JP2004529333A - Structural unit that defines fluid function - Google Patents

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ヘレネ・デランド
グンナー・トールセン
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Abstract

入口ポート、出口ポートおよびその間に流体機能を含んでなる下位構造物が存在する数個のマイクロチャンネル構造物を含んでなるマイクロ流体デバイス。該デバイスは対称軸を有し、その周りにマイクロチャンネル構造物を２またはそれ以上の同心性環状ゾーンとして配列する。同じマイクロチャンネル構造物の入口ポートと出口ポートについては、入口ポートが一般に出口ポートよりも対称軸により近い。各マイクロチャンネル構造物は、ディスクを回転させた際に液体を保持し得る下位構造を含んでなり、および／または入口ポートは経路から離して配置し、開放廃棄出口ポートから離れる廃液は、それが回転したときに結果としてディスクの表面を横断する。環状ゾーンのマイクロチャンネル構造物については、対応する下位構造物が本質的に同じ半径距離にあり、一方、異なる環状ゾーンのマイクロチャンネル構造物における対応する下位構造物は異なる半径距離にある。本発明は、また、数種の他の下位構造物にも適応する。該下位構造物は＞５ｍＮ／ｍの表面張力を有する液体アリコートの遠心力による輸送に主として適合する。A microfluidic device comprising several microchannel structures with an inlet port, an outlet port and a substructure comprising a fluidic function therebetween. The device has an axis of symmetry around which the microchannel structures are arranged as two or more concentric annular zones. For an inlet port and an outlet port of the same microchannel structure, the inlet port is generally closer to the axis of symmetry than the outlet port. Each microchannel structure comprises a substructure capable of retaining liquid when the disc is rotated and / or the inlet port is located away from the path and the waste liquid leaving the open waste outlet port is As it rotates, it traverses the surface of the disc. For an annular zone microchannel structure, the corresponding substructures are at essentially the same radial distance, while the corresponding substructures in different annular zone microchannel structures are at different radial distances. The invention also applies to several other substructures. The substructure is primarily adapted for centrifugal transport of liquid aliquots having a surface tension of> 5 mN / m.

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明はマイクロ流体デバイス(microfluidic device)に関する。該デバイスにはマイクロチャンネル構造物が存在し、該マイクロチャンネル構造物は、(ａ)１またはそれ以上の入口ポート(inlet port)、(ｂ)１またはそれ以上の出口ポート(outlet port)、および(ｃ)構造ユニットを含んでなり、該構造ユニットは流体機能を含み、かつ入口ポートの１つと出口ポートの１つとの間に位置する。“出口ポート”という用語は、該ポートが液体用の出口であるか、そして／あるいは外界大気に通じる入口および／または出口通気孔であるものを包含する。構造ユニット(ｃ)は入口または出口ポートを含んでいてもよい。入口ポートと出口ポートの間には、同一または異なる流体機能を有する２またはそれ以上の構造ユニットが存在してもよい。
【０００２】
本発明のマイクロチャンネル構造物は、１種またはそれ以上の液体アリコートを輸送し、そして処理することを目的とする。該液体アリコートは同一または異なる組成分を有し得る。
【０００３】
本発明は、また、マイクロ流体デバイスを用いる種々の方法にも関する。
【０００４】
図面
構造ユニット(機能ユニット)を図２〜１３に示す。これらは上面図である。断面積は一般的な長方形である。
図１ 「エッジ」および「境界ゾーン」の定義を示す。
図２ 分流を可能にする機能ユニットを示す(ユニット１)。
図３ａ−ｃ 混合を可能にする機能ユニットを示す(ユニット２)。
図４ａ−ｃ 大量の液体アリコートを少量アリコートに分割し、それらを異なるマイクロチャンネル構造物に分配することを可能にする機能ユニットを示す(ユニット３)。
図５ 平面基板上に３つの環状リング／ゾーンの形状で下位集団に配列した複数のマイクロチャンネル構造物およびこの種の配列に好適な機能ユニットを示す(ユニット４)。
図６ａ−ｃ マイクロチャンネル構造物内にて液体アリコートを前方後方に輸送することを可能にする機能ユニットを示す(ユニット５)。
図７ａ−ｂ 蒸発制御可能な機能ユニットを示す(ユニット６)。
図８ 毛管現象による運搬を防止する手段を含んでなる機能ユニットを示す(ユニット７)。
【０００５】
図９ バルク流と比較して異なる組成の前端ゾーンを有する液流を生じさせることができる機能ユニットを示す(ユニット８)。
図１０ 非閉鎖内部バルブを含んでなる機能ユニットを示す(ユニット９)。
図１１ 入口ポートからの液体進入を容易にする機能ユニットを示す(ユニット１０)。
図１２ マイクロチャンネル構造物に組み込むことができる容積限定構造からなる機能ユニットを示す(ユニット１１)。
図１３ 液体からの粒状物質の物理的分離を可能にする機能ユニットを示す(ユニット１２)。
【０００６】
全般の定義
用語「マイクロフォーマット」「マイクロチャンネル」などは、マイクロチャンネル構造物が、≦１０３μｍ、好ましくは≦１０２μｍの深さおよび／または幅を有する１またはそれ以上の空洞および／またはチャンネルを含んでなることを意味する。幅／広さの下限は一般にマイクロチャンネルを通過するアリコートの最大試薬および成分のサイズよりも有意に大きい。微小空洞／マイクロチャンバーの容積は一般には≦１０００ｎｌ、例えば、≦５００ｎｌまたは≦１００ｎｌまたは≦５０ｎｌ(ナノリットルの範囲)である。入口ポートに直結するチャンバー／空洞は相当に大きくてもよく、例えば、マイクロチャンバー／微小空洞はサンプルおよび／または洗浄液を注入するためのものである。これら後者の場合の典型的な容積は、例えば、１〜１０μｌ、１〜１００μｌ、１〜１０００μｌ(マイクロリットルの範囲)の間、またはさらに広い間にある。
【０００７】
本発明の第一に企図することは、対称軸(回転軸)を有する基板(substrate)にマイクロチャンネル構造物が存在する幾何学的配列である。用語「半径距離」とは、対象と対称軸との間の最短距離を意味する。マイクロチャンネル構造物は構造ユニットの上流に入口ポートを有する。入口ポートと構造ユニットとの半径距離は同じであるか、あるいは入口ポートが構造ユニットに比較してより短いか、またはより長い半径距離にあってもよい。典型的な場合においては、構造ユニットの下流に液体用出口ポートも存在し、それは、ほとんどの場合において入口ポートよりも大きな半径距離にある。マイクロチャンネル構造物は、対称軸に対し垂直な面に向いていてもいなくてもよい。基板をその対称軸(回転軸)のまわりに回転させることにより、特定の半径位置、例えば、特定の構造ユニットに配置した液体アリコートに遠心力を与え、ディスクの外周に向かって該液体が移動するようにする。この様式により、もしマイクロチャンネル構造物にそれを可能となるように設計するなら、液体アリコートを入口ポートから機能ユニットを経て出口ポートに輸送することができる。この種のシステムにおいて、「高部」または「上部」レベル／位置は、「下部」レベル／位置(外側位置)と比較してより短い半径距離(内側位置)にある。同様に、以下の用語「上」「上方」「内方」および「下」「下方」「外方」などは、それぞれ、回転軸への向きおよび回転軸からの向きを意味する。この用語の用法を特に断りのない限り適用する。
【０００８】
他の配置／基板および通常の駆動力、すなわち、重力、外部から加えられる圧力、電気浸透的(動電的電気浸透など)駆動流などについて、これらの用語はそれぞれの一般的意味を有する。
【０００９】
「下流」および「上流」という用語は、プロセスプロトコルおよび液流それ自体に関連する。したがって、この用語は構成ユニット、部分、プロセス工程などが利用される場合の順序を言う。下流位置は上流位置に続いてくる。
【００１０】
対称軸にはｎの番号(Ｃｎ)を付すが、この場合、ｎは２と∞との間の整数、好ましくは６、７、８およびそれ以上、例えば∞である。好適な例において、基板そのものは、円筒状、球状または円錐状の対称(Ｃ∞)を有する。
好適な基板はディスク形状である。
【００１１】
本発明の各マイクロチャンネル構造物は、その構造内に既定のプロトコルを実施するのに必要な機能ユニットを含む。数種のマイクロチャンネル構造物に共通の部分、例えば、共通の分配チャンネル、共通の廃棄チャンネル、共通の入口ポート、共通の出口ポートなどは、それらが結合している各マイクロチャンネル構造物の部分と考えられる。
微小導管なる用語は、マイクロチャンネル構造物の一部を意味する。
【００１２】
特に断りのない限り、マイクロチャンネル／微小導管の「エッジ」なる用語は、マイクロチャンネルの２つの内壁の交点をいう。この種のエッジは、典型的に、多少とも流れ方向の端から端までである。図１を参照すると、この図では長方形の断面(１０１)、４つの内壁(１０２)とその４つの壁の交点またはエッジ(１０３)を有するマイクロチャンネルを示している。矢印(１０５)は流れの方向を示す。
【００１３】
図１にはマイクロチャンネルの境界ゾーンも示されている。これはマイクロチャンネル内壁の表面ゾーン(１０４)であり、流れ方向(１０５)を完全に取り囲んでスリーブ様に伸張している。この種のゾーンの長さは、ゾーン上流末端でのマイクロチャンネル／微小導管の広さまたは深さの少なくとも０.１ないし１０、１００、１０００倍またはそれ以上である。境界ゾーンの「セグメント」(１０６)は、流れ方向に該ゾーンを交差して伸びる部分(流れ方向セグメント)である。セグメントは、マイクロチャンネルの１、２、３、または４つの内壁に伸張していてもよい。
【００１４】
「表面特性」なる用語は、マイクロチャンネル内壁の表面を意味する。本発明の文脈において、この用語は主として２つの下位集団：
(i)幾何学的表面特性、例えば、内壁からの突起／***および内壁の陥没の存在；および
(ii)化学的表面特性
を意図する。
【００１５】
表面の湿潤性は、表面特性に、および当該表面と接触する液体アリコートの性質に、依存する。湿潤性は、多くの場合、液体接触角として測定される。「湿潤性」なる用語が主として意図することは、液体接触角が≦９０°、例えば、≦７０°または≦４０°のことである。「非湿潤性」なる用語が主として意図することは、液体接触角が≧９０°のことである。非湿潤性なる用語は、時には、液体接触角が９０°未満、例えば、≧４０°、≧７０°などを意味し得るが、ほとんどの場合、液体接触角の低い境界領域をいう。液体接触角は、ある場合にはその測定目的により後退性および／または前進性の接触角をいうが、通常の場合には平衡下にある接触角をいう。本発明の文脈において、平衡下にある接触角を第一に考える。付記した数値は、使用した温度の値を示す。非湿潤性表面は、多くの場合、特に水性媒体に関連して疎水性と称呼される。
【００１６】
「内部バルブ」という用語は、通路または非通路が微小導管の内壁表面の液体および材料の物理化学的性質ならびに／またはバルブの微小導管の曲率に影響を受けるバルブをいう。
【００１７】
「非閉鎖バルブ」なる用語は、バルブ位置の微小導管が開いている場合でも液体がバルブ位で停止するバルブをいう。この種のバルブは、また、受動バルブと称呼され得る。
【００１８】
「閉鎖バルブ」なる用語は、バルブ部分が微小導管を物理的に閉鎖するために使用されるバルブをいう。
【００１９】
「幾何学的バルブ(geometric valve)」なる用語は、可能性としてバルブ機能が微小導管／マイクロチャンネルの分岐と組み合わせた比曲率により得られることを意味する。
【００２０】
「表面ブレーク」なる用語は、化学的表面特性の変化をいう。かかる変化は局所的であるか、あるいは境界ゾーンに、またはかかるゾーンのセグメントに存在し得る。本発明の文脈において、該用語は、典型的に、下流方向に移動する場合に、マイクロチャンネル／微小導管の内部表面の湿潤性が低下することを意味する。
【背景技術】
【００２１】
マイクロ流体構造は、高度の平行性に基づいて実施する必要のあるアッセイ、化学合成などに有望であると考えられている。代表的に表明された要望は、マイクロ流体デバイス内でのサンプル処理を含め、テスト・プロトコルの各工程を完全な順序で実施することであった。このことは、平面基板(チップ)上にマイクロチャンネル構造物を高密度に詰め込み、さらにバルブ機能、分離機能、液体移動手段などをマイクロ流体デバイス内に集積するという願望につながった。巨視的な世界では、この種の機能性を様々な種類の液体輸送システムに容易に集積できるが、微視的世界では、巨視的設計図を縮小することは費用が高い上に信頼性に欠けることとなる。したがって、かかる機能性を設計し直すことが要望されてきた。その状況は、アリコートがμｌからｎｌに移った場合、あるいは１００μｍ以上のマイクロチャンネル次元から１００μｍ未満の次元に下がったときになお悪化する。
【００２２】
背景刊行物
背景刊行物とは、本発明の種々の準局面に適用し得る変形物をいう。これらの刊行物は「本発明」という見出しで検討する。
特許出願および特許公報は、引用により本明細書の一部とする。
【００２３】
目的
主目的：
本発明は、「背景技術」の見出しで定義した種類のマイクロチャンネルシステムにおいて、ｎｌ容積の液体を輸送および処理する場合に使用することの可能な新規流体機能体を提供する。特に企図したことは、例えば、バルブ動、ポンプ輸送、混合などの可動性の機械的部分を必要せず、そして、マイクロチャンネルおよび／または基板に集積し得る、機能体を創製することである。種々の新規機能体は、マイクロチャンネルの内壁の局所的表面特性および／または液体の性質、例えば、表面張力および湿潤力などに基づいている。
【００２４】
他の目的：
・ 第一の目的は、選択的に第一の液体アリコートを新たな微小導管から第一分岐に誘導し、そして引き続く液体アリコートを第二分岐に誘導することができる単純化されたマイクロ流体機能体を提供することである。
・ 第二の目的は、シンプルであり、そして、互いに混和し得る２種の液体アリコートの迅速、安全、および信頼性の高い混合を可能にする、マイクロ流体機能体を提供することである。
・ 第三の目的は、複数のマイクロチャンネル構造物の下位構造を分割するために、並列的に液体アリコートを分配するマイクロ流体機能体を提供することである。
・ 第四の目的は、マイクロ流体機能体であって、
(ａ)対称軸を有する基板において２またはそれ以上の環状ゾーンに複数のマイクロチャンネル構造物を配列すること；および
(ｂ)個々のマイクロチャンネル構造物内で液体を輸送するために遠心力を利用すること；
を容易にする機能体を提供することである。
【００２５】
・ 第五の目的は、２つのマイクロ空洞間で液体アリコートを前後に輸送することができるマイクロ流体機能体を提供することである。
・ 第六の目的は、マイクロチャンネル構造物から液体の迅速かつ制御された蒸発を可能にするマイクロ流体機能体を提供することである。
・ 第七の目的は、毛管現象で運搬しないマイクロ流体機能体を提供することである。
・ 第八の目的は、第一液体のプレゾーンを第二主液体(バルクアリコート)の前面に生じさせるために使用可能なマイクロ流体機能体を提供することである。当該機能体は一液体アリコートを他の液体の防止下に分配する際に、および／またはマイクロチャンバー／マイクロ空洞への液体浸透を改善する場合に、有用であり得る。
【００２６】
・ 第九の目的は、マイクロ流体システム用代替内部バルブを提供することである。
・ 第十の目的は、液体アリコートのマイクロチャンネル構造物への迅速な導入を促進するマイクロ流体機能体を提供することである。
・ 第十一の目的は、マイクロチャンネル構造物内の液体アリコートを再現性よく測定し、その後に該液体アリコートをさらに下流に輸送することを可能にするマイクロ流体機能体を提供することである。
・ 第十二の目的は、マイクロチャンネル構造物内で液体アリコートからの粒状物質の分離を容易にする液体機能体を提供することである。
【００２７】
本発明
今回、我々は、これらの目的が「技術分野」の見出しのもとに最初のパラグラフにおいて定義したマイクロ流体デバイスに少なくとも部分的に合致するものであることを見出した。
【００２８】
その最も広範な局面の一つにおいて、本発明は液体の適切な表面張力がマイクロシステムにおいて液流を制御するためにとりわけ重要であるという認識に基づいている。このことは、特に、液体アリコートをナノリットルの範囲で処理する場合、および／またはもしその制御が機械的バルブおよびポンプを使用せずに、すなわち、本発明の機能ユニットを介して、液体アリコートの輸送を毛管現象力(capillary force)および／または慣性力などで駆動することにより実施し得るならば、適合する。慣性力の代表例は重力および遠心力である。
【００２９】
本発明の第一の主要局面の要約
第一の主要局面において、本発明は、１、２またはそれ以上の液体アリコートをマイクロ流体デバイスのマイクロチャンネル構造物を介して輸送する方法に関し、該方法は「技術分野」の見出しのもとに一般的に定義したとおりである。本方法は、
(i)マイクロ流体デバイスを提供すること；
(ii)当該１種、２種またはそれ以上の液体アリコートを提供すること；
(iii)当該アリコートのそれぞれを、該デバイスの１、２またはそれ以上のマイクロチャンネル構造物の入口ポートを介して導入すること；
(iv)可動性の機械的部分を有するバルブおよびポンプを利用せずに、入口ポートと出口ポートとの間に存在する少なくとも１つの構造ユニットを介して該アリコートを輸送すること；および
(ｖ)マイクロチャンネル構造物の１またはそれ以上の出口ポートにて該液体アリコートを処理形状でできる限り収集すること
の工程を含んでなる。
【００３０】
本第一の局面は、マイクロチャンネル構造物の入口ポートを介して導入される１種、２種、３種またはそれ以上の液体アリコートが、≧５ｍＮ／ｍの表面張力、例えば≧１０ｍＮ／ｍまたは≧２０ｍＮ／ｍの表面張力を有することを特徴とする。
【００３１】
工程(i)にて提供されたマイクロ流体デバイスは、好適な態様において、本発明のマイクロ流体デバイスの様々な準局面に対し、以下に検討する種類のものであり得る構造ユニット、例えば、２またはそれ以上のユニット１〜１２の機能体および／または構造を組合せ得る構成ユニットを包含する構造ユニット１〜１２を含んでなる。
【００３２】
工程(ii)において、少なくとも１種の液体アリコートはナノリットル範囲の容積を有する。
【００３３】
工程(iii)において、２またはそれ以上の液体アリコートは、同一または異なる入口ポートから導入され得る。
【００３４】
工程(iv)において、液体アリコートの輸送に利用される駆動力は、典型的に、毛管現象力および／または慣性力であるが、本明細書において別途検討する他の種類の力が除外されるわけではない。
【００３５】
工程(ｖ)において、「処理形状」という用語は、該液体アリコートが該構造を通過し、１またはそれ以上の既定の処理に付されることを意図する。これは化学組成が変化し得ること、および／または該液体アリコートがマイクロチャンネル構造物通過の際に混合され得ることを意味する。典型的な処理には、生物親和性反応、化学反応、原料アリコートの１またはそれ以上の既定成分の消耗、バッファー交換、濃縮、液体アリコートの混合などが含まれる。
【００３６】
少なくとも１種の液体アリコートは典型的に水性であるか、そして／あるいは水などの液体の表面張力を増大させるかまたは減少させる１またはそれ以上の表面活性化剤(surface-active agent)を含み得る。表面張力を減少させる代表的な活性剤は洗浄剤であり、それはカチオン性、アニオン性、両性または非イオン性のものであってよい。表面活性化剤は有機溶媒も包含し、好ましくは水と混和し得るものである。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ホルムアミド、アセトニトリルなどである。荷電した、または荷電し得るポリマー、タンパク質などの生物分子、一定の糖なども表面活性化剤として作用し得る。
【００３７】
本発明により輸送すべき液体アリコートの容積は、典型的に、ナノリットルの範囲、すなわち、≦１０００ｎｌ、例えば、≦５００ｎｌまたは≦１００ｎｌまたは≦５０ｎｌの範囲にある。これらの小さい容積は、主に、サンプルおよび／または試薬の容積をいうが、ナノリットル範囲の容積と組合わせて他の容積が使用され得る場合を除外するものではない。
【００３８】
本発明のマイクロチャンネル構造物を介して輸送される異なる液体アリコートの容積および組成は、同一であっても、異なっていてもよい。
【００３９】
本発明の第二の主要局面の要約
第二の主要局面において、本発明は、「技術分野」の見出しの第一パラグラフに一般的に定義したようなマイクロ流体デバイスに関する。本発明のこの局面の主たる特徴は、入口ポートの下流に配置した構造ユニットの少なくとも１つが、下記のようにユニット１〜１２の中から選択されることである。ユニット１〜１２の中の２またはそれ以上の機能体および／または構造を組み合わせたユニットも包含してよい。本局面の好適な態様において、構造ユニットの記述において言及される液体アリコートの少なくとも１つは、表面張力を有するものであり、その張力は≧５ｍＮ／ｍ、例えば、≧１０ｍＮ／ｍまたは≧２０ｍＮ／ｍである。
【００４０】
本発明の２つの主たる局面の両方において、マイクロチャンネル構造物は、また、少なくとも１つのユニット１〜１２が存在する限り、ユニット１〜１２の代替物およびそれらの組合せから構成されていてもよい。代替のユニットは、多くの場合、この分野で周知である。下記に検討する背景刊行物を参照されたい。マイクロチャンネル構造物は、また、今までに知られていないユニットを含んでいてもよい。
【００４１】
背景刊行物に関連するマイクロチャンネル構造物、そのサブユニットおよび基板上の配列
マイクロチャンネル構造物は、多くの機能ユニットを含んで構成されていてもよく、例えば、入口ポート、出口ポートなど、サンプル、液体および／または試薬を個々のマイクロチャンネル構造物に分配するためのユニット、液体輸送用微小導管、液体容積を規定するユニット、バルブユニット、外気通気ユニット、液体混合ユニット、化学反応または生物反応実施用ユニット、可溶成分または粒状物を液相から分離するためのユニット、廃棄空洞およびオーバーフローチャンネルを含む廃液ユニット、検出ユニット、該構造内で処理された液体アリコートを収集し、他のデバイスへ、例えば、分析のために移動させるためのユニット、液流を併合または分割するための分岐ユニットなどの中から選択される、１またはそれ以上のユニットを含んでいてもよい。１つの同一のマイクロチャンネル構造物には、数個の入口ポートおよび／または数個の出口ポートが存在してもよく、これらは同一または異なるレベルに位置しており、そして異なるもしくは同一の下流位置にマイクロチャンネルパーツを介して主流路につながっている。これらのマイクロチャンネルパーツは、また、上記の機能ユニットを含んでいてもよい。
【００４２】
本発明のマイクロ流体デバイスは、典型的に、マイクロチャンネル構造物の１、２、３、４またはそれ以上のセットを含有してなる。典型的には、１マイクロ流体デバイスあたり、総計≧５０、例えば、≧１００または≧２００のマイクロチャンネル構造物が存在する。１セットのマイクロチャンネル構造物数は、本質的に同じであり、そして基板の同一面に広がっていてもいなくてもよい。また、１セットの個々のマイクロチャンネル構造物間、および／または同じ基板に存在し得る１またはそれ以上の他のセットとの間に、液体交流用のチャンネルが存在してもよい。このマイクロチャンネルは、典型的に、カバーで覆われている、すなわち、流れの方向を決めるための、および蒸発を低下させるための、壁または他の手段により囲まれている。適切な場合には、典型的に、入口ポート、出口ポート、通気孔などの開口部が存在する。
【００４３】
マイクロチャンネルの断面は、前面円形、すなわち、円、楕円などであってもよい。マイクロチャンネルは、また、内部エッジ、すなわち、三角形、四角形、長方形、部分的円形、平面などの断面を有していてもよい。マイクロチャンネル構造物の一部は、液体のアリコートを処理する空間を規定し得る。マイクロチャンネル構造物の周辺部分に関わるディメンションに関係なく、この種の部分は、典型的に、微小空洞またはマイクロチャンバーと呼称される；すなわち、これらの部分は、周辺のマイクロチャンネル部分に比較して、同一のまたは異なる幾何学的構造を有し得る。
【００４４】
マイクロチャンネル構造物は、対称軸を有する基板に、内部位置の入口ポートおよび外部位置の下流構造ユニットを備え得る。この種の基板では、マイクロチャンネル構造物に環状ゾーン／リングを設けることができる。ゾーンの広さは、マイクロチャンネル構造物の最外側と最内側部分の半径距離の差に等しい。マイクロチャンネル構造物は、そのゾーンに均等に配分されるか、あるいは１またはそれ以上のその扇状区分にのみ配分され得る。ゾーン／リングの中心は対称軸と一致してもしなくてもよい。異なる環状ゾーンは部分的に重なってもよい。
【００４５】
放射状に広がったマイクロチャンネル構造物を有する基板としての円形ディスクは、数多くの特許出願に記載されている。参照すべき例として、マイクロ流体システム内で液体を移動させるための遠心力の使用に関して、多くの公開公報が過去数年間公開されている。例えば、ＷＯ ９７２１０９０(Gamera Bioscience)、ＷＯ ９８０７０１９(Gamera Bioscience)、ＷＯ ９８５３３１１(Gamera Bioscience)、ＷＯ ９９５５８２７(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)、ＷＯ ９９５８２４５(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)、ＷＯ ００２５９２１(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)、ＷＯ ００４０７５０(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)、ＷＯ ００５６８０８(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)、ＷＯ ００６２０４２(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)、ＷＯ ０１０２７３７(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)、ＷＯ ０１４６４６５(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)、ＷＯ ０１４７６３７(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)、ＷＯ ０１５４８１０(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)、ＷＯ ０１４７６３８(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)を参照。
【００４６】
種々の科学学会にてのＧｙｒｏｓ ＡＢによる発表も参照されたい：
(１)微小組立て装置における高処理能力スクリーニングＳＮＰスコアリング。ニーゲル・トゥーク(Negel Tooke)(９９年９月)；
(２)回転ＣＤにおけるマイクロフルイディクス(エクストランドら(Ekstrand et al))、ＭｉｃｒｏＴＡＳ２０００、アンシェード(Enschede)、オランダ、２０００年５月１４〜１８日。
(３)(ａ)使い捨て微小組立てＣＤデバイスにおけるＳＮＰスコアリング(エッカーシュテンら(Eckersten et al))および
(ｂ)固相Pyrosequencing(商標)と組み合わせた使い捨て微小組立てＣＤデバイスにおけるＳＮＰスコアリング(トゥークら(Tooke et al))、Human Genome Meeting、ＨＧＭ２０００、バンクーバー、カナダ、２０００年４月９〜１２日。
マイクロ流体コンパクトディスク(感度改良ＣＤ)上の集積サンプル調製およびＭＡＬＤＩ ＭＳ(マグナス・グスタフソンら(Magnus Gustavsson et al))、ＡＳＭＳ２００１(２００１年春)。
【００４７】
マイクロ流体デバイスは、一般にディスクの形状である。該デバイスは無機または有機材料から製造され得る。典型的な無機材料は、珪素、石英、ガラスなどである。典型的な有機材料は、プラスチックであり、ゴムシリコーンポリマー(例えば、ポリジメチルシリコーン)などのエラストマーを包含する。典型的には、開放型微小構造は、平面基板表面に様々な技法、例えば、エッチング、レーザー・アブレーション、リトグラフ、複製などにより形成される。典型的には、各基板材料ごとに好適な技法がある。微小構造は、２枚の平面基板の表面が並行している場合、所望の封入マイクロチャンネル構造物は２枚の基板の間に形成されるように設計される。製造という観点から、プラスティック材料が好適であり、一般には開放マイクロチャンネル形状の微小構造を浮き彫り、成型、鋳造などの複製により形成する。次いで、開放型マイクロチャンネル構造物を上部基板で被覆する。
【００４８】
例えば、ＷＯ ９１１６９６６(Pharmacia Biotech AB)参照。本発明の優先日時点で、好適なプラスティック材料はポリカーボネートおよび重合性炭素−炭素二重結合または三重結合および飽和分枝、直鎖もしくは環状アルキルおよび／またはアルキレン基からなるモノマーに基づくプラスティック材料である。典型的な例は、Nippon ZeonのZeonex(商標)およびZeonor(商標)であり、後者が好適である。例えば、ＷＯ ００５６８０８(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)参照。好適な態様において、開放型マイクロチャンネル構造物の表面は、典型的に、例えば、ＷＯ ００５６８０８(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)に記載されているように、親水性となっており、そして、例えば、ＷＯ ０１５４８１０(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)に記載されているように、熱積層によるなど、被い(lid)で覆われている。必要であれば、次いで、内部表面は、ＷＯ ００５６８０８(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)に記載されているように、非イオン性親水性ポリマーで被覆される。好適な態様はこれらの公報に開示されたものと同じである。適切な場合には、ＷＯ ９９５８２４５(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)に概説されているように疎水性表面ブレークを導入する。ＷＯ ０１８５６０２(Åｍｉｃ ＡＢおよびＧｙｒｏｓ ＡＢ)参照。
【００４９】
該ディスクは、好ましくは通常のＣＤと同じ寸法のものであるが、例えば、通常のＣＤよりも１０％小さくても良いし、あるいは例えば通常のＣＤの２００％以上または４００％以上大きくてもよい。これらのパーセントの値は、半径をいう。
【００５０】
マイクロチャンネル構造物の内部表面の液体接触角における正確さの必要性は、異なる機能ユニット間で変動し得る。局所的疎水性表面のブレークを例外として、特定の位置にある微小導管の少なくとも２つまたは３つの内壁の液体接触角は、輸送する液体により湿潤し得るものでなければならず、その好適な液体接触角は≦６０°、例えば≦５０°または≦４０°または≦３０°または≦２０°である。１またはそれ以上の壁が例えば非湿潤性であることにより、より高い液体接触角を有する場合には、残りの壁の液体接触角が低下することで補償することができる。このことは非湿潤性の被いを使用して開放型マイクロチャンネル構造物を覆う場合に特に重要である。上の値は、輸送すべき液体に、上に示した機能ユニットに(局所的疎水性表面ブレークの場合は除く)、および使用温度に適合する。上に示した限界内の水接触角を有する表面は、多くの場合、他の水性液に使用され得る。
【００５１】
バルブ機能
マイクロ流体デバイスについてすでに示唆したバルブには３つのカテゴリーが存在する：
１．機械的バルブであって、マイクロチャンネルにおいてバルブ機能の位置で可動性である機械部分に基づくもの。
２．交差するチャンネルとそのチャンネルを通して液流が生じるようにした手段からなるバルブ。典型例は、２またはそれ以上の交差するチャンネル中にあって、そのチャンネルを通して液流が誘導されるように調整するための電極にスイッチを入れる界面動電流。
３．上記定義の内部バルブ。
【００５２】
タイプ１のバルブは、微小導管を物理的に閉鎖することを一般に必要とするバルブであって、したがって、「閉鎖型」である。
【００５３】
タイプ２のバルブは、マイクロチャンネルを閉鎖せずに機能するバルブであって、したがって、「非閉鎖型」である。これらは、ＵＳ ５,７１６,８２５(Hewlett Packard)およびＵＳ ５,７０５,８１３(Hewlett Packard)において説明されている。
【００５４】
タイプ３のバルブでは、液体の非通過または通過は以下に基づき得る：
(ａ)バルブ位置の微小導管の断面積をその物質へのエネルギー入力を変化させることにより変化させること(閉鎖バルブ)；および／または
(ｂ)バルブ位置における通過流液アリコートと微小導管内面との間の相互作用エネルギーの局所的増加(非閉鎖バルブ)；および／または
(ｃ)バルブ機能での微小導管の適切な曲率(幾何学的バルブ)。
【００５５】
タイプ３ａのバルブについて説明すると、これはバルブ位置での微小導管壁において物質にエネルギーを与えることにより物理的閉鎖を取り除くか、または生じさせるバルブである。ＷＯ ０１０２７３７(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)を参照すると、障壁はマイクロチャンネル一部分内の刺激−応答ポリマー(インテリジェントポリマー; intelligent polymer)により生じる。また、ＷＯ ９７２１０９０(Gamera)によると、障壁はバルブ位置に配置された非平衡ポリマー構造の弛緩によるとしている。ＷＯ ９７２１０９０(Gamera)は、また、溶融性ワックスのプラグに基づくバルブをも示唆している。
【００５６】
タイプ３ｂのバルブにおいては、バルブ位置のマイクロチャンネルが、液体が停止している場合においても開いている(毛管バルブを含む内部バルブ、受動型バルブともいう)。この種のバルブ通過は液体の駆動力を上げることにより簡単に実施される。この種のバルブについては以下の文献に説明がある。
・ ＷＯ ９９５８２４５(Amersham Pharmacia Biotech AB, Larsson, Allmer, Andersson)：疎水性面のブレークによって液体輸送が障害を受ける親水性チャンネルについて記載する。
・ ＷＯ ９９５５８２７(Amersham Pharmacia Biotech AB, Tooke)：
導管１−チャンバー１−導管２−チャンバー２−導管３
からなる微小構造について記載し、そこでのバルブ機能は、導管の断面積が減少していく(チャンネル１＞チャンネル２＞チャンネル３)か、および／または内部表面の疎水性が増大していく(チャンネル１＜チャンネル２＜チャンネル３)ならば、各導管／チャンネルの前にあるべきとする。
・ ＷＯ ０１４６４６５(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)：遠沈に基づくシステムについて記載し、回転速度を変化させることにより単一の液体アリコートを所定の分岐に振り向ける内部バルブを示唆する；および
・ 米国特許出願０９／８１２,１２３、０９／８１１,７４１および対応するＰＣＴ出願(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)(ＳＥ優先権を含む)は、ＷＯ ０１４６４６５と同様のシステムであって、異なる量の有機溶媒を含む２種類の水性液体アリコートを異なる分岐に振り向けるシステムを開示する。本出願はこれらのＵＳおよびＳＥ出願をその優先権とする。
【００５７】
ＷＯ ０１４７６３８(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)およびＷＯ ００４０７５０(Amersham Pharmacia Biotech AB)も参照されたい。ＷＯ ０１８５６０２(Åｍｉｃ ＡＢ＆Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)は、疎水性面ブレークに基づく内部バルブが、端から端までのエッジ間に凸部および／または凹部を有する長方形のマイクロチャンネルに、その凸部間に、および／または凹部内に疎水化液を加えることにより容易に生じ得ることを示唆している。ＷＯ ９６１５５７６(David Sarnoff Res. Inst.)およびＥＰ ３０５２１０(Biotrack)は毛管バルブについて記載しているが、該バルブはマイクロチャンネル断面積の急激な増大によるものであり、典型的には該チャンネルの底部で障壁(堰; dam)と組み合わされている。同様に、ＷＯ ９８０７０１９(Gamera)は、マイクロチャンネルの少なくとも１側面の寸法が変化することによる毛管バルブについて記載している。
【００５８】
タイプ３ｃバルブ(幾何学的バルブ)は、遠沈に基づくシステムのための連接したＵ／Ｙ字型の微小導管の形状において示唆されている(例：ＷＯ ０１４６４６５(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)およびＷＯ ００４０７５０(Amersham Pharmacia Biotech AB))。
【００５９】
混合ユニット
マイクロ流体デバイス内で液体アリコートを混合するユニットについては、すでに記載されている。これらのユニットは以下に基づく。
(ａ)機械的ミキサー(例：ＷＯ ９７２１０９０、Gamera)、
(ｂ)流入する２つの液流により微小空洞内に乱流を生じさせること(例：ＷＯ ９８５３３１１、Gamera)、
(ｃ)微小導管の入口末端に層流を生じさせ、微小導管での輸送の間に拡散により混合すること(例：ＵＳ５,６３７,４６９、Wilding & Kricka)。
【００６０】
ＷＯ ０１４６６４５(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)は、遠沈に基づくシステムにおいて混合し易くするといわれる構造を示している(第１０ページ、第１５〜１６行)。
【００６１】
ＵＳ ４２７９８６２(Bretaudiere et al)は、遠沈に基づくシステムであって、乱れを生じさせる別個の手段を有する混合チャンネルを有するシステムを示唆している。当該特許は、サイズについての情報、およびナノリットル範囲まで規模縮小したときに遭遇する特定の問題についての情報は示していない。
【００６２】
マイクロ流体デバイスにおいて複数の液体アリコートを限定するユニット
発明者の知る限り、本テーマに関連する刊行物は稀である。ＵＳ６,１１７,３９６(Orchid)は非遠心力に基づくマイクロ流体デバイスを示しているが、そこでは共通の試薬チャンネルをオーバーフローチャンネルとして、また試薬充填チャンネルとして両方に使用している。複数の平行する容積測定毛細管は、下から試薬充填チャンネルに異なる位置で連結している。
【００６３】
マイクロチャンネル構造物における下向および上向湾曲
低位置レベルに向かって曲がる部分(下向湾曲)および／または高位置レベルに向かって曲がる部分(上向湾曲)からなるマイクロチャンネル構造物を有するマイクロ流体デバイスがすでに記載されている。下向および上向湾曲は互いに直列に連結している。遠沈に基づくシステムでの湾曲構造は、液体の計量、プロセスチャンバーなどで使用されている。
湾曲部でのマイクロチャンネル部分は断面積が広がっていてもよく、また広がっていなくてもよい。
【００６４】
重力、遠心力、および他の慣性力を液体輸送に使用する場合には、液体保持のために下向湾曲が使用されている(バルブ機能)。この方式で保持された液体は別個の処理工程、例えば、化学もしくは生化学反応、親和性反応、測定操作、容積測定などに付される。このような種類の処理工程は、例えば、回転盤の回転による力を加えながら実施されている。
【００６５】
下向湾曲は、その下部に開口部を有し、連結する微小導管を介して保持液体アリコートを湾曲部からさらにマイクロチャンネル構造物の他の部分、例えば、他の下向湾曲に輸送することが可能となるようにしてある。輸送を制御するために、連結微小導管は、典型的に、本明細書において別途考察した類のバルブ機能、好ましくは内部バルブを備えている。下向湾曲のシャンクの一つは、典型的に、直接的または間接的に、入口ポートまたは個別の通気口と連絡している。
【００６６】
上向湾曲は、典型的には、その頂部に通気口を有している(頂部通気口)。特定の態様において、上向湾曲のシャンクの一つは下向湾曲のシャンクの一つに連結している。
【００６７】
Ｕ字型およびＹ字型構造なる用語は、下部での、あるいは分岐点(Ｙ字形状のみ)でのシャンク間の角度に関係のない、任意の下向き湾曲構造を意味する。
湾曲は滑らか(曲線)であるか、または鋭角(曲折)である。
【００６８】
既知の湾曲構造について、さらに詳細は以下に記載がある：ＷＯ ９９５８２４５(Amersham Pharmacia Biotech AB)；ＷＯ ９９５５８２７(Amersham Pharmacia Biotech AB)；ＷＯ ０１４７６３８(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)；ＷＯ １４６４６５(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)；ＷＯ ００４０７５０(Amersham Pharmacia Biotech AB)；米国特許出願番号０９／８１２,１２３および０９／８１１,７４１および対応するＰＣＴ出願(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)；およびスウェーデン特許出願００４２９６−０(出願日：２０００年１１月２３日)(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ、Gunnar Kylberg)。湾曲構造は、また、Ｇｙｒｏｓ ＡＢにより開催された科学会での発表においても示されている。
【００６９】
制御蒸発
使用後のマイクロチャンネル構造物の乾燥には、ＭＡＬＤＩ−ＭＳの適用が示唆されている(ＵＳ５,７１６,８２５ Hewlett Packard；ＵＳ５,７０５,８１３ Hewlett Packard)。示唆されたマイクロ流体構造は、入口ポートと出口ポートを有している。特別に設計された開口部(出口ポート)からの蒸発は以下に記載されている：米国特許出願番号０９／８１２,１２３および０９／８１１,７４１および対応するＰＣＴ出願(米国およびスウェーデンの優先権にて出願)。Magnus Gustavsson et al (ＡＳＭＳ２００１)(上記参照)も参照されたい。
【００７０】
膨化により開始する液体輸送
膨化(imbibing)とは、液体輸送がマイクロチャンネルのエッジで開始されることを意味する。例えば、以下の文献参照：Dong et al (J. Coll. Interface Science 172 (1995) 278-288) および Kim et al (J. Phys. Chem. B 101 (1997) 855-863)。ＥＰ ３０５２１０(Biotrack)も参照されたい。
【００７１】
膨化は、微小空洞に直接連結した端から端までのエッジを有するマイクロチャンネルが存在する場合に、所定容積の液体を長時間所望の微小空洞に保持することを困難にする。もしマイクロチャンネルが、例えば入口ポートを介して、外気に繋がっているならば、膨化は予め分配した液体容積の蒸発と不可逆的損失を促進する。一つの微小空洞からエッジに液体がクリープすることをウイッキング(wicking)と呼ぶ。ウイッキングに対抗する表面の改変(物理的ならびに化学的)を、抗ウイッキング手段と呼ぶ。２つの端から端までのエッジ間疎水性表面ブレーク形状の抗ウイッキング手段についてはすでに記載がある(ＷＯ ９９５８２４５；Amersham Pharmacia Biotech AB)。
【００７２】
膨化は、また、入口ポートと連動するエッジ／角構造を含めることで、液体がマイクロチャンネル構造物に浸透するのを促進するためにも利用されている。参照：ＵＳ ４,２３３,０２９(Eastman Kodak)およびＵＳ４,２５４,０８３(Eastman Kodak)。
【００７３】
マイクロ流体構造にて使用される液体アリコート容積の限定
マイクロチャンネル構造物に配分される液体アリコート容積の限定は、構造外および／または構造内にて生じる。使用し得る方法は、様々な因子に影響される：(ａ)ディスペンサーの種類；(ｂ)必要な精度；(ｃ)配分すべき液体の種類と量；(ｄ)構造内で実施するプロセスのプロトコルなど。
【００７４】
μｌ容積以下の外用配分手段としては、典型的には、シリンジ・ポンプ、インク−ジェット型ディスペンサー、ピンまたは針を利用する。フロー型の適切なインク−ジェット型ディスペンサーについては、ＵＳ ６,１９２,７６８(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)に記載がある。ピンおよび針を利用するシステムについては、ＵＳ ５,９５７,１６７(Pharmacopea)およびＷＯ ０１１９５１８(Aclara)に記載がある。米国特許出願番号１０／００４,４２４(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)も参照されたい。
【００７５】
内部容積限定ユニットは既知である。ＵＳ ６,１１７,３９６(Orchid)は、例えば、非遠心重力に基づくシステムについて開示しているが、そのシステムでは共通の試薬チャンネルがオーバーフロー／充填チャンネルとして作用し、それにそって複数のμｌ容積用の容積計量毛管が一定の空間を保持する。遠心型システムでの容積計測用内部ユニットについては、ＷＯ ９８４３３１１(Gamera)、ＷＯ ０１４６４６５(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)、およびＷＯ ００４０７５０(Amersham Pharmacia Biotech AB)に記載がある。
【００７６】
マイクロチャンネル構造物における液体からの不所望粒状物質の分離
非遠心型システムにおいて、この種の分離では一般に機械的フィルターを利用している。例えば、ＵＳ５,７２６,０２６(Wilding & Kricka)を参照。遠心型システムでは、沈降−デカンティング(decanting)が可能なチャンバーを用いて、μｌ容積の全血を赤血球細胞、軟膜、および血漿に分画することを示唆している(ＷＯ ９８４３３１１(Gamera))。
【００７７】
マイクロチャンネル構造物通過液流の駆動手段
液流は、マイクロ流体構造において、基板上に存在するか、または基板外部の別個の手段により駆動され得る。前者の態様は、典型的には、電気浸透により、基板上に存在するマイクロポンプにより、膨張ガスなどにより生じる液流を意味する。後者の態様は、典型的には、マイクロチャンネル構造物と流体連絡する液流を生じる外圧生成手段を意味する。もう一つの代替法は、重力および遠心力を含む毛管力および慣性力などの力を使用することである。後者の場合、マイクロチャンネル構造物において、またはマイクロチャンネル構造物を担持する基板において、液体を動かす手段は必要とされない。
【００７８】
マイクロチャンネル構造物が上記基板の対称軸に関して内側の位置から外側の位置へ方向付けられる態様は、典型的には、対称軸の周りに基板を回転させることの可能な回転体(spinner)と組み合わせられる。この種の回転体は、マイクロチャンネル構造物の少なくとも一部を駆動させるのに必要な遠心力を生じ得るものである。該遠心力を第二液体アリコートと組み合わせて利用すると、第一の液体アリコートをマイクロチャンネル構造物の外側(下向)および／または内側(上向)湾曲部へ駆動する構造内で、十分な局所的静水圧が生じ得る。ＷＯ ０１４６４６５(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)参照。典型的な回転速度は５０〜２５０００ｒｐｍの範囲内、例えば、５０〜１５０００ｒｐｍである。所定プロトコル内の回転速度は変動し、例えば、液体が通過する部分構造に依存し得る。例えば、急な通過には高速を必要とし、そして通過を遅くまたは制御するには速度を遅くする。マイクロ流体デバイスが並行して稼動する複数のマイクロチャンネル構造物を含む場合、回転を速くし、次いで遅くするなどの短いパルスで特定構造ユニットの通過を開始するのが有利であり得る。ここでの複数とは、上記のマイクロチャンネル構造物の数をいう。
【００７９】
本発明の主たる準局面の詳細な説明(構造ユニット１〜１２)
サイズ、容積、液体接触角、製造などの特性、および、微小導管、マイクロチャンバー、微小空洞、マイクロチャンネル構造物などの文脈における上記の好適物は、また、特に断らない限り、下記に示した様々な機能ユニットにも適応する。
【００８０】
入口ポートは、典型的には、該ポートに直接適用した液体に疎水性化した領域を有する。例えば、図６および１３参照。水性液に対し疎水性である局所表面ブレークは、真直ぐなまたは湾曲した長方形で表される。それらは液流制御のために主として、例えば、バルブ内(内部バルブ)に、毛管現象による運搬防止手段に、通気口部に、および入口ポートの構造内に液体を方向付けるために存在する。
【００８１】
図中の円は外気に通じる開口部を表す(入口ポート、出口ポート、通気口部など)。
【００８２】
ユニット１(分割流)
本発明の第一の準局面は、マイクロチャンネル構造物を含んでなるマイクロ流体デバイスであって、そこには第一の目的について検討した分割流を遂行する構造ユニットが存在する。
【００８３】
図２にてユニット１を説明する。
ユニット１は第一液体アリコート(アリコート１)を共通の微小導管(２０１)の１つの分岐(２０２)に、およびそれに続く液体アリコート(アリコート２)をもう１つの分岐(２０３)に選択的に振り分けることができる。これに関連して「選択的に振り分ける」という表現は、５０％以上、例えば、７５％以上または実質的に１００％、少なくとも１つのアリコートを同じ分岐に送ることからなる。アリコートの組成は同一でも異なってもよい。
【００８４】
該アリコートの少なくとも１つは表面張力を有し、その表面張力は≧５ｍＭ／ｍ、例えば、≧１０ｍＮ／ｍまたは≧２０ｍＭ／ｍである。
【００８５】
図２に説明するように、該ユニットは以下を含んでなる：
(ａ)その下流部分の分岐点(２０４)で、少なくとも２つの微小導管分岐(２０２、２０３)に分かれる流入微小導管(２０１)；および
(ｂ)該分岐(２０２、２０３)の一方または両方と連動する内部バルブ機能(２０５ａ、ｂ)。
【００８６】
流入する微小導管(２０１)の入口末端(２０６)は、マイクロチャンネル構造物の入口ポート(未表示)と上流方向で連絡する。２つの分岐(それぞれ２０２および２０３)の各々は、マイクロチャンネル構造物の分離部分、例えば、別個の出口ポート(未表示)と下流方向で連絡する。バルブ部分(２０５ａ、ｂ)は、分岐点(２０４)の近くに、および／または分岐からより離れた部分に存在し得る。内部バルブ機能の存在により、アリコートを振り分けるための機械的バルブまたはポンプを含める必要性が最少となる。
【００８７】
内部バルブ機能は、分岐のいずれか一方または双方がユニット９に関して限定した種類のバルブをも含む内部バルブを有することを含んでなる。
【００８８】
分岐のアリコート選択に影響し得るファクターは：
(Ａ)アリコート間の物理化学的性質、例えば、表面張力などの差；
(Ｂ)分岐間の内部壁面特性の差；および
(Ｃ)互いに関係する分岐の方向など、
に依存する。
【００８９】
ユニット１の好適な態様において、内部バルブ機能は、少なくとも部分的に、２つの分岐の内部壁面特性の差に関係する。この差は局所的であってもよい、すなわち、２つの分岐の一方または両方の境界ゾーンに存在するか、または分岐全体に広がってもよい。
【００９０】
表面特性における典型的な差は、分岐の一方が他方よりも狭窄しているか、または拡張しているか、またはさもなくば物理的に変形していることである。他の物理的変形の例は、分岐の少なくとも一方に存在し得る突起／***および／または窪み／溝である。物理的変形は、典型的には、１またはそれ以上の側壁において***(ridge)または谷(valley)として存在し、２つのエッジ間に伸張する。もし該変形がエッジの一つから始まるならば、このことは変形がエッジを限定する２つの側壁に存在することを意味する。もし変形が同一の側壁において一方のエッジから他方に及んでいるならば、このことは変形が３つの側壁に存在することをも意味する。***および谷などの形状での物理的変形は、典型的には、流れ方向に実質的に垂直、すなわち、９０°±４５°である。
【００９１】
表面特性の差には、また、２つの分岐の内面の化学的差が含まれ得る。分岐の一方の内面は、例えば、他に比較してより親水性基を露呈していてもよい(質的および／または量的に)。
【００９２】
液体、例えば、水に関する湿潤性は分岐間で異なってもよい。典型的な例において、このことは：
・ 分岐(２０２)の内壁は、アリコート２によるよりもアリコート１に対しより湿潤性である；そして
・ 分岐(２０３)の内壁は、アリコート１によるよりもアリコート２に対しより湿潤性である
ことを意味する。
【００９３】
好適な態様においてユニット１は下向湾曲を含んでなり、その下部に図２に示すような液体の下流輸送用開口部を有する。湾曲部の下向きのシャンクの一方は共通の(流入)微小導管(２０１)に相当し、他方のシャンクは分岐(２０２)に対応する。下向湾曲の下部開口部は分岐点(２０４)に対応し、他方の分岐(２０３)に対応する微小導管に結合している。例えば、局所表面ブレーク(非湿潤性)の形状、および／または幾何学的表面特性の変化した形状の、内部バルブ(２０５ａ)は、分岐(２０３)と、例えば分岐点(２０４)に接近して、連動していてもよい。分岐(２０２)は一般に上向湾曲部の一部であり、その頂部レベルは下向湾曲部の最低レベルよりも高いレベルにあり、かつ、流入微小導管(２０１)の入口末端(２０６)よりも低いレベルにある。分岐(２０２)は、また、内部バルブ(２０５ｂ)を有してもよい。上向湾曲部の上部は一般に外気への開口部(頂部通気孔／入口通気孔、２０７)を有するか、および／または湾曲部頂部の通気を可能にする空洞(未表示)に向かって広がっている。頂部通気孔は、好ましくは内部バルブ(２０７)を有する通気導管の形状でもよく、例えば、周辺表面ブレークの形状(非湿潤性)でもよい。特定の状況下では、頂部通気孔のみが本明細書において別個に検討した型の毛管現象による運搬防止手段を有するならば、それは十分であり得る。アリコート１および２の容積は、アリコート２が上向湾曲部の頂部を越えてアリコート１を押し上げることで下向湾曲のアリコート１に置き換わり得るように選択される。
【００９４】
好適な態様において、ユニット１を含んでなるマイクロチャンネル構造物は、回転可能な基板について本明細書において別個に検討したように配置される。図２に示したユニット１およびその態様については、これは一般に下向湾曲の極限が、もし存在するとして上向湾曲の極限よりも大きな半径距離にあることを意味する。
【００９５】
２種類の液体アリコートを選択的に流入微小導管(２０１)の２つの異なる分岐(２０２、２０３)に振り向けるためのユニット１の使用は：
(i)上記定義のユニット１を含んでなるマイクロチャンネル構造物および第一の液体アリコート(アリコート１)と第二の液体アリコート(アリコート２)を提供すること；
(ii)アリコート１とアリコート２を連続して流入微小導管(２０１)経由で該ユニットに導入し、その際、アリコート１は分岐(２０３)経由で配分すること；
(iii)該ユニットの内部バルブ機能の介助により、アリコート２を選択的に分岐(２０２)を通過させるための駆動力を与えること
の工程からなる。
【００９６】
少なくともアリコートの一方は表面張力を有するべきであり、仮にアリコート１とすると、その表面張力は≧５ｍＭ／ｍ、例えば、≧１０ｍＮ／ｍまたは≧２０ｍＭ／ｍである。
【００９７】
図２に説明した態様については、以下の意味を有する：
(ａ)アリコート１は先ず下向湾曲部に導入する。分岐(２０２)の上向き方向および分岐(２０３)の有する表面特性が、アリコートを下向湾曲部に保持することとなる(内部バルブ機能)。
(ｂ)アリコート２は下向湾曲部の下部でアリコート１と置き換わり、同時にアリコート１を分岐(２０２)に向け下流に移動させる。
(ｃ)アリコート２に駆動力を与えることにより、分岐(２０３)のバルブを乗り越え、アリコート２がこの分岐に流入する。
【００９８】
図２に説明した態様について、駆動力は、好ましくは、重力または遠心力である。
【００９９】
液体アリコートの性質に関連して、微小導管(２０３)における内部バルブ機能の表面特性を適切に調整することにより、図２に説明した態様を使用する際に、工程(ii)と(iii)との間の駆動力を増大させずに、アリコート２を微小導管(２０３)に通すことが可能となる。
【０１００】
ユニット１の本発明態様においてアリコートを輸送するために、他のタイプの力も使用することができる。例えば、他の種類の慣性力、入口ポートに圧力を加える、または出口ポートを減圧にすることで生じる力、界面動電力などである。
図２は、出願時点で最も好適なユニット１の様式を説明する。
【０１０１】
ユニット２(混合ユニット)
本発明の第二の準局面は、マイクロチャンネル構造物からなるマイクロ流体デバイスであり、そこには液体アリコートの混合を実施する構造ユニットが存在する(ユニット２)。
【０１０２】
この準局面は、混合可能な液体アリコートの迅速な混合が、微小空洞に、好ましくは相系の形成下にアリコートを集め、次いで、均一な混合を可能にするのに十分な長さのマイクロチャンネルに該アリコートを通過させることにより実施し得るという我々の認識に基づいている。
【０１０３】
我々の混合ユニットの好適な態様を図３ａ−ｃにて説明する。開示した態様は回転可能な基板について上記で検討した同様に配列する(アーク様配列と比較)。図３ａ−ｂは、共通の分配チャンネルにより互いに連結した４つのマイクロチャンネル構造物からなる。
【０１０４】
一般用語で、ユニット２は先行文献に記載されているように、入口配列(３０１)および混合微小導管(３０２)からなる。入口配列(３０１)と混合微小導管(３０２)との間に、我々は微小空洞(３０３)を導入して、混合微小導管(３０２)中で混合すべきアリコートを予め収集するようにした。予備収集微小空洞(３０３)はその下部に開口部(３２３)を有し、その開口部は混合微小導管(３０２)と位置を合わせてある。この予備収集微小空洞は種々の設計が可能であるが、一つの特徴として２種類の混合すべきアリコート間の液体境界面が形成されるようにするべきである。流れの方向は、境界面で本質的に垂直、すなわち、９０°±４５°とすべきである。
【０１０５】
混合ユニットそのものに加えて、図３ａ−ｂは：
(ａ)入口ポート(３０５)、ユニット１０として記載した***／突起(３０６)を有する、ユニット３として下に記載した共通の分配チャンネル(３０４)；出口ポート(３０７)；ならびに共通の通気チャンネル(３０９)を介して外気に繋がる入口通気孔(３０８)および空気入口(３３７)。分配チャンネルに液体を充填し、下向きの駆動力を加えた場合、液体は分配チャンネル(３０４)と微小空洞(３０３)とを連結する微小導管に強制的に送り出される。同時に、空気が通気孔(３０８)から入る；
(ｂ)出口ポート(３１１、３１２)からなる共通の廃棄チャンネル(３１０)；
(ｃ)ユニット７として記載した毛管現象による運搬防止手段(３１４)からなり、ユニット１１として記載した容積限定ユニット(３１３)；ユニット１０として記載した***／突起(３１６)を有する入口ポート(３１５)；および共通の廃棄チャンネル(３１０)において出口ポート(３１２)に終結するオーバーフロー・チャンネル(３１７)；ならびに
(ｄ)本明細書において別途検討したように、種々の工程を実施し得る微小空洞(３１９)、および共通の廃棄チャンネル(３１０)に出てくる拡大廃棄出口導管(３２０)；
を示す。
【０１０６】
表面ブレーク(非湿潤性)は、直線または円弧型の長方形によって表される(例えば、それぞれ、３２１ａ、ｂ、ｃなどおよび３２２)。
【０１０７】
本発明の混合ユニットは以下の構成を特徴とする：
(ａ)出口開口部(３２３)を、典型的には下部に、有する微小空洞(３０３)；
(ｂ)微小空洞(３０３)に連結する入口配列(３０１)；および
(ｃ)出口開口部(３２３)に接合する混合微小導管(３０２)。
微小空洞(３０３)は、混合すべきアリコートを同時に含むのに十分な容積を有するものとする。
【０１０８】
入口配列は微小空洞(３０３)の上部または下部に連結する。好ましくは、混合導管(３０２)と連動するバルブが、好ましくは微小空洞(３０３)の連接部に接近して存在する。このバルブ機能は、好ましくは、本明細書において別途検討したのと同じ種類の内部バルブであり、例えば、表面ブレークの形状(非湿潤性)(３２１ｂ)である。バルブは、また、機械的でもよい。
【０１０９】
入口配列は、数種のアリコート用の共通の入口微小導管および／または個々の液体アリコートに対する個別の入口微小導管(３２４および３２５)から構成されていてもよい。これらの微小導管と入口開口部との連接部は、好ましくは、微小空洞(３０３)の上部に位置している。上流方向では、これらの入口微小導管(３２４および３２５)の各々が入口ポート(３０５および３１５)と連絡する。各入口微小導管(３２４および３２５)は、液体アリコートを微小空洞(３０３)に送達する前に、マイクロチャンネル構造物に別個に予備分配することを可能にする準微小空洞(submicrocavity)を含んでなる。図３ａ−ｂにおいて、これらの準微小空洞の一方は容積限定ユニット(３１３)の微小空洞(３２６)であり、他方はその一部が共通の分配チャンネル(３０４)に属するＹ字型構造(３２７)である。各準微小空洞(３２６、３２７)と微小空洞(３０３)との間には、液体アリコートが微小空洞(３０３)に漏出せずに、準微小空洞(３２６、３２７)に輸送されることを可能にするバルブ機能(それぞれ、３２１ｄ、ｃ)が存在し得る。これらの位置でのバルブ機能は、好ましくは、混合微小導管(３０２)と連動するバルブ機能(３２１ａ、ｅ)について検討したのと同種の内部バルブ、例えば、表面ブレーク(非湿潤性)(３２１ａ、ｂ)である。
【０１１０】
図３ａ−ｂにおいて説明したように、混合導管(３０２)は様々な形状を有し得る。図３ａで示唆したように、空間を節約するために、曲折するかまたはコイル状とした単一のチャンネルでもよい。また、一連の相互に連結した小型の微小空洞(３２８)として構築されてもよく、それらの微小空洞の各々は、図３ｂにおいて示唆したように、入口末端からその断面積がなめらかに増大し、そして出口末端に近づくにつれてその断面積がなめらかに減少する。また、図３ｂは、これら小型の微小空洞がその入口と出口から連続的に幅を増大させ、出口末端で増大の勾配が最大となる(小滴形状の幅)ことを示している。
【０１１１】
液体アリコートが微小空洞(３０３)に導入されたとき、微小空洞内に相系が形成されるようにする。各アリコートは液相により表される。微小空洞(３０３)から出る流れの方向は、本質的に相間の境界面に垂直でなければならない。相系が混合微小導管(３０２)を通過する際に、典型的には上相が微小導管の中心に入り、下相は内壁に接して入る。混合は微小導管(３０２)において移送の間に起こるが、恐らく実際には、流液の中心が混合導管の内壁に接した周辺部分よりも速い速度で流れるからであろう。このことは、２種のアリコートが混合微小導管を通過しながら正面位置(front position)で繰り返し互いに置き換わっていることを意味する。このことは、本発明の混合構造において遂行される迅速かつ効率的な混合の理由付けとなり得る。もしこの混合微小導管(３０２)が流速とアリコート成分に関して十分な長さのものであるなら、混合微小導管(３０２)の終末で完全な混合が起こるであろう。十分な長さとは、典型的には、相系が混合微小導管(３０２)の容積よりも小さい容積であるべきことを意味する。
【０１１２】
図３ｃは本発明混合ユニットの第三の態様を示す。この態様は図３ｃ−ｂの微小空洞(３０３)に対応する微小空洞(３２９)を有する。微小空洞(３２９)は上部下向き湾曲(３３０)と下部下向き湾曲(３３１)、および上部湾曲(３３０)の下部から下部湾曲(３３１)の下部に至るチャンネル部分(３３２)からなる。最低位置の湾曲(３３１)の下部には、混合微小導管(３３４)に導く開口部(３３３)がある。好ましくは、混合微小導管(３３４)にバルブ(３３５)が存在し、典型的には開口部(３３３)に接近している。このバルブは、好ましくは、内部バルブであり、例えば、表面特性の変化を含んでなる(非湿潤性表面ブレーク)。図３ｃは、さらに、湾曲部の頂部位置で外気への入口通気孔(３３６ａ−ｄ)を示す。下向湾曲にアリコート１とアリコート２を充填した場合、それぞれ液体境界面が連絡微小導管(３３２)内に形成される。下方に向け駆動力を加えることにより、２種のアリコートは図３ａ−ｂに記載した態様と同じ方法で混合微小導管に強制的に送り込まれる。
【０１１３】
図３ｃの微小空洞(３２９)は、図３ａ−ｂに概略を示したものと同じ種類の共通分配チャンネルを２個一列に整列させたものの部分である。
【０１１４】
好適な態様において、ユニット２からなるマイクロチャンネル構造物は、本明細書において別途検討した(回転可能な)対称軸を有する基板上に適応させる。微小空洞(３０３)の出口開口部を経由する流れの方向は、典型的には、対称軸(回転軸)に関して外側に向けることが肝要である。
【０１１５】
ユニット２の使用は、２またはそれ以上の液体を、マイクロチャンネル構造物を含んでなるマイクロ流体デバイス内で混合する方法からなる。当該方法は：
(i)上記定義のユニット２を含んでなるマイクロチャンネル構造物を提供すること；
(ii)アリコートを入口配列経由で微小空洞(３０３)に導入し、好ましくはそこに相系を形成させること；
(iii)混合微小導管(３０２)を介して相系を輸送する駆動力を加えること；
(iv)マイクロチャンネル構造物内でさらに輸送および／または処理を行うために、混合微小導管(３０２)の終末で均一に混合されたアリコートを収集すること；
の工程を含んでなることを特徴とする。
【０１１６】
もしサブ微小空洞(３２６、３２７)が入口配列(３０１)に存在するならば、混合すべきアリコートは、微小空洞(３０３)に輸送するための駆動力を加える前に、これらのサブ微小空洞に個々に予め分配しておいてもよい。
駆動力を選択するルールはユニット１について検討したものと同じである。
少なくとも一方のアリコートは表面張力をもたなければならず、その表面張力は≧５ｍＮ／ｍ、例えば、≧１０ｍＮ／ｍまたは≧２０ｍＮ／ｍである。
【０１１７】
共通廃棄チャンネル：図３ａ−ｂにおける共通廃棄チャンネル(３１０)は、チャンネルの広がりによる失敗(collapse)の危険を最少にするための支持手段を有する。表面ブレーク(３２７)はオーバーフローチャンネル(３１７)を空にすることを促進し、その再充填を容易にする。
【０１１８】
ユニット３(マイクロ流体デバイス内の限定された容積の複数の液体アリコートを形成するためのユニット)
本発明の第三の準局面はマイクロチャンネル構造物を含んでなるマイクロ流体デバイスであり、そこには１種、２種またはそれ以上の液体アリコート(複数のアリコート)の計量を実施する構造ユニット(ユニット３)が存在する。
【０１１９】
この準局面は以下の我々の認識に基づいている：
(ａ)蒸発による液体の相対的損失は、マイクロ流体デバイスにおける個々のマイクロチャンネル構造物に少量の液体アリコートを、特にｎｌの体積で分配する場合に、有意となり得る；そして
(ｂ)計量されたアリコートの組成は、共通の試薬充填チャンネルを利用するシステムについて有意に変動し得る。充填チャンネルからの計測は、チャンネルの断面サイズが減少する場合、複数の計量微小空洞に対し並行して実施する。
【０１２０】
ユニット３はこれらの問題に対する解答を与え、同一のマイクロ流体デバイス内で多くの少量のアリコートを再現性よく計量すること、そしてこれらのアリコートをマイクロ流体デバイスの別個のマイクロチャンネル構造物に、または同一のマイクロチャンネル構造物の別個の部分に、並行に輸送することを可能にする。該アリコートはサイズ、組成などに関して同じであっても、異なってもよい。
【０１２１】
ユニット３は、その態様を図４ａ−ｃに示したように、上記のごとく対称軸を有する基板に配列されている。これらの図面では、分配ユニットそれ自体を線で囲み、標識してある(４００)。
【０１２２】
該ユニットは以下から構成される：
(ａ)各終末部(末端部、４０２、４０３)に上部部分およびその間に交互の下部部分と上部部分(それぞれ、４０４ａ−ｆおよび４０５ａ−ｅ)を含む連続的微小導管(４０１)；
(ｂ)末端部を含む上部部分の数がｎであり、下部部分の数がｎ−１であり、ｎは２以上の整数である；
(ｃ)上部部分(４０２、４０３、４０５ａ−ｅ)のそれぞれが、外気に通気する手段(頂部通気孔、入口通気孔)(４０６ａ−ｇ)を有する；
(ｄ)下部部分(４０４ａ−ｆ)のそれぞれが空にするための開口部を有し、該開口部が連結する微小導管(４０７ａ−ｆ)を介して下流方向に、マイクロチャンネル構造物の下位構造、および／または他のマイクロチャンネル構造物の対応する下位構造と連絡を有する；
(ｅ)連結する微小導管(４０７ａ−ｆ)のそれぞれがバルブ(４０８ａ−ｆ)を有する；
【０１２３】
(ｆ)入口ポート(４０９)は、好ましくは末端部の一つ(４０２または４０３)を介して、上部部分(４０２、４０３、４０５ａ−ｅ)の一つで、直接的または間接的に、連続微小導管(４０１)に連結する；
(ｇ)出口ポート(４１０)は、好ましくは末端部の一つ(４０２または４０３)(入口ポートには連結していない)を介して、もう一つの上部部分(４０２、４０３、４０５ａ−ｆ)で、直接的または間接的に、連続微小導管(４０１)に連結する。
【０１２４】
下部部分(４０４ａ−５)において、連続的微小導管(４０１)は、好ましくは下向湾曲の形状をとる。この種の湾曲は、湾曲部の微小導管がマイクロチャンバーまたは微小空洞に向かって広がっている場合も包含する。同様に、上部部分は、好ましくはチャンネルの上向湾曲の形状にある。この部分は、また、下向湾曲と同様の拡張部分を含み得る。連続的微小導管(４０１)の断面積は、典型的には、連続的微小導管の端から端まで一定のサイズおよび／または形状である。
【０１２５】
入口ポート(４０９)および出口ポート(４１０)は、典型的には、上向湾曲部の極限部よりも低いレベルにあり、そして下部部位(４０４)の極限よりも、および／または下部部位(４０４)の下流である個々のマイクロチャンネル構造物の所望の部位よりも、低いレベルにあってもよい(例えば、廃棄出口ポートよりも低いレベル)。
【０１２６】
液体アリコートは、好ましくは、連続微小導管(４０１)の入口ポート(４０９)から出口ポート(４１０)まで毛細管手段により輸送され、ここで、マイクロチャンネル構造物のこの部分での液体接触角は９０°よりも十分に低いこと、すなわち、好ましくは≦４０°、例えば、≦３０°または≦２０°でなければならない。
好適な態様において、連続微小導管(４０１)は曲折形状を有する。
整数ｎは好ましくは＞２であり、例えば、３、４、５、７、８、９、１０、１１、１２またはそれ以上である。
【０１２７】
連結微小導管(４０７ａ−ｆ)と下部部分(４０４ａ−ｆ)との間のジョイントはすべて、好ましくは同じレベルに、および／または下向湾曲の最下部に、位置する。連結微小導管(４０７ａ−ｆ)におけるバルブ(４０８ａ−ｆ)は、好ましくは閉鎖または非閉鎖であってもよい内部バルブである。
【０１２８】
頂部通気孔(４０６ａ−ｇ)はすべて、好ましくは上向湾曲部(４０２、４０３、４０５ａ−ｅ)上の同じレベルに位置する。各頂部通気孔(４０６ａ−ｇ)は、連続微小導管(４０１)の上部部分(４０２、４０３、４０５ａ−ｆ)に開口部を、および多分微小導管をも含んでなる。頂部通気孔は内部バルブを有してもよく、および／または頂部通気孔が液体の吸収および蒸発を促し得る端から端までのエッジを有する場合には、毛管現象による運搬防止手段を備えていてもよい。毛管現象による運搬防止手段については、例えば、下記ユニット７を参照されたい。頂部通気孔は共通の通気チャンネル(４１１)および入口(４２５)を介して、外気に繋がっていてもよい。
【０１２９】
ユニット３は、主として(ｎ−１)液体アリコートを(ｎ−１)マイクロチャンネル構造物に、またはマイクロチャンネル構造物の(ｎ−１)部分構造に、分配することを企図するものである。２つの近接する頂部通気孔(４０６ａ−ｇ)間の容積は、これらの頂部通気孔(セグメント)間の連結する微小導管(４０７ａ−ｆ)を経て分配されるアリコートの容積を限定する。異なるセグメント間の深さおよび／または幅を変えることにより、異なる連結微小導管(４０７ａ−ｆ)を介して分配される容積が制御された方法で異なり得ることが想定され得る。
【０１３０】
連続微小導管(４０１)をその末端部(４０２および４０３)間にて液体で先ず充填し、次いで、液体を連結微小導管(４０７)に強制的に通すことにより、近接する頂部通気孔間の液体アリコートは、別個の連結微小導管に送り込まれることとなる。連続マイクロチャンネル(４０１)の隣接するセグメント間の溢出液(spillover)は、頂部通気孔により、および／または上部部分の低い壁を区画するエッジにおける毛管現象による運搬防止手段(４２６)の存在により、最少となる。
【０１３１】
該セグメントを同じ液体で、例えば、１工程で充填することにより、同じ組成のアリコートが、すべての液抜き用開口部から分配される。
【０１３２】
図４ｂは、ユニット３の非曲折形状(直線形)を説明するものであり、そこでの下部部分(４０４ａ−ｈ)は上部部分(４０５ａ−ｇ)を介して互いに連結した微小空洞の形状である。連続微小導管(４０１)の末端にも上部部分(４０２、４０３)があって、それを介して入口および出口ポートが連結し得る(それぞれ、４０９および４１０)。連続微小導管(４０１)に通気する手段(４０６ａ−ｉ)は、例えば、導管部分(４０５ａ−ｇ)および／または末端部(４０２−４０３)で、連続微小導管の上部部分と連動している。各微小空洞(４０４ａ−ｈ)の下部部分は出口開口部を有し、そこにバルブ機能(４０８ａ−ｈ)を有する連結微小導管(４０７ａ−ｈ)が連動する。隣接する微小空洞(４０４ａ−ｈ)に向かって伸張するエッジ(長方形、４２６ａ−ｉ)の微小空洞(４０４ａ−ｈ)の両側には、また、毛管現象による運搬を防止する手段があってもよい。毛管現象による運搬防止手段は、本明細書において別途検討したものと同じ種類のものであり得る。
【０１３３】
図４ｃはユニット３の一態様を示すが、これにより異なる組成のアリコートを個々のマイクロチャンネル下位構造に分配することが可能となる。分配ユニットそれ自体は円で囲ってある(４００)。分配ユニット(４００)の上流には、マイクロチャンネル構造物(４１１)があり、所望により、連続マイクロチャンネル(４０１)の近接する頂部通気孔(４０６ａ−ｄ)間のセグメントを異なる組成の液体アリコートで満たすことが可能である。このことを遂行するために、下位構造(４１１)は容積限定ユニット(４１２)を含んでなる。容積限定ユニットは連続マイクロチャンネル(４０１)において、２つの近接する頂部通気孔(４０６ａ−ｄ)間のセグメントの容積に等しい液体容積を計測し得る。もしセグメントの容積が異なれば、下位構造において異なる容積限定ユニットを含める必要がある。図４ｃにおいて、分配ユニット(４００)の上流にある下位構造(４１１)は、計測機能性のほかにさらなる機能性を含んでいてもよい。
【０１３４】
このように、下位構造(４１１)は、連続微小導管(４０１)の末端部(４０２)に連結したそのシャンク(４１４)の一方および第二下向湾曲(４１６)の下部部分に連結する他方のシャンク(４１５)を有する第一下向湾曲(４１３)を含んでなり、第二下向湾曲はそのシャンク(４１７)の一方の上部部分で容量限定ユニット(４１２)に連結している。第二下向湾曲(４１６)の他方のシャンク(４１８)は、入口(４２７)を介して外気に通気している。示した容積限定ユニット(４１２)は、オーバーフローシステムを含むユニット１１と同じ種類のものであり、そしてユニット１０と同じ種類の入口ポート(４１９)を有する。容積限定ユニット(４１２)の計量微小空洞(４２０)の容積は、２つの近接する頂部通気孔(４０６ａ−ｄ)間のセグメントにおけるものと同じである。図４ｃの下位構造(４１１)は、また、(ａ)第一下向湾曲(４１３)の最下部に比較的広い開口部(４２２)を有する大きな廃棄チャンバー(４２１)、および(ｂ)第一および第二下向湾曲の間の連結部におけるバルブ機能(４２３)を含んでなる。
【０１３５】
廃棄チャンバー(４２１)のサイズに応じて、その頂部と底部が互いに離れて存在することを確保する柱(pillar)(４２２)の形状の支持手段がある。
【０１３６】
図４ｃで表される種類の設計により、連続微小導管(４０１)の頂部通気孔(４０６ａ−ｄ)間のセグメントを異なる組成の液体アリコートで連続的に満たすこと、および連結微小導管(４０８ａ−ｄ)を介してユニット３に連結する個々の部分構造に異なる組成のアリコートを分配すること、が可能となる。例えば、図４ｃに関しては以下のとおりである(ただし、廃棄チャンバー(４２１)は閉鎖しているか、または存在しないものとする)：
工程１：アリコート１を容積限定ユニット(４１２)で計測し、下向湾曲(４１３)に、例えば、もし該構造が円形ディスク上に載置してあるとすれば、それを回転することにより輸送する。
工程２：アリコート２を容積限定ユニット(４１２)で計測し、下向湾曲(４１３)に輸送する。これにより、アリコート１は連続微小導管(４０１)のセグメント１(頂部通気孔４０６ａとｂの間)に移動することになる。
工程３：アリコート３を容積限定ユニット(４１２)で計測し、下向湾曲(４１３)に輸送する。これにより、アリコート１が次のセグメントに押しやられ、アリコート２が第一セグメントに来る。
【０１３７】
所望の数のセグメントを充填した後、下向きの駆動力を加えてそれぞれの連結する微小導管／バルブ(４０７ａ−ｄ／４０８ａ−ｄ)にアリコートを通過させる。
【０１３８】
図４ｃで説明する態様の中で最も単純な態様において、第一の下向湾曲は容積限定ユニットとして設計され、例えば、シャンク(４１５)における連続微小導管(４０１)の頂部通気孔(４０６ａ−ｄ)と同じレベルにオーバーフローシステムを配置する。
【０１３９】
化学的機能性を、例えば、ユニット３の正面に、入口ポートとそれに続く反応ゾーンからなる下位構造の形状で導入することにより、ユニット３は、反応ゾーンを通過した液体から、連続微小導管(４０１)の隣接する各対の頂部通気孔の間に分離したフラクションを集めるために使用され得る。フラクションの大きさは、連続微小導管における２つの接近する頂部通気孔間の容積により規定される。かかるフラクションは、次いで、処理され、例えば、連結微小導管(４０７ａ−ｄ)を介してマイクロチャンネル構造物にさらに取り込むことにより分析される。図４ｃに関して、かかるゾーンは、第一および第二下向湾曲(それぞれ、４１６および４１３)の間に、例えば、バルブ(４２３)と組合わせて、適切に配置される。
【０１４０】
反応ゾーンは、例えば、固定化した反応物、例えば、(ａ)酵素などの触媒、(ｂ)当該ゾーンを通過する液体の組成に結合し得るリガンド、(ｃ)リガンドと結合剤(binder)の間の親和性複合体などを含むことができる。収集するフラクション中の特定組成の存在に基づいて、ゾーンそれ自体に関する特徴、または適用した液体に関する特徴、例えば、ゾーンおよび／またはフラクションに存在する化合物の特徴を分析することができる。
【０１４１】
ユニット３は、好ましくは、本明細書において別途検討した種類の回転可能基板上に存在する。そのため連続微小導管(４０１)は回転軸の周囲に環状に配置され、少なくとも連続微小導管により規定される環状ゾーンの扇形を占めることになる。該扇形は、典型的には、少なくとも０.５〜１０°に、最大３６０°に及ぶ。ユニットの下部部分(４０４)は、回転軸から外側に向けて、そして、上部部分(４０２、４０３、４０５)は回転軸の内側に配置する。
【０１４２】
駆動力は、ユニット１について概説したのと同一の原則にしたがって選択される。
適応するアリコートは、≧５ｍＮ／ｍの表面張力、例えば≧１０ｍＮ／ｍまたは≧２０ｍＮ／ｍの表面張力を有すべきである。
【０１４３】
ユニット４(マイクロチャンネル構造物の環状配置)
本発明者らは、所定の平面基板上のマイクロチャンネル構造物の総数を増やすために有益なマイクロチャンネル構造物および配列を認識している。このユニットの基板は、本明細書において別途検討したように回転可能である。この準局面の目的は、とりわけ：
(ａ)開放廃棄出口ポートからの廃棄物による入口ポートの汚染のリスクを低下させること；および
(ｂ)外部位置のマイクロチャンネル構造物に対する内部位置のマイクロチャンネル構造物の低遠心力の欠点を低減させること
である。
【０１４４】
図５は本発明のこの準局面を説明する。個々のマイクロチャンネル構造物(５０１ａ、ｂ、ｃなど；円で包囲)は「技術分野」の見出しの項で定義したとおりである。固有の特徴は以下のとおりである：
(ａ)マイクロ流体デバイスは複数の個々のマイクロチャンネル構造物(５０１ａ、ｂ、ｃなど、円で包囲)を含んでなり、
(i)回転軸(対称軸)を有する基板に存在し；そして
(ii)回転軸の周りに２またはそれ以上の環状ゾーン(リング)(５０４ａ、ｂ、ｃ)を境界を定めて配置する。
＊各マイクロチャンネル構造物(５０１ａ、ｂ、ｃ)は、入口ポート(５０５ａ、ｂ、ｃ)の下流にあって、かつ基板の回転している間、液体を保持することができる下位構造(５０６ａ、ｂ、ｃ、５１８、円で包囲)を有する；そして／または
＊＊入口ポートは、経路から離れて位置し、マイクロチャンネル構造物の開放廃棄出口ポートを去る廃液アリコートは、結果として、それが回転した際にディスク表面を横断する。
【０１４５】
開放という用語は、主として、外気に繋がる開放を意味する。各マイクロチャンネル構造物は、典型的には、ディスクが回転する際に液体を保持し得る下位構造物よりも対称軸からより短い半径距離にある入口ポートを有する。
【０１４６】
同じ環状ゾーン／リングまたは扇形のマイクロチャンネル構造物の対応する下位構造は、同じ半径距離に存在し、一方、もしあるとして、他方のリング／ゾーンの対応する下位構造は、異なる半径距離に存在する。
【０１４７】
一態様において、この準局面にしたがう複数のマイクロチャンネル構造物は、２またはそれ以上の下位集団(下位集団ａ、ｂ、ｃなど)に、以下のように分割可能である：
(ａ)同じ下位集団のマイクロチャンネル構造物における対応する下位構造(環状ゾーン)は、本質的に同じ半径距離に位置する；そして
(ｂ)異なる下位集団のマイクロチャンネル構造物における対応する下位構造(異なる環状ゾーン)は、本質的に異なる半径距離に位置する。
【０１４８】
「対応する下位構造」なる用語は、比較するマイクロチャンネル構造物の流路の機能および相対位置が本質的に同じである下位構造を意味する。この下位構造は、好ましくは、ディスクの回転に際し、液体を保持し得るものであり、例えば、下位構造について記載したように下向湾曲を有する(５０６ａ、ｂ、ｃ、５１８、円で包囲)。
【０１４９】
環状ゾーン／リングの中心は、典型的には、基板の回転軸／対称軸間の交点と一致する。異なる下位集団の環状ゾーンは一部オーバーラップするか、または完全に分離し得る。一つの環状ゾーン／リングの個々のマイクロチャンネル構造物は、同一でも異なっていてもよい。環状リングの個々の部材は、ゾーン上に均一に広がるか、または単にゾーンの１もしくはそれ以上の扇形を占めるのみである。図５を参照すると、扇形(５０７)にはマイクロチャンネル構造物がない。
【０１５０】
特徴＊
回転時に液体を保持し得る下位構造(５０６ａ、ｂ、ｃ、円で包囲)は、２つの内側に向かう部分／シャンク(５０９、５１０)を有する外側に向かう湾曲(５０８)形状であってもよい。例えば、下向湾曲および上記の個々のユニットについての検討を参照。これらシャンクの一つ(５０９)は上流方向(内側)の入口ポート(５０５、円で包囲)と連絡を有し、そして他方のシャンク(５１０)は、直接的または間接的に、例えば、入口通気孔または出口通気孔機能を有する、例えば入口ポートを介して、または出口ポートを介して外気に通気していてもよい。
【０１５１】
湾曲部(５０８)の周囲(下部)は、微小導管(５１１)に連結する開口部を有してもよく、これは液体の下流輸送を企図する。この開口部は、また、廃棄用出口ポートと直接的または間接的に連絡を有してもよい。この微小導管(５１１)は、上記のごときバルブ機能(５１２)、典型的には上記定義のタイプ１またはタイプ３ａもしくはｂの機能を有してもよい。非閉鎖性の内部バルブが好適である。あるいは、下向湾曲は下流輸送(５１８)のための下部微小導管を欠失していてもよい。下位構造は、また、上向きの入口および下向きの出口を有し、そしてその出口の機械的バルブと連動したチャンバーの形状でもよい。
【０１５２】
特徴＊＊
この特徴は、開放した廃棄出口ポートからの廃棄物が入口ポートを汚染する危険を最少とする。
【０１５３】
好適な態様において、この特徴は入口ポートよりも短い半径距離に開放廃棄出口ポートが存在しないことを意味する。代わりに、環状ゾーン／リングまたは扇形の個々のマイクロチャンネル構造物からの１またはそれ以上の廃棄口(５１３)は、２つの環状ゾーン／リング間に１またはそれ以上の共通廃棄微小導管(５１４ａ、ｂ、ｃ)において、または一つの環状ゾーン／リングの外部部分において、マイクロチャンネル構造物または入口ポートの存在しないディスクの別の扇形(５０７)に導かれる。この扇形において、廃液はディスクの周囲に向かってさらに外側に輸送される。この態様における各共通の廃棄微小導管は、典型的には、図５に示すように個々のマイクロチャンネル構造物の入口ポートよりも大きな半径距離にある出口ポート(５１５)で終結する。
【０１５４】
あるいは、入口ポートおよび出口ポートは、マイクロ流体ディスクの異なる側にあってもよい。
とりわけ、特徴＊＊は廃棄口ポートと入口ポートの双方がディスクの同じ側で外気に開口している態様に適合する。
【０１５５】
本発明のこの革新的準局面の重要な特徴は、同じ環状ゾーンのマイクロチャンネル構造物が二次群に分割されること、そして各二次群のマイクロチャンネル構造物が共通の入口微小導管または共通の廃棄微小導管を介して互いに連結していることである。この共通の微小導管は本質的に並行にディスクの周辺に広がり、そして、当該群中のマイクロチャンネル構造物の数よりも、それぞれ、より少ない入口ポートおよび／または出口ポートを有する。図５において説明した態様では、共通の入口微小導管(５１７)を介して入口ポートに結合する近接するマイクロチャンネル構造物の各対間に、毛管現象による運搬を防止する手段(５１６)が存在する。毛管現象による運搬防止手段は、幾何学的および化学的表面特性の両方に変化を含んでなる。毛管現象による運搬防止手段との連結には、外気に繋がる通気孔もある(未表示)。
【０１５６】
ユニット５(アリコートの前進後進輸送)
我々は特定のマイクロチャンネル構造物において液体アリコートを前後に輸送することができれば便利であることを認めた。典型的な状況は、液体アリコートからある溶質をその溶質に対し親和性のリガンドを担持する固相に吸収させる場合、あるいは固定化した反応物と可溶性反応物の関与する化学反応または生物化学反応を実施する場合である。この種の例では、繰り返し接触させることが再現性のある吸着／反応の機会を増大させ、収率を上昇させると期待される。
【０１５７】
本発明の第五の準局面は、マイクロチャンネル構造物を含んでなるマイクロ流体デバイスであり、そこには前進後進輸送を実施する構造ユニット(ユニット５)が存在する。
【０１５８】
ユニット５は、毛管現象による運搬により２つの微小空洞間の液体アリコートの輸送制御が可能である。ユニット５のＹ字型態様を、図６ａ−ｃで説明する。図６ａに関するユニットは：
(ａ)２つの微小空洞(６０１と６０２)、および微小空洞(６０１)と微小空洞(６０２)とを連結する毛管微小導管(６０３)；
(ｂ)上流方向において入口ポート(未表示)に連絡を有する入口開口部(６０４)、および下流方向において出口ポートに連絡を有する出口開口部(６０５)；当該開口部は微小空洞(６０１)、微小空洞(６０２)および／または毛管微小導管(６０３)に存在する；
(ｃ)もし存在するならば、ユニットの閉鎖末端で外気に通気可能にする微小導管(６０６)；および
(ｄ)出口開口部(６０５)と連動する可能なバルブ機能(６０７)
からなる。
【０１５９】
(ｂ)における特定の態様は以下の通りである：
(１)同じ微小空洞に入口および出口開口部(６０４および６０５)の両方があり、好ましくは他の微小空洞に外気に繋がる通気孔を有する；または
(２)異なる微小空洞に入口および出口開口部(６０４および６０５)があり、例えば、微小空洞(６０１)に入口開口部(６０４)が、微小空洞(６０２)に出口開口部(６０５)がある；および
(３)毛管微小導管(６０３)に開口部の一方(６０４または６０５)が、また微小空洞の一方(６０１または６０２)に他の開口部があり、好ましくは他方の微小空洞に外気に繋がる通気孔がある；例えば、毛管微小導管(６０３)に入口開口部(６０４)が、そして微小空洞(６０１)に出口開口部(６０５)が、また微小空洞(６０２)に通気孔がある。
図６ａは態様(３)を説明する。
【０１６０】
「毛管微小導管(capillary microconduit)」なる用語は、微小空洞(６０１)および液体アリコートに関係する微小導管が、液体アリコートを微小空洞(６０１)から微小空洞(６０２)まで毛細管作用(毛管現象による運搬)により輸送するようなサイズと表面特性を有することを意味する。この毛細管作用は、微小空洞(６０１)または毛管微小導管(６０３)に始まり、そして微小空洞(６０２)の方向に向かう１またはそれ以上のエッジが存在することで増強される。毛細管作用は以下の場合に増強され得る：
ａ)微粒子の床を毛管微小導管(６０３)に、例えば、微粒子を保持し得る狭窄(６０８)の正面に配置し得る場合；および
ｂ)微小空洞(６０２)それ自体で、例えば、図６ａ−ｃにおいて説明したような毛細管に分画することにより、毛細管吸い込み作用(capillary suction)を発揮させることができる場合。
図６で示した態様において、当該床は入口微小導管(６０９)と毛管微小導管(６０３)との交点にまで達するようにする。
【０１６１】
通気用微小導管(６０６)は、液体がユニットから微小空洞(６０２)を経て輸送されるような場合に、輸送微小導管と置き換えることができる。重要なことは、かかる輸送微小空洞が通気手段を備えていることである。輸送微小導管は、湾曲の上部に頂部通気孔(入口通気孔)を有する上向湾曲の形状であってもよい。
【０１６２】
入口開口部(６０４)は、典型的には、入口導管(６０９)を介して入口ポートと連絡し、該導管には、毛管現象による運搬を防止する手段および／またはユニットからの毛管現象による運搬を防止するバルブ(６１０)が存在してもよい。
【０１６３】
ユニットの出口開口部と連動するバルブ機能(６０７)は、ユニットからの不所望の液漏れを防止する。このバルブは閉鎖性または非閉鎖性であり得る。もし遠心力などの慣性力を微小空洞(６０２)から微小空洞(６０１)への液体アリコートの移動に使用するのであれば、好ましいのは非閉鎖性の態様である。同じ規則は、また、当該ユニットの他のバルブにも適合する。
毛管微小導管(６０３)は、極微小であってもよい(存在しない場合も含む)。
【０１６４】
重力または遠心力などの慣性力を微小空洞(６０２)から微小空洞(６０１)への液体の駆動に使用する場合において、微小空洞(６０２)は、典型的には、微小空洞(６０１)よりも高いレベルに配置される。回転可能な基板の場合には、微小空洞(６０２)は微小空洞(６０１)よりも短い半径距離にあるべきである。他の力を使用する場合には、２つの微小空洞を同じ順番または逆の順番に配置することができる。
【０１６５】
当該ユニットの使用は：
ｉ)液体アリコートおよびユニット５を含んでなるマイクロチャンネル構造物を提供すること；
ii)入口開口部(６０４)の所在場所にしたがって、アリコートを微小空洞(６０１または６０２)に導入すること；
iii)液体アリコートを他の微小空洞に輸送し、最初に導入した微小空洞に戻すことを可能にすること；
iv)工程(iii)を可能な限り繰り返すこと；
ｖ)当該アリコートを該ユニットから出口開口部(６０５)経由で輸送する駆動力を加えること
の工程を含んでなる。
【０１６６】
このプロトコールにおいて、ユニットへの輸送(工程(ii))は駆動力を加えることによるか、および／または毛管現象の作用による。駆動力は、本明細書において駆動力について一般的に検討したように選択され得る。好適な態様において、駆動力は慣性力であり、とりわけ強調すべきは遠心力である。微小空洞(６０１)から微小空洞(６０２)への輸送には、液体アリコートとユニットの内壁表面間の相互作用力が利用され、そして好適な態様において毛管現象による運搬／吸収が包含される。他の方向での輸送は、工程(ii)にて利用し得る力の中から選択される駆動力を加えることにより実施され得る。
【０１６７】
もし固定化した反応物／リガンドが微小空洞(６０１または６０２)のいずれかに、または毛管微小導管に配置されるならば、そのプロトコルは接触時間および反応時間も液体アリコートの前進後進輸送により延長されることを意味する。反応物が溶質に対する親和性リガンドである場合、多くの場合にユニット５の使用が溶質の吸着を改善する。この種の反応物は微粒子に固定化し得るものであり、該微粒子は内壁の***の前面、例えば、(６０８)に保持される。
【０１６８】
上記のものに加えて、図６ａは、また、ユニット３について概説したような分配システム(６１１)および共通の廃棄チャンネル(６１２)を示す。陰影領域は表面ブレーク(疎水性ブレーク)である。
【０１６９】
図６ｂ−ｃは、ユニット５を完全なマイクロチャンネル構造物にまとめて示し、そして様々な部分の典型的サイズ(μｍ)およびそれらの互いの位置関係を示すことにより、本発明をさらに説明する。
【０１７０】
ユニット６(制御蒸発を促進する構造)
我々は、特定のプロトコルについて、制御蒸発を促進する特別に設計した機能ユニットにより便益が得られることを認めた。制御蒸発は、マイクロチャンネル構造物内で処理された液体アリコートを濃縮するために使用され得る。濃縮には、マイクロチャンネル構造物などにおいて処理されるアリコートの１種またはそれ以上の成分を蒸発乾固および／または結晶化することも包含される。
【０１７１】
本発明の第六の準局面は、制御蒸発を実施する構造ユニット(ユニット６)の存在するマイクロチャンネル構造物を含んでなるマイクロ流体デバイスである。
【０１７２】
ユニット６の一態様は、図７ａ−ｂにおいて説明され、ここで、図７ａは上からの眺望、図７ｂはＡ−Ａ線に沿った断面図である。当該ユニットは：
(ａ)出口ポート(７０１)は、開口部(７０２)、底部(７０８)および側壁(７０７)を有するウエル(７０３)の形状でもよい；および
(ｂ)ウエル(７０３)に入り、上流方向で入口ポート(未表示)と連絡する流入微小導管(７０４)；
を含んでなる。
【０１７３】
開口部(７０２)は様々な形状、例えば、長方形、円形などを取り得る。開口部は、側面の全てが同じサイズの正多角形など、伸張、円形、コンパクト(compact)などでもよい。ウエル(７０３)は、より深い中心部分(７０５)および浅い周辺部分(７０６)を有し得る。これらの部分の一方または両方は、壁の中心に向かって内側に傾斜を有することができる。微小導管(７０４)は、側壁(７０７)、および／または底部(７０８)にてウエルに入る。後者の場合、入口は、より深い中心部(７０５)および／または浅い周辺部(７０６)にあってもよい。
【０１７４】
特定の態様において、微小導管(７０４)は、ウエル(７０３)の底部(７０８)において谷／凹み／切れ目(７０９)として終結し、好ましくは平面である底部(７０８)の残りの部分に関して谷／凹み／切れ目(７０９)の一定の深さを好適に規定する。谷/凹みは、分岐していてもよく、またデルタ様表面形状でもよい。それは、また、広がっていて、例えば、液滴の形を模倣したものでもよく、開口部微小導管(７０４)から併合して、トランペットの形状またはベルの形状となる。開口部(７０２)は、非湿潤性領域(図７ｃにおける７１１)により取り囲まれていてもよい。底部(７０８)の周辺部分(７０６)は、また、もし存在するなら、開口部の凹部(７０９)を除き非湿潤性でもよい。
【０１７５】
より深い中心部分と浅い周辺部分および／または湿潤性／非湿潤性部分を有する設計は、より狭い面積にアリコートが濃縮することを促し、可能性としてアリコートの濃縮形状を利用する検出原理の感度を高める。
【０１７６】
ウエルの底部(７０８)および可能性としてウエルおよび／または開口部を取り囲む部分もまた、濃縮される物質が濃縮後にイオン化される場合には、電導性材料を含んでなることが可能である。この種のウエルについては、米国出願番号０９／８１２,１２３および０９／８１１,７４１、および対応するＰＣＴ出願(スウェーデン出願(Ｇｙｒｏｓ ＡＢ)を優先権とする)に、表面からのエネルギー脱着−イオン化工程、例えば、ＭＡＬＤＩにおける使用について記載がある。電導性材料は表面に配置するか、またはある種の誘電性物質(非電導性材料)で被覆する。典型的な電導性材料は、金属および／または電導性ポリマー材料からなる。典型的な非電導性材料は、プラスティック、セラミックなどで作製する。また、本出願と並行して出願した対応する国際特許出願参照。
【０１７７】
図７ｃは、先のパラグラフに記載の出願の出願日時点で好適であったユニット６の一態様を説明する。流入微小導管(７０４)は、非被覆形態でウエル(７０３)の底部(７０８)に変形するが、これはそれが底部(７０８)において(開示のように)液滴様に広がり得る一定の深さの溝／凹み(７０９)のように見えることを意味する。非湿潤表面ブレーク(７１１)(疎水性)は、開口部(７０２)の周囲に配置される。開示した態様において、この表面ブレークはウエルの下方に図示したように広がり、側壁部分をも被覆する。ウエルの他の部分は、浸潤性(親水性)である。さらに詳細は先のパラグラフで引用した出願において開示されている。
【０１７８】
ウエルは、入口ポートに加えた液体サンプル中または処理サンプル中の対象化合物に結合し得る親和性リガンドを収容し得る。かかる親和性リガンドは、化学的手段により、または物理的もしくは生物親和性吸着により底部(７０８)に適切に固定化されている。親和性リガンドは、抗原／ハプテンと抗体および抗体活性フラグメント、レクチンと炭水化物構造を含む化合物、酵素とその基質／補酵素／阻害剤、荷電化合物とその反対の電荷を有する化合物(イオン交換体)などの対の部材を含んでなる。
【０１７９】
また、ユニット６に、典型的には底部(７０８)または側壁(７０７)に連結した、さらなる微小導管(７１０)も存在し得る。この種類の臨時の微小導管(７１０)が、対象物質は含まないがユニット６を含まねばならない液体アリコート用の出口微小導管として有用となろうことは想定し得ることである。この類の液体としては、洗浄液および再構成液などで説明され得る。後者は、ユニット６にて濃縮されているか、および／または結晶化された物質が、制御蒸発によりユニット内で除去された溶媒と異なる溶媒に溶解しなければならない場合に、使用され得る。この種類の臨時の微小導管が存在し、そして液体をユニットから放出させるために使用される場合には、これらはウエルに最下部で結合すべきである。
【０１８０】
好適な態様において、ユニット６を含むマイクロチャンネル構造物は、回転可能な基板について本明細書において別途検討したように配向し、典型的には、ユニット６よりも短い半径距離に入口ポートを位置させる。ウエル(７０３)への輸送方向は、側壁(７０７)に垂直であるか、またはその角度が≦９０°である。蒸発は、とりわけ、液体アリコートが入口ポートに侵入する速度により制御される。蒸発は、また、液体のアリコートの物理化学的パラメータ、例えば、蒸気圧、表面張力など、およびウエルのサイズと形状などにも左右される。輸送は、加えた駆動力により、例えば、該ユニットが回転可能基板上にあるならば回転させることにより、起こり得る。過度に速い回転速度は、液滴／エーロゾルの形成の危険性を増し、制御蒸発を妨害する。
【０１８１】
ユニット６を含むマイクロチャンネル構造物は、蒸発を促進するための別個の手段、例えば、ウエルとして形成される出口ポートの周りにガス循環を増大させる手段と組み合わせることができる。これは、特に、非回転性基板に当てはまる。関係する手段はファンにより説明可能である。回転する基板の場合、ほとんどの場合に、回転それ自体が適切なガス循環を生じる。
【０１８２】
加えられる液体アリコートの少なくとも１つは、表面張力を有するものであり、その張力は≧５ｍＮ／ｍ、例えば、≧１０ｍＮ／ｍまたは≧２０ｍＮ／ｍである。
【０１８３】
ユニット７(幾何学的表面特性の変化に基づく毛管現象による運搬の防止手段)
我々は、マイクロ流体デバイスにおいては、液体に関連して毛管現象による運搬の防止手段を改善する必要性のあることを認識した。マイクロチャンネルの２つの近接する内部端間の壁における化学的表面特性の局所的変化に基づく毛管現象による運搬の防止手段についてはすでに記載がある(ＷＯ ９９５８２４５；Amersham Pharmacia Biotech AB, Larsson, Allmer, Andersson)。
【０１８４】
毛管現象による運搬を防止する手段は、ほとんどの場合に一方向での毛管現象による運搬を妨害するが、微小導管を経由する反対方向へのバルク液体の輸送は可能である。
【０１８５】
毛管現象による運搬の防止手段の効果は、化学的表面特性の変化が幾何学的表面特性の変化と置き換わるか、または組み合わされるならば、達成され得、そして改善され得ることを、我々は今回認識した。
【０１８６】
本発明の第七の準局面はマイクロチャンネル構造物を含んでなるマイクロ流体デバイスであり、毛管現象による運搬の防止手段を含んでなる構造ユニットがそこに存在するデバイスである(ユニット７)。
【０１８７】
ユニット７は図８ａに説明するように、以下から構成される：
(ａ)微小空洞(８０２)で始まるかまたはその範囲内に、１、２またはそれ以上の端から端までの内部エッジ(８０３ａ、ｂ、ｃ、ｄ)を含んでなる微小空洞(８０２)と直接の連絡を有する微小導管(８０１)；
(ｂ)微小空洞の外側にあって、当該１、２またはそれ以上のエッジの少なくとも１つと会合する微小導管(８０１)の内壁ゾーンにおける幾何学的表面特性(８０４)の変化；
(ｃ)幾何学的表面特性の当該変化と物理的に会合するか、または幾何学的表面特性の変化と同じエッジの別のエッジに存在するか、もしくは同じエッジの別個の部分に存在する、化学的表面特性(８０５)の任意の変化(長方形として示す表面ブレーク)。
マイクロチャンネル導管(８０１)は、微小空洞(８０２)の上流または下流のいずれかに配置され得る。
【０１８８】
図９の微小導管は長方形であり、上から眺めたものであって、図面では２つのエッジ(８０３ａ−ｂ)のみが見えることを意味する。幾何学的表面特性の変化は、へこみ形状の変形であり、外耳様でもよい。図面では、へこみが側壁において各目視可能なエッジから下のエッジに及んでいる。各外耳様へこみの内側は非浸潤性(疎水性化)表面を有し、これは化学的表面特性の変化に対応する。
【０１８９】
図８ａは、ユニット１１について定義される容積限定ユニットに当てはまるユニット７を示し、オーバーフローチャンネル(８０６)、容積計量微小空洞(８０７)、入口ポート(８０８)、および容積限定ユニットの出口開口部にバルブ機能(８０９)を有する。
【０１９０】
図８ｂ−ｃは、微小空洞(８０２)に連結する長方形微小導管(８０１)の幾何学的表面特性の変化について別の示唆を与える。その配列は、図８ａについてと同じ方法で上から見たものである。幾何学的表面特性の変化は、へこみ(８１０)、突起(８１１)および端から端までの内部エッジを規定する２つの内壁部分間の角度の増大から選択することが可能である。また、他のエッジの物理的変形も使用し得る。へこみまたは突起は、エッジを規定する内壁部分の片側または両側にエッジから伸び出していてもよい。ほとんどの場合において、変形は、また、２つの端から端までのエッジ間の壁を横切って伸びている。２つの交差する壁の間の角度が増加することは、その極限において内部のエッジが毛管現象による運搬防止手段を担持するゾーン内で円くなり得るが、そのゾーンと微小空洞間では円くなり得ないことを意味する。このように、微小導管(８０１)は局所的に円筒状でもよい。
【０１９１】
毛管現象による運搬の防止手段における表面特性の変化は、典型的に、微小空洞(８０２)から毛管現象による運搬防止ゾーンに至る場合、液体アリコートによる湿潤性低下をもたらす。
【０１９２】
典型的に、端から端までのエッジにおける表面特性の変化は、微小導管の少なくとも２つの端から端までのエッジに対して、微小空洞(８０２)から異なる距離(異なるゾーン)にある。もし微小導管(８０１)が４つのエッジの断面(長方形)を有し、４つのエッジすべてが微小空洞に伸びているのであれば、反対側の内壁は、典型的に、内部バルブ機能の形成を避けるために、微小空洞とは異なる距離に表面特性の変化を有することができる。
【０１９３】
本発明のこの準局面(ユニット７)は、また、内部バルブ機能(受動的バルブ)を含んでなり、そこでは非湿潤性表面ブレークが化学的または幾何学的表面特性の変化と、微小導管エッジの全長と本質的に同じ位置で組み合わさっている。この場合、化学的表面特性の変化(非湿潤性)は、幾何学的表面特性の変化を直接に取り囲む内壁の部分にまて及んでいる、すなわち、非湿潤性が変形の外にまで及んでいるということが便益となり得る。適当なバルブ機能を遂行するために、バルブの毛管現象による運搬防止手段は微小導管(８０１)に沿った同じ位置に配置すべきである。
【０１９４】
毛管現象による運搬の防止手段(８０４、８０５)を備える微小導管(８０１)は、入口ポート(８０８)を含め、微小空洞と外気に通じる通気孔の間に配置し得る。この場合、毛管現象による運搬防止手段は、入口ポートおよび／または通気孔を介しての蒸発による不所望な液体の損失を低下させる。流れの方向は微小導管が液体をマイクロチャンネル構造物に輸送するために使用するものとして選択することもできる。この場合、毛管現象による運搬防止手段は該構造物への不所望な漏出を妨げる。もし微小導管が分岐しているならば、両方の分岐が上記の毛管現象による運搬防止手段を備えていることが重要となる。分岐した微小導管としては、一方の分岐は入口ポート(８０８)から微小空洞に液体を導入するために使用し、他方の分岐はオーバーフロー(８０６)チャンネルとして、および／または通気機能(入口および／または出口通気機能)を有する両例においては他の液体の入口チャンネルとして使用する。毛管現象による運搬の防止手段は両方の分岐にとって有益である。
【０１９５】
この種の発明的毛管現象による運搬防止手段は、表面張力を有する液体アリコートについて毛管現象による運搬を防止するために適用するが、その表面張力は≧５ｍＮ／ｍ、例えば、≧１０ｍＮ／ｍまたは≧２０ｍＮ／ｍである。
【０１９６】
ユニット８(バルク液流に比較して異なる組成の液体前端を生じるユニット)
本発明者らは、もし液体の前端がバルクと比較して異なる組成を有するならば、液体アリコートを微小空洞に導入することに利点があり得ると認識した。この種の液体輸送は微小空洞の不完全な充填にからむ問題を回避でき、また、μｌ容積のバルク液体を、とりわけｎｌ容積をマイクロ流体デバイスに分配する際に、酸化反応と蒸発による損失を防止するために使用することができる。
【０１９７】
ユニット８とその使用は、前端ゾーン(液体１)がバルク(液体２)に比較して異なる組成のものである液体の輸送を可能にする。該ユニットを図９ａ−ｂにて説明する。
【０１９８】
その最も簡単な形状(図９ａ)において、該ユニットはバルク液体(液体２)の輸送用微小導管(９０１)を含んでなる。そこには１つの入口末端(９０２)があり、本ユニットを含んでなるマイクロチャンネル構造物の入口ポート(未表示)と連絡している。一方、出口末端(９０３)は同じマイクロチャンネル構造物の下流部分と連絡しているか、または外気に繋がる出口および／または入口通気孔として機能し得る入口開口部と直接連絡している。微小導管(９０１)の途中には、微小空洞(９０５)に至る開口部(９０４)があり、前端ゾーンを形成する液体(液体１)を含んでなる。液体１(９０６)は空洞(９０５)を満たし、その結果そのメニスカス(９０７)は開口部(９０４)にある。今回見出したことは、もし液体２のアリコートが該ユニットの入口末端(９０２)から導入され、開口部(９０４)を通り過ぎるならば、液体１の小部分は液体２の前端ゾーンと見なされることである。この現象は微小導管のサイズが小さいことに関連している。
【０１９９】
特定の状況下で、ＷＯ ９６１５５７６(David Sarnoff Res. Inst.)、ＥＰ ３０５２１０(Biotrack)、およびＷＯ ９８０７０１９(Gamera)で利用される毛細管障壁効果は、開口部(９０４)において適切なメニスカスを維持するために使用され得る。
【０２００】
液体２の表面張力に関連する適切な表面張力を有する液体１を選択することにより、液体輸送が不規則な状態のマイクロチャンネル部分、例えば、微小空洞とマイクロチャンバーの「デッドエンド」を生じ得るコーナーに入った場合に、前端の流れの幾何学的位置関係が改善される。このように、この種の微小空洞を満たすことはより効率的であり得る。
【０２０１】
この種の前端ゾーンは外気との接触により起こる酸化反応から、および／または出口末端(９０３)を介する、例えば、微小導管(９０１)が下流で外気と連絡することによる蒸発による損失から液体２を防御する。この後者の態様において、液体１が液体２よりも揮発性が低ければ有利である。
【０２０２】
回転可能な基板に適う設計を図９ｂで説明する。主たる流れの方向は矢印で示してある。この態様は回転軸から外側に向かう２つの下向湾曲部(９０８、９０９)、および回転軸(対称軸)の側の内側に向かう１つの上向湾曲部(９１０)を含んでなる。第一の下向湾曲部(９０８)は入口末端(９０２)を含んでなる１つのシャンクと出口末端(９０３)の他方のシャンクを有する。第一下向湾曲部(９０８)の下部は微小空洞(９０５)への開口部(９０４)を含んでなる。この微小空洞(９０５)は第二の下向湾曲部(９０９)および可能性として下流となる上向湾曲部(９１０)とそれに続く廃棄チャンバー(９１１)を含んでなる。第一および第二下向湾曲部(９０８、９０９)間の連結は、第二下向湾曲部(９０９)のシャンクの一方と、第一下向湾曲部(９０８)の開口部(９０４)を介する。微小空洞(９０５)の頂部は第一下向湾曲部(９０８)の開口部(９０４)と本質的に同じレベルにある。通気機能は、もし存在するならば、典型的に上向湾曲部(９１０)の頂部(＝微小空洞(９０５)の頂部)に位置する入口通気孔である。該頂部は本質的に開口部(９０４)と同じレベルにあるので、第二下向湾曲部(９０９)が微小空洞(９０５)の頂部(９１０)まで液体１で満たされる限り、液体１のメニスカスは開口部(９０４)に提示される。そこで廃棄チャンバー(９１１)はオーバーフローチャンネルとして機能する。
【０２０３】
もし液体２を該ユニットから出口末端(９０３)を介して輸送したいのであれば、駆動力が微小空洞(９０５)を経て液体２を輸送してしまうという危険を少なくするために、微小空洞(９０５)において適切なバルブ調節が必要であるかも知れない。このように、内部バルブは典型的に非湿潤性表面ブレークの形状であり、開口部(９０４)との関連で微小空洞(９０５)に配置することができる。このバルブの非湿潤性は液体１が液体２よりもよりバルブを通り易いように選択する。
【０２０４】
代替的態様において、第二下向湾曲部(９０９)の下部には出口微小導管(９１４)が存在する。この態様において、液体２は第二の下向湾曲部(９０９)の下部において開口部を介して該ユニットから搬送し得る。この態様は、また、第二下向湾曲部(９０９)と出口微小導管(９１４)の間の交点に近接する出口微小導管(９１４)のバルブを含んでなる。このバルブは液体１が通過するのを防止する。それは好ましくは内部バルブであり、典型的には液体２が液体１よりも容易に通過する非湿潤性表面ブレークに基づく。該ユニットを離れる液体２の液前端はバルクと同じ組成のものである。異なる組成の前端は微小導管(９０１)にのみ存在する。本態様はこのように、ある程度の時間を必要とする分配手技、例えば、数個の入口ポートに連続して分配することからなる手技に際して、蒸発および／または酸化反応から分配した液体アリコートを保護することを第一義とする。
【０２０５】
上向湾曲部(９１０)の極限での下部チャンネル壁(９１５)は、好ましくは、微小導管(９０１)における開口部(９０４)と本質的に同じレベルに位置する(未表示)。
【０２０６】
微小導管(９０１)を経て液体２を輸送するための駆動力は、他のユニットについて本明細書において別途検討したものの中から選択し得るが、回転可能基板上に存在するユニット６からなるマイクロチャンネル構造物と組合わせた遠心力が好ましい。
【０２０７】
本ユニットの使用は、微小導管に輸送されるバルク液体に比較して異なる組成の液体前端ゾーンを生じさせる方法を限定する。本方法は以下の工程を含んでなることを特徴とする：
(i)液体１(９０６)を微小空洞(９０５)に容れ、そのメニスカス(９０７)を開口部(９０４)に露呈させるユニット９を含んでなるマイクロチャンネル構造物を準備する工程；
(ii)入口末端(９０２)から液体２のアリコートを導入する工程；
(iii)駆動力を加え、液体２の前端が微小導管(９０１)の入口末端(９０２)と出口末端(９０３)の間の開口部(９０４)を通過するようにする工程。
【０２０８】
ユニット９(非閉鎖型内部バルブ)
多数の様々な非閉鎖型内部バルブが現在利用可能ではあるが、なお改良が必要である。本明細書において別途検討したように、この種のバルブは主としてマイクロチャンネル内壁の幾何学的表面特性を変化させるか、または化学的表面特性(表面ブレーク)に局部的変化を導入することに基づいている。我々は今回、非閉鎖型内部バルブが微小導管の境界ゾーンにおいて幾何学的および化学的表面特性と組合わさった場合に、より多くの目的に使用可能なバルブが実現可能となることを認めた。
【０２０９】
この種のバルブは主として通常よりも低い表面張力を有する液体アリコートの輸送を制御しようとするものである。
使用する液体アリコートの少なくとも１つ、好ましくはそのすべてが表面張力を有するべきであり、その張力は≧５ｍＮ／ｍ、例えば、≧１０ｍＮ／ｍまたは≧２０ｍＮ／ｍである。
【０２１０】
本発明の第九の準局面はマイクロチャンネル構造物を含んでなるマイクロ流体デバイスであり、そこには非閉鎖型内部バルブを有する構造ユニットがある(ユニット９)。
【０２１１】
ユニット９は図１０に説明するように、限定された流れ方向(１００２、矢印)を有する微小導管(１００１)を含んでなる。該ユニットは直接または微小導管(１００１)の一部を介して間接的に微小空洞／マイクロチャンバー(１００３)に連結し得る。微小導管(１００１)は境界ゾーン(１００４)からなり、そこには以下により限定された非閉鎖型内部バルブ機能がある：
(i)ゾーン内の少なくとも一つの側壁(１００６)における幾何学的表面特性の変化；および
(ii)少なくとも一つの側壁において、その側壁が非湿潤性の幾何学的表面特性の変化をもたないこと、好ましくは一方の側壁と反対側の側壁が幾何学的表面特性を有すること。
【０２１２】
非湿潤性という用語は側壁の化学的表面特性をいう。典型的には幾何学的表面特性の変化を含む側壁が少なくとも境界ゾーンにおいて湿潤性である。
【０２１３】
バルブ部分での微小導管が円形である場合、一つの側壁と反対側の側壁とは単に境界ゾーンの向かい合う部分をいう。かかる部分は、典型的に、バルブ機能を含んでなる境界ゾーンの４５°〜１５０°を占める。
【０２１４】
幾何学的表面特性の変化は一般に物理的な変形(１００５)であり、その変形が好ましくは本質的に全側壁に広がる。もしそれが縁となる／交差する側壁に連結しているなら、縁となる側壁部分もまた物理的変形を含むことになる。
有用な物理的変形は、好ましくは側壁を横切る一つ以上の***として伸び出す突起(突出物)の形状にある。
【０２１５】
１またはそれ以上の突出物／突起の形状の物理的変形は境界ゾーンでの断面積を減少させ、その結果、断面積はバルブを含む境界ゾーンの上流微小導管(１００１)の断面積の高々７５％、例えば、高々２５％または高々２５％または高々１０％となる。本質的に同じ図面が境界ゾーンの直ぐ下流である断面積についても当てはめ得る。断面積の大きさおよび形状は境界ゾーンの直ぐ上流および下流で同じであり得る。
【０２１６】
ユニット９の微小導管はチャンバー様構造物(１００３)に連結しており、その意味することは微小導管(１００１)の一端での断面積が、例えば、２倍以上に増加するということである。
【０２１７】
幾何学的表面特性の変化が生じている境界ゾーンの長さは、典型的に、該ゾーンの直ぐ上流および／または下流の微小導管の深さおよび／または幅の少なくとも１０％、例えば、少なくとも５０％または少なくとも１００％である。
【０２１８】
使用に際し、本発明のこの準局面は非閉鎖性内部バルブ機能を介して液体アリコートの輸送を制御する方法を限定する。該方法は以下の工程を含んでなる：
(i)本明細書に定義したユニット９および液体アリコートを含んでなるマイクロチャンネル構造物を準備する工程；該アリコートは、好ましくは表面張力≧５ｍＮ／ｍ、例えば、≧１０ｍＮ／ｍまたは≧２０ｍＮ／ｍを有する工程；
(ii)該アリコートをマイクロチャンネル構造物に導入する工程であって、該アリコートがユニット９の非閉鎖性内部バルブを通過し得ない大きさの駆動力の補助のもとに導入する工程；および
(iii)該液体が微小導管の非閉鎖性内部バルブを経て輸送されるのに十分な大きさに駆動力を上げる工程。
【０２１９】
工程(ii)において、該アリコートの前端は、微小導管の境界ゾーンまで移動することが可能であり得る。
【０２２０】
駆動力は上記の通りでよい。典型的に、駆動力は重力および遠心力を含む慣性力である。遠心力の場合には、マイクロチャンネル構造物を、典型的に、回転可能な基板について上記に検討したように配向させる。工程(ii)において、この種の基板はユニット９の非閉鎖性内部バルブを通過するのに十分な速度で回転させる。ここでの駆動力は工程(ii)と(iii)の間で異なっていてよい。例えば、本明細書において別途検討した類の毛管作用力または慣性力を工程(ii)で用い、一方、工程(iii)では単に遠心力または外部から加える圧力に依存してもよい。
【０２２１】
ユニット１０(マイクロチャンネル構造物に液体が進入することを支持する手段を有する入口ユニット)
マイクロチャンネル構造物への液体の侵入を容易にする幾何学的構造を有する入口ポートを置くことは既知である。上記参照。本発明のこの局面は本発明と同種のマイクロ流体デバイスに分配する液体アリコートの不所望の蒸発時間を短縮する改良をいう。この利点はマイクロ流体デバイス内にｎｌ量のアリコートを分配および／または計量することに主として関連すると思われる。
【０２２２】
本発明の第１０の準局面はマイクロチャンネル構造物を含んでなるマイクロ流体デバイスであり、そこにはマイクロチャンネル構造物へ液体が進入するのを促進する入口ユニットが存在する。
【０２２３】
本ユニットについて図１１ａ−ｂにて説明する。該ユニットは以下を含んでなる：
(ａ)微小空洞(１１０１)および入口開口部(１１０２)を含んでなる入口ポート；および
(ｂ)当該微小空洞(１１０１)の下流に位置し、マイクロチャンネル構造物の内部と連絡を有する入口導管(１１０３)。
微小空洞(１１０１)の内壁は、入口導管(１１０３)と微小空洞(１１０１)との間の連結に向けた１またはそれ以上の溝および／または突起(***／谷)(１１０４)を含んでなる。微小空洞(１１０１)は、入口微小導管(１１０３)に接近したときに先細となる。
【０２２４】
溝および／または突起の主目的は、入口ポートにおける毛細管吸い上げ(capillary suction)を増加させることにある。これは液体侵入の速度を上昇させ、分配操作の際の不所望な蒸発と損失の時間を低下させることとなる。
【０２２５】
図１１ｂは、入口ポートが回転する基板上に位置する場合に、主として回転軸に最も近い側で、入口開口部(１１０１)の縁と連動する非湿潤性表面ブレーク(１１０５)を含んでなる態様を説明する。本図面は、また、入口開口部(１１０１)の下流に毛管現象による運搬を防止する手段を含んでなるユニット１０の一態様をも説明する。一般に、毛管現象による運搬防止手段として、これらの毛管現象による運搬の防止手段は幾何学的表面特性(１１０６)および／または化学的表面特性(１１０７)の変化を含んでいてもよい。
【０２２６】
このことは、突起が最大で微小空洞(１１０１)の深さに等しい高さを有してもよいが、十分な毛管作用が入口ポートにおいて維持される限り、有意に低下させ得ることを意味する。
導入される液体は一般に上記に検討したように表面張力を有する。
【０２２７】
入口開口部の幅は、典型的に、図１１ａ−ｂに説明するように、微小空洞(１１０１)の幅よりも狭い。
入口開口部(１１０２)は、ポートの内側に向かって１またはそれ以上のエッジを有してもよく、好ましくは開口部に垂直にｎ個の対称軸を有する。ｎは好ましくは≦７の整数であり、例えば、３、４、５または６である。例えば、ＵＳ４,２３３,０２９(Eastman Kodak)およびＵＳ４,２５４,０８３(Eastman Kodak)参照。
【０２２８】
該ユニットは、典型的に、≦１０μｌの液体アリコート、例えば、≦１μｌまたは≦５００ｎｌまたは≦１００ｎｌまたは≦５０ｎｌを入口ポートに分配することの可能なディスペンサーと組合わせられる。このディスペンサーは本明細書において別途一般的に記載したディスペンサーの一つである。
【０２２９】
分配後の浸入は、典型的には、毛細管力、入口ユニットにおける分配した液体と内部表面間の相互作用力、および本明細書において別途検討した他の駆動力を利用して起こる。適切な(毛細管力以外の)力の一例は遠心力を包含する慣性力である。
【０２３０】
この種の入口ポートを含んでなるマイクロチャンネル構造物は、回転可能な基板上に載置されたこの準局面の好適な態様にあり、本明細書において別途検討したように使用される。
この種の入口ユニットは特に粒子懸濁液の形状にある液体アリコートを受容するのに適している。
【０２３１】
ユニット１１(マイクロ流体構造物における液体アリコート容積の限定)
液体アリコートをマイクロリットル(μｌ)範囲で計量する装置は既知であるが、特にナノリットル(ｎｌ)範囲に関してはなお改良が必要である。その理由は非制御下の蒸発が相対的に大きな容積よりも小さな容積に影響が大きいからである。さらに、このことは大量のアリコートをマイクロ流体デバイス内でさらに処理する前に次々に分配しなければならない場合に顕著となる。
【０２３２】
本発明者らはこれらの問題を認識し、主としてｎｌ容積の液体を計量するために容積計量ユニット(ユニット１１)を設計した。このユニットはマイクロ流体デバイスのマイクロチャンネル構造物に組込むことができる。
【０２３３】
本発明の１１番目の準局面は、マイクロ流体デバイス内で小容積の正確な計量を可能にする容積限定ユニットを有するマイクロチャンネル構造物を含んでなるマイクロ流体デバイスである。
【０２３４】
ユニット１１は図１２にて説明する。この図面は、また、該ユニットがユニット７およびユニット１０からなり得ることを説明する。ユニット１１は以下を含んでなる：
(ａ)容積限定微小空洞(１２０１)；
(ｂ)微小空洞(１２０１)上の入口開口部を介して微小空洞(１２０１)に連結する入口微小導管(１２０２)；
(ｃ)微小空洞(１２０１)において出口開口部を介して微小空洞(１２０１)に連結する出口微小導管(１２０３)；および
(ｄ)微小空洞(１２０１)上のオーバーフロー開口部に連結するオーバーフロー微小導管(１２０４)。
【０２３５】
オーバーフロー開口部は出口開口部(１２０３)よりも高いレベルにあり、これら２つの開口部間の容積は容積限定微小空洞内(１２０１)で計量すべき容積を限定する。この容積は一般に≦１０００ｎｌであり、例えば、≦５００ｎｌ、≦１００ｎｌまたは≦５０ｎｌであるが、さらに増量して≦１０μｌまたは≦１００μｌまたは≦１０００μｌでもよい。
該液体は一般に上記のように表面張力を有する。
【０２３６】
オーバーフロー微小導管(１２０４)は、典型的に、１またはそれ以上の箇所で、例えば、大きな廃棄チャンバーまたは廃棄導管(１２１２)で大気と連絡しており、オーバーフロー微小導管(１２０４)および容積限定微小空洞(１２０１)の間の連結よりも低いレベルにある。
出口微小導管(１２０３)は計量した液体アリコートをさらにマイクロチャンネル構造物に輸送するために使用する。
【０２３７】
容積限定微小空洞(１２０１)は異なる形状であってもよく、例えば、以下のものを含んでなる：
(ａ)１またはそれ以上の毛細管；
(ｂ)入口として作用する一方のシャンクおよびオーバーフロー微小導管(１２０４)として使用し得る上向湾曲部に至る他方のシャンクを有し、かつ計量したアリコートをさらにマイクロチャンネル構造物に輸送することを企図した出口微小導管(１２０３)を有する下向湾曲構造物；
(ｃ)その他。
【０２３８】
オーバーフロー開口部での容積限定微小空洞(１２０１)の断面積(ａ１)は、好適な態様において、オーバーフロー開口部と出口開口部の間の断面積(ａ２)よりも小さい。比ａ１／ａ２は、典型的に、≦１／３であり、例えば、≦１／１０である。このことはオーバーフロー微小導管(１２０３)と微小空洞(１２０１)の間の接合部、すなわち、入口微小導管(１２０２)と容積限定微小空洞(１２０１)の間の接合部で微小空洞(１２０１)が狭窄していることを意味する。
【０２３９】
オーバーフロー開口部上流の入口微小導管(１２０２)は、典型的には、例えば、ユニット１０などのように、入口ポート(１２０５)に向かって広がる。
容積限定ユニットと真の入口ポートとの間には、他の構造／機能ユニット、例えば、微粒子材料の除去などのサンプル処理のためのユニットが存在してもよい。
【０２４０】
ユニット１１は以下の少なくとも一つと連動するバルブ機能(１２０６、１２０７、１２０８)を有することができる：
(ａ)微小空洞(１２０１)の出口開口部；
(ｂ)オーバーフロー開口部の上流の入口微小導管(１２０２)；および
(ｃ)オーバーフロー微小導管(１２０４)。
バルブは機械的バルブであり得るが、好ましくは閉鎖または非閉鎖型の内部バルブである。
【０２４１】
入口微小導管(１２０２)、出口微小導管(１２０３)およびオーバーフロー微小導管(１２０４)の少なくとも一つは、本明細書において別途定義した種類の毛管現象による運搬の防止手段を含む。この１１番目の準局面の態様は、特に、微小導管が吸入および毛管現象による運搬を促進する幾何学的構造、例えば、端から端までのエッジを有する場合に適合する。図１２において、毛管現象による運搬の防止手段(１２０９)は入口微小導管(１２０２)に存在する。
【０２４２】
ユニット１１を含んでなるマイクロチャンネル構造物は、その好適な態様において、本明細書において別途検討したように回転基板上に載置され、バルブ機能(１２０３、１２０８)、好ましくは非閉鎖型でもよい内部バルブを備えることができる。もし意図することが計量したアリコートを出口微小導管(１２０３)経由で放出する前に、オーバーフローチャンネル(１２０４)から液体を駆動させることであるならば、廃棄チャンバーにおける容積限定微小空洞(１２０１)のオーバーフロー開口部とオーバーフロー微小導管(１２０４)の末端との間の半径距離の差(ｒ１)は、オーバーフロー開口部と出口微小導管(１２０３)におけるバルブ(１２０６)との間の半径距離の差(ｒ２)に比較して、十分に大きいことが重要となる。ｒ１は、本質的に、ｒ２よりも大きい。このことは特に出口微小導管(１２０３)におけるバルブ機能(１２０６)が内部非閉鎖性バルブである場合に適合する。ｒ１＜ｒ２を選択することにより、オーバーフロー微小導管中の液体は、容積限定微小空洞中の液体がバルブ(１２０６)を通過するために必要とされるよりも低い駆動力(例えば、低回転速度)でバルブ(１２０８)を通過することが可能である。
【０２４３】
回転可能基板に適合する態様もまた下向湾曲部を含んでなるが、そこでの容積限定微小空洞は該湾曲下部の一部である。オーバーフロー微小導管は、典型的には、下向湾曲部のシャンクの一つに連結し、このシャンクの下部とともに上向湾曲部を形成する。同じシャンクの上部は外気に通気する(入口通気孔)。サンプルの入口ポート(１２０５に相当)はさらに同じ下向湾曲部の他のシャンクに連結し得る。外気への通気孔は、また、サンプル入口機能を有することも可能である。バルブを有する出口導管は下向湾曲部の下部に連結する(それぞれ、１２０３および１２０６に対応する)。オーバーフロー微小導管(１２０４に相当)はバルブ機能を有する廃棄チャンネルまたは廃棄チャンバーに終結する(１２０８に相当)。
【０２４４】
利点は、容積限定微小空洞の最下部よりも幾分高い位置に出口開口部(微小空洞(１２０１)上の出口微小導管(１２０３)に連結する)を有することにある。かかる態様においては、粒状物質を沈殿させ、出口微小導管(１２０３)を経て限定容積の上清のみを収集することが可能となる。沈殿処理は遠心力(回転)を補助的に使用し得る。
【０２４５】
ユニット１１を使用して、計量した液体アリコートをマイクロチャンネル構造物に導入する方法を定義する。該方法は以下の工程からなる：
(i)ユニット１１を含んでなるマイクロチャンネル構造物および該ユニット中で計量する容積よりも大きい容積の液体アリコートを準備する工程；
(ii)該液体アリコートを該ユニットに導入する工程；
(iii)過剰の液体をオーバーフロー微小導管(１２０４)に移動させ、計量した容積を出口微小導管(１２０３)経由でマイクロチャンネル構造物の残りの部分に移動させる駆動力を加える工程。
駆動力は他のユニットについて上記検討のように選択するが、基板が回転し得る場合には重力および遠心力を含む慣性力が好ましい。
【０２４６】
図１３に説明するユニット１２の態様は容積限定ユニットとしても使用し得ることであるが、有利なのは前端ゾーンとテイリングゾーンの両方が容積計量過程において除去し得ることである。このことは前端ゾーンが多くの場合表面に吸着する成分を取り除く故にしばしば有利である。
【０２４７】
ユニット１２(粒状物質の分離)
本発明のマイクロチャンネル構造物は機能ユニット(粒子分離機)を含み、粒状物質の分離を可能とし、さらに構造物内での粒状物を含まない液体または粒状物質そのものの処理を可能にする。
【０２４８】
粒状物質はしばしばサンプル中に存在し、下流の流体を妨害または邪魔する可能性がある。この機能ユニットはしたがって多くの場合、例えば、入口ポートに直結するマイクロチャンネル構造物の初期段階に位置させる。分離ユニットもまた処理ユニットの後に位置させ、ユニット内のサンプルの処理の際に改変されたか、または改変される添加粒状物質を分離するために使用し得る。
【０２４９】
本発明の１２番目の準局面は、粒状物質の分離を可能にする構造ユニットの存在するマイクロチャンネル構造物を含んでなるマイクロ流体デバイスである(ユニット１２)。
ユニット１２は図１３の説明の通りである。ユニット１２は以下のものが存在する微小空洞(１３０１)を含んでなる：
(i)粒状物質用下部部分(１３０２)；
(ii)粒状物質不含有液体用上部部分(１３０３)；
(iii)微小空洞(１３０１)の上部部分(１３０３)頂部の入口開口部(１３０４)；および
(iv)下部部分(１３０２)と上部部分(１３０３)間の出口開口部(１３０５)。
【０２５０】
入口開口部(１３０４)は、粒状物質を含む液体アリコートの導入を企図する。この開口部はその上流方向でマイクロチャンネル構造物の入口ポート(１３１１)と連絡する。連絡は入口微小導管(１３０６)を経由する。そこには入口開口部(１３０４)と連動する容量限定ユニット１１と同じ種類のオーバーフロー微小導管(１３０７)が存在してもよい。このオーバーフロー導管は廃棄チャンバー(１３１７ａ)に終結するか、または大気に連絡し、その代替の両方が微小空洞(１３０１)の下部部分(１３０２)の下にある。
【０２５１】
出口開口部(１３０５)は粒状物質を含まない液体の引き出しと、この出口開口部に接続する出口微小導管(１３０８)を介して、マイクロチャンネル構造物の他部分へのさらなる輸送を企図するものである。
【０２５２】
下部部分(１３０２)の最下部は第二出口開口部と第二出口微小導管(未表示)を装備しており、下部部分(１３０２)に集まった粒状物質の引き出しを企図するものである。
微小空洞(１３０１)は出口開口部(１３０５)で狭窄(１３０９)していてもよく、および／または下部部分(１３０２)は第一出口開口部(１３０５)から下向きに一定のもしくは減衰する断面積を有していてもよい。
【０２５３】
バルブ機能(１３１０)は好ましくは出口微小導管(１３０８)と連動し、好ましくは出口開口部(１３０５)に接近している。
同様の様式で、そこには粒状物質引き出しのための第二出口開口部／出口微小導管に連結するバルブ機能(未表示)が存在し得る。
【０２５４】
オーバーフロー微小導管(１３０７)は、それが存在する場合には、例えば、オーバーフロー微小導管(１３０７)の下部で、またはオーバーフロー微小導管の終末に隣接する廃棄チャンバー(１３１７ａ)で、バルブ機能(１３１３)と連動する。
【０２５５】
ユニット１２で使用するバルブ機能は、本明細書中で別途検討した様々な種類のバルブから選択するが、例えば、非閉鎖型の内部バルブが好ましい。優先度は本質的に同じである。
【０２５６】
オーバーフロー微小導管(１３０７)、出口微小導管(１３０８)および可能性のある第二出口微小導管におけるバルブ機能は、液体が所定の順序で通過し得るように設計する。このことは粒状物質を含まない計量した容積が、粒状物質を微小導管(１３０１)の下部部分(１３０２)に沈殿させた後に、出口微小導管(１３０８)から収集し得ることを意味する。あるいは、沈殿は過剰の液体をオーバーフロー微小導管(１３０７)中のバルブ(１３１４)を通過させた後に、第一微小導管(１３０８)と第二出口微小導管(未表示)は通過させずに実施する。
【０２５７】
第一(１３０５)および第二(未表示)出口開口部はマイクロチャンネル構造物の別個の機能ユニットに結合し得る。これらのユニットにおいて、粒状物を含まない液体または粒状物そのものは、それぞれ別個に処理し得る；例えば、少なくとも１成分に関してアッセイすることができる。
【０２５８】
ユニット１２を含んでなるマイクロチャンネル構造物は、本明細書において別途検討した種類の回転可能基板上の搭載に適合する。入口開口部(１３０４)はしたがって第一出口開口部(１３０５)よりも短い半径距離(より高いレベル)に載置し、さらに第一出口開口部は第二出口開口部(存在するならば)よりも短い半径距離(より高いレベル)に載置する。回転さた場合、粒状物質は微小空洞(１３０１)の下部部分(１３０２)に沈殿し、集まる。もしオーバーフロー微小導管(１３０７)の出口においてバルブ機能(１３１３)の半径距離の差が、第一出口微小導管(１３０５)におけるバルブ機能(１３１０)の半径距離または入口開口部(１３０４)の半径距離よりも大きいならば、オーバーフロー微小導管(１３０７)の液体は、第一出口微小導管(１３０８)の液体よりも遅い回転速度で移動するであろう。このことはバルブ機能が非閉鎖型の内部バルブである場合にも適合する。
【０２５９】
使用に際し、本発明のこの準局面は本明細書において別途検討したように、回転可能な基板上に存在するマイクロチャンネル構造物において粒状物質を含む液体アリコート／サンプルを処理する方法を規定する。処理とは一般にアリコート／サンプル中の少なくとも１種の成分をアッセイすることを意味する。該方法は以下の工程を含んでなる：
(i)ユニット１２、および液体それ自体の組成(例えば、溶質など)または粒状物質中の組成を処理し得る機能ユニットとを含んでなるマイクロチャンネル構造物を準備する工程；
(ii)液体サンプルのアリコートを該ユニットに導入する工程；
(iii)該マイクロチャンネルを遠心力に付し、粒状物質を微小空洞(１３０１)の下部部分(１３０２)に沈殿させ、粒状物質を含まない液体を微小空洞(１３０１)の上部部分(１３０３)に保持する工程；
(iv)(ａ)粒子不含有アリコートを上部出口開口部(１３０４)経由で機能ユニット(そこでは粒子不含有アリコートをそこに含まれる成分に関してさらに処理し得る)に、および／または(ｂ)粒状物質を第二出口開口部経由で機能性ユニット(そこでは粒子不含有アリコートをそこに含まれる成分に関してさらに処理し得る)に輸送するために遠心力を加える工程；
(ｖ)下流微小空洞(１３０１)である機能性ユニットと連動するプロセルプロトコルを実施する工程。
【０２６０】
工程(iv)の駆動力は重力または遠心力などの慣性力、または液体アリコート輸送について本明細書において別途検討した他のいずれの力であってもよい。
図１３ａもまた入口ポート(１３１１)の下流の微小導管(１３０６)と連動する毛管現象による運搬の防止手段(１３１２)が存在してもよいことを示す。
【０２６１】
マイクロチャンネル構造物と機能性ユニット１〜１３は、上に引用したAmersham Pharmacia Biotech ABおよび／またはGyrosの名称で出願した特許出願に記載されたように、製造し、試験した。
【０２６２】
本発明の特定の革新的局面は、より詳細に添付の特許請求の範囲において定義される。本発明とその利点について詳細に記載したが、理解すべきことは、種々の変更、置換および改変が添付の特許請求の範囲により定義された本発明の精神と範囲から逸脱せずに成し得ることである。さらに、本出願の範囲は本明細書に記載した製法、機器、製造、合成物、手段、方法、および工程の特定の態様に限定しようとするものではない。当業者が本発明の開示から容易に認識するように、本明細書に記載の対応する態様と実質的に同じ機能を発揮し、同じ結果を達成する既存のまたは将来開発されるであろう製法、機器、製造、合成物、手段、方法、または工程は、本発明によって利用することができる。したがって、添付の特許請求の範囲はかかる製法、機器、製造、合成物、手段、方法、または工程をその範囲内に包含するものである。
【図面の簡単な説明】
【０２６３】
構造ユニット(機能ユニット)を図２〜１３に示す。これらは上面図である。断面積は一般的な長方形である。
【図１】「エッジ」および「境界ゾーン」の定義を示す。
【図２】分流を可能にする機能ユニットを示す(ユニット１)。
【図３ａ−ｃ】混合を可能にする機能ユニットを示す(ユニット２)。
【図４ａ−ｃ】大量の液体アリコートを少量アリコートに分割し、それらを異なるマイクロチャンネル構造物に分配することを可能にする機能ユニットを示す(ユニット３)。
【図５】平面基板上に３つの環状リング／ゾーンの形状で下位集団に配列した複数のマイクロチャンネル構造物およびこの種の配列に好適な機能ユニットを示す(ユニット４)。
【図６ａ−ｃ】マイクロチャンネル構造物内にて液体アリコートを前方後方に輸送することを可能にする機能ユニットを示す(ユニット５)。
【図７ａ−ｂ】蒸発制御可能な機能ユニットを示す(ユニット６)。
【図８】毛管現象による運搬を防止する手段を含んでなる機能ユニットを示す(ユニット７)。
【図９】バルク流に比較して異なる組成の前端ゾーンを有する液流を生じ得る機能ユニットを示す(ユニット８)。
【図１０】非閉鎖内部バルブを含んでなる機能ユニットを示す(ユニット９)。
【図１１】入口ポートからの液体進入を容易にする機能ユニットを示す(ユニット１０)。
【図１２】マイクロチャンネル構造物に組み込み可能な容積限定構造からなる機能ユニットを示す(ユニット１１)。
【図１３】液体から粒状物質を物理的に分離し得る機能ユニットを示す(ユニット１２)。【Technical field】
[0001]
The invention relates to a microfluidic device. A microchannel structure is present in the device, the microchannel structure comprising: (a) one or more inlet ports, (b) one or more outlet ports, and (c) comprising a structural unit comprising a fluidic function and located between one of the inlet ports and one of the outlet ports. The term "exit port" includes where the port is an outlet for a liquid and / or is an inlet and / or outlet vent to the outside atmosphere. The structural unit (c) may include an inlet or outlet port. Between the inlet and outlet ports there may be two or more structural units with the same or different fluid functions.
[0002]
The microchannel structures of the present invention are intended to transport and process one or more liquid aliquots. The liquid aliquots can have the same or different composition.
[0003]
The present invention also relates to various methods using the microfluidic device.
[0004]
Drawing
The structural units (functional units) are shown in FIGS. These are top views. The cross-sectional area is a general rectangle.
Figure 1 shows the definition of "edge" and "boundary zone".
Fig. 2 shows a functional unit that enables shunting (unit 1).
Figures 3a-c show functional units that enable mixing (unit 2).
Figures 4a-c show functional units that allow a large liquid aliquot to be divided into small aliquots and distributed to different microchannel structures (unit 3).
FIG. 5 shows a plurality of microchannel structures arranged in a subgroup in the form of three annular rings / zones on a planar substrate and functional units suitable for such an arrangement (unit 4).
Figures 6a-c show a functional unit that allows liquid aliquots to be transported forward and backward within the microchannel structure (unit 5).
7a-b show functional units capable of evaporating control (unit 6).
FIG. 8 shows a functional unit comprising means for preventing transport by capillary action (unit 7).
[0005]
FIG. 9 shows a functional unit capable of producing a liquid stream having a front zone of a different composition compared to the bulk stream (unit 8).
FIG. 10 shows a functional unit comprising a non-closed internal valve (unit 9).
FIG. 11 shows a functional unit for facilitating liquid entry through the inlet port (unit 10).
FIG. 12 shows a functional unit having a volume-limited structure that can be incorporated into a microchannel structure (unit 11).
FIG. 13 shows a functional unit that enables the physical separation of particulate matter from a liquid (unit 12).
[0006]
General definitions
The terms “microformat”, “microchannel” and the like mean that the microchannel structure is ≦ 103μm, preferably ≦ 102It is meant to comprise one or more cavities and / or channels having a depth and / or width of μm. The lower width / width limit is generally significantly greater than the maximum reagent and component size of the aliquot passing through the microchannel. The volume of the microcavities / microchambers is generally ≦ 1000 nl, for example ≦ 500 nl or ≦ 100 nl or ≦ 50 nl (in the nanoliter range). The chamber / cavity directly connected to the inlet port may be quite large, for example, the microchamber / microcavity is for injecting a sample and / or a washing solution. Typical volumes in these latter cases are, for example, between 1 and 10 μl, between 1 and 100 μl, between 1 and 1000 μl (in the microliter range) or even larger.
[0007]
The primary contemplate of the present invention is a geometric arrangement in which the microchannel structures are present on a substrate having an axis of symmetry (axis of rotation). The term "radial distance" means the shortest distance between the object and the axis of symmetry. The microchannel structure has an inlet port upstream of the structural unit. The radial distance between the inlet port and the structural unit may be the same, or the inlet port may be shorter or longer radial distance compared to the structural unit. In the typical case, there is also an outlet port for the liquid downstream of the structural unit, which is in most cases at a greater radial distance than the inlet port. The microchannel structure may or may not be oriented in a plane perpendicular to the axis of symmetry. By rotating the substrate about its axis of symmetry (the axis of rotation), a centrifugal force is applied to a liquid aliquot located at a particular radial position, for example, a particular structural unit, causing the liquid to move toward the outer periphery of the disk. To do. In this manner, a liquid aliquot can be transported from the inlet port through the functional unit to the outlet port if the microchannel structure is designed to allow it. In this type of system, the "high" or "upper" level / position is at a shorter radial distance (inner position) compared to the "lower" level / position (outer position). Similarly, the following terms “up,” “up,” “inward,” and “down,” “down,” “outward,” etc., refer to the direction to and from the axis of rotation, respectively. The usage of this term applies unless otherwise indicated.
[0008]
For other arrangements / substrates and normal driving forces, ie, gravity, externally applied pressure, electroosmotic (such as electrokinetic electroosmosis) driving flows, etc., these terms have their respective general meanings.
[0009]
The terms "downstream" and "upstream" relate to the process protocol and the liquid stream itself. Thus, the term refers to the order in which component units, parts, process steps, etc. are utilized. The downstream position follows the upstream position.
[0010]
The number of n (Cn) Where n is an integer between 2 and ∞, preferably 6, 7, 8 and more, for example ∞. In a preferred example, the substrate itself has a cylindrical, spherical or conical symmetry (C∞).
The preferred substrate is disc-shaped.
[0011]
Each microchannel structure of the present invention includes the functional units necessary to implement a given protocol within the structure. Parts common to several microchannel structures, such as a common distribution channel, a common waste channel, a common inlet port, a common outlet port, etc., are associated with the part of each microchannel structure to which they are coupled. Conceivable.
The term microconduit refers to a part of a microchannel structure.
[0012]
Unless otherwise noted, the term "edge" of a microchannel / microconduit refers to the intersection of two inner walls of a microchannel. Such edges are typically more or less in the direction of flow. Referring to FIG. 1, this figure shows a microchannel having a rectangular cross section (101), four inner walls (102), and intersections or edges (103) of the four walls. Arrow (105) indicates the direction of flow.
[0013]
FIG. 1 also shows the boundary zone of the microchannel. This is the surface zone (104) of the inner wall of the microchannel, extending completely like a sleeve, completely surrounding the flow direction (105). The length of such a zone is at least 0.1 to 10, 100, 1000 or more times the width or depth of the microchannel / microconduit at the upstream end of the zone. A "segment" (106) of the boundary zone is a portion (flow direction segment) extending across the zone in the flow direction. The segments may extend on one, two, three or four inner walls of the microchannel.
[0014]
The term "surface properties" refers to the surface of the inner wall of the microchannel. In the context of the present invention, this term mainly refers to two subgroups:
(i) the presence of geometric surface features, such as protrusions / ridges from the inner wall and depressions of the inner wall; and
(ii) Chemical surface properties
Intended.
[0015]
The wettability of a surface depends on the surface properties and on the nature of the liquid aliquot in contact with the surface. Wettability is often measured as the liquid contact angle. What is primarily intended by the term "wettable" is that the liquid contact angle is ≦ 90 °, for example ≦ 70 ° or ≦ 40 °. The term "non-wetting" is primarily intended for liquid contact angles ≥90 °. The term non-wetting can sometimes mean a liquid contact angle of less than 90 °, for example, ≧ 40 °, ≧ 70 °, etc., but most often refers to a boundary region with a low liquid contact angle. The liquid contact angle refers to a receding and / or advancing contact angle depending on the purpose of measurement in some cases, but usually refers to a contact angle under equilibrium. In the context of the present invention, first consider contact angles that are in equilibrium. The appended numerical values indicate the temperature values used. Non-wetting surfaces are often referred to as hydrophobic, especially in relation to aqueous media.
[0016]
The term "inner valve" refers to a valve whose passages or non-passages are affected by the physicochemical properties of liquids and materials on the inner wall surface of the microconduit and / or the curvature of the microconduit of the valve.
[0017]
The term "non-closed valve" refers to a valve in which liquid stops at the valve position even when the microconduit at the valve position is open. This type of valve may also be referred to as a passive valve.
[0018]
The term "closure valve" refers to a valve in which the valve portion is used to physically close the microconduit.
[0019]
The term "geometric valve" means that the valve function is possibly obtained by a specific curvature combined with a microconduit / microchannel branch.
[0020]
The term "surface break" refers to a change in chemical surface properties. Such changes may be local or present in border zones or in segments of such zones. In the context of the present invention, the term typically means that the inner surface of the microchannel / microconduit becomes less wettable when moving in a downstream direction.
[Background Art]
[0021]
Microfluidic structures are considered promising for assays, chemical synthesis, and the like that need to be performed based on a high degree of parallelism. A typically expressed desire was to perform each step of the test protocol in a complete order, including sample processing in a microfluidic device. This has led to a desire to pack microchannel structures on a planar substrate (chip) at a high density and to integrate valve functions, separation functions, liquid transfer means, and the like in a microfluidic device. In a macroscopic world, this type of functionality can be easily integrated into various types of liquid transport systems, but in a microscopic world, reducing macroscopic blueprints can be expensive and unreliable It will be. Therefore, it has been desired to redesign such functionality. The situation is still exacerbated when the aliquot moves from μl to nl, or when it falls from a microchannel dimension of 100 μm or more to a dimension less than 100 μm.
[0022]
Background publications
Background publications refer to variations that can be applied to various sub-aspects of the present invention. These publications are discussed under the heading "Invention".
Patent applications and publications are incorporated herein by reference.
[0023]
Purpose
Primary purpose:
The present invention provides a novel fluidic feature that can be used in transporting and processing nl volumes of liquid in a microchannel system of the type defined under the heading "Background." It is specifically contemplated to create features that do not require mobile mechanical parts, such as, for example, valving, pumping, mixing, etc., and can be integrated into microchannels and / or substrates. Various novel features are based on local surface properties of the inner walls of the microchannel and / or liquid properties, such as surface tension and wetting forces.
[0024]
Other purposes:
The first objective is to provide a simplified microfluidic function that can selectively direct a first liquid aliquot from a new microconduit to a first branch and a subsequent liquid aliquot to a second branch. It is to provide.
-A second object is to provide a microfluidic function that is simple and allows rapid, safe and reliable mixing of two liquid aliquots that are miscible with each other.
A third object is to provide a microfluidic function that distributes liquid aliquots in parallel to divide substructures of a plurality of microchannel structures.
The fourth object is a microfluidic function body,
(a) arranging a plurality of microchannel structures in two or more annular zones in a substrate having an axis of symmetry; and
(b) utilizing centrifugal force to transport liquid within individual microchannel structures;
Is to provide a functional body that facilitates the operation.
[0025]
-A fifth object is to provide a microfluidic function capable of transporting a liquid aliquot back and forth between two microcavities.
-A sixth object is to provide a microfluidic feature that allows for rapid and controlled evaporation of liquid from a microchannel structure.
-A seventh object is to provide a microfluidic functional body that does not transport by capillary action.
An eighth object is to provide a microfluidic function that can be used to create a pre-zone of a first liquid in front of a second main liquid (bulk aliquot). Such features may be useful in dispensing one liquid aliquot under the protection of another liquid and / or for improving liquid penetration into a microchamber / microcavity.
[0026]
-The ninth objective is to provide an alternative internal valve for microfluidic systems.
A tenth object is to provide a microfluidic feature that facilitates the rapid introduction of a liquid aliquot into a microchannel structure.
-An eleventh object is to provide a microfluidic functional body that enables a liquid aliquot in a microchannel structure to be measured with good reproducibility, and then allows the liquid aliquot to be transported further downstream.
-A twelfth object is to provide a liquid functional body that facilitates separation of particulate matter from a liquid aliquot within a microchannel structure.
[0027]
The present invention
We have now found that these objectives are at least partially consistent with the microfluidic devices defined in the first paragraph under the heading "Technical Field".
[0028]
In one of its broadest aspects, the present invention is based on the recognition that proper surface tension of a liquid is particularly important for controlling liquid flow in a microsystem. This is especially true when processing liquid aliquots in the nanoliter range and / or if the control is not performed using mechanical valves and pumps, ie via the functional unit of the invention, It is appropriate if the transport can be performed by driving such as by capillary and / or inertial forces. Representative examples of inertial force are gravity and centrifugal force.
[0029]
Summary of the first main aspect of the present invention
In a first main aspect, the present invention relates to a method for transporting one, two or more liquid aliquots through a microchannel structure of a microfluidic device, the method comprising the steps of: As defined generally. The method
(i) providing a microfluidic device;
(ii) providing said one, two or more liquid aliquots;
(iii) introducing each of the aliquots through one, two or more microchannel structure inlet ports of the device;
(iv) transporting the aliquot through at least one structural unit located between the inlet port and the outlet port without utilizing a valve and a pump having a movable mechanical part; and
(v) collecting as much of the liquid aliquot as possible in processed form at one or more outlet ports of the microchannel structure
Step.
[0030]
The first aspect is that one, two, three or more liquid aliquots introduced via the inlet port of the microchannel structure have a surface tension of ≧ 5 mN / m, for example ≧ 10 mN / m or It has a surface tension of ≧ 20 mN / m.
[0031]
The microfluidic device provided in step (i), in a preferred embodiment, for various sub-aspects of the microfluidic device of the present invention, a structural unit, such as 2 or It comprises structural units 1 to 12 including constituent units that can combine functional units and / or structures of further units 1 to 12.
[0032]
In step (ii), the at least one liquid aliquot has a volume in the nanoliter range.
[0033]
In step (iii), two or more liquid aliquots can be introduced from the same or different inlet ports.
[0034]
In step (iv), the driving force used to transport the liquid aliquot is typically a capillary force and / or an inertial force, but excludes other types of forces discussed elsewhere herein. Do not mean.
[0035]
In step (v), the term "process shape" intends that the liquid aliquot passes through the structure and is subjected to one or more predefined processes. This means that the chemical composition can change and / or that the liquid aliquots can be mixed as they pass through the microchannel structure. Typical processes include bioaffinity reactions, chemical reactions, depletion of one or more predefined components of a raw aliquot, buffer exchange, concentration, mixing of liquid aliquots, and the like.
[0036]
The at least one liquid aliquot is typically aqueous and / or may include one or more surface-active agents that increase or decrease the surface tension of a liquid, such as water. . Representative activators that reduce surface tension are detergents, which may be cationic, anionic, amphoteric or non-ionic. Surfactants also include organic solvents, and are preferably those that are miscible with water. For example, methanol, ethanol, isopropanol, formamide, acetonitrile and the like. Charged or chargeable polymers, biomolecules such as proteins, certain sugars and the like can also act as surface activators.
[0037]
The volume of the liquid aliquot to be transported according to the invention is typically in the nanoliter range, ie ≦ 1000 nl, for example ≦ 500 nl or ≦ 100 nl or ≦ 50 nl. These small volumes refer primarily to sample and / or reagent volumes, but do not preclude the use of other volumes in combination with volumes in the nanoliter range.
[0038]
The volume and composition of the different liquid aliquots transported through the microchannel structure of the present invention may be the same or different.
[0039]
Summary of the second main aspect of the present invention
In a second main aspect, the invention relates to a microfluidic device as generally defined in the first paragraph under the heading "Technical Field". The main feature of this aspect of the invention is that at least one of the structural units located downstream of the inlet port is selected from units 1 to 12 as described below. A unit combining two or more functional units and / or structures in units 1 to 12 may also be included. In a preferred embodiment of this aspect, at least one of the liquid aliquots mentioned in the description of the structural unit has a surface tension, which is ≧ 5 mN / m, for example ≧ 10 mN / m or ≧ 20 mN / m. m.
[0040]
In both of the two main aspects of the invention, the microchannel structure may also be composed of alternatives to units 1 to 12 and combinations thereof, as long as at least one unit 1 to 12 is present. Alternative units are often well known in the art. See background publications discussed below. The microchannel structure may also include previously unknown units.
[0041]
Microchannel structures, subunits and arrangements on substrates relating to background publications
The microchannel structure may be comprised of a number of functional units, for example, units for distributing samples, liquids and / or reagents to individual microchannel structures, such as inlet ports, outlet ports, etc. Liquid transport microconduit, liquid volume defining unit, valve unit, outside air venting unit, liquid mixing unit, unit for performing chemical or biological reaction, unit for separating soluble components or particulate matter from liquid phase, disposal Waste unit including cavities and overflow channels, detection unit, unit for collecting and transferring liquid aliquots processed in the structure to other devices, for example, for analysis, for merging or splitting liquid streams One or more units selected from among the branch units Ndei may be. In one and the same microchannel structure, there may be several inlet ports and / or several outlet ports, which are located at the same or different levels and different or identical downstream locations Are connected to the main channel through microchannel parts. These microchannel parts may also include the functional units described above.
[0042]
The microfluidic devices of the present invention typically comprise one, two, three, four or more sets of microchannel structures. Typically, there are a total of ≧ 50, eg, ≧ 100 or ≧ 200, microchannel structures per microfluidic device. The number of microchannel structures in a set is essentially the same and may or may not extend over the same plane of the substrate. There may also be channels for liquid exchange between one set of individual microchannel structures and / or with one or more other sets that may be on the same substrate. The microchannel is typically covered by a cover, i.e., surrounded by walls or other means for directing flow and reducing evaporation. Where appropriate, there are typically openings such as inlet ports, outlet ports, vents, and the like.
[0043]
The cross-section of the microchannel may be front circular, ie, circular, elliptical, and the like. Microchannels may also have internal edges, ie, triangular, square, rectangular, partially circular, planar, etc. cross sections. Part of the microchannel structure may define a space for processing an aliquot of the liquid. Irrespective of the dimensions involved in the peripheral part of the microchannel structure, such parts are typically referred to as microcavities or microchambers; that is, these parts are compared to the peripheral microchannel part. , May have the same or different geometric structures.
[0044]
The microchannel structure may comprise an inlet port at an internal location and a downstream structural unit at an external location on a substrate having an axis of symmetry. With this type of substrate, the microchannel structure can be provided with annular zones / rings. The width of the zone is equal to the difference in radial distance between the outermost and innermost portions of the microchannel structure. The microchannel structures may be distributed evenly in the zone or only in one or more of the fan sections. The center of the zone / ring may or may not coincide with the axis of symmetry. The different annular zones may partially overlap.
[0045]
Circular disks as substrates with radially extending microchannel structures have been described in numerous patent applications. By way of example, many publications have been published in the last few years regarding the use of centrifugal force to move liquids in microfluidic systems. For example, WO 9721090 (Gamera Bioscience), WO 9807019 (Gamera Bioscience), WO 9853311 (Gamera Bioscience), WO 9955827 (Gyros AB), WO 9958245 (Gyros AB), WO 0025921 (Gyros AB0B0G0B0B0G0B0G0B0G0A0B0G0B0G0B0G0B0G0B0G0B0G0A0B0G0B0G0B0G0B0G0B7G0A0B0) WO 0056808 (Gyros AB), WO 0062042 (Gyros AB), WO 0102737 (Gyros AB), WO 0146465 (Gyros AB), WO 0147637 (Gyros AB), WO 0154810 (Gro AB0B4AyB, Gyros AB) reference.
[0046]
See also presentations by Gyros AB at various scientific societies:
(1) High throughput screening SNP scoring in micro-assembly equipment. Negel Tooke (September 1999);
(2) Microfluidics on rotating CDs (Ekstrand et al), MicroTAS2000, Enschede, The Netherlands, May 14-18, 2000.
(3) (a) SNP scoring on disposable microassembled CD devices (Eckersten et al) and
(b) SNP scoring on disposable microfabricated CD devices in combination with solid phase Pyrosequencing ™ (Tooke et al), Human Genome Meeting, HGM2000, Vancouver, Canada, April 9-12, 2000.
Integrated sample preparation on microfluidic compact discs (sensitivity enhanced CD) and MALDI MS (Magnus Gustavsson et al), ASMS 2001 (Spring 2001).
[0047]
Microfluidic devices are generally in the form of a disk. The device can be manufactured from inorganic or organic materials. Typical inorganic materials are silicon, quartz, glass and the like. Typical organic materials are plastics and include elastomers such as rubber silicone polymers (eg, polydimethyl silicone). Typically, open microstructures are formed on a planar substrate surface by various techniques, for example, etching, laser ablation, lithography, replication, and the like. Typically, there are suitable techniques for each substrate material. The microstructure is designed such that when the surfaces of two planar substrates are parallel, the desired encapsulated microchannel structure is formed between the two substrates. From the viewpoint of manufacturing, a plastic material is preferable, and a microstructure having an open microchannel shape is generally formed by embossing, molding, casting, or the like. Next, the open microchannel structure is covered with an upper substrate.
[0048]
See, for example, WO 9116966 (Pharmacia Biotech AB). As of the priority date of the present invention, suitable plastics materials are polycarbonates and plastics materials based on monomers consisting of polymerizable carbon-carbon double or triple bonds and saturated branched, linear or cyclic alkyl and / or alkylene groups. . Typical examples are Nippon Zeon's Zeonex ™ and Zeonor ™, the latter being preferred. See, for example, WO 0056808 (Gyros AB). In a preferred embodiment, the surface of the open microchannel structure is typically hydrophilic, for example as described in WO 0056808 (Gyros AB), and is for example WO 0154810 (Gyros AB). It is covered with a lid, such as by thermal lamination, as described in AB). If necessary, the inner surface is then coated with a non-ionic hydrophilic polymer as described in WO 0056808 (Gyros AB). Preferred embodiments are the same as those disclosed in these publications. Where appropriate, hydrophobic surface breaks are introduced as outlined in WO 9958245 (Gyros AB). See WO 0185602 (@mic AB and Gyros AB).
[0049]
The disc is preferably of the same dimensions as a normal CD, but may be, for example, 10% smaller than a normal CD, or may be, for example, 200% or more or 400% or more larger than a normal CD. . These percentage values refer to the radius.
[0050]
The need for accuracy in the liquid contact angle of the internal surface of the microchannel structure can vary between different functional units. With the exception of local hydrophobic surface breaks, the liquid contact angle of at least two or three inner walls of the microconduit at a particular location must be wettable by the transporting liquid, The contact angle is ≦ 60 °, for example ≦ 50 ° or ≦ 40 ° or ≦ 30 ° or ≦ 20 °. If one or more of the walls has a higher liquid contact angle, for example due to being non-wetting, a reduction in the liquid contact angle of the remaining walls can be compensated for. This is especially important when using a non-wetting cover to cover open microchannel structures. The above values are compatible with the liquid to be transported, the functional units indicated above (except in the case of local hydrophobic surface breaks), and the temperature of use. Surfaces having a water contact angle within the limits set forth above can often be used for other aqueous liquids.
[0051]
Valve function
There are three categories of valves already suggested for microfluidic devices:
1. Mechanical valves based on mechanical parts that are movable in the position of the valve function in the microchannel.
2. A valve comprising intersecting channels and means for producing a liquid flow through the channels. A typical example is an electrokinetic current that is in two or more intersecting channels and switches on electrodes to regulate the flow of liquid through the channels.
3. Internal valve as defined above.
[0052]
Type 1 valves are those that generally require the microconduit to be physically closed, and are therefore "closed".
[0053]
Type 2 valves are valves that function without closing the microchannel and are therefore “non-closed”. These are described in US 5,716,825 (Hewlett Packard) and US 5,705,813 (Hewlett Packard).
[0054]
For a type 3 valve, the non-passage or passage of liquid may be based on:
(a) changing the cross-sectional area of the microconduit at the valve position by changing the energy input to the substance (closed valve); and / or
(b) a local increase in the interaction energy between the flow-through liquid aliquot and the inside of the microconduit at the valve position (non-closed valve); and / or
(c) Proper curvature of the microconduit in the valve function (geometric valve).
[0055]
Describing a type 3a valve, this is a valve that removes or creates a physical closure by energizing the substance at the microconduit wall at the valve position. Referring to WO 0102737 (Gyros AB), the barrier is created by a stimulus-responsive polymer (intelligent polymer) within a portion of the microchannel. According to WO 9721090 (Gamera), the barrier is due to relaxation of the non-equilibrium polymer structure located at the valve position. WO 9721090 (Gamera) also suggests valves based on plugs of fusible wax.
[0056]
In type 3b valves, the microchannel at the valve position is open even when the liquid is stopped (internal valves including capillary valves, also called passive valves). This type of valve passage is easily implemented by increasing the driving force of the liquid. The following literature describes such valves.
WO 9958245 (Amersham Pharmacia Biotech AB, Larsson, Allmer, Andersson): Describes hydrophilic channels in which liquid transport is impaired by breaks in the hydrophobic surface.
· WO 9955827 (Amersham Pharmacia Biotech AB, Tooke):
Conduit 1-chamber 1-conduit 2-chamber 2-conduit 3
The valve function is described as having a decreasing cross-sectional area of the conduit (channel 1> channel 2> channel 3) and / or increasing the hydrophobicity of the inner surface (channel If 1 <channel 2 <channel 3), it should be before each conduit / channel.
WO 0146465 (Gyros AB): describes a system based on centrifugation and suggests an internal valve that diverts a single liquid aliquot to a given branch by varying the rotation speed; and
US patent applications 09 / 812,123, 09 / 811,741 and the corresponding PCT application (Gyros AB) (including SE priority) are systems similar to WO 0146465 and contain different amounts of organic solvents A system is disclosed that diverts two aqueous liquid aliquots to different branches. This application gives priority to these US and SE applications.
[0057]
See also WO 0147638 (Gyros AB) and WO 0040750 (Amersham Pharmacia Biotech AB). WO 0185602 (Åmic AB & Gyros AB) discloses that an internal valve based on a hydrophobic surface break can be provided in rectangular microchannels with protrusions and / or recesses between the edges, and / or between the protrusions. This suggests that it can be easily generated by adding a hydrophobizing liquid into the recess. WO 9615576 (David Sarnoff Res. Inst.) And EP 305210 (Biotrack) describe capillary valves, which are due to a sharp increase in microchannel cross-section, typically at the bottom of the channel. Is combined with a barrier. Similarly, WO 9807019 (Gamera) describes a capillary valve by varying the dimensions of at least one side of a microchannel.
[0058]
Type 3c valves (geometric valves) have been suggested in the form of articulated U / Y-shaped microconduit for centrifugation-based systems (eg, WO 0146465 (Gyros AB) and WO 0040750 (Amersham). Pharmacia Biotech AB)).
[0059]
Mixing unit
Units for mixing liquid aliquots in microfluidic devices have already been described. These units are based on:
(a) mechanical mixers (eg WO 9721090, Gamera),
(b) creating turbulence in the microcavity due to the two flowing liquid streams (eg WO 9853311, Gamera);
(c) Producing a laminar flow at the inlet end of the microconduit and mixing by diffusion during transport in the microconduit (eg US 5,637,469, Wilding & Kricka).
[0060]
WO 0146645 (Gyros AB) shows a structure which is said to facilitate mixing in systems based on centrifugation (page 10, lines 15-16).
[0061]
US Pat. No. 4,279,862 (Bretaudiere et al) suggests a system based on centrifugation, which has a mixing channel with a separate means of creating turbulence. The patent does not provide information about size, nor any particular problems encountered when scaling down to the nanoliter range.
[0062]
Unit for limiting multiple liquid aliquots in a microfluidic device
To the inventor's knowledge, publications related to this theme are rare. US 6,117,396 (Orchid) shows a microfluidic device based on non-centrifugal force, in which a common reagent channel is used both as an overflow channel and as a reagent loading channel. A plurality of parallel volumetric capillaries are connected at different locations to the reagent loading channel from below.
[0063]
Downward and upward curvature in microchannel structures
Microfluidic devices having a microchannel structure consisting of a part that bends towards a lower level (downward curvature) and / or a part that bends towards a higher position level (upward curvature) have already been described. The downward and upward curves are connected in series with each other. Curved structures in centrifugation-based systems have been used in liquid metering, process chambers, and the like.
The cross-sectional area of the microchannel portion in the curved portion may or may not be widened.
[0064]
When gravity, centrifugal force, and other inertial forces are used for liquid transport, a downward curve is used for liquid retention (valve function). The liquid retained in this manner is subjected to separate processing steps, for example, chemical or biochemical reactions, affinity reactions, measuring operations, volume measurements and the like. These types of processing steps are performed, for example, while applying a force due to the rotation of the turntable.
[0065]
The downward curve has an opening in its lower part to allow the transport of the retained liquid aliquot from the curve to further parts of the microchannel structure, e.g., other downward curves, via a connecting microconduit. It is made possible. To control transport, the connecting microconduit typically has a valve function, preferably an internal valve, of the type discussed elsewhere herein. One of the downwardly curved shanks is typically in direct or indirect communication with an inlet port or a separate vent.
[0066]
The upward curve typically has a vent at the top (top vent). In certain embodiments, one of the upward curved shanks is connected to one of the downward curved shanks.
[0067]
The terms U-shaped and Y-shaped structure refer to any downwardly curved structure that is independent of the angle between the shanks at the bottom or at the junction (Y-shaped only).
The curvature is either smooth (curved) or acute (bent).
[0068]
Further details of the known curved structures are described below: WO 9958245 (Amersham Pharmacia Biotech AB); WO 9955827 (Amersham Pharmacia Biotech AB); WO 0147638 (Gyros AB); WO 146465 (Gyros AB); WO 0040750 ( Amersham Pharmacia Biotech AB); U.S. Patent Application Nos. 09 / 812,123 and 09 / 811,741 and the corresponding PCT application (Gyros AB); and Swedish Patent Application 004296-0 (filing date: November 23, 2000) ( Gyros AB, Gunnar Kylberg). Curved structures have also been shown in presentations at the scientific meeting held by Gyros AB.
[0069]
Controlled evaporation
MALDI-MS has been suggested for drying the microchannel structure after use (US 5,716,825 Hewlett Packard; US 5,705,813 Hewlett Packard). The suggested microfluidic structure has an inlet port and an outlet port. Evaporation from specially designed openings (exit ports) is described below: US patent application Ser. Nos. 09 / 812,123 and 09 / 811,741 and corresponding PCT applications (US and Swedish priorities). Application). See also Magnus Gustavsson et al (ASMS 2001) (see above).
[0070]
Liquid transport initiated by puffing
Imbibing means that liquid transport is initiated at the edge of the microchannel. See, for example, the following references: Dong et al (J. Coll. Interface Science 172 (1995) 278-288) and Kim et al (J. Phys. Chem. B 101 (1997) 855-863). See also EP 305210 (Biotrack).
[0071]
Swelling makes it difficult to hold a given volume of liquid in the desired microcavity for an extended period of time when there are microchannels with end-to-end edges directly connected to the microcavity. If the microchannel is connected to the outside air, for example via an inlet port, the expansion promotes the evaporation and irreversible loss of the pre-distributed liquid volume. The creep of liquid from one microcavity to the edge is called wicking. Modification of the surface (physical as well as chemical) against wicking is called an anti-wicking measure. Anti-wicking means in the form of a hydrophobic surface break between two edges has already been described (WO 9958245; Amersham Pharmacia Biotech AB).
[0072]
Swelling has also been utilized to facilitate liquid penetration into the microchannel structure by including an edge / corner structure in conjunction with the inlet port. See: US 4,233,029 (Eastman Kodak) and US 4,254,083 (Eastman Kodak).
[0073]
Limiting liquid aliquot volumes used in microfluidic structures
Limitations of the liquid aliquot volume allocated to the microchannel structure occur outside and / or within the structure. The methods that can be used are influenced by various factors: (a) the type of dispenser; (b) the required accuracy; (c) the type and amount of liquid to be dispensed; and (d) the process to be performed in the structure. Protocol etc.
[0074]
Typically, a syringe pump, ink-jet dispenser, pin or needle is used as the external dispensing means having a volume of 1 μl or less. Suitable ink-jet dispensers of the flow type are described in US 6,192,768 (Gyros AB). Pin and needle based systems are described in US Pat. No. 5,957,167 (Pharmacopea) and WO 0195518 (Aclara). See also U.S. Patent Application No. 10 / 004,424 (Gyros AB).
[0075]
Internal volume limiting units are known. US 6,117,396 (Orchid), for example, discloses a system based on non-centrifugal gravity, in which a common reagent channel acts as an overflow / fill channel, along with multiple μl volumes. Volumetric capillaries maintain a constant space. Internal units for volume measurement in centrifugal systems are described in WO 9843311 (Gamera), WO 0146465 (Gyros AB), and WO 0040750 (Amersham Pharmacia Biotech AB).
[0076]
Separation of unwanted particulate matter from liquid in microchannel structures
In non-centrifugal systems, this type of separation generally utilizes a mechanical filter. See, for example, US 5,726,026 (Wilding & Kricka). The centrifugal system suggests that a volume of whole blood fractionated into red blood cells, buffy coat, and plasma using a chamber capable of sedimentation-decanting (WO 9843311 (Gamera)). .
[0077]
Driving means for liquid flow through microchannel structure
The liquid flow may be on the substrate in the microfluidic structure or driven by separate means external to the substrate. The former aspect typically refers to a liquid flow caused by an electroosmosis, by a micropump present on a substrate, by an inflation gas or the like. The latter aspect typically refers to an external pressure generating means that creates a liquid flow in fluid communication with the microchannel structure. Another alternative is to use forces such as capillary and inertial forces, including gravity and centrifugal forces. In the latter case, no means for moving the liquid is required in the microchannel structure or in the substrate carrying the microchannel structure.
[0078]
The manner in which the microchannel structures are oriented from an inner position to an outer position with respect to the symmetry axis of the substrate is typically combined with a spinner capable of rotating the substrate about the symmetry axis. Can be This type of rotating body can generate a centrifugal force required to drive at least a part of the microchannel structure. Utilizing the centrifugal force in combination with the second liquid aliquot, sufficient localization within the structure that drives the first liquid aliquot to the outward (downward) and / or inward (upward) curvature of the microchannel structure. Target hydrostatic pressure can occur. See WO 0146465 (Gyros AB). Typical rotational speeds are in the range of 50-25000 rpm, for example, 50-15000 rpm. The speed of rotation within a given protocol can vary, for example, depending on the substructure through which the liquid passes. For example, a sharp pass requires a high speed, and a slower or controlled slower speed. If the microfluidic device includes multiple microchannel structures operating in parallel, it may be advantageous to start passing through a particular structural unit with a short pulse, such as speeding up and then slowing down. Here, the term “plurality” refers to the number of the above microchannel structures.
[0079]
Detailed description of main sub-aspects of the present invention (structural units 1 to 12)
Properties such as size, volume, liquid contact angle, manufacturing, and the above-described preferences in the context of microconduits, microchambers, microcavities, microchannel structures, etc., also, unless otherwise indicated, may vary from those listed below. Suitable for various functional units.
[0080]
The inlet port typically has a region that has been rendered hydrophobic to liquid applied directly to the port. See, for example, FIGS. Local surface breaks that are hydrophobic to aqueous liquids are represented by straight or curved rectangles. They are present mainly for liquid flow control, for example in the valve (internal valve), in the means for preventing transport by capillary action, in the vent and in the structure of the inlet port.
[0081]
The circles in the figure represent openings communicating with the outside air (inlet ports, outlet ports, vents, etc.).
[0082]
Unit 1 (split flow)
A first sub-aspect of the present invention is a microfluidic device comprising a microchannel structure, in which there is a structural unit for performing the split flow discussed for the first purpose.
[0083]
The unit 1 will be described with reference to FIG.
Unit 1 selectively distributes a first liquid aliquot (aliquot 1) to one branch (202) of a common microconduit (201) and a subsequent liquid aliquot (aliquot 2) to another branch (203). be able to. In this context, the expression "selectively distributing" consists of sending at least one aliquot to the same branch, at least 50%, for example at least 75% or substantially 100%. The composition of the aliquots may be the same or different.
[0084]
At least one of the aliquots has a surface tension, the surface tension being ≧ 5 mM / m, for example ≧ 10 mN / m or ≧ 20 mM / m.
[0085]
As illustrated in FIG. 2, the unit comprises:
(a) an inflow microconduit (201) that splits into at least two microconduit branches (202, 203) at a junction (204) downstream thereof;
(b) an internal valve function (205a, b) in conjunction with one or both of the branches (202, 203).
[0086]
The inlet end (206) of the incoming microconduit (201) communicates upstream with the inlet port (not shown) of the microchannel structure. Each of the two branches (202 and 203, respectively) communicates downstream with a separate portion of the microchannel structure, eg, a separate exit port (not shown). The valve portions (205a, b) may be near the branch point (204) and / or further away from the branch. The presence of the internal valve function minimizes the need to include a mechanical valve or pump to dispense aliquots.
[0087]
The internal valve function comprises that either or both of the branches have an internal valve, including also a limited type of valve with respect to the unit 9.
[0088]
Factors that can affect branch aliquot selection are:
(A) differences in physicochemical properties between aliquots, such as surface tension;
(B) differences in internal wall properties between branches; and
(C) the directions of the branches related to each other
Depends on.
[0089]
In a preferred embodiment of the unit 1, the internal valve function is related, at least in part, to the difference between the internal wall characteristics of the two branches. This difference may be local, ie present in one or both border zones of the two branches, or may spread throughout the branches.
[0090]
A typical difference in surface properties is that one of the branches is more constricted or expanded than the other, or otherwise physically deformed. Examples of other physical deformations are protrusions / ridges and / or depressions / grooves that may be present in at least one of the branches. Physical deformations typically exist as ridges or valleys on one or more sidewalls and extend between two edges. If the deformation starts from one of the edges, this means that the deformation exists on the two side walls defining the edge. If the deformation extends from one edge to the other on the same side wall, this also means that the deformation exists on three side walls. Physical deformation in shapes such as bumps and valleys is typically substantially perpendicular to the direction of flow, ie, 90 ° ± 45 °.
[0091]
Differences in surface properties can also include chemical differences between the inner surfaces of the two branches. One inner surface of the branch may, for example, be exposed (qualitatively and / or quantitatively) to be more hydrophilic than the other.
[0092]
The wettability for liquids, for example water, may differ between branches. In a typical example, this means:
The inner wall of the branch (202) is more wettable for aliquot 1 than for aliquot 2; and
The inner wall of the branch (203) is more wettable for aliquot 2 than for aliquot 1
Means that.
[0093]
In a preferred embodiment, the unit 1 comprises a downward curve, below which has an opening for the downstream transport of liquid as shown in FIG. One of the downward shank of the bend corresponds to the common (inflow) microconduit (201) and the other corresponds to the branch (202). The lower opening of the downward curve corresponds to the branch point (204) and is connected to the microconduit corresponding to the other branch (203). For example, an internal valve (205a) in the form of a local surface break (non-wetting) and / or in a shape with altered geometric surface properties may be close to the branch (203) and, for example, the branch point (204). , May be linked. The bifurcation (202) is generally part of an upward bend, the top level of which is higher than the lowest level of the downward bend, and which is higher than the inlet end (206) of the inflow microconduit (201). At a low level. The branch (202) may also have an internal valve (205b). The top of the upward bend generally has an opening to the outside air (top vent / entrance vent, 207) and / or extends towards a cavity (not shown) that allows ventilation at the top of the bend. I have. The top vent may preferably be in the form of a vent conduit with an internal valve (207), for example in the form of a peripheral surface break (non-wetting). Under certain circumstances, it may be sufficient if only the top vent has a means of preventing capillary transport of the type separately discussed herein. The volumes of aliquots 1 and 2 are selected such that aliquot 2 can be displaced by downwardly curved aliquot 1 by pushing up aliquot 1 beyond the top of the upwardly curved portion.
[0094]
In a preferred embodiment, the microchannel structure comprising unit 1 is arranged as discussed separately herein for a rotatable substrate. For the unit 1 and its embodiment shown in FIG. 2, this generally means that the extreme of the downward curvature is at a greater radial distance than the extreme of the upward curvature, if any.
[0095]
The use of unit 1 to selectively direct two liquid aliquots to two different branches (202, 203) of the inflow microconduit (201) is:
(i) providing a microchannel structure comprising unit 1 as defined above and a first liquid aliquot (aliquot 1) and a second liquid aliquot (aliquot 2);
(ii) introducing aliquot 1 and aliquot 2 successively into the unit via the inflow microconduit (201), wherein aliquot 1 is distributed via the branch (203);
(iii) providing a driving force for selectively passing the aliquot 2 through the branch (202) with the help of the internal valve function of the unit;
Process.
[0096]
At least one of the aliquots should have a surface tension, and if Aliquot 1, its surface tension is ≧ 5 mM / m, for example ≧ 10 mN / m or ≧ 20 mM / m.
[0097]
For the embodiment described in FIG. 2, it has the following meaning:
(a) The aliquot 1 is first introduced into the downward bending portion. The upwards direction of the branch (202) and the surface properties of the branch (203) hold the aliquot in the downward curve (internal valve function).
(b) Aliquot 2 is replaced with aliquot 1 at the lower part of the downward curved portion, and at the same time, moves aliquot 1 downstream toward branch (202).
(c) By applying a driving force to the aliquot 2, the valve over the branch (203) is overcome, and the aliquot 2 flows into this branch.
[0098]
For the embodiment described in FIG. 2, the driving force is preferably gravity or centrifugal force.
[0099]
By appropriately adjusting the surface characteristics of the internal valve function in the microconduit (203) in relation to the nature of the liquid aliquot, steps (ii) and (iii) can be performed in using the embodiment described in FIG. The aliquot 2 can be passed through the microconduit (203) without increasing the driving force during the period.
[0100]
Other types of forces can also be used to transport aliquots in the present aspect of unit 1. For example, other types of inertial forces, forces caused by applying pressure to the inlet port or reducing the pressure of the outlet port, electrokinetic power, and the like.
FIG. 2 illustrates the most preferred form of unit 1 at the time of filing.
[0101]
Unit 2 (mixing unit)
A second sub-aspect of the present invention is a microfluidic device comprising a microchannel structure, in which there is a structural unit for performing the mixing of liquid aliquots (unit 2).
[0102]
This sub-aspect is that rapid mixing of a mixable liquid aliquot collects the aliquots in microcavities, preferably under the formation of a phase system, and then a microchannel of sufficient length to allow uniform mixing. By passing the aliquot through the aliquot.
[0103]
A preferred embodiment of our mixing unit is illustrated in FIGS. 3a-c. The disclosed embodiments are arranged similarly as discussed above for rotatable substrates (compare arc-like arrangements). Figures 3a-b consist of four microchannel structures interconnected by a common distribution channel.
[0104]
In general terms, unit 2 consists of an inlet arrangement (301) and a mixing microconduit (302) as described in the prior art. Between the inlet arrangement (301) and the mixing microconduit (302) we introduced a microcavity (303) to pre-collect aliquots to be mixed in the mixing microconduit (302). The pre-collection microcavity (303) has an opening (323) at the bottom thereof, the opening being aligned with the mixing microconduit (302). This precollection microcavity can be designed in various ways, but one feature should be to create a liquid interface between the two aliquots to be mixed. The direction of flow should be essentially perpendicular at the interface, ie 90 ° ± 45 °.
[0105]
3a-b, in addition to the mixing unit itself:
(a) a common distribution channel (304) described below as unit 3, having an inlet port (305), ridges / projections (306) described as unit 10; an outlet port (307); and a common vent channel ( An inlet vent (308) and an air inlet (337) leading to outside air via 309). When the distribution channel is filled with liquid and a downward driving force is applied, the liquid is forced out of the microconduit connecting the distribution channel (304) and the microcavity (303). At the same time, air enters through the vent (308);
(b) a common waste channel (310) consisting of outlet ports (311, 312);
(c) an inlet port (315) consisting of a capillarity transport prevention means (314) described as unit 7 and having a volume limiting unit (313) described as unit 11; And an overflow channel (317) terminating at an outlet port (312) at a common waste channel (310);
(d) a microcavity (319) that can perform various steps, as described elsewhere herein, and an expanded waste outlet conduit (320) emerging into a common waste channel (310);
Is shown.
[0106]
Surface breaks (non-wetting) are represented by rectilinear or arc-shaped rectangles (eg, 321a, b, c, etc. and 322, respectively).
[0107]
The mixing unit of the invention is characterized by the following configuration:
(a) a microcavity (303) having an exit opening (323), typically at the bottom;
(b) an inlet arrangement (301) connecting to the microcavities (303); and
(c) Mixed microconduit (302) joined to outlet opening (323).
The microcavities (303) should have sufficient volume to simultaneously contain aliquots to be mixed.
[0108]
The inlet arrangement connects to the top or bottom of the microcavity (303). Preferably, a valve associated with the mixing conduit (302) is present, preferably close to the connection of the microcavities (303). This valve function is preferably an internal valve of the same type as discussed elsewhere herein, for example in the form of a surface break (non-wetting) (321b). The valve may also be mechanical.
[0109]
The inlet arrangement may consist of a common inlet microconduit for several aliquots and / or individual inlet microconduit (324 and 325) for individual liquid aliquots. The connection between the microconduit and the inlet opening is preferably located above the microcavity (303). In the upstream direction, each of these inlet microconduits (324 and 325) communicates with inlet ports (305 and 315). Each inlet microconduit (324 and 325) comprises a submicrocavity that allows a liquid aliquot to be separately predispensed into the microchannel structure prior to delivery to the microcavity (303). . 3a-b, one of these quasi-microcavities is the microcavity (326) of the volume limiting unit (313) and the other is a Y-shaped structure (327) that partly belongs to the common distribution channel (304). ). Between each submicrocavity (326, 327) and the microcavity (303), a liquid aliquot can be transported to the submicrocavity (326, 327) without leaking into the microcavity (303). (321d, c, respectively). The valve function at these locations is preferably the same type of internal valve as discussed for the valve function (321a, e) in conjunction with the mixing microconduit (302), such as a surface break (non-wetting) (321a, b).
[0110]
As described in FIGS. 3a-b, the mixing conduit (302) may have various shapes. As suggested in FIG. 3a, a single channel may be bent or coiled to save space. It may also be constructed as a series of interconnected miniature cavities (328), each of which smoothly increases in cross-sectional area from the entrance end, as suggested in FIG. And the cross-sectional area decreases smoothly as approaching the outlet end. FIG. 3b also shows that these small microcavities continuously increase in width from their inlet and outlet, with the slope of the increase being greatest at the outlet end (droplet-shaped width).
[0111]
When a liquid aliquot is introduced into the microcavity (303), a phase system is formed within the microcavity. Each aliquot is represented by a liquid phase. The direction of flow out of the microcavities (303) must be essentially perpendicular to the interphase boundaries. As the phase system passes through the mixing microconduit (302), typically the upper phase enters the center of the microconduit and the lower phase enters the inner wall. Mixing occurs during transfer in the microconduit (302), but probably in practice, because the center of the flowing liquid flows at a faster rate than the peripheral portion adjoining the inner wall of the mixing conduit. This means that the two aliquots are repeatedly displaced from each other at the front position while passing through the mixing microconduit. This can be the reason for the rapid and efficient mixing performed in the mixing structure of the present invention. If the mixing microconduit (302) is of sufficient length with respect to flow rate and aliquot components, complete mixing will occur at the end of the mixing microconduit (302). Sufficient length typically means that the phase system should be of a smaller volume than the volume of the mixing microconduit (302).
[0112]
FIG. 3c shows a third embodiment of the mixing unit according to the invention. This embodiment has a microcavity (329) corresponding to the microcavity (303) in FIGS. 3c-b. The microcavity (329) comprises an upper downward curve (330) and a lower downward curve (331), and a channel portion (332) extending from the lower part of the upper curve (330) to the lower part of the lower curve (331). Below the lowest curve (331) is an opening (333) leading to a mixing microconduit (334). Preferably, a valve (335) is present in the mixing microconduit (334), typically close to the opening (333). The valve is preferably an internal valve, for example comprising a change in surface properties (non-wetting surface break). FIG. 3c further shows the inlet vents (336a-d) to the outside air at the top of the bend. When the downward curve is filled with aliquot 1 and aliquot 2, a liquid interface is respectively formed in the communicating microconduit (332). By applying a downward driving force, the two aliquots are forced into the mixing microconduit in the same manner as in the embodiment described in FIGS. 3a-b.
[0113]
The microcavity (329) in FIG. 3c is a portion of two common distribution channels of the same type as schematically shown in FIGS. 3a-b, arranged in a row.
[0114]
In a preferred embodiment, the microchannel structure consisting of units 2 is adapted on a substrate having a (rotatable) axis of symmetry as discussed elsewhere herein. It is typically important that the direction of flow through the outlet opening of the microcavity (303) be directed outward with respect to the axis of symmetry (axis of rotation).
[0115]
The use of unit 2 consists of a method of mixing two or more liquids in a microfluidic device comprising a microchannel structure. The method is:
(i) providing a microchannel structure comprising unit 2 as defined above;
(ii) introducing an aliquot into the microcavity (303) via the inlet sequence, preferably forming a phase system there;
(iii) applying a driving force to transport the phase system through the mixing microconduit (302);
(iv) collecting an evenly mixed aliquot at the end of the mixing microconduit (302) for further transport and / or processing within the microchannel structure;
Characterized by comprising the steps of:
[0116]
If sub-microcavities (326, 327) are present in the inlet array (301), aliquots to be mixed will be added to these sub-microcavities before applying driving force to transport them into the microcavities (303). It may be individually distributed in advance.
The rules for selecting the driving force are the same as those discussed for Unit 1.
At least one aliquot must have a surface tension, which is ≧ 5 mN / m, for example ≧ 10 mN / m or ≧ 20 mN / m.
[0117]
Common Discard Channel: The common discard channel (310) in FIGS. 3a-b has support means to minimize the risk of collapse due to channel spreading. The surface break (327) facilitates emptying the overflow channel (317) and facilitates its refilling.
[0118]
Unit 3 (unit for forming multiple liquid aliquots of limited volume in a microfluidic device)
A third sub-aspect of the present invention is a microfluidic device comprising a microchannel structure, wherein the structural unit (1) performs the metering of one, two or more liquid aliquots (a plurality of aliquots). There is a unit 3).
[0119]
This sub-phase is based on our knowledge of the following:
(a) the relative loss of liquid due to evaporation can be significant when dispensing small liquid aliquots into individual microchannel structures in a microfluidic device, especially in nl volumes;
(b) The composition of metered aliquots can vary significantly for systems utilizing a common reagent loading channel. Measurements from the filled channel are performed in parallel on a plurality of metered microcavities as the channel cross-sectional size decreases.
[0120]
Unit 3 provides a solution to these problems, reproducibly weighing many small aliquots in the same microfluidic device and distributing these aliquots to separate microchannel structures of the microfluidic device or to the same To a separate part of the microchannel structure. The aliquots may be the same or different in size, composition, etc.
[0121]
The units 3 are arranged on a substrate having an axis of symmetry as described above, as shown in FIGS. In these figures, the dispensing unit itself is encircled and marked (400).
[0122]
The unit consists of:
(a) a continuous microconduit (401) comprising an upper portion at each end (ends, 402, 403) and alternating lower and upper portions (404a-f and 405a-e, respectively) therebetween;
(b) the number of upper portions including the terminal portion is n, the number of lower portions is n-1, and n is an integer of 2 or more;
(c) each of the upper portions (402, 403, 405a-e) has means (top vents, inlet vents) (406a-g) for venting to outside air;
(d) each of the lower portions (404a-f) has an opening for emptying, and in the downstream direction via the microconduit (407a-f) to which the opening connects, the lower portion of the microchannel structure; Having communication with the structure and / or corresponding substructures of other microchannel structures;
(e) each of the connecting microconduits (407a-f) has a valve (408a-f);
[0123]
(f) The inlet port (409) is connected, directly or indirectly, to one of the upper portions (402, 403, 405a-e), preferably via one of the ends (402 or 403). Connect to microconduit (401);
(g) The outlet port (410) is connected to another upper portion (402, 403, 405a-f), preferably via one of the ends (402 or 403) (not connected to the inlet port). Directly or indirectly to the continuous microconduit (401).
[0124]
In the lower portion (404a-5), the continuous microconduit (401) preferably takes the shape of a downward curve. This type of curvature also includes the case where the microconduit of the bend extends toward the microchamber or microcavity. Similarly, the upper portion is preferably in the shape of an upwardly curved channel. This portion may also include an extension similar to a downward curve. The cross-sectional area of the continuous microconduit (401) is typically of a constant size and / or shape across the continuous microconduit.
[0125]
The inlet port (409) and the outlet port (410) are typically at a level below the extremes of the upward curve and below the extremes of the lower section (404) and / or the lower section (404). ) May be at a lower level than the desired site of the individual microchannel structure downstream (eg, lower than the waste outlet port).
[0126]
The liquid aliquot is preferably transported by capillary means from the inlet port (409) of the continuous microconduit (401) to the outlet port (410), where the liquid contact angle at this part of the microchannel structure is 90 °. Much lower than that, ie preferably ≦ 40 °, for example ≦ 30 ° or ≦ 20 °.
In a preferred embodiment, the continuous microconduit (401) has a bent shape.
The integer n is preferably> 2, for example 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12 or more.
[0127]
All joints between the connecting microconduit (407a-f) and the lower part (404a-f) are preferably located at the same level and / or at the bottom of the downward curve. The valves (408a-f) in the connecting microconduit (407a-f) are preferably internal valves which may be closed or non-closed.
[0128]
All the top vents (406a-g) are preferably located at the same level on the upward curves (402, 403, 405a-e). Each top vent (406a-g) comprises an opening in the upper portion (402, 403, 405a-f) of the continuous microconduit (401), and possibly also a microconduit. The top vent may have an internal valve, and / or if the top vent has an end-to-end edge that may facilitate liquid absorption and evaporation, it may be provided with a capillarity transport prevention means. Is also good. See, for example, Unit 7 below for the means of preventing transport by capillary action. The top vent may be connected to ambient air through a common vent channel (411) and inlet (425).
[0129]
Unit 3 is primarily intended for distributing (n-1) liquid aliquots to (n-1) microchannel structures or to (n-1) substructures of microchannel structures. The volume between two adjacent top vents (406a-g) limits the volume of the aliquot dispensed via the connecting microconduit (407a-f) between these top vents (segments). By varying the depth and / or width between different segments, it can be envisioned that the volume dispensed via the different connecting microconduits (407a-f) may be different in a controlled manner.
[0130]
The continuous microconduit (401) is first filled with liquid between its ends (402 and 403), and then the liquid is forced through the connecting microconduit (407) to provide liquid between adjacent top vents. The aliquot will be delivered to a separate connecting microconduit. Spillover between adjacent segments of the continuous microchannel (401) may be caused by top vents and / or by the presence of anti-capillary transport means (426) at the edges delimiting the lower wall of the upper portion. Minimal.
[0131]
By filling the segments with the same liquid, for example in one step, aliquots of the same composition are dispensed from all drain openings.
[0132]
FIG. 4b illustrates the non-bent shape (linear) of the unit 3, where the lower part (404a-h) is in the form of microcavities connected to each other via the upper part (405a-g). . The end of the continuous microconduit (401) also has an upper portion (402, 403) through which inlet and outlet ports may be connected (409 and 410, respectively). Means (406a-i) for venting the continuous microconduit (401) are interlocked with the upper part of the continuous microconduit, for example, at the conduit portions (405a-g) and / or at the ends (402-403). The lower portion of each microcavity (404a-h) has an outlet opening in which is connected a connecting microconduit (407a-h) having a valve function (408a-h). On either side of the microcavity (404a-h) of the edge (rectangular, 426a-i) extending towards the adjacent microcavity (404a-h), there may also be means to prevent capillary transport. . The means for preventing transport by capillary action may be of the same type as discussed elsewhere herein.
[0133]
FIG. 4c shows one embodiment of unit 3, which allows aliquots of different composition to be distributed to individual microchannel substructures. The distribution unit itself is circled (400). Upstream of the distribution unit (400) is a microchannel structure (411), optionally segmenting adjacent continuous vent channels (401) between adjacent top vents (406a-d) with liquid aliquots of different composition. It is possible to meet. To accomplish this, the substructure (411) comprises a volume limiting unit (412). The volume limiting unit may measure a volume of liquid in the continuous microchannel (401) equal to the volume of the segment between two adjacent top vents (406a-d). If the segments have different volumes, it is necessary to include different volume limiting units in the substructure. In FIG. 4c, the substructure (411) upstream of the distribution unit (400) may include additional functionality in addition to the measurement functionality.
[0134]
Thus, the substructure (411) is connected to one end of its shank (414) connected to the distal end (402) of the continuous microconduit (401) and the other connected to the lower portion of the second downward curve (416). A first downward curve (413) having a shank (415), the second downward curve is connected to the volume limiting unit (412) at one upper portion of the shank (417). The other shank (418) of the second downward curve (416) vents to the outside air through the inlet (427). The volume limited unit (412) shown is of the same type as the unit 11 including the overflow system and has the same type of inlet port (419) as the unit 10. The volume of the metering microcavity (420) of the volume limiting unit (412) is the same as in the segment between two adjacent top vents (406a-d). The substructure (411) of FIG. 4c also includes (a) a large waste chamber (421) with a relatively wide opening (422) at the bottom of the first downward curvature (413); And a valve function (423) at the connection between the second downward bend.
[0135]
Depending on the size of the waste chamber (421), there is a support means in the form of a pillar (422) which ensures that its top and bottom are separated from each other.
[0136]
With the type of design represented in FIG. 4c, the segments between the top vents (406a-d) of the continuous microconduit (401) are continuously filled with liquid aliquots of different composition and the connecting microconduit (408a-d). ) Makes it possible to distribute aliquots of different composition to the individual substructures which are connected to the unit 3 via a). For example, with respect to FIG. 4c, as follows (assuming the waste chamber (421) is closed or absent):
Step 1: Aliquot 1 is measured by volume limited unit (412) and transported to downward curve (413), for example, by rotating it if the structure is mounted on a circular disk I do.
Step 2: Aliquot 2 is measured by the volume limiting unit (412) and transported to the downward bending (413). This will cause aliquot 1 to move to segment 1 (between top vents 406a and b) of continuous microconduit (401).
Step 3: Aliquot 3 is measured by the volume limiting unit (412) and transported to the downward bending (413). This pushes aliquot 1 to the next segment and aliquot 2 comes to the first segment.
[0137]
After filling the desired number of segments, a downward driving force is applied to pass an aliquot through each associated microconduit / valve (407a-d / 408a-d).
[0138]
In the simplest embodiment described in FIG. 4c, the first downward curve is designed as a volume limited unit, for example, the top vent (406a-d) of the continuous microconduit (401) in the shank (415). Place the overflow system at the same level as).
[0139]
By introducing chemical functionality, for example, in front of unit 3 in the form of a substructure consisting of an inlet port followed by a reaction zone, unit 3 can convert the liquid passing through the reaction zone into a continuous microconduit (401). ) Can be used to collect the fraction separated between the top vents of each adjacent pair. Fraction size is defined by the volume between two adjacent top vents in a continuous microconduit. Such fractions are then processed and analyzed, for example, by further incorporation into microchannel structures via connecting microconduits (407a-d). With reference to FIG. 4c, such zones are suitably located between the first and second downward curvatures (416 and 413, respectively), for example, in combination with a valve (423).
[0140]
The reaction zone comprises, for example, an immobilized reactant, such as (a) a catalyst such as an enzyme, (b) a ligand capable of binding to the composition of the liquid passing through the zone, (c) a ligand and a binder. And an affinity complex between them. Based on the presence of a particular composition in the collected fraction, characteristics relating to the zone itself or characteristics applied to the liquid can be analyzed, for example, characteristics of compounds present in the zone and / or fraction.
[0141]
The unit 3 is preferably on a rotatable substrate of the type discussed elsewhere herein. The continuous microconduit (401) is thus arranged annularly around the axis of rotation, occupying at least a sector of the annular zone defined by the continuous microconduit. The sector typically spans at least 0.5 to 10 ° and up to 360 °. The lower part (404) of the unit is located outward from the axis of rotation and the upper part (402, 403, 405) is located inside the axis of rotation.
[0142]
The driving force is selected according to the same principles as outlined for unit 1.
The adapted aliquot should have a surface tension of ≧ 5 mN / m, for example ≧ 10 mN / m or ≧ 20 mN / m.
[0143]
Unit 4 (annular arrangement of microchannel structures)
The present inventors have recognized microchannel structures and arrangements that are useful for increasing the total number of microchannel structures on a given planar substrate. The substrate of this unit is rotatable, as discussed elsewhere herein. The objectives of this sub-aspect are, inter alia:
(a) reducing the risk of contamination of the inlet port by waste from open waste outlet ports; and
(b) reducing the disadvantages of low centrifugal force of the microchannel structure in the internal position relative to the microchannel structure in the external position;
It is.
[0144]
FIG. 5 illustrates this sub-aspect of the present invention. Individual microchannel structures (501a, b, c, etc .; circled) are as defined under the heading "Technical Field". The unique features are:
(a) the microfluidic device comprises a plurality of individual microchannel structures (501a, b, c, etc., surrounded by a circle);
(i) residing on a substrate having an axis of rotation (axis of symmetry); and
(ii) Delimit and arrange two or more annular zones (rings) (504a, b, c) around the axis of rotation.
*Each microchannel structure (501a, b, c) is downstream of an inlet port (505a, b, c) and has a substructure (506a, b) capable of holding a liquid during rotation of the substrate. b, c, 518, circled); and / or
**The inlet port is located off the path and the waste aliquot leaving the open waste outlet port of the microchannel structure consequently traverses the disk surface as it rotates.
[0145]
The term open means mainly open to the open air. Each microchannel structure typically has an inlet port that is at a shorter radial distance from the axis of symmetry than a substructure that can hold liquid as the disk rotates.
[0146]
The corresponding substructures of the same annular zone / ring or sector microchannel structure are at the same radial distance, while the corresponding substructures of the other ring / zone, if any, are at different radial distances. .
[0147]
In one embodiment, the plurality of microchannel structures according to this sub-aspect can be divided into two or more sub-populations (sub-populations a, b, c, etc.) as follows:
(a) the corresponding substructures (annular zones) in the same subpopulation of microchannel structures are located at essentially the same radial distance; and
(b) The corresponding substructures (different annular zones) in different subpopulations of microchannel structures are located at essentially different radial distances.
[0148]
The term "corresponding substructure" means a substructure in which the functions and relative positions of the channels of the compared microchannel structures are essentially the same. This substructure is preferably capable of retaining liquid during rotation of the disk and has, for example, a downward curvature (506a, b, c, 518, circled) as described for the substructure.
[0149]
The center of the annular zone / ring typically coincides with the intersection between the rotation / symmetry axis of the substrate. The annular zones of the different sub-populations may partially overlap or completely separate. The individual microchannel structures of one annular zone / ring may be the same or different. The individual members of the annular ring may spread evenly over the zone or simply occupy one or more sectors of the zone. Referring to FIG. 5, the sector 507 has no microchannel structure.
[0150]
Characteristic*
Substructures (506a, b, c, circled) that can hold liquid during rotation may be in the shape of an outwardly curved (508) with two inwardly directed portions / shanks (509, 510). . See, for example, the downward bending and discussion of individual units above. One of these shanks (509) has communication with an upstream (inside) inlet port (505, circled) and the other shank (510) is directly or indirectly, for example, an inlet passage. It may have a vent or outlet vent function, for example, to the outside air through an inlet port or through an outlet port.
[0151]
The perimeter (bottom) of the bend (508) may have an opening that connects to the microconduit (511), which contemplates downstream transport of the liquid. The opening may also have direct or indirect communication with the waste outlet port. The microconduit (511) may have a valve function (512) as described above, typically a type 1 or type 3a or b function as defined above. Non-closing internal valves are preferred. Alternatively, the downward curvature may lack the lower microconduit for downstream transport (518). The substructure may also have an upwardly directed inlet and a downwardly directed outlet, and may be in the form of a chamber associated with a mechanical valve at that outlet.
[0152]
Characteristic**
This feature minimizes the risk of waste from the open waste outlet port contaminating the inlet port.
[0153]
In a preferred embodiment, this feature means that there is no open waste outlet port at a shorter radial distance than the inlet port. Alternatively, one or more waste ports (513) from an annular zone / ring or sector-shaped individual microchannel structure may be provided with one or more common waste microconduit (514a, 514a, 514) between the two annular zones / rings. In b, c) or in the outer part of one annular zone / ring, it is led to another sector (507) of the disk without microchannel structures or entrance ports. In this sector, the waste liquid is transported further out towards the periphery of the disk. Each common waste microconduit in this embodiment typically terminates at an outlet port (515) that is at a greater radial distance than the inlet port of the individual microchannel structure, as shown in FIG.
[0154]
Alternatively, the inlet and outlet ports may be on different sides of the microfluidic disk.
Above all, features**Is compatible with embodiments where both the waste port and the inlet port are open to the outside on the same side of the disk.
[0155]
An important feature of this innovative sub-aspect of the present invention is that the microchannel structures of the same annular zone are divided into subgroups, and that each subgroup of microchannel structures has a common inlet microconduit or common microchannel. Are connected to each other through the waste microconduit. This common microconduit extends essentially parallel to the periphery of the disk and has fewer inlet and / or outlet ports, respectively, than the number of microchannel structures in the group. In the embodiment described in FIG. 5, there is a means (516) to prevent capillary transport between each pair of adjacent microchannel structures that couple to the inlet port via a common inlet microconduit (517). . Capillary anti-transport measures comprise changes in both geometric and chemical surface properties. In connection with the means for preventing transport by capillary action, there are also ventilation holes that lead to outside air (not shown).
[0156]
Unit 5 (Aliquot forward / reverse transport)
We have found it convenient to be able to transport liquid aliquots back and forth in certain microchannel structures. A typical situation is when a solute is absorbed from a liquid aliquot onto a solid phase carrying a ligand having an affinity for the solute, or a chemical or biochemical reaction involving immobilized and soluble reactants. This is the case when implementing. In this type of example, repeated contacting is expected to increase the opportunity for reproducible adsorption / reaction and increase yield.
[0157]
A fifth sub-aspect of the present invention is a microfluidic device comprising a microchannel structure, in which there is a structural unit (unit 5) for performing forward and reverse transport.
[0158]
Unit 5 is capable of controlling the transport of a liquid aliquot between two microcavities by transport by capillary action. The Y-shaped embodiment of the unit 5 will be described with reference to FIGS. The units for FIG. 6a are:
(a) two microcavities (601 and 602) and a capillary microconduit (603) connecting the microcavities (601) and the microcavities (602);
(b) an inlet opening (604) communicating with the inlet port (not shown) in the upstream direction, and an outlet opening (605) communicating with the outlet port in the downstream direction; the opening is a microcavity (601); Present in microcavities (602) and / or capillary microconduit (603);
(c) micro-conduits (606), if present, that allow the open air to vent at the closed end of the unit; and
(d) Possible valve function (607) in conjunction with outlet opening (605)
Consists of
[0159]
Particular embodiments in (b) are as follows:
(1) the same microcavity has both inlet and outlet openings (604 and 605), and preferably has vents to the outside air to other microcavities; or
(2) Different micro-cavities have entrance and exit openings (604 and 605), for example, micro-cavity (601) has entrance opening (604) and micro-cavity (602) has exit opening (605). ;and
(3) One of the openings (604 or 605) is provided in the capillary microconduit (603), and the other is provided in one of the microcavities (601 or 602). There are pores; for example, the capillary microconduit (603) has an inlet opening (604), the microcavity (601) has an outlet opening (605), and the microcavity (602) has a vent.
FIG. 6a illustrates embodiment (3).
[0160]
The term "capillary microconduit" refers to the microconduit associated with a microcavity (601) and a liquid aliquot, which causes a liquid aliquot to flow from the microcavity (601) to the microcavity (602) by capillary action (capillary transport). ) Means to have the size and surface properties to be transported. This capillary action begins in the microcavity (601) or capillary microconduit (603) and is enhanced by the presence of one or more edges towards the microcavity (602). Capillary action can be enhanced in the following cases:
a) a bed of microparticles can be placed in a capillary microconduit (603), for example, in front of a stenosis (608) that can retain microparticles;
b) When the microcavities (602) themselves can exert a capillary suction action, for example by fractionating them into capillaries as described in FIGS. 6a-c.
In the embodiment shown in FIG. 6, the bed extends to the intersection of the inlet microconduit (609) and the capillary microconduit (603).
[0161]
The vent microconduit (606) can be replaced with a transport microconduit, such as when liquid is transported from the unit through the microcavity (602). Importantly, such transport microcavities are provided with venting means. The transport microconduit may be in the shape of an upward curve with a top vent (entrance vent) at the top of the curve.
[0162]
The inlet opening (604) typically communicates with the inlet port via an inlet conduit (609), which includes means for preventing capillary transport and / or capillary transport from the unit. There may be a valve (610) for preventing
[0163]
A valve function (607) in conjunction with the outlet opening of the unit prevents unwanted liquid leakage from the unit. The valve may be closed or non-closed. If an inertial force, such as centrifugal force, is used to transfer a liquid aliquot from the microcavity (602) to the microcavity (601), a non-closed embodiment is preferred. The same rules also apply to other valves in the unit.
The capillary microconduit (603) may be very small (even if it is not present).
[0164]
Where an inertial force, such as gravity or centrifugal force, is used to drive liquid from the microcavity (602) to the microcavity (601), the microcavity (602) is typically less than the microcavity (601). Located at a higher level. For a rotatable substrate, the microcavities (602) should be at a shorter radial distance than the microcavities (601). If other forces are used, the two microcavities can be arranged in the same order or in the reverse order.
[0165]
Use of the unit is:
i) providing a microchannel structure comprising a liquid aliquot and unit 5;
ii) introducing an aliquot into the microcavity (601 or 602) according to the location of the entrance opening (604);
iii) allowing a liquid aliquot to be transported to another microcavity and returned to the originally introduced microcavity;
iv) repeating step (iii) as much as possible;
v) applying a driving force to transport the aliquot from the unit via the outlet opening (605)
Step.
[0166]
In this protocol, transport to the unit (step (ii)) is by applying a driving force and / or by the action of capillarity. The driving force may be selected as discussed generally herein for driving force. In a preferred embodiment, the driving force is an inertial force, especially emphasizing the centrifugal force. Transport from the microcavities (601) to the microcavities (602) utilizes the interaction forces between the liquid aliquot and the inner wall surface of the unit, and in preferred embodiments includes transport / absorption by capillary action. Transport in the other direction may be performed by applying a driving force selected from the forces available in step (ii).
[0167]
If the immobilized reactant / ligand is placed in either the microcavity (601 or 602) or in a capillary microconduit, the protocol is such that the contact and reaction times are also extended by forward and backward transport of the liquid aliquot. That means. If the reactant is an affinity ligand for the solute, the use of unit 5 often improves the solute adsorption. This type of reactant can be immobilized on microparticles, which are retained in front of the inner wall ridge, for example, (608).
[0168]
In addition to the above, FIG. 6 a also shows a distribution system (611) and a common waste channel (612) as outlined for unit 3. Shaded areas are surface breaks (hydrophobic breaks).
[0169]
Figures 6b-c further illustrate the invention by summarizing the unit 5 into a complete microchannel structure and showing the typical sizes ([mu] m) of the various parts and their positional relationship to each other.
[0170]
Unit 6 (structure for promoting controlled evaporation)
We have recognized that for certain protocols, specially designed functional units that facilitate controlled evaporation can benefit. Controlled evaporation can be used to concentrate the processed liquid aliquot within the microchannel structure. Concentrating also includes evaporating to dryness and / or crystallizing one or more components of the aliquot to be processed, such as in a microchannel structure.
[0171]
A sixth sub-aspect of the present invention is a microfluidic device comprising a microchannel structure having a structural unit (unit 6) for performing controlled evaporation.
[0172]
One embodiment of the unit 6 is described in FIGS. 7a-b, where FIG. 7a is a view from above and FIG. 7b is a cross-sectional view along line AA. The unit is:
(a) the outlet port (701) may be in the form of a well (703) having an opening (702), a bottom (708) and a side wall (707);
(b) Inflow microconduit (704) entering well (703) and communicating upstream with an inlet port (not shown);
Comprising.
[0173]
Opening (702) can take a variety of shapes, for example, rectangular, circular, and the like. The opening may be stretched, circular, compact, etc., such as a regular polygon with all sides having the same size. Well (703) may have a deeper central portion (705) and a shallow peripheral portion (706). One or both of these portions may have a slope inward toward the center of the wall. The microconduit (704) enters the well at the side wall (707) and / or at the bottom (708). In the latter case, the entrance may be at a deeper center (705) and / or a shallow perimeter (706).
[0174]
In certain embodiments, the microconduit (704) terminates at the bottom (708) of the well (703) as a valley / recess / cut (709) and is preferably valley / recessed with respect to the remainder of the bottom (708) which is planar. A certain depth of the recess / cut (709) is preferably defined. The valleys / recesses may be branched and may have a delta-like surface shape. It may also be widespread, for example mimicking the shape of a droplet, merging from the opening microconduit (704) into a trumpet or bell shape. The opening (702) may be surrounded by a non-wetting area (711 in FIG. 7c). The peripheral portion (706) of the bottom (708) may also be non-wetting, if present, except for the opening recess (709).
[0175]
A design with a deeper central portion and a shallow peripheral portion and / or a wet / non-wettable portion facilitates the concentration of the aliquot in a smaller area, potentially increasing the sensitivity of the detection principle utilizing the concentrated shape of the aliquot. Enhance.
[0176]
The bottom (708) of the well and possibly also the portion surrounding the well and / or the opening can also comprise conductive material if the substance to be concentrated is ionized after concentration. For wells of this type, U.S. application Ser. Nos. 09 / 812,123 and 09 / 811,741, and the corresponding PCT application (with Swedish application (Gyros AB) as priority), include an energy desorption-ionization process from the surface. For example, use in MALDI is described. The conductive material is placed on the surface or coated with some dielectric material (non-conductive material). Typical conductive materials consist of metal and / or conductive polymer materials. Typical non-conductive materials are made of plastic, ceramic, and the like. See also the corresponding international patent application filed in parallel with this application.
[0177]
FIG. 7c illustrates one embodiment of unit 6 that was suitable as of the filing date of the application described in the preceding paragraph. The inflow microconduit (704) deforms in an uncoated form into the bottom (708) of the well (703), but at a constant depth where it can spread like a droplet (as disclosed) at the bottom (708). Means to look like a groove / recess (709). A non-wetting surface break (711) (hydrophobic) is located around the opening (702). In the disclosed embodiment, this surface break extends below the well, as shown, and also covers the sidewall portions. The other part of the well is infiltrating (hydrophilic). Further details are disclosed in the application cited in the previous paragraph.
[0178]
The well may contain an affinity ligand capable of binding the compound of interest in the liquid sample or the processed sample added to the inlet port. Such affinity ligands are suitably immobilized on the bottom (708) by chemical means or by physical or biological affinity adsorption. Affinity ligands include antigens / haptens and antibodies and antibody active fragments, compounds containing lectins and carbohydrate structures, enzymes and their substrates / coenzymes / inhibitors, charged compounds and compounds with opposite charges (ion exchangers), etc. Of the pair.
[0179]
There may also be an additional microconduit (710) in the unit 6, typically connected to the bottom (708) or the side wall (707). It is envisioned that this type of temporary microconduit (710) will be useful as an exit microconduit for liquid aliquots that do not contain the substance of interest but must contain unit 6. Such liquids can be described as cleaning liquids and reconstituting liquids. The latter can be used if the material concentrated and / or crystallized in the unit 6 has to be dissolved in a solvent different from the solvent removed in the unit by controlled evaporation. If there are temporary microconduits of this type and they are used to release liquid from the unit, they should be coupled to the wells at the bottom.
[0180]
In a preferred embodiment, the microchannel structure comprising unit 6 is oriented as discussed elsewhere herein for the rotatable substrate, and typically places the inlet port at a shorter radial distance than unit 6. . The direction of transport to the well (703) is perpendicular to the side wall (707) or the angle is ≤90 °. Evaporation is controlled, inter alia, by the rate at which liquid aliquots enter the inlet port. Evaporation also depends on the physicochemical parameters of the aliquot of the liquid, such as vapor pressure, surface tension, etc., and the size and shape of the wells. Transport can occur with an applied driving force, for example, by rotating the unit if it is on a rotatable substrate. Excessively high rotational speeds increase the risk of droplet / aerosol formation and prevent controlled evaporation.
[0181]
The microchannel structure comprising the unit 6 can be combined with a separate means for promoting evaporation, for example a means for increasing gas circulation around an outlet port formed as a well. This is especially true for non-rotating substrates. The means involved can be explained by a fan. In the case of a rotating substrate, in most cases, the rotation itself results in a suitable gas circulation.
[0182]
At least one of the liquid aliquots applied has a surface tension, which is ≧ 5 mN / m, for example ≧ 10 mN / m or ≧ 20 mN / m.
[0183]
Unit 7 (means for preventing transport by capillary action based on changes in geometric surface characteristics)
We have recognized that in microfluidic devices, there is a need for improved means of preventing capillary transport in connection with liquids. Means for preventing transport by capillary action based on local changes in the chemical surface properties at the wall between two adjacent internal ends of the microchannel have already been described (WO 9958245; Amersham Pharmacia Biotech AB, Larsson, Allmer, Andersson). ).
[0184]
Means for preventing capillary transport will in most cases impede capillary transport in one direction, but allow transport of bulk liquid in the opposite direction via microconduits.
[0185]
We now recognize that the effect of means of preventing transport by capillary action can be achieved and improved if changes in chemical surface properties replace or are combined with changes in geometric surface properties. did.
[0186]
A seventh sub-aspect of the present invention is a microfluidic device comprising a microchannel structure, wherein a structural unit comprising means for preventing transport by capillary action is present therein (unit 7).
[0187]
Unit 7 consists of the following, as illustrated in FIG. 8a:
(a) a microcavity (802) starting at or within the microcavity (802) and comprising one, two or more end-to-end internal edges (803a, b, c, d); Microconduit (801) with direct communication;
(b) a change in geometric surface properties (804) in the inner wall zone of the microconduit (801) outside the microcavity and associated with at least one of said one, two or more edges;
(c) physically associated with the change in geometric surface property, or present on another edge of the same edge as the change in geometric surface property, or on a separate portion of the same edge; Any change in chemical surface properties (805) (surface breaks shown as rectangles).
The microchannel conduit (801) can be located either upstream or downstream of the microcavity (802).
[0188]
The microconduit in FIG. 9 is rectangular and viewed from above, meaning that only two edges (803a-b) are visible in the figure. The change in geometric surface properties is a deformation of the indented shape, which may be outer ear-like. In the drawing, the dent extends from each visible edge to the lower edge in the sidewall. The inside of each outer ear-like dent has a non-invasive (hydrophobized) surface, which corresponds to a change in chemical surface properties.
[0189]
FIG. 8a shows a unit 7 that fits into the volume-limited unit defined for unit 11, with an overflow channel (806), a volumetric microcavity (807), an inlet port (808), and a valve at the outlet opening of the volume-limited unit. It has a function (809).
[0190]
8b-c provide another suggestion for changes in the geometric surface properties of a rectangular microconduit (801) connecting to a microcavity (802). The arrangement is viewed from above in the same way as for FIG. 8a. The change in geometric surface properties can be selected from an indentation (810), a protrusion (811) and an increase in the angle between the two inner wall portions that define the inner edge from end to end. Other edge physical deformations may also be used. The indentations or protrusions may extend from the edge on one or both sides of the inner wall portion defining the edge. In most cases, the deformation also extends across the wall between the two edges. Increasing the angle between two intersecting walls means that in the extreme, the inner edge may be rounded in the zone carrying the anti-capillary transport means, but between the zone and the microcavity. Means you can't get it. Thus, the microconduit (801) may be locally cylindrical.
[0191]
Changes in the surface properties of the means of preventing capillarity transport typically result in reduced wettability by the liquid aliquot when going from the microcavities (802) to the zone of capillarity prevention.
[0192]
Typically, the change in surface properties at the end-to-end edge is at a different distance (different zone) from the microcavity (802) with respect to at least two end-to-end edges of the microconduit. If the microconduit (801) has a four-edge cross section (rectangular) and all four edges extend into the microcavity, the opposing inner wall typically provides for the formation of an internal valve function. To avoid, it may have a change in surface properties at a different distance than the microcavities.
[0193]
This sub-aspect of the present invention (unit 7) also comprises an internal valve function (passive valve), in which non-wetting surface breaks cause changes in chemical or geometric surface properties and microconduit edge. At essentially the same position as the overall length of the. In this case, the change in chemical surface properties (non-wetting) extends to the part of the inner wall that directly surrounds the change in geometric surface properties, i.e., the non-wetting extends beyond the deformation. Being able can be a benefit. In order to perform a proper valve function, the means for preventing the valve from being transported by capillary action should be arranged at the same position along the microconduit (801).
[0194]
A microconduit (801) with means for preventing capillary transport (804, 805) may be located between the microcavity and the vent to the outside air, including the inlet port (808). In this case, the means for preventing transport by capillary action reduces the loss of undesired liquids due to evaporation through the inlet ports and / or vents. The direction of flow may also be selected as the one used by the microconduit to transport liquid to the microchannel structure. In this case, the means for preventing transport by capillary action prevent unwanted leakage into the structure. If the microconduit is bifurcated, it is important that both branches are provided with the above-mentioned means of transport by capillary action. As a branched microconduit, one branch is used to introduce liquid from the inlet port (808) into the microcavity, the other branch is as an overflow (806) channel and / or a venting function (inlet and / or In both cases having an outlet vent function, they are used as inlet channels for other liquids. Means of preventing transport by capillary action are beneficial for both branches.
[0195]
This kind of inventive means of preventing transport by capillary action is applied to prevent transport by capillary action for liquid aliquots having a surface tension, the surface tension of which is ≧ 5 mN / m, for example ≧ 10 mN / m or ≧ 10 mN / m. 20 mN / m.
[0196]
Unit 8 (unit producing a liquid front with a different composition compared to the bulk liquid flow)
The present inventors have recognized that it may be advantageous to introduce a liquid aliquot into the microcavities if the front end of the liquid has a different composition compared to the bulk. This type of liquid transport avoids the problems associated with incomplete filling of microcavities and prevents losses due to oxidation reactions and evaporation when distributing microliter volumes of bulk liquid, especially nl volumes, to microfluidic devices. Can be used to
[0197]
The unit 8 and its use allow the transport of a liquid whose front end zone (Liquid 1) is of a different composition compared to the bulk (Liquid 2). The unit is illustrated in FIGS. 9a-b.
[0198]
In its simplest form (FIG. 9a), the unit comprises a microconduit (901) for the transport of a bulk liquid (Liquid 2). There is one inlet end (902), which communicates with the inlet port (not shown) of the microchannel structure comprising this unit. On the other hand, the outlet end (903) communicates with a downstream portion of the same microchannel structure or directly with an inlet opening that can function as an outlet and / or inlet vent to open air. In the middle of the microconduit (901) there is an opening (904) leading to the microcavity (905) and comprises the liquid (liquid 1) forming the front end zone. Liquid 1 (906) fills cavity (905) so that the meniscus (907) is at opening (904). What has now been found is that if an aliquot of liquid 2 is introduced from the inlet end (902) of the unit and passes through the opening (904), a small portion of liquid 1 is considered to be the front end zone of liquid 2. is there. This phenomenon is related to the small size of the microconduit.
[0199]
Under certain circumstances, the capillary barrier effect utilized in WO 9615576 (David Sarnoff Res. Inst.), EP 305210 (Biotrack), and WO 9807019 (Gamera) maintains a proper meniscus in the opening (904) Can be used for
[0200]
By selecting a liquid 1 having an appropriate surface tension relative to the surface tension of the liquid 2, corners where the liquid transport may cause irregular microchannel portions, such as microcavities and "dead ends" of microchambers. The flow geometry at the leading end is improved. Thus, filling such a microcavity may be more efficient.
[0201]
This type of front end zone transfers the liquid 2 from oxidation reactions caused by contact with the outside air and / or from loss due to evaporation via the outlet end (903), for example, by the microconduit (901) communicating downstream with the outside air. Defend. In this latter embodiment, it is advantageous if liquid 1 is less volatile than liquid 2.
[0202]
A design suitable for a rotatable substrate is illustrated in FIG. 9b. The main flow direction is indicated by arrows. This embodiment comprises two downward curves (908, 909) outward from the axis of rotation and one upward curve (910) inward on the side of the axis of rotation (axis of symmetry). The first downward bend (908) has one shank comprising the inlet end (902) and the other shank at the outlet end (903). The lower portion of the first downward bend (908) comprises an opening (904) to the microcavity (905). This microcavity (905) comprises a second downward bend (909) and possibly an upward bend (910) downstream, followed by a waste chamber (911). The connection between the first and second downward curved portions (908, 909) connects one of the shank of the second downward curved portion (909) and the opening (904) of the first downward curved portion (908). Through. The top of the microcavity (905) is at essentially the same level as the opening (904) of the first downward bend (908). The venting feature, if present, is the inlet vent typically located at the top of the upward curve (910) (= top of the microcavity (905)). Since the top is essentially at the same level as the opening (904), as long as the second downwardly curved portion (909) is filled with liquid 1 to the top (910) of the microcavity (905), the meniscus of liquid 1 Are presented in the opening (904). Thus, the waste chamber (911) functions as an overflow channel.
[0203]
If the liquid 2 is to be transported from the unit via the outlet end (903), the microcavity (905) is used to reduce the risk that the driving force will transport the liquid 2 through the microcavity (905). Appropriate valving may be necessary at). Thus, the inner valve is typically in the form of a non-wetting surface break and can be placed in the microcavity (905) in relation to the opening (904). The non-wetting properties of this valve are chosen so that liquid 1 can pass through the valve more easily than liquid 2.
[0204]
In an alternative embodiment, there is an outlet microconduit (914) below the second downward bend (909). In this embodiment, liquid 2 may be conveyed from the unit via an opening at the bottom of the second downwardly curved portion (909). This embodiment also comprises an outlet microconduit (914) valve proximate the intersection between the second downward bend (909) and the outlet microconduit (914). This valve prevents liquid 1 from passing through. It is preferably an internal valve, typically based on a non-wetting surface break through which liquid 2 passes more easily than liquid 1. The liquid front end of the liquid 2 leaving the unit has the same composition as the bulk. The front end of the different composition exists only in the microconduit (901). This embodiment thus protects the dispensed liquid aliquot from evaporation and / or oxidation reactions during dispensing procedures that require some amount of time, for example, a procedure that involves dispensing sequentially to several inlet ports. That is the first principle.
[0205]
The lower channel wall (915) at the extreme of the upward bend (910) is preferably located at essentially the same level as the opening (904) in the microconduit (901) (not shown).
[0206]
The driving force for transporting the liquid 2 through the microconduit (901) may be selected from those separately discussed herein for other units, but the microchannel consisting of unit 6 present on a rotatable substrate Centrifugal force in combination with the structure is preferred.
[0207]
The use of this unit limits the way in which a liquid front zone of different composition can be produced compared to the bulk liquid transported to the microconduit. The method comprises the following steps:
(i) preparing a microchannel structure comprising a unit 9 for holding the liquid 1 (906) in the microcavity (905) and exposing its meniscus (907) to the opening (904);
(ii) introducing an aliquot of liquid 2 from the inlet end (902);
(iii) applying a driving force so that the front end of the liquid 2 passes through the opening (904) between the inlet end (902) and the outlet end (903) of the microconduit (901).
[0208]
Unit 9 (non-closed internal valve)
Many different non-closed internal valves are currently available, but still need improvement. As discussed elsewhere herein, this type of valve is based primarily on altering the geometric surface properties of the microchannel interior walls or introducing local changes in the chemical surface properties (surface breaks). I have. We have now recognized that non-closed internal valves, when combined with geometric and chemical surface properties in the boundary zone of the microconduit, can make a more versatile valve feasible.
[0209]
Such valves are primarily intended to control the transport of liquid aliquots having a lower than normal surface tension.
At least one, and preferably all, of the liquid aliquots used should have a surface tension, which is ≧ 5 mN / m, for example ≧ 10 mN / m or ≧ 20 mN / m.
[0210]
A ninth sub-aspect of the present invention is a microfluidic device comprising a microchannel structure, wherein there is a structural unit having a non-closed internal valve (unit 9).
[0211]
Unit 9 comprises a microconduit (1001) having a limited flow direction (1002, arrow), as illustrated in FIG. The unit may be connected to the microcavity / microchamber (1003) directly or indirectly through a portion of the microconduit (1001). The microconduit (1001) consists of a boundary zone (1004), which has a non-closed internal valve function defined by:
(i) a change in geometric surface properties on at least one sidewall (1006) in the zone; and
(ii) in at least one side wall, the side wall does not have a change in non-wetting geometric surface properties, preferably the side wall opposite to one side has geometric surface properties.
[0212]
The term non-wetting refers to the chemical surface properties of the sidewall. Typically, sidewalls that include changes in geometric surface properties are wettable, at least in the boundary zone.
[0213]
If the microconduit at the valve part is circular, one side wall and the opposite side wall simply refer to the opposite part of the boundary zone. Such a portion typically occupies 45 ° to 150 ° of the boundary zone comprising the valve function.
[0214]
The change in geometric surface properties is generally a physical deformation (1005), which preferably spreads essentially over all sidewalls. If it is connected to an edge / intersecting sidewall, the edge sidewall portion will also include physical deformation.
Useful physical deformations are preferably in the form of protrusions (projections) that extend as one or more ridges across the sidewall.
[0215]
Physical deformation of the shape of the one or more protrusions / projections reduces the cross-sectional area at the boundary zone so that the cross-sectional area is at most 75 of the cross-sectional area of the upstream microconduit (1001) of the boundary zone containing the valve. %, For example, at most 25% or at most 25% or at most 10%. Essentially the same drawing can be applied to the cross-sectional area immediately downstream of the boundary zone. The size and shape of the cross-sectional area can be the same immediately upstream and downstream of the boundary zone.
[0216]
The microconduit of unit 9 is connected to the chamber-like structure (1003), which means that the cross-sectional area at one end of the microconduit (1001) increases, for example, by a factor of two or more.
[0217]
The length of the boundary zone in which the change in geometric surface properties has occurred is typically at least 10%, for example at least 50%, of the depth and / or width of the microconduit immediately upstream and / or downstream of the zone. % Or at least 100%.
[0218]
In use, this sub-aspect of the present invention limits the method of controlling liquid aliquot transport via a non-closing internal valve function. The method comprises the following steps:
(i) providing a microchannel structure comprising a unit 9 as defined herein and a liquid aliquot; said aliquot preferably having a surface tension ≧ 5 mN / m, for example ≧ 10 mN / m or ≧ 20 mN / m having m;
(ii) introducing the aliquot into the microchannel structure with the aid of a driving force of such a magnitude that the aliquot cannot pass through the non-closing internal valve of the unit 9; and
(iii) increasing the driving force sufficient to transport the liquid through the non-closed internal valve of the microconduit.
[0219]
In step (ii), the leading end of the aliquot may be able to move to the border zone of the microconduit.
[0220]
The driving force may be as described above. Typically, the driving force is inertial force including gravity and centrifugal force. In the case of centrifugal force, the microchannel structure is typically oriented as discussed above for the rotatable substrate. In step (ii), such a substrate is rotated at a speed sufficient to pass through the non-closed internal valve of unit 9. The driving force here may be different between steps (ii) and (iii). For example, capillary forces or inertial forces of the type separately discussed herein may be used in step (ii), while step (iii) may simply rely on centrifugal force or externally applied pressure.
[0221]
Unit 10 (an inlet unit having means for supporting the entry of liquid into the microchannel structure)
It is known to provide an inlet port having a geometry that facilitates the entry of liquid into a microchannel structure. See above. This aspect of the invention refers to an improvement that reduces the unwanted evaporation time of a liquid aliquot dispensed to a microfluidic device of the same type as the invention. This advantage appears to be primarily related to dispensing and / or metering aliquots of nl in the microfluidic device.
[0222]
A tenth sub-aspect of the present invention is a microfluidic device comprising a microchannel structure, wherein an inlet unit is provided to facilitate liquid entry into the microchannel structure.
[0223]
This unit will be described with reference to FIGS. The unit comprises:
(a) an inlet port comprising a microcavity (1101) and an inlet opening (1102); and
(b) An inlet conduit (1103) located downstream of the microcavity (1101) and communicating with the interior of the microchannel structure.
The inner wall of the microcavity (1101) comprises one or more grooves and / or protrusions (ridges / valleys) (1104) for connection between the inlet conduit (1103) and the microcavity (1101). . The microcavity (1101) tapers when approaching the inlet microconduit (1103).
[0224]
The primary purpose of the grooves and / or protrusions is to increase capillary suction at the inlet port. This will increase the rate of liquid entry and reduce the time of unwanted evaporation and loss during the dispensing operation.
[0225]
FIG. 11b shows an embodiment comprising a non-wetting surface break (1105) interlocking with the edge of the inlet opening (1101), mainly on the side closest to the axis of rotation, when the inlet port is located on the rotating substrate. Will be described. The figure also illustrates an embodiment of the unit 10 comprising means for preventing capillary transport downstream of the inlet opening (1101). In general, as a means of preventing transport by capillary action, these means of preventing transport by capillary action may include changes in geometric surface properties (1106) and / or chemical surface properties (1107).
[0226]
This means that the protrusion may have a height at most equal to the depth of the microcavity (1101), but can be significantly reduced as long as sufficient capillary action is maintained at the inlet port. .
The introduced liquid generally has a surface tension as discussed above.
[0227]
The width of the inlet opening is typically smaller than the width of the microcavity (1101), as illustrated in FIGS. 11a-b.
The inlet opening (1102) may have one or more edges toward the inside of the port, and preferably has n axes of symmetry perpendicular to the opening. n is preferably an integer of ≦ 7, for example, 3, 4, 5, or 6. See, for example, US 4,233,029 (Eastman Kodak) and US 4,254,083 (Eastman Kodak).
[0228]
The unit is typically combined with a dispenser capable of dispensing ≦ 10 μl of a liquid aliquot, for example ≦ 1 μl or ≦ 500 nl or ≦ 100 nl or ≦ 50 nl, to the inlet port. This dispenser is one of the dispensers generally described separately in this specification.
[0229]
Penetration after dispensing typically occurs utilizing capillary forces, the interaction forces between the dispensed liquid and the interior surface at the inlet unit, and other driving forces discussed elsewhere herein. One example of a suitable (other than capillary) force is an inertial force, including a centrifugal force.
[0230]
A microchannel structure comprising such an inlet port is in a preferred embodiment of this sub-aspect mounted on a rotatable substrate and used as discussed elsewhere herein.
An inlet unit of this kind is particularly suitable for receiving a liquid aliquot in the form of a particle suspension.
[0231]
Unit 11 (Limited liquid aliquot volume in microfluidic structures)
Devices for metering liquid aliquots in the microliter (μl) range are known, but still need improvement, especially in the nanoliter (nl) range. The reason for this is that uncontrolled evaporation has a greater effect on small volumes than on relatively large volumes. Furthermore, this is especially true when large aliquots must be dispensed one after another before further processing in the microfluidic device.
[0232]
The present inventors have recognized these problems and have designed a volume metering unit (unit 11) primarily for metering nl volumes of liquid. This unit can be incorporated into the microchannel structure of a microfluidic device.
[0233]
An eleventh sub-aspect of the present invention is a microfluidic device comprising a microchannel structure having a volume limited unit that allows accurate metering of small volumes within the microfluidic device.
[0234]
The unit 11 will be described with reference to FIG. This figure also illustrates that the unit can consist of unit 7 and unit 10. Unit 11 comprises:
(a) volume-limited microcavities (1201);
(b) an inlet microconduit (1202) connecting to the microcavity (1201) via an inlet opening on the microcavity (1201);
(c) an exit microconduit (1203) connecting to the microcavity (1201) via an exit opening in the microcavity (1201);
(d) An overflow microconduit (1204) connecting to the overflow opening on the microcavity (1201).
[0235]
The overflow opening is at a higher level than the outlet opening (1203), and the volume between these two openings limits the volume to be metered in the volume-limited microcavity (1201). This volume is generally ≦ 1000 nl, for example ≦ 500 nl, ≦ 100 nl or ≦ 50 nl, but may be further increased to ≦ 10 μl or ≦ 100 μl or ≦ 1000 μl.
The liquid generally has a surface tension as described above.
[0236]
The overflow microconduit (1204) is typically in communication with the atmosphere at one or more locations, for example, in a large waste chamber or waste conduit (1212), and the overflow microconduit (1204) and the volume-limited microcavity It is at a lower level than the connection between (1201).
The outlet microconduit (1203) is used to transport the metered liquid aliquot further to the microchannel structure.
[0237]
The volume-limited microcavities (1201) may be of different shapes, for example comprising:
(a) one or more capillaries;
(b) With one shank acting as an inlet and the other shank leading to an upward bend that can be used as an overflow microconduit (1204), and intended to transport a metered aliquot further to the microchannel structure. Downwardly curved structure having a closed outlet microconduit (1203);
(c) Other.
[0238]
Sectional area of the volume-limited microcavity (1201) at the overflow opening (a1) Is the cross-sectional area (a) between the overflow opening and the outlet opening in a preferred embodiment.2) Smaller than. Ratio a1/ A2Is typically ≦ １ ／, for example, ≦ 1/10. This means that the microcavity (1201) is constricted at the junction between the overflow microconduit (1203) and the microcavity (1201), that is, at the junction between the inlet microconduit (1202) and the volume-limited microcavity (1201). Means you are.
[0239]
The inlet microconduit (1202) upstream of the overflow opening typically extends toward the inlet port (1205), such as, for example, in unit 10.
There may be other structural / functional units between the volume limiting unit and the true inlet port, for example, a unit for sample processing such as removal of particulate material.
[0240]
The unit 11 can have a valve function (1206, 1207, 1208) that works in conjunction with at least one of the following:
(a) exit opening of microcavity (1201);
(b) an inlet microconduit (1202) upstream of the overflow opening; and
(c) Overflow microconduit (1204).
The valve may be a mechanical valve, but is preferably a closed or non-closed internal valve.
[0241]
At least one of the inlet microconduit (1202), the outlet microconduit (1203) and the overflow microconduit (1204) includes means for preventing capillary transport of a type defined elsewhere herein. This embodiment of the eleventh sub-aspect is particularly applicable when the microconduit has a geometry that facilitates inhalation and transport by capillary action, for example, end-to-end edges. In FIG. 12, means (1209) for preventing transport by capillary action are present in the inlet microconduit (1202).
[0242]
The microchannel structure comprising unit 11 is mounted in a preferred embodiment on a rotating substrate, as discussed elsewhere herein, and may be of a valve function (1203, 1208), preferably non-closed. An internal valve can be provided. If the intention is to drive the liquid from the overflow channel (1204) before discharging the metered aliquot via the outlet microconduit (1203), the overflow of the volume-limited microcavity (1201) in the waste chamber The difference in radial distance between the opening and the end of the overflow microconduit (1204) (r1) Is the difference in radial distance (r) between the overflow opening and the valve (1206) at the outlet microconduit (1203).2It is important that they are sufficiently large compared to (). r1Is essentially r2Greater than. This is especially true when the valve function (1206) at the outlet microconduit (1203) is an internal non-closing valve. r1<R2By selecting the liquid in the overflow microconduit, the liquid in the volume-limited microcavity will have a lower driving force (e.g., lower rotational speed) than the liquid in the valve (1206) is required to pass through the valve (1206). 1208).
[0243]
Embodiments compatible with the rotatable substrate also comprise a downward curved portion, wherein the volume-limited microcavities are part of the curved lower portion. The overflow microconduit typically connects to one of the shank of the downward curve and forms an upward curve with the lower part of the shank. The top of the same shank vents to the outside air (entrance vent). The sample inlet port (corresponding to 1205) may also be connected to another shank of the same downward curve. The vent to the outside air can also have a sample inlet function. An outlet conduit with a valve connects to the lower part of the downward curve (corresponding to 1203 and 1206, respectively). The overflow microconduit (corresponding to 1204) terminates in a waste channel or chamber with valve function (corresponding to 1208).
[0244]
The advantage lies in having the outlet opening (connected to the outlet microconduit (1203) on the microcavity (1201)) at a position slightly higher than the bottom of the volume limited microcavity. In such an embodiment, it becomes possible to precipitate the particulate matter and collect only a limited volume of supernatant via the outlet microconduit (1203). The sedimentation process can use centrifugal force (rotation) supplementarily.
[0245]
Unit 11 is used to define how a metered liquid aliquot is introduced into the microchannel structure. The method comprises the following steps:
(i) providing a microchannel structure comprising the unit 11 and a liquid aliquot having a volume greater than the volume to be metered in the unit;
(ii) introducing the liquid aliquot into the unit;
(iii) applying a driving force to transfer excess liquid to the overflow microconduit (1204) and to transfer the metered volume to the rest of the microchannel structure via the outlet microconduit (1203).
The driving force is selected for other units as discussed above, but if the substrate can rotate, inertial forces including gravity and centrifugal force are preferred.
[0246]
Although the embodiment of the unit 12 described in FIG. 13 can also be used as a volume limiting unit, advantageously, both the front end zone and the tailing zone can be removed during the volume metering process. This is often advantageous because the front end zone often removes components that adsorb to the surface.
[0247]
Unit 12 (separation of particulate matter)
The microchannel structure of the present invention includes a functional unit (particle separator), enables the separation of particulate matter, and further enables the processing of a particulate-free liquid or particulate matter itself in the structure.
[0248]
Particulate matter is often present in the sample and can obstruct or obstruct downstream fluids. This functional unit is therefore often located, for example, at an early stage of the microchannel structure directly connected to the inlet port. A separation unit may also be located after the processing unit and may be used to separate added particulate matter that has been modified or modified during processing of the sample in the unit.
[0249]
A twelfth sub-aspect of the present invention is a microfluidic device comprising a microchannel structure in which there is a structural unit allowing separation of particulate matter (unit 12).
The unit 12 is as described in FIG. Unit 12 comprises a microcavity (1301) in which the following are present:
(i) a lower part for particulate matter (1302);
(ii) a particulate-free liquid upper portion (1303);
(iii) an inlet opening (1304) at the top of the upper portion (1303) of the microcavity (1301); and
(iv) an outlet opening (1305) between the lower part (1302) and the upper part (1303).
[0250]
The inlet opening (1304) contemplates the introduction of a liquid aliquot containing particulate matter. This opening communicates in the upstream direction with the inlet port (1311) of the microchannel structure. Communication is via an inlet microconduit (1306). There may be an overflow microconduit (1307) of the same type as the volume limiting unit 11 associated with the inlet opening (1304). This overflow conduit terminates in the waste chamber (1317a) or communicates with the atmosphere, both of which are below the lower portion (1302) of the microcavity (1301).
[0251]
The outlet opening (1305) contemplates the withdrawal of particulate-free liquid and further transport to other parts of the microchannel structure via the outlet microconduit (1308) connecting to the outlet opening. is there.
[0252]
The lowermost part of the lower part (1302) is equipped with a second outlet opening and a second outlet microconduit (not shown), intended to withdraw particulate matter collected in the lower part (1302).
The microcavity (1301) may be constricted (1309) at the outlet opening (1305) and / or the lower portion (1302) may have a constant or decaying cross-section downward from the first outlet opening (1305). May be provided.
[0253]
The valve function (1310) is preferably associated with the outlet microconduit (1308) and is preferably close to the outlet opening (1305).
In a similar manner, there may be a valve function (not shown) that connects to a second outlet opening / outlet microconduit for particulate matter withdrawal.
[0254]
The overflow microconduit (1307) is connected to the valve function (1313), if present, for example, at the bottom of the overflow microconduit (1307) or in a waste chamber (1317a) adjacent to the end of the overflow microconduit. Interlock.
[0255]
The valve function used in the unit 12 may be selected from various types of valves discussed elsewhere herein, for example, a non-closed internal valve is preferred. The priorities are essentially the same.
[0256]
The valve function in the overflow microconduit (1307), the outlet microconduit (1308) and possibly the second outlet microconduit is designed to allow the liquid to pass in a predetermined sequence. This means that a metered volume free of particulate matter can be collected from the outlet microconduit (1308) after the particulate matter has settled in the lower portion (1302) of the microconduit (1301). Alternatively, the precipitation is performed after passing the excess liquid through the valve (1314) in the overflow microconduit (1307), but not through the first microconduit (1308) and the second outlet microconduit (not shown). .
[0257]
The first (1305) and second (not shown) outlet openings may be coupled to separate functional units of the microchannel structure. In these units, the particulate-free liquid or the particulates themselves can each be treated separately; for example, they can be assayed for at least one component.
[0258]
The microchannel structure comprising unit 12 is compatible with mounting on a rotatable substrate of the type discussed elsewhere herein. The inlet opening (1304) thus rests at a shorter radial distance (higher level) than the first outlet opening (1305), and the first outlet opening is located higher than the second outlet opening (if present). Also placed at shorter radius distances (higher levels). When rotated, the particulate matter precipitates and collects in the lower portion (1302) of the microcavity (1301). If the radial distance difference of the valve function (1313) at the outlet of the overflow microconduit (1307) is greater than the radial distance of the valve function (1310) or the radial distance of the inlet opening (1304) at the first outlet microconduit (1305). If it is also large, the liquid in the overflow microconduit (1307) will move at a lower rotational speed than the liquid in the first outlet microconduit (1308). This also applies if the valve function is a non-closed internal valve.
[0259]
In use, this sub-aspect of the present invention defines a method of processing a liquid aliquot / sample containing particulate matter in a microchannel structure residing on a rotatable substrate, as discussed elsewhere herein. Processing generally means assaying at least one component in an aliquot / sample. The method comprises the following steps:
(i) providing a microchannel structure comprising a unit 12 and a functional unit capable of processing the composition of the liquid itself (eg, a solute) or the composition in a particulate material;
(ii) introducing an aliquot of the liquid sample into the unit;
(iii) subjecting the microchannels to centrifugal force to precipitate particulate matter in the lower portion (1302) of the microcavity (1301) and to allow liquid not containing particulate matter to the upper portion (1303) of the microcavity (1301) Holding step;
(iv) (a) the particle-free aliquot via an upper outlet opening (1304) into a functional unit (where the particle-free aliquot may be further processed with respect to the components contained therein); Applying centrifugal force to transport the substance via the second outlet opening to the functional unit, where the particle-free aliquot can be further processed with respect to the components contained therein;
(v) implementing a process protocol in conjunction with a functional unit that is a downstream microcavity (1301).
[0260]
The driving force in step (iv) can be an inertial force, such as gravity or centrifugal force, or any other force discussed separately herein for liquid aliquot transport.
FIG. 13a also shows that there may be a means for preventing capillary transport (1312) in conjunction with the microconduit (1306) downstream of the inlet port (1311).
[0261]
The microchannel structures and functional units 1-13 were manufactured and tested as described in the above-cited patent applications filed under the name of Amersham Pharmacia Biotech AB and / or Gyros.
[0262]
Certain innovative aspects of the invention are defined in more detail in the appended claims. Having described the invention and its advantages in detail, it should be understood that various changes, substitutions and alterations can be made without departing from the spirit and scope of the invention as defined by the appended claims. That is. Moreover, the scope of the present application is not intended to be limited to the particular embodiments of the process, equipment, manufacture, composition of matter, means, methods and steps described in the specification. As those skilled in the art will readily recognize from the present disclosure, existing or future developed processes that will perform substantially the same function and achieve the same results as the corresponding embodiments described herein. , Equipment, manufacture, composition, means, method, or process can be utilized by the present invention. Accordingly, the appended claims are intended to cover within their scope such processes, equipment, manufacture, compositions, means, methods, or steps.
[Brief description of the drawings]
[0263]
The structural units (functional units) are shown in FIGS. These are top views. The cross-sectional area is a general rectangle.
FIG. 1 shows the definition of “edge” and “boundary zone”.
FIG. 2 shows a functional unit that enables a diversion (unit 1).
3a-c show functional units that enable mixing (unit 2).
Figures 4a-c show functional units that allow a large liquid aliquot to be divided into small aliquots and distributed to different microchannel structures (unit 3).
FIG. 5 shows a plurality of microchannel structures arranged in a sub-group in the form of three annular rings / zones on a planar substrate and functional units suitable for such an arrangement (unit 4).
Figures 6a-c show functional units that enable the transport of liquid aliquots forward and backward within the microchannel structure (unit 5).
7a-b show functional units capable of evaporating control (unit 6).
FIG. 8 shows a functional unit comprising means for preventing transport by capillary action (unit 7).
FIG. 9 shows a functional unit that can produce a liquid stream having a front end zone of a different composition compared to the bulk stream (unit 8).
FIG. 10 shows a functional unit comprising a non-closed internal valve (unit 9).
FIG. 11 shows a functional unit that facilitates liquid entry through an inlet port (unit 10).
FIG. 12 shows a functional unit having a volume-limited structure that can be incorporated into a microchannel structure (unit 11).
FIG. 13 shows a functional unit capable of physically separating particulate matter from a liquid (unit 12).

Claims (13)

マイクロチャンネル構造物を含んでなるマイクロ流体デバイスであって、該構造物中には(ａ)１またはそれ以上の入口ポート、(ｂ)入口ポートの１つの下流に位置する１またはそれ以上の構造ユニット、および(ｃ)１またはそれ以上の出口ポートが存在し、該マイクロ流体デバイスは複数の個々のマイクロチャンネル構造物(５０１ａ、ｂ、ｃ)を含んでなり、該マイクロチャンネル構造物が、
(i)回転軸を有する基板中に存在し；そして
(ii)回転軸の周囲に、２もしくはそれ以上の環状ゾーン(リング)(５０４)または扇状区分を設けるように配置されており、
＊各マイクロチャンネル構造物(５０１ａ、ｂ、ｃ)は下位構造(５０６ａ、ｂ、ｃ)を有し、その下位構造が入口ポート(５０５ａ、ｂ、ｃ)の下流にあって、基板が回転したときに液体を保持することが可能であり；そして／あるいは
＊＊入口ポートは経路から離れたところに位置しており、ディスクが回転したときに開放廃棄出口ポートを去る廃液アリコートが該ディスク表面を通過するようになっており、当該環状ゾーン／リングまたはその扇状区分それぞれがマイクロチャンネル構造物を有し、そのマイクロチャンネル構造物において対応する下位構造が同じ半径距離に位置する一方、他のゾーン／リングがある場合にはその対応する下位構造が異なる半径距離にある
ことを特徴とするマイクロ流体デバイス。A microfluidic device comprising a microchannel structure, wherein the structure comprises (a) one or more inlet ports, (b) one or more structures located downstream of one of the inlet ports. A unit, and (c) one or more exit ports, wherein the microfluidic device comprises a plurality of individual microchannel structures (501a, b, c), wherein the microchannel structures comprise:
(i) in a substrate having an axis of rotation; and
(ii) arranged around the axis of rotation to provide two or more annular zones (rings) (504) or sector sections;
* Each microchannel structure (501a, b, c) has a substructure (506a, b, c), which substructure is downstream of the inlet port (505a, b, c) and the substrate has been rotated And / or ** the inlet port is located away from the path, and a waste aliquot leaving the open waste outlet port when the disc rotates rotates the disc surface The annular zone / ring or its fan-shaped sections each have a microchannel structure in which the corresponding substructure is located at the same radial distance while the other zones / rings are located at the same radial distance. A microfluidic device wherein a ring, if any, has its corresponding substructure at different radial distances. (ａ)１またはそれ以上の入口ポート、(ｂ)該入口ポートの１つの下流に位置する１またはそれ以上の構造ユニット、および(ｃ)１またはそれ以上の出口ポートを有するマイクロチャンネル構造物を含んでなるマイクロ流体デバイスであって、該構造ユニットが明細書本文に定義したユニット１〜１２から選択されることを特徴とするマイクロ流体デバイス。a microchannel structure having (a) one or more inlet ports, (b) one or more structural units located downstream of one of the inlet ports, and (c) one or more outlet ports. A microfluidic device comprising a microfluidic device, wherein the structural unit is selected from units 1 to 12 as defined herein. 当該ユニットの１つが第一液体アリコート(アリコート１)を選択的に１つの分岐に配向させ、続く液体アリコート(アリコート２)を流入微小導管の他の分岐に配向させ得るユニット１であることを特徴とし、
(ａ)その下流部分において分岐点(２０４)にて少なくとも２つの微小導管分岐(２０２、２０３)に分かれる流入微小導管(２０１)；および
(ｂ)該分岐(２０２、２０３)の一方または両方と連動する内部バルブ機能(２０５ａ、ｂ)を含んでなる請求項２記載のマイクロ流体デバイス。One of the units is a unit 1 capable of selectively directing a first liquid aliquot (aliquot 1) to one branch and a subsequent liquid aliquot (aliquot 2) to another branch of the inflow microconduit. age,
(a) an inflow microconduit (201) that diverges at a branch point (204) in a downstream portion thereof into at least two microconduit branches (202, 203);
3. A microfluidic device according to claim 2, comprising (b) an internal valve function (205a, b) in conjunction with one or both of said branches (202,203). ユニットの１つがユニット２であり、そして互いに混和し得る２種の液体アリコート(アリコート１およびアリコート２)の混合を可能にすることを特徴とし、
(ａ)出口開口部(３２３)を有する微小空洞(３０３)；
(ｂ)微小空洞(３０３)に結合する入口配列(３０１)；および
(ｃ)出口開口部(３２３)に連結する混合微小導管(３０２)
を含んでなる請求項２記載のマイクロチャンネル構造物。Characterized in that one of the units is unit 2 and allows the mixing of two liquid aliquots (Aliquot 1 and Aliquot 2) that are miscible with each other;
(a) a microcavity (303) having an outlet opening (323);
(b) an inlet arrangement (301) coupled to the microcavity (303); and
(c) mixed microconduit (302) connected to outlet opening (323)
3. The microchannel structure according to claim 2, comprising: ユニットの１つがユニット３であり、大量の液体を少量アリコートに分配することを可能とし、次いでそれを並行して別々のマイクロチャンネル構造物の下流部分に導入するものであることを特徴とし、
(ａ)各終末(４０２、４０３)(終末部)に上部を、ならびにその間に交互に下部および上部(それぞれ４０４ａ、ｂ、ｃなど、および４０５ａ、ｂ、ｃなど)を、含む連続する微小導管(４０１)；
(ｂ)上部の数がｎであり、下部の数がｎ−１であり、ｎが≧２の整数であること；
(ｃ)上部(４０２、４０３、４０５ａ、ｂ、ｃなど)それぞれが外気に繋がる通気孔(頂部通気孔)を有すること；
(ｄ)下部(４０４ａ、ｂ、ｃなど)それぞれが排出開口部を有し、それが連結微小導管(４０７)を介して下流方向に、マイクロチャンネル構造物の残りの下位構造と、または他のマイクロチャンネル構造物の対応する下位構造と連絡すること(図３ａ−ｂ参照)；
(ｅ)連結微小導管(４０７)それぞれがバルブ(４０８)を有すること；
(ｆ)入口(４０９)が、好ましくは終末部(４０２または４０３)の１つを介して、上部の一点(４０２、４０３、４０５ａ、ｂ、ｃなど)で直接または間接的に連続微小導管(４０１)に連結すること；
(ｇ)出口ポート(４１０)が、好ましくは終末部(４０２または４０３)の１つを介して、上部の他の一点(４０２、４０３、４０５ａ、ｂ、ｃなど)で直接または間接的に連続微小導管(４０１)に連結すること；
を含んでなる請求項２記載のマイクロ流体デバイス。Characterized in that one of the units is unit 3, which allows a large volume of liquid to be distributed in small aliquots, which is then introduced in parallel to the downstream part of a separate microchannel structure,
(a) a continuous microconduit comprising an upper portion at each terminal (402, 403) (terminal) and alternating lower and upper portions (404a, b, c, etc. and 405a, b, c, etc., respectively) therebetween. (401);
(b) the number at the top is n, the number at the bottom is n-1, and n is an integer ≧ 2;
(c) Each of the upper portions (402, 403, 405a, b, c, etc.) has a vent (top vent) leading to the outside air;
(d) each of the lower portions (404a, b, c, etc.) has an outlet opening, which is downstream through the connecting microconduit (407), with the remaining substructures of the microchannel structure, or other Communicating with the corresponding substructure of the microchannel structure (see FIGS. 3a-b);
(e) each connecting microconduit (407) has a valve (408);
(f) An inlet (409) is connected directly or indirectly to a continuous microconduit (402, 403, 405a, b, c, etc.) at one point (402, 403, 405a, b, c, etc.), preferably via one of the ends (402 or 403). 401);
(g) the outlet port (410) is continuous, directly or indirectly, at another point on the top (402, 403, 405a, b, c, etc.), preferably via one of the ends (402 or 403); Connecting to the microconduit (401);
The microfluidic device according to claim 2, comprising: ユニットの１つがユニット５であり、該ユニット内の２つの微小空洞間に液体アリコートを前進後進輸送可能にすることを特徴とし、
(ａ)２つの微小空洞(６０１および６０２)、ならびに微小空洞(６０１)と微小空洞(６０２)を互いに結合する微小導管(６０３)；
・微小空洞(６０１)は微小導管(６０３)から広がっていてもいなくてもよく、一般的には微小導管(６０３)の内壁に変形する１またはそれ以上のエッジを有し；そして
・微小空洞(６０２)は微小導管(６０３)から広がっていてもいなくてもよく；そして
・微小導管(６０３)は微小空洞(６０１)に隣接する部分で狭まっていくか、または一定の断面積または形状を有していてもよく、その場合、微小空洞(６０２)に向かって微小空洞(６０１)から始まる端から端までのエッジを有し得る；
(ｂ)上流方向において入口ポートと連絡する入口開口部(６０４)、および下流方向において出口ポートと連絡する出口開口部(６０５)；
(ｃ)ユニットの閉じた一端において、それが存在する場合には、外気との通気孔(６０６)；および
(ｄ)出口開口部(６０５)と連動するバルブ機能(６０７)
を含んでなる請求項２記載のマイクロ流体デバイス。One of the units is a unit 5, characterized in that the liquid aliquot can be transported forward and backward between two microcavities in the unit,
(a) two microcavities (601 and 602) and a microconduit (603) connecting the microcavities (601) and the microcavities (602) to each other;
The microcavity (601) may or may not extend from the microconduit (603) and generally has one or more deforming edges on the inner wall of the microconduit (603); and (602) may or may not extend from microconduit (603); and • microconduit (603) may narrow at a portion adjacent to microcavity (601) or may have a constant cross-sectional area or shape. May have an end-to-end edge starting from the microcavity (601) towards the microcavity (602);
(b) an inlet opening (604) communicating with the inlet port in the upstream direction and an outlet opening (605) communicating with the outlet port in the downstream direction;
(c) at one closed end of the unit, if present, a vent to outside air (606); and
(d) Valve function (607) interlocked with the outlet opening (605)
The microfluidic device according to claim 2, comprising: ユニットの１つが液体アリコートの制御蒸発を促進するユニット６であり、
(ａ)開口部(７０２)とウエル(７０３)を有する出口ポート(７０１)；および
(ｂ)ウエル(７０３)に入り、上流方向において入口ポートと連絡する流入微小導管(７０４)
を含んでなる請求項２記載のマイクロ流体デバイス。One of the units is a unit 6 that promotes controlled evaporation of the liquid aliquot,
(a) an outlet port (701) having an opening (702) and a well (703);
(b) Inflow microconduit (704) entering well (703) and communicating with the inlet port in the upstream direction
The microfluidic device according to claim 2, comprising: ユニットの１つがユニット７であることを特徴とし、該ユニットに存在する液体の毛管現象による運搬を防止する手段を提供し、そして微小空洞(８０２)と直接の連絡があり、微小空洞(８０２)から始まるか、またはその範囲内の１、２またはそれ以上の端から端までの内部エッジを有する微小導管(８０１)を含んでなり；
(ａ)微小空洞の外部ゾーンに存在し、当該１、２またはそれ以上のエッジの少なくとも一端において関連する幾何学的表面特性(８０４、８１０、８１１)における変化；
(ｂ)同じエッジにおいて、または他のエッジの一つのゾーンに存在する化学的表面特性(８０５、表面ブレーク)であって、当該幾何学的表面特性の変化と物理的に関連する化学的表面特性における任意の変化；
を含んでなる請求項２記載のマイクロ流体デバイス。Characterized in that one of the units is a unit 7, providing a means for preventing the capillary transport of the liquid present in said unit, and having direct communication with the microcavities (802), Comprising a microconduit (801) having an internal edge starting from or within one, two, or more ends thereof;
(a) a change in the geometric surface properties (804, 810, 811) present in the outer zone of the microcavity and at at least one end of the one, two or more edges;
(b) chemical surface properties present at the same edge or in one zone of another edge (805, surface break), which are physically related to the change of the geometric surface property; Any change in
The microfluidic device according to claim 2, comprising: ユニットの１つがユニット８であることを特徴とし、バルク液体(液体２)に比較して異なる組成の液体(液体１)の前端ゾーンを生じさせることができ、当該ユニットが、
(ａ)バルク液体(液体２)の輸送用であって、入口末端(９０２)と出口末端(９０３)を有する、微小導管(９０１)；および
(ｂ)微小導管(９０１)に沿う、液体(液体１)を含んでなる微小空洞(９０５)につながる開口部(９０４)、ただし、液体１(９０６)はそのメニスカス(９０７)が開口部(９０４)に存在するように微小空洞(９０５)を満たす；
を含んでなる請求項２記載のマイクロ流体デバイス。Characterized in that one of the units is a unit 8, which can produce a front end zone of a liquid (liquid 1) of a different composition compared to the bulk liquid (liquid 2), said unit comprising:
(a) a microconduit (901) for transporting bulk liquid (Liquid 2), having an inlet end (902) and an outlet end (903); and
(b) an opening (904) leading to a microcavity (905) containing a liquid (liquid 1) along the microconduit (901), provided that the meniscus (907) of the liquid 1 (906) has an opening ( Fill the microcavities (905) to be present in 904);
The microfluidic device according to claim 2, comprising: ユニットの１つがユニット９であることを特徴とし、
(ａ)所定の流れ方向(１００２、矢印)を有する微小導管(１００１)を含んでなり；
(ｂ)好ましくは、微小空洞／マイクロチャンバー(１００３)に連結して、かつ非閉鎖内部バルブ機能が存在する境界ゾーン(１００４)を含んでなり、当該機能が、
(i)該ゾーン内の少なくとも１つの側壁(１００６)において幾何学的表面特性(１００５)の変化、および
(ii)非湿潤性である幾何学的表面特性の変化をもたない少なくとも１つの側壁(１００７)、好ましくは、幾何学的表面特性の変化を有する側壁の向かい側の側壁
により規定される請求項２記載のマイクロ流体デバイス。Characterized in that one of the units is a unit 9,
(a) comprising microconduit (1001) having a predetermined flow direction (1002, arrow);
(b) preferably comprising a boundary zone (1004) connected to the microcavity / microchamber (1003) and having a non-closed internal valve function, said function comprising:
(i) a change in geometric surface characteristics (1005) on at least one sidewall (1006) in the zone; and
(ii) at least one side wall (1007) having no change in geometric surface properties that is non-wetting, preferably defined by a side wall opposite the side wall having a change in geometric surface properties. 3. The microfluidic device according to 2. ユニットの１つがユニット１０であることを特徴とし、入口開口部からマイクロチャンネル構造物への浸透を促進し、そして
(ａ)微小空洞(１１０１)と入口開口部(１１０２)とを含んでなる入口ポート；
(ｂ)当該微小空洞(１１０１)の下流に、マイクロチャンネル構造物の内部に連絡する入口導管(１１０３)；および
(ｃ)微小空洞(１１０１)の内壁にあって、そして入口導管(１１０３)と微小空洞(１１０１)との間の連結を目的とする、１、２またはそれ以上の溝および／または突起(細い溝)(１１０４)；
を含んでなる請求項２記載のマイクロ流体デバイス。Characterized in that one of the units is a unit 10, facilitating penetration into the microchannel structure from the inlet opening, and
(a) an inlet port comprising a microcavity (1101) and an inlet opening (1102);
(b) downstream of the microcavity (1101), an inlet conduit (1103) communicating with the interior of the microchannel structure;
(c) one, two or more grooves and / or protrusions (slim) on the inner wall of the microcavity (1101) and intended for connection between the inlet conduit (1103) and the microcavity (1101). Groove) (1104);
The microfluidic device according to claim 2, comprising: ユニットの１つがユニット１１であることを特徴とし、マイクロチャンネル構造物内の液体アリコートの容積限定を可能にし、そして
(ａ)容積限定微小空洞(１２０１)、
(ｂ)微小空洞(１２０１)上の入口開口部を介して微小空洞(１２０１)に連結する入口微小導管(１２０２)；
(ｃ)出口微小導管(１２０３)と微小空洞(１２０３)との間のジョイント部位においてバルブ(１２０６)を有する微小空洞(１２０１)の出口開口部を介して微小空洞(１２０１)に連結する出口微小導管(１２０３)；および
(ｄ)微小空洞(１２０１)上のオーバーフロー開口部に連結するオーバーフロー微小導管(１２０４)であって、該微小空洞(１２０１)は好ましくはオーバーフロー微小導管(１２０４)と微小空洞(１２０１)との間のジョイント部位において狭窄しているもの；
を含んでなり、オーバーフロー開口部が出口開口部(１２０３)よりも高いレベルにあり、かつ、該容積が、オーバーフロー微小導管(１２０４)と微小空洞(１２０１)との間のジョイントとバルブ(１２０６)との間の容積として定義されるものである請求項２記載のマイクロ流体デバイス。Characterized in that one of the units is a unit 11, enabling a volume limitation of the liquid aliquot in the microchannel structure, and
(a) volume-limited microcavity (1201),
(b) an inlet microconduit (1202) connecting to the microcavity (1201) via an inlet opening on the microcavity (1201);
(c) an exit microconnector connected to the microcavity (1201) via the exit opening of the microcavity (1201) with the valve (1206) at the joint between the exit microconduit (1203) and the microcavity (1203). Conduit (1203); and
(d) an overflow microconduit (1204) connected to an overflow opening on the microcavity (1201), wherein the microcavity (1201) is preferably between the overflow microconduit (1204) and the microcavity (1201). Stenosis at the joint site of
Wherein the overflow opening is at a higher level than the outlet opening (1203) and the volume is greater than the joint and valve (1206) between the overflow microconduit (1204) and the microcavity (1201). 3. The microfluidic device of claim 2, wherein the volume is defined as the volume between ユニットがユニット１２であることを特徴とし、特定の物質を液体アリコートから物理的に分離することが可能であり、そして
(ａ)粒状物質用の下部部分(１３０２)；
(ｂ)粒状物質を含まない液体用の上部部分(１３０３)；
(ｃ)微小空洞上部の入口開口部(１３０４)；および
(ｄ)微小空洞の下部部分(１３０２)の上であるが、入口開口部(１３０４)の下にある出口開口部(１３０５)；
の存在する微小空洞(１３０１)を含んでなり、
・当該出口開口部(１３０５)が、粒状物質を含まない液体成分をさらに処理し得る機能／構造ユニットと、出口導管(１３０７)を介して連絡していること；
・当該出口導管(１３０７)が好ましくは出口開口部(１３０５)と連動するバルブ機能を含んでなること；
を特徴とする請求項２記載のマイクロ流体デバイス。Characterized in that the unit is unit 12, capable of physically separating certain substances from the liquid aliquot, and
(a) a lower part (1302) for particulate matter;
(b) an upper portion for a liquid free of particulate matter (1303);
(c) an inlet opening (1304) above the microcavity; and
(d) an outlet opening (1305) above the lower portion (1302) of the microcavity but below the inlet opening (1304);
Comprising microcavities (1301) in which
The outlet opening (1305) is in communication with a functional / structural unit capable of further processing liquid components free of particulate matter via an outlet conduit (1307);
The outlet conduit (1307) preferably comprises a valve function associated with the outlet opening (1305);
The microfluidic device according to claim 2, wherein:
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