JP2004522797A - 味をマスキングした、顆粒及びコーティングされた顆粒剤 - Google Patents
味をマスキングした、顆粒及びコーティングされた顆粒剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004522797A JP2004522797A JP2002571031A JP2002571031A JP2004522797A JP 2004522797 A JP2004522797 A JP 2004522797A JP 2002571031 A JP2002571031 A JP 2002571031A JP 2002571031 A JP2002571031 A JP 2002571031A JP 2004522797 A JP2004522797 A JP 2004522797A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- granules
- coating
- coated
- polymer
- coated granules
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims abstract description 85
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 title description 17
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 title description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 78
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 53
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 46
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 46
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 14
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 13
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 8
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 7
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 4
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 4
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 claims description 3
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 claims description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 2
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- -1 anti-infectives Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220570135 Histone PARylation factor 1_L30D_mutation Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHEQHAPVGOFDBR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid;methyl 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1.COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZHEQHAPVGOFDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N Bronopol Chemical compound OCC(Br)(CO)[N+]([O-])=O LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical group OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004283 Sodium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003168 bronopol Drugs 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 238000005261 decarburization Methods 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-OTWZMJIISA-N keto-L-sorbose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-OTWZMJIISA-N 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical class C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LROWVYNUWKVTCU-STWYSWDKSA-M sodium sorbate Chemical compound [Na+].C\C=C\C=C\C([O-])=O LROWVYNUWKVTCU-STWYSWDKSA-M 0.000 description 1
- 235000019250 sodium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- WRZYGPIFICWRCG-OOFFSTKBSA-M sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4s,5s,6s)-2-[[(3s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-carboxylato-4,4,6a,6b,8a,11,14b-heptamethyl-14-oxo-2,3,4a,5,6,7,8,9,10,12,12a,14a-dodecahydro-1h-picen-3-yl]oxy]-6-carboxylato-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trih Chemical compound [Na+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WRZYGPIFICWRCG-OOFFSTKBSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000004018 waxing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【0001】
本発明は、顆粒及びコーティングされた顆粒剤に関するものである。本発明はまた、前記顆粒及びコーティングされた顆粒剤を混ぜ合わせた医薬品の剤型にも関連する。錠剤のような固形の経口剤型の投与は、特に子どもや高齢者には危険性が生じかねず、そのような人々には、その場合、チュアブル錠、口の中や一匙の水の中で溶けるような錠剤、顆粒、粉末、溶液または懸濁液の方が好適である。
【背景技術】
【0002】
幾つかの活性成分は不快な味を有するため、それらの味をマスキングすることが不可欠である。マスキングするというのは、経口投与または口腔投与、さらにまたは鼻腔投与の際に、ある薬品に特有の不快な味が現れるのを遅らせ、あるいは妨げることのできる方法の一切を言う。
【0003】
例えば錠剤のような、乾燥剤型で投与される薬学的組成物の場合には、快適さを向上させ、また患者が最大限治療に従うようにするために、このマスキングは、少なくとも口腔内に滞在する間は維持されなければならない。
【0004】
様々な用量で小壜にいれてコンディショニングをした組成物を液体で投与する製剤、また特に、その場で調合して復元できるようにした乾燥懸濁物は、復元可能乾燥懸濁物とも呼ばれるが、その場合には、治療継続時間あるいはその小壜の使用継続時間に相当するだけの時間、苦みがないままに保っておかれなければならない。従って、そのような製剤で使用される顆粒もしくはコーティングされた活性顆粒剤は、少なくとも24時間は液状の水に接しても安定していなければならない。実際には、これは結局、活性成分が液相に溶解するのを妨げるのと同じことになってしまう。
【0005】
一般的には、味をマスキングするには、カプセルの中に活性成分を封入することによって、すなわち、マイクロカプセル封入技術を用いて、ポリマーの皮膜を活性成分に塗布したりすることが行われる(国際公開第92/11871号パンフレット)。
【0006】
提案されている色々な解決法のうちの一つは、活性成分の粒子を、セルロースを含むポリマーで包み込むということである。これらのポリマーの中でも、とりわけ、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピル・メチルセルロースを挙げることができる。
【0007】
もう一つの解決法は、活性成分の粒子を、アクリル性のポリマーで包み込むということである。そのようなポリマーの中でも、pH依存性のポリマーと不溶性のポリマーとの違いがあって、pH依存性のポリマーとは、溶けやすさがpHによって異なるポリマーであり、不溶性のポリマーは、本来の特性が周囲のpHに影響されないものである。
【0008】
しかしながら、顆粒の中にある活性成分の味を満足のいくほどにマスキングできたとしても、そのようなポリマーは活性成分の放出を妨げるものであり、活性成分が溶解するのを促進したり、あるいは遅らせたりする薬剤を用いる必要性がある(GB1511852;国際公開第91/16043号パンフレット)。
【0009】
更に、従来の技術や製法では、味をマスキングするのには優れていても、一日を過ぎても懸濁状態で安定しているような膜を実現することはできない。
【0010】
マイクロスフェアもまた安定化されたものではあるが、望ましい安定性を達成するには追加のコーティングが必要となる;きっちりと安定したものにするには、アセチル・セルロースでpH酸性にすれば可能ではあるが、放出が遅れるのが観察されている(EP0293885)。
【特許文献1】
国際公開第92/11871号パンフレット
【特許文献2】
GB1511852
【特許文献3】
国際公開第91/16043号パンフレット
【特許文献4】
EP0293885
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
したがって、まだ依然として大いに必要とされているのが、生理的な環境で活性成分を直ちにまたは制御して放出できるような製剤であり、しかも、製剤環境では前記活性成分が放出せず、十分に安定しており、つまり、少なくとも24時間はその味をマスキングしつづけることができるような製剤なのである。
【0012】
ところで、顆粒もしくは顆粒剤が、一方では、場合によっては少なくとも一つの蝋状の化合物と少なくとも一つのポリマーに結合した活性成分を含有するコアを含み、また他方では、少なくとも三層のコーティングを含んでいて、そのうちの第二の層が少なくとも一つの蝋状の化合物を含有するようにすると、前記顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤を混入した乾燥懸濁物に、最初の服用の際に規定した量の水を加えて復元させる場合、驚くべきことに、味のマスキングの安定を確実にするに十分な継続時間にわたって、活性成分の隔離を行うことができるということを、本発明者は発見した。投与の後は、活性成分を直ちに放出したり、あるいは放出を修正したり、つまり、遅らせたり、あるいは、長引かせたりすることができる。
【0013】
従って、本発明が対象とするのは、問題を解決し、あるいは少なくとも先行技術で活用される解決法を改善することによって、このタイプの製剤を仕上げる上での困難さを克服することである。
【課題を解決するための手段】
【0014】
それゆえ、本発明が対象とする顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤は、以下のものを含むことを特徴としている:
−場合によっては少なくとも一つの蝋状の化合物および、場合によっては少なくとも一つのポリマーおよび/または、少なくとも一つの結合剤と結合した少なくとも一つの活性成分を含有するコア、ならびに、
−コアを起点とする、以下のような少なくとも三層のコーティング:
・場合によっては蝋状の化合物を一つ含有し、放出を直ちに、遅らせて、あるいは長引かせて行えるようにしたポリマー機能性コーティング(1)、
・蝋状の化合物を少なくとも一つ含有する疎水性コーティング(2)、そして
・場合によっては蝋状の化合物を一つ含有し、コーティング(1)とは構造が異なってもよいが、補足的な放出を行う機能を有していて、懸濁環境の調節を行う、ポリマー機能性コーティング(3)。
【0015】
本発明による意味付けにおいては、直ちに放出するというのは、製剤及び/または製造方法の重要要素によって動力学が大幅に変更されたりしない放出ということであって、それはつまり、活性成分の溶解性向が、本質的には、活性成分に固有の特性によって決定されるということである。その一方で、修正された放出を行うというのは、製剤及び/または製造方法の重要要素によって動力学が大幅に変更される放出ということである。
【0016】
本発明による意味付けにおいては、補足的な放出の機能というのは、コーティング(1)で得られるのと同じ性質の放出ということである。
【0017】
本発明による意味付けにおいては、懸濁環境を調節するというのは、賦形剤の粒子に基づいて得られた、復元された懸濁物の特徴を、生体外で、あるいは、前記の復元された懸濁物を投与した後に、顆粒もしくはコーティングされた活性顆粒剤を放出させる性向に応じて、選択するということである。
【0018】
本発明の特殊な実施態様においては、層(1)及び(3)と同じ組成の層を更に余計に塗布することもできる。
【0019】
第三のコーティングの層(3)の成分に関連して場合によっては存在する苦味をマスキングするために、顆粒または顆粒剤を放出する際の特性を大幅には変更しないような上塗りを塗布することも可能である。
【0020】
本発明の特に有利な実施態様においては、コアは、好適には所定の粒度の球形の、中性の基質であり、その主成分は、澱粉、蔗糖、エチルセルロース、乳糖または蝋であり、そのコアの上に、前記活性成分の懸濁液または溶液を噴霧して、層状に活性成分を塗布するのであるが、そのような活性成分の懸濁液または溶液は、水性有機溶媒の中か、あるいは、結合剤が少なくとも一つ、またはポリマーが少なくとも一つ、または、蝋状の化合物が少なくとも一つ、あるいは、それらの薬剤の少なくとも二つと場合によっては潤滑剤とを混ぜ合わせたものが存在する混合液の中にある。
【0021】
本発明のもう一つの有利な実施態様においては、コアは、活性成分そのものであり、それは球形の結晶であってもなくてもよいが、但し、その粒度は効率的なコーティングを直接行える程度のものであることが条件である。そうでなければ、活性成分を層をなすように塗布する(組み合わせる)のは、前記活性成分の溶液または懸濁液を噴霧することで行うことになるが、それは、結合剤が少なくとも一つ、またはポリマーが少なくとも一つ、または蝋状の化合物が少なくとも一つ、あるいは、それらの薬剤の少なくとも二つと、場合によっては潤滑剤と水性の有機溶媒または水とを混ぜ合わせたものを存在させて行うのである。
【0022】
本発明の特に有利なもう一つの実施態様においては、コアは造粒によって得られた活性成分を主成分とする顆粒剤である。顆粒剤は、溶媒を、湿式造粒によって、または流動層において、または球形結晶にすることによって、または乳化−拡散させることによって、得ることができるが、その際、好適には、(a)潤滑剤と可塑剤が存在する状態で、一つまたは複数の蝋状の化合物の有機溶液を主成分とする造粒溶液を用いるか、あるいは(b)ヒドロキシプロピル・メチルセルロースのようなポリマーを用いるのが望ましい。更に、活性成分を塗布するのは、前記の顆粒剤を担体にして、有機溶媒または水の中の活性成分の溶液または懸濁液を噴霧することによって行われることができるが、その際には、結合剤が少なくとも一つ、またはポリマーが少なくとも一つ、または蝋状の化合物が少なくとも一つ、あるいは、それらの薬剤の少なくとも二つと、場合によっては潤滑剤が存在している。
【0023】
活性成分の他にも、コアは様々な薬剤を含有することができる;そのような薬剤のなかで、不溶性の薬剤としては、特にタルク、二酸化ケイ素、二酸化チタン、シリカ、アルミナ、澱粉及びそれらの混合物があり;また可溶性のものとしては、特にマンニトール、蔗糖、乳糖、デキストロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びそれらの混合物、ポリエチレン・グリコールまたは両親媒性化合物(ステアリン酸マグネシウム、ポリソルベート)がある。
【0024】
コアは、活性成分を100%まで含有することができるが、好適には、懸濁液を均一にするために、最終的な製剤の用量と懸濁液中の乾燥質量の割合とに応じて、30と85%の間である。
【0025】
活性成分を含有するコアは、適合したサイズなら、どのような大きさでもよいのであるが、好適には、活性成分を含有するコアのサイズの分布は、平均して100から500μmの間に含まれ、コアが顆粒剤または活性成分そのものである場合には、その平均は好適には100から250μmの間に含まれ、また、そのコアが中性の担体で、その上に活性成分を塗布して層をなしたものである場合には、好適には400と500μmの間に含まれる。
【0026】
活性成分として特に使用可能なものは次のようなものであるが、それらに限定されるというわけではない:制酸薬、抗炎剤、冠状脈または末梢血管拡張薬、抗感染剤、抗生物質、駆虫剤、抗不安薬、向精神薬、神経弛緩薬、中枢神経系興奮剤、抗ヒスタミン薬、下痢止め薬、補助栄養剤、抗ウイルス剤、鎮痙剤、血管収縮薬、抗血栓薬、頭痛薬、鎮痛剤、解熱剤、抗喘息剤、鎮咳剤、粘膜調整剤、鬱血除去剤、野菜エキス及び吐き気止め薬。
【0027】
活性成分は、好適には、マクロライドの中から選択された抗感染物質である。
【0028】
マクロライドの中でも、特に、エリスロマイシンとその誘導体およびクラリスロマイシンを挙げることができる。
【0029】
本発明においてはコーティング(1)及び(3)は、活性成分を直ちに、あるいは長引かせて、あるいは遅らせて放出する特性を付与することを目的とする、機能性コーティングである;そのようなコーティングは、場合によっては蝋状の化合物と結合して前記の特性を付与することが業界で従来知られているようなポリマーによって構成される。放出を遅らせるポリマーとして挙げられるのは、特に、Eudragit(登録商標)L、Eudragit(登録商標)S及びEudragit(登録商標)FS30Dという名前で市販されているポリメタクリレート、アセトフタル酸セルロース及び酢酸セルロースであり;放出を長引かせるポリマーとしては、特に商品名Eudragit(登録商標)NE、Eudragit(登録商標)RS及びEudragit(登録商標)RLという名前で市販されているポリメタクリレート、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリビニル・アルコール及びそれらの共重合体であり;そして、直ちに放出させるポリマーとしては、特にEudragit(登録商標)Eという名前で市販されているポリメタクリレートである。
【0030】
使用する蝋状の化合物は、特に、ワックス、Novata(登録商標)ワックス、GelucireとSuppocire、グリセリンのマクロゴール、脂肪酸(ステアリン酸)、脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセロール、Precirol(登録商標)、Compritol(登録商標)によって構成されるグループの中から選んでよい。
【0031】
このような蝋状の化合物の中で有利に用いられるのは、疎水性の蝋状の化合物であり、更に有利なのは、HLB(親水性−親油性バランス)が小さくて、融点が35と53℃の間、また好適には37と43℃の間に含まれる、疎水性の蝋状の化合物である。Gelucire(登録商標)43/01とNovata(登録商標)ABという商品名で市販されている蝋状の化合物を、非制限的例として、挙げることができる。
【0032】
これらの蝋状の化合物は、モノステアリン酸グリセロール(GMS)と結合することができる。
【0033】
そのようなわけで、直ちに放出させたい場合に、機能性コーティング(1)及び(3)として用いることができるコーティングは、有利には、Eudragit(登録商標)E100と、場合によっては疎水性の蝋状の化合物とを、潤滑剤と共に、混合させた混合物から成っており、該疎水性の蝋状の化合物は、HLB(親水性−親油性バランス)が小さく、融点が35と53℃の間、好適には37と43℃の間に含まれる。場合によってはモノステアリン酸グリセロール(GMS)と結合された、Gelucire(登録商標)43/01とNovata(登録商標)ABとを、非制限的例として、挙げることができる。
【0034】
放出を遅らせたい場合には、機能性コーティング(1)及び(3)として、疎水性可塑剤と潤滑剤と共に、Eudragit(登録商標)Lの水性分散液あるいは有機溶液を主成分とするコーティングを用いることができる。
【0035】
放出を修正したい場合には、機能性コーティング(1)及び(3)は、水性分散液またはエチルセルロースもしくはEudragit(登録商標)RLもしくはRSの有機溶液を主成分とすることができ、あるいは、
それらのポリマーまたはEudragit(登録商標)Sの有機溶液を主成分とするコーティングであってもよく、そこに蝋状化合物及び/または潤滑剤、可塑剤及び潤滑剤が存在していてもいなくともよい。
【0036】
コーティング(1)についてのコーティング率は、有利には(開始時の基質の上に塗布された乾燥材料を百分率(p/p)で計算して)5と100%の間、また好適には30と60%の間に含まれる。
【0037】
疎水性コーティング(2)は、懸濁状態の粒子の安定性を向上させるためのものである。それは、蝋状の化合物を溶媒の中に入れた溶液を主成分として構成され、場合によっては、タルク、疎水性コロイド・シリカまたはモノステアリン酸グリセロール(GMS)のような潤滑剤を含むこともある。この第二のコーティングについてのコーティング率は(開始時の基質の上に塗布された乾燥材料を百分率(p/p)で計算して)、有利には5と100%の間、また好適には20と80%の間に含まれる。
【0038】
そういうわけで、この疎水性コーティング(2)に含まれるのは、有利には、蝋状の化合物、あるいは、HLBが小さく、融点が35と53℃の間、好適には37と43℃の間に含まれる疎水性の蝋状の化合物を溶媒の中で結合させたものである。特に、Gelucire(登録商標)43/01、Gelucire(登録商標)53/01、Novata(登録商標)AB、モノステアリン酸グリセロールと、それらの混合物を挙げることができる。
【0039】
コーティング(1)の放出機能を補完する機能を持つポリマー機能性コーティング(3)は、前記コーティング(1)と同じか、あるいは類似のものであるが、活性成分の放出についての同じ特性を呈し、懸濁環境を調節するものである。そのコーティング(3)のところでのコーティング率は、(開始時の基質の上に塗布された乾燥材料を百分率(p/p)で計算して)5と200%の間、また好適には80と160%の間に含まれる。
【0040】
コーティング(3)が、それが含む賦形剤に由来したはっきりした味を有する場合には、Eudragits(登録商標)RL30D及びRS30Dまたはそれらの混合物を主成分とする上塗りのコーティングを、可塑剤及び潤滑剤と共に塗布する。その段階でのコーティング率は、有利には、0と15%の間、また好適には0と5%の間に含まれる。
【0041】
潤滑用の薬剤(潤滑剤)は、タルク、コロイド状疎水性シリカおよびモノステアリン酸グリセロールを含むグループ中から選ぶのが有利である。
【0042】
可塑剤は、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、クエン酸アセチルトリエチル、 クエン酸アセチルトリブチル、 モノステアリン酸グリセロール(GMS)およびMyvacet(登録商標)から構成されるグループの中から選ぶのが有利である。
【0043】
本発明の顆粒及びコーティングされた顆粒剤とは、コアまたは担体の製作を含む方法によって調製されるが、場合によっては、補足的に塗布する手順が該方法に含まれることもある。
【0044】
本方法は、有利には以下の手順を含むことができる:
・好適には疎水性である蝋状の化合物及び/またはポリマーと、一つの溶媒または複数の溶媒の混合液の中にある少なくとも一つの潤滑剤とが存在する状態で、担体に活性成分を塗布する、
・第一のコーティング、すなわち、放出を直ちに、遅らせて、長引かせて行うことのできるポリマーの機能性コーティング(1)と、そして場合によっては蝋状の化合物を塗布する、
・第二のコーティング、すなわち、少なくとも一つの蝋状の化合物または複数の蝋状の化合物の結合物を含有する疎水性コーティング(2)を塗布する、
・第三のコーティング、すなわち、コーティング(1)とは異なる構造を有していてもよいが、補足的な放出機能があるポリマー機能性コーティング(3)と、場合によっては蝋状の化合物を塗布し、更に、場合によっては、
・そのようにして得られた顆粒もしくは顆粒剤を乾燥させる。
【0045】
コーティングの溶媒は、業界で従来使われているものである。例えば、非制限的な例として、水、塩化メチレン、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物などが挙げられる。
【0046】
この方法は、流動層で実施されるか、あるいは、業界で知られているその他の類似のあらゆる工業的方法によって実施される。
【0047】
乾燥作業は、流動層で、真空回転乾燥機で、あるいは、残留溶媒を除去することのできるあらゆる同等の技術によって、実施される。
【0048】
本発明を有利に実施する態様においては、該方法は更に、層(1)及び(3)と同様の補足的な層を塗布することと、また本質的には、前述の層の成分の味をマスキングするための、上塗りの層を塗布することを含む。
【0049】
本発明による顆粒及びコーティングされた顆粒剤は、液状環境で直ちに復元できるような適切な医薬製剤の全てにおいて活用可能なものである。それは特に、乾燥シロップ、錠剤、小袋入り薬剤及び懸濁液を調製するために利用されることができる。それらの中でも、有利には、復元可能な乾燥懸濁物、つまり、様々な用量で小壜にいれてコンディショニングをした粉末であって、使用前に、水のような液体の中の懸濁物として復元可能なものを、選択することができる。
【0050】
本発明による顆粒及び顆粒剤から調製された復元可能な粉末は、保存の際に安定しており、懸濁物は、一旦、様々な用量で小壜にいれて復元されると、治療の継続時間を通じてずっと、あるいは、その治療が幾つもの小壜を必要とする場合には、その小壜を使っている時間ずっと、味をマスキングしたままに保つ。いずれにしても、復元された懸濁物は、少なくとも24時間は安定している。このような懸濁物は更に生体学的利用能も十分であり、特に小児科と老人科に有用である。
【0051】
本発明はまた、本発明による顆粒及び顆粒剤を含有する復元可能な乾燥懸濁物をも対象にしている。
【0052】
このような製剤においては、懸濁物に味のマスキングと放出の特性を付与するのは、活性粒子である。
【0053】
このような復元可能な乾燥懸濁物は更に、復元された製剤に、格別の感覚刺激反応特性と、他方では微生物学的安定性とを付与する賦形剤を含有している。
【0054】
このような賦形剤は、そのような製剤を作るために業界で従来使われているものの中から選択される。このような賦形剤の例として挙げられるのは、甘味料、着色料、粘度付与剤または濃厚化剤、pH調整剤、防腐剤(抗菌薬または抗真菌薬)、界面活性剤、酸化防止剤である。
【0055】
この懸濁物は、以下のような幾つかのやり方で得ることができる:
−活性粒子に、粉末の混合物状の賦形剤を単純に添加する、
−活性粒子に、賦形剤を乾燥させた顆粒剤を添加する。その場合、賦形剤は、好適には湿式造粒によって得られた顆粒剤である、
−活性粒子に、有利には流動層で行われるコーティング方法により、その活性粒子の上に賦形剤を塗布して添加する。
【0056】
したがって、本発明はまた、本発明による顆粒または顆粒剤を含む乾燥混合物をも対象としており、それらの顆粒または顆粒剤は、液状環境で復元可能な乾燥懸濁物を得るのに適したあらゆる賦形剤と結合するものであって、その中の少なくとも一つは濃厚化剤で、一つは防腐剤で、一つはpH調整剤である。
【0057】
濃厚化剤としては、業界で知られている濃厚化剤の全てを挙げられるが、とりわけ、キサンタン、グアルおよびトラガントゴムのようなゴム、珪酸マグネシウム、ならびに、それらの結合物、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレン・グリコール、ヒドロキシエチレン・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、メチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース等のセルロースを含む化合物、カルボポール、ゼラチン、ポロキサマー、あるいはそれらの化合物の結合物、そしてカラゲナンである。
【0058】
pH調整剤としては、有利には、クエン酸、ソーダ、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、あるいは、水溶液を緩衝する能力があって薬学的に受入れ可能な一切の化合物を含むグループから選ばれたものを挙げることができる。
【0059】
防腐剤としては、ソルビン酸カリウムまたはソルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、アゾルビン、ブロノポール、エチレン・ジアミン・四酢酸(EDTA)、p−ヒドロキシ安息香酸 (パラベン)メチル、エチル、プロピルおよびブチル、並びに、単独でまたは混合物として用いられるそれらの塩、プロピオン酸、亜硫酸塩及びクレゾールを含むグループから選ばれたものを挙げることができる。
【0060】
懸濁物が更に含有することができるのは、サッカリン塩及び/またはアセスルファムカリウムのような一つまたは複数の甘味料、あるいは業界で知られているその他一切の甘味料、例えば、アスパルテーム、蔗糖及びその誘導体、トレハロース、グリチルリチン酸ナトリウムまたはそれらの混合物、Opadry(登録商標)OYBまたは酸化チタンのような乳白剤、そして、シクロデキストリンのような生成物の捕捉剤であり、それらの量は分子の大きさと分離抽出されるべき機能とに応じて適合されることになる。
【0061】
懸濁物はまた、一つまたは複数の芳香族組成物と充填剤、特に多価アルコール、例えばソルビトール(Neosorb(登録商標))、キシリトール及びラクチトールも含むことができる。
【0062】
賦形剤粒子は、湿式造粒法によって、あるいは、業界で知られているその他の類似の方法ならどれによっても、得ることが可能である。特に、甘味料及び/または防腐剤のヒドロ・アルカノリック溶液を作ってその粒子を得るということが可能であり、該溶液は、ソルビトールのような充填剤、濃厚化剤、乳白剤、pH調整剤、および場合によっては芳香族組成物の混合物に対する湿潤液としての役目を果たすことになるもので、該充填剤は、造粒を行うのに十分なだけの塊にする働きを有するものである。同じ機能を満たすものであれば、他のすべての賦形剤もまた使用することができる。
【0063】
他のもう一つの選択肢は、業界で知られているあらゆる技術によって、とりわけ流動層で、賦形剤を活性粒子の上に塗布することである。
【0064】
その薬を最初に服用する際には、懸濁液の調製は、(例えば容量、あるいは計器の目盛りによって)規定された量の水を、最終的な乾燥混合物の入った小壜に直接加えることにより、行われる。
【0065】
そのようにして調製された賦形剤の粒子によって、懸濁液の復元を急速に行えるのであり、そのために必要なのは、手作業で振ってかき混ぜることにより、そのようにして調製したものを均一にすることだけである;更に、そのようにして得られた懸濁液は細菌学的安定性に優れており、懸濁液のpHに関わらず、7日を過ぎても味のマスキングが安定している。これは、特に小児科と老人科で役に立つ。
【0066】
懸濁液のpHは、結合させる顆粒またはコーティングされた顆粒剤の特性によって調整される。直ちに放出させたい場合には、懸濁液のpHは、5.5と10の間、好適には8.5と10の間に含まれる。放出を遅らせたい場合には、懸濁液のpHは、3と7の間、好適には4と5の間に含まれる。
【0067】
蝋剤があるおかげで、懸濁液の味のマスキングの安定性は改善される。蝋剤によって、更に、コーティングに用いるポリマーの量を減らすことができ、それゆえに、前記ポリマーによって引き起こされる毒性も減少させることができる。
【0068】
本発明と、本発明から得られる利点とは、以下の実施例から更に明らかになっていく。
【発明を実施するための最良の形態】
【0069】
例1:直ちに放出を行うクラリスロマイシン(CHL13.05)の懸濁液
1.1.活性粒子の調製:
使用されるCHL13.05の粒度は微細であり、造粒の後、塗布を行うこととする。
【0070】
・手順0:粉末を混合して流動層のタンクの中に置いた。
CHL13.05:71.4%
Aerosil(登録商標)R972:7.1%
タルクM10:21.5%
【0071】
・手順1a:造粒
塩化メチレン中の、Gelucire(登録商標)43/01−Aerosil(登録商標)R972(81%−19%)を主成分とする溶液を、粉末の混合物に噴霧する。
塩化メチレン中の乾燥濃度は重量で10%に等しく、噴霧したもの/基質の乾燥比率は重量で37.5%に等しい。
【0072】
・手順1b:塗布
塩化メチレン−エタノール(重量で77.9%−22.1%)中の、CHL13.05−Gelucire(登録商標)43/01−タルクM10(51.7%−34.5%−13.8%)を主成分とする溶液を、手順1aで得た顆粒剤に噴霧する。
塩化メチレン−エタノール中の乾燥濃度は重量で11.9%に等しく、噴霧したもの/基質の乾燥比率は重量で100%に等しい。
【0073】
・手順2:コーティング(1)=ポリマー機能性コーティング
塩化メチレン/水(10/1)の混合物中の、Eudragit(登録商標)E100−Gelucire(登録商標)43/01−タルクM(10/1)(51.4%−5.7%−42.9%)を主成分とする溶液を、手順1bで得た顆粒剤に噴霧する。
塩化メチレン中の乾燥濃度は重量で12.9%に等しく、噴霧したもの/基質の乾燥比率は重量で52.5%に等しい。
【0074】
・手順3:コーティング(2)=疎水性コーティング
塩化メチレン中の、Gelucire(登録商標)43/01−タルクM10(57.1%−42.9%)を主成分とする溶液を、手順2で得た顆粒剤に噴霧する。
塩化メチレン中の乾燥濃度は重量で18.2%に等しく、噴霧したもの/基質の乾燥比率は重量で35%に等しい。
【0075】
・手順4:コーティング(3)=ポリマー機能性コーティング
塩化メチレン/水(10/1)の混合物中の、Eudragit(登録商標)E100−Gelucire(登録商標)43/01−タルクM(10/1)(45.7%−11.4%−42.9%)を主成分とする溶液を、手順3で得た顆粒剤に噴霧する。
塩化メチレン/水中の乾燥濃度は重量で12.9%に等しく、噴霧したもの/基質の乾燥比率は重量で105%に等しい。
【0076】
1.2. 懸濁用粒子の調製
【0077】
【表1】
【0078】
1.3.懸濁液の配分と復元
30%の賦形剤粒子と70%の活性粒子を、コンディショニングの最終段階に(混合したのち単純に送り込むか、あるいは予め混ぜ合わせることをせずに二重に送り込むかして)導入する。治療用に使用するCHL13.05の用量に応じて小壜を満たす。使用する際に、鉱水によって量を満たす。復元された懸濁液は、少なくとも7日間は安定している。
【0079】
例2:放出を遅らせるクラリスロマイシン(CHL13.05)懸濁液(腸懸濁液)
2.1.活性粒子の調製
・手順1:粒子の構成手順は、上記の例の手順と類似である。
【0080】
・手順2:コーティング(1)=ポリマー機能性コーティング
精製水の中に溶かした、Eudragit(登録商標)L30D(乾燥エキス)−Myvacet9.45−タルクM10(77%−11.5%−11.5%)を主成分とする溶液を、手順1で得た顆粒剤に噴霧する。
水全体の中の乾燥濃度は重量で32.6%に等しく、噴霧したもの/基質の乾燥比率は重量で39%に等しい。
【0081】
・手順3:コーティング(2)=疎水性コーティング
塩化メチレン中の、Gelucire(登録商標)43/01−タルクM10(57.1%−42.9%)を主成分とする溶液を、手順2で得た顆粒剤に噴霧する。
塩化メチレン中の乾燥濃度は重量で19.4%に等しく、噴霧したもの/基質の乾燥比率は重量で35%に等しい。
【0082】
・手順4:コーティング(3)=ポリマー機能性コーティング
精製水の中に溶かした、Eudragit(登録商標)L30D(乾燥エキス)−Myvacet9.45−タルクM10(71.4%−10.7%−17.9%)を主成分とする溶液を、手順3で得た顆粒剤に噴霧する。
水全体の中の乾燥濃度は重量で34.5%に等しく、噴霧したもの/基質の乾燥比率は重量で154%に等しい。
【0083】
・手順5:上塗りのコーティング
エタノール中の、Eudragit(登録商標)S100−Myvacet9.45−タルクM10(83.3%−8.3%−8.3%)を主成分とする溶液を、手順4で得た顆粒剤に噴霧する。
エタノール中の乾燥濃度は重量で9.8%に等しく、噴霧したもの/基質の乾燥比率は重量で0.6%に等しい。
【0084】
2.2.懸濁用粒子の調製
処方は以下の通り:
【0085】
【表2】
【0086】
2.3.懸濁液の配分と復元:
混合物は、75%の賦形剤粒子と25%の活性粒子で構成され、つぎに前述の例のような処理が行われる。
【0087】
例3:溶けやすさと安定性の試験
例1と2の方式で調製された顆粒剤の安定性の評価を、減炭反応生成物、溶解の動力学、味と残存溶媒について行う。
【0088】
例1と2の方式で調製された顆粒剤から得られた懸濁液の安定性の評価を、pH、味のマスキング及び放出された活性成分の用量とについて行う。
【0089】
それらの結果を以下の表にまとめる:
【0090】
【表3】
【0091】
上記の表から、以下のことがわかる:
−二つの製剤は、上記の時間、安定している、
−味のマスキングには持続性がある、そして
−溶解性向は満足のいくものである。
Claims (37)
- 以下のものを含んでいることを特徴とする、顆粒またはコーティングされた顆粒剤:
−抗感染剤の中から選択され、場合によっては少なくとも一つの蝋状の化合物および、場合によっては少なくとも一つのポリマーおよび/または、一つの結合剤と結合された活性成分を、少なくとも一つ含有するコア、そして
−コアを起点とする、以下のような少なくとも三層のコーティング:
・場合によっては蝋状の化合物を一つ含有し、放出を直ちに、遅らせて、あるいは長引かせて行えるようにしたポリマー機能性コーティング(1)、
・蝋状の化合物を少なくとも一つ含有する疎水性コーティング(2)、そして
・場合によっては蝋状の化合物を一つ含有し、コーティング(1)とは構造が異なってもよいが、補足的な放出を行う機能を有していて、懸濁環境の調節を行う、ポリマー機能性コーティング(3)。 - コーティング率がそれぞれ、コーティング(1)については、5と100%の間、好適には30と50%の間に含まれ、コーティング(2)については、5と100%の間、好適には10と30%の間に含まれ、また、コーティング(3)については、5と200%の間、好適には80と160%の間に含まれることを特徴とする、請求項1に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- コアが中性の基質であり、その上に活性成分を塗布して層にすることを特徴とする、請求項1または2に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- コアが活性成分そのものであり、球形もしくは非球形の結晶状の形状であることを特徴とする、請求項1または2に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- コアが、造粒により得られた活性成分を主成分とする顆粒剤であることを特徴とする、請求項1または2に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- コアが、活性成分の他にも、様々な薬剤を含むことを特徴とする、請求項1または2に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- コアが100%まで活性成分を含有し、好適には30と85%の間であることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- コアのサイズの分布が、100と500μmの間に含まれる平均値を呈することを特徴とする、請求項1に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- コアのサイズの分布が、400と500μmの間に含まれる平均値を呈することを特徴とする、請求項3に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- コアのサイズの分布が、100と250μmの間に含まれる平均値を呈することを特徴とする、請求項4または5に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- 抗感染物質がマクロライドの中から選択されることを特徴とする、請求項1から10のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- マクロライドが、エリスロマイシンおよびその誘導体、ならびにクラリスロマイシンの中から選択されることを特徴とする、請求項11に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- 放出を遅らせる特性を付与するポリマーが、ポリメタクリレート、アセトフタル酸セルロース、および酢酸セルロースを含むグループの中から選択されることを特徴とする、請求項1から12のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- ポリメタクリレートが、Eudragit(登録商標)L、Eudragit(登録商標)S、Eudragit(登録商標)FS30D及びそれらの混合物の中から選択されることを特徴とする、請求項13に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- 放出を長引かせる特性を付与するポリマーが、ポリメタクリレート、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリビニル・アルコール及びそれらの共重合体を含むグループ中から選択されることを特徴とする、請求項1から12のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- ポリメタクリレートが、Eudragit(登録商標)NE、Eudragit(登録商標)RS、Eudragit(登録商標)RL及びそれらの混合物の中から選択されることを特徴とする、請求項15に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- 直ちに放出する特性を付与するポリマーがポリメタクリレートであり、有利にはEudragit(登録商標)Eであることを特徴とする、請求項1から12のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- 蝋状の化合物が、ワックス、Novata(登録商標)ワックス、GelucireとSuppocire、グリセリンのマクロゴール、高級アルコールの酸、高級アルコールのエステル、モノステアリン酸グリセロール、Precirol(登録商標)およびCompritol(登録商標)を含むグループの中から選ぶことを特徴とする、請求項1から17のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- 蝋状の化合物が、HLB(親水性−親油性バランス)が小さくて、融点が35と53℃の間、また好適には37と43℃の間に含まれる蝋剤であることを特徴とする、請求項18に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- 蝋状の化合物が、モノステアリン酸グリセロールと結合されていることを特徴とする、請求項19に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- 蝋状の化合物が、Gelucire(登録商標)43/01および/またはNovata(登録商標)ABであり、場合によってはモノステアリン酸グリセロールと結合されていることを特徴とする、請求項20に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- ポリマー機能性コーティング(1)及び(3)が、Eudragit(登録商標)E100と疎水性の蝋状の化合物との混合物から構成されており、該疎水性の蝋状の化合物は、HLB(親水性−親油性バランス)が小さく、融点が35と53℃の間に含まれ、好適には潤滑剤も加えて37と43℃の間に含まれることを特徴とする、請求項1に記載の直ちに放出を行う顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- 蝋剤が、場合によってはモノステアリン酸グリセロールと結合された、Gelucire(登録商標)43/01及び/またはNovata(登録商標)ABであることを特徴とする、請求項22に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- 機能性コーティング(1)及び(3)が、疎水性可塑剤および潤滑剤と共に、Eudragit(登録商標)Lの水性分散液あるいは有機溶液を主成分とすることを特徴とする、請求項1に記載の遅らせて放出を行う顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- 機能性コーティング(1)及び(3)が、水性分散液またはエチルセルロースもしくはEudragit(登録商標)RLもしくはRSの有機溶液を主成分としており、あるいは、それらの重合体またはEudragit(登録商標)Sの有機溶液を主成分としており、そこに蝋状の化合物及び/または潤滑剤、可塑剤及び潤滑剤が存在していてもいなくともよいことを特徴とする、請求項1に記載の修正して放出を行う顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- コーティングの溶媒が、水、塩化メチレン、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物を含むグループの中から選択されることを特徴とする、請求項1から25のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- 潤滑剤が、タルク、疎水性コロイド・シリカ及びモノステアリン酸グリセロールを含むグループの中から選択されることを特徴とする、請求項1から26のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- 可塑剤が、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、クエン酸アセチルトリエチル、 クエン酸アセチルトリブチル、 モノステアリン酸グリセロールおよびMyvacet(登録商標)を含むグループの中から選択されることを特徴とする、請求項1から27のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
- 液状の環境で直ちに復元できるような適切な医薬製剤の全てにおける、請求項1から28のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤の使用。
- 医薬製剤が復元可能な乾燥懸濁物であることを特徴とする、請求項29に記載の使用。
- 請求項1から28のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤を含有することを特徴とする乾燥混合物であって、該顆粒もしくは顆粒剤は、液状の環境で復元可能な乾燥懸濁物を有するために適切なあらゆる賦形剤と結合されており、該賦形剤の中の少なくとも一つが濃厚化剤で、一つが防腐剤で、一つがpH調整剤である、乾燥混合物。
- 請求項1から28のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤を含有することを特徴とする、復元可能な乾燥懸濁物。
- 請求項32に記載の復元可能な乾燥懸濁物に基づいて規定された量の水を加えることによって得られることを特徴とする、懸濁液。
- pHが5.5と10の間、好適には8.5と10に含まれることを特徴とする、請求項33に記載の直ちに放出を行う懸濁物。
- pHが3と7の間、好適には4と5の間に含まれることを特徴とする、請求項33に記載の遅らせて放出を行う懸濁物。
- コアまたは担体の製作を含み、場合によっては、補足的に塗布する手順を含むことを特徴とする、請求項1に記載の顆粒及びコーティングされた顆粒剤を調製する方法。
- ・好適には疎水性である蝋状の化合物及び/またはポリマーと、一つの溶媒または複数の溶媒の混合液の中にある少なくとも一つの潤滑剤とが存在する状態で、担体に可溶性の活性成分を塗布する、
・第一のコーティング、すなわち、直ちに、遅らせて、または長引かせて放出することのできるポリマーの機能性コーティング(1)と、そして場合によっては蝋状の化合物を塗布する、
・第二のコーティング、すなわち、少なくとも一つの蝋状の化合物または複数の蝋状の化合物の結合物を含有する疎水性コーティング(2)を塗布する、
・第三のコーティング、すなわち、コーティング(1)とは異なる構造を有していてもよいが、類似の放出機能を有しているポリマー機能性コーティング(3)と、場合によっては蝋状の化合物を塗布し、更に、場合によっては、
・顆粒剤を乾燥させる。
という手順を含むことを特徴とする、請求項36に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0103235A FR2821745B1 (fr) | 2001-03-09 | 2001-03-09 | Granules et granules enrobes au gout masque |
PCT/FR2002/000836 WO2002072072A2 (fr) | 2001-03-09 | 2002-03-08 | Granules et granules enrobes au gout masque |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004522797A true JP2004522797A (ja) | 2004-07-29 |
JP4465152B2 JP4465152B2 (ja) | 2010-05-19 |
Family
ID=8860932
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002571031A Expired - Lifetime JP4465152B2 (ja) | 2001-03-09 | 2002-03-08 | 味をマスキングした、顆粒及びコーティングされた顆粒剤 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20040241235A1 (ja) |
EP (1) | EP1365751B1 (ja) |
JP (1) | JP4465152B2 (ja) |
CN (1) | CN1525852B (ja) |
AU (1) | AU2002247806A1 (ja) |
ES (1) | ES2524197T3 (ja) |
FR (1) | FR2821745B1 (ja) |
HK (1) | HK1068059A1 (ja) |
WO (1) | WO2002072072A2 (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
FR2837100B1 (fr) | 2002-03-18 | 2004-07-23 | Flamel Tech Sa | Comprimes a bases de microcapsules a liberation modifiee |
EP1492511B3 (fr) | 2002-04-09 | 2012-05-02 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |
CA2514875A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-09-02 | Biovail Laboratories International Srl | Rapid absorption selective 5-ht agonist formulations |
MXPA04008070A (es) | 2003-03-10 | 2004-11-26 | Altana Pharma Ag | Novedoso proceso para la preparacion de roflumilasto. |
WO2004096175A2 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Taste masked microcapsules and processes for their preparation |
US20050107438A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoiminomethyl) phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester or a salt therefore |
US20050181497A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-08-18 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Solid substrate used for sensors |
JP5383183B2 (ja) * | 2005-03-16 | 2014-01-08 | タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ロフルミラストを含有する矯味された剤形 |
AU2007245410A1 (en) | 2006-04-26 | 2007-11-08 | Rosemont Pharmaceuticals Ltd | Liquid oral compositions |
KR101436516B1 (ko) * | 2007-07-23 | 2014-09-02 | 주식회사태평양제약 | 코팅된 펠렛을 함유하는 현탁정 및 이의 제조방법 |
BRPI0915411A2 (pt) * | 2008-06-26 | 2015-11-03 | Mcneil Ppc Inc | partículas revestidas contendo agentes farmaceuticamente ativos |
TWI398274B (zh) * | 2009-12-21 | 2013-06-11 | Tci Co Ltd | Oral tablets |
EP2529731A1 (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-05 | Nitto Denko Corporation | Particulate preparation and method for producing the same |
GR1008992B (el) | 2015-12-17 | 2017-03-23 | Verisfield (Uk) Ltd, Υποκαταστημα Ελλαδας, Εμπορια Φαρμακων | Φαρμακευτικη συνθεση σε μορφη κοκκιων για χορηγηση απο το στομα που περιεχει μετρονιδαζολη ή παραγωγα αυτης και εναν παραγοντα καλυψης της γευσης |
CN114796222B (zh) * | 2019-09-04 | 2024-03-29 | 普济生物科技(台州)有限公司 | 用于口腔掩味的含氢溴酸沃替西汀的包衣颗粒、固体分散体和制剂 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS49133513A (ja) * | 1973-04-27 | 1974-12-21 | ||
JPS61500910A (ja) * | 1984-01-13 | 1986-05-08 | バッテル・ディベロプメント・コ−ポレ−ション | 薬剤用制御放出性液状製剤 |
JPH0776517A (ja) * | 1993-09-07 | 1995-03-20 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 医薬用組成物 |
JPH09505609A (ja) * | 1994-05-06 | 1997-06-03 | ファイザー・インコーポレーテッド | アジスロマイシンの放出調節された剤形 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0064485B1 (en) * | 1981-04-27 | 1985-07-24 | Aktiebolaget Hässle | New pharmaceutical preparation |
FI77573C (fi) * | 1987-05-08 | 1989-04-10 | Orion Yhtymae Oy | Ny konsistens. |
US5296236A (en) * | 1988-09-16 | 1994-03-22 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Controlled release therapeutic system for a liquid pharmaceutical formulations |
IT1270594B (it) * | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
DE19724177A1 (de) * | 1997-06-09 | 1998-12-10 | Bosch Gmbh Robert | Elastische Lagerung eines hydraulischen Aggregates einer Fahrzeugbremsanlage |
US6221402B1 (en) * | 1997-11-20 | 2001-04-24 | Pfizer Inc. | Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form |
FR2793688B1 (fr) * | 1999-05-21 | 2003-06-13 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
US6368620B2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-04-09 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
FR2821747B1 (fr) * | 2001-03-09 | 2004-07-02 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Suspension de telithromycine a gout masque |
-
2001
- 2001-03-09 FR FR0103235A patent/FR2821745B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-08 AU AU2002247806A patent/AU2002247806A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-08 US US10/471,234 patent/US20040241235A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-08 EP EP02716883.0A patent/EP1365751B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-08 CN CN02809252XA patent/CN1525852B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-08 ES ES02716883.0T patent/ES2524197T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-08 WO PCT/FR2002/000836 patent/WO2002072072A2/fr active Application Filing
- 2002-03-08 JP JP2002571031A patent/JP4465152B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-02-28 HK HK05101669.3A patent/HK1068059A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-05-10 US US13/104,513 patent/US20110212182A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS49133513A (ja) * | 1973-04-27 | 1974-12-21 | ||
JPS61500910A (ja) * | 1984-01-13 | 1986-05-08 | バッテル・ディベロプメント・コ−ポレ−ション | 薬剤用制御放出性液状製剤 |
JPH0776517A (ja) * | 1993-09-07 | 1995-03-20 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 医薬用組成物 |
JPH09505609A (ja) * | 1994-05-06 | 1997-06-03 | ファイザー・インコーポレーテッド | アジスロマイシンの放出調節された剤形 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1365751A2 (fr) | 2003-12-03 |
WO2002072072A3 (fr) | 2002-12-27 |
AU2002247806A1 (en) | 2002-09-24 |
EP1365751B1 (fr) | 2014-08-20 |
FR2821745B1 (fr) | 2004-07-02 |
CN1525852A (zh) | 2004-09-01 |
FR2821745A1 (fr) | 2002-09-13 |
HK1068059A1 (en) | 2005-04-22 |
WO2002072072A2 (fr) | 2002-09-19 |
CN1525852B (zh) | 2010-04-28 |
JP4465152B2 (ja) | 2010-05-19 |
US20040241235A1 (en) | 2004-12-02 |
ES2524197T3 (es) | 2014-12-04 |
US20110212182A1 (en) | 2011-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5695784A (en) | Flavor-masked pharmaceutical compositions | |
US20110212182A1 (en) | Masked taste pharmaceutical granules/granulates | |
US5674533A (en) | Pharmaceutical composition for the controlled release of moguisteine in a liquid suspension | |
KR100675809B1 (ko) | 맛을 차폐시킨 약제학적 액체 제제 | |
BG64967B1 (bg) | Метод за получаване на орален фармацевтичен препарат, включващ съединение с противоязвена активност | |
US20080095855A1 (en) | Taste Masking Granules | |
CZ20002709A3 (cs) | Mikrogranule omeprazolu s vnější vrstvou chránící před žaludečním prostředím, způsob přípravy mikrogranulí | |
KR20210130720A (ko) | 수성 현탁액에서 무용매 혼합 공정에 의해 생성된 기능적으로-코팅된 api 입자 보존 | |
EP0636365A1 (en) | Freeze-dried pharmaceutical dosage form and process for preparation thereof | |
JP4373674B2 (ja) | 味をマスキングしたテリスロマイシンの懸濁物 | |
WO2004096175A2 (en) | Taste masked microcapsules and processes for their preparation | |
CA2802142C (en) | Ciprofloxacin dry syrup composition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040520 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080311 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080611 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080618 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080620 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090120 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090417 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090424 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090519 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090526 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090619 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090626 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090717 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090818 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091111 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100209 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100222 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130226 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4465152 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130226 Year of fee payment: 3 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130226 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140226 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |