JP2004525139A - FLT-1 ligands and their use in treating diseases regulatable by angiogenesis - Google Patents

FLT-1 ligands and their use in treating diseases regulatable by angiogenesis Download PDF

Info

Publication number
JP2004525139A
JP2004525139A JP2002574954A JP2002574954A JP2004525139A JP 2004525139 A JP2004525139 A JP 2004525139A JP 2002574954 A JP2002574954 A JP 2002574954A JP 2002574954 A JP2002574954 A JP 2002574954A JP 2004525139 A JP2004525139 A JP 2004525139A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
carboxy
compound
pyridyl
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2002574954A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JP2004525139A5 (en
Inventor
トーマス アレニウス
ユーチン ファン
リン チャン
ロッシー セラフィモブ
アレックス ナッザン
ドミニック スピネラ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JP2004525139A publication Critical patent/JP2004525139A/en
Publication of JP2004525139A5 publication Critical patent/JP2004525139A5/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

本発明は、血管形成によって調節可能な疾患の予防および治療のための方法において有用な、新規FLT-1リガンドおよびそれらを含む薬学的組成物を含む、これらの疾患の治療および予防方法、ならびに主張される本発明の化合物を調製するために有用な中間体および方法である。The present invention relates to novel FLT-1 ligands and pharmaceutical compositions containing them, which are useful in methods for the prevention and treatment of diseases that can be regulated by angiogenesis, and methods and claims for treating these diseases. Intermediates and methods useful for preparing the compounds of the present invention.

Description

【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、血管形成（angiogenesis）により調節可能な疾患の治療法と、そのような疾患を治療する際に有用な新規化合物およびそれらのプロドラッグ、ならびに／または薬学的に許容される塩、そのような化合物を含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
血管内皮細胞成長因子（VEGF）は、血管形成、すなわち成体生物における既存の脈管構造からの新しい血管出芽の、主要な媒介物質として役立つ内皮細胞***誘起物質および透過性因子である（Ferrara N, Davis-Smyth T. Endocr. Rev. 18:4-25, 1997）。加えて、VEGFは脈管形成（vasculogenesis）、すなわち子宮における血管系の発生において重大な役割を果たしている。VEGFレベルが低下している、またはVEGF活性が中和されている実験条件では、血管形成および脈管形成はいずれも大幅に阻害される。VEGFの細胞機能は、いずれも内皮細胞の表面で発現される二つの受容体、Flt-1すなわちVEGFR1、およびFlk-1/KDRすなわちVEGFR2へのVEGFの結合によって仲介される。Flt-1およびKDRは、7つの細胞外IgG様反復配列、1つの膜貫通ドメイン、および細胞内チロシンキナーゼドメインを有するIII型受容体チロシンキナーゼファミリータンパク質のメンバーである（Mustonen T, Alitalo K. J. Cell Biol. 129:895-898, 1995）。VEGFのFlt-1への結合親和性はKDRへの結合に比べて約10倍高い。
【０００３】
VEGFのFlt-1への結合がVEGF仲介性血管形成および脈管形成において重要な役割を果たしているとの証拠がある。Flt-1 mRNAを標的とするリボザイムはVEGF誘導性のヒト内皮細胞増殖を阻害し、かつインビボでのVEGF誘導性血管形成の角膜ポケットモデルにおいて抗血管形成活性を示す（Parry TJ, Cushman C, Gallegos AM, Agrawal AB, Richardson M, Andrews LE, Maloney L, Mokler VR, Wincott FE, Pavco PA: Nucleic Acids Research 27:2569-2577, 1999）。Flt-1に対する中和モノクローナル抗体は、培養内皮細胞のアクチン再編成および移動を阻害する（Kanno S, Oda N, Abe M, Terai Y, Ito M, Shitara K, Tabayashi K, Shibuya M, Sato, Y. Oncogene 19: 2138-2146, 2000）。加えて、標的とされるFlt-1突然変異の同型接合マウスは、脈管形成の不全によるE8.5での胚の死滅を伴う、異常な胚血管チャネルを示す（Fong GH, Rossant J, Gertsenstein M, Breitman ML. Nature 376:66-70, 1995）。したがって、血管形成および脈管形成におけるKDRの重大な役割を裏付ける多くの証拠があるものの、これらの試験は、Flt-1もこれらのVEGF依存性プロセスを仲介することを示唆している。
【０００４】
いくつかの病的状態は、病変部において進行中の血管形成に関係している。直径1〜2mmを越える腫瘍の増殖は、養分および酸素の十分な供給ならびに代謝老廃物の除去を可能にするための、腫瘍内の血管形成の誘導に依存している（Folkman J, in The Molecular Basis of Cancer, pp 206-232, 1995）。様々な動物モデルにおいて、抗血管形成物質が原発性かつ転移性腫瘍の増殖を阻害するという多くの証拠がある。Flt-1を標的とするリボザイムは、原発部位でのルイス肺癌の増殖ならびに肺転移形成を著しく阻害する（Pavco PA, Bouhana KS, Gallegos AM, Agrawal A, Blanchard KS, Grimm SL, Jensen KL, Andrews LE, Wincott FE, Pitot PA, Tressler RJ, Cushman C, Reynolds MA, Parry TJ. Clinical Cancer Res. 6:2094-2103, 2000）。KM12L4aヒト大腸癌モデルにおいて、抗Flt-1リボザイムは脾臓内接種後の肝臓転移形成を阻害する（上記引用文献）。糖尿病性網膜症および黄斑変性症は、眼内の血管増殖に関連して視覚障害をきたす眼疾患である。慢性関節リウマチでは、滑膜は高度に血管新生したパンヌスの形成によって特徴付けられ、関節軟骨を劣化させる；この疾患の患者では滑膜液中のVEGFレベルが上昇している。表皮ケラチン細胞の過形成および異常な分化によって特徴付けられる、皮膚疾患の乾癬では、真皮の血管分布の著しい増加が認められ、VEGF発現が高まっている。これらの血管形成に関連するすべての病的状態において、受容体Flt-1へのVEGF結合の阻害物質を用いることにより、このプロセスを阻害することは、治療上有益でありうる。
【０００５】
本発明に記載の化合物は、Flt-1受容体のアンタゴニストまたはアゴニストとして機能的に作用すると考えられる。本発明に記載の化合物がFlt-1アゴニストとして作用する場合、これらは血管形成を刺激し、したがって、創傷治癒および潰瘍などの、血管形成の刺激が有益でありうる疾患および状態の治療において有用である。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、血管形成に関係する疾患の治療法および予防法を含む。したがって、本発明は、前述の疾患の予防および治療のための方法において有用な化合物を含む、新規薬学的組成物も含む。本発明の化合物および組成物、ならびに本発明の化合物を調製するために有用な中間体および方法も、本発明の一部として開示、かつ主張される。
【０００７】
本発明の新規化合物は下記の一般構造で表される：
【化１】

Figure 2004525139
式中、Wはフェニル、ピリジル、ピリミジル、トリアジル、およびオキサジアゾリルから選択される芳香核である。
【０００８】
Arは置換されていても、無置換でもよい芳香族置換基である。Arが置換されている場合、Arは好ましくは三つまでの置換基を有し、そのような置換基は、好ましくはArの核分子への結合に対してメタまたはパラ位にある。好ましい置換基は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、より好ましくはフルオロアルキル、ハロ、好ましくはブロモ、クロロ、およびフルオロ、低級アルキル、フェニル、ピリジル、エステル、またはアミドである。より好ましい置換基は、メトキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノなどを含む、極性または親水性置換基である。
【０００９】
R1は、
【化２】
Figure 2004525139
【化３】
Figure 2004525139
または
【化４】
Figure 2004525139
から選択され、
式中、Aは結合またはフェニル、置換がメトキシ、もしくは他の小さい置換基から選択される置換フェニル、好ましくは無置換フェニル、アミノ、アミド、エステル、オキシなどから選択されるスペーサーである。好ましくはフェニルがスペーサーである場合、フェニルスペーサーはメタまたはパラ位で分子に結合される。
【００１０】
Bはオキシ、アルコキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、結合、アミド、カルボニルオキシ、オキシカルボニルから選択されるリンカーである。
【００１１】
Vはアリール基であり、好ましいVはフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、およびピロリルを含む。好ましくはVはフェニルである。V上の好ましい置換は、B部分への結合点に対して2または4位にある。
【００１２】
XおよびYは水素であるか、または一括してオキソを形成し、好ましくはXおよびYはオキソである。
【００１３】
Zは酸素、窒素、および硫黄から選択される。
【００１４】
R2はAr、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシまたはR1から選択される。
【００１５】
R3は一つまたは二つのヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、スルホキシ、カルボキシエステル、もしくはアミド、または低級アルキルを介して置換基に連結される前記の基から選択される。R3非存在下では、環は水素でのみ置換される。好ましくはひとつのRのみ3が出現し、より好ましくはそのようなR3はカルボキシである。
【００１６】
R4は一つまたは二つのアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、より好ましくはフルオロアルキル、ハロ、より好ましくはブロモ、クロロ、およびフルオロ、低級アルキル、フェニル、ピリジル、エステル、またはアミドである。より好ましいものは、メトキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノなどを含む極性または親水性置換基である。R4は-OCH20-として表すこともできる。一つのR4が出現する場合、もう一つのR4が出現し得た位置は水素で置換される。
【００１７】
R3およびR4の少なくとも一つはカルボキシ、またはカルボキシ置換された基でなければならない。
【００１８】
好ましくはR2 、ArおよびR1は、環内の隣接原子上にない炭素を介してWに結合している。
【００１９】
本発明の組成物は次のものを含む：
（a）安全かつ有効量の血管形成阻害化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的塩；および
（b）薬学的に許容される担体。
【００２０】
前述のとおり、多くの疾患がそのような関連療法によって調停されうる。したがって、本発明の化合物は、この抗血管形成作用を伴う状態に関する治療法において有用である。
【００２１】
したがって、本発明の化合物は、これらの状態の治療または予防において用いるための薬学的組成物に製剤することができる。Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.の最新版に開示されているものなどの、標準的な薬学的製剤技術を用いる。
【００２２】
本発明の化合物の「安全かつ有効量」とは、本発明の様式で用いた場合に、被験者、組織、または細胞において、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物において、過度の有害副作用（毒性、刺激、またはアレルギー反応など）がなく、妥当な利益／危険比と同程度に、一つまたは複数の作用部位で血管形成のプロセスを変更するのに有効な量である。具体的な「安全かつ有効量」は、明らかに、治療中の特定の状態、患者の身体の状態、治療期間、併用療法を行っている場合はその性質、用いる具体的剤形、用いる担体、その中での化合物の溶解性、および組成物にとって望ましい投与法などの因子に応じて変動する。
【００２３】
本発明の化合物に加えて、本発明の組成物は薬学的に許容される担体を含む。本明細書において用いられる「薬学的に許容される担体」なる用語は、哺乳動物への投与に適した一つまたは複数の適合性固体または液体の充填剤希釈剤またはカプセル化物質を意味する。本明細書において用いられる「適合性」なる用語は、通常の使用状況下で、組成物の薬学的有効性を実質的に低下させる相互作用がないような様式で、組成物の複数の成分が、本発明の化合物と混合可能、かつ相互に混合可能であることを意味する。当然のことながら、治療中である、好ましくは動物、好ましくは哺乳動物への投与に、薬学的に許容される担体が適当となるためには、その担体が十分に高純度で、かつ十分に低毒性でなければならない。
【００２４】
薬学的に許容される担体、またはその成分として役立ちうる物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなどの、セルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体滑沢剤；硫酸カルシウム；落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびカカオ脂などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸；トゥイーン（TWEENS）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；着香剤；錠剤化剤、安定化剤；抗酸化剤；保存剤；発熱性物質を含まない水；等張食塩水；およびリン酸緩衝液である。
【００２５】
本発明の化合物と共に用いる薬学的に許容される担体の選択は、基本的に化合物を投与する様式によって決定される。
【００２６】
本発明の化合物を注射する場合、好ましい薬学的に許容される担体は、pHを約7.4に調節した、血液適合性の懸濁化剤を含む滅菌生理食塩水である。特に、全身投与のための薬学的に許容される担体には、糖、デンプン、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張食塩水、および発熱性物質を含まない水が含まれる。非経口投与のための好ましい担体にはプロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびゴマ油が含まれる。好ましくは、非経口投与用の組成物中の薬学的に許容される担体は、全組成物重量の少なくとも約90％を構成する。
【００２７】
本発明の組成物は好ましくは単位投与剤形で提供される。本明細書において用いられる「単位投与剤形」は、優良医療の実践（good medical practice）に従い、動物、好ましくは哺乳動物被験者に一回用量で投与するのに適した量の化合物を含む、本発明の組成物である。（しかし、一回または単位投与剤形の製剤は、剤形を一日一回または治療一クールにつき一回投与することを意味するものではない。一回投与が特に除外されることはないが、そのような剤形は一日に一回、二回、三回またはそれ以上投与されることが企図され、治療一クール中に二回以上投与されると予想される。当業者であれば、製剤は特に治療全クールを企図しておらず、そのような決定は製剤よりもむしろ治療分野の技術者に任されることを理解すると思われる。）これらの組成物は、約5mg（ミリグラム）、さらには約10mgから約1000mgまで、より好ましくは約500mgまで、最も好ましくはから約300mgまでの選択された化合物を含むことが好ましい。
【００２８】
本発明の組成物は、（例えば）経口、鼻内、直腸内、局所（経皮を含む）、眼内、脳内、静脈内、筋肉内、または非経口投与に適した様々な剤形のいずれであってもよい。（当業者であれば、経口および鼻内組成物は吸入によって投与され、利用可能な方法を用いて製造される組成物を含むことを理解すると考えられる）。望まれる特定の投与経路に応じて、当技術分野において公知の様々な薬学的に許容される担体を用いることができる。これらには、固体または液体の充填剤、希釈剤、ヒドロトロープ、界面活性剤、およびカプセル化物質が含まれる。化合物の活性を実質的に妨害することのない、選択的な薬学的活性物質が含まれてもよい。化合物と共に用いる担体の量は、化合物の単位用量での投与のための、実用的な量の物質を提供するのに十分である。本発明の方法において有用な剤形を製造するための技術および組成物は、以下の引用文献中に記載されており、これらはすべて参照として本明細書に組み込まれる：Modern Pharmaceutics,第9章および第10章(Banker & Rhodes 編, 1979)；Liebermanら、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981)；およびAnsel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2d Edition (1976)。
【００２９】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤および原薬粉末などの固体剤形を含む、様々な経口剤形を用いることができる。これらの経口剤形は安全かつ有効量、通常は少なくとも約5％、好ましくは約25％から約50％の化合物を含む。錠剤は、適当な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動性誘導剤、および融解剤を含む圧縮錠剤、湿製錠剤、腸溶剤、糖衣錠、フィルムコート錠、または多重圧縮錠剤でありうる。液体経口剤形には、適当な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色剤および着香剤を含む水性液剤、乳剤、懸濁剤、非発泡性顆粒から再構成した液剤および／または懸濁剤、ならびに発泡性顆粒から再構成した発泡性製剤が含まれる。
【００３０】
経口投与用の単位投与剤形製剤に適した薬学的に許容される担体は当技術分野において周知である。錠剤は典型的に、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなどの不活性希釈剤；デンプン、ゼラチンおよびスクロースなどの結合剤；デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤として通常の薬学的に適合する補助剤を含む。粉末混合物の流動特性を改善するために、二酸化ケイ素などの流動促進剤を用いることもできる。外観のためにFD & C色素などの着色剤を加えてもよい。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果物風味などの甘味料および着香剤は、咀嚼錠のために有用な補助剤である。カプセル剤は典型的に、一つまたは複数の前述の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、費用、および貯蔵安定性といった二次的考察に依存し、これらは本発明の目的のためには重大ではなく、当業者であれば容易に決定することができる。
【００３１】
経口組成物には液剤、乳剤、懸濁剤なども含まれる。そのような組成物の調製に適した薬学的に許容される担体は、当技術分野において公知である。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤用の担体の典型的成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水が含まれる。懸濁剤に関して、典型的な懸濁化剤にはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、AVICEL RC-591、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ；典型的な湿潤剤にはレシチンおよびポリソルベート80が含まれ；典型的な保存剤にはメチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液体組成物は、前述の甘味料、着香剤および着色剤などの一つまたは複数の成分も含むことができる。
【００３２】
そのような組成物は、本発明の化合物が消化管内の所望の局所適用の付近で放出されるよう、または所望の作用を延長するために様々な時点で放出されるよう、通常の方法、典型的にはpHまたは時間依存性コーティングによってコーティングすることもできる。そのような剤形は典型的に酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギットコーティング（Eudragit coating）、ろうおよびセラック（shellac）の一つまたは複数を含むが、これらに限定されることはない。
【００３３】
本発明の組成物は他の活性薬物を選択的に含むこともできる。
【００３４】
本発明の化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物には、舌下、口腔内および鼻内剤形が含まれる。そのような組成物は典型的に、スクロース、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性充填物質；ならびにアラビアゴム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤の一つまたは複数を含む。前述の流動促進剤、滑沢剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤および着香剤も含むことができる。
【００３５】
本発明の組成物は、例えば、被験者の表皮または上皮組織上に組成物を直接のせる、もしくは拡げることにより被験者に局所的に、または「パッチ」を介して経皮的に投与することもできる。そのような組成物には、例えば、ローション剤、クリーム、液剤、ゲル剤および固体が含まれる。これらの局所組成物は安全かつ有効量、通常は少なくとも約0.1％、好ましくは約1％から約5％の化合物を含むことが好ましい。局所投与に適した担体は持続性フィルムとして皮膚上の同じ場所にとどまり、発汗または水中浸漬による除去に抵抗することが好ましい。一般に担体は本来有機物で、その中に化合物を分散または溶解させることができる。担体は薬学的に許容される緩和剤、乳化剤、増粘剤、溶媒などを含むこともできる。
【００３６】
投与法
本発明の化合物および組成物は局所または全身投与することができる。全身適用には化合物を体の組織に導入するいかなる方法も含まれ、例えば、関節内、くも膜下、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下投与、または吸入、直腸内、もしくは経口投与が含まれる。本発明の化合物は好ましくは経口投与される。
【００３７】
投与する化合物の具体的用量、ならびに治療期間、および治療が局所であるか、全身であるかは、相互に依存する。用量および治療法も、用いる特定の化合物、治療の適応症、化合物がFlt-1部位で最小濃度に達する能力、被験者の個人的特性（体重など）、治療法に対するコンプライアンス、ならびに治療副作用の有無および重症度などの因子に依存することになる。
【００３８】
典型的には、ヒト成人（体重約70キログラム）への全身投与については、1日に約5mgから、好ましくは約10mgから約3000mgまで、より好ましくは約1000mgまで、より好ましくは約100mgまでの化合物を投与する。これらの用量範囲は例示のためにすぎず、1日用量は前述の因子に応じて調節しうることが理解される。
【００３９】
治療のための好ましい投与法は経口、吸入、または非経口である。当技術分野において公知であり、かつ実施されているとおり、非経口投与用の製剤は全て無菌でなければならない。哺乳動物、特にヒト（体重約70キログラムと仮定）に対しては、約10mgから約1000mgの個別用量が好ましい。
【００４０】
好ましい全身投与法は経口である。約10mgから約1000mgまで、好ましくは約300mgまでの個別用量が好ましい。
【００４１】
局所投与は、化合物を全身に送達するため、または被験者を局所治療するために用いることができる。局所投与する化合物の量は、皮膚の感受性、治療する組織の種類および位置、投与する組成物および担体（含まれる場合）、投与する特定の化合物、ならびに治療する特定の障害、および望まれる全身（局所と区別して）効果の程度などの因子に依存する。
【００４２】
局在性の状態に対しては、局所投与が好ましい。そのように製剤する場合、本発明の化合物は他の活性成分と共に、もしくは他の活性成分なしで、ゲル剤、滴剤もしくは軟膏として製剤するか、またはコラーゲンもしくは親水性ポリマーシールド中に取り込むこともできる。材料はコンタクトレンズもしくは貯蔵器（reservoir）として、または結膜下製剤として挿入することもできる。皮膚の治療には、化合物をゲル剤、ペースト、膏薬（salve）または軟膏で、局部的（locally）かつ局所に（topically）適用する。したがって、治療様式は状態の性質を反映し、選択されたいかなる経路に適した製剤も当技術分野において利用可能である。
【００４３】
当然のことながら、前述のものすべてにおいて、本発明の化合物は単独でも、混合物としても投与することができ、組成物は適応症に対して適当な追加の薬物または賦形剤をさらに含んでいてもよい。例えば、心血管疾患の治療において、本発明はベータ遮断薬、カルシウム拮抗薬、ACE阻害剤、または公知の心血管疾患治療薬もしくは療法と共に用いうることが明らかに企図される。したがって、この例において、本発明の新規化合物または組成物は、もう一つの活性薬物と共に投与する場合に有用であり、単回投与剤形または組成物中で組み合わせることができる。
【００４４】
定義
含まれるアルキルの例
本明細書において用いられる「アルキル」とは、ペンチル、オクチル、シクロヘキシルエチル、ヘプチル、ならびにブチル、プロピル、イソプロピル、エチル、メチル、ペンチル、およびアダマンチルなどの、炭素および水素だけを含む、環状、分枝状、または直鎖アルカニルまたはアルケニル置換基を意味する。アルキル基は飽和でもよく、または一つまたは複数の位置で不飽和（例えば、-C=C-または-C≡C-結合を含む）でもよい。典型的には、アルキル基は1から12個の炭素原子、好ましくは1から10個、より好ましくは1から8個の炭素原子を含む。
【００４５】
本明細書において用いられる「低級アルキル」とはアルキルのサブセットを意味し、したがって直鎖または分枝状の炭化水素置換基である。好ましい低級アルキルは炭素1個から約6個のもので、分枝状でも直鎖でもよく、環状置換基をその構造の一部または全体として含んでいてもよい。低級アルキルの例には、ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル、およびメチルが含まれる。同様に、この用語は他の当技術分野において認められている用語と組み合わせることもできる。例えば、「低級アルコキシ」とは、置換基のアルキル部分が低級アルキルである、当技術分野において理解されているアルコキシを意味する。
【００４６】
本明細書において用いられる「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または縮合多環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する置換または無置換芳香族基で、選択的に無置換であるか、またはアミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロ、メルカプト、および他の置換基で置換されていてもよく、一つまたは複数のヘテロ原子を含んでいても、含んでいなくてもよい基を意味する。したがって、「ヘテロアリール」なる用語は明らかに「アリール」なる用語内であることが企図される。好ましい炭素環アリールはフェニルである。好ましい単環式複素環は5または6員環である。好ましくは、アリールなる用語が複素環を表す場合、これは「ヘテロアリール」と呼ばれ、一つまたは複数のヘテロ原子を有する。そのようなヘテロ原子の好ましい数は1個から3個のN原子で、好ましくは「ヘテロアリール」が5員複素環である場合、O、N、またはSから選択される1個または2個のヘテロ原子を有する。したがって、好ましい複素環は、芳香環に3個まで、より好ましくは2個以下のヘテロ原子を有する。当業者であれば、ヘテロアリールの中には、5員環および6員環の両方があることを理解すると思われる。「ヘテロアリール」の例には、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、フリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアジリル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリルなどが含まれ、当業者であれば理解すると考えられる。本定義において、アリール環上の置換は本発明の範囲内であることが明らかに企図される。置換が起これば、その基は置換アリールと呼ばれる。多くの置換基が有用であると考えられるが、好ましい置換基にはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、メルカプトなどの、アリール化合物で一般的に見られるものが含まれる。そのような置換基は公知の方法を用いて調製される。
【００４７】
本明細書において用いられる「アミド」なる用語には、RNR'CO-（R＝アルキルの場合、アルカミノカルボニル-）およびRCONR'-（R＝アルキルの場合、アルキルカルボニルアミノ-）の両方が含まれる。
【００４８】
本明細書において用いられる「エステル」なる用語には、ROCO-（R＝アルキルの場合、アルコキシカルボニル-）およびRCOO-（R＝アルキルの場合、アルキルカルボニルオキシ-）の両方が含まれる。
【００４９】
本明細書において基と記載される置換基は、本明細書に記載のもう一つの基と環を形成することができる。そのような基が結合する場合、当業者であれば、そのような場合に条件を満たさない原子価はないが、特定の置換、例えば水素への結合が形成されることを理解すると思われる。したがって、特定の基が共に環を形成すると記載することができる。当業者であれば、そのような環は通常の化学反応によって形成することができ、また容易に生成することを理解すると思われ、そのような環およびそれらの形成法を構想することはいずれも、当業者の認識範囲内である。好ましくは、環は3員〜7員、より好ましくは5員または6員の環である。本明細書に記載の化合物は、その中に二つの基の組み合わせによって形成される環などの環状構造を有していてもよい。これに関して、当業者であれば記載のこの方法は医薬品化学における常法であることを理解するが、それらは化学合成経路を厳密に反映していないこともある。本明細書において用いられる「環」または「（複数の）環」なる用語は、二つの基の組み合わせによって形成される場合、複素環または炭素環基を意味し、そのような基は飽和、不飽和、または芳香族でありうる。例えば、好ましい複素環系には、モルホリニル、ピペルジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、およびピリジルなどの複素環が含まれる。
【００５０】
当業者は、動力学的にはそのような構造がそのような化合物の試料のほんのわずかな部分にすぎないことを理解している場合でも、本明細書に記載のいくつかの構造は、他の化学構造で適切に表すことができる、化合物の共鳴型または互変異性体でありうることを理解すると思われる。そのような共鳴型または互変異性体は本明細書に示されていないが、そのような化合物は本発明の範囲内であることが明らかに企図される。
【００５１】
加えて、基がインサイチューで生物学的プロセスによって除去されるプロドラッグは、本発明の化合物ならびにプロドラッグとしてトラップされている互変異性体が提供されうることを明らかに企図する。本明細書において用いられる「プロドラッグ」は、生物体において生物学的プロセスに曝露されると、加水分解、代謝、誘導体化などを受けて、所望の活性を有する活性物質を生じる任意の化合物である。当業者であれば、プロドラッグはプロドラッグとしていかなる活性を有していても、有していなくてもよいことを理解すると思われる。本明細書に記載のプロドラッグは、安全かつ有効量で投与した場合に、治療する被験者に対して有害な作用は持たないことが意図される。これらには、例えば、生体加水分解可能なアミドおよびエステルが含まれる。「生体加水分解可能なアミド」は、化合物の活性を基本的に妨害しないか、あるいは細胞、組織、またはヒト、哺乳動物、もしくは動物被験体によってインビボで容易に変換されて本発明の活性化合物を生じるアミド化合物である。「生体加水分解可能なエステル」とは、これらの化合物の活性を妨害しないか、または動物によって容易に変換されて活性な式（I）の化合物を生じる、本発明のエステル化合物を意味する。そのような生体加水分解可能なプロドラッグは、当業者には理解され、規制ガイドラインに組み込まれている。
【００５２】
本明細書における化合物および組成物により、カチオン性またはアニオン性のいずれにせよ、薬学的に許容される塩も特に企図される。「薬学的に許容される塩」は、任意の酸性（例えばカルボキシル）基で形成されるアニオン塩、または任意の塩基性（例えばアミノ）基で形成されるカチオン基である。1987年9月11日発表のJohnstonらの国際公開公報第87/05297号（参照として本明細書に組み込まれる）に記載のとおり、多くのそのような塩が当技術分野において公知である。酸性基で形成可能な塩の好ましい対イオンには、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウムなど）、およびアルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウムなど）ならびに有機塩などの塩のカチオンが含まれうる。塩基性部位で形成可能な好ましい塩には、ハロゲン化物（塩化物塩など）などのアニオンが含まれる。当然のことながら、当業者は、多数の様々な塩を用いることができ、かつ例は、この様式において有用な、有機または無機塩いずれかの文献中に見られることを承知している。
【００５３】
本発明の化合物は光学中心を含みうるため、本明細書において言及される「光学異性体」、「立体異性体」、「鏡像異性体」、「ジアステレオマー」は、当技術分野において認められている標準的な意味を有し（Hawleys Condensed Chemical Dictionary、第11版参照）、ラセミ体、またはそれらの光学異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーのいずれとしても、主張される化合物に含まれる。
【００５４】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物を調製する際に用いる出発原料は公知であるか、公知の方法によって調製するか、または出発原料として市販されている。本明細書において主張されている化合物に関連する前駆体、および官能基を調製する方法は、文献中に一般に記載されていることが当業者には明らかであると思われる。当業者は、文献および本開示を読めば、主張されているいかなる化合物も調製する能力が十分にあると考えられる。
【００５５】
有機化学分野の技術者であれば、これ以上の指示なしに操作を容易に行うことができる、すなわち、これらの操作を行うことは、当業者の領域および技量で十分可能であることが理解される。これらには、カルボニル化合物の対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、求電子および求核両方の芳香族置換、エーテル化、エステル化およびけん化などが含まれる。これらの操作は、March Advanced Organic Chemistry（Wiley）、CareyおよびSundberg、Advanced Organic Chemistryなどの標準の教科書に記載されている。
【００５６】
当業者であれば、特定の反応は、分子内の他の官能基がマスクまたは保護されている場合に最も良好に進行し、したがっていかなる望ましくない副反応も回避され、かつ／または反応収率が高まることを容易に理解すると思われる。当業者は、そのような収率上昇を達成するため、または望ましくない反応を避けるために、保護基を用いることが多い。これらの反応は文献中に見いだされ、当業者の領域で十分に実施可能でもある。これらの操作の多くの例は、例えば、T. GreeneおよびP. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis、第2版、John Wiley & Sons (1991)に見いだすことができる。
【００５７】
下記のスキーム例は、読者の手引きのために提供され、本明細書において例示される化合物を調製するための好ましい方法を示している。これらの方法は限定的なものではなく、これらの化合物を調製するために他の経路も用いられうることが明らかであると思われる。そのような方法には、コンビナトリアルケミストリーを含む固相化学が特に含まれる。当業者は、文献および本開示を読めば、これらの方法によりこれらの化合物を調製する能力が十分にあると考えられる。
【００５８】
本発明の化合物は、スキーム1〜3に概略を示す一般法に従って調製することができる。
【００５９】
【化５】
Figure 2004525139
【００６０】
【化６】
Figure 2004525139
【００６１】
【化７】
Figure 2004525139
【００６２】
実施例
本発明をさらに詳しく例示するために、下記の実施例が含まれる。実施例は、当然のことながら、本発明を特に制限すると解釈されるべきではない。特許請求の範囲内でのこれらの実施例の変動は、当業者の範囲内であり、本明細書において記載され、主張されている本発明の範囲内に入ると考えられる。読者は、本開示を読み、当技術分野の技能を備えた当業者であれば、網羅的な実施例なしで、本発明を調製し、用いることができることを理解すると考えられる。
【００６３】
本明細書において用いる商標は単なる例であり、本発明の時点で用いられる例示的材料を反映している。当業者であれば、ロット、製造工程などにおける変動が予想されることを理解すると思われる。したがって、実施例およびその中で用いる商標は非限定的なもので、限定されることを意図しておらず、当業者が本発明の一つまたは複数の態様を実施するために、いかにして選択しうるかを例示しているにすぎない。
【００６４】
1H核磁気共鳴スペクトル（NMR）は、特に記載がない限り、DMSO-d6または他の示された溶媒中、Varian NMR分光計（Unity Plus 400、1H用の400 MHz）で測定し、ピークの位置はテトラメチルシランから低磁場への100万分率（ppm）で表す。ピークの形状は次のとおりに示す：s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線。
【００６５】
下記の略語は指定の意味を有する：
CH2Cl2＝ジクロロメタン
CHCl3＝クロロホルム
DMAP＝4-(ジメチルアミノ)-ピリジン
DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO＝ジメチルスルホキシド
ESIMS＝電子スプレー質量分析
EtOAc＝酢酸エチル
hrs.＝時間
MgSO4＝硫酸マグネシウム
Pd/C＝活性炭担持パラジウム
r.t.＝室温
THF＝テトラヒドロフラン
【００６６】
実施例1
2-(4-{6-[(4-カルボキシベンジル)オキシ]-2-フェニルピリミジン-4-イル}フェニル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-カルボン酸の調製
【化８】
Figure 2004525139
段階1
4-ニトロベンゾイル酢酸エチル（5.0g、21mmol）、塩酸ベンズアミジン（3.3g、21mmol）、水酸化カリウム（2.75g、42mmol）および95％エタノール（100ml）を250mlの丸底フラスコに加えた。懸濁液を5時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水で反応停止した。混合物を1N HClで酸性化し、固体が沈殿した。沈殿を水およびエタノールで洗浄し、酢酸から再結晶して6-(4-ニトロフェニル)-2-フェニルピリミジン-4-オールを得た（5.4g、収率88％）。
【００６７】
段階2
6-(4-ニトロフェニル)-2-フェニルピリミジン-4-オール（1.0g、3.4mmol）のDMF（10ml）溶液に、4-(ブロモメチル)安息香酸メチル（0.86g、3.75mmol）およびトリエチルアミン（0.52ml、3.75mmol）を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を水で希釈し、1N HClで酸性化した。沈殿を水で洗浄し、乾燥して、4-({[6-(4-ニトロフェニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]オキシ}メチル)安息香酸メチルを得た（1.4g、収率93％）。
【００６８】
段階3
4-({[6-(4-ニトロフェニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]オキシ}メチル)安息香酸メチル（500mg、1.13mmol）、鉄（76mg、1.36mmol）、酢酸（408mg、6.8mmol）およびエタノール（10ml）を50mlの丸底フラスコに加えた。懸濁液を8時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水で反応停止した。沈殿を水およびエタノールで洗浄した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィにかけて、4-({[6-(4-アミノフェニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]オキシ}メチル)安息香酸メチルを得た（450mg、収率97％）。
【００６９】
段階4
4-({[6-(4-アミノフェニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]オキシ}メチル)安息香酸メチル（75mg、0.18mmol）、1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物（35mg、0.18mmol）およびトルエン（5ml）を15mlの丸底フラスコに加えた。懸濁液を150℃で30分間加熱し、室温まで冷却した。沈殿をCHCl3で洗浄し、2-[4-(6-{[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]オキシ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)フェニル]-1,3-ジオキソイソインドリン-5-カルボン酸を得た（69.4mg、収率66％）。
【００７０】
段階5
2-[4-(6-{[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]オキシ}-2-フェニルピリミジン-4-イル)フェニル]-1,3-ジオキソイソインドリン-5-カルボン酸（54mg、0.092mmol）のTHF（4ml）溶液に、1N KOH水溶液（1ml）を加えた。混合溶液を室温で24時間撹拌し、次いで20％HCl水溶液で酸性化した。沈殿を水で洗浄し、200℃で5分間加熱し、室温まで冷却した。固体をCHCl3で洗浄し、表題化合物を得た（18.8mg、収率35％）。
Figure 2004525139
【００７１】
実施例2
3-({[4-(6-{4-[(3-カルボキシベンゾイル)アミノ]フェニル}-2-フェニルピリミジン-4-イル)フェニル]アミノ}カルボニル)安息香酸の調製
【化９】
Figure 2004525139
段階1
4-ニトロアセトフェノン（1.0g、6.06mmol）および4-ニトロベンズアルデヒド（0.92g、6.06mmol）の酢酸（25ml）溶液に、H2SO4を5滴室温で加えた。混合物を30分間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水で反応停止した。溶媒を減圧下で除去した。混合物を5N NaOHで中和した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、次いでEtOAc/ヘキサンから再結晶して、(2E)-1,3-ビス(4-ニトロフェニル)プロパ-2-エン-1-オンを得た（1.7g、収率94％）。
【００７２】
段階2
(2E)-1,3-ビス(4-ニトロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン（0.5g、1.67mmol）および塩酸ベンズアミジン（0.13g、8.3mmol）の95％アルコール（10ml）溶液に水酸化カリウム（93mg、1.67）の95％アルコール（10ml）溶液を加えた。得られた混合物を蒸気浴上で3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後に、固体が溶液から沈殿した。沈殿を温水で徹底的に洗浄して無機塩を除去した後、温アルコールで洗浄した。固体を氷酢酸から再結晶して4,6-ビス(4-ニトロフェニル)-2-フェニルピリミジンを得た（0.27g、収率82％）。
【００７３】
段階3
4,6-ビス(4-ニトロフェニル)-2-フェニルピリミジン（0.5g、1.25mmol）の酢酸（8ml）溶液に触媒量のPd/Cを窒素雰囲気下で加えた。混合物をH2ガスでバブリングし、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過した。ろ液をEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、4-[6-(4-アミノフェニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]アニリンを得た（390mg、収率92％）。
【００７４】
段階4
4-[6-(4-アミノフェニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]アニリン（100mg、0.3mmol）のTHF（5ml）溶液に、3-(クロロカルボニル)安息香酸メチル（117mg、0.59mmol）およびトリエチルアミン（0.091ml、0.65mmol）を室温で加えた。反応混合物を30分間撹拌し、水で反応停止した。沈殿をろ過し、水で洗浄して、3-[({4-[6-(4-{[3-(メトキシカルボニル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]フェニル}アミノ)カルボニル]安息香酸メチルを得た（120mg、収率61％）。
【００７５】
段階5
3-[({4-[6-(4-{[3-(メトキシカルボニル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]フェニル}アミノ)カルボニル]安息香酸メチル（180mg、0.27mmol）のTHF（3ml）およびMeOH（3ml）溶液に、5N KOH水溶液（3ml）を加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、次いで20％HCl水溶液で酸性化した。沈殿を水で洗浄し、乾燥し、EtOAcから再結晶して、表題化合物を得た（145mg、収率84％）。
Figure 2004525139
【００７６】
実施例3
2-(3-{6-[3-(5-カルボキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル)フェニル]-2-フェニルピリミジン-4-イル}フェニル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-カルボン酸の調製
【化１０】
Figure 2004525139
段階1
3-ニトロアセトフェノン（3.3g、20mmol）および3-ニトロベンズアルデヒド（3g、20mmol）の酢酸（50ml）溶液に、濃H2SO4（3.2ml）を室温で加えた。混合物を3時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水で反応停止した。溶媒を減圧下で除去し、得られた混合物を5N NaOHで中和した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、次いでEtOAc/ヘキサンから再結晶して、(2E)-1,3-ビス(3-ニトロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン（4.8g）を得た。
【００７７】
段階2
(2E)-1,3-ビス(3-ニトロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン（1.77g、5.94mmol）および塩酸ベンズアミジン（0.5g、3.2mmol）の95％アルコール（30ml）溶液に水酸化カリウム（332mg、5.94mmol）の95％アルコール（20ml）溶液を加えた。得られた混合物を蒸気浴上で3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後に、固体が溶液から沈殿した。沈殿を温水で徹底的に洗浄して無機塩を除去した後、温アルコールで洗浄した。固体を氷酢酸から再結晶して4,6-ビス(3-ニトロフェニル)-2-フェニルピリミジン（0.99g）を得た。
【００７８】
段階3
4,6-ビス(3-ニトロフェニル)-2-フェニルピリミジン（0.398g、1mmol）の酢酸（50ml）溶液に触媒量のPd/Cを窒素雰囲気下で加えた。混合物をH2ガスでバブリングし、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮して、3-[6-(3-アミノフェニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]アニリン（186mg）を得た。
【００７９】
段階4
p-キシレン（20ml）中の3-[6-(3-アミノフェニル)-2-フェニルピリミジン-4-イル]アニリン（100mg、0.296mmol）および1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物（115mg、0.6mmol）の混合物を6時間還流した。溶媒を加熱により除去し、残渣を192℃でさらに3時間加熱した。表題化合物として黄色固体が生じ、収率は定量的であった。
Figure 2004525139
【００８０】
実施例4
2-(3-{4-[3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニル]-6-[3-(5-カルボキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}フェニル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-カルボン酸の調製
【化１１】
Figure 2004525139
段階1
氷酢酸（65ml）中の3-ニトロアセトフェノン（9.9g、0.06mol）、3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド（4.15g、0.03mol）および酢酸アンモニウム（30g）の混合物を4時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えて粗生成物を沈殿させた。沈殿をろ過し、アセトン、水および熱アセトンで洗浄し、乾燥して、4-[2,6-ビス(3-ニトロフェニル)ピリジン-4-イル]ベンゼン-1,2-ジオール（3.68g）を黄色固体で得た。
【００８１】
段階2
DMF（30ml）中、段階1から調製した4-[2,6-ビス(3-ニトロフェニル)ピリジン-4-イル]ベンゼン-1,2-ジオール（1g、2.33mmol）、炭酸カリウム（2g、14.5mmol）および2-クロロエチルメチルエーテル（800mg、7.36mmol）の混合物を80〜100℃で10時間加熱した。冷却後、固体をろ過し、DMFで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、次いでTHFおよびヘキサンから再結晶して4-[3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニル]-2,6-ビス(3-ニトロフェニル)ピリジン（821mg）を黄色固体で得た。
【００８２】
段階3
エタノール（60ml）中、段階2から調製した4-[3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニル]-2,6-ビス(3-ニトロフェニル)ピリジン（720mg、1.32mmol）および活性炭担持パラジウム（10重量％、100mg）の混合物に、ヒドラジン一水和物（2g、20mmol）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を1時間還流した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固し、これをTHFおよびヘキサン中で再結晶して、3-{6-(3-アミノフェニル)-4-[3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピリジン-2-イル}アニリンを白色固体で得た（295mg）。
【００８３】
段階4
p-キシレン（5ml）中、段階3から調製した3-{6-(3-アミノフェニル)-4-[3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピリジン-2-イル}アニリン（49mg、0.1mmol）および1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物（38.5mg、0.2mmol）の混合物を8時間還流した。冷却後、得られた固体をろ過し、ジオキサン中で再結晶して、表題化合物を黄色固体（65mg）で得た。
Figure 2004525139
【００８４】
下記の実施例は本発明の一部であると考えられる。そのような実施例は本発明を例示するが、本発明を限定することを意図するものではない。そのような化合物は前述の方法を用いて製造する。化合物を表に部分群ごとに配列する。
【００８５】
実施例5
Wがピリジルであり、R1はR2であり、Arは表に記載の置換フェニルである化合物。
【化１２】
Figure 2004525139
式中R1およびR2は、
【化１３】
Figure 2004525139
である。
【００８６】
Figure 2004525139
【００８７】
実施例6
下記の化合物も本発明の実施例であると考えられる。
【化１４】
Figure 2004525139
【化１５】
Figure 2004525139
【化１６】
Figure 2004525139
【化１７】
Figure 2004525139
【化１８】
Figure 2004525139
【化１９】
Figure 2004525139
【化２０】
Figure 2004525139
【化２１】
Figure 2004525139
【化２２】
Figure 2004525139
【化２３】
Figure 2004525139
【化２４】
Figure 2004525139
【化２５】
Figure 2004525139
【化２６】
Figure 2004525139
【化２７】
Figure 2004525139
【化２８】
Figure 2004525139
【００８８】
当然のことながら、本発明の他の実施例を本明細書に記載することはできるが、当業者であれば過度の実験を行うことなく前述の態様を改変することができ、技術の現状に照らして本明細書を手引きとすれば、組成物は当業者の範囲内である。
【００８９】
本明細書に記載のすべての引用文献は参照として本明細書に組み入れられ、例えば、引用したすべての特許、特許出願および刊行物は参照として本明細書に組み入れられる。
【００９０】
技術の現状に照らして本明細書を手引きとすれば、前述の態様の改変は製剤分野の技術者の範囲内である。
【００９１】
本発明の特定の態様を記載してきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変更および改変を加えうることは当業者には明らかであると考えられる。添付の特許請求の範囲において、本発明の範囲内であるすべてのそのような改変を対象とすることが意図される。したがって、前述の明細書は、当業者に本発明の実施を可能にさせるのに十分であると考えられる。事実、分子生物学、化学、医学、薬剤学、または関連分野の技術者に明白な、本発明を実施するための前述の態様の様々な改変は、添付の特許請求の範囲内であることが意図される。【Technical field】
[0001]
Field of the invention
The present invention relates to a method for treating diseases that can be regulated by angiogenesis, and novel compounds and prodrugs thereof, and / or pharmaceutically acceptable salts thereof, useful in treating such diseases. And a pharmaceutical composition comprising such a compound.
[Background Art]
[0002]
background
Vascular endothelial cell growth factor (VEGF) is an endothelial cell mitogen and permeability factor that serves as a major mediator of angiogenesis, a new vascular sprouting from pre-existing vasculature in adult organisms (Ferrara N, Davis-Smyth T. Endocr. Rev. 18: 4-25, 1997). In addition, VEGF plays a critical role in vasculogenesis, the development of the vasculature in the uterus. In experimental conditions where VEGF levels are reduced or VEGF activity is neutralized, both angiogenesis and angiogenesis are greatly inhibited. The cellular function of VEGF is mediated by the binding of VEGF to two receptors, Flt-1 or VEGFR1, and Flk-1 / KDR or VEGFR2, both expressed on the surface of endothelial cells. Flt-1 and KDR are members of the type III receptor tyrosine kinase family of proteins with seven extracellular IgG-like repeats, one transmembrane domain, and an intracellular tyrosine kinase domain (Mustonen T, Alitalo KJ Cell Biol 129: 895-898, 1995). The binding affinity of VEGF for Flt-1 is about 10-fold higher than for KDR.
[0003]
There is evidence that VEGF binding to Flt-1 plays an important role in VEGF-mediated angiogenesis and angiogenesis. Ribozymes targeting Flt-1 mRNA inhibit VEGF-induced human endothelial cell proliferation and show anti-angiogenic activity in a corneal pocket model of VEGF-induced angiogenesis in vivo (Parry TJ, Cushman C, Gallegos AM, Agrawal AB, Richardson M, Andrews LE, Maloney L, Mokler VR, Wincott FE, Pavco PA: Nucleic Acids Research 27: 2569-2577, 1999). Neutralizing monoclonal antibodies against Flt-1 inhibit actin reorganization and migration of cultured endothelial cells (Kanno S, Oda N, Abe M, Terai Y, Ito M, Shitara K, Tabayashi K, Shibuya M, Sato, Y Oncogene 19: 2138-2146, 2000). In addition, homozygous mice with targeted Flt-1 mutations display abnormal embryonic vascular channels with embryonic death at E8.5 due to impaired angiogenesis (Fong GH, Rossant J, Gertsenstein M, Breitman ML. Nature 376: 66-70, 1995). Thus, although there is much evidence to support a critical role for KDR in angiogenesis and angiogenesis, these studies suggest that Flt-1 also mediates these VEGF-dependent processes.
[0004]
Some pathological conditions are associated with ongoing angiogenesis at the lesion. The growth of tumors over 1-2 mm in diameter is dependent on the induction of angiogenesis within the tumor to allow for a sufficient supply of nutrients and oxygen and the removal of metabolic waste (Folkman J, in The Molecular Basis of Cancer, pp 206-232, 1995). There is much evidence in various animal models that anti-angiogenic substances inhibit the growth of primary and metastatic tumors. Ribozymes targeting Flt-1 significantly inhibit the growth of Lewis lung carcinoma at the primary site and the formation of lung metastases (Pavco PA, Bouhana KS, Gallegos AM, Agrawal A, Blanchard KS, Grimm SL, Jensen KL, Andrews LE , Wincott FE, Pitot PA, Tressler RJ, Cushman C, Reynolds MA, Parry TJ. Clinical Cancer Res. 6: 2094-2103, 2000). In the KM12L4a human colorectal cancer model, anti-Flt-1 ribozyme inhibits liver metastasis formation after intrasplenic inoculation (cited above). Diabetic retinopathy and macular degeneration are eye diseases that cause visual impairment associated with vascular growth in the eye. In rheumatoid arthritis, the synovium is characterized by the formation of highly vascularized pannus and degrades articular cartilage; patients with this disease have elevated levels of VEGF in synovial fluid. The psoriatic skin disease, characterized by hyperplasia and abnormal differentiation of epidermal keratinocytes, has a marked increase in vascular distribution of the dermis and elevated VEGF expression. In all these pathological conditions associated with angiogenesis, inhibiting this process by using inhibitors of VEGF binding to the receptor Flt-1 may be therapeutically beneficial.
[0005]
Compounds according to the present invention are believed to functionally act as antagonists or agonists of the Flt-1 receptor. When the compounds according to the present invention act as Flt-1 agonists, they stimulate angiogenesis and are therefore useful in the treatment of diseases and conditions where stimulation of angiogenesis may be beneficial, such as wound healing and ulcers. is there.
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[0006]
Summary of the Invention
The present invention includes methods of treating and preventing diseases associated with angiogenesis. Accordingly, the present invention also includes novel pharmaceutical compositions comprising compounds useful in the methods for prevention and treatment of the aforementioned diseases. The compounds and compositions of the present invention, as well as intermediates and methods useful for preparing the compounds of the present invention, are also disclosed and claimed as part of the present invention.
[0007]
The novel compounds of the present invention are represented by the following general structure:
Embedded image
Figure 2004525139
Wherein W is an aromatic nucleus selected from phenyl, pyridyl, pyrimidyl, triazyl, and oxadiazolyl.
[0008]
Ar is an aromatic substituent which may be substituted or unsubstituted. When Ar is substituted, Ar preferably has up to three substituents, such substituents being preferably in the meta or para position relative to the attachment of Ar to the core molecule. Preferred substituents are amino, alkylamino, dialkylamino, lower alkoxy, nitro, carboxy, hydroxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkylthio, haloalkyl, more preferably fluoroalkyl, halo, preferably bromo, chloro, and fluoro, lower Alkyl, phenyl, pyridyl, ester, or amide. More preferred substituents are polar or hydrophilic substituents, including methoxy, nitro, carboxy, hydroxy, amino, alkylamino, and the like.
[0009]
R1Is
Embedded image
Figure 2004525139
Embedded image
Figure 2004525139
Or
Embedded image
Figure 2004525139
Selected from
Wherein A is a bond or a spacer selected from phenyl, substituted phenyl selected from methoxy or other small substituents, preferably unsubstituted phenyl, amino, amide, ester, oxy and the like. Preferably, when phenyl is the spacer, the phenyl spacer is attached to the molecule at the meta or para position.
[0010]
B is a linker selected from oxy, alkoxy, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, a bond, amide, carbonyloxy, and oxycarbonyl.
[0011]
V is an aryl group, and preferred V includes phenyl, furyl, thienyl, pyridyl, and pyrrolyl. Preferably V is phenyl. Preferred substitutions on V are at position 2 or 4 with respect to the point of attachment to the B moiety.
[0012]
X and Y are hydrogen or collectively form oxo, preferably X and Y are oxo.
[0013]
Z is selected from oxygen, nitrogen, and sulfur.
[0014]
RTwoIs Ar, hydrogen, hydroxy, halo, carboxy or R1Is selected from
[0015]
RThreeIs selected from one or two hydroxy, alkoxy, nitro, sulfoxy, carboxyester, or amide, or the aforementioned groups linked to the substituent through a lower alkyl. RThreeIn the absence, the ring is only replaced by hydrogen. Preferably only one RThreeAnd more preferably such RThreeIs carboxy.
[0016]
RFourIs one or two amino, alkylamino, dialkylamino, lower alkoxy, nitro, carboxy, hydroxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkylthio, haloalkyl, more preferably fluoroalkyl, halo, more preferably bromo, chloro, and fluoro , Lower alkyl, phenyl, pyridyl, ester, or amide. More preferred are polar or hydrophilic substituents including methoxy, nitro, carboxy, hydroxy, amino, alkylamino and the like. RFourIs -OCHTwoIt can also be represented as 0-. One RFourAppears, another RFourIs replaced by hydrogen.
[0017]
RThreeAnd RFourMust be carboxy or a carboxy-substituted group.
[0018]
Preferably RTwo ,Ar and R1Is attached to W through a carbon that is not on an adjacent atom in the ring.
[0019]
The compositions of the present invention include:
(A) a safe and effective amount of an angiogenesis inhibitor compound, a prodrug thereof or a pharmaceutical salt thereof;
(B) a pharmaceutically acceptable carrier.
[0020]
As mentioned above, many diseases can be mediated by such related therapies. Thus, the compounds of the present invention are useful in therapies for conditions involving this anti-angiogenic effect.
[0021]
Accordingly, the compounds of the present invention can be formulated into pharmaceutical compositions for use in treating or preventing these conditions. Standard pharmaceutical formulation techniques are used, such as those disclosed in the latest edition of Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.
[0022]
A “safe and effective amount” of a compound of the present invention, when used in the manner of the present invention, is that in a subject, tissue, or cell, preferably an animal, more preferably a mammal, of excessive adverse side effects (toxicity, (I.e., no irritation, or allergic reaction) and an amount effective to alter the process of angiogenesis at one or more sites of action, to the extent of a reasonable benefit / risk ratio. The specific `` safe and effective amount '' is evidently the particular condition being treated, the physical condition of the patient, the duration of the treatment, the nature of the combination therapy, if any, the specific dosage form used, the carrier used, It will vary depending on such factors as the solubility of the compound therein and the desired mode of administration for the composition.
[0023]
In addition to a compound of the present invention, a composition of the present invention includes a pharmaceutically acceptable carrier. The term "pharmaceutically acceptable carrier" as used herein refers to one or more compatible solid or liquid filler diluents or encapsulating materials that are suitable for administration to a mammal. As used herein, the term `` compatible '' refers to a number of components of a composition in a manner such that, under normal conditions of use, there are no interactions that substantially reduce the pharmaceutical efficacy of the composition. , Are miscible with the compounds of the present invention and with each other. It will be appreciated that for a pharmaceutically acceptable carrier to be suitable for administration to the subject, preferably an animal, preferably a mammal, being treated, the carrier must be sufficiently pure and sufficiently pharmaceutically acceptable to be suitable. Must have low toxicity.
[0024]
Some examples of pharmaceutically acceptable carriers, or substances that may serve as components thereof, are sugars, such as lactose, glucose and sucrose; starches, such as corn starch and potato starch; sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose, and methyl cellulose. Powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; solid lubricants such as stearic acid and magnesium stearate; calcium sulfate; vegetable oils such as peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and cocoa butter; Polyols such as propylene glycol, glycerin, sorbitol, mannitol, and polyethylene glycol; alginic acid; emulsifiers such as TWEENS; Wetting agents such as um; coloring agents; flavoring; tabletting agents, stabilizers; a and phosphate buffer; that antioxidants; preservatives; water pyrogen-free; isotonic saline.
[0025]
The choice of a pharmaceutically acceptable carrier to be used with the compounds of the present invention is basically determined by the mode of administration of the compound.
[0026]
When injecting a compound of the present invention, a preferred pharmaceutically acceptable carrier is sterile saline, with a blood compatible suspending agent, adjusted to a pH of about 7.4. In particular, pharmaceutically acceptable carriers for systemic administration include sugars, starch, cellulose and derivatives thereof, malt, gelatin, talc, calcium sulfate, vegetable oils, synthetic oils, polyols, alginic acid, phosphate buffers, emulsifiers , Isotonic saline, and pyrogen-free water. Preferred carriers for parenteral administration include propylene glycol, ethyl oleate, pyrrolidone, ethanol, and sesame oil. Preferably, the pharmaceutically acceptable carrier in a composition for parenteral administration comprises at least about 90% of the total composition weight.
[0027]
The compositions of the present invention are preferably provided in a unit dosage form. As used herein, "unit dosage form" refers to a compound comprising an amount of a compound suitable for administration in a single dose to an animal, preferably a mammalian subject, in accordance with good medical practice. 1 is a composition of the invention. (However, a single or unit dosage form formulation does not mean that the dosage form is administered once a day or once per course of treatment. It is contemplated that such dosage forms will be administered once, twice, three or more times a day, and will be administered more than once during a course of treatment. It will be appreciated that the formulations are not specifically intended for the entire course of treatment and that such decisions are left to the skilled artisan in the therapeutic field, rather than the formulation.) These compositions are approximately 5 mg (milligrams). ), Even more preferably from about 10 mg to about 1000 mg, more preferably up to about 500 mg, most preferably from about 300 mg.
[0028]
The compositions of the present invention may be provided in various dosage forms suitable for oral, nasal, rectal, topical (including transdermal), ocular, intracerebral, intravenous, intramuscular, or parenteral administration. Any of them may be used. (Those skilled in the art will appreciate that oral and nasal compositions are administered by inhalation and include compositions made using available methods). Various pharmaceutically acceptable carriers known in the art can be used depending on the particular route of administration desired. These include solid or liquid fillers, diluents, hydrotropes, surfactants, and encapsulating materials. Selective pharmaceutically active agents that do not substantially interfere with the activity of the compound may be included. The amount of carrier employed with the compound is sufficient to provide a practical amount of the substance for administration of the compound in a unit dose. Techniques and compositions for preparing dosage forms useful in the methods of the present invention are described in the following references, all of which are incorporated herein by reference: Modern Pharmaceutics, Chapter 9 and Chapter 10 (Banker & Rhodes eds., 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2d Edition (1976).
[0029]
A variety of oral dosage forms can be used, including solid dosage forms such as tablets, capsules, granules and drug substance powders. These oral dosage forms contain a safe and effective amount, usually at least about 5%, preferably from about 25% to about 50%, of the compound. Tablets include compressed tablets, moulded tablets, enteric tablets, dragees, film-coated tablets containing suitable binders, lubricants, diluents, disintegrants, coloring agents, flavoring agents, fluidity-inducing agents, and melting agents. Or multiple compressed tablets. Liquid oral dosage forms include aqueous solutions, emulsions, suspensions, non-effervescent liquids containing suitable solvents, preservatives, emulsifiers, suspending agents, diluents, sweeteners, melting agents, coloring agents and flavoring agents. Solutions and / or suspensions reconstituted from granules, and effervescent formulations reconstituted from effervescent granules are included.
[0030]
Pharmaceutically acceptable carriers suitable for unit dosage formulation for oral administration are well-known in the art. Tablets typically contain inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, mannitol, lactose and cellulose; binders such as starch, gelatin and sucrose; disintegrants such as starch, alginic acid and croscarmellose; magnesium stearate; It includes the usual pharmaceutically compatible auxiliaries as lubricants such as stearic acid and talc. Glidants such as silicon dioxide can also be used to improve the flow properties of the powder mixture. Colorants such as FD & C dyes may be added for appearance. Sweeteners and flavoring agents such as aspartame, saccharin, menthol, peppermint, and fruit flavors are useful adjuvants for chewable tablets. Capsules typically contain one or more of the aforementioned solid diluents. The choice of carrier component depends on secondary considerations such as taste, cost, and storage stability, which are not critical for the purposes of the present invention and can be readily determined by one skilled in the art.
[0031]
Oral compositions also include solutions, emulsions, suspensions, and the like. Pharmaceutically acceptable carriers suitable for the preparation of such compositions are known in the art. Typical components of carriers for syrups, elixirs, emulsions and suspensions include ethanol, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, liquid sucrose, sorbitol and water. With respect to suspending agents, typical suspending agents include methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, AVICEL RC-591, tragacanth and sodium alginate; typical wetting agents include lecithin and polysorbate 80; Suitable preservatives include methyl paraben and sodium benzoate. Oral liquid compositions can also include one or more ingredients such as sweeteners, flavoring and coloring agents described above.
[0032]
Such compositions may be administered in a conventional manner, such that the compound of the invention is released near the desired topical application in the gastrointestinal tract or at various times to prolong the desired effect. Typically, it can also be coated with a pH or time dependent coating. Such dosage forms typically include one or more of cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, ethylcellulose, Eudragit coating, wax and shellac, It is not limited to these.
[0033]
The compositions of the present invention can also optionally include other active drugs.
[0034]
Other compositions useful for achieving systemic delivery of the compounds of the present invention include sublingual, buccal and nasal dosage forms. Such compositions typically include one or more of a soluble filler such as sucrose, sorbitol and mannitol; and a binder such as gum arabic, microcrystalline cellulose, carboxymethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose. Glidants, lubricants, sweeteners, coloring agents, antioxidants and flavoring agents described above may also be included.
[0035]
The compositions of the present invention can also be administered to a subject locally, for example, by directing or spreading the composition on the epidermis or epithelial tissue of the subject, or transdermally via a "patch". . Such compositions include, for example, lotions, creams, solutions, gels and solids. These topical compositions preferably contain a safe and effective amount, usually at least about 0.1%, preferably about 1% to about 5%, of the compound. Carriers suitable for topical administration preferably remain in place on the skin as a persistent film and resist removal by perspiration or immersion in water. Generally, the carrier is organic in nature and the compound can be dispersed or dissolved therein. Carriers can also include pharmaceutically acceptable emollients, emulsifiers, thickeners, solvents and the like.
[0036]
Administration method
The compounds and compositions of the present invention can be administered locally or systemically. Systemic application includes any method of introducing the compound into body tissues, such as intraarticular, subarachnoid, epidural, intramuscular, transdermal, intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, sublingual, or inhalation , Rectal, or oral administration. The compounds of the present invention are preferably administered orally.
[0037]
The specific dose of the compound to be administered, as well as the duration of the treatment and whether the treatment is topical or systemic, are interdependent. The dose and treatment regimen will also depend on the particular compound used, the indication for treatment, the ability of the compound to reach a minimum concentration at the Flt-1 site, the subject's personal characteristics (such as body weight), the compliance with the treatment, and the presence or absence of treatment side effects. It will depend on factors such as severity.
[0038]
Typically, for systemic administration to adult humans (body weight about 70 kilograms), from about 5 mg / day, preferably from about 10 mg / day to about 3000 mg / day, more preferably up to about 1000 mg / day, more preferably up to about 100 mg / day. Administer the compound. It is understood that these dose ranges are for illustration only and the daily dose may be adjusted depending on the factors mentioned above.
[0039]
Preferred modes of administration for treatment are oral, inhalation, or parenteral. As is known and practiced in the art, all formulations for parenteral administration must be sterile. For mammals, especially humans (assuming a body weight of about 70 kilograms), an individual dose of about 10 mg to about 1000 mg is preferred.
[0040]
The preferred systemic administration is oral. Individual doses of about 10 mg to about 1000 mg, preferably up to about 300 mg, are preferred.
[0041]
Topical administration can be used to deliver the compound systemically or to locally treat the subject. The amount of the compound to be administered topically depends on the sensitivity of the skin, the type and location of the tissue to be treated, the composition and carrier to be administered, if any, the particular compound to be administered, and the particular disorder to be treated, and the desired systemic ( Depends on factors such as the degree of effect (as distinct from local).
[0042]
For localized conditions, topical administration is preferred. When so formulated, the compounds of the present invention may be formulated with or without other active ingredients, as gels, drops or ointments, or incorporated into collagen or hydrophilic polymer shields. it can. The material can also be inserted as a contact lens or reservoir, or as a subconjunctival formulation. For treatment of the skin, the compounds are applied locally and topically with gels, pastes, salves or ointments. Thus, the treatment modality reflects the nature of the condition, and formulations suitable for any selected route are available in the art.
[0043]
Of course, in all of the foregoing, the compounds of the present invention may be administered alone or as a mixture, and the composition may further comprise additional drugs or excipients appropriate for the indication. Is also good. For example, in the treatment of cardiovascular disease, it is clearly contemplated that the present invention can be used with beta blockers, calcium antagonists, ACE inhibitors, or known cardiovascular disease therapeutics or therapies. Thus, in this example, the novel compounds or compositions of the present invention are useful when administered with another active drug, and can be combined in a single dosage form or composition.
[0044]
Definition
Examples of included alkyl
As used herein, "alkyl" refers to cyclic, branched, only carbon and hydrogen, such as pentyl, octyl, cyclohexylethyl, heptyl, and butyl, propyl, isopropyl, ethyl, methyl, pentyl, and adamantyl. Means a linear or straight chain alkanyl or alkenyl substituent. An alkyl group may be saturated or unsaturated at one or more positions (eg, including a -C = C- or -C≡C- bond). Typically, an alkyl group contains 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 10, more preferably 1 to 8 carbon atoms.
[0045]
As used herein, “lower alkyl” refers to a subset of alkyl, and is therefore a straight or branched hydrocarbon substituent. Preferred lower alkyls have one to about six carbons, may be branched or straight chain, and may include cyclic substituents as part or all of their structure. Examples of lower alkyl include butyl, propyl, isopropyl, ethyl, and methyl. Similarly, this term can be combined with other art-recognized terms. For example, "lower alkoxy" refers to alkoxy as understood in the art, where the alkyl portion of the substituent is lower alkyl.
[0046]
As used herein, “aryl” refers to a substituted or unsubstituted aromatic group having a single ring (eg, phenyl) or fused polycycles (eg, naphthyl or anthryl), which is selectively unsubstituted or Or substituted with amino, cyano, hydroxyl, lower alkyl, haloalkyl, alkoxy, nitro, halo, mercapto, and other substituents, containing one or more heteroatoms, not containing Means a group which may be Thus, the term "heteroaryl" is explicitly contemplated to be within the term "aryl". A preferred carbocyclic aryl is phenyl. Preferred monocyclic heterocycles are 5- or 6-membered rings. Preferably, when the term aryl represents a heterocycle, it is called "heteroaryl" and has one or more heteroatoms. A preferred number of such heteroatoms is one to three N atoms, preferably one or two selected from O, N or S when `` heteroaryl '' is a 5-membered heterocycle. It has a hetero atom. Thus, preferred heterocycles have up to three, more preferably up to two, heteroatoms in the aromatic ring. One skilled in the art will appreciate that among heteroaryls, there are both five- and six-membered rings. Examples of "heteroaryl" include thienyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, furyl, oxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxadiazilyl, triazinyl, triazolyl, thiadiazolyl, and the like, as would be understood by one skilled in the art. In this definition, it is expressly contemplated that substitution on the aryl ring is within the scope of the invention. If a substitution occurs, the group is called a substituted aryl. While many substituents may be useful, preferred substituents include those commonly found in aryl compounds, such as alkyl, hydroxy, alkoxy, cyano, nitro, halo, haloalkyl, mercapto, and the like. Such substituents are prepared using known methods.
[0047]
The term "amide" as used herein includes both RNR'CO- (where R = alkyl, alkaminocarbonyl-) and RCONR'- (where R = alkyl, alkylcarbonylamino-). It is.
[0048]
The term "ester" as used herein includes both ROCO- (where R = alkyl, alkoxycarbonyl-) and RCOO- (where R = alkyl, alkylcarbonyloxy-).
[0049]
A substituent described herein as a group can form a ring with another group described herein. When such a group is attached, one of ordinary skill in the art would understand that in such a case no valency would be met, but a particular substitution, for example a bond to hydrogen, would be formed. Thus, it can be stated that certain groups together form a ring. One of ordinary skill in the art will appreciate that such rings can be formed by conventional chemical reactions and are readily formed, and envisioning such rings and methods of forming them are both Within the purview of those skilled in the art. Preferably, the ring is a 3-7 membered ring, more preferably a 5 or 6 membered ring. The compounds described herein may have a cyclic structure therein, such as a ring formed by a combination of two groups. In this regard, those skilled in the art will appreciate that the described methods are common in medicinal chemistry, but they may not exactly reflect the chemical synthesis pathways. The term "ring" or "ring (s)" as used herein, when formed by a combination of two groups, refers to a heterocyclic or carbocyclic group, wherein such groups are saturated, unsaturated. It can be saturated or aromatic. For example, preferred heterocyclic systems include heterocycles such as morpholinyl, piperidinyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, and pyridyl.
[0050]
Even if one of skill in the art understands that such structures are kinetically only a small portion of a sample of such compounds, some structures described herein may have Will be understood to be resonant or tautomeric forms of the compounds that can be suitably represented by the chemical structure of Although such resonance forms or tautomers are not shown herein, it is expressly contemplated that such compounds are within the scope of the invention.
[0051]
In addition, it is expressly contemplated that prodrugs in which a group is removed by a biological process in situ may provide the compounds of the present invention as well as tautomers that are trapped as prodrugs. As used herein, a "prodrug" is any compound that, when exposed to a biological process in an organism, undergoes hydrolysis, metabolism, derivatization, etc., to produce an active substance with the desired activity. is there. One skilled in the art will appreciate that a prodrug may or may not have any activity as a prodrug. The prodrugs described herein are not intended to have any deleterious effect on the treated subject when administered in a safe and effective amount. These include, for example, biohydrolyzable amides and esters. A "biohydrolyzable amide" is one that does not essentially interfere with the activity of the compound, or is readily converted in vivo by a cell, tissue, or human, mammal, or animal subject to produce an active compound of the invention. The resulting amide compound. By "biohydrolysable ester" is meant an ester compound of the present invention that does not interfere with the activity of these compounds or is readily converted by an animal to yield an active compound of formula (I). Such biohydrolyzable prodrugs are understood by those skilled in the art and have been incorporated into regulatory guidelines.
[0052]
Depending on the compounds and compositions herein, pharmaceutically acceptable salts, whether cationic or anionic, are also specifically contemplated. A “pharmaceutically acceptable salt” is an anionic salt formed with any acidic (eg, carboxyl) group or a cationic group formed with any basic (eg, amino) group. Many such salts are known in the art, as described in Johnston et al., WO 87/05297, published September 11, 1987, which is incorporated herein by reference. Preferred counterions for salts that can be formed with acidic groups can include cations of salts such as alkali metal salts (such as sodium and potassium), and alkaline earth metal salts (such as magnesium and calcium) and organic salts. Preferred salts that can be formed at the basic moiety include anions such as halides (such as chloride salts). Of course, those skilled in the art will recognize that many different salts can be used and examples can be found in the literature, either organic or inorganic salts, useful in this manner.
[0053]
As the compounds of the present invention may contain optical centers, the "optical isomers", "stereoisomers", "enantiomers", "diastereomers" referred to herein are recognized in the art. (See Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11th edition) and is claimed as its racemate or any of its optical, stereoisomeric, enantiomeric or diastereomeric forms Included in compounds.
[0054]
Preparation of Compounds of the Invention
Starting materials used in preparing the compounds of the present invention are known, prepared by known methods, or commercially available as starting materials. It will be apparent to those skilled in the art that the precursors and methods for preparing the functional groups associated with the compounds claimed herein are generally described in the literature. Those of skill in the art, upon reading the literature and this disclosure, will have sufficient ability to prepare any of the claimed compounds.
[0055]
It is understood that a person skilled in the art of organic chemistry can easily perform the operations without further instructions, that is, performing these operations is sufficiently possible in the area and skill of a person skilled in the art. You. These include reduction of the carbonyl compound to the corresponding alcohol, oxidation, acylation, aromatic substitution both electrophilic and nucleophilic, etherification, esterification and saponification, and the like. These procedures are described in standard textbooks such as March Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry.
[0056]
One skilled in the art will recognize that certain reactions proceed best when other functional groups in the molecule are masked or protected, thus avoiding any unwanted side reactions and / or reducing reaction yields. It seems easy to understand the rise. Those skilled in the art often use protecting groups to achieve such increased yields or to avoid unwanted reactions. These reactions have been found in the literature and are also well feasible in the area of ordinary skill in the art. Many examples of these procedures can be found, for example, in T. Greene and P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons (1991).
[0057]
The following example schemes are provided for the reader's guidance and illustrate preferred methods for preparing the compounds exemplified herein. It is apparent that these methods are not limiting and that other routes may be used to prepare these compounds. Such methods specifically include solid-phase chemistry, including combinatorial chemistry. Those skilled in the art, upon reading the literature and this disclosure, will have sufficient ability to prepare these compounds by these methods.
[0058]
The compounds of the present invention can be prepared according to the general methods outlined in Schemes 1-3.
[0059]
Embedded image
Figure 2004525139
[0060]
Embedded image
Figure 2004525139
[0061]
Embedded image
Figure 2004525139
[0062]
Example
The following examples are included to further illustrate the present invention. The examples should not, of course, be construed as specifically limiting the invention. Variations of these embodiments within the scope of the claims are within the purview of those skilled in the art and are intended to be within the scope of the invention as described and claimed herein. The reader will read this disclosure and understand that one of ordinary skill in the art can make and use the present invention without exhaustive examples.
[0063]
Trademarks used herein are by way of example only and reflect the exemplary materials used at the time of the present invention. One skilled in the art will understand that variations in lots, manufacturing processes, etc. are expected. Accordingly, the examples and the trademarks used therein are non-limiting and are not intended to be limiting, and are not intended to limit how one skilled in the art can practice one or more aspects of the present invention. It is merely an example of what can be selected.
[0064]
11 H nuclear magnetic resonance spectra (NMR) were measured in Varian NMR spectrometer (Unity Plus 400, DMSO-d6 or other indicated solvents) unless otherwise noted.1(400 MHz for H) and the peak position is expressed in parts per million (ppm) from tetramethylsilane to a low magnetic field. The peak shapes are shown as follows: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quadruple; m, multiplet.
[0065]
The following abbreviations have the specified meanings:
CHTwoClTwo= Dichloromethane
CHClThree= Chloroform
DMAP = 4- (dimethylamino) -pyridine
DMF = N, N-dimethylformamide
DMSO = dimethyl sulfoxide
ESIMS = Electrospray mass spectrometry
EtOAc = ethyl acetate
hrs. = hours
MgSOFour= Magnesium sulfate
Pd / C = Palladium on activated carbon
r.t. = room temperature
THF = tetrahydrofuran
[0066]
Example 1
Preparation of 2- (4- {6-[(4-carboxybenzyl) oxy] -2-phenylpyrimidin-4-yl} phenyl) -1,3-dioxoisoindoline-5-carboxylic acid
Embedded image
Figure 2004525139
Stage 1
Ethyl 4-nitrobenzoylacetate (5.0 g, 21 mmol), benzamidine hydrochloride (3.3 g, 21 mmol), potassium hydroxide (2.75 g, 42 mmol) and 95% ethanol (100 ml) were added to a 250 ml round bottom flask. The suspension was heated at reflux for 5 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature and quenched with water. The mixture was acidified with 1N HCl and a solid precipitated. The precipitate was washed with water and ethanol, and recrystallized from acetic acid to give 6- (4-nitrophenyl) -2-phenylpyrimidin-4-ol (5.4 g, yield 88%).
[0067]
Stage 2
To a solution of 6- (4-nitrophenyl) -2-phenylpyrimidin-4-ol (1.0 g, 3.4 mmol) in DMF (10 ml) was added methyl 4- (bromomethyl) benzoate (0.86 g, 3.75 mmol) and triethylamine ( 0.52 ml, 3.75 mmol) was added. The reaction mixture was heated at 80 ° C. for 1 hour and then cooled to room temperature. The mixture was diluted with water and acidified with 1N HCl. The precipitate was washed with water and dried to obtain methyl 4-({[6- (4-nitrophenyl) -2-phenylpyrimidin-4-yl] oxy} methyl) benzoate (1.4 g, yield) 93%).
[0068]
Stage 3
Methyl 4-({[6- (4-nitrophenyl) -2-phenylpyrimidin-4-yl] oxy} methyl) benzoate (500 mg, 1.13 mmol), iron (76 mg, 1.36 mmol), acetic acid (408 mg, 6.8 mmol) and ethanol (10 ml) were added to a 50 ml round bottom flask. The suspension was heated at reflux for 8 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature and quenched with water. The precipitate was washed with water and ethanol. The crude product was chromatographed on silica gel to give methyl 4-({[6- (4-aminophenyl) -2-phenylpyrimidin-4-yl] oxy} methyl) benzoate (450 mg, 97% yield). .
[0069]
Stage 4
Methyl 4-({[6- (4-aminophenyl) -2-phenylpyrimidin-4-yl] oxy} methyl) benzoate (75 mg, 0.18 mmol), 1,2,4-benzenetricarboxylic anhydride (35 mg , 0.18 mmol) and toluene (5 ml) were added to a 15 ml round bottom flask. The suspension was heated at 150 ° C. for 30 minutes and cooled to room temperature. CHCl precipitateThreeAnd washed with 2- [4- (6-{[4- (methoxycarbonyl) benzyl] oxy} -2-phenylpyrimidin-4-yl) phenyl] -1,3-dioxoisoindoline-5-carboxylic acid Was obtained (69.4 mg, yield 66%).
[0070]
Stage 5
2- [4- (6-{[4- (methoxycarbonyl) benzyl] oxy} -2-phenylpyrimidin-4-yl) phenyl] -1,3-dioxoisoindoline-5-carboxylic acid (54 mg, 0.092 mmol) in THF (4 ml) was added 1N KOH aqueous solution (1 ml). The mixture was stirred at room temperature for 24 hours, and then acidified with 20% aqueous HCl. The precipitate was washed with water, heated at 200 ° C. for 5 minutes and cooled to room temperature. CHCl solidThreeAnd the title compound was obtained (18.8 mg, yield 35%).
Figure 2004525139
[0071]
Example 2
Preparation of 3-({[4- (6- {4-[(3-carboxybenzoyl) amino] phenyl} -2-phenylpyrimidin-4-yl) phenyl] amino} carbonyl) benzoic acid
Embedded image
Figure 2004525139
Stage 1
To a solution of 4-nitroacetophenone (1.0 g, 6.06 mmol) and 4-nitrobenzaldehyde (0.92 g, 6.06 mmol) in acetic acid (25 ml) was added H.TwoSOFourWas added at room temperature for 5 drops. The mixture was heated at reflux for 30 minutes. The reaction mixture was then cooled to room temperature and quenched with water. The solvent was removed under reduced pressure. The mixture was neutralized with 5N NaOH. The precipitate was filtered off, washed with water and then recrystallized from EtOAc / hexane to give (2E) -1,3-bis (4-nitrophenyl) prop-2-en-1-one (1.7 g) , 94% yield).
[0072]
Stage 2
(2E) -1,3-bis (4-nitrophenyl) prop-2-en-1-one (0.5 g, 1.67 mmol) and benzamidine hydrochloride (0.13 g, 8.3 mmol) in a 95% alcohol (10 ml) solution A solution of potassium hydroxide (93 mg, 1.67) in 95% alcohol (10 ml) was added. The resulting mixture was heated to reflux on a steam bath for 3 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, a solid precipitated from solution. The precipitate was thoroughly washed with warm water to remove inorganic salts, and then washed with warm alcohol. The solid was recrystallized from glacial acetic acid to give 4,6-bis (4-nitrophenyl) -2-phenylpyrimidine (0.27 g, yield 82%).
[0073]
Stage 3
To a solution of 4,6-bis (4-nitrophenyl) -2-phenylpyrimidine (0.5 g, 1.25 mmol) in acetic acid (8 ml) was added a catalytic amount of Pd / C under a nitrogen atmosphere. H mixtureTwoBubble with gas and stir at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was diluted with EtOAc, washed with water and brine, and dried over MgSOFourAnd concentrated to give 4- [6- (4-aminophenyl) -2-phenylpyrimidin-4-yl] aniline (390 mg, 92% yield).
[0074]
Stage 4
To a solution of 4- [6- (4-aminophenyl) -2-phenylpyrimidin-4-yl] aniline (100 mg, 0.3 mmol) in THF (5 ml) was added methyl 3- (chlorocarbonyl) benzoate (117 mg, 0.59 mmol). ) And triethylamine (0.091 ml, 0.65 mmol) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 30 minutes and quenched with water. The precipitate is filtered, washed with water and 3-[({4- [6- (4-{[3- (methoxycarbonyl) benzoyl] amino} phenyl) -2-phenylpyrimidin-4-yl] phenyl} Amino) carbonyl] methyl benzoate was obtained (120 mg, 61% yield).
[0075]
Stage 5
Methyl 3-[({4- [6- (4-{[3- (methoxycarbonyl) benzoyl] amino} phenyl) -2-phenylpyrimidin-4-yl] phenyl} amino) carbonyl] benzoate (180 mg, 0.27 (mmol) in THF (3 ml) and MeOH (3 ml) was added 5N aqueous KOH (3 ml). The mixture was stirred at room temperature for 5 hours, then acidified with 20% aqueous HCl. The precipitate was washed with water, dried and recrystallized from EtOAc to give the title compound (145mg, 84% yield).
Figure 2004525139
[0076]
Example 3
2- (3- {6- [3- (5-carboxy-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) phenyl] -2-phenylpyrimidin-4-yl} phenyl) Preparation of 1,3-dioxoisoindoline-5-carboxylic acid
Embedded image
Figure 2004525139
Stage 1
To a solution of 3-nitroacetophenone (3.3 g, 20 mmol) and 3-nitrobenzaldehyde (3 g, 20 mmol) in acetic acid (50 ml) was added concentrated H.TwoSOFour(3.2 ml) was added at room temperature. The mixture was heated at reflux for 3 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature and quenched with water. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting mixture was neutralized with 5N NaOH. The precipitate was filtered, washed with water, and then recrystallized from EtOAc / hexane to give (2E) -1,3-bis (3-nitrophenyl) prop-2-en-1-one (4.8 g). Was.
[0077]
Stage 2
(2E) -1,3-bis (3-nitrophenyl) prop-2-en-1-one (1.77 g, 5.94 mmol) and benzamidine hydrochloride (0.5 g, 3.2 mmol) in a 95% alcohol (30 ml) solution A solution of potassium hydroxide (332 mg, 5.94 mmol) in 95% alcohol (20 ml) was added. The resulting mixture was heated to reflux on a steam bath for 3 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, a solid precipitated from solution. The precipitate was washed thoroughly with warm water to remove inorganic salts and then washed with warm alcohol. The solid was recrystallized from glacial acetic acid to give 4,6-bis (3-nitrophenyl) -2-phenylpyrimidine (0.99 g).
[0078]
Stage 3
To a solution of 4,6-bis (3-nitrophenyl) -2-phenylpyrimidine (0.398 g, 1 mmol) in acetic acid (50 ml) was added a catalytic amount of Pd / C under a nitrogen atmosphere. H mixtureTwoBubble with gas and stir at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated to give 3- [6- (3-aminophenyl) -2-phenylpyrimidin-4-yl] aniline (186 mg).
[0079]
Stage 4
3- [6- (3-Aminophenyl) -2-phenylpyrimidin-4-yl] aniline (100 mg, 0.296 mmol) and 1,2,4-benzenetricarboxylic anhydride (115 mg) in p-xylene (20 ml) , 0.6 mmol) was refluxed for 6 hours. The solvent was removed by heating and the residue was heated at 192 ° C. for another 3 hours. A yellow solid was formed as the title compound, and the yield was quantitative.
Figure 2004525139
[0080]
Example 4
2- (3- {4- [3,4-bis (2-methoxyethoxy) phenyl] -6- [3- (5-carboxy-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindole-2 Preparation of [-yl) phenyl] pyridin-2-yl} phenyl) -1,3-dioxoisoindoline-5-carboxylic acid
Embedded image
Figure 2004525139
Stage 1
A mixture of 3-nitroacetophenone (9.9 g, 0.06 mol), 3,4-dihydroxybenzaldehyde (4.15 g, 0.03 mol) and ammonium acetate (30 g) in glacial acetic acid (65 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and water was added to precipitate a crude product. The precipitate is filtered, washed with acetone, water and hot acetone, dried and dried to give 4- [2,6-bis (3-nitrophenyl) pyridin-4-yl] benzene-1,2-diol (3.68 g) Was obtained as a yellow solid.
[0081]
Stage 2
In DMF (30 ml), 4- [2,6-bis (3-nitrophenyl) pyridin-4-yl] benzene-1,2-diol (1 g, 2.33 mmol) prepared from Step 1 and potassium carbonate (2 g, A mixture of 14.5 mmol) and 2-chloroethyl methyl ether (800 mg, 7.36 mmol) was heated at 80-100 ° C. for 10 hours. After cooling, the solid was filtered and washed with DMF. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure and then recrystallized from THF and hexane to give 4- [3,4-bis (2-methoxyethoxy) phenyl] -2,6-bis (3-nitrophenyl) pyridine ( 821 mg) as a yellow solid.
[0082]
Stage 3
4- [3,4-bis (2-methoxyethoxy) phenyl] -2,6-bis (3-nitrophenyl) pyridine (720 mg, 1.32 mmol) prepared from step 2 and palladium on activated carbon in ethanol (60 ml) To a mixture of (10% by weight, 100 mg), hydrazine monohydrate (2 g, 20 mmol) was added under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was refluxed for 1 hour. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness, which was recrystallized in THF and hexane to give 3- {6- (3-aminophenyl) -4- [3,4-bis (2-methoxyethoxy). ) Phenyl] pyridin-2-yl} aniline was obtained as a white solid (295 mg).
[0083]
Stage 4
3- {6- (3-Aminophenyl) -4- [3,4-bis (2-methoxyethoxy) phenyl] pyridin-2-yl} aniline prepared from step 3 in p-xylene (5 ml) (49 mg , 0.1 mmol) and 1,2,4-benzenetricarboxylic anhydride (38.5 mg, 0.2 mmol) were refluxed for 8 hours. After cooling, the resulting solid was filtered and recrystallized in dioxane to give the title compound as a yellow solid (65mg).
Figure 2004525139
[0084]
The following examples are considered to be part of the present invention. Such examples illustrate the invention but are not intended to limit the invention. Such compounds are prepared using the methods described above. The compounds are arranged in the table by subgroup.
[0085]
Example 5
W is pyridyl, R1Is RTwoAnd Ar is a substituted phenyl listed in the table.
Embedded image
Figure 2004525139
Where R1And RTwoIs
Embedded image
Figure 2004525139
It is.
[0086]
Figure 2004525139
[0087]
Example 6
The following compounds are also considered to be examples of the invention.
Embedded image
Figure 2004525139
Embedded image
Figure 2004525139
Embedded image
Figure 2004525139
Embedded image
Figure 2004525139
Embedded image
Figure 2004525139
Embedded image
Figure 2004525139
Embedded image
Figure 2004525139
Embedded image
Figure 2004525139
Embedded image
Figure 2004525139
Embedded image
Figure 2004525139
Embedded image
Figure 2004525139
Embedded image
Figure 2004525139
Embedded image
Figure 2004525139
Embedded image
Figure 2004525139
Embedded image
Figure 2004525139
[0088]
Of course, other embodiments of the invention may be described herein, but those skilled in the art will be able to modify the above aspects without undue experimentation and The compositions are within the skill of the art in light of the present specification in light of the foregoing.
[0089]
All references mentioned herein are hereby incorporated by reference, for example, all cited patents, patent applications and publications are incorporated herein by reference.
[0090]
Modifications of the above-described embodiments are within the skill of the pharmaceutical arts given the guidance herein in light of the state of the art.
[0091]
Having described certain embodiments of the invention, it will be apparent to those skilled in the art that various changes and modifications can be made to the invention without departing from the spirit and scope of the invention. It is intended in the appended claims to cover all such modifications that are within the scope of this invention. Accordingly, the foregoing specification is considered to be sufficient to enable one skilled in the art to practice the invention. Indeed, various modifications of the described modes for carrying out the invention which are obvious to those skilled in molecular biology, chemistry, medicine, pharmacy or related fields are intended to be within the scope of the appended claims. Is intended.

Claims (24)

Flt-1受容体に結合することによる、疾患の治療または予防のための、下記の式の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ、または前記の化合物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物の使用方法：
Figure 2004525139
（式中、
Wはフェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサジアゾリル、またはトリアジルから選択される芳香核であり、
Arは置換されていても、無置換でもよい芳香族置換基であって、Arが置換されている場合、Arは好ましくは三つまでの置換基を有し、かつ前記の置換基は、好ましくはArの核分子への結合に対してメタまたはパラ位にあり、置換基はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロ、低級アルキル、フェニル、ピリジル、エステル、またはアミドから選択され、
R1は、
Figure 2004525139
Figure 2004525139
または
Figure 2004525139
から選択され、
式中、
Aは結合またはフェニル、置換フェニル、アミノ、アミド、エステル、オキシから選択されるスペーサーであって、フェニルがスペーサーである場合、フェニルスペーサーはメタまたはパラ位で分子に結合され、
Bはオキシ、アルコキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、結合、アミド、カルボニルオキシ、オキシカルボニルから選択されるリンカーであり、
Vはフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、およびピロリルから選択されるアリール基であり、
XおよびYは水素であるか、または一括してオキソを形成し、
Zは酸素、窒素、および硫黄から選択され、
R2はAr、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシまたはR1から選択され、
R3は一つまたは二つのヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、スルホキシ、カルボキシエステル、もしくはアミド、または低級アルキルを介して置換基に連結される前記の基から選択され、
R4は一つまたは二つのアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロ、低級アルキル、フェニル、ピリジル、エステル、またはアミドであって、R3およびR4の少なくとも一つはカルボキシ、またはカルボキシ置換された基でなければならない）。For the treatment or prevention of a disease by binding to the Flt-1 receptor, a compound of the following formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof; Methods of using compositions containing salts or prodrugs to be used:
Figure 2004525139
 (Where
W is an aromatic nucleus selected from phenyl, pyridyl, pyrimidyl, oxadiazolyl, or triazyl;
Ar is a substituted or unsubstituted aromatic substituent.When Ar is substituted, Ar preferably has up to three substituents, and the substituent is preferably Is in the meta or para position to the bond of Ar to the core molecule and the substituent is amino, alkylamino, dialkylamino, lower alkoxy, nitro, carboxy, hydroxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkylthio, haloalkyl, halo, Selected from lower alkyl, phenyl, pyridyl, ester, or amide;
R 1 is
Figure 2004525139
Figure 2004525139
 Or
Figure 2004525139
 Selected from
Where:
A is a bond or a spacer selected from phenyl, substituted phenyl, amino, amide, ester, oxy, where phenyl is the spacer, the phenyl spacer is attached to the molecule at the meta or para position;
B is a linker selected from oxy, alkoxy, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, bond, amide, carbonyloxy, oxycarbonyl,
V is an aryl group selected from phenyl, furyl, thienyl, pyridyl, and pyrrolyl;
X and Y are hydrogen or collectively form oxo,
Z is selected from oxygen, nitrogen, and sulfur;
R 2 is selected Ar, hydrogen, hydroxy, halo, carboxy, or R 1,
R 3 is one or two hydroxy, alkoxy, nitro, sulfoxy, selected from carboxy ester or amide or a group which is linked to a substituent through a lower alkyl,,
R 4 is one or two amino, alkylamino, dialkylamino, a lower alkoxy, nitro, carboxy, hydroxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkylthio, haloalkyl, halo, lower alkyl, phenyl, pyridyl, esters or amides, At least one of R 3 and R 4 must be carboxy or a carboxy-substituted group). 血管形成の阻害により治療可能な疾患の、治療または予防のための、下記の式の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ、または前記の化合物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物の、請求項1記載の使用方法：
Figure 2004525139
（式中、
Wはフェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサジアゾリル、またはトリアジルから選択される芳香核であり、
Arは置換されていても、無置換でもよい芳香族置換基であって、Arが置換されている場合、Arは好ましくは三つまでの置換基を有し、前記の置換基は、好ましくはArの核分子への結合に対してメタまたはパラ位にあり、置換基はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロ、低級アルキル、フェニル、ピリジル、エステル、またはアミドから選択され、
R1は、
Figure 2004525139
Figure 2004525139
または
Figure 2004525139
から選択され、
式中、
Aは結合またはフェニル、置換フェニル、アミノ、アミド、エステル、オキシから選択されるスペーサーであって、フェニルがスペーサーである場合、フェニルスペーサーはメタまたはパラ位で分子に結合され、
Bはオキシ、アルコキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、結合、アミド、カルボニルオキシ、オキシカルボニルから選択されるリンカーであり、
Vはフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、およびピロリルから選択されるアリール基であり、
XおよびYは水素であるか、または一括してオキソを形成し、
Zは酸素、窒素、および硫黄から選択され、
R2はAr、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシまたはR1から選択され、
R3は一つまたは二つのヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、スルホキシ、カルボキシエステル、もしくはアミド、または低級アルキルを介して置換基に連結される前記の基から選択され、
R4は一つまたは二つのアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロ、低級アルキル、フェニル、ピリジル、エステル、またはアミドであって、R3およびR4の少なくとも一つはカルボキシ、またはカルボキシ置換された基でなければならない）。For the treatment or prevention of a disease treatable by inhibiting angiogenesis, a compound of the following formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a compound as described above, pharmaceutically acceptable Use of a composition comprising a salt or a prodrug according to claim 1:
Figure 2004525139
 (Where
W is an aromatic nucleus selected from phenyl, pyridyl, pyrimidyl, oxadiazolyl, or triazyl;
Ar is a substituted or unsubstituted aromatic substituent.When Ar is substituted, Ar preferably has up to three substituents, and the substituent is preferably Ar is in the meta or para position to the bond to the core molecule and the substituent is amino, alkylamino, dialkylamino, lower alkoxy, nitro, carboxy, hydroxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkylthio, haloalkyl, halo, lower Selected from alkyl, phenyl, pyridyl, ester, or amide;
R 1 is
Figure 2004525139
Figure 2004525139
 Or
Figure 2004525139
 Selected from
Where:
A is a bond or a spacer selected from phenyl, substituted phenyl, amino, amide, ester, oxy, where phenyl is the spacer, the phenyl spacer is attached to the molecule at the meta or para position;
B is a linker selected from oxy, alkoxy, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, bond, amide, carbonyloxy, oxycarbonyl,
V is an aryl group selected from phenyl, furyl, thienyl, pyridyl, and pyrrolyl;
X and Y are hydrogen or collectively form oxo,
Z is selected from oxygen, nitrogen, and sulfur;
R 2 is selected Ar, hydrogen, hydroxy, halo, carboxy, or R 1,
R 3 is one or two hydroxy, alkoxy, nitro, sulfoxy, selected from carboxy ester or amide or a group which is linked to a substituent through a lower alkyl,,
R 4 is one or two amino, alkylamino, dialkylamino, a lower alkoxy, nitro, carboxy, hydroxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkylthio, haloalkyl, halo, lower alkyl, phenyl, pyridyl, esters or amides, At least one of R 3 and R 4 must be carboxy or a carboxy-substituted group). 受容体Flt-1へのVEGFの結合を阻害するための、下記の式の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ、または前記の化合物、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物の、請求項2記載の使用方法：
Figure 2004525139
（式中、
Wはフェニル、ピリジル、ピリミジル、オキサジアゾリル、またはトリアジルから選択される芳香核であり、
Arは置換されていても、無置換でもよい芳香族置換基であって、Arが置換されている場合、Arは好ましくは三つまでの置換基を有し、前記の置換基は、好ましくはArの核分子への結合に対してメタまたはパラ位にあり、置換基はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロ、低級アルキル、フェニル、ピリジル、エステル、またはアミドから選択され、
R1は、
Figure 2004525139
Figure 2004525139
または
Figure 2004525139
から選択され、
式中、
Aは結合またはフェニル、置換フェニル、アミノ、アミド、エステル、オキシから選択されるスペーサーであり、
Bはオキシ、アルコキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、結合、アミド、カルボニルオキシ、オキシカルボニルから選択されるリンカーであり、
Vはフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、およびピロリルから選択されるアリール基であり、
XおよびYは水素であるか、または一括してオキソを形成し、
Zは酸素、窒素、および硫黄から選択され、
R2はAr、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシまたはR1から選択され、
R3は一つまたは二つのヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、スルホキシ、カルボキシエステル、もしくはアミド、または低級アルキルを介して置換基に連結される前記の基から選択され、
R4は一つまたは二つのアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、低級アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロ、低級アルキル、フェニル、ピリジル、エステル、またはアミドであって、R3およびR4の少なくとも一つはカルボキシ、またはカルボキシ置換された基でなければならない）。For inhibiting the binding of VEGF to the receptor Flt-1, a compound of the following formula, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or the compound, a pharmaceutically acceptable salt or Use of a composition comprising a prodrug according to claim 2:
Figure 2004525139
 (Where
W is an aromatic nucleus selected from phenyl, pyridyl, pyrimidyl, oxadiazolyl, or triazyl;
Ar is a substituted or unsubstituted aromatic substituent.When Ar is substituted, Ar preferably has up to three substituents, and the substituent is preferably Ar is in the meta or para position to the bond to the core molecule and the substituent is amino, alkylamino, dialkylamino, lower alkoxy, nitro, carboxy, hydroxy, alkoxyalkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, halo, lower alkyl , Phenyl, pyridyl, ester, or amide;
R 1 is
Figure 2004525139
Figure 2004525139
 Or
Figure 2004525139
 Selected from
Where:
A is a bond or a spacer selected from phenyl, substituted phenyl, amino, amide, ester, oxy,
B is a linker selected from oxy, alkoxy, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, bond, amide, carbonyloxy, oxycarbonyl,
V is an aryl group selected from phenyl, furyl, thienyl, pyridyl, and pyrrolyl;
X and Y are hydrogen or collectively form oxo,
Z is selected from oxygen, nitrogen, and sulfur;
R 2 is selected Ar, hydrogen, hydroxy, halo, carboxy, or R 1,
R 3 is one or two hydroxy, alkoxy, nitro, sulfoxy, selected from carboxy ester or amide or a group which is linked to a substituent through a lower alkyl,,
R 4 is one or two amino, alkylamino, dialkylamino, a lower alkoxy, nitro, carboxy, hydroxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy, alkylthio, haloalkyl, halo, lower alkyl, phenyl, pyridyl, esters or amides, At least one of R 3 and R 4 must be carboxy or a carboxy-substituted group). Vはフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、およびピロリルから選択され、かつV上の置換はB部分への結合点に対して2位または4位にあり、
XおよびYは一括してオキソであり、
R3はヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、スルホキシ、カルボキシエステル、もしくはアミド、または低級アルキルを介して置換基に連結される前記の基であって、R3非存在下では、環は水素でのみ置換され、好ましくはひとつだけのR3が出現し、より好ましくは前記のR3はカルボキシであり、
R4はブロモ、クロロ、およびフルオロ、フルオロアルキル、メトキシ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、または-OCH20-であって、R3およびR4の少なくとも一つはカルボキシ、またはカルボキシ置換された基でなければならず、かつ
R2 、ArおよびR1は環内の隣接原子上にない炭素を介してWに結合される、
請求項1記載の方法。V is selected from phenyl, furyl, thienyl, pyridyl, and pyrrolyl, and the substitution on V is at the 2- or 4-position to the point of attachment to the B moiety;
X and Y are collectively oxo,
R 3 is hydroxy, alkoxy, nitro, sulfoxy, a carboxy ester or amide or a group which is linked to a substituent through a lower alkyl, in the R 3 absence ring is substituted only with hydrogen , preferably only of R 3 one appears, more preferably R 3 of said is carboxy,
R 4 is bromo, chloro, and fluoro, fluoroalkyl, methoxy, nitro, carboxy, hydroxy, amino, alkylamino, or a -OCH 2 0-, at least one of R 3 and R 4 are carboxy or carboxy, Must be a substituted group, and
R 2 , Ar and R 1 are attached to W through a carbon that is not on an adjacent atom in the ring,
The method of claim 1. 治療する疾病が、心血管疾患、癌、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、慢性関節リウマチ、表皮ケラチン生成細胞の過形成および異常な分化によって特徴付けられる、乾癬から選択される皮膚疾患である、請求項2記載の方法。The disease to be treated is a skin disease selected from psoriasis, characterized by cardiovascular disease, cancer, diabetic retinopathy, macular degeneration, rheumatoid arthritis, hyperplasia and abnormal differentiation of epidermal keratinocytes, The method of claim 2. 血管形成阻害に有効な量の請求項2記載の化合物を、患者に投与する段階を含む、患者の治療のための方法。A method for treating a patient, comprising administering to the patient an amount of the compound according to claim 2, which is effective for inhibiting angiogenesis. 治療に有効な量の化合物を患者に投与する段階を含む、該治療を必要とする患者における、転移によって特徴付けられる癌を治療するための、請求項2記載の方法。3. The method of claim 2 for treating a cancer characterized by metastasis in a patient in need of such treatment, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound. 治療に有効な量の化合物を患者に投与する段階を含む、該治療を必要とする患者における心血管疾患を治療するための、請求項2記載の方法。3. The method of claim 2 for treating a cardiovascular disease in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound. 受容体Flt-1へのVEGFの結合を阻害するのに有効な量の請求項3記載の化合物を、患者に投与する段階を含む、患者の治療のための方法。4. A method for treating a patient, comprising administering to the patient an amount of the compound of claim 3 effective to inhibit binding of VEGF to the receptor Flt-1. 受容体Flt-1へのVEGFの結合を阻害するのに有効な量の化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的塩；および薬学的に許容される担体を含む、請求項3記載の方法において用いる新規薬学的組成物。4. The novel method for use in the method of claim 3, comprising a compound effective for inhibiting the binding of VEGF to the receptor Flt-1, a prodrug thereof or a pharmaceutical salt thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical composition. 血管形成を阻害する化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的塩；および薬学的に許容される担体を含む、請求項2記載の方法において用いる新規薬学的組成物。3. The novel pharmaceutical composition for use in the method of claim 2, comprising a compound that inhibits angiogenesis, a prodrug thereof or a pharmaceutical salt thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier. 式（I）の化合物を含む、請求項12記載の新規薬学的組成物。13. The novel pharmaceutical composition according to claim 12, comprising a compound of formula (I). 請求項1記載の方法において用いる、式（I）の新規化合物。A novel compound of formula (I) for use in the method of claim 1. 医薬品を調製するための請求項13記載の化合物の使用。Use of a compound according to claim 13 for preparing a medicament. 医薬品として使用するための請求項13記載の化合物。14. The compound according to claim 13, for use as a medicament. 活性成分として請求項15記載の化合物を含む薬学的組成物。A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 15 as an active ingredient. 活性成分として請求項13記載の化合物を含む、受容体Flt-1への結合に有効な組成物。A composition effective for binding to receptor Flt-1, comprising the compound according to claim 13 as an active ingredient. 下記の式：
Figure 2004525139
または
Figure 2004525139
の請求項13記載の化合物。The following formula:
Figure 2004525139
 Or
Figure 2004525139
 14. The compound according to claim 13, wherein: 化合物が下記の式：
Figure 2004525139
であって、Wがピリジルであり、R1がR2であり、かつArが置換フェニルであって、かつR1およびR2が下記の式：
Figure 2004525139
である、請求項1記載の方法。The compound has the formula:
Figure 2004525139
 Wherein W is pyridyl, R 1 is R 2 , and Ar is substituted phenyl, and R 1 and R 2 are of the following formula:
Figure 2004525139
 The method of claim 1, wherein Flt-1受容体への結合が、血管形成へ導く内皮細胞反応を引き起こす、請求項1記載の方法。2. The method of claim 1, wherein binding to the Flt-1 receptor causes an endothelial cell response that leads to angiogenesis. 血管形成が促進される、請求項1記載の方法。2. The method of claim 1, wherein angiogenesis is promoted. 創傷治癒、骨治癒、側副循環、皮膚移植片の血管新生、火傷の治癒を促進するか、または虚血を改善する、請求項1記載の方法。2. The method of claim 1, wherein the method promotes wound healing, bone healing, collateral circulation, neovascularization of skin grafts, burn healing, or ameliorates ischemia. 血管形成の促進に有効な量の、FLT-1リガンドまたは一つもしくは複数のFlt-1リガンドを含む組成物を投与する段階を含む、請求項22記載の治療のための方法。23. The method for treatment according to claim 22, comprising administering an amount of FLT-1 ligand or a composition comprising one or more Flt-1 ligands that is effective to promote angiogenesis. 請求項1記載の方法を含む、動物における血管形成を刺激する方法。A method of stimulating angiogenesis in an animal, comprising the method of claim 1.
JP2002574954A 2001-03-23 2002-03-21 FLT-1 ligands and their use in treating diseases regulatable by angiogenesis Withdrawn JP2004525139A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27815601P 2001-03-23 2001-03-23
PCT/US2002/008862 WO2002076438A2 (en) 2001-03-23 2002-03-21 Flt-1 ligands and their uses in the treatment of diseases regulatable by angiogenesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2004525139A true JP2004525139A (en) 2004-08-19
JP2004525139A5 JP2004525139A5 (en) 2005-06-30

Family

ID=23063888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002574954A Withdrawn JP2004525139A (en) 2001-03-23 2002-03-21 FLT-1 ligands and their use in treating diseases regulatable by angiogenesis

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP1370250A2 (en)
JP (1) JP2004525139A (en)
AU (1) AU2002247402A1 (en)
WO (1) WO2002076438A2 (en)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005037199A2 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2005113506A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Irm Llc Compounds and compositions as ppar modulators
KR20060087386A (en) * 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 Novel benzoimidazole derivatives and a pharmaceutical composition comprising the same
EA016264B1 (en) 2006-03-31 2012-03-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine hreceptor
ES2349237T3 (en) 2006-03-31 2010-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv BENZOIMIDAZOL-2-IL PYRIMIDINS AS MODULATORS OF THE HISTAMINE RECEIVER H4.
CN100412077C (en) * 2006-05-19 2008-08-20 北京化工大学 Process for preparing amino phenyl silsesquioxane
US8084466B2 (en) 2007-12-18 2011-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic heteroaryl-substituted imidazoles as modulators of the histamine H4 receptor
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
UY35370A (en) 2013-03-06 2014-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Histamine h4 receptor benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators
CA2942574A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 The Scripps Research Institute Small molecule c-myc inhibitors
US10894784B2 (en) 2015-12-18 2021-01-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
WO2022166741A1 (en) * 2021-02-06 2022-08-11 正大天晴药业集团股份有限公司 Macrocyclic compound containing benzoheterocycle and acting as egfr kinase inhibitor, and pharmaceutical composition and use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3563998A (en) * 1968-07-08 1971-02-16 Sandoz Ag 2 - (4 - (2',6' - diphenyl - 4 - pyridyl)phenoxy)-and 2 - (4 - (4',6' - diphenyl - 2 -pyridyl)phenoxy) lower aliphatic monocarbocylic acids and esters
US3558626A (en) * 1968-07-08 1971-01-26 Sandoz Ag 2-(4 - (diphenyl-2-pyrimidinyl)phenoxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters
FR2665159B1 (en) * 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante NEW PYRIDINE AND QUINOLEIN DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
AU6807994A (en) * 1993-05-28 1994-12-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal use of pyridine derivative
ATE239012T1 (en) * 1997-12-12 2003-05-15 Abbott Lab TRIAZINE ANGIOGENESIS INHIBITORS
ATE410685T1 (en) * 1999-06-17 2008-10-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk DIAGNOSTIC AND CURE FOR DISEASES INVOLVING MACROCYTES/MACROPHAGES

Also Published As

Publication number Publication date
EP1370250A2 (en) 2003-12-17
AU2002247402A1 (en) 2002-10-08
WO2002076438A2 (en) 2002-10-03
WO2002076438A3 (en) 2003-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110582483B (en) Compound containing o-amino heteroaromatic alkynyl and preparation method and application thereof
RU2686323C2 (en) Novel compounds and compositions for inhibition of fasn
JP2019527731A (en) Novel therapeutics for the treatment of HBV infection
EP2253625A1 (en) Pyridazinones, the preparation and the use thereof
CN102399220A (en) Tricyclic dual PI3K and mTOR inhibitors
JP2004525139A (en) FLT-1 ligands and their use in treating diseases regulatable by angiogenesis
JPWO2006104161A1 (en) Thienopyridine derivative, quinoline derivative, and quinazoline derivative having c-Met autophosphorylation inhibitory action
US20070178134A1 (en) Pyridines and uses thereof
TW201910329A (en) Substituted five-membered and six-membered heterocyclic compound, preparation method thereof, pharmaceutical combination and use thereof
EP2919779A1 (en) Cannabinoid receptor mediating compounds
JP2018500388A (en) A novel mitochondrial uncoupler for the treatment of metabolic diseases and cancer
WO2016196646A1 (en) Cannabinoid receptor mediating compounds
JPS6363661A (en) Dihydropyridine antiallergic and antiinflammatory
CA2958741C (en) Quinazoline derivatives
CA2771234A1 (en) Substituted hydrazide compounds and use thereof
US20040110757A1 (en) Flt-1 ligands and their uses in the treatment of diseases regulatable by angiogenesis
JP6610975B2 (en) Heterocyclic imidazole compounds, pharmaceutical compositions thereof, preparation methods and uses thereof
KR19990082201A (en) AIDS treatment or prevention
KR102169940B1 (en) New derivatives of indole for the treatment of cancer, viral infections and lung diseases
US20210155604A1 (en) Quinazoline compound serving as egfr triple mutation inhibitor and applications thereof
TW201922694A (en) IDO/TDO inhibitor
WO2019001307A1 (en) Amide compound, composition containing same, and use thereof
JP2002030083A (en) N-(2-chloro-4-{[6-methoxy-7-(3-pyridylmethoxy)-4- quinolyl]oxy}phenyl)-n'-propylurea dihydrochloride
WO2022002241A1 (en) Arylphosphine oxide compounds and use thereof
US11407760B2 (en) Dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20050420

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20050620