JP2004530697A - たとえば金である貴金属などの重金属を移植する方法、および移植に用いるための金属 - Google Patents
たとえば金である貴金属などの重金属を移植する方法、および移植に用いるための金属 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004530697A JP2004530697A JP2002591011A JP2002591011A JP2004530697A JP 2004530697 A JP2004530697 A JP 2004530697A JP 2002591011 A JP2002591011 A JP 2002591011A JP 2002591011 A JP2002591011 A JP 2002591011A JP 2004530697 A JP2004530697 A JP 2004530697A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- gold
- metal
- heavy metal
- implant
- metals
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/02—Inorganic materials
- A61L27/04—Metals or alloys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/242—Gold; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/02—Inorganic materials
- A61L27/04—Metals or alloys
- A61L27/047—Other specific metals or alloys not covered by A61L27/042 - A61L27/045 or A61L27/06
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/12—All metal or with adjacent metals
- Y10T428/12007—Component of composite having metal continuous phase interengaged with nonmetal continuous phase
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
この発明は、ヒトまたは動物の局所においてインヴィヴォにまたはインヴィトロに移植するための方法およびそのための、たとえば金である貴金属などの重金属に関し、該金は、金イオンの十分な放出を確実にするための大きな表面を設けられる。たとえば金である重金属は、異なった外部または内部上皮表面にどのように用いられるかに応じて、固体(タブレット、粉末)、液体(溶液、肺用スプレー、点眼剤、鼻用スプレー)またはクリームに混合し得る。脳を含む組織内への移植に対して、金は目的に適合された質量および表面を有する金の小片として提供され、その金の小片の表面は同じ質量を有する金の円筒状小片よりも大きい。好ましい実施例においては、金の小片はばねとして巻かれる。
Description
【技術分野】
【0001】
この発明は、ヒトまたは動物の内部または外部上皮表面にたとえば金である貴金属などの重金属を移植または付与する方法に関する。
【0002】
この発明はさらに、ヒトまたは動物への移植に用いるための、たとえば金である貴金属などの重金属に関する。
【背景技術】
【0003】
金、銀および水銀である貴金属などの重金属は、結核を含む広範な疾病の治療に古来より用いられてきたが、わずかに過去50年のうちに、金および銀の治療用途についてより合理的な基礎が現れた。しかしながら、リウマチおよび痛みの治療に対する医療補助的な療法として金属の金インプラントを用いることは、やはり不合理であると考えられているが、なぜならばこの仮に有ると想定されている有益な効果の科学的説明が欠落しているからである。医学界における、認証されて科学的に十分に確立された金の使用は、金チオリンゴ酸ナトリウムおよび最近では慢性関節リウマチの経口治療として好適な薬剤であるオーラノフィンRのような、さまざまな金チオ化合物によって実行されている。
【0004】
すでに非常に早期から、金は炎症を起こした滑組織における食細胞のリソソーム酵素を阻害することが示唆されていた。細胞性免疫反応に対する金イオンの効果はまだあまり知られていないが、金イオンはマクロファージおよび多形核白血球の強力な阻害因子であることが認められており、金化合物がリウマチ様関節における炎症を抑制する上述の能力は、古くから確立されていた。
【0005】
金イオンは抗原プロセシングを阻害し、NF−κB結合活性およびI−κB−キナーゼ活性化を抑制し、その結果、炎症性サイトカインの産生を減じると考えられている。
【0006】
金インプラントの使用は、金の針が頻繁に用いられると思われる鍼治療から生じている。1970年代初頭には、何人かのアメリカ人獣医が、股関節形成不全の犬を金インプラントで治療することを始め、以来何人もの外科獣医および医師が患者に対してこの技術を実施した。
【0007】
AMG(autometallographic)銀増感(silver enhancement)による、組織内の銀増感微小金クラスタの可能性は1981年に認識され、すぐに抗体および酵素に結合するコロイド状金粒子を増感させるためのツールとして実現された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
金錯体において結合する金イオンは、たとえば組織にUV光を照射することにより還元されると、金属金のナノサイズのクラスタを増加させる。
【0009】
金イオンは、おそらくはマクロファージによって引き起こされる表面の酸化によって金イオンを放出し、これがインプラントに隣接する組織中のシアン化合物またはスルフヒドリル基のような化学種に結合することがわかっている。金を含有した分子は次いで金インプラント近傍の細胞によって貪食され、最終的にリソソームに蓄積される。
【0010】
組織切片の還元の後に、結果として生じる金原子のナノクラスタはAMGによって視覚化される。
【0011】
したがって、金インプラントの表面は免疫系からの反応を刺激し、上述の分子に結合するする金イオンの酸化的遊離を引き起こすという仮説が立てられる。
【0012】
おそらくはAU(I)である放出された金イオンは、ペプチドまたはタンパク質と化学的に反応することによりこれらを直接的に害するか、またはまず金シアンイオンに変換されなければならないか、のいずれかによって炎症に対するその阻害効果を作用させる。もし過剰であれば、Au(I)またはAu(CN)- 2がさらに細胞間隙に浮遊して、たとえばメルカプト基(sulphydryl)化学種と結合し、マスト細胞、マクロファージおよび他の細胞によってさらに貪食される。
【0013】
現在の知識に基づいて、金インプラントの面積が大きくなればなるほど、放出される金イオンも増大し、金を含有する細胞がさらに見出されると言える。
【0014】
所望の効果をもたらすのは純金から放出された金イオンであることが示されたので、この発明の目的は、可能である最大限の量の金イオンが移植後に放出される方法を提供することである。同様に、コロイド金粒子のような極小の金粒子を内部および外部表面に付与し、免疫反応を弱めるために免疫反応性反応にさらすことも、目的である。
【課題を解決するための手段】
【0015】
この発明の目的は、請求項1の導入部分に定義されるタイプの方法によって達成されるが、これは金属が局所的に移植されるかまたは付与され、該金属には根本的に増大された表面を設けられて、金属イオンの可能な最大限の放出を確実にすることを特徴とする。
【0016】
請求項2に記載のように、該金属は固体状態で移植または付与され、患者が貴金属での治療に対しアレルギーを示した場合には貴金属の場所を容易に突き止めることが確実にされる。
【0017】
上皮表面の内服または外用治療での用途について、請求項3に記載のように、金属がたとえばコロイド状金粒子で提供されれば有利である。
【0018】
ある種の治療については、請求項4に記載のように、該金属が液滴、エアゾール(スプレー)、軟膏、クリーム、タブレット、またはカプセルとして投与するために、溶液または担体物質と混合されるか、または請求項5に記載のように該金属を溶液、クリーム、スプレー、軟膏、またはタブレットに混合する。
【0019】
このように、たとえば眼の治療については、該金属が液滴として付与可能である溶液に、または軟膏に混合されると有利である。呼吸器免疫反応性疾患の治療については、コロイド状金含有溶液を噴霧装置でスプレーとして付与すれば有利である。鼻のアレルギー反応の治療については、鼻用スプレーを用い得る。口を含む胃腸管の免疫反応を低下させるためには、コロイド状金粒子をタブレット混合物の内容物に混合させる。アレルギー性皮膚炎症および湿疹の激しさを減じるためには、コロイド状金粒子はクリームまたは軟膏などに分散し得る。
【0020】
方法の実際的な実現例において用いるために、請求項6に記載のようにたとえば金である金属は、スタイレットを備えた使い捨ての注射器で移植される。これにより、かかる特定の治療に対する適切なダイメンションおよび表面サイズの金インプラントの付与に適した複数の標準的な注射器を可能にする。
【0021】
上述のように、この発明は重金属にも関する。
【0022】
この重金属は、金属が1つ以上のたとえば金の小片から形成されることを特徴とする。ここで、所望のレベルの金属イオンがヒトまたは動物において局所的に得られる。
【0023】
金イオンの最適な放出を確実にする観点から、請求項8に記載のように、所与の質量を有する金の小片の表面は、同じ質量を有する球状または円柱状の金小片の表面よりも大きければ有利である。
【0024】
大きな表面を備えた金の実際的な付与は、請求項9に記載のように、金糸が1つ以上の巻きを備えたばね状のコイルとして巻かれて達成される。
【0025】
同様に、請求項10に記載のように、金インプラントが網状化または箔化させた金により、または発泡させた金により作られ、また請求項11に記載のように金インプラントが、焼結したたとえば金粒子である金属粒子により作られる点で、金の表面が大きくなることを確実にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【0026】
この発明は、添付の図面を参照して以下により詳細に示される。
【0027】
図1において、写真A〜Hは5μmのメタクリレート包埋された結合組織切片を示す。
【0028】
図1において、写真Iはエポン包埋された3μm厚さの脳切片を示す。すべての切片をトルイジン青で対比染色した。
【0029】
写真Aにおいて、金格子1の部分が写真で顕著に目立つことがわかるであろう。閉鎖されたメッシュウィンドウ内で、細胞は銀増感された金クラスタ2を含有している。
【0030】
開放したウィンドウにおいては、はるかに少ない細胞が染色している、参照符号3を参照のこと。
【0031】
写真Bにおいて、写真の上の部分で金格子メッシュの部分が4に見られる。金インプラントに近接した組織の灰色がかった様相は、金クラスタが細胞の外側に位置していることを示す。さらに離れた2つの含有した細胞、参照符号5を参照、はマクロファージであると考えられる。
【0032】
写真Cは、皮下組織からの結合組織におけるマクロファージ、マスト細胞および繊維芽細胞のより強いAMG染色を示す。金含有細胞、参照番号6を参照、は金インプラントから数mmしか離れていない場所に位置した。
【0033】
写真Dは、頭蓋骨の脱灰小片(demineralised piece)のAMG染色切片から得られた。金インプラントは、頭蓋骨にドリルで開けた穴に入れられ、そこから徐々に骨内に埋め込まれた。新しく生成された骨の薄板、参照符号7を参照、は結合組織インプラント結合組織を囲んだ。AMG粒子を含有したマクロファージおよび繊維芽細胞を、結合組織内で視認することができる。
【0034】
写真Eは、写真Dよりも大きな倍率での四角を示し、写真FはCにおける四角をより大きな倍率で示す。
【0035】
写真Gは、金を移植した皮下組織からのマスト細胞の顕微鏡写真を示す。参照符号8によって示すが、マスト細胞粒子の一部のみが金を含むことに留意されたい。
【0036】
写真Hは、6週間金インプラントを取り囲む結合組織からの典型的な繊維芽細胞を示す。
【0037】
写真Iは、ラットの新皮質から得られた。インプラントはAMG染色した星状細胞およびニューロンから約1mm、参照符号10に位置した。
【0038】
図2の写真Aは、新皮質からの2つの小さな介在ニューロンを示す。リソソーム様小器官における金の排他的局在化に注目されたい、図2、写真A〜Cの参照符号12を参照。金格子に基づくインプラントは、染色したニューロンから約1.5mmの場所にあった。
【0039】
写真Bは、尾状被核(caudate putamen)からの金含有ニューロンを示す。
【0040】
写真Cは、毛細管(c)に隣接する星状細胞を示す。
【0041】
写真Dは、金を含有する星状細胞を示す。AMG粒子は細胞質に遊離するように見え、核は真性染色質内の小さなAMG粒子を明らかにする、参照符号14の矢印を参照。
【0042】
以下に、発明者によって実施された実験を説明する。
【0043】
27匹の成体のラットの体内に純金糸を移植した。この緻密な糸は長さ1.25mm、厚さ0.5mm、重さは約5.5mgであった。これらの糸は24カラットの金糸から切断された。金糸は痛み及び炎症を減じる試みで関節炎を生じた関節に近接して移植された。
【0044】
別の10匹のラットに直径3.0mmおよび重さ0.5mgのコイル巻き金格子を移植した。これらの動物をネンブタールで麻酔し、関節に近い脳を含む体内の異なった個所に針とスタイレットとによって金糸を移植した。
【0045】
異なった生存期間をおいて(10日から3ヶ月)、動物に再び麻酔して、0.1M燐酸緩衝液中の3%のグルタルアルデヒドで経心臓的に灌流固定した。
【0046】
金糸または格子を保持する組織を切除して固定剤に最低2時間保持した。
【0047】
組織ブロックは、ステージ上で凍結してクライオスタット内で20μm切片に切断するか、またはビブラトーム内で100μm切片に切断した。
【0048】
1つおきのガラススライドをUV光(波長365nm)で30分照射し、すべての標本をAMG現像液に浮遊させてAMG現像した。現像されたビブラトーム切片から関係の領域をかみそり刃で切断し、30分間0.5%四酸化オスミウムで処理し、洗浄し、脱水し、エポン包埋した。組織ブロックのいくつかはオスミウム固定せずに直接メタクリレート包埋した。
【0049】
クライオスタットまたはメタクリレート切片を載せた1つおきのガラススライドをUV光で30分照射し、ジャーに入れ、AMG現像液で覆って26℃の水浴に入れた。
【0050】
60分間の現像の間、セットアップを遮光(light-tight)覆いで覆った。AMG現像液を次いで5%チオ硫酸溶液に10分間替えて切片からすべての銀イオンを除去し、最終的に切片を蒸留水で数回洗浄し、トルイジン青(15)で対比染色した。
【0051】
準超薄切片をエポンブロックから切り出してガラススライドに載置した。これらをトルイジン青(1%)で対比染色して光学顕微鏡で分析した。写真を撮影した後に、選択した切片を、ブランクのエポンの頂部にエポンを滴下して再包埋した。超薄切片を切り出し、ウラニル塩および鉛で染色し、電子顕微鏡で分析した。
【0052】
対照は、金インプラントに隣接していない組織からの切片、および10%のシアン化カリウムで30分間処理した切片を含む。インプラントの周りの組織のブロックはプロトン励起X線分光法(PIXE)で分析された。厚さ20μmのクライオスタット切片は、小角散乱によるエネルギ損失が無視できるほどの薄さの枠つきマイクロポアポリスチレン膜に載置された。
【0053】
この実験により、皮膚および関節からの結合組織ブロックは、金インプラントの周りの金イオンを吸収した組織の縁を含むことを示した。図1の写真AおよびBも参照されたい。この並置されたインプラント組織において、マクロファージおよびマスト細胞は最初に金の蓄積を示した。図1の写真B〜Hを参照されたい。14日後にはすでにAMG増感金クラスタの最初の痕跡が観察され、1ヵ月後から2ヵ月後には繊維芽細胞を含む含有細胞の増大が見られた。すべてのマクロファージまたはマスト細胞が金の取り込みを示したのではなく、まったくその逆であった。金インプラントに近接していてさえも、まったく金を含まないマクロファージおよびマスト細胞がいくらか観察された。最も多く含有した細胞は、マクロファージまたはマスト細胞を問わず、変性の兆候が見られた。変性を示した細胞において、EM拡大は膜に囲まれていないが細胞質に遊離するように見える金蓄積を示した。パターンは、リソソーム/小胞が、取り囲む膜が破裂するまで金の取り込み量を増やしている印象を与えた。遊離した金蓄積を備えた細胞は、しばしば核に金蓄積を有した。金インプラントにより近接する細胞は、遠くの細胞よりもより多く含有しており、マクロファージおよびマスト細胞は繊維芽細胞よりも濃く染色した。繊維芽細胞は長い期間の後にのみ含有し、それはロッド型金糸の場合は約2ヶ月であったが、コイル巻きされた金格子がインプラントとして用いられた場合にはより速くなる。
【0054】
また、インプラントが組織内に長く入っているほど、染色細胞は増加し金吸収組織の縁は広くなる。
【0055】
ロッド型金糸に比べて実質的に増大した表面を有するコイル巻き格子インプラントは、はるかに多くの金イオンを放出し、染色細胞の数および個々の細胞の染色濃度において劇的な増大を記録した。移植された動物からの腎臓および肝臓は、金イオンが組織的に拡散しているか否かをテストするために調べられた。
【0056】
コイル巻きされた格子が1つ以上移植されている場合、いくつかの動物で腎臓の近位細尿管におけるかすかな染色が記録されたが、肝臓にはAMG粒子はなかった。
【0057】
もしコイル巻きされた格子が直接腎臓に移植されていれば、金イオンのいくらかの放出が近傍の細胞で検出されたかもしれないが、移植を受けた組織のすべてのうち、腎臓のものは最も金イオンの放出が少なかった。
【0058】
脳に移植された緻密な金糸は、インプラントに近く関係する吸収細胞の小さな縁を示したが、金イオン含有ニューロンおよびグリア細胞は縁からさらに追跡することができた。図1、写真Iを参照のこと。コイル巻きされた格子インプラントは、インプラントの周りの最大数ミリメートル幅領域の金含有ニューロンおよびグリア細胞をもたらした。ここでも、いくらかのニューロンおよびグリア細胞にはまったく金がなかった。いくつかの動物においては、インプラントは結合組織に埋め込まれ、取り囲むニューロンおよびグリア細胞ではAMG粒子が検出されなかった。
【0059】
グリア細胞およびニューロンの両方において、金はリソソーム様小胞内にあるのが見出された。図2写真A〜Dを参照のこと。含有する小胞は、神経細胞体を通じて主な樹状突起内に拡散していた。ほとんどの金含有グリア細胞は、原形質の星状細胞に見えたが、図2写真CおよびDを参照、乏突起神経膠細胞および小神経膠細胞が金を取り入れる可能性もこの早い段階では排除できない。
【0060】
AMG染色が金インプラントに比較的近接した組織でのみ観察されたという事実に加えて、染色が金クラスタによって引き起こされたことを確実にするためにいくつかの対照が導入された。組織切片は10%のシアン化カリウム水溶液で30分間処理された。この処理は触媒の完全な除去をもたらし、次のAMG現像は空白の部分をもたらした。クライオスタット切片のPIXEによる多素子分析は、金インプラントを取り囲む組織が38p.p.m.の金を含有する一方、金インプラントから1cmで採取された組織は金を含まなかった(<0.39p.p.m.)ことを示した。
【産業上の利用可能性】
【0061】
この発明を特定の実施例に関連して説明してきたが、可能なさらなる実施例についてのいくつかの注記を以下に記載する。
【0062】
1)たとえば金の金属インプラントの表面処理、および時間の経過につれて放出される金属イオンの量を増加/減少させる分子を備えたコロイド状金粒子の可能性。
【0063】
2)金属イオン放出の治療的効果を支持する、そのような表面へ接着する分子。
【0064】
3)たとえば上皮表面上または組織内に置かれるそのような表面からゆっくりと放出される分子である、治療的分子およびイオンの担体としてのインプラントまたはコロイド状金属表面の使用。
【0065】
4)コロイド状金属粒子がある種の種類の細胞によって取り込まれることを確実にする金属分子の使用。
【0066】
5)コロイド状金が特定の細胞小器官に凝縮されることを確実にする分子の使用。
【0067】
6)ヒトまたは動物における移植のための合金の使用。
【図面の簡単な説明】
【0068】
【図1】写真A〜Iは、AMG(autometallographic)に現像された、金インプラントの近傍で採取された組織からの、組織切片の顕微鏡写真である。
【図2】写真A−Dは、金を移植したラットの脳からの電子顕微鏡写真である。
【0001】
この発明は、ヒトまたは動物の内部または外部上皮表面にたとえば金である貴金属などの重金属を移植または付与する方法に関する。
【0002】
この発明はさらに、ヒトまたは動物への移植に用いるための、たとえば金である貴金属などの重金属に関する。
【背景技術】
【0003】
金、銀および水銀である貴金属などの重金属は、結核を含む広範な疾病の治療に古来より用いられてきたが、わずかに過去50年のうちに、金および銀の治療用途についてより合理的な基礎が現れた。しかしながら、リウマチおよび痛みの治療に対する医療補助的な療法として金属の金インプラントを用いることは、やはり不合理であると考えられているが、なぜならばこの仮に有ると想定されている有益な効果の科学的説明が欠落しているからである。医学界における、認証されて科学的に十分に確立された金の使用は、金チオリンゴ酸ナトリウムおよび最近では慢性関節リウマチの経口治療として好適な薬剤であるオーラノフィンRのような、さまざまな金チオ化合物によって実行されている。
【0004】
すでに非常に早期から、金は炎症を起こした滑組織における食細胞のリソソーム酵素を阻害することが示唆されていた。細胞性免疫反応に対する金イオンの効果はまだあまり知られていないが、金イオンはマクロファージおよび多形核白血球の強力な阻害因子であることが認められており、金化合物がリウマチ様関節における炎症を抑制する上述の能力は、古くから確立されていた。
【0005】
金イオンは抗原プロセシングを阻害し、NF−κB結合活性およびI−κB−キナーゼ活性化を抑制し、その結果、炎症性サイトカインの産生を減じると考えられている。
【0006】
金インプラントの使用は、金の針が頻繁に用いられると思われる鍼治療から生じている。1970年代初頭には、何人かのアメリカ人獣医が、股関節形成不全の犬を金インプラントで治療することを始め、以来何人もの外科獣医および医師が患者に対してこの技術を実施した。
【0007】
AMG(autometallographic)銀増感(silver enhancement)による、組織内の銀増感微小金クラスタの可能性は1981年に認識され、すぐに抗体および酵素に結合するコロイド状金粒子を増感させるためのツールとして実現された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
金錯体において結合する金イオンは、たとえば組織にUV光を照射することにより還元されると、金属金のナノサイズのクラスタを増加させる。
【0009】
金イオンは、おそらくはマクロファージによって引き起こされる表面の酸化によって金イオンを放出し、これがインプラントに隣接する組織中のシアン化合物またはスルフヒドリル基のような化学種に結合することがわかっている。金を含有した分子は次いで金インプラント近傍の細胞によって貪食され、最終的にリソソームに蓄積される。
【0010】
組織切片の還元の後に、結果として生じる金原子のナノクラスタはAMGによって視覚化される。
【0011】
したがって、金インプラントの表面は免疫系からの反応を刺激し、上述の分子に結合するする金イオンの酸化的遊離を引き起こすという仮説が立てられる。
【0012】
おそらくはAU(I)である放出された金イオンは、ペプチドまたはタンパク質と化学的に反応することによりこれらを直接的に害するか、またはまず金シアンイオンに変換されなければならないか、のいずれかによって炎症に対するその阻害効果を作用させる。もし過剰であれば、Au(I)またはAu(CN)- 2がさらに細胞間隙に浮遊して、たとえばメルカプト基(sulphydryl)化学種と結合し、マスト細胞、マクロファージおよび他の細胞によってさらに貪食される。
【0013】
現在の知識に基づいて、金インプラントの面積が大きくなればなるほど、放出される金イオンも増大し、金を含有する細胞がさらに見出されると言える。
【0014】
所望の効果をもたらすのは純金から放出された金イオンであることが示されたので、この発明の目的は、可能である最大限の量の金イオンが移植後に放出される方法を提供することである。同様に、コロイド金粒子のような極小の金粒子を内部および外部表面に付与し、免疫反応を弱めるために免疫反応性反応にさらすことも、目的である。
【課題を解決するための手段】
【0015】
この発明の目的は、請求項1の導入部分に定義されるタイプの方法によって達成されるが、これは金属が局所的に移植されるかまたは付与され、該金属には根本的に増大された表面を設けられて、金属イオンの可能な最大限の放出を確実にすることを特徴とする。
【0016】
請求項2に記載のように、該金属は固体状態で移植または付与され、患者が貴金属での治療に対しアレルギーを示した場合には貴金属の場所を容易に突き止めることが確実にされる。
【0017】
上皮表面の内服または外用治療での用途について、請求項3に記載のように、金属がたとえばコロイド状金粒子で提供されれば有利である。
【0018】
ある種の治療については、請求項4に記載のように、該金属が液滴、エアゾール(スプレー)、軟膏、クリーム、タブレット、またはカプセルとして投与するために、溶液または担体物質と混合されるか、または請求項5に記載のように該金属を溶液、クリーム、スプレー、軟膏、またはタブレットに混合する。
【0019】
このように、たとえば眼の治療については、該金属が液滴として付与可能である溶液に、または軟膏に混合されると有利である。呼吸器免疫反応性疾患の治療については、コロイド状金含有溶液を噴霧装置でスプレーとして付与すれば有利である。鼻のアレルギー反応の治療については、鼻用スプレーを用い得る。口を含む胃腸管の免疫反応を低下させるためには、コロイド状金粒子をタブレット混合物の内容物に混合させる。アレルギー性皮膚炎症および湿疹の激しさを減じるためには、コロイド状金粒子はクリームまたは軟膏などに分散し得る。
【0020】
方法の実際的な実現例において用いるために、請求項6に記載のようにたとえば金である金属は、スタイレットを備えた使い捨ての注射器で移植される。これにより、かかる特定の治療に対する適切なダイメンションおよび表面サイズの金インプラントの付与に適した複数の標準的な注射器を可能にする。
【0021】
上述のように、この発明は重金属にも関する。
【0022】
この重金属は、金属が1つ以上のたとえば金の小片から形成されることを特徴とする。ここで、所望のレベルの金属イオンがヒトまたは動物において局所的に得られる。
【0023】
金イオンの最適な放出を確実にする観点から、請求項8に記載のように、所与の質量を有する金の小片の表面は、同じ質量を有する球状または円柱状の金小片の表面よりも大きければ有利である。
【0024】
大きな表面を備えた金の実際的な付与は、請求項9に記載のように、金糸が1つ以上の巻きを備えたばね状のコイルとして巻かれて達成される。
【0025】
同様に、請求項10に記載のように、金インプラントが網状化または箔化させた金により、または発泡させた金により作られ、また請求項11に記載のように金インプラントが、焼結したたとえば金粒子である金属粒子により作られる点で、金の表面が大きくなることを確実にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【0026】
この発明は、添付の図面を参照して以下により詳細に示される。
【0027】
図1において、写真A〜Hは5μmのメタクリレート包埋された結合組織切片を示す。
【0028】
図1において、写真Iはエポン包埋された3μm厚さの脳切片を示す。すべての切片をトルイジン青で対比染色した。
【0029】
写真Aにおいて、金格子1の部分が写真で顕著に目立つことがわかるであろう。閉鎖されたメッシュウィンドウ内で、細胞は銀増感された金クラスタ2を含有している。
【0030】
開放したウィンドウにおいては、はるかに少ない細胞が染色している、参照符号3を参照のこと。
【0031】
写真Bにおいて、写真の上の部分で金格子メッシュの部分が4に見られる。金インプラントに近接した組織の灰色がかった様相は、金クラスタが細胞の外側に位置していることを示す。さらに離れた2つの含有した細胞、参照符号5を参照、はマクロファージであると考えられる。
【0032】
写真Cは、皮下組織からの結合組織におけるマクロファージ、マスト細胞および繊維芽細胞のより強いAMG染色を示す。金含有細胞、参照番号6を参照、は金インプラントから数mmしか離れていない場所に位置した。
【0033】
写真Dは、頭蓋骨の脱灰小片(demineralised piece)のAMG染色切片から得られた。金インプラントは、頭蓋骨にドリルで開けた穴に入れられ、そこから徐々に骨内に埋め込まれた。新しく生成された骨の薄板、参照符号7を参照、は結合組織インプラント結合組織を囲んだ。AMG粒子を含有したマクロファージおよび繊維芽細胞を、結合組織内で視認することができる。
【0034】
写真Eは、写真Dよりも大きな倍率での四角を示し、写真FはCにおける四角をより大きな倍率で示す。
【0035】
写真Gは、金を移植した皮下組織からのマスト細胞の顕微鏡写真を示す。参照符号8によって示すが、マスト細胞粒子の一部のみが金を含むことに留意されたい。
【0036】
写真Hは、6週間金インプラントを取り囲む結合組織からの典型的な繊維芽細胞を示す。
【0037】
写真Iは、ラットの新皮質から得られた。インプラントはAMG染色した星状細胞およびニューロンから約1mm、参照符号10に位置した。
【0038】
図2の写真Aは、新皮質からの2つの小さな介在ニューロンを示す。リソソーム様小器官における金の排他的局在化に注目されたい、図2、写真A〜Cの参照符号12を参照。金格子に基づくインプラントは、染色したニューロンから約1.5mmの場所にあった。
【0039】
写真Bは、尾状被核(caudate putamen)からの金含有ニューロンを示す。
【0040】
写真Cは、毛細管(c)に隣接する星状細胞を示す。
【0041】
写真Dは、金を含有する星状細胞を示す。AMG粒子は細胞質に遊離するように見え、核は真性染色質内の小さなAMG粒子を明らかにする、参照符号14の矢印を参照。
【0042】
以下に、発明者によって実施された実験を説明する。
【0043】
27匹の成体のラットの体内に純金糸を移植した。この緻密な糸は長さ1.25mm、厚さ0.5mm、重さは約5.5mgであった。これらの糸は24カラットの金糸から切断された。金糸は痛み及び炎症を減じる試みで関節炎を生じた関節に近接して移植された。
【0044】
別の10匹のラットに直径3.0mmおよび重さ0.5mgのコイル巻き金格子を移植した。これらの動物をネンブタールで麻酔し、関節に近い脳を含む体内の異なった個所に針とスタイレットとによって金糸を移植した。
【0045】
異なった生存期間をおいて(10日から3ヶ月)、動物に再び麻酔して、0.1M燐酸緩衝液中の3%のグルタルアルデヒドで経心臓的に灌流固定した。
【0046】
金糸または格子を保持する組織を切除して固定剤に最低2時間保持した。
【0047】
組織ブロックは、ステージ上で凍結してクライオスタット内で20μm切片に切断するか、またはビブラトーム内で100μm切片に切断した。
【0048】
1つおきのガラススライドをUV光(波長365nm)で30分照射し、すべての標本をAMG現像液に浮遊させてAMG現像した。現像されたビブラトーム切片から関係の領域をかみそり刃で切断し、30分間0.5%四酸化オスミウムで処理し、洗浄し、脱水し、エポン包埋した。組織ブロックのいくつかはオスミウム固定せずに直接メタクリレート包埋した。
【0049】
クライオスタットまたはメタクリレート切片を載せた1つおきのガラススライドをUV光で30分照射し、ジャーに入れ、AMG現像液で覆って26℃の水浴に入れた。
【0050】
60分間の現像の間、セットアップを遮光(light-tight)覆いで覆った。AMG現像液を次いで5%チオ硫酸溶液に10分間替えて切片からすべての銀イオンを除去し、最終的に切片を蒸留水で数回洗浄し、トルイジン青(15)で対比染色した。
【0051】
準超薄切片をエポンブロックから切り出してガラススライドに載置した。これらをトルイジン青(1%)で対比染色して光学顕微鏡で分析した。写真を撮影した後に、選択した切片を、ブランクのエポンの頂部にエポンを滴下して再包埋した。超薄切片を切り出し、ウラニル塩および鉛で染色し、電子顕微鏡で分析した。
【0052】
対照は、金インプラントに隣接していない組織からの切片、および10%のシアン化カリウムで30分間処理した切片を含む。インプラントの周りの組織のブロックはプロトン励起X線分光法(PIXE)で分析された。厚さ20μmのクライオスタット切片は、小角散乱によるエネルギ損失が無視できるほどの薄さの枠つきマイクロポアポリスチレン膜に載置された。
【0053】
この実験により、皮膚および関節からの結合組織ブロックは、金インプラントの周りの金イオンを吸収した組織の縁を含むことを示した。図1の写真AおよびBも参照されたい。この並置されたインプラント組織において、マクロファージおよびマスト細胞は最初に金の蓄積を示した。図1の写真B〜Hを参照されたい。14日後にはすでにAMG増感金クラスタの最初の痕跡が観察され、1ヵ月後から2ヵ月後には繊維芽細胞を含む含有細胞の増大が見られた。すべてのマクロファージまたはマスト細胞が金の取り込みを示したのではなく、まったくその逆であった。金インプラントに近接していてさえも、まったく金を含まないマクロファージおよびマスト細胞がいくらか観察された。最も多く含有した細胞は、マクロファージまたはマスト細胞を問わず、変性の兆候が見られた。変性を示した細胞において、EM拡大は膜に囲まれていないが細胞質に遊離するように見える金蓄積を示した。パターンは、リソソーム/小胞が、取り囲む膜が破裂するまで金の取り込み量を増やしている印象を与えた。遊離した金蓄積を備えた細胞は、しばしば核に金蓄積を有した。金インプラントにより近接する細胞は、遠くの細胞よりもより多く含有しており、マクロファージおよびマスト細胞は繊維芽細胞よりも濃く染色した。繊維芽細胞は長い期間の後にのみ含有し、それはロッド型金糸の場合は約2ヶ月であったが、コイル巻きされた金格子がインプラントとして用いられた場合にはより速くなる。
【0054】
また、インプラントが組織内に長く入っているほど、染色細胞は増加し金吸収組織の縁は広くなる。
【0055】
ロッド型金糸に比べて実質的に増大した表面を有するコイル巻き格子インプラントは、はるかに多くの金イオンを放出し、染色細胞の数および個々の細胞の染色濃度において劇的な増大を記録した。移植された動物からの腎臓および肝臓は、金イオンが組織的に拡散しているか否かをテストするために調べられた。
【0056】
コイル巻きされた格子が1つ以上移植されている場合、いくつかの動物で腎臓の近位細尿管におけるかすかな染色が記録されたが、肝臓にはAMG粒子はなかった。
【0057】
もしコイル巻きされた格子が直接腎臓に移植されていれば、金イオンのいくらかの放出が近傍の細胞で検出されたかもしれないが、移植を受けた組織のすべてのうち、腎臓のものは最も金イオンの放出が少なかった。
【0058】
脳に移植された緻密な金糸は、インプラントに近く関係する吸収細胞の小さな縁を示したが、金イオン含有ニューロンおよびグリア細胞は縁からさらに追跡することができた。図1、写真Iを参照のこと。コイル巻きされた格子インプラントは、インプラントの周りの最大数ミリメートル幅領域の金含有ニューロンおよびグリア細胞をもたらした。ここでも、いくらかのニューロンおよびグリア細胞にはまったく金がなかった。いくつかの動物においては、インプラントは結合組織に埋め込まれ、取り囲むニューロンおよびグリア細胞ではAMG粒子が検出されなかった。
【0059】
グリア細胞およびニューロンの両方において、金はリソソーム様小胞内にあるのが見出された。図2写真A〜Dを参照のこと。含有する小胞は、神経細胞体を通じて主な樹状突起内に拡散していた。ほとんどの金含有グリア細胞は、原形質の星状細胞に見えたが、図2写真CおよびDを参照、乏突起神経膠細胞および小神経膠細胞が金を取り入れる可能性もこの早い段階では排除できない。
【0060】
AMG染色が金インプラントに比較的近接した組織でのみ観察されたという事実に加えて、染色が金クラスタによって引き起こされたことを確実にするためにいくつかの対照が導入された。組織切片は10%のシアン化カリウム水溶液で30分間処理された。この処理は触媒の完全な除去をもたらし、次のAMG現像は空白の部分をもたらした。クライオスタット切片のPIXEによる多素子分析は、金インプラントを取り囲む組織が38p.p.m.の金を含有する一方、金インプラントから1cmで採取された組織は金を含まなかった(<0.39p.p.m.)ことを示した。
【産業上の利用可能性】
【0061】
この発明を特定の実施例に関連して説明してきたが、可能なさらなる実施例についてのいくつかの注記を以下に記載する。
【0062】
1)たとえば金の金属インプラントの表面処理、および時間の経過につれて放出される金属イオンの量を増加/減少させる分子を備えたコロイド状金粒子の可能性。
【0063】
2)金属イオン放出の治療的効果を支持する、そのような表面へ接着する分子。
【0064】
3)たとえば上皮表面上または組織内に置かれるそのような表面からゆっくりと放出される分子である、治療的分子およびイオンの担体としてのインプラントまたはコロイド状金属表面の使用。
【0065】
4)コロイド状金属粒子がある種の種類の細胞によって取り込まれることを確実にする金属分子の使用。
【0066】
5)コロイド状金が特定の細胞小器官に凝縮されることを確実にする分子の使用。
【0067】
6)ヒトまたは動物における移植のための合金の使用。
【図面の簡単な説明】
【0068】
【図1】写真A〜Iは、AMG(autometallographic)に現像された、金インプラントの近傍で採取された組織からの、組織切片の顕微鏡写真である。
【図2】写真A−Dは、金を移植したラットの脳からの電子顕微鏡写真である。
Claims (11)
- ヒトや動物において、たとえば金である貴金属などの重金属を内部または外部上皮表面に移植または付与する方法であって、前記金属は局所的に移植または付与され、前記金属には根本的に増大された表面を設けられて、金属イオンの可能な最大限の放出を確実にすることを特徴とする、方法。
- 前記金属は固体状態で移植または付与されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記金属はたとえばコロイド状金粒子で提供されることを特徴とする、請求項1および請求項2に記載の方法。
- 前記金属は、液滴、エアゾール(スプレー)、軟膏、クリーム、タブレット、またはカプセルとして投与するために、溶液または担体物質と混合されることを特徴とする、請求項1から請求項3に記載の方法。
- 前記金属を溶液、クリーム、スプレー、軟膏、またはタブレットに混合することを特徴とする、請求項1から請求項3に記載の方法。
- たとえば金である前記金属は、スタイレットを備えた使い捨ての注射器で移植されることを特徴とする、請求項1から請求項3に記載の方法。
- ヒトまたは動物における移植において用いるための、たとえば金である貴金属などの重金属であって、前記金属が1つ以上のたとえば金の小片から形成されることを特徴とする、重金属。
- 所与の質量を有する金の小片の表面は、同じ質量を有する球状または円柱状の金小片の表面よりも大きことを特徴とする、請求項7に記載の重金属。
- 金糸が1つ以上の巻きを備えたばね状のコイルとして巻かれることを特徴とする、請求項7および請求項8に記載の重金属。
- 金インプラントは、網状化または箔化させた金により、または発泡させた金により作られることを特徴とする、請求項7から請求項9に記載の重金属。
- 金インプラントは、焼結したたとえば金粒子である金属粒子により作られることを特徴とする、請求項7または請求項8に記載の重金属。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200100840 | 2001-05-25 | ||
PCT/DK2002/000344 WO2002094294A1 (en) | 2001-05-25 | 2002-05-23 | A method of implanting heavy metal such as nobel metal, e.g. gold, and metal for use in implantation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004530697A true JP2004530697A (ja) | 2004-10-07 |
Family
ID=8160532
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002591011A Pending JP2004530697A (ja) | 2001-05-25 | 2002-05-23 | たとえば金である貴金属などの重金属を移植する方法、および移植に用いるための金属 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20040151938A1 (ja) |
EP (1) | EP1395268B1 (ja) |
JP (1) | JP2004530697A (ja) |
CN (1) | CN100340244C (ja) |
AT (1) | ATE287269T1 (ja) |
CA (1) | CA2447614C (ja) |
DE (1) | DE60202678T2 (ja) |
ES (1) | ES2235091T3 (ja) |
HK (1) | HK1063599A1 (ja) |
PT (1) | PT1395268E (ja) |
WO (1) | WO2002094294A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004530697A (ja) * | 2001-05-25 | 2004-10-07 | ダンシャー,ゴーム | たとえば金である貴金属などの重金属を移植する方法、および移植に用いるための金属 |
DE102006054654A1 (de) * | 2006-11-17 | 2008-06-05 | Ada Cosmetic Gmbh | Körper- und Schönheitspflegemittel |
WO2008063662A2 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Black Lion Pharmaceuticals | Gold (iii) chloride compositions for cancer |
DE102009040870B4 (de) | 2009-09-09 | 2016-10-13 | Manfred Sietz | Modifiziertes kolloidales Edelmetall zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten |
DE102009042459A1 (de) | 2009-09-23 | 2011-04-07 | Sietz, Manfred, Prof. Dr. | Modifiziertes kolloidales Edelmetall zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten |
US20180000997A1 (en) * | 2016-06-29 | 2018-01-04 | Berlock Aps | Implantable Device Having an Outer Surface Comprising Gold and Its Use as an Anti-Migration Device |
US20180000861A1 (en) * | 2016-06-29 | 2018-01-04 | Berlock Aps | Gold Particle for Use in Therapy to Prevent Scar Formation |
EP3391914B1 (en) * | 2017-04-21 | 2021-07-14 | Safe Implant Technology ApS | Gold particles for use in therapy to prevent or reduce capsular contracture |
US11890299B2 (en) | 2019-06-27 | 2024-02-06 | Hologic, Inc. | Ablation agent and methods of use |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2111912A (en) * | 1935-10-19 | 1938-03-22 | Govett Thomas | Colloidal gold-containing cream |
US2953456A (en) * | 1958-03-14 | 1960-09-20 | Cyklus Ltd | Water soluble protein concentrate and method of producing the same |
US3010829A (en) * | 1959-12-24 | 1961-11-28 | Internat Packers Ltd | Processes for preparing meat products |
US3256098A (en) * | 1965-06-29 | 1966-06-14 | Nisshin Kako Kabushiki Kaisha | Method for producing powdered oyster and shrimp soup materials |
US3877461A (en) * | 1971-06-21 | 1975-04-15 | Investors In Ventures Inc | Device for controlling body fluids |
BE794593A (fr) * | 1972-01-27 | 1973-05-16 | Union Laitiere Vaudoise | Procede de preparation d'un hydrolysat alimentaire de proteines |
YU36601B (en) * | 1976-11-25 | 1984-08-31 | Kolinska Ljubljana | Process for preparing a concentrate from waste chicken bouillon |
US4405311A (en) * | 1980-12-08 | 1983-09-20 | Greatbatch Enterprises, Inc. | Method and apparatus for direct electrical injection of gold ions into tissue such as bone |
DE3403779C1 (de) * | 1984-02-03 | 1985-08-14 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Zahnfuellmaterial aus Goldpulver |
US4606354A (en) * | 1985-05-21 | 1986-08-19 | Ezekiel Jacob J | Gold coated carbon implant and method of treating arthritis therewith |
DE3725728A1 (de) * | 1987-08-04 | 1989-02-16 | Freudenberg Carl Fa | Medizinisches geraet und verfahren zu seiner herstellung |
WO1989001764A1 (en) * | 1987-08-31 | 1989-03-09 | Ezekiel Jacob J | Acquired immune deficiency syndrome/acquired immune deficiency syndrome related complex---palliative for |
DE3741847A1 (de) * | 1987-12-10 | 1989-06-29 | Degussa | Wurzelstifte |
DE3820970C1 (ja) * | 1988-06-22 | 1989-11-09 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt, De | |
JPH02285005A (ja) | 1989-04-26 | 1990-11-22 | Minoru Hatta | 飲食品添加用金・銀箔粉の製造方法 |
DE4000302C1 (ja) * | 1990-01-08 | 1991-07-25 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt, De | |
IL93020A (en) * | 1990-01-09 | 1995-06-29 | Yeda Res & Dev | Biosensors comprising a lipid bilayer doped with ion channels anchored to a recording electrode by bridging molecules |
JPH04360667A (ja) | 1991-06-06 | 1992-12-14 | Ajinomoto Co Inc | 金属箔を浮遊させた飲料 |
US5217594A (en) * | 1992-01-15 | 1993-06-08 | Enzyme Technology Research Group, Inc. | Convenient determination of trace lead in whole blood and other fluids |
ATE270111T1 (de) | 1993-03-18 | 2004-07-15 | Cytimmune Sciences Inc | Zusammensetzung und methode zur reduktion der toxizität von biologisch-aktiven faktoren |
US5897486A (en) * | 1993-07-01 | 1999-04-27 | Symphonix Devices, Inc. | Dual coil floating mass transducers |
US5587168A (en) * | 1994-05-16 | 1996-12-24 | Vanonou; Ilana | Cosmetic preparations |
JP2904331B2 (ja) | 1994-07-22 | 1999-06-14 | 静岡県物産交易株式会社 | 蜜 丸 |
JP2902954B2 (ja) | 1994-09-20 | 1999-06-07 | 鐘紡株式会社 | 金コロイド溶液の製造方法および金コロイド溶液 |
CA2178541C (en) * | 1995-06-07 | 2009-11-24 | Neal E. Fearnot | Implantable medical device |
ES2102970B1 (es) | 1995-07-18 | 1998-04-01 | Univ Oviedo | Electroinmunoensayos analiticos y electroensayos de reconocimiento biologico. |
TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
US5824042A (en) * | 1996-04-05 | 1998-10-20 | Medtronic, Inc. | Endoluminal prostheses having position indicating markers |
DE19625560A1 (de) | 1996-06-26 | 1998-01-02 | Edmund Ukleja | Verfahren zur Beimischung von Blattgold zu gelartigen Kosmetika und Verwendung von Blattgold zur Veredelung kosmetischer Erzeugnisse |
US5711314A (en) * | 1996-11-08 | 1998-01-27 | Primed International Corporation | Urinary incontinence valve with distal and proximal anchoring means |
DE19723591A1 (de) * | 1997-06-05 | 1998-12-10 | Hoechst Ag | Katalysator, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung zur Herstellung von Vinylacetat |
CN1260216A (zh) * | 1999-01-13 | 2000-07-19 | 耿殿林 | 头穴植入金磁体永磁作用治疗脑萎缩 |
US6451003B1 (en) * | 2000-08-16 | 2002-09-17 | Biolink Corporation | Method and apparatus for overcoming infection in a tissue pocket surrounding an implanted device |
JP2004530697A (ja) * | 2001-05-25 | 2004-10-07 | ダンシャー,ゴーム | たとえば金である貴金属などの重金属を移植する方法、および移植に用いるための金属 |
DK175501B1 (da) * | 2002-12-02 | 2004-11-15 | Green Earth | Anlæg og fremgangsmåde til kontinuerlig hydrolyse af et proteinholdigt animalsk eller vegetabilsk råmateriale |
-
2002
- 2002-05-23 JP JP2002591011A patent/JP2004530697A/ja active Pending
- 2002-05-23 PT PT02771628T patent/PT1395268E/pt unknown
- 2002-05-23 ES ES02771628T patent/ES2235091T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-23 DE DE60202678T patent/DE60202678T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-23 CN CNB028106415A patent/CN100340244C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-23 CA CA002447614A patent/CA2447614C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-23 WO PCT/DK2002/000344 patent/WO2002094294A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-23 EP EP02771628A patent/EP1395268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-23 AT AT02771628T patent/ATE287269T1/de active
- 2002-05-25 US US10/477,914 patent/US20040151938A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-08-24 HK HK04106320A patent/HK1063599A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-19 US US11/337,247 patent/US7655261B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1395268B1 (en) | 2005-01-19 |
HK1063599A1 (en) | 2005-01-07 |
US20040151938A1 (en) | 2004-08-05 |
WO2002094294A1 (en) | 2002-11-28 |
US7655261B2 (en) | 2010-02-02 |
CA2447614C (en) | 2009-08-11 |
ATE287269T1 (de) | 2005-02-15 |
DE60202678D1 (de) | 2005-02-24 |
US20060121079A1 (en) | 2006-06-08 |
EP1395268A1 (en) | 2004-03-10 |
PT1395268E (pt) | 2005-05-31 |
DE60202678T2 (de) | 2006-04-06 |
ES2235091T3 (es) | 2005-07-01 |
CN1535153A (zh) | 2004-10-06 |
CA2447614A1 (en) | 2002-11-28 |
CN100340244C (zh) | 2007-10-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Danscher | In vivo liberation of gold ions from gold implants. Autometallographic tracing of gold in cells adjacent to metallic gold | |
US7655261B2 (en) | Medicament and method of treatment of patients with heavy metals | |
Shain et al. | Controlling cellular reactive responses around neural prosthetic devices using peripheral and local intervention strategies | |
Liu et al. | Chemical transformations of nanosilver in biological environments | |
US8747907B2 (en) | Anti-inflammatory, radioprotective, and longevity enhancing capabilities of ceriumoxide nanoparticles | |
Ricciardolo et al. | Impairment of bronchoprotection by nitric oxide in severe asthma | |
Rhee et al. | Effect of low-level laser therapy on cochlear hair cell recovery after gentamicin-induced ototoxicity | |
JP2002502413A (ja) | 創傷治療のための部材及び方法 | |
Śniegocka et al. | Transplantable melanomas in hamsters and gerbils as models for human melanoma. Sensitization in melanoma radiotherapy—From animal models to clinical trials | |
CN109513000A (zh) | 一种运载蜂毒肽的光敏性纳米载体制备方法及应用 | |
Gulino et al. | Biocompatibility of platinum nanoparticles in brain ex vivo models in physiological and pathological conditions | |
Kim et al. | Skin seeding technique with 0.5‐mm micropunch grafting for vitiligo irrespective of the epidermal–dermal orientation: Animal and clinical studies | |
TW201834637A (zh) | 緩釋型組成物、其製備方法及其用途 | |
KOLENIK III et al. | The use of cryopreserved human skin allografts in wound healing following Mohs surgery | |
Kim et al. | Gold thread implantation promotes hair growth in human and mice | |
US9649337B2 (en) | Cerium oxide nanoparticles for the treatment and prevention of stroke and cardiovascular disease | |
Ishiyama et al. | New Anatomical Aspects of the Vasculo-Epithelial Zone of the Spiral Limbus in Mammals: An Electron Microscopic Study | |
Yu et al. | Light and electron microscopic localization of a monoclonal antibody in neurons in situ in the head region of Hydra | |
TWI652059B (zh) | 利用麩醯胺酸來改善性功能障礙 | |
CN114903844B (zh) | 水凝胶载药体系、制备方法、应用及药物组合物 | |
Rave-Fränk et al. | The effect of paclitaxel on the radiosensitivity of gynecological tumor cells | |
JP5970456B2 (ja) | 甲状腺亢進症の治療用生物無機化合物複合体 | |
Vladimir Ivanovich et al. | Development of Nanocomponent Ointment Composition for the Treatment of Various Etiologies Wounds | |
Vladimirivich et al. | The histochemical features of the endothelium of the tooth-alveolar complex in inflammation and osteoporosis | |
JPH07506341A (ja) | 放射線増感剤としてのタキソール |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050330 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081111 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090414 |