JP2004525940A

JP2004525940A - Duloxetine for the treatment of hot flashes

Info

Publication number: JP2004525940A
Application number: JP2002576957A
Authority: JP
Inventors: オーウェン・ブレンダン・ウォレス; ティモシー・ジョン・ガーネット
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2001-03-29
Filing date: 2002-03-15
Publication date: 2004-08-26
Also published as: EP1383495A1; WO2002078691A1; CA2442410A1

Abstract

本発明は、哺乳類に有効量のデュロキセチンを投与することによる、哺乳類における火照りを処置する方法を提供する。本発明の別の態様は、女性のヒトにデュロキセチンを投与することによる、ラロキシフェン投与を受けている女性のヒトにおける火照りを処置するための方法である。本発明の更に別の態様は、有効量のデュロキセチンを投与することを含む、エストロゲン置換療法を受けている女性のヒトにおける火照りを処置する方法である。The present invention provides a method of treating hot flashes in a mammal by administering to the mammal an effective amount of duloxetine. Another aspect of the invention is a method for treating hot flashes in a female human receiving raloxifene by administering duloxetine to the female human. Yet another aspect of the invention is a method of treating hot flashes in a female human being undergoing estrogen replacement therapy, comprising administering an effective amount of duloxetine.

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、火照りの処置のためのデュロキセチンを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
火照りまたは顔面紅潮は、顔面および首の温覚の突発的な発生によって特徴付けられ、しばしば胸部にまで広がる。そのような症状は、通常、数分間持続し、皮膚の目立った紅潮として現れる。このような症状は、しばしば、発汗（sweating）、めまい、吐き気、動悸および発汗（diaphoresis）を伴う。そのような症状によって、睡眠が邪魔されたり、生活の質が損なわれたりする。
【０００３】
一般に、更年期には、その頻度や程度が変動する火照りとして現れる血管運動神経性の症状を伴い、数ヶ月あるいは２，３年続くことがある。更年期の女性の約７５％は更年期の間に火照りを経験し(McKinlay, S., Jeffreys, M.,"The MenopausalSyndrome,"J. Prev. Soc. Med., 28: 108,1974)、その８０％は１年以上、２５〜５０％は５年以上経験する。Judd, H. L., Cleary, R. E., Creasman, W. T., et al.,"Estrogen ReplacementTherapy,"Obstet. Gynecol., 58-267,1981。これらの女性の中には日常生活に支障をきたす人もいる。Gambrell, R. D., Jr."The Menopause: Benefits and Risks of Estrogen Progestogen Replacement Therapy,"Fertil. Steril., 37: 457, 1982。これらの症状を軽減するための標準的な治療はエストロゲン置換療法 (ERT) である。残念ながら、そのような治療は医学的禁忌(例えば、エストロゲン感受性癌および血栓塞栓性の疾患)を示すため、多くの女性がERTの候補者とはならない。さらに、この治療法は有効であるが、不快な副作用があり、経口吸収が悪く、天然のエストロゲン１７β−エストラジオールおよびエストロンのバイオアベイラビリティーが低いため患者のコンプライアンスが低い。
【０００４】
男性もまた、転移性の前立腺癌に対するアンドロゲン剥奪療法（両方の睾丸摘出術またはゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストを用いた処置による）の後に火照りを有することがある。
【０００５】
火照りに対するホルモンを用いない別の方法は、現在ではごく限られており、多くの患者において応答が悪い。現在、米国において最も広く用いられている２つの非ホルモン療法は、クロニジンとBellargal spacetabである。どちらも有効性が低く、副作用のために、臨床で広く受け入れられていない。
【０００６】
予備研究において、ベンラファクシンで処置した火照りに悩まされている更年期の女性（乳がんの生存者）の４５％は火照りの頻度が５０％以上減少したのに対し、プラセボで処置した女性では２０％の減少に過ぎなかったことが、最近報告された。"Venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomised controlledtrial,"The Lancet (2000), 356 (9247), 2059-2063.
【０００７】
研究者たちは、ベンラファクシンによる治療によって火照りの活性が軽減されるという仮説を立てた。しかし、５０％を超えるベンラファクシンで処置された更年期の女性については、火照りの頻度について５０％以上の減少が報告されなかった。Ｉｄ at ２０５９。さらに、研究者たちは、ベンラフィクシンの効力はその薬物の副作用に対してバランスを取らねばならないことを知っていた。このように、火照りのメカニズムは、実際にはセロトニンとノルアドレナリンの取り込み阻害によって媒介され得るが、ＳＳＲＩとして分類される医薬が火照りの発生の減少に有効であるかどうかについて演繹的に予測をすることはできない。さらに、より高い効力および／またはより高い安全性を有する火照りの処置の方法を見出すことが最適であろう。
【０００８】
発明の要旨
本発明によれば、その処置を必要とする哺乳類に有効量のデュロキセチンを投与することを含む、哺乳類における火照りを処置する方法を提供する。
【０００９】
本発明の別の態様は、その処置を必要とする女性のヒトに有効量のデュロキセチンを投与することを含む、ＥＲＴを受けている女性のヒトにおける火照りを処置するための方法である。
【００１０】
本発明の更に別の態様は、デュロキセチンを投与することを含む、エストロゲン置換療法が禁忌である女性のヒトにおける火照りを処置する方法である。
【００１１】
本発明の別の態様は、その処置を必要とする女性のヒトに有効量のデュロキセチンを投与することを含む、ラロキシフェン投与を受けている女性のヒトにおける火照りを処置するための方法である。
【００１２】
本発明の更なる態様は、ヒトにおける火照りを処置するための医薬の製造のためのデュロキセチンの使用、ＥＲＴを受けているヒトにおける火照りを処置するための医薬を製造するためのデュロキセチンの使用およびラロキシフェン投与を受けている女性のヒトにおける火照りを処置するための医薬の製造のためのデュロキセチンの使用を包含する。
【００１３】
詳細な説明および好ましい態様
デュロキセチンは、Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンである。一般には、（＋）エナンチオマーとして、および塩酸塩として投与される。その化合物の合成ならびにセロトニンとノルアドレナリン両方の取り込み阻害剤としての高い効力が米国特許第４，９５６，３８８号においてはじめて教示された。「デュロキセチン」なる語は、本明細書においては、この分子の任意の酸付加塩または遊離塩基、ならびにどちらか一方のエナンチオマーまたはラセミ体を意味する。但し、（＋）エナンチオマーが好ましいことは理解されよう。
【００１４】
本明細書において用いられる、「活性成分」なる語は、一般的に投与されるデュロキセチンを意味する。
【００１５】
本明細書において用いられる「処置（または「処置する」）」なる語は、一般に受け入れられている意味を有し、症状を予防する、阻止する、抑制する、および生じた症状の進行、重篤度を遅延させる、止める、減少させるまたは逆行させることを意味する。したがって、本発明の方法は治療的および予防的投与の両方を包含する。
【００１６】
本明細書において用いられる「有効量」とは、患者への１回または複数回の用量によって、診断または処置のもとで患者における所望の効果をもたらす化合物の用量を意味する。
【００１７】
有効量は、周知の技術を用いることによって、または同様の状況下で得られた結果を観察することによって、当業者である主治医が容易に決定することができる。投与する化合物の有効量または投与量を決定するに際し、担当する診断医によって、哺乳類の種、体の大きさ、年齢および一般的健康状態、関連する具体的な疾患、その疾患の程度または関連または重篤度、個々の患者の応答、投与する具体的な化合物、投与の形態、投与する調製物のバイオアベイラビリティー特性、併用投薬の使用および他の関連する状況が含まれるがこれに限定されない数多くの要因が考慮される。例えば、典型的な日用量は、約６０〜８０ｍgの活性成分を含有するであろう。化合物は、経口、経腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、バッカルまたは鼻内経路を含む様々な経路によって投与される。あるいは、化合物を連続輸注によって投与してもよい。
【００１８】
本明細書において用いられる「患者」なる語は、マウス、モルモット、ラット、イヌまたはヒトなどの哺乳類を意味する。
【００１９】
化合物はとりわけ選択的であり、ノルエピネフリンおよびセロトニンプロセシングに対する生理学的作用以外の作用はあるとしてもほとんど持たないので、副作用や望ましくない活性を有しない。さらに、以下に記載するように比較的低用量で有効であり、１日１回または２回、安全に且つ有効に投与することができる。このように、子供や秩序を欠く成人患者の複数回の投薬によって引き起こされる問題が完全に回避される。
【００２０】
任意の特定の疾患を有する所定の患者の処置のためのデュロキセチンの最も好ましい投与量は、すべての臨床医や医者が理解しているように、患者の特徴によって変動する。患者が被る他の疾患などの要因、患者の年齢や体の大きさ、および患者が行うかもしれない他の投薬は、デュロキセチン用量に影響を与えるであろうし考慮される。ただし、一般に、デュロキセチンの日用量は、約１〜８０ｍgである。より好ましい投与量範囲は、１日に約６０〜８０ｍgである。
【００２１】
別の好ましい用量は、約６０ｍgを１日に１回投与する。さらに別の好ましい投与量は、約４０ｍgを１日に２回投与する。
【００２２】
デュロキセチンは経口で用いることができ、現在は、錠剤または腸溶コーティングを施された顆粒を充填したカプセル剤の形態で経口投与されている。そのような形態での経口投与は本発明を実施するのに好ましい。しかしながら、他の経路もまた実用的であり、ある特定の場合には好ましいかもしれない。例えば、経皮投与は、せっかちで経口投与について忘れっぽい患者には非常に望ましいかもしれない。経口または経皮の徐放性製剤は好ましいかもしれないが、デュロキセチンは、１日に１回または２回の投与で効果があり、徐放性の製品を製造するための労力によって受ける恩恵はほとんどないので好ましいものではない。
【００２３】
一般に、本発明において用いるためのデュロキセチン製剤は、他の目的のためにデュロキセチンを製剤化するのに用いられる方法に従うものであり、実際には薬科学において一般的な方法が好ましい。しかしながら、デュロキセチンの好ましい製剤としては腸溶ペレット、または顆粒が挙げられ、数多くのその顆粒がカプセル内に入れられる。
【００２４】
ラロキシフェン塩酸塩（ラロキシフェン）は、米国特許第４，４１８，０６８号に記載されており、閉経後症候群の症状、特に骨粗しょう症、の処置に有効であることが知られている。実際、ラロキシフェンは、１９９７年末に、米国食品医薬品局によって骨粗しょう症の予防剤として販売が許可された。
【化１】

ラロキシフェンの臨床試験は、臨床試験の期間中に火照りの症状を報告した女性の人数について、プラセボと比較して若干の増加を示した（ラロキシフェン２４．６％対プラセボ１８．３％）。
【００２５】
好ましいデュロキセチン腸溶製剤は、
ａ）デュロキセチンおよび製薬的に許容し得る賦形剤からなるコア；
ｂ）所望により分離層；
ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）および製薬的に許容し得る賦形剤を含む腸溶層；
ｄ）所望により仕上げ層
を含んでなる。
【００２６】
デュロキセチン層は、水中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの４％ｗ／ｗの溶液にデュロキセチンを懸濁し、その懸濁液をＣｏＢａｌｌミルＭＳ−１２型（Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Switzerland）を用いてひくことにより構築した。Wursterカラムを取り付けた流動床乾燥機を用い、１．０ｋgのバッチサイズでこの製品を製造した。さらにスクロースを溶解させた水中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの４％ｗ／ｗ溶液から分離層を加えた。
【００２７】
腸溶コーティング懸濁液を調製するために、精製水を１０℃に冷却し、ポリソルベート、クエン酸トリエステルおよびシリコーンエマルジョンを加え、分散または溶解した。次いで、ＨＰＭＣＡＳおよびタルクを加え、均一になるまで攪拌し、ポリマーの溶液が完成するまでＨＰＭＣＡＳを水酸化アンモニウムを添加することにより完全に中和した。この懸濁液に、０．５％ｗ／ｗのカルボキシメチルセルロース水溶液を加え十分に混合した。コーティング工程の間、腸溶懸濁液を２０℃に維持した。次いで、Wursterカラム中、スプレー速度１５ｍL／分にて、吸気温度を約５０℃に保ちながら、腸溶懸濁液を部分的に完成したペレットに加えた。腸溶懸濁液を完全に添加したら、製品をWurster内で５０℃にて乾燥した後、６０度の乾燥室中、トレイ上で３時間乾燥させた。次いで、二酸化チタンおよびプロピレングリコールを流動化剤として含有する４．５％ｗ／ｗヒドロキシプロピルセルロース溶液からなる仕上げ層を塗布した。流動床乾燥機にてペレットを完全に乾燥させた後、サイズ３のゼラチンカプセルに充填した。
【００２８】
デュロキセチンとラロキシフェンを両方用いる場合、これらを順次に、併用して、あるいは単一の組成物として同時に患者へ投与することができる。順次に投与する場合、デュロキセチンとラロキシフェンの投与間隔は、典型的には１週間〜１ヶ月、好ましくは１日〜１週間である。好ましい投与スキームでは、デュロキセチンおよびラロキシフェンを並行してまたは同時にヒトに投与する。
【００２９】
１つの使用方法によれば、デュロキセチンおよびラロキシフェンを全身的に経口投与することができる。
【００３０】
必要な正確な投与量は、年齢、性別および患者の状態、処置される障害の性質や重得度等によって変動するので、正確な有効量は介護者が決定するものである。一般的には、デュロキセチンの有効量は、上記の数値範囲であろう。
【００３１】
デュロキセチンをラロキシフェンとともに投与する場合、ラロキシフェンの総用量（１日あたり）は、典型的には、１日あたり約１ｍg〜１０００ｍgの範囲であり、通常は１日あたり約１０ｍg〜１００ｍgの範囲であり、好ましくは１日あたり約２５ｍg〜７５ｍgの範囲であり、より好ましくは１日あたり約５５ｍg〜６５ｍgの範囲であり、最も好ましくは１日あたり６０ｍgである。
【００３２】
実施例１
本発明の実施によって恩恵を受ける患者は、火照り、突発性の短時間の顔面紅潮、皮膚の毛細血管の拡張によって引き起こされる熱感覚等の症状を経験している患者である。この障害の診断は医師によって行われる。現在、セロトニンおよびノルアドレナリンの取り込み阻害におけるデュロキセチンの効力が、患者が被る障害の影響を軽減することによって、またはさらにはその障害を完全に取り除くことによって、そのような患者に恩恵をもたらすメカニズムであると考えられている。
【００３３】
以下の記載は、本発明の組成物および方法の効果の完全な開示および説明を当業者に提供するために記載するものであり、本発明者が本発明と考える範囲を限定することを意図するものではない。
【００３４】
臨床試験に適した患者には、以下のいずれかの女性が挙げられる：１）自然に閉経した人；または２）更年期前ではあるが両方の卵巣摘出手術を試験の開始前の４週間以内に受けた人。この試験を受ける女性はすべて、１週間に最低３５回の火照りを経験している。臨床試験の対象と考えられる男性は、前立腺がんに対するアンドロゲン剥奪療法が、臨床試験開始日を越えて少なくとも６週間継続される予定のある人である。男性は、前月に少なくとも１週間に１４回、治療的介入が望まれる相当程度の煩わしい火照りを経験している。無作為二重盲検プラセボ対照試験のために、この女性または男性を２つのグループに分ける。
【００３５】
薬物またはプラセボを投与するグループを以下に示す。
グループ１：デュロキセチン（６０ｍgＱＤ）＋プラセボ
グループ２：プラセボ＋プラセボ
グループ３：ラロキシフェン（６０ｍgＱＤ）＋プラセボ
グループ４：ラロキシフェン（５０ｍgＱＤ）＋デュロキセチン（３０ｍgＱＤ）
【００３６】
３週間、両グループにプラセボのみを投与する。その８〜１２週間後に、各グループに薬物またはプラセボを投与する。試験期間中および終了時に各患者からデータを収集する（経験した火照りの回数／程度）。
【００３７】
デュロキセチンによる臨床試験の処置は、プラセボグループ（グループ２および３）と比較して、デュロキセチンのみのグループ（グループ１）およびデュロキセチン／ラロキシフェンのグループ（グループ４）において火照りの発生の減少をもたらす。この減少は、本発明の有用性を示している。
【００３８】
本発明を好ましい態様を参照して記載した。明らかではあるが、他者が本明細書を読み理解すれば、修飾や変更を思いつくであろう。そのような修飾や変更はすべて、それらが請求の範囲またはその等価物の範囲に含まれる限りにおいて、包含することを意図する。【Technical field】
[0001]
The present invention relates to methods of using duloxetine for the treatment of hot flashes.
[Background Art]
[0002]
Hot flashes or hot flushes are characterized by the sudden onset of warmth on the face and neck and often spread to the chest. Such symptoms usually last for a few minutes and manifest as noticeable flushing of the skin. Such symptoms are often accompanied by sweating, dizziness, nausea, palpitations and diaphoresis. Such symptoms can disrupt sleep and impair quality of life.
[0003]
In general, menopause is accompanied by vasomotor symptoms manifesting as flashes of varying frequency and degree, and may last several months or a few years. About 75% of menopausal women experience hot flashes during menopause (McKinlay, S., Jeffreys, M., "The Menopausal Syndrome," J. Prev. Soc. Med., 28: 108, 1974), 80 of which. % Experience more than 1 year, 25-50% experience more than 5 years. Judd, HL, Cleary, RE, Creasman, WT, et al., "Estrogen Replacement Therapy," Obstet. Gynecol., 58-267, 1981. Some of these women interfere with daily life. Gambrell, RD, Jr. "The Menopause: Benefits and Risks of Estrogen Progestogen Replacement Therapy," Fertil. Steril., 37: 457, 1982. The standard treatment for alleviating these symptoms is estrogen replacement therapy (ERT). Unfortunately, many women are not candidates for ERT because such treatments show medical contraindications (eg, estrogen-sensitive cancer and thromboembolic disease). In addition, while this treatment is effective, it has unpleasant side effects, poor oral absorption, and poor patient compliance due to poor bioavailability of the natural estrogens 17β-estradiol and estrone.
[0004]
Men may also have hot flashes following androgen deprivation therapy (by both orchiectomy or treatment with a gonadotropin-releasing hormone agonist) for metastatic prostate cancer.
[0005]
Another non-hormonal approach to hot flashes is currently very limited and responds poorly in many patients. Currently, the two most widely used non-hormonal therapies in the United States are clonidine and Bellargal spacetab. Both have low efficacy and are not widely accepted clinically because of side effects.
[0006]
In a preliminary study, 45% of menopausal women (survivors of breast cancer) suffering from hot flashes treated with venlafaxine reduced the frequency of hot flashes by more than 50%, compared to 20% in placebo-treated women It was recently reported that this was only a decrease. "Venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomized controlledtrial," The Lancet (2000), 356 (9247), 2059-2063.
[0007]
Researchers have hypothesized that treatment with venlafaxine reduces hot flash activity. However, for menopausal women treated with more than 50% of venlafaxine, no more than a 50% reduction in the frequency of hot flashes was reported. Id at 2059. In addition, researchers knew that the efficacy of venlafixin had to be balanced against the side effects of the drug. Thus, the mechanism of hot flashes may actually be mediated by inhibition of serotonin and noradrenaline uptake, but making a priori predictions as to whether drugs classified as SSRIs are effective in reducing the occurrence of hot flashes. Can not. Further, it would be optimal to find a method of treating hot flashes with higher efficacy and / or higher safety.
[0008]
SUMMARY OF THE INVENTION According to the present invention, there is provided a method of treating hot flashes in a mammal, comprising administering to the mammal in need thereof an effective amount of duloxetine.
[0009]
Another aspect of the present invention is a method for treating hot flashes in a female human undergoing ERT, comprising administering to a female human in need thereof an effective amount of duloxetine.
[0010]
Yet another aspect of the invention is a method of treating hot flashes in a female human who is contraindicated with estrogen replacement therapy, comprising administering duloxetine.
[0011]
Another aspect of the invention is a method for treating hot flashes in a female human receiving raloxifene, comprising administering an effective amount of duloxetine to the female human in need of the treatment.
[0012]
Further aspects of the invention include the use of duloxetine for the manufacture of a medicament for treating hot flashes in a human, the use of duloxetine for the manufacture of a medicament for treating hot flashes in a human undergoing ERT, and raloxifene Includes the use of duloxetine for the manufacture of a medicament for treating hot flashes in a human female being administered.
[0013]
DETAILED DESCRIPTION AND PREFERRED EMBODIMENTS Duloxetine is N-methyl-3- (1-naphthalenyloxy) -3- (2-thienyl) propanamine. Generally, it is administered as the (+) enantiomer and as the hydrochloride salt. The synthesis of the compound and its high potency as inhibitors of both serotonin and noradrenaline uptake were taught for the first time in US Pat. No. 4,956,388. The term "duloxetine" as used herein refers to any acid addition salt or free base of the molecule, as well as either enantiomer or the racemate. However, it will be appreciated that the (+) enantiomer is preferred.
[0014]
As used herein, the term "active ingredient" refers to duloxetine, which is commonly administered.
[0015]
As used herein, the term "treatment" (or "treat") has its generally accepted meaning, which prevents, prevents, suppresses a symptom, and the progression of a resulting symptom, Meaning to delay, stop, decrease or reverse the degree. Thus, the methods of the present invention include both therapeutic and prophylactic administration.
[0016]
As used herein, "effective amount" refers to a dose of a compound that produces the desired effect in a patient, under diagnosis or treatment, by one or more doses to the patient.
[0017]
An effective amount can be readily determined by one of ordinary skill in the art, using well-known techniques or by observing the results obtained under similar circumstances. In determining the effective amount or dosage of the compound to be administered, the attending diagnostician will determine the species, body size, age and general health of the mammal, the specific disorder involved, the extent or relatedness of the disorder or Numerous, including but not limited to, severity, individual patient response, specific compound administered, mode of administration, bioavailability properties of the administered preparation, use of concomitant medication and other relevant circumstances Factors are taken into account. For example, a typical daily dose will contain about 60-80 mg of the active ingredient. The compounds are administered by various routes, including oral, enteral, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular, buccal or intranasal. Alternatively, the compounds may be administered by continuous infusion.
[0018]
As used herein, the term "patient" refers to a mammal, such as a mouse, guinea pig, rat, dog or human.
[0019]
The compounds are particularly selective and have no, if any, effects on physiologically norepinephrine and serotonin processing, and therefore have no side effects or undesirable activities. In addition, it is effective at relatively low doses, as described below, and can be safely and effectively administered once or twice daily. In this way, the problems caused by multiple doses of children and unordered adult patients are completely avoided.
[0020]
The most preferred dosage of duloxetine for treatment of a given patient with any particular disease will vary with the characteristics of the patient, as will be understood by all clinicians and physicians. Factors such as other illnesses suffered by the patient, age and size of the patient, and other medications that the patient may take will affect and take into account the dose of duloxetine. However, in general, the daily dose of duloxetine is about 1-80 mg. A more preferred dosage range is about 60-80 mg per day.
[0021]
Another preferred dose is about 60 mg administered once a day. Yet another preferred dose is about 40 mg administered twice a day.
[0022]
Duloxetine can be used orally and is currently administered orally in the form of tablets or capsules filled with enteric-coated granules. Oral administration in such a form is preferred for practicing the present invention. However, other routes are also practical and may be preferred in certain cases. For example, transdermal administration may be highly desirable for patients who are impatient and forget about oral administration. While oral or transdermal sustained release formulations may be preferred, duloxetine is effective once or twice daily, with little benefit from the effort to produce a sustained release product. Not preferred.
[0023]
In general, duloxetine formulations for use in the present invention will be in accordance with the methods used to formulate duloxetine for other purposes, and in fact, methods common in pharmaceutical sciences are preferred. However, preferred formulations of duloxetine include enteric pellets, or granules, many of which are contained within a capsule.
[0024]
Raloxifene hydrochloride (raloxifene) is described in U.S. Patent No. 4,418,068 and is known to be effective in treating the symptoms of postmenopausal syndrome, especially osteoporosis. In fact, raloxifene was approved for sale at the end of 1997 by the U.S. Food and Drug Administration as a prophylactic agent for osteoporosis.
Embedded image

Raloxifene clinical trials showed a slight increase compared to placebo (24.6% raloxifene versus 18.3% placebo) in the number of women reporting hot flashes during the trial.
[0025]
Preferred duloxetine enteric formulations are
a) a core consisting of duloxetine and a pharmaceutically acceptable excipient;
b) an optional separating layer;
c) an enteric layer comprising hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS) and a pharmaceutically acceptable excipient;
d) optionally comprising a finishing layer.
[0026]
The duloxetine layer is constructed by suspending duloxetine in a 4% w / w solution of hydroxypropylmethylcellulose in water and grinding the suspension using a CoBall mill type MS-12 (Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Switzerland). did. The product was produced in a 1.0 kg batch size using a fluid bed dryer fitted with a Wurster column. Further, a separating layer was added from a 4% w / w solution of hydroxypropylmethylcellulose in water in which sucrose was dissolved.
[0027]
To prepare an enteric coating suspension, purified water was cooled to 10 ° C., and polysorbate, citrate triester and silicone emulsion were added and dispersed or dissolved. The HPMCAS and talc were then added, stirred until homogenous, and the HPMCAS was completely neutralized by adding ammonium hydroxide until the polymer solution was complete. To this suspension, a 0.5% w / w aqueous solution of carboxymethyl cellulose was added and mixed well. The enteric suspension was maintained at 20 ° C. during the coating process. The enteric suspension was then added to the partially completed pellets in a Wurster column at a spray rate of 15 mL / min while maintaining the inlet air temperature at about 50 ° C. Once the enteric suspension was completely added, the product was dried in a Wurster at 50 ° C. and then on a tray in a 60 ° C. drying room for 3 hours. Then, a finishing layer consisting of a 4.5% w / w hydroxypropylcellulose solution containing titanium dioxide and propylene glycol as fluidizing agents was applied. After the pellets were completely dried in a fluid bed dryer, they were filled into size 3 gelatin capsules.
[0028]
When both duloxetine and raloxifene are used, they can be administered to the patient sequentially, in combination, or simultaneously as a single composition. When administered sequentially, the dosage interval between duloxetine and raloxifene is typically from 1 week to 1 month, preferably from 1 day to 1 week. In a preferred administration scheme, duloxetine and raloxifene are administered to a human in parallel or simultaneously.
[0029]
According to one use, duloxetine and raloxifene can be administered orally systemically.
[0030]
The exact dosage required will vary depending on the age, sex, and condition of the patient, the nature and severity of the disorder being treated, and the like, and the precise effective dose will be determined by the caregiver. Generally, an effective amount of duloxetine will be in the above numerical ranges.
[0031]
When duloxetine is administered with raloxifene, the total dose of raloxifene (per day) is typically in the range of about 1 mg to 1000 mg per day, usually in the range of about 10 mg to 100 mg per day; Preferably it is in the range of about 25 mg to 75 mg per day, more preferably in the range of about 55 mg to 65 mg per day, most preferably 60 mg per day.
[0032]
Example 1
Patients who would benefit from the practice of the present invention are those who have experienced symptoms such as hot flashes, sudden short flushes of the face, and thermal sensations caused by dilation of skin capillaries. The diagnosis of this disorder is made by a physician. Currently, the efficacy of duloxetine in inhibiting the uptake of serotonin and noradrenaline is a mechanism that benefits such patients by reducing the effects of the disorder they suffer or even eliminating them completely. It is considered.
[0033]
The following description is provided to provide a person of ordinary skill in the art with a complete disclosure and explanation of the effects of the compositions and methods of the present invention, and is intended to limit the scope of the inventor's view of the present invention. Not something.
[0034]
Patients suitable for clinical trials include any of the following women: 1) spontaneously menopausal; or 2) pre-menopausal but perform both ovariectomy surgeries within 4 weeks prior to commencement of the study. The recipient. All women taking this test experience at least 35 hot flashes per week. Men considered to be in clinical trials are those who will be on androgen deprivation therapy for prostate cancer for at least six weeks beyond the date of initiation of the clinical trial. Men have experienced significant annoying flashes at least 14 times a week in the previous month, for which therapeutic intervention is desired. The women or men will be divided into two groups for a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.
[0035]
Groups receiving drug or placebo are shown below.
Group 1: Duloxetine (60 mg QD) + Placebo Group 2: Placebo + Placebo Group 3: Raloxifene (60 mg QD) + Placebo Group 4: Raloxifene (50 mg QD) + Duloxetine (30 mg QD)
[0036]
For three weeks, both groups receive only placebo. Eight to twelve weeks later, each group receives drug or placebo. Data will be collected from each patient during and at the end of the study (number / degree of hot flashes experienced).
[0037]
Treatment of clinical trials with duloxetine results in a reduction in the occurrence of hot flashes in the duloxetine only group (group 1) and the duloxetine / raloxifene group (group 4) compared to the placebo group (groups 2 and 3). This reduction indicates the utility of the present invention.
[0038]
The invention has been described with reference to the preferred embodiments. Obviously, modifications and alterations will occur to others upon reading and understanding this specification. All such modifications and changes are intended to be included so long as they fall within the scope of the appended claims or their equivalents.

Claims

その処置を必要とする哺乳類に有効量のデュロキセチンを投与することを含む、哺乳類における火照りを処置する方法。A method for treating hot flashes in a mammal, comprising administering to the mammal in need thereof an effective amount of duloxetine.

１日あたり３０〜１５０ｍgのデュロキセチンを哺乳類に投与する、請求項１に記載の方法。2. The method of claim 1, wherein 30 to 150 mg of duloxetine per day is administered to the mammal.

１日あたり４０〜８０ｍgのデュロキセチンを哺乳類に投与する、請求項１に記載の方法。2. The method of claim 1, wherein 40 to 80 mg of duloxetine per day is administered to the mammal.

デュロキセチンを腸溶カプセルとして投与する、請求項２に記載の方法。3. The method of claim 2, wherein duloxetine is administered as an enteric capsule.

火照りの処置に使用するためのデュロキセチン。Duloxetine for use in the treatment of hot flashes.

活性成分として、火照りの処置において使用するために適合させたデュロキセチンを含有する医薬製剤。Pharmaceutical formulations containing as an active ingredient duloxetine adapted for use in the treatment of hot flashes.

火照りの処置のための医薬の製造のためのデュロキセチンの使用。Use of duloxetine for the manufacture of a medicament for the treatment of hot flashes.

その処置を必要とするヒトに有効量のデュロキセチンを投与することを含む、ラロキシフェン投与を受けているヒトにおける火照りを処置する方法。A method of treating hot flashes in a human receiving raloxifene comprising administering to a human in need thereof an effective amount of duloxetine.

ラロキシフェンがラロキシフェン塩酸塩である、請求項７に記載の方法。8. The method of claim 7, wherein raloxifene is raloxifene hydrochloride.

デュロキセチンとラロキシフェンの投与が並行して行われる請求項７に記載の方法。The method of claim 7, wherein the administration of duloxetine and raloxifene is performed in parallel.

デュロキセチンおよびラロキシフェンの投与が同時である、請求項９に記載の方法。10. The method of claim 9, wherein the administration of duloxetine and raloxifene is simultaneous.

ラロキシフェン投与を受けている女性のヒトにおける火照りを処置するための医薬の製造のためのデュロキセチンの使用。Use of duloxetine for the manufacture of a medicament for treating hot flashes in a female human being receiving raloxifene.

デュロキセチンおよびラロキシフェンを含有する、ヒトにおける火照りを処置するのに適した医薬製剤。A pharmaceutical formulation containing duloxetine and raloxifene, suitable for treating hot flashes in humans.

その処置を必要とするヒトに有効量のデュロキセチンを投与することを含む、エストロゲン置換療法を受けているヒトにおける火照りを処置する方法。A method of treating hot flashes in a human receiving estrogen replacement therapy, comprising administering to a human in need thereof an effective amount of duloxetine.

デュロキセチンの投与とエストロゲン置換療法が並行して行われる、請求項１３に記載の方法。14. The method of claim 13, wherein administration of duloxetine and estrogen replacement therapy are performed in parallel.

デュロキセチンの投与とエストロゲン置換療法が同時に行われる、請求項１４に記載の方法。15. The method of claim 14, wherein the administration of duloxetine and the estrogen replacement therapy are performed simultaneously.

エストロゲン置換療法を受けている女性のヒトにおける火照りの処置のための医薬の製造のためのデュロキセチンの使用。Use of duloxetine for the manufacture of a medicament for the treatment of hot flashes in a human subject of a woman undergoing estrogen replacement therapy.

デュロキセチンを含むヒトにおける火照りの処置およびエストロゲン置換療法に適した医薬製剤。Pharmaceutical formulations containing duloxetine suitable for the treatment of hot flashes and estrogen replacement therapy in humans.

その処置を必要とする女性に有効量のデュロキセチンを投与することを含む、エストロゲン置換療法が禁忌である女性のヒトにおける火照りを処置する方法。A method of treating hot flashes in a female human for whom estrogen replacement therapy is contraindicated, comprising administering to the female in need thereof an effective amount of duloxetine.

エストロゲン置換療法が禁忌である女性のヒトにおける火照りを処置するための医薬の製造のためのデュロキセチンの使用。Use of duloxetine for the manufacture of a medicament for treating hot flashes in a female human being for whom estrogen replacement therapy is contraindicated.