる請求項４記載の製法。The method according to claim 4, wherein step (i) is performed at room temperature to 80 ° C.

工程（ｉ）が約１１０℃で行われる請求項４記載の製法。The method of claim 4, wherein step (i) is performed at about 110 ° C.

工程（ｉ）が約１２０℃で行われる請求項４記載の製法。The method of claim 4, wherein step (i) is performed at about 120C.

工程（ｉ）が５ないし１９キロバールで行われる請求項４記載の製法。5. The process according to claim 4, wherein step (i) is carried out at 5 to 19 kbar.

ｉ）二酸化炭素および遷移金属触媒の存在下で、式：

の置換されたもしくは置換されていないアルケニル化合物を１，ω−ジオールまたは１，ω−ジアミンと反応させ、ここに、Ｒ_７はハロゲン、トリフレートまたはボロネート基、または金属誘導体であって、該アルケニル化合物上の該置換基は、独立して、保護されたもしくは保護されていないヒドロキシルもしくはアミノ基から選択される少なくとも２つの基を含み；
ii）要すれば、工程（ｉ）で形成された連結シクリトール化合物を脱保護し；次いで、所望により、
iii）工程（ii）で形成された化合物を硫酸化する；
工程を含むことを特徴とする連結されたシクリトール残基を含む化合物の製法。i) In the presence of carbon dioxide and a transition metal catalyst, the formula:

Reacting a substituted or unsubstituted alkenyl compound of formula (I) with 1, ω-diol or 1, ω-diamine, wherein R ₇ is a halogen, triflate or boronate group, or a metal derivative, wherein the alkenyl is Said substituents on the compound independently comprise at least two groups selected from protected or unprotected hydroxyl or amino groups;
ii) if desired, deprotecting the linked cyclitol compound formed in step (i);
iii) sulphate the compound formed in step (ii);
A method for producing a compound containing a linked cyclitol residue, comprising the steps of:

該金属誘導体が亜鉛−含有試薬である請求項１４記載の製法。The method according to claim 14, wherein the metal derivative is a zinc-containing reagent.

該遷移金属触媒がパラジウムである請求項１４記載の製法。The method according to claim 14, wherein the transition metal catalyst is palladium.

当該少なくとも１つの化合物用の医薬上または動物医薬上許容される担体または希釈剤と共に少なくとも１つの請求項１記載の化合物を含む脈管形成、腫瘍転移、炎症および／または凝固／血栓に由来する障害を哺乳動物対象において予防または治療するための医薬または動物医薬組成物。A disorder derived from angiogenesis, tumor metastasis, inflammation and / or coagulation / thrombus comprising at least one compound according to claim 1 together with a pharmaceutically or veterinary pharmaceutically acceptable carrier or diluent for said at least one compound. Or a veterinary pharmaceutical composition for preventing or treating in a mammalian subject.

さらに、医薬上または動物医薬上許容される賦形剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、保存剤または抗酸化剤を含む請求項１７記載の組成物。18. The composition of claim 17, further comprising a pharmaceutically or veterinarily acceptable excipient, buffer, stabilizer, tonicity agent, preservative or antioxidant.

該化合物がそこでエステル、遊離の酸または塩基、水和物またはプロドラッグとして存在する請求項１７記載の組成物。18. The composition according to claim 17, wherein said compound is present there as an ester, free acid or base, hydrate or prodrug.

脈管形成、腫瘍転移、炎症および／または凝固／血栓に由来する障害の哺乳動物対象における予防または治療用の医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。Use of a compound according to claim 1 in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a disorder resulting from angiogenesis, tumor metastasis, inflammation and / or coagulation / thrombus in a mammalian subject.

該哺乳動物対象がヒト対象である請求項２０記載の使用。21. The use according to claim 20, wherein said mammalian subject is a human subject.

有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物、または該少なくとも１つの化合物を含む組成物を対象に投与することを特徴とする、脈管形成、腫瘍転移、炎症および／または凝固／血栓に由来する障害を哺乳動物対象において予防または治療する方法。An angiogenesis, tumor metastasis, inflammation and / or coagulation / thrombosis, characterized by administering to a subject an effective amount of at least one compound according to claim 1, or a composition comprising said at least one compound. A method for preventing or treating a disorder in a mammalian subject.

該哺乳動物対象がヒト対象である請求項２２記載の方法。23. The method of claim 22, wherein said mammalian subject is a human subject.

脈管形成に由来する該障害が固体腫瘍の増殖に由来する増殖性網膜障害または脈管形成である請求項２２記載の方法。23. The method of claim 22, wherein said disorder resulting from angiogenesis is a proliferative retinal disorder or angiogenesis resulting from the growth of a solid tumor.

炎症に由来する該障害が慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶または慢性喘息である請求項２２記載の方法。23. The method of claim 22, wherein said disorder resulting from inflammation is rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, graft rejection or chronic asthma.

凝固および／または血栓に由来する該障害が深静脈血栓、肺塞栓、血栓性卒中、末梢動脈血栓、不安定狭心症または心筋梗塞である請求項２２記載の方法。23. The method of claim 22, wherein the disorder resulting from coagulation and / or thrombus is deep vein thrombosis, pulmonary embolism, thrombotic stroke, peripheral arterial thrombus, unstable angina or myocardial infarction.