JP2004521077A - Compounds useful as insecticides, compounds useful as acaricides, uses thereof and methods for producing the same - Google Patents

Abstract

式Ｉ：
【化１】

Ｉ
の化合物が提供され、虫を防除するためにそのような化合物を使用する方法が提供される。Formula I:
Embedded image

I
Are provided, and methods of using such compounds for controlling insects are provided.

Description

【０００１】
（発明の分野）
本発明は、殺虫剤として有用である化合物及び殺ダニ剤として有用である化合物、並びにこれらの化合物を製造及び使用する方法を提供する。
【０００２】
（発明の背景）
殺虫剤および殺ダニ剤に切実な需要がある。虫およびダニは、一般に使用されている殺虫剤および殺ダニ剤に対する耐性を発現している。少なくとも４００種の節足動物は、１つ以上の殺虫剤に耐える。ＤＤＴ、カルバミン酸塩および有機リン酸塩などのより古い殺虫剤の一部に対する耐性の発現は周知である。しかし耐性は、より新たなピレスロイド殺虫剤および殺ダニ剤の一部に対してさえ発現されている。したがって、新しい殺虫剤および殺ダニ剤への需要、特に新しいまたは異型の作用方式を有する化合物への需要が存在する。
【０００３】
（発明の要約）
本発明の目的は、殺虫剤として有用である化合物ならびに殺ダニ剤として有用である化合物、およびこれらの化合物を製造ならびに使用する方法を提供することである。本発明により、式Ｉの化合物はもちろんのこと、それを製造ならびに使用する方法も提供される。
【０００４】
【化３】

Ｉ
（発明の詳細な説明）
式Ｉにおいて、Ａは、酸素、硫黄または窒素よりなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員環を示す。一般に、６員複素環が使用される場合が好ましい。そのような６員複素環がヘテロ原子として１または２の窒素原子を含む場合にさらになお好ましい。
【０００５】
この複素環は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ_１−１０アルキル、ハロＣ_１−１０アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０アルキルチオ、Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、Ｃ_１−１０アルケニル、ハロＣ_１−１０アルコキシ、ハロＣ_１−１０アルキルチオ、ハロＣ_１−１０アルケニル、アシルアミノ、ハロアシルアミノ、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキニル、アミノ、Ｃ_１−１０アルキルアミノ、Ｃ_１−１０ジアルキルアミノ、Ｃ_３−１２シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルコキシアルキル、アシル、ホルミル、Ｃ_６−１２アリール、一または多置換Ｃ_６−１２アリール、ヘテロアリール、および一または多置換へテロアリール（該へテロアリールは環内に５〜１２の原子を持ち、該環内の該原子の１〜３は、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択され、該環内の該原子の残りは炭素原子であり）そして置換基は、ハロ、Ｃ_１−１０アルキル、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ニトロ、シアノおよびＣ_６−１２アリールオキシよりなる群から選択される）よりなる群から選択される１以上の置換基によって置換されうる。
【０００６】
上の表記において、そして本明細書を通じて、Ｃ_１−１０がＣ_１−６である場合が好ましく、Ｃ_１−１０がＣ_１−４である場合がさらに好ましい。
【０００７】
一般に、複素環が置換されるならば、メチル、エチル、フルオロ、クロロまたはブロモのいずれかによって一置換される場合が好ましい。一般に、置換基がヘテロ原子に対してオルト位にある場合が好ましい。
【０００８】
Ｅは、Ｏ、ＳＯ_ｎ（式中、ｎは０〜２である）、ＮＨおよびＮＸ（式中、ＸはＣ_１−１０アルキルまたはハロＣ_１−１０アルキルよりなる群から選択される）よりなる群から選択される。一般に、ＥがＯである場合が好ましい。
【０００９】
ＪおよびＲは、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルキニル、ハロＣ_１−１０アルキルおよびＣ_１−１０アルコキシアルキルよりなる群から独立に選択される。一般に、ＪおよびＲがＨである場合が好ましい。
【００１０】
Ｍは、ＮおよびＣＺ（式中、ＺはＨおよびＣ（＝Ｏ）Ｈからなる群より選択される）よりなる群から選択される。一般に、ＣＨが使用される場合が好ましい。
【００１１】
Ｑは、ＮＯ_２、ＣＮおよびＣ（＝Ｏ）ＣＦ_３よりなる群から選択される。一般に、ＱがＮＯ_２である場合が好ましい。
【００１２】
ＧおよびＴは、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルキニル、ハロＣ_１−１０アルキルおよびＣ_１−１０アルコキシアルキルよりなる群から独立に選択される。一般に、ＧおよびＴがメチルまたはエチルである場合が好ましい。
【００１３】
ＧおよびＴは単結合によって、または結合ブリッジを通じて結合することもでき、そのような結合ブリッジは、ＣＨ_２、ＣＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ハロＣ_１−１０アルキル）、Ｃ（ハロＣ_１−１０アルキル）_２、ＣＨＦ、ＣＦ_２、Ｏ、ＳＯ_ｎ（式中、ｎは０〜２である）、ＮＨおよびＮＸ（式中、ＸはＣ_１−１０アルキルおよびハロＣ_１−１０アルキルよりなる群から選択される）よりなる群から選択される。一般に、ブリッジが単結合またはＣＨ_２である場合が好ましい。
【００１４】
これらの化合物のすべての塩ならびにエステルおよびそのすべての光学異性体は、本発明の一部として意図されている。
【００１５】
本明細書を通して、すべての温度は摂氏で与えられ、すべてのパーセンテージは別途明示しない限り重量パーセンテージである。
【００１６】
別途指示しない限り、基が示されたクラスから選択される１以上の基と置換されうる場合、置換基はそのクラスから独立に選択されうることになっている。
【００１７】
本発明の化合物は、虫、ダニおよびアブラムシの防除に有用である。したがって本発明は、虫またはダニの所在位置に、式Ｉの化合物の虫またはダニを抑制する量を使用することを含む、虫、ダニおよびアブラムシを抑制する方法にも関する。特にこれらの化合物は、アブラムシ科（アブラムシ）、コナジラミ科（コナジラミ）、ウンカ科（ウンカ）およびヨコバイ科（ヨコバイ）を含む、同翅類目の虫を防除する。それらは、ハムシ科（ハムシ）を含む、鞘翅目の虫も防除する。
【００１８】
化合物は、虫およびダニの個体数（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ）を減少させるのに有用であり、虫またはダニの所在位置に、式Ｉの化合物の虫またはダニを不活性化する有効量を使用することを含む、虫またはダニの個体数を抑制する方法において有用である。
【００１９】
虫またはダニの「所在位置（ｌｏｃｕｓ）」は、虫またはダニが生活するまたはその卵が存在している、それらを包囲する空気、それらが食べる食物、またはそれらが接触する物体または物質を含む環境を指すために、本明細書で使用される語である。たとえば植物摂食虫またはダニは、虫またはダニが食べる植物の部分、特に葉に活性化合物を適用することによって防除できる。シロアリなどの土壌居住虫は、虫が動き回っている土壌に活性化合物を適用することによって防除できる。動物に寄生するノミなどの虫は、寄生される動物に活性化合物を適用することによって防除できる。
【００２０】
化合物は、織物、紙、保存中の穀物または種子を、そのような物質に活性化合物を適用することによって、防御するのにも有用であると考えられる。
【００２１】
「虫またはダニを抑制すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｎ ｉｎｓｅｃｔ ｏｒ ｍｉｔｅ）」という語は、生きている虫またはダニの数の減少、または生存可能な虫またはダニの卵の数の減少を指す。化合物によって達成される減少の程度はもちろん、化合物の適用率、適用した特定の化合物、および標的虫またはダニの種によって変わる。少なくとも不活性化する量を適用する必要がある。
【００２２】
「虫を不活性化する量（ｉｎｓｅｃｔ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ａｍｏｕｎｔ）」および「ダニを不活性化する量（ｍｉｔｅ−ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ａｍｏｕｎｔ）」とは、処理された虫またはダニの個体数の測定可能な減少を引き起こすのに十分である量を説明するのに使用される。通常、重量で約１〜約１０００ｐｐｍの範囲の量の活性化合物が使用される。好ましい実施形態において、本発明は、植物に式Ｉの化合物ダニまたはアブラムシを不活性化する有効量を適用することを含む、ダニまたはアブラムシを抑制する方法に関する。
【００２３】
本発明の化合物は、本発明の化合物および植物学的に許容される不活性担体を含む組成物の形で適用される。化合物は、適用するために水に分散させる濃縮調合物か、さらに処理せずに適用される粉末または粒状調合物のどちらかである。組成物は、農薬業界において通常であるが、本発明の化合物がそこに存在するために新規および重要である手順および処方に従って調製する。
【００２４】
化合物が適用される分散物は、化合物の濃縮調合物から調製した水性懸濁液または乳濁液であることが最も多い。そのような水溶性、水懸濁性または乳化性調合物は、通常、水和剤として既知である固体、または通常、乳化性濃縮物または水性懸濁液として既知である液体のどちらかである。水分散性小粒を生成するよう成形されうる水和剤は、活性化合物、不活性担体および界面活性剤の完全混合物（ｉｎｔｉｍａｔｅ ｍｉｘｔｕｒｅ）を含む。活性化合物の濃度は通常、約１０％〜約９０重量％である。不活性担体は通常、アタパルガイト粘土、モンモリロナイト粘土、珪藻土または精製ケイ酸塩の中から選択される。
【００２５】
水和剤の約０．５％〜約１０％を含む有効な界面活性剤は、スルホン化リグニン、濃縮ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、およびアルキルフェノールのエチレンオキシド付加物などの非イオン性界面活性剤の中に見つけられる。
【００２６】
化合物の乳化性濃縮物は、水混和性溶媒または水不混和性有機溶媒ならびに乳化剤の混合物のどちらかである不活性担体に溶解された、約１０％〜約５０％に相当する液体１リットル当たり約５０〜約５０グラムなどの、都合のよい濃度の化合物を含む。有用な有機溶媒は、芳香族化合物、特にキシレン、および石油画分、特に重芳香族ナフサなどの石油の高沸点ナフタレンおよびオレフィン部分を含む。ロジン誘導体を含むテルペン溶媒、シクロヘキサノンなどの脂肪族ケトン、２−エトキシエタノールなどの複合アルコールなどの他の有機溶媒も使用されうる。乳化性濃縮物のための適切な乳化剤は、上述のような従来の非イオン性界面活性剤から選択される。
【００２７】
水性懸濁物は、約５％〜約５０重量％の範囲で水性ビヒクルに分散された、本発明の水不溶性化合物の懸濁物を含む。懸濁物は、化合物を細かく粉砕し、水および上述の同じ種類から選択した界面活性剤よりなるビヒクルに激しく混合することによって調製する。無機塩および合成または天然ゴムなどの不活性成分も、水性ビヒクルの密度および粘度を上昇させるために加えられうる。水性混合物を調製して、サンドミル、ボールミルまたはピストン型ホモジナイザーなどの器具にて均質化することによって、化合物を同時に粉砕および混合することが最も有効であることが多い。
【００２８】
化合物は、土壌への適用に特に有用である粒状組成物としても適用されうる。粒状組成物は通常、全体または大部分が粘土または同様の安価な物質よりなる不活性担体に分散された、約０．５％〜約１０重量％の化合物を含む。そのような組成物は通常、化合物を適切な溶媒に溶解させて、約０．５〜３ｍｍの範囲の適切な粒径にあらかじめ成形された粒状担体に塗布することによって調製される。そのような組成物は、担体および化合物のドウまたはペーストを作成し、望ましい粒子径を得るために粉砕および乾燥させることにより調合されうる。
【００２９】
化合物を含む粉末は単に、粉末形の化合物を、カオリン、粘土、地上火山岩などの適切な粉末状農業用担体と完全に混合することによって調製される。粉末は適切には、約１％〜約１０％の混合物を含む。
【００３０】
活性組成物は、標的作物および生物への組成物の沈着、濡れおよび浸透を促進するために、補助表面活性剤を含みうる。これらの補助界面活性剤は選択的に、調合物の成分としてまたはタンクミックスとして使用されうる。補助界面活性剤の量は、水のスプレー体積に基づいて０．０１パーセント〜１．０パーセントｖ／ｖで変化し、好ましくは０．０５〜０．５パーセントで変化する。適切な補助界面活性剤は、エトキシ化ノニルフェノール、エトキシ化合成または天然アルコール、スルホコハク酸、エトキシ化有機シリコーン、エトキシ化脂肪アミン、高分子量パラフィン油を含むクロップオイル濃縮物および界面活性剤と鉱油ならびに植物油とのブレンドを含む。
【００３１】
何らかの理由により望ましい場合、農芸化学で広範に使用されるスプレー油などの通常は無刺激性の石油である適切な有機溶媒中の、溶液の形の化合物を適用することは同様に実用的である。
【００３２】
殺虫剤および殺ダニ剤は一般に、液体担体中の活性成分の分散物の形で適用される。適用率を担体中の活性成分の濃度によって指すことは慣例である。最も広く使用される担体は水である。
【００３３】
本発明の化合物は、エアロゾル組成物の形でも適用できる。そのような組成物において、活性化合物は、不活性担体に溶解または分散され、それは圧力生成推進混合物である。エアロゾル組成物は、混合物を噴霧バルブを通じて分配する容器に詰められる。推進混合物は、有機溶媒と混合されうる低沸点ハロカーボン、または不活性気体または気体炭化水素によって加圧された水性懸濁液のどちらかを含む。
【００３４】
虫、ダニおよびアブラムシの所在位置に適用される化合物の実際の量は重要でなく、上の例を考慮して当業者がただちに決定することができる。一般に、化合物の重量で１０ｐｐｍ〜５０００ｐｐｍの濃度が、良好な防除を与えると予想される。多くの化合物では、１００〜１５００ｐｐｍの濃度が十分となる。
【００３５】
化合物を適用する所在位置は、たとえば野菜収穫物、果樹および堅果樹、ブドウの木、観賞植物など、虫またはクモ類が居住する任意の所在位置でありうる。
【００３６】
ダニの卵の、殺虫剤の作用に耐える独自の能力のため、他の殺ダニ剤にも当てはまることだが、新たに生まれた幼虫を防除するための反復使用が望ましい。
【００３７】
葉に適用した場合にダニ、アブラムシおよび虫に対して有効であることに加えて、式Ｉの化合物は浸透活性を持つ。したがって、本発明の別の側面は、式Ｉの化合物の有効量によって、植物の種子を蒔く前に処理することと、植物の種子を蒔く土壌を処理すること、または植物を植えた後に根付近の土壌を処理すること、とを含む、植物を虫から防御する方法である。
【００３８】
本発明の化合物の作用は、他の、たとえば殺虫、殺ダニおよび／または殺線虫活性の成分を加えることによって拡大できる。たとえば１つ以上の以下の化合物は、本発明の化合物と適切に組み合わせることができる：
アセフェート、アジンホスメチル、カズサホス、クロルエトキシホス、クロルピリホス、クマホス、ジマトン、ジメトン−Ｓ−メチル、ジアジノン、ジクロルボス、ジメトエート、ＥＰＮ、エソエート、エソプロホス、エトリムホス、フェナミホス、フェニトロチオン、フェンスルホンチオン、フェンチオン、ホノホス、ホルモチオン、ホスチアゼート、ヘプテノホス、マラチオン、メタミドホス、メチルパラチオン、メビンホス、モノクロトホス、パラチオン、ホレート、ホサロン、ホスメット、ホスファミドン、ホスホカルブ、ホキシム、プロフェンホス、プロパホス、プロペタンホス、プロチオホス、ピリミホス−メチル、ピリミホス−エチル、キナルホス、スルプロホス；テブピリンホス、テメホス、テルブホス、テトラクロルビンホス、チアフェノックス、チオメトン、トリアゾホス、およびトリクロルホンなどの有機リン化合物；
アルジカルブ、ベンダイオカルブ、ベンフラカルブ、ベンスルタップ、ＢＭＰＣ、ブトキシカルボシム、カルバリル、カルボフラン、カルボスルファン、クロエトカルブ、エチオフェンカルブ、フェノブカルブ、フラチオカルブ、メチオカルブ、イソプロカルブ、メトミル、オキサミル、ピリミカルブ、プロメカルブ、プロポキスル、チオジカルブ、およびチオフロックスなどのカルバメート；
アクリナトリン、アレスリン、ベータ−シフルトリン、ビフェントリン、ビオレスメトリン、シフルトリン、シハロトリン；ラムダ−シハロトリン；ガンマ−シハロトリン、シペルメトリン；アルファ−シペルメトリン、ゼータ−シペルメトリン；デルタメトリン、エスフェンバレレート、フェンバレレート、フェンフルトリン、フェンプロパトリン、フルシトリネート、フルメトリン、フルバリネート、タウ−フルバリネート、ハルフェンプロックス、ペルメトリン、プロトリフェンブト、レスメトリン、シラフルオフェン、テフルトリン、テトラメトリン、トラロメトリン、たとえばエトフェンプロックスなどの、魚類安全性ピレスロイド、天然ピレスリン、テトラメトリン、ｓ−ビオアレスリン、フェンフルトリンおよびプラレトリンなどのピレスロイド；
ブプロフェジン、クロムフェノジド、クロルフルアズロン、ジフルベンズロン、フェノキシカルブ、フルフェノクスロン、ハロフェノジド、ヘキサフルムロン、ハイドロプレン、ロイフェヌロン、メトプレン、メトキシフェノジド、ノバルロン、ピリプロキシフェン、テフルベンズロンおよびテブフェノジド、Ｎ−［３，５−ジクロロ−２−フルオロ−４−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロポキシ）フェニル］−Ｎ’（２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素などの、アシル尿素、他の種類の虫成長成長物質および虫ホルモン類似体；
アセタミプリド、ＡＫＤ−１０２２、カルタップ、ＴＩ−４３５、クロチアミジン、ＭＴＩ−４４６、ジノテフラン、イミダクロプリド、ニコチン、ニテンピラム、チアメトキサム、チアクロプリドなどのネオニコチノイドおよびニコチン類；
エバメクチン（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ）、ミルベマイシン、あるいはたとえばアバメクチン（ａｂａｍｅｃｔｉｎ）、イバメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）、ミルベマイシン、エマメクチン安息香酸塩およびスピノサドなどのスピノシンなどの、マクロライド；
アルドリン、アミトラズ、アザジラクチン、アゾシクロチン、ビフェナゼート、ブロモプロピレート、クロルジメフォルム、クロルフェナピル、クロフェンテジン、クロロベンジレート、クロルデン、シヘキサチン、シロマジン、ＤＤＴ、ジコホル、ディルドリン、ＤＮＯＣ、エンドスルファン、エトキサゾール、フェナザキン、酸化フェンブタンスズ、フェンプロキシメート、ベータ−フェンピロキシメート、フィプロニル、フルベンジミン、ヘキシチアゾックス、ＩＫＩ−２２０、インドキサカルブ、リンデン、メチオカルブ、メタアルデヒド、メトキシクロル、ニーム、石油および植物油、ピリダベン、ピメトロジン、ピリミジフェン、ロテノン、Ｓ−１８１２、Ｓ−９５３９、スピロディクロフェン、硫黄、テブフェンピラド、テトラジフォン、トリアザメートなどの他の殺虫、殺ダニ、殺軟体動物および殺線虫化合物または活性物質、植物からの虫活性抽出物；虫活性線虫を含む調製物、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ、核多角体病ウイルス、あるいは遺伝子修飾または未変性の他の同様の生物から得られる調合物はもちろんのこと、ピペロニルブトキシド、セサマックス、サフロキサンならびにドデシルイミダゾール、およびククルビタシン、糖およびコークスなどの食欲刺激剤。
【００３９】
【実施例】
これらの実施例は、本発明をさらに説明するために提供される。それらは発明を制限するものとして解釈されるものではない。
【００４０】
（２Ｚ）−３−ブロモ−２−（ニトロメチレン）ピロリジン（アリル型臭化物Ｉ）の調製
【００４１】
【化４】

（２Ｚ）−２−（ニトロメチレン）ピロリジン
メチルイミデート４．００ｇ（４０．３ｍｍｏｌ）（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１０４，９２４、１９７１を参照）およびニトロメタン１．２３ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃にて４０時間加熱し、冷却させた。混合物を真空中で濃縮して揮発物を除去し、残留物をジクロロメタンに溶解させて、シリカゲルを用いてクロマトグラフにかけ（２３０〜４００メッシュ）、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物で溶出させて、ニトロエテン２．１ｇ（４２％）を得た。
【００４２】
【化５】

（２Ｅ）−２−［ブロモ（ニトロ）メチレン］ピロリジン
室温にてニトロエテン３２８ｍｇ（２．５６ｍｍｏｌ）の激しく撹拌している混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド４７８ｍｇ（２．６８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を一晩撹拌し、次に濾過して得られた７１１ｍｇを、ジクロロメタンを溶出液として用いて、シリカゲルによるクロマトグラフにかけて、臭化ビニル４２０ｍｇ（７９％）を得た。
【００４３】
【化６】

（２Ｚ）−３−ブロモ−２−（ニトロメチレン）ピロリジン（アリル型臭化物Ｉ）
還流キシレン１３０ｍＬに、臭化ビニル２．０ｇ（９．７ｍｍｏｌ）を５〜１０分間に渡って数回に分けて加えた。還流を８時間続け、混合物を冷却させた。真空中での濃縮により固体を得て、乾燥した状態でシリカゲルカラムに装填し、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物によって溶出させて、アリル型臭化物Ｉ１．１０ｇ（５５％）を得た。
【００４４】
（１Ｚ）−３−ブロモ−Ｎ−メチル−１−ニトロブタ−１−エン−２−アミン（アリル型臭化物ＩＩ）の調製
【００４５】
【化７】

（１Ｚ）−Ｎ−メチル−１−ニトロブタ−１−エン−２−アミン
メチルイミデート２９．３ｇ（０．２９０ｍｍｏｌ）（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１０４，９２４、１９７１を参照）およびニトロメタン３１．４ｍＬ（３５．４ｇ、０．５８ｍｏｌ）の溶液を９０〜９５℃にて１７時間加熱し、冷却させた。溶液を濃縮して、残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物を用いて、シリカゲルによるクロマトグラフにかけて、ニトロエテン２２．５ｇ（６０％）を得た。
【００４６】
【化８】

（１Ｅ）−１−ブロモ−Ｎ−メチル−１−ニトロブタ−１−エン−２−アミン
四塩化炭素４３０ｍＬ中のニトロエテン６．９５ｇ（５３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２０〜２３℃において、Ｎ−ブロモスクシンイミド１０．３ｇ（５７．８ｍｍｏｌ）を５〜１０分間に渡って加えた。内容物を一晩撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、臭化ビニル１０．５（９４％）を得た。融点７９〜８１℃。
【００４７】
【化９】

（１Ｚ）−３−ブロモ−Ｎ−メチル−１−ニトロブタ−１−エン−２−アミン（アリル型臭化物ＩＩ）
４８〜５２℃にて激しく撹拌されている四塩化炭素２００ｍＬに、臭化ビニル３．０７ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）を２〜３分間に渡って加えた。内容物を２５分間撹拌した後、氷で１０℃まで冷却した。沈殿物を収集して、アリル型臭化物ＩＩ１．３５ｇ（４４％）を得た。
【００４８】
【化１０】

化合物Ａ
３−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−２−（ニトロメチレン）ピペリジン（化合物Ａ）の調製
無水テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の化合物３、３２９ｍｇ（２５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下の室温にて、６０％水素化ナトリウム−油分散液１０９ｍｇ（２７．３ｍｍｏｌ）によって処理した。気体放出が収まった後、灰色の懸濁液を３−ブロモ−２−ニトロメチレノピペリジン５００ｍｇ（２２．６ｍｍｏｌ）で処理し［Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．２，３２１，５２３（１９７３）］、６５℃まで加熱した。１．５時間後、褐色反応混合物を１Ｍ塩酸とジクロロメタンで分配した。有機層を希炭酸カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物は、酢酸エチル／石油エーテルの５０％混合物を溶出液として用いて、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた黄色固体はエーテルでさらに抽出して副生成物を除去し、所望の生成物２４４ｍｇ（４０％）が白色固体として残った。
【００４９】
【化１１】

化合物２
５−ブロモ−２−クロロピリジン（化合物２）の調製
−４℃まで冷却した濃塩酸６００ｍＬ中の２−アミノ−５−ブロモピリジン１００．０ｇ（０．５７８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水１００ｍＬ中の硝酸ナトリウム５１．８ｇ（０．７５１ｍｏｌ）の溶液を、温度を８℃以下に維持しながら５０分間に渡って滴下して加えた。スラリーを１５℃まで加温し、次に氷１８００ｍＬ上に注いだ。沈殿生成物を濾過により収集し、水で洗浄した。生成物を塩化メチレンに溶解させ、水で洗浄し、重硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、白色結晶性固体５３．０ｇ（４７．６％）を得た。
【００５０】
【化１２】

化合物３
６−クロロ−３−ピリジノール（化合物３）の調製
無水ジエチルエーテル５００ｍＬ中の化合物２、４８．２ｇ（０．２５０ｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下にて−７６℃まで冷却し、温度を７１℃以下に維持しながら、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム２．５Ｍ溶液１０７．２ｍＬ（０．２６８ｍｏｌ）を滴下して処理した。生成したスラリーをさらに３０分間撹拌した後、温度を−１００℃以下に維持しながら、ホウ酸トリメチル２９．３ｍＬ（０．２６８ｍｏｌ）によって処理した。橙色のスラリーを０℃まで加温した後、−７５℃まで冷却し、酢酸中の３２％過酢酸５４．４ｍＬを１５分間に渡って滴下した。黄色スラリーを室温まで加温した。混合物に水１５０ｍＬとジエチルエーテル１５０ｍＬを加えた。層を分離し、有機層を水中の飽和重硫酸ナトリウムによって洗浄した。有機層は真空中で濃縮し、粗生成物を２Ｎ水酸化ナトリウム１５０ｍＬに溶解させた。塩基性層をジエチルエーテルで抽出し、硫酸水素ナトリウム一水和物４１．４ｇ（０．３００ｍｏｌ）によって酸性化し、所望の生成物を沈殿させた。生成物をジエチルエーテル中に抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、乳白色生成物２３．６ｇ（８６％）を得た。
【００５１】
【化１３】

化合物４
２−クロロ−Ｎ−メチルプロパンアミド（化合物４）の調製
テトラヒドロフラン１００ｍＬ中の塩化２−クロロプロピオニル２５．０ｇ（０．１９７ｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン中の２Ｍメチルアミン１９７ｍＬ（０．３９４ｍｏｌ）に−４５℃〜−２５℃にて滴下して加えた。スラリーを−４５〜−６５℃にて１時間撹拌し、室温まで加温した。溶媒を真空中で除去し、残留物を塩化メチレンに溶解させ、水で洗浄した。有機層を重硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると、所望の生成物１６．８ｇ（７０．１％）が残った。蒸留により、無色生成物１２．６ｇ（５２．６％）を得た。
【００５２】
【化１４】

化合物５
２−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−メチルプロパンアミド（化合物５）の調製
アセトニトリル１００ｍＬ中の化合物３、８．２１ｇ（０．０６３４ｍｏｌ）および化合物４、８．０９ｇ（０．０６６５ｍｏｌ）のスラリーに、粉末炭酸カリウム９．２０ｇ（０．０６６５ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１．０ｇ（６．０２ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを窒素雰囲中、還流下にて６４時間加熱し、冷却した。溶媒を真空中で除去し、残留物を塩化メチレンと水で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、重硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物７．４３ｇ（５４．６％）を得た。熱いメチルシクロヘキサンによって粉砕し、冷却して白色結晶性生成物７．０５ｇ（５１．８％）を得た。
【００５３】
【化１５】

化合物６
２−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−メチルプロパンチオアミド（化合物６）の調製
トルエン１００ｍＬ中の化合物５、６．７８ｇ（０．０３１６ｍｏｌ）のスラリーに、ロウェッソン試薬６．３９ｇ（０．０１５８ｍｏｌ）を加えた。スラリーを還流下にて２時間加熱し、冷却した。溶媒を真空中で除去し、残りの残留物を塩化メチレンに溶解させて、シリカゲルカラムに装填した。塩化メチレンによる最初の溶出により、ロウェッソン試薬の副生成物を得た。３５％酢酸エチル／ヘキサンでの溶出により、白色結晶性生成物６．２３ｇ（８５．４％）を得た。
【００５４】
【化１６】

化合物７
メチル（１Ｅ／Ｚ）−２−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−［（Ｅ／Ｚ）−メチル］プロパンイミドチオアート（化合物７）の調製
水素化ナトリウム（１．１４ｇ、０．０２８６ｍｏｌ、６０％油分散物）をヘキサンで洗浄し、窒素雰囲気下でフラスコに移し、無水ジメチルホルムアミド１５ｍＬで覆った。室温にてスラリーに、ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中の化合物６、６．０ｇ（０．０２６０ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。気体放出が起こり、淡黄色溶液を室温で１時間撹拌した。この混合物に、ジメチルホルムアミド５ｍＬ中のヨウ化メチル４．０６ｇ（０．０２８６ｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を室温で一晩撹拌して、氷３００ｍＬに注いだ。生じた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物５．５７ｇ（８７．６％）を淡黄色油として得た。
【００５５】
【化１７】

化合物Ｂ
（１Ｅ／Ｚ）−３−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−メチル−１−ニトロ−１−ブテン−２−アミン（化合物Ｂ）の調製
ニトロメタン５０ｍＬ中の化合物７、２．８５ｇ（０．０１１６ｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、１００℃にて４日間加熱した。溶媒を真空中で除去して、残りの残留物を、最初は塩化メチレン、次に５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空中で溶媒を除去して、所望の生成物０．６９ｇを得て、これを熱酢酸エチルによって粉砕した。乳白色の生成物０．５７ｇ（１９％）を得た。
【００５６】
【化１８】

化合物Ｃ
（１Ｅ）−３−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ニトロ−１−ブテン−２−アミン（化合物Ｃ）の調製
６０％水素化ナトリウム−油分散物０．２２ｇ（５．５０ｍｍｏｌ）および無水ジメチルホルムアミド５ｍＬのスラリーに、ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中の化合物Ｂ１．０ｇ（３．８８ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間に渡って加えた。気体放出が起こり、温度が３１℃まで上昇した。３０分撹拌した後、ヨウ化メチル０．３５ｍＬを加えた。混合物を１．５時間撹拌し、氷２０ｍＬに注いだ。白色結晶性生成物を濾過によって収集し、水とヘキサンで洗浄した。所望の生成物０．６４１ｇ（６１％）が残った。
【００５７】
【化１９】

化合物Ｄ
２−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ’−シアノ−Ｎ−メチルプロパンイミドアミド（化合物Ｄ）の調製
エタノール１０ｍＬ中の化合物７、２．４４ｍｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール１５ｍＬ中のシアナミド１．６５ｇ（３９．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を室温にて４５分間撹拌して、３０分間還流させて、冷却した。溶媒を真空中で除去すると、油が残り、塩化メチレン３５ｍＬ中でスラリー化した。白色結晶性副生成物が沈殿し、濾過によって収集した。濾液をシリカゲルに装填し、最初に塩化メチレン、次に５０％酢酸エチル／ヘキサンによってカラムを溶出した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、白色結晶性生成物２．１０（８８．２％）を得た。
【００５８】
【化２０】

化合物１１
２−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１１）の調製
アセトニトリル１００ｍＬ中の化合物３、８．３５ｇ（０．０６３７ｍｏｌ）および市販のＮ−メチル−２−クロロアセトアミド７．１９ｇ（０．０６６９ｍｏｌ）のスラリーに、粉末炭酸カリウム９．２４ｇ（０．０６９９）を加えた。スラリーを２．５時間還流しながら加熱し、冷却した。溶媒を真空中で除去すると、黄褐色固体残留物が残り、水中でスラリー化した。乳白色生成物を濾過により収集し、水で洗浄して乾燥させた。生成物８．４９ｇ（６６．９％）が残った。
【００５９】
【化２１】

化合物１２
２−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−メチルチオアセトアミド（化合物１２）の調製
トルエン１００ｍＬ中の化合物１１、８．４３ｇ（０．０４２０ｍｏｌ）のスラリーに、ロウェッソン試薬８．５０ｇ（０．０２１０ｍｏｌ）を加えた。スラリーを還流下にて２時間加熱し、冷却した。溶媒を真空中で除去し、残りの残留物を塩化メチレンに溶解させて、シリカゲルカラムに装填した。塩化メチレンによる最初の溶出により、ロウェッソン試薬の副生成物を得た。２５％酢酸エチル／ヘキサンでの溶出により、白色結晶性生成物８．１７ｇ（９０％）を得た。
【００６０】
【化２２】

化合物１３
メチル（１Ｅ／Ｚ）−２−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−［（Ｅ／Ｚ）−メチル］アセトイミドチオアート（化合物１３）の調製
水素化ナトリウム（１．６２ｇ、０．０４０６ｍｏｌ、６０％油分散物）をヘキサンで洗浄し、窒素雰囲気下でフラスコに移し、無水ジメチルホルムアミド１５ｍＬで覆った。スラリーに、ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中の化合物１２ ８．０ｇ（０．０３６９ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。気体放出が起こり、淡褐色溶液を室温で３０分間撹拌した。この混合物に、ヨウ化メチル５．７６ｇ（０．０４０６ｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌して、氷５００ｍＬに注いだ。撹拌すると生成物が結晶化し、これを濾過により収集した。生成物を塩化メチレンに溶解させ、水で洗浄し、重硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、白色結晶性生成物５．８４ｇ（６８．７％）を得た。
【００６１】
【化２３】

化合物Ｅ
（１Ｅ／Ｚ）−３−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−メチル−１−ニトロ−１−プロペン−２−アミン（化合物Ｅ）の調製
ニトロメタン４０ｍＬ中の化合物１３、２．５７ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で１００℃にて４日間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を塩化メチレンに溶解させて、シリカゲルカラムに装填した。最初に塩化メチレン、次に４０％酢酸エチル／ヘキサンによってカラムを溶出した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、乳白色生成物０．６７ｇ（２４．８％）を得た。
【００６２】
【化２４】

化合物Ｆ
２−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ’−シアノ−Ｎ−メチルエタナンイミドアミド（化合物Ｆ）の調製
エタノール３０ｍＬ中の化合物１３、３．０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）のスラリーに、シアナミド２．１５ｇ（５１．２ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを室温で３０分間撹拌し、２５分間還流した。室温で一晩撹拌した後、結晶性生成物を濾過によって収集し、エタノールで洗浄した。白色結晶性生成物２．２０ｇ（７５．９％）が残った。
【００６３】
【化２５】

化合物１６
２−クロロ−Ｎ−エチルプロパンアミド（化合物１６）の調製
−２５°〜−４５℃に冷却したテトラヒドロフラン中の２．０Ｍエチルアミン９８．５ｍＬ（０．１９７ｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン５０ｍＬ中の塩化２−クロロプロピオニル１２．５ｇ（０．０９８４ｍｏｌ）の溶液を１０分間に渡って滴下して加えた。混合物をこの温度範囲で１時間撹拌し、次に−４５〜−６５℃にて１時間撹拌した。次に混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空中で除去し、残留物をジクロロメタン７５ｍＬに取り、水７５ｍＬで２回洗浄して、重硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮してアミド１１．１ｇ（８３％）を透明無色液体として得た。
【００６４】
【化２６】

化合物１７
２−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−エチルプロパンアミド（化合物１７）の調製
アセトニトリル１００ｍＬ中の、化合物３、９．４１ｇ（７２．６ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム１０．０ｇ（７２．６ｍｍｏｌ）、化合物１６、９．８５ｇ（７２．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１．１ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で４８時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して褐色油とし、エチルエーテル３００ｍＬおよび２．０Ｎ水酸化ナトリウム３６ｍＬ（７２ｍｍｏｌ）および水７５ｍＬで分配した。層を分離し、水相をエーテル２００ｍＬによって抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空中で濃縮して固体１３．２ｇを得て、これをヘキサンにより粉砕し、所望のアミド１０．７ｇ（６４％）を黄褐色固体として得た。
【００６５】
【化２７】

化合物１８
２−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−エチルプロパンチオアミド（化合物１８）の調製
無水トルエン１００ｍＬ中の化合物１７、６．８０ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）およびロウェッソン試薬６．０６ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で３時間加熱し、冷却させた。溶媒を真空中で除去して、残った固体をジクロロメタン（４０〜５０ｍＬ）に取り、シリカゲルによってクロマトグラフ（２３０〜４００メッシュ）にかけて、チオアミド６．８ｇ（９３％）を得た。
【００６６】
【化２８】

化合物１９
（１Ｅ／Ｚ）−２−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−［（Ｅ／Ｚ）−エチル］プロパンイミドチオアート（化合物１９）の調製
無水ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中の６０％水素化ナトリウム−鉱油分散物１．１１ｇ（２７．８ｍｍｏｌ）の氷冷した混合物に、化合物１８、６．８０ｇ（２７．８ｍｍｏｌ）を１０〜１５分間に渡り数回に分けて加え、次にジメチルホルムアミド１５ｍＬを加えた。暗褐色混合物を室温まで加温し、１時間後に再び氷で冷却し、ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中のヨウ化メチル４．３４ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。混合物を室温にて一晩撹拌し、氷水３００ｍＬに加えた。混合物はいったんジエチルエーテル３５０ｍＬによって抽出した。次に抽出物を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮して、所望の生成物６．５６（９１％）を暗褐色液体として得た。
【００６７】
【化２９】

化合物Ｇ
（１Ｅ／Ｚ）−３−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−エチル−１−ニトロ−１−ブテン−２−アミン（化合物Ｇ）の調製
ニトロメタン３０ｍＬ中の化合物１９、２．９３ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃にて７０時間加熱し、冷却した。溶液を濃縮した油を、シリカゲルによってクロマトグラフ（２３０〜４００メッシュ）にかけ、ジクロロメタンで溶出させて、固体６００ｍｇを得た。この物質をヘキサン／酢酸エチル（１：１）から再結晶させて、所望の生成物４７３ｍｇ（１５％）を得た。
【００６８】
【化３０】

化合物２１
６−フルオロ−３−ピリジノール（化合物２１）の調製
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（４４ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を２４分間に渡って、−７０℃の、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１７．６ｇ、０．１０ｍｏｌ）の機械撹拌溶液中に加えた。生じた黄橙色スラリーをこの温度で２５分間撹拌し、次にホウ化トリメチル（１１．４ｇ、０．１０ｍｏｌ）を注射器によって５〜１０分間に渡って加えた。１５分後、冷浴を取り除き、５℃まで加温しながら白色スラリーを撹拌した。次に反応物を再び−７０℃まで冷却し、３２重量％過酢酸（２６．１ｇ、０．１１ｍｏｌ、２３ｍＬ）を１５分間に渡って加えると、−４０℃までの発熱が生じた。冷浴を取り除き、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、すべての固体が溶解するまで混合物を撹拌した。次に、水層が陰性のデンプンヨウ素紙試験を与えるまで、固体重硫酸ナトリウムを数回に分けて加えた。層を分離し、水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、乳白色残留物をトルエン（７５ｍＬ）に取り、残留した酢酸と水を除去するために４回揮発させた。生成物を次にトルエン（４０ｍＬ）中に懸濁させ、濾過し、一晩空気乾燥させて、生成物９．９ｇ（８７％）を象牙色粉末として得た。
【００６９】
【化３１】

化合物２２
２−［（６−フルオロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−メチルプロパンアミド（化合物２２）の調製
３５０ｍＬハステロイオートクレーブに、化合物２１（６．８０ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）、化合物４（８．８ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．０ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を装填した。容器を窒素によって浄化し、窒素を用いて５０ｐｓｉまで加圧し、１５０℃にて１２時間加熱した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、淡褐色残留物を塩化メチレン（２００ｍＬ）にとって、希水酸化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、大部分の色を除去した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、重硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物１０．２ｇ（８６％）がベージュ色粉末として残った。
【００７０】
【化３２】

化合物２３
２−［（６−フルオロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−メチルプロパンチオアミド（化合物２３）の調製
トルエン（１２５ｍＬ）中の化合物２２（１０．２ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）およびロウェッソン試薬（１０．４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で１．５時間加熱した。次に溶媒を真空中で除去し、残留物を最小限の塩化メチレンに取った。これをシリカカラム（２５０ｇ）に装填し、塩化メチレン（約１Ｌ）で溶出し、ロウェッソン試薬副生成物と大部分の黄色を除去した。溶出液を２：１ヘキサン／酢酸エチルに変更した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮すると、薄黄色粉末９．２ｇ（８４％）が残った。
【００７１】
【化３３】

化合物２４
メチル（１Ｅ／Ｚ）−２−［（６−フルオロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−［（Ｅ／Ｚ）−メチル］プロパンイミドチオアート（化合物２４）の調製
水素化ナトリウムの６０重量％油分散物（０．８４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロキシフラン（１００ｍＬ）中の化合物２３（４．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１回で加えた。３０分後、ヨードメタン（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、テトラヒドロフランを真空中で除去した。残留物をエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空中で濃縮すると、生成物と油を含む残留物５ｇが残った。物質の半分を次のステップのように使用し、半分をクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。生成物を含む画分を合わせて、濃縮すると、生成物１．１ｇが薄黄色油として残った。
【００７２】
【化３４】

化合物Ｈ
（１Ｅ／Ｚ）−３−［（６−フルオロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−メチル−１−ニトロ−１−ブテン−２−アミン（化合物Ｈ）の調製
粗化合物２４の２．５ｇの部分を還流下にてニトロメタン（３５ｍＬ）中で撹拌しながら、プロトンｎｍｒによって監視した。４０時間後、溶媒を真空中で除去し、残留物（２．８ｇ）をヘキサン（３×５ｍＬ）によって粉砕して、油、未反応チオイミデートおよび少量の極性不純物を除去した。残った残留物（２．６ｇ）は、１：１ ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、濃縮すると淡褐色油が残り、これをゆっくり固化した。少量の３：１ ヘキサン／酢酸エチル温溶液によって粉砕して、大部分の色を除去すると、生成物５９０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）が乳白色粉末として残った。
【００７３】
【化３５】

化合物２６
２−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ．２−ジメチルプロパンアミド（化合物２６）の調製
化合物３（６．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル２−ブロモイソブチルアミド（９．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のスラリー、およびアセトニトリル（２５０ｍＬ）中の酸化銀（１１．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて還流しながら２時間撹拌した。冷却後、固体をセライトによる濾過によって除去し、母液を真空中で濃縮した。薄桃色の残留物を塩化メチレン（２００ｍＬ）に取り、希水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とともに振盪した。これを分離する前に、一晩放置した。有機層を重硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、所望の生成物９．６ｇ（８４％）がベージュ色粉末として残った。
【００７４】
【化３６】

化合物２７
２−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ．２−ジメチルプロパンチオアミド（化合物２７）の調製
トルエン（９０ｍＬ）中の化合物２６（９．３ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）およびロウェッソン試薬（８．３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で１時間加熱した。次に溶媒を真空中で除去し、残留物を最小限の塩化メチレンに取った。これをシリカカラム（２５０ｇ）に装填し、塩化メチレン（約１Ｌ）で溶出し、ロウェッソン試薬副生成物と大部分の黄色を除去した。溶出液を２：１ヘキサン／酢酸エチルに変更した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮すると、所望の生成物８．０ｇ（８０％）が薄黄色粉末として残った。
【００７５】
【化３７】

化合物２８
メチル（１Ｅ／Ｚ）−２−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−［（Ｅ／Ｚ）．２−ジメチル］プロパンイミドチオアート（化合物２８）の調製
水素化ナトリウムの６０重量％油分散物（０．１０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中の化合物２７（５１２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加えた。３０分後、ヨードメタン（３５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で失活させ、エーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空中で濃縮すると、生成物と油を含む残留物０．５ｇが残った。クロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、所望の生成物を油として得た。
【００７６】
【化３８】

化合物Ｉ
（１Ｅ／Ｚ）−３−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ．３−ジメチル−１−ニトロ−１−ブテン−２−アミン（化合物Ｉ）の調製
化合物２８（２７２ｍｇ）およびニトロメタン（１０ｍＬ）の溶液を密封したパー容器内で１５０℃にて１２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、塩化メチレン中の５重量％シアン化メチルを用いて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、濃縮すると、所望の生成物５０ｍｇが淡褐色油として残った。
【００７７】
【化３９】

化合物３０
６−ブロモ−３−ピリジノール（化合物３０）の調製
無水ジエチルエーテル１Ｌ中の２，５−ジブロモピリジン２３．４ｇ（９９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で−７０℃まで冷却し、温度が−６５℃以下に維持されるように、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液４５ｍＬ（１１３ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。生じたスラリーをさらに２０分間撹拌した後、ホウ化トリメチル１４ｍＬ（１２５ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、再び温度を−１０５℃以下に維持した。橙色に変化したスラリーをさらに２０分間撹拌し、次に酢酸中の３２％過酢酸２４ｍＬ（１２５ｍｍｏｌ）によって処理した。黄色混合物を０℃に加温し、重硫酸ナトリウムおよび水により失活させ、ジエチルエーテルによって抽出し、重硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去すると、黄褐色固体１６．５ｇが残った。酢酸エチルから再結晶して、所望の生成物１３．２ｇ（７７％）を黄色固体として得た。
【００７８】
【化４０】

化合物３１
２−［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−メチルプロパンアミド（化合物３１）の調製
無水ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中の化合物３０ ４．０ｇ（２３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で炭酸カリウム３．２ｇ（２３ｍｍｏｌ）、化合物４ ３．１ｇ（２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム０．３８ｇ（２．３ｍｍｏｌ）によって処理し、１００℃まで加熱した。２４時間後、混合物を１Ｍ塩酸によって希釈し、塩化メチレンによって抽出し、重硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、褐色固体４．８ｇを得た。酢酸エチルから再結晶して、所望の生成物２．５０ｇ（４２％）を灰褐色固体として得た。
【００７９】
【化４１】

化合物３２
２−［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−メチルプロパンチオアミド（化合物３２）の調製
トルエン４０ｍＬ中の化合物３１、２．３ｇ（８．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ロウェッソン試薬１．９ｇ（４．７ｍｍｏｌ）によって処理し、１１０℃まで２．５時間加熱した。上澄液を次にデカンテーションし、溶媒を真空中で除去すると、軟質褐色固体が残った。次にこの残留物を、最初にジクロロメタンで副生成物を洗浄し、次に３５％酢酸エチル／石油エーテル混合物で所望の生成物を溶出させることによって、シリカゲル上で精製した。溶媒を再び真空中で除去すると、所望の生成物１．６８ｇ（６９％）が白色固体として残った。
【００８０】
【化４２】

化合物３３
メチル（１Ｅ／Ｚ）−２−［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−［（Ｚ）−メチル］プロパンイミドチオアート（化合物３３）の調製
無水ジメチルホルムアミド１５ｍＬ中の化合物３２、１．５７ｇ（５．４３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下の室温にて、油懸濁物中の６０％水素化ナトリウム２４５ｍｇ（６．１２ｍｍｏｌ）によって処理した。気体放出が収まった後、緑青色の混合物をヨウ化メチル０．５０ｍＬ（８．０ｍｍｏｌ）によって処理した。生じた黄色混合物を水とジエチルエーテルによって分配し、有機層を重硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をアセトニトリルと石油エーテルで分配した。溶媒を再び真空中で除去し、所望の生成物１．００ｇ（６４％）を黄色液体として得た。
【００８１】
【化４３】

化合物Ｊ
（１Ｅ／Ｚ）−３−［（６−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−メチル−１−ニトロ−１−ブテン−２−アミン（化合物Ｊ）の調製
ニトロメタン１０ｍＬ中の化合物３３、９５０ｍｇ（３．２９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃にて３．５日間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を少量のジエチルエーテルで除去し、かなり純粋な褐色固体４９６ｍｇを得た。少量のアセトニトリルによってさらに抽出して、所望の生成物２５８ｍｇ（２６％）を淡褐色固体として得た。
【００８２】
【化４４】

化合物３５
１−ジメチルアミノ−３−メチルイミノ−１−ニトロ−４−［（２−クロロピリジン−５−イル）オキシ−１−ペンテン（化合物３５）の調製
無水トルエン５ｍＬ中の化合物Ｂ３１５ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール２９１ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃にて４時間加熱し、冷却した。溶媒を濃縮して固体とし、エチルエーテルによって粉砕した。収集して得られた淡褐色固体２０４ｍｇは、２２重量％の開始物質によって汚染された所望の生成物よりなることがわかった。この濾過物質の濾液を濃縮して、残留物２００ｍｇを得て、酢酸エチルを溶出液として用い、これをシリカゲル上でクロマトグラフ（２３０〜４００メッシュ）にかけ、ニトロペンテン２４ｍｇ（６％）を得た。
【００８３】
【化４５】

化合物Ｋ
３−メチルアミノ−１−ニトロ−４−［（２−クロロピリジン−５−イル）オキシ−２−ペンテナール（化合物Ｋ）の調製
メタノール３ｍＬ中の粗化合物３５（７８重量％）２０２ｍｇの混合物を、２．０水酸化ナトリウム０．２７９ｍＬ（０．５５９ｍｍｏｌ）によって処理した。内容物を室温にて３時間撹拌し、次に１．０Ｎ塩酸０．５６ｍＬ（０．５６ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を濃縮して、揮発物を除去し、残留物をジクロロメタン１５０ｍＬに溶解させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮して得られた油３１０ｍｇを、クロロホルムを溶出液として用いてシリカゲルによるクロマトグラフにかけ、９５／５ クロロホルム／メタノールまで極性を上昇させた。ペンテナールを収率６９％（１００ｍｇ）で得た。
【００８４】
【化４６】

化合物３７
メチル２−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］ブチレート（化合物３７）の調製
アセトニトリル１５０ｍＬ中の化合物３、１５．０ｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）およびメチル２−ブロモブチレート１４．７ｍＬ（０．１２７ｍｏｌ）のスラリーに、粉末炭酸カリウム１７．６ｇ（０．１２７ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１．０ｇ（６．０２ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを窒素雰囲気下にて還流しながら４時間加熱し、冷却した。溶媒を真空中で除去し、残留物を塩化メチレンと水で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和塩水で洗浄し、重硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物２４．２ｇ（９１．０％）を褐色油として得た。
【００８５】
【化４７】

化合物３８
２−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−酪酸（化合物３８）の調製
エタノール１００ｍＬ中の８５％水酸化カリウムペレット２０．８ｇのスラリーに、エタノール１５０ｍＬ中の化合物３７、２４．２ｇ（０．１０５ｍｏｌ）の溶液を加えた。発熱が生じ、温度が５０℃まで上昇して、水酸化カリウムが溶解した。溶液に水５０ｍＬを加え、溶液を周囲温度にて３時間撹拌した。
【００８６】
次にこの溶液に水１５０ｍＬおよび重硫酸ナトリウム一水和物４３．６ｇ（０．３１６ｍｏｌ）を加えた。白色固体が沈殿し、濾過により収集した。水性濾液を塩化メチレン（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を重硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去すると、乳白色生成物２０．２ｇ（８９．２％）を得た。
【００８７】
【化４８】

化合物３９
２−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−メチルブチランアミド（化合物３９）の調製
ベンゼン１５０ｍＬ中の化合物３８、１９．７ｇ（０．０９１２ｍｏｌ）のスラリーに、塩化チオニル７．３２ｍＬ（０．１００ｍｏｌ）とジメチルホルムアミド４滴を加えた。スラリーを窒素雰囲気下で１時間加熱し、開始物質を溶解させた。溶媒を真空中で除去すると、所望の酸塩化物２３．３ｇが残り、これを塩化メチレン５０ｍＬ中に溶解させた。この溶液を次に、テトラヒドロフラン中の２Ｍメチルアミン１３７ｍＬ（０．２７４ｍｏｌ）に０℃にて滴下して加えた。追加の塩化メチレン３００ｍＬを加え、スラリーを室温まで加温した。反応混合物を水、０．５０Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、重硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去すると、所望の生成物１９．４ｇ（９３．０％）が残った。熱メチルシクロヘキサンによって粉砕し、オフホワイトの結晶性生成物１８．５ｇ（８８．７％）を得た。
【００８８】
【化４９】

化合物４０
２−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−メチルブタンチオアミド（化合物４０）の調製
トルエン１００ｍＬ中の化合物３９、１８．２ｇ（０．０７９６ｍｏｌ）のスラリーに、ロウェッソン試薬１６．６ｇ（０．０３９８ｍｏｌ）を加えた。スラリーは窒素雰囲気下で還流しながら２時間加熱し、冷却した。溶媒を真空中で除去し、残りの残留物を塩化メチレンに溶解させ、シリカゲルカラムに装填した。最初に塩化メチレンで溶出させると、ロウェッソン試薬の副生成物が得られた。３５％酢酸エチル／ヘキサンによって溶出し、白色結晶性生成物１９．０ｇ（９８．０％）を得た。
【００８９】
【化５０】

化合物４１
メチル（１Ｅ／Ｚ）−２−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−［（Ｅ／Ｚ）−メチル］ブタンイミドチオアート（化合物４１）の調製
水素化ナトリウム（１．５３ｇ、０．０３８２ｍｏｌ、６０％油分散物）をヘキサンで洗浄し、窒素雰囲気下でフラスコに移し、無水ジメチルホルムアミド１５ｍＬで覆った。室温にてスラリーに、ジメチルホルムアミド７５ｍＬ中の化合物４０、８．５０ｇ（０．０３４７ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。気体放出が起こり、溶液を室温で１５分間撹拌した。この混合物に、ヨウ化メチル５．４２ｇ（０．０３８２ｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を室温で一晩撹拌して、氷２００ｍＬに注いだ。生じた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、重硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物７．７７ｇ（８６．３％）を、放置すると結晶化する淡黄色油として得た。
【００９０】
【化５１】

化合物Ｌ
（１Ｅ／Ｚ）−３−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−Ｎ−メチル−１−ニトロ−１−ペンテン−２−アミン（化合物Ｌ）の調製
ニトロメタン３０ｍＬ中の化合物４１、３．０ｇ（０．０１１６ｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下にて１００℃で３日間加熱した。溶媒を真空中で除去し、最初に塩化メチレン、次に４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いて、残った残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分をあわせ、溶媒を真空中で除去し、４０％酢酸エチル／ヘキサンによって粉砕した後、所望の生成物０．４８８ｇ（１５．５％）を結晶性固体として得た。
【００９１】
【化５２】

化合物４３
２−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−１−アミノ−１−メチルイミノ−プロパン（化合物４３）の調製
密封管内のメタノール中の化合物７、３．０ｇ（０．０１２３ｍｏｌ）および２Ｍメチルアミン３１ｍＬ（０．０６１５ｍｏｌ）の溶液を８０℃の油浴で８時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を真空中で除去すると、所望の生成物２．５８ｇ（９８．５％）が残った。熱酢酸エチルによって粉砕して、白色結晶性生成物２．２６（８６．３％）を得た。
【００９２】
【化５３】

化合物Ｍ
１−トリフルオロアセチルイミノ−２−メチルアミノ−３−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］プロパン（化合物Ｍ）の調製
塩化メチレン１５ｍＬ中の化合物４３、０．５０ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）のスラリーに、触媒量のＤＭＡＰとトリフルオロ酢酸無水物０．３５ｍＬ（２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を窒素雰囲気下で４８時間撹拌し、塩化メチレンと水で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、重硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物０．５９ｇ（８１．９％）を得た。エタノールから再結晶して、所望の生成物０．０７４（１０．３％）を得た。
【００９３】
【化５４】

化合物Ｎ
２−クロロ−５−｛［（２Ｚ）−２−（ニトロメチレン）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン（化合物Ｎ）の調製
無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｍＬ中の６０％水素化ナトリウム／鉱油分散物３３ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁物に、化合物３、７５ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を５分間に渡って数回に分けて加えた。１５〜２０分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド２ｍＬ中のアリル型臭化物Ｉ１２０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、氷水２０ｍＬに注いで、ジクロロメタンによって２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して得られた残留物１２０ｍｇを、４／１ ジクロロメタン／酢酸エチルを使用して、シリカゲルによるクロマトグラフにかけて、ニトロエテン３０ｍｇ（２０％）を得た。
【００９４】
【化５５】

化合物Ｏ
２−クロロ−５−｛［（２Ｚ）−２−（ニトロメチレン）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリミジン（化合物Ｏ）の調製
無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｍＬ中の６０％水素化ナトリウム／鉱油分散物１０４ｍｇ（２．５９ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁物に、２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７１１６、１９６５を参照）３３８ｍｇ（２．５９ｍｍｏｌ）を５分間に渡って数回に分けて加えた。３０分間撹拌した後、アリル型臭化物Ｉを数回に分けて加え、次にジメチルホルムアミド１ｍＬを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン１００ｍＬに注いで、濾過し、濃縮して得られた残留物を、４／１ ジクロロメタン／酢酸エチルを使用して、シリカゲルによるクロマトグラフにかけて、ニトロエテン９１ｍｇ（１４％）を得た。
【００９５】
【化５６】

化合物Ｐ
２−クロロ−５−｛［（２Ｚ）−２−（ニトロメチレン）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリミジン（化合物Ｐ）の調製
２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７１１６、１９６５））を無水ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解させ、６０％水素化ナトリウム／鉱油分散物２３ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）によって１回で処理した。３０分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド２ｍＬ中の３−ブロモ−２−ニトロメチレノピペリジン［Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．２，３２１，５２３（１９７３）］１１８ｍｇ（０．５３４ｍｏｌ）の溶液を注射器で滴下して加えた。内容物を室温で一晩撹拌し、次に氷水３５ｍＬによって処理した。混合物をエーテルで３回、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出物を乾燥させた（硫酸マグネシウム）。濃縮して得られた残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフにかけてジクロロメタン／酢酸エチル混合物によって溶出させ、ニトロエテン６９ｍｇ（４８％）を得た。
【００９６】
【化５７】

化合物Ｑ
（１Ｚ）−Ｎ−メチル−１−ニトロ−３−（ピリミジン−５−イルオキシ）ブタ−１−エン−２−アミン（化合物Ｑ）の調製
氷冷した無水ジメチルホルムアミド１ｍＬ中の６０％水素化ナトリウム／鉱油分散物９１．４ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ジメチルホルムアミド２ｍＬ中の５−ヒドロキシピリミジン（Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．、３，４２３，６２２（１９８６）２１９ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を注射器で滴下して加えた。１０〜１５分間の後、無水テトラヒドロフラン２ｍＬおよびジメチルホルムアミド１ｍＬ中のアリル型臭化物ＩＩ４７８ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。内容物を室温にて一晩撹拌し、次にジクロロメタン１００ｍＬによって希釈し、濾過した。濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して得られた５１０ｍｇをシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、９５／５ ジクロロメタン／メタノールによって溶出させ、ニトロエテン１１５ｍｇ（２２％）を得た。
【００９７】
【化５８】

化合物Ｒ
５−｛［（２Ｚ）−２−（ニトロメチレン）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリミジン（化合物Ｒ）の調製
氷冷した無水テトラヒドロフラン１ｍＬ中の６０％水素化ナトリウム／鉱油分散物１０１ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）の懸濁物に、５−ヒドロキシピリミジン（Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．、３，４２３，６２２（１９８６）を一度に加え、次にテトラヒドロフラン１ｍＬを加えた。１０〜１５分間の後、アリル型臭化物ＩＩ４３４ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。内容物をジメチルホルムアミド１ｍＬで希釈し、室温にて一晩撹拌した。内容物を氷水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。濃縮により得られた２３０ｍｇをシリカゲルによるクロマトグラフにかけ、９／１ ジクロロメタン／メタノールによって溶出させ、ニトロエテン８５ｍｇ（２０％）を得た。
【００９８】
【化５９】

化合物Ｓ
（１Ｚ）−３−［（２−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−１−ニトロブタ−１−エン−２−アミン（化合物Ｓ）
氷冷した無水ジメチルホルムアミド１ｍＬ中の６０％水素化ナトリウム／鉱油分散物９１．３ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）の懸濁物に、２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７１１６、１９６５）２９８ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を一度に加え、次にジメチルホルムアミド１ｍＬを加えた。１０〜１５分間の後、アリル型臭化物ＩＩ４７８ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加えた。内容物を室温で一晩撹拌し、氷水で処理し、次にジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して得られた５４０ｍｇをシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけて、９７／３ ジクロロメタン／メタノールによって溶出させ、ニトロエテン１０１ｍｇ（１７％）を得た。
【００９９】
【化６０】

化合物Ｔ
２−メチル−５−｛［（２Ｚ）−２−（ニトロメチレン）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン（化合物Ｔ）の調製
氷冷した無水ジメチルホルムアミド１ｍＬ中の６０％水素化ナトリウム／鉱油分散物９３ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）の懸濁物に、５−ヒドロキシ２−メチルピリジン２０８ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１０〜１５分間の後、アリル型臭化物Ｉ４００ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。内容物を室温で一晩撹拌し、氷水で処理し、次にジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して得られた油をシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけて、９５／５ ジクロロメタン／メタノールによって溶出させ、ニトロエテン５０ｍｇ（１１％）を得た。
【０１００】
【化６１】

化合物Ｕ
（１Ｚ）−Ｎ−メチル−１−ニトロ−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ブタ−１−エン−２−アミン（化合物Ｕ）の調製
氷冷した無水ジメチルホルムアミド１ｍＬ中の６０％水素化ナトリウム／鉱油分散物９９ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の懸濁物に、３−ヒドロキシピリジン２３５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。１０〜１５分間の後、アリル型臭化物ＩＩ５１７ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。内容物を室温で一晩撹拌し、氷水で処理し、次にジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して得られた油４００ｍｇをシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけて、９５／５ ジクロロメタン／メタノールによって溶出させ、ニトロエテン２５ｍｇ（４％）を得た。
【０１０１】
【化６２】

化合物Ｖ
（１Ｚ）−３−［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−１−ニトロブタ−１−エン−２−アミン（化合物Ｖ）の調製
氷冷した無水ジメチルホルムアミド１ｍＬ中の６０％水素化ナトリウム／鉱油分散物９３ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）の懸濁物に、３−ブロモ−２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４９９，１９９０を参照）４８５ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。１０〜１５分間の後、アリル型臭化物ＩＩ４８６ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。内容物を室温で一晩撹拌し、氷水で処理し、次にジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して得られた残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけて、９５／５ ジクロロメタン／メタノールによって溶出させ、ニトロエテン１１３ｍｇ（１４％）を得た。
【０１０２】
【化６３】

化合物Ｗ
３−｛［（２Ｚ）−２−（ニトロメチレン）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン（化合物Ｗ）の調製
氷冷した無水ジメチルホルムアミド１ｍＬ中の６０％水素化ナトリウム／鉱油分散物７３ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の懸濁物に、３−ヒドロキシピリジン１７４ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合物を室温まで加温し、１０〜１５分間の後、再び氷冷して、アリル型臭化物Ｉ３８０ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。内容物を室温で一晩撹拌し、氷水で処理し、次にジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して得られた残留物２３０ｍｇをシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけて、９５／５ ジクロロメタン／メタノールによって溶出させ、ニトロエテン２０ｍｇ（５％）を得た。
【０１０３】
【化６４】

化合物Ｘ
２−メチル−５−｛［（２Ｚ）−２−（ニトロメチレン）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン（化合物Ｘ）の調製
水素化ナトリウム（０．２２０ｇ、０．００５５ｍｏｌ、６０％油分散物）を、窒素雰囲気下で無水ジメチルホルムアミド３ｍｌを含むフラスコに加えた。フラスコを０℃まで冷却した。ジメチルホルムアミド４ｍｌ中の５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（０．６２０ｇ、０．００５７ｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら滴下して加えた。気体放出が起こった。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ジメチルホルムアミド４ｍｌ中の３−ブロモ−２−ニトロメチレンピペリジン（１．０１ｇ、０．００４６ｍｏｌ、Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．２，３２１，５２３（１９７３））の溶液を撹拌しながら滴下して加えた。フラスコを室温まで加温し、混合物を一晩撹拌した。混合物を氷水４０ｍＬに注いで、ジクロロメタン４〜７５ｍｌ部によって抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物は、４％メタノール／ジクロロメタンを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。エーテル下で粉砕して、所望の生成物０．５７ｇ（５０．２％）を鮮黄色粉末として得た。
【０１０４】
【化６５】

化合物Ｚ
２−メトキシ−５−｛［（２Ｚ）−２−（ニトロメチレン）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリミジン（化合物Ｚ）
水素化ナトリウム（０．１５８ｇ、０．００４４ｍｏｌ、６０％油分散物）を、窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン３ｍｌを含むフラスコに加えた。フラスコを０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の５−ヒドロキシ−２−メトキシピリミジン（０．５００ｇ、０．００４０ｍｏｌ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、６２，１１７６（１９８４））の溶液を、溶液に撹拌しながら滴下して加えた。気体放出が起こった。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン４ｍｌ中の３−ブロモ−２−ニトロメチレンピペリジン（０．８７５ｇ、０．００４０ｍｏｌ、Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．２，３２１，５２３（１９７３））の溶液を撹拌しながら滴下して加えた。フラスコを油浴中で徐々に６５℃まで加温し、４時間撹拌した。次に混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。混合物を氷水４０ｍｌに注ぎ、ジクロロメタン４〜１００ｍｌ部によって抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をエーテル下で粉砕して、生成物０．４８０ｇ（４５％）を淡橙色粉末として得た。
【０１０５】
【化６６】

化合物ＡＡ
３−｛［（２Ｚ）−２−（ニトロメチレン）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン（化合物ＡＡ）の調製
水素化ナトリウム（０．１０５ｇ、０．００２６ｍｏｌ、６０％油分散物）を、窒素雰囲気下で無水ジメチルホルムアミド３ｍｌを含むフラスコに加えた。フラスコを０℃まで冷却した。ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の３−ヒドロキシピリジン（０．２５０ｇ、０．００２６ｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら滴下して加えた。気体放出が起こった。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にジメチルホルムアミド４ｍｌ中の３−ブロモ−２−ニトロメチレンピペリジン（０．５８０ｇ、０．００２６ｍｏｌ、Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．２，３２１，５２３（１９７３））の溶液を撹拌しながら滴下して加えた。フラスコを室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物を氷水４０ｍｌに注ぎ、ジクロロメタン４〜７５ｍｌ部によって抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物は、４％メタノール／ジクロロメタンを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空中で除去した。残留物をエーテル下で粉砕し、所望の生成物０．０７４ｇ（１２．１％）を赤錆色粉末として得た。
【０１０６】
【化６７】

化合物ＡＢ
５−｛［（２Ｚ）−２−（ニトロメチレン）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリミジン（化合物ＡＢ）の調製
水素化ナトリウム（０．１０４ｇ、０．００２６ｍｏｌ、６０％油分散物）を、窒素雰囲気下で無水ジメチルホルムアミド３ｍｌを含むフラスコに加えた。フラスコを０℃まで冷却した。ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の５−ヒドロキシピリミジン（０．２５０ｇ、０．００２６ｍｏｌ、Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．３，４２３，６２２（１９８６））の溶液を撹拌しながら滴下して加えた。気体放出が起こった。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にジメチルホルムアミド４ｍｌ中の３−ブロモ−２−ニトロメチレンピペリジン（０．５７５ｇ、０．００２６ｍｏｌ、Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．２，３２１，５２３（１９７３））の溶液を撹拌しながら滴下して加えた。フラスコを室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物を氷水４０ｍｌに注ぎ、ジクロロメタン４〜７５ｍｌ部によって抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を沸騰した５０％酢酸エチル／メタノール溶液に溶解させ、不溶性物質を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、所望の生成物０．２４０ｇ（３９．１％）を褐色粉末として得た。
【０１０７】
【化６８】

化合物ＡＣ
３−クロロ−６−｛［（２Ｚ）−２−（ニトロメチレン）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリダジン（化合物ＡＣ）の調製
メチルシクロヘキサン４５ｍｌ中の３−ブロモ−２−ニトロメチレンピペリジン（０．３６９ｇ、０．００２８ｍｏｌ、Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．２，３２１，５２３（１９７３））、炭酸銀（１．５６０ｇ、０．００５７ｍｏｌ）、および３−クロロ−６−ヒドロキシピリダジン（０．６２５ｇ、０．００２８ｍｏｌ）のスラリーを１００℃で、１２時間、暗所にて撹拌した。混合物をセライトで濾過した。洗浄液が無色になるまでセライトを酢酸エチルですすぎ、洗浄液を真空中で濃縮した。残留物は、１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液としてカラムクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を含む画分を合わせ、真空中で濃縮した。粗生成物は、５０％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶出液として、分取ＴＬＣによってさらに精製した。所望の生成物を含むシリカを収集し、酢酸エチルを溶出液として用いてシリカから物質を除去した。物質を濾過し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空中で濃縮し、所望の生成物０．０４０ｍｇ（５．２％）を得た。
【０１０８】
【化６９】

化合物ＡＥ
メチル５−｛［（２Ｚ）−２−（ニトロメチレン）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン−２−カルボキシラート（化合物ＡＥ）の調製
水素化ナトリウム（０．１３１ｇ、０．００３３ｍｏｌ、６０％油分散物）を、窒素雰囲気下で無水ジメチルホルムアミド３．５ｍｌを含むフラスコに加えた。フラスコを０℃まで冷却した。ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の５−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル（０．５００ｇ、０．００３３ｍｏｌ、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２４，３８５（１９７１））の溶液を撹拌しながら滴下して加えた。気体放出が起こった。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にジメチルホルムアミド７ｍｌ中の３−ブロモ−２−ニトロメチレンピペリジン（０．７２２ｇ、０．００３３ｍｏｌ、Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．２，３２１，５２３（１９７３））の溶液を撹拌しながら滴下して加えた。フラスコを室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物を氷水４０ｍｌに注ぎ、ジクロロメタン３〜７５ｍｌ部によって抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をエーテル下で粉砕して、生成物０．３１２ｍｇを褐色粉末として得た。粉末を沸騰メタノールから再結晶し、褐色粉末０．１１３ｍｇ（１１．９％）を得た。
【０１０９】
【化７０】

化合物ＡＦ
（１Ｚ）−Ｎ−メチル−３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−１−ニトロブタ−１−エン−２−アミン（化合物ＡＦ）の調製
水素化ナトリウム（０．０９２ｇ、０．００２３ｍｏｌ、６０％油分散物）を、窒素雰囲気下で無水ジメチルホルムアミド３ｍｌを含むフラスコに加えた。フラスコを０℃まで冷却した。ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（０．２５０ｇ、０．００２３ｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら滴下して加えた。気体放出が起こった。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にアリル型臭化物ＩＩ（０．４７８ｇ、０．００２３ｍｏｌ）を反応フラスコにそのまま加えた。フラスコを室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物を氷水４０ｍｌに注ぎ、１Ｎ塩酸によってｐＨを７に調整した。混合物をジクロロメタン２〜７５ｍｌ部によって抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物は、５％メタノール／ジクロロメタンを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空中で除去し、所望の生成物０．０１０ｇ（１．８％）を薄黄色結晶として得た。
【０１１０】
【化７１】

化合物ＰＡＧ
６−クロロ−５−（５−クロロチエン−２−イル）ピリジン−３−オルの調製 ３−ブロモ−２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（０．５６０ｇ、０．００２７ｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４９９、１９９０）、５−クロロチオフェン−２−ボロン酸（０．５８１ｇ、０．００３６ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ（０．０９４ｇ、０．０００１ｍｏｌ）、トリ（Ｏ−トリル）ホスフィン（０．０８２ｇ、０．０００３ｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．４２７ｇ、０．００４０ｍｏｌ）を、ジメチルエーテル２６．５ｍｌおよび水７ｍｌを含むフラスコ内で合わせた。混合物を還流下で９時間加熱し、次に室温まで冷却した。混合物をジクロロメタン１００ｍｌで希釈した。溶媒を塩水２〜１００ｍｌ部で、次に水２〜１００ｍｌ部で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物は、最初に１００％ジクロロメタン、次に５％メタノール／ジクロロメタンを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して粗生成物を得た。物質は分取ＨＰＬＣ（４０％水／アセトニトリル、流量８ｍｌ／分）を用いてさらに精製した。生成物を含む画分を収集し、真空中で濃縮して、所望の生成物０．０５５ｇをオフホワイト固体として得た。
【０１１１】
【化７２】

化合物ＡＧ
２−クロロ−３−（５−クロロチエン−２−イル）−５−｛［（２Ｚ）−２−（ニトロメチレン）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン（化合物ＡＧ）の調製
水素化ナトリウム（０．００９ｇ、０．０００２ｍｏｌ、６０％油分散物）を、窒素雰囲気下で無水ジメチルホルムアミド１ｍｌを含むフラスコに加えた。フラスコを０℃まで冷却した。ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ中の化合物ＰＡＧ（０．０５５ｇ、０．０００２ｍｏｌ）の溶液を、溶液に撹拌しながら滴下して加えた。気体放出が起こった。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にジメチルホルムアミド０．５ｍｌ中の３−ブロモ−２−ニトロメチレンピペリジン（０．１２３ｇ、０．０００６ｍｏｌ、Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．２，３２１，５２３（１９７３））の溶液を撹拌しながら滴下して加えた。フラスコを室温まで加温し、２日間撹拌した。混合物を氷水４０ｍｌに注ぎ、ジクロロメタン４〜１０ｍｌ部によって抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物は、最初に１００％ジクロロメタン、次に２％メタノール／ジクロロメタンを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、分取ＨＰＬＣ（２０％水／アセトニトリル、流量９ｍｌ／分）を用いてさらに精製した。生成物を含む画分を収集し、真空中で濃縮し、次にジクロロメタン３〜１０ｍｌ部で抽出した。物質を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物０．０２３ｇ（２５．９％）を黄色油として得た。
【０１１２】
【化７３】

化合物ＡＨ
３−ブロモ−２−クロロ−５−｛［（２Ｚ）−２−（ニトロメチレン）ピペリジン−３−イル］オキシ｝ピリジン（化合物ＡＨ）の調製
水素化ナトリウム（０．０５６ｇ、０．００１４ｍｏｌ、６０％油分散物）を、窒素雰囲気下で無水ジメチルホルムアミド５ｍｌを含むフラスコに加えた。フラスコを０℃まで冷却した。ジメチルホルムアミド６ｍｌ中の３−ブロモ−２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（０．２９４ｇ、０．００１４ｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４９９、１９９０）の溶液を、溶液に撹拌しながら滴下して加えた。気体放出が起こった。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にジメチルホルムアミド７ｍｌ中の３−ブロモ−２−ニトロメチレンピペリジン（０．７８０ｇ、０．００３５ｍｏｌ、Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．２，３２１，５２３（１９７３））の溶液を撹拌しながら滴下して加えた。フラスコを室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物を氷水４０ｍｌに注ぎ、ジクロロメタン３〜７５ｍｌ部によって抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物は、最初に１％メタノール／ジクロロメタン、次に１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１３】
所望の生成物を含む画分を合わせ、溶媒を真空中で濃縮して、所望の生成物０．１５０ｇを無色油として得た。油をエーテル下で粉砕し、生成物０．１１０ｇ（２２．４％）をオフホワイト固体として得た。
【０１１４】
生 物 試 験
ワタアブラムシ（Ａｐｈｉｓ ｇｏｓｓｙｐｉｉ）−カボチャスプレー法
黄色クルックネックカボチャのペポカボチャ（Ｃｕｃｕｒｂｉｔａ ｐｅｐｏ）を３インチポットに植えて、温室に置く。第一出現葉期に達するまで、５〜７日の間、苗に定期的に水やりする。次に苗を単子葉になるまで刈り込む。カボチャアッセイは、１処理に付き４つのカボチャ苗で構成され、苗の子葉はそれぞれ複製を考慮する。別の４つの苗を対照処理として用いる（溶媒ブランク使用のみを受け入れる）。使用の２４時間前、アブラムシコロニーから重度に寄生されているカボチャ苗の葉部分を各子葉の上に置き、ワタアブラムシ幼虫および成虫の混合個体群を試験苗に移動および寄生させる。あらかじめ寄生させたカボチャ子葉に、２ｐｓｉに設定したエアブラシ噴霧器を用いて上面および下面の両方にスプレーする。調合物は、５０ｐｐｍの試験化合物濃度が得られるように溶媒５％とトウィーン２０界面活性剤０．０２５％を含む水溶液である。苗には流出するまでスプレーした。試験は実験室の周囲温度で３日で行う。使用後（ＤＡＡ）３日目に生存しているアブラムシの数を解剖顕微鏡によってカウントする。処理中の生存しているアブラムシの数を、溶媒ブランク処理を行った対照における生存アブラムシの数と比較して、死亡パーセントを計算する。
【０１１５】
ナミハダニ（Ｔｅｔｒａｎｖｃｈｕｓ ｕｒｔｉｃａｅ）−カボチャスプレー法
混合齢期の移動可能なダニまたはダニ幼虫のどちらかを、単子葉まで刈り込まれた５〜７日齢のカボチャ苗に移す。種類当たり４つのダニ寄生苗に、試験化合物の５０ｐｐｍ溶液をスプレーノズル付きの手動シリンジを用いて流出するまでスプレーする。８つの溶媒ブランク処理苗を陰性対照として確保する。苗は実験室内の周囲温度および湿度にて保管した後、使用４日後に評価する。各処理で死んだダニの数を対照で死んだ数と比較して、死亡パーセントを計算する。
【０１１６】
シルバーリーフコナジラミ（Ｂｅｍｉｓｉａ ｔａｂａｃｉ）−ワタスプレー法
技術材料（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｍａｔｅｒｉａｌｓ）を９０：１０ アセトン：エタノールの混合物に溶解させる；次にこれを０．０５％ｖ／ｖトウィーン２０界面活性剤を含む水で希釈して、２〜３日で苗にスプレー卵を作成する。溶液は試験化合物２００ｐｐｍを含む。４週齢のワタ（Ｇｏｓｓｙｐｉｕｍ ｈｉｒｓｕｔｕｍ）苗を最初の２枚の本葉まで刈り込み、シルバーリーフコナジラミ成虫に４８時間に渡って卵を産ませる。スプレーノズル付きの手動シリンジを用いて試験化合物をワタの各葉の両面に適用する。合計４枚の葉を試験化合物で処理、８枚の葉を溶媒ブランク対照によって処理する。１２〜１４日後、処理した苗のシルバーリーフコナジラミの生存幼虫数をカウントし、対照処理の数と比較し、死亡パーセントを計算する。
【０１１７】
トビイロウンカ（Ｎｉｌａｐａｒｖａｔａ ｌｕｇｅｎｓ）およびツマグロヨコバイ（Ｎｅｐｈｏｔｅｔｔｉｘ ｃｉｎｃｔｉｃｅｐｓ）用の浸透殺虫剤
試験化合物はアセトンに溶解させ、１０，０００ｐｐｍ溶液を作成する。この１０，０００ｐｐｍ溶液から、０．１ｍｌを９９．９ｍｌの水に加えて、１０ｐｐｍ試験溶液１００ｍｌを作成する。１０ｐｐｍ試験溶液２５ｍｌを、４つのガラスシリンダーケージにそれぞれ加える。各シリンダーにおいて、複数の４週齢イネ（Ｏｒｙｚａ ｓａｔｉｖａ）苗を試験化合物の溶液に沈めた。トビイロウンカまたはツマグロヨコバイどちらかの、実験室で育てた３齢幼虫５匹をガラスシリンダーケージに導入する。シリンダー（１処理につき４複製）を２８℃、相対湿度７５％の成長室に保管し、明期は１４時間とする。使用６日後に死んだ虫の数をカウントし、死亡パーセントを計算する。
【０１１８】
トビイロウンカ（Ｎｉｌａｐａｒｖａｔａ ｌｕｇｅｎｓ）およびツマグロヨコバイ（Ｎｅｐｈｏｔｅｔｔｉｘ ｃｉｎｃｔｉｃｅｐｓ）用の葉殺虫法
試験化合物をアセトンに溶解させ、さらに水で希釈して、２００ｐｐｍ溶液を作成する。複数の４週齢イネ苗をプラスチックメッシュで支持したガラスシリンダーケージに入れ、各処理で４つのガラスシリンダーを使用する。小型噴霧器を使用して、試験化合物溶液０．５ｍｌを各ガラスシリンダー内のイネ苗にスプレーする。苗が乾いた後、トビイロウンカまたはツマグロヨコバイどちらかの、実験室で育てた３齢幼虫５匹をガラスシリンダーケージに導入する。シリンダー（１処理につき４複製）を２８℃、相対湿度７５％の成長室に保管し、明期は１４時間とする。使用６日後に死んだ虫の数をカウントし、死亡パーセントを計算する。
【０１１９】
コロラドハムシ（Ｌｅｐｔｉｎｏｔａｒｓａ ｄｅｃｅｍｌｉｎｅａｔａ）に対する殺虫活性の局所法
試験化合物をアセトンに溶解させ、１マイクロリットル当たり５マイクログラムの濃度を得た。この溶液１マイクロリットルを、コロラドハムシ３齢幼虫の背面にピペットで移し、幼虫１匹当たりの用量を５マイクログラムとする。各溶液につき、６匹の幼虫を処理する。幼虫をジャガイモ（Ｓｏｌａｎｕｍ ｔｕｂｅｒｓｕｍ）葉に置き、実験室の周囲温度および湿度で２日間保管する。２日後、死んだ幼虫の数をカウントし、死亡パーセントを計算する。
【０１２０】
モモアカアブラムシのバイオアッセイ
苗の調製および寄生：約１２日齢、２〜４葉期のヘッドキャベツ苗（Ｂｒａｓｓｉｃａ ｏｌｅｒａｃｅａ ｃａｐｉｔａｔ）に、試験物質を使用する４日前にキャベツ苗の上で重度に寄生されたコロニー、葉部分を振ることにより、全期のモモアカアブラムシ（Ｍｙｚｕｓ ｐｅｒｓｉｃａｅ）を寄生させる。アブラムシは水気の多い苗部分に移動し、主に葉の下側を摂食するために定着した。実験化合物を使用する前に、苗が完全に寄生されていることを検査する。
【０１２１】
スプレー溶液の調製：各実験化合物の技術材料（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｍａｔｅｒｉａｌｓ）を９０：１０ アセトン：アルコールに１ｍｇ／ｍｌで溶解させ、次に０．０５％トウィーン２０を含む水道水で希釈した。さらに連続希釈を行って、次の５０、１２．５、３．１３、０．７８、０．１９５および０．０４９ｐｐｍの溶液を得る。
【０１２２】
手持ち式エアブラシ噴霧器で使用する。キャベツ苗は子葉の上面および下面の両方に流出するまでスプレーし、次に処理中のすべての苗に、残りのスプレー溶液を完全に使用するまで均等にスプレーする。各種類につき４つのレップ（苗）がある。対照は、ブランクストック溶液のみで調製した希釈液によって処理した８つの苗で構成される。
【０１２３】
試験は、約７４°Ｆおよび４０°の相対湿度で７２時間、評価前の明期は２４時間として保管室で行う。試験は使用３日後に、解剖双眼顕微鏡の各葉の下側の生存アブラムシ数（すべて無羽根期）を評価することによって行う。生存数の結果を用いて、溶媒ブランク対照のアブラムシ個体数との比較に基づいて、対照パーセントを計算する。
【０１２４】
【化７４】

【０１２５】
【表１】

【０１２６】
【表２】

[0001]
(Field of the Invention)
The present invention provides compounds that are useful as insecticides and compounds that are useful as acaricides, and methods of making and using these compounds.
[0002]
(Background of the Invention)
There is a pressing need for insecticides and acaricides. Insects and mites have developed resistance to commonly used insecticides and acaricides. At least 400 arthropods tolerate one or more pesticides. The development of resistance to some of the older insecticides, such as DDT, carbamates and organophosphates, is well known. However, resistance has been developed even against some of the newer pyrethroid insecticides and acaricides. Accordingly, there is a need for new insecticides and acaricides, especially for compounds with new or atypical modes of action.
[0003]
(Summary of the Invention)
It is an object of the present invention to provide compounds that are useful as insecticides and compounds that are useful as acaricides, and methods of making and using these compounds. The present invention provides compounds of formula I as well as methods of making and using them.
[0004]
Embedded image

            I
(Detailed description of the invention)
In Formula I, A represents a 5- or 6-membered ring containing at least one heteroatom selected from the group consisting of oxygen, sulfur or nitrogen. Generally, it is preferred that a 6-membered heterocycle be used. It is even more preferred when such 6-membered heterocycles contain one or two nitrogen atoms as heteroatoms.
[0005]
This heterocycle is represented by fluorine, chlorine, bromine, iodine, C_1-10Alkyl, halo C_1-10Alkyl, nitro, cyano, C_1-10Alkoxy, C_1-10Alkylthio, C_1-10Alkylsulfinyl, C_1-10Alkylsulfonyl, C_1-10Alkenyl, halo C_1-10Alkoxy, halo C_1-10Alkylthio, halo C_1-10Alkenyl, acylamino, haloacylamino, C_1-10Alkoxycarbonyl, C_1-10Alkynyl, amino, C_1-10Alkylamino, C_1-10Dialkylamino, C_3-12Cycloalkyl, C_1-10Alkoxyalkyl, acyl, formyl, C_6-12Aryl, mono- or polysubstituted C_6-12Aryl, heteroaryl, and mono- or polysubstituted heteroaryl, wherein the heteroaryl has 5 to 12 atoms in the ring, and 1 to 3 of the atoms in the ring are selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur And the rest of the atoms in the ring are carbon atoms) and the substituents are halo, C_1-10Alkyl, halo C_1-10Alkyl, C_1-10Alkoxy, nitro, cyano and C_6-12Selected from the group consisting of aryloxy).
[0006]
In the notation above, and throughout this specification, C_1-10Is C_1-6Is preferable, and C_1-10Is C_1-4Is more preferable.
[0007]
Generally, if the heterocycle is substituted, it is preferred if it is monosubstituted with any of methyl, ethyl, fluoro, chloro or bromo. Generally, it is preferred that the substituent be ortho to the heteroatom.
[0008]
E is O, SO_n(Where n is 0 to 2), NH and NX (where X is C_1-10Alkyl or halo C_1-10Selected from the group consisting of alkyl). Generally, it is preferred that E is O.
[0009]
J and R are H, C_1-10Alkyl, C_1-10Alkenyl, C_1-10Alkynyl, halo C_1-10Alkyl and C_1-10Independently selected from the group consisting of alkoxyalkyl. Generally, it is preferred that J and R be H.
[0010]
M is selected from the group consisting of N and CZ, where Z is selected from the group consisting of H and C (= O) H. Generally, it is preferred that CH be used.
[0011]
Q is NO₂, CN and C (= O) CF₃Selected from the group consisting of: Generally, Q is NO₂Is preferred.
[0012]
G and T are H, C_1-10Alkyl, C_1-10Alkenyl, C_1-10Alkynyl, halo C_1-10Alkyl and C_1-10Independently selected from the group consisting of alkoxyalkyl. Generally, it is preferred that G and T be methyl or ethyl.
[0013]
G and T can also be connected by a single bond or through a bonding bridge, such a bonding bridge comprising CH₂, CHCH₃, C (CH₃)₂, CH (halo C_1-10Alkyl), C (halo C_1-10Alkyl)₂, CHF, CF₂, O, SO_n(Where n is 0 to 2), NH and NX (where X is C_1-10Alkyl and halo C_1-10Selected from the group consisting of alkyl). Generally, the bridge is a single bond or CH₂Is preferred.
[0014]
All salts and esters of these compounds and all optical isomers thereof are contemplated as part of the present invention.
[0015]
Throughout this specification, all temperatures are given in degrees Celsius and all percentages are weight percentages unless otherwise indicated.
[0016]
Unless otherwise indicated, when a group can be substituted with one or more groups selected from the indicated class, the substituents are to be independently selected from that class.
[0017]
The compounds of the present invention are useful for controlling insects, mites and aphids. Accordingly, the present invention also relates to a method for controlling insects, mites and aphids, comprising using an insect or mite inhibiting amount of a compound of formula I in the location of the insects or mites. In particular, these compounds control insects of the order Homoptera, including Aphididae (Aphididae), Whiteflies (Whitefly), Planthoppers (Lepidoptera) and Lepidoptera (Lepidoptera). They also control Coleoptera, including Chrysomelidae (Chrysomelidae).
[0018]
The compounds are useful for reducing insect and mite populations, including using an insect or mite inactivating amount of a compound of Formula I at the location of the insect or mite. , Insects or mites.
[0019]
The "locus" of an insect or tick is the environment in which the insect or tick lives or its eggs are present, the air surrounding them, the food they eat, or the objects or materials with which they come into contact Is a term used herein to refer to For example, plant-feeding insects or mites can be controlled by applying the active compound to parts of the plant, especially the leaves, which the insects or mites eat. Soil-dwelling insects, such as termites, can be controlled by applying the active compound to soil in which the insects are moving. Insects such as fleas that are parasitic on animals can be controlled by applying the active compound to the animal that is infested.
[0020]
The compounds are also believed to be useful in protecting textiles, paper, stored cereals or seeds by applying the active compounds to such substances.
[0021]
The term "inhibiting an insect or mite" refers to a decrease in the number of live insects or mites, or a decrease in the number of viable insects or mites eggs. The degree of reduction achieved by the compound will, of course, vary with the rate of application of the compound, the particular compound applied, and the target insect or mite species. At least an inactivating amount must be applied.
[0022]
“Insect-activating amount” and “mite-inactivating amount” cause a measurable decrease in the number of treated insects or mites. Used to describe the amount that is sufficient to Usually, amounts of active compound ranging from about 1 to about 1000 ppm by weight are used. In a preferred embodiment, the present invention relates to a method for controlling mites or aphids, comprising applying to a plant an effective amount of a compound of formula I that inactivates the mites or aphids.
[0023]
The compounds of the present invention are applied in the form of a composition comprising a compound of the present invention and a botanically acceptable inert carrier. The compound is either a concentrated formulation that is dispersed in water for application, or a powdered or granular formulation that is applied without further processing. The compositions are prepared according to procedures and recipes conventional in the pesticide industry but which are novel and important because of the presence of the compounds of the present invention.
[0024]
The dispersion to which the compound is applied is most often an aqueous suspension or emulsion prepared from a concentrated formulation of the compound. Such water-soluble, water-suspendable or emulsifiable formulations are usually either solids, known as wettable powders, or liquids, usually known as emulsifiable concentrates or aqueous suspensions. . Wettable powders that can be shaped to produce water-dispersible granules include the active compound, an inert carrier and an intimate mixture of surfactants. The active compound concentration is generally between about 10% and about 90% by weight. The inert carrier is usually selected from among attapulgite clay, montmorillonite clay, diatomaceous earth or refined silicate.
[0025]
Effective surfactants containing from about 0.5% to about 10% of a wettable powder include sulfonated lignin, concentrated naphthalene sulfonates, naphthalene sulfonates, alkylbenzene sulfonates, alkyl sulfates, and ethylene oxides of alkyl phenols. Found in non-ionic surfactants such as adducts.
[0026]
The emulsifiable concentrate of the compound is dissolved in an inert carrier, which is either a mixture of a water-miscible solvent or a water-immiscible organic solvent and an emulsifier, per liter of liquid corresponding to about 10% to about 50%. Convenient concentrations of the compound, such as about 50 to about 50 grams, are included. Useful organic solvents include aromatics, especially xylene, and the high boiling naphthalene and olefin moieties of petroleum fractions, particularly petroleum such as heavy aromatic naphtha. Other organic solvents such as terpene solvents including rosin derivatives, aliphatic ketones such as cyclohexanone, complex alcohols such as 2-ethoxyethanol may also be used. Suitable emulsifiers for emulsifiable concentrates are selected from conventional nonionic surfactants as described above.
[0027]
Aqueous suspensions include suspensions of the water-insoluble compounds of the present invention dispersed in an aqueous vehicle in the range from about 5% to about 50% by weight. Suspensions are prepared by comminuting the compound and mixing vigorously with water and a vehicle consisting of a surfactant selected from the same type described above. Inert components such as inorganic salts and synthetic or natural rubbers can also be added to increase the density and viscosity of the aqueous vehicle. It is often most effective to simultaneously grind and mix the compounds by preparing an aqueous mixture and homogenizing in a device such as a sand mill, ball mill or piston homogenizer.
[0028]
The compounds may also be applied as particulate compositions that are particularly useful for application to soil. Particulate compositions typically contain from about 0.5% to about 10% by weight of the compound dispersed in an inert carrier, wholly or mostly composed of clay or a similar inexpensive substance. Such compositions are usually prepared by dissolving the compound in a suitable solvent and applying it to a pre-formed particulate carrier to a suitable particle size in the range of about 0.5 to 3 mm. Such compositions may be formulated by making a dough or paste of the carrier and compound, and grinding and drying to obtain the desired particle size.
[0029]
Powders containing the compound are prepared simply by thoroughly mixing the compound in powder form with a suitable powdered agricultural carrier such as kaolin, clay, or terrestrial volcanic rock. The powder suitably contains about 1% to about 10% of the mixture.
[0030]
The active composition can include co-surfactants to promote deposition, wetting, and penetration of the composition into target crops and organisms. These cosurfactants can optionally be used as components of a formulation or as a tank mix. The amount of co-surfactant varies from 0.01 percent to 1.0 percent v / v, based on the spray volume of water, and preferably varies from 0.05 to 0.5 percent. Suitable co-surfactants are crop oil concentrates including ethoxylated nonylphenol, ethoxylated synthetic or natural alcohols, sulfosuccinic acid, ethoxylated organosilicone, ethoxylated fatty amines, high molecular weight paraffin oils and surfactants and mineral oils and vegetable oils And blends with
[0031]
If desired for any reason, it is equally practical to apply the compound in solution, in a suitable organic solvent, usually a non-irritating petroleum oil such as spray oils widely used in agricultural chemistry .
[0032]
Pesticides and acaricides are generally applied in the form of a dispersion of the active ingredient in a liquid carrier. It is conventional to refer to application rates by the concentration of the active ingredient in the carrier. The most widely used carrier is water.
[0033]
The compounds of the present invention can also be applied in the form of an aerosol composition. In such a composition, the active compound is dissolved or dispersed in an inert carrier, which is a pressure-generating propellant mixture. The aerosol composition is packaged in a container for dispensing the mixture through a spray valve. The propulsion mixture contains either a low boiling halocarbon that can be mixed with an organic solvent, or an aqueous suspension pressurized with an inert gas or gaseous hydrocarbon.
[0034]
The actual amount of the compound applied to the location of the insects, mites and aphids is not critical and can be readily determined by one skilled in the art in view of the above examples. In general, concentrations between 10 ppm and 5000 ppm by weight of compound are expected to give good control. For many compounds, concentrations between 100 and 1500 ppm are sufficient.
[0035]
The location to which the compound is applied can be any location where insects or arachnids reside, such as, for example, vegetable crops, fruit and nut trees, vines, ornamental plants.
[0036]
Because of the unique ability of mite eggs to withstand the effects of insecticides, as with other acaricides, repeated use to control newly born larvae is desirable.
[0037]
In addition to being effective against mites, aphids and insects when applied to leaves, the compounds of formula I have systemic activity. Accordingly, another aspect of the present invention is to treat an effective amount of a compound of formula I prior to sowing the plant seeds, treating the soil to sow the plant seeds, or near the roots after planting the plants. Treating the soil of the plant.
[0038]
The action of the compounds of the invention can be extended by adding other, for example, insecticidal, acaricidal and / or nematicidal active ingredients. For example, one or more of the following compounds can be suitably combined with the compounds of the present invention:
Acephate, azinphos-methyl, cadsaphos, chlorethoxyphos, chlorpyrifos, coumaphos, dimaton, dimethone-S-methyl, diazinon, dichlorvos, dimethoate, EPN, esoate, esoprophos, etrimphos, phenamiphos, fenitrothion, phensulfonthione, fenthion, thiophenothiophene, thiophenothiophene Phosthiazate, heptenophos, malathion, methamidophos, methyl parathion, mevinphos, monocrotophos, parathion, folate, fosalon, phosmet, phosphamidone, phosphocarb, phoxime, profenphos, propaphos, propetanphos, prothiophos, pirimiphos-methyl, pirimiphos-ethyl, quinalphos, pilophophos; , Temefos, Terbufos, Tetrachlorbin Scan, thia Fe Knox, thiometon, triazophos, and organic phosphorus compounds such as trichlorfon;
Aldicarb, bendiocarb, benfracarb, bensultap, BMPC, butoxycarbocim, carbaryl, carbofuran, carbosulfan, cloetocarb, ethiophencarb, fenobcarb, fratiothiocarb, methiocarb, isoprocarb, methomyl, oxamil, pirimicarb, promethiob, propoxthiol, propoxyl Carbamates such as Phlox;
Acrinathrin, arethrin, beta-cyfluthrin, bifenthrin, bioresmethrin, cyfluthrin, cyhalothrin; lambda-cyhalothrin; gamma-cyhalothrin, cypermethrin; alpha-cypermethrin, zeta-cypermethrin; deltamethrin, esfenvalerate, fenvalerate, fenflurine Fish-safe pyrethroids such as fenpropatrin, flucitrinate, flumethrin, fluvalinate, tau-fluvalinate, halfenprox, permethrin, protrifenbute, resmethrin, silafluofen, tefluthrin, tetramethrin, tralomethrin, e.g. etofenprox , Natural pyrethrin, tetramethrin, s-bioaresulin, fenfluthrin and praletrin How pyrethroids;
Buprofezin, chromophenozide, chlorfluazuron, diflubenzuron, phenoxycarb, flufenoxuron, halofenozide, hexaflumuron, hydroprene, leuphenuron, methoprene, methoxyfenozide, novalron, pyriproxyfen, teflubenzuron and tebufenozide, N- [3 Acyl ureas, such as, 5,5-dichloro-2-fluoro-4- (1,1,2,3,3,3-hexafluoropropoxy) phenyl] -N '(2,6-difluorobenzoyl) urea; Species of insect growth and growth substances and insect hormone analogs;
Neonicotinoids and nicotines such as acetamiprid, AKD-1022, cartap, TI-435, clothiamidine, MTI-446, dinotefuran, imidacloprid, nicotine, nitenpyram, thiamethoxam, thiacloprid;
Macrolides, such as avermectins, milbemycin or spinosyns such as, for example, abamectin, ivermectin, milbemycin, emamectin benzoate and spinosad;
Aldrin, amitraz, azadirachtin, azocyclotin, bifenazate, bromopropylate, chlordimeform, chlorfenapyr, clofentezine, chlorobenzylate, chlordane, cyhexatin, cyromazine, DDT, dicofol, dieldrin, DNOC, endosulfan, ethoxazole, phenazaquin, fenazaquin oxide Butane tin, phenproximate, beta-fenpyroximate, fipronil, flubendimine, hexthiazox, IKI-220, indoxacarb, lindane, methiocarb, methaldehyde, methoxychlor, neem, petroleum and vegetable oils, pyridaben, pymetrozine, pyrimidifen, rotenone , S-1812, S-9538, spirodiclofen, sulfur, tebufenpyrad, tet Other insecticidal, acaricidal, molluscicidal and nematicidal compounds or active substances, such as diphones, triazamates, nematicidal compounds or active substances, insect active extracts from plants; preparations containing nematode active nematodes, Bacillus subtilis, Bacillus thuringiensis, nuclear polyhedra Piperonyl butoxide, sesamax, safloxane and dodecylimidazole, as well as formulations obtained from disease viruses or other similar organisms that are genetically modified or native, and appetite stimulants such as cucurbitacin, sugar and coke.
[0039]
【Example】
These examples are provided to further illustrate the present invention. They are not to be construed as limiting the invention.
[0040]
Preparation of (2Z) -3-bromo-2- (nitromethylene) pyrrolidine (allyl bromide I)
[0041]
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(2Z) -2- (nitromethylene) pyrrolidine
A solution of 4.00 g (40.3 mmol) of methylimidate (see Chem. Ber., 104, 924, 1971) and 1.23 g (20.1 mmol) of nitromethane was heated at 100 ° C. for 40 hours and allowed to cool. . The mixture was concentrated in vacuo to remove volatiles, the residue was dissolved in dichloromethane, chromatographed on silica gel (230-400 mesh) and eluted with a dichloromethane / ethyl acetate mixture to give nitroethene. 1 g (42%) was obtained.
[0042]
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(2E) -2- [bromo (nitro) methylene] pyrrolidine
To a vigorously stirred mixture of 328 mg (2.56 mmol) of nitroethene at room temperature was added 478 mg (2.68 mmol) of N-bromosuccinimide in one portion. The mixture was stirred overnight and then 711 mg obtained by filtration, chromatographed on silica gel using dichloromethane as eluent to give 420 mg (79%) of vinyl bromide.
[0043]
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(2Z) -3-bromo-2- (nitromethylene) pyrrolidine (allyl bromide I)
To 130 mL of refluxing xylene, 2.0 g (9.7 mmol) of vinyl bromide was added in several portions over 5 to 10 minutes. Reflux was continued for 8 hours and the mixture was allowed to cool. Concentration in vacuo gave a solid, which was loaded dry on a silica gel column and eluted with a dichloromethane / ethyl acetate mixture to give 1.10 g (55%) of allylic bromide I.
[0044]
Preparation of (1Z) -3-bromo-N-methyl-1-nitrobut-1-en-2-amine (allyl bromide II)
[0045]
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(1Z) -N-methyl-1-nitrobut-1-en-2-amine
A solution of 29.3 g (0.290 mmol) of methylimidate (see Chem. Ber., 104, 924, 1971) and 31.4 mL (35.4 g, 0.58 mol) of nitromethane at 90-95 ° C. for 17 hours. Heated and allowed to cool. The solution was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel with a dichloromethane / ethyl acetate mixture to give 22.5 g (60%) of nitroethene.
[0046]
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(1E) -1-Bromo-N-methyl-1-nitrobut-1-en-2-amine
To a solution of 6.95 g (53.4 mmol) of nitroethene in 430 mL of carbon tetrachloride at 20-23 ° C. was added 10.3 g (57.8 mmol) of N-bromosuccinimide over 5-10 minutes. The contents were stirred overnight and filtered. The filtrate was concentrated to give vinyl bromide 10.5 (94%). 79-81 ° C.
[0047]
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(1Z) -3-bromo-N-methyl-1-nitrobut-1-en-2-amine (allyl bromide II)
To 200 mL of carbon tetrachloride stirred vigorously at 48-52 ° C., 3.07 g (14.7 mmol) of vinyl bromide was added over 2-3 minutes. After stirring the content for 25 minutes, it was cooled to 10 ° C. with ice. The precipitate was collected, yielding 1.35 g (44%) of allyl bromide II.
[0048]
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Compound A
Preparation of 3-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -2- (nitromethylene) piperidine (Compound A)
A solution of compound 3,329 mg (25.5 mmol) in 10 mL of anhydrous tetrahydrofuran was treated with 109 mg (27.3 mmol) of a 60% sodium hydride-oil dispersion at room temperature under a nitrogen atmosphere. After the gas evolution had ceased, the gray suspension was treated with 500 mg (22.6 mmol) of 3-bromo-2-nitromethylenopiperidine [Ger. Offen. 2,321,523 (1973)] and heated to 65 ° C. After 1.5 hours, the brown reaction mixture was partitioned between 1M hydrochloric acid and dichloromethane. The organic layer was washed with a dilute potassium carbonate solution and dried over sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel using a 50% mixture of ethyl acetate / petroleum ether as eluent. The resulting yellow solid was further extracted with ether to remove by-products, leaving 244 mg (40%) of the desired product as a white solid.
[0049]
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Compound 2
Preparation of 5-bromo-2-chloropyridine (Compound 2)
To a stirred solution of 100.0 g (0.578 mol) of 2-amino-5-bromopyridine in 600 mL of concentrated hydrochloric acid cooled to −4 ° C. was added a solution of 51.8 g (0.751 mol) of sodium nitrate in 100 mL of water. It was added dropwise over 50 minutes while maintaining the temperature below 8 ° C. The slurry was warmed to 15 ° C. and then poured onto 1800 mL of ice. The precipitated product was collected by filtration and washed with water. The product was dissolved in methylene chloride, washed with water and dried over sodium bisulfate. The solvent was removed in vacuo to give 53.0 g (47.6%) of a white crystalline solid.
[0050]
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Compound 3
Preparation of 6-chloro-3-pyridinol (Compound 3)
A solution of 48.2 g (0.250 mol) of Compound 2 in 500 mL of anhydrous diethyl ether was cooled to -76 ° C under a nitrogen atmosphere, and n-butyllithium in hexane was maintained at a temperature of 71 ° C or lower. 107.2 mL (0.268 mol) of a 0.5 M solution was treated dropwise. The resulting slurry was stirred for an additional 30 minutes and then treated with 29.3 mL (0.268 mol) of trimethyl borate while maintaining the temperature below -100 <0> C. After warming the orange slurry to 0 ° C., it was cooled to −75 ° C. and 54.4 mL of 32% peracetic acid in acetic acid was added dropwise over 15 minutes. The yellow slurry was warmed to room temperature. 150 mL of water and 150 mL of diethyl ether were added to the mixture. The layers were separated and the organic layer was washed with saturated sodium bisulfate in water. The organic layer was concentrated in vacuo, and the crude was dissolved in 150 mL of 2N sodium hydroxide. The basic layer was extracted with diethyl ether and acidified with 41.4 g (0.300 mol) of sodium hydrogensulfate monohydrate to precipitate the desired product. The product was extracted into diethyl ether and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The solvent was removed in vacuo to yield 23.6 g (86%) of a milky white product.
[0051]
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Compound 4
Preparation of 2-chloro-N-methylpropanamide (Compound 4)
A solution of 25.0 g (0.197 mol) of 2-chloropropionyl chloride in 100 mL of tetrahydrofuran was added dropwise to 197 mL (0.394 mol) of 2M methylamine in tetrahydrofuran at -45C to -25C. The slurry was stirred at -45 to -65 C for 1 hour and warmed to room temperature. The solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in methylene chloride and washed with water. The organic layer was dried over sodium bisulfate and the solvent was removed in vacuo, leaving 16.8 g (70.1%) of the desired product. Distillation gave 12.6 g (52.6%) of a colorless product.
[0052]
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Compound 5
Preparation of 2-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N-methylpropanamide (Compound 5)
To a slurry of 8.21 g (0.0634 mol) of compound 3, and 8.29 g (0.0665 mol) of compound 4, in 100 mL of acetonitrile, 9.20 g (0.0665 mol) of powdered potassium carbonate and 1.0 g of potassium iodide ( 6.02 mmol) was added. The slurry was heated under reflux in a nitrogen atmosphere for 64 hours and cooled. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between methylene chloride and water. The organic layer was washed with 1N sodium hydroxide and dried over sodium bisulfate. The solvent was removed in vacuo to give 7.43 g (54.6%) of the desired product. Trituration with hot methylcyclohexane and cooling afforded 7.05 g (51.8%) of a white crystalline product.
[0053]
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Compound 6
Preparation of 2-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N-methylpropanethioamide (Compound 6)
To a slurry of 6.78 g (0.0316 mol) of compound 5, 100 mL of toluene, 6.39 g (0.0158 mol) of Lowesson's reagent was added. The slurry was heated under reflux for 2 hours and cooled. The solvent was removed in vacuo and the remaining residue was dissolved in methylene chloride and loaded on a silica gel column. First elution with methylene chloride provided the by-product of Rowesson's reagent. Elution with 35% ethyl acetate / hexane gave 6.23 g (85.4%) of a white crystalline product.
[0054]
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Compound 7
Preparation of methyl (1E / Z) -2-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N-[(E / Z) -methyl] propanimidothioate (Compound 7)
Sodium hydride (1.14 g, 0.0286 mol, 60% oil dispersion) was washed with hexane, transferred to a flask under a nitrogen atmosphere, and covered with 15 mL of anhydrous dimethylformamide. To the slurry at room temperature was added dropwise a solution of 6.0 g (0.0260 mol) of compound 6, in 50 mL of dimethylformamide. Outgassing occurred and the pale yellow solution was stirred at room temperature for 1 hour. To this mixture was added a solution of 4.06 g (0.0286 mol) of methyl iodide in 5 mL of dimethylformamide. The solution was stirred overnight at room temperature and poured into 300 mL of ice. The resulting mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed in vacuo to give 5.57 g (87.6%) of the desired product as a pale yellow oil.
[0055]
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Compound B
Preparation of (1E / Z) -3-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N-methyl-1-nitro-1-buten-2-amine (Compound B)
A solution of 2.85 g (0.0116 mol) of Compound 7, in 50 mL of nitromethane, was heated at 100 ° C. under a nitrogen atmosphere for 4 days. The solvent was removed in vacuo and the remaining residue was purified by column chromatography using methylene chloride first, then 50% ethyl acetate / hexane as eluent. The fractions containing the product were combined and the solvent was removed in vacuo to give 0.69 g of the desired product, which was triturated with hot ethyl acetate. 0.57 g (19%) of a milky product was obtained.
[0056]
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Compound C
Preparation of (1E) -3-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N, N-dimethyl-1-nitro-1-buten-2-amine (Compound C)
To a slurry of 0.22 g (5.50 mmol) of a 60% sodium hydride-oil dispersion and 5 mL of anhydrous dimethylformamide was added a solution of 1.0 g (3.88 mmol) of compound B in 10 mL of dimethylformamide over 10 minutes. . Outgassing occurred and the temperature rose to 31 ° C. After stirring for 30 minutes, 0.35 mL of methyl iodide was added. The mixture was stirred for 1.5 hours and poured into 20 mL of ice. The white crystalline product was collected by filtration and washed with water and hexane. 0.641 g (61%) of the desired product remained.
[0057]
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Compound D
Preparation of 2-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N'-cyano-N-methylpropanimidamide (Compound D)
To a solution of 2.44 mg (10.0 mmol) of compound 7, in 10 mL of ethanol, was added a solution of 1.65 g (39.4 mmol) of cyanamide in 15 mL of ethanol. The solution was stirred at room temperature for 45 minutes, refluxed for 30 minutes and cooled. The solvent was removed in vacuo, leaving an oil which was slurried in 35 mL of methylene chloride. A white crystalline by-product precipitated and was collected by filtration. The filtrate was loaded on silica gel and the column was eluted first with methylene chloride and then with 50% ethyl acetate / hexane. The fractions containing the product were combined and the solvent was removed in vacuo to give white crystalline product 2.10 (88.2%).
[0058]
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Compound 11
Preparation of 2-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N-methylacetamide (Compound 11)
To a slurry of 8.35 g (0.0637 mol) of compound 3 and 7.19 g (0.0669 mol) of commercially available N-methyl-2-chloroacetamide in 100 mL of acetonitrile was added 9.24 g (0.0699) of powdered potassium carbonate. added. The slurry was heated at reflux for 2.5 hours and cooled. The solvent was removed in vacuo, leaving a tan solid residue that slurried in water. The milky white product was collected by filtration, washed with water and dried. 8.49 g (66.9%) of the product remained.
[0059]
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Compound 12
Preparation of 2-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N-methylthioacetamide (Compound 12)
To a slurry of 8.43 g (0.0420 mol) of compound 11, in 100 mL of toluene, 8.50 g (0.0210 mol) of Lowesson's reagent was added. The slurry was heated under reflux for 2 hours and cooled. The solvent was removed in vacuo and the remaining residue was dissolved in methylene chloride and loaded on a silica gel column. First elution with methylene chloride provided the by-product of Rowesson's reagent. Elution with 25% ethyl acetate / hexane provided 8.17 g (90%) of a white crystalline product.
[0060]
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Compound 13
Preparation of methyl (1E / Z) -2-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N-[(E / Z) -methyl] acetimidothioate (Compound 13)
Sodium hydride (1.62 g, 0.0406 mol, 60% oil dispersion) was washed with hexane, transferred to a flask under a nitrogen atmosphere, and covered with 15 mL of anhydrous dimethylformamide. To the slurry was added dropwise a solution of 8.0 g (0.0369 mol) of compound 12 in 50 mL of dimethylformamide. Gas evolution occurred and the light brown solution was stirred at room temperature for 30 minutes. 5.76 g (0.0406 mol) of methyl iodide was added to this mixture. The solution was stirred overnight at room temperature and poured into 500 mL of ice. The product crystallized upon stirring and was collected by filtration. The product was dissolved in methylene chloride, washed with water and dried over sodium bisulfate. The solvent was removed in vacuo to give 5.84 g (68.7%) of a white crystalline product.
[0061]
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Compound E
Preparation of (1E / Z) -3-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N-methyl-1-nitro-1-propen-2-amine (Compound E)
A solution of 2.57 g (11.1 mmol) of compound 13, in 40 mL of nitromethane, was heated at 100 ° C. under a nitrogen atmosphere for 4 days. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in methylene chloride and loaded on a silica gel column. The column was eluted first with methylene chloride and then with 40% ethyl acetate / hexane. Product containing fractions were combined and the solvent was removed in vacuo to yield 0.67 g (24.8%) of a milky white product.
[0062]
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Compound F
Preparation of 2-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N'-cyano-N-methylethananimidamide (Compound F)
2.15 g (51.2 mmol) of cyanamide was added to a slurry of 3.0 g (13.0 mmol) of compound 13, in 30 mL of ethanol. The slurry was stirred at room temperature for 30 minutes and refluxed for 25 minutes. After stirring at room temperature overnight, the crystalline product was collected by filtration and washed with ethanol. 2.20 g (75.9%) of a white crystalline product remained.
[0063]
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Compound 16
Preparation of 2-chloro-N-ethylpropanamide (Compound 16)
To a solution of 98.5 mL (0.197 mol) of 2.0 M ethylamine in tetrahydrofuran cooled to −25 ° to −45 ° C. was added a solution of 12.5 g (0.0984 mol) of 2-chloropropionyl chloride in 50 mL of tetrahydrofuran. Added dropwise over minutes. The mixture was stirred at this temperature range for 1 hour and then at -45 to -65 ° C for 1 hour. The mixture was then warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Tetrahydrofuran was removed in vacuo, the residue was taken up in 75 mL of dichloromethane, washed twice with 75 mL of water and dried over sodium bisulfate. Concentration gave 11.1 g (83%) of the amide as a clear, colorless liquid.
[0064]
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Compound 17
Preparation of 2-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N-ethylpropanamide (Compound 17)
9.41 g (72.6 mmol) of Compound 3, 10.0 g (72.6 mmol) of anhydrous potassium carbonate, 9.85 g (72.6 mmol) of Compound 16, and 1.1 g of potassium iodide (100 mL of acetonitrile) in 100 mL of acetonitrile. (6 mmol) was heated under reflux for 48 hours. After cooling, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated to a brown oil, which was partitioned between 300 mL of ethyl ether and 36 mL (72 mmol) of 2.0 N sodium hydroxide and 75 mL of water. The layers were separated, the aqueous phase was extracted with 200 mL of ether, and the combined organic layers were dried over magnesium sulfate. Concentration in vacuo gave 13.2 g of a solid, which was triturated with hexane to give 10.7 g (64%) of the desired amide as a tan solid.
[0065]
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Compound 18
Preparation of 2-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N-ethylpropanethioamide (Compound 18)
A solution of 6.80 g (29.7 mmol) of compound 17, and 6.06 g (15.0 mmol) of Lowesson's reagent in 100 mL of anhydrous toluene was heated under reflux for 3 hours and allowed to cool. The solvent was removed in vacuo and the remaining solid was taken up in dichloromethane (40-50 mL) and chromatographed on silica gel (230-400 mesh) to give 6.8 g (93%) of the thioamide.
[0066]
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Compound 19
Preparation of (1E / Z) -2-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N-[(E / Z) -ethyl] propanimidothioate (Compound 19)
To an ice-cooled mixture of 1.11 g (27.8 mmol) of a 60% sodium hydride-mineral oil dispersion in 10 mL of anhydrous dimethylformamide, compound 6.18 g (27.8 mmol) was added several times over 10-15 minutes. And then 15 mL of dimethylformamide was added. The dark brown mixture was warmed to room temperature, cooled again on ice after 1 hour and treated dropwise with a solution of 4.34 g (30.6 mmol) of methyl iodide in 10 mL of dimethylformamide. The mixture was stirred overnight at room temperature and added to 300 mL of ice water. The mixture was extracted once with 350 mL of diethyl ether. The extract was then washed twice with water and dried over magnesium sulfate. Concentration provided the desired product 6.56 (91%) as a dark brown liquid.
[0067]
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Compound G
Preparation of (1E / Z) -3-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N-ethyl-1-nitro-1-buten-2-amine (Compound G)
A solution of 2.93 g (11.3 mmol) of compound 19 in 30 mL of nitromethane was heated at 100 ° C. for 70 hours and cooled. The concentrated oil of the solution was chromatographed on silica gel (230-400 mesh) and eluted with dichloromethane to give 600 mg of a solid. This material was recrystallized from hexane / ethyl acetate (1: 1) to give 473 mg (15%) of the desired product.
[0068]
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Compound 21
Preparation of 6-fluoro-3-pyridinol (compound 21)
A 2.5 M solution of n-butyllithium in hexanes (44 mL, 0.11 mol) was added to a solution of 5-bromo-2-fluoropyridine (17.6 g) in diethyl ether (150 mL) at −70 ° C. over 24 minutes. , 0.10 mol) in a mechanically stirred solution. The resulting yellow-orange slurry was stirred at this temperature for 25 minutes, then trimethyl boride (11.4 g, 0.10 mol) was added via syringe over 5-10 minutes. After 15 minutes, the cold bath was removed and the white slurry was stirred while warming to 5 ° C. The reaction was then cooled again to -70 ° C and 32 wt% peracetic acid (26.1 g, 0.11 mol, 23 mL) was added over 15 minutes, producing an exotherm to -40 ° C. The cooling bath was removed and the reaction was stirred overnight at ambient temperature. Water (100 mL) was added and the mixture was stirred until all solids were dissolved. Solid sodium bisulfate was then added in several portions until the aqueous layer gave a negative starch iodine paper test. The layers were separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2x100mL). The combined organic layers were concentrated in vacuo, the milky residue was taken up in toluene (75 mL) and evaporated four times to remove residual acetic acid and water. The product was then suspended in toluene (40 mL), filtered and air dried overnight to give 9.9 g (87%) of the product as an ivory powder.
[0069]
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Compound 22
Preparation of 2-[(6-fluoro-3-pyridinyl) oxy] -N-methylpropanamide (Compound 22)
A 350 mL Hastelloy autoclave was charged with compound 21 (6.80 g, 60.1 mmol), compound 4 (8.8 g, 72.2 mmol), potassium carbonate (10.0 g, 72.2 mmol), and acetonitrile (100 mL). The vessel was purged with nitrogen, pressurized to 50 psi with nitrogen, and heated at 150 ° C. for 12 hours. After cooling, the solvent was removed in vacuo and the light brown residue was taken up in methylene chloride (200 mL) and washed with dilute aqueous sodium hydroxide (2 × 100 mL) to remove most of the color. The organic layer was washed with brine (100 mL), dried over sodium bisulfate and concentrated in vacuo, leaving 10.2 g (86%) of the desired product as a beige powder.
[0070]
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Compound 23
Preparation of 2-[(6-fluoro-3-pyridinyl) oxy] -N-methylpropanethioamide (Compound 23)
A solution of compound 22 (10.2 g, 51.5 mmol) and Rowesson's reagent (10.4 g, 25.7 mmol) in toluene (125 mL) was heated at reflux for 1.5 hours. The solvent was then removed in vacuo and the residue was taken up in a minimum of methylene chloride. This was loaded onto a silica column (250 g) and eluted with methylene chloride (about 1 L) to remove the Rowesson reagent by-product and most of the yellow color. The eluate was changed to 2: 1 hexane / ethyl acetate. The fractions containing the product were combined and concentrated to leave 9.2 g (84%) of a pale yellow powder.
[0071]
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Compound 24
Preparation of methyl (1E / Z) -2-[(6-fluoro-3-pyridinyl) oxy] -N-[(E / Z) -methyl] propanimidothioate (Compound 24)
A 60% by weight oil dispersion of sodium hydride (0.84 g, 21.0 mmol) was added in one portion to a stirred solution of compound 23 (4.3 g, 20.0 mmol) in anhydrous tetrahydroxyfuran (100 mL). . After 30 minutes, iodomethane (3.0 g, 21 mmol) was added dropwise and the reaction was stirred overnight. The reaction mixture was poured into water (50 mL) and tetrahydrofuran was removed in vacuo. The residue was extracted with ether (3x50mL). The combined organics were washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated in vacuo, leaving 5 g of a residue containing product and oil. Half of the material was used as in the next step and half was purified by chromatography (3: 1 hexane / ethyl acetate). Product containing fractions were combined and concentrated to leave 1.1 g of product as a pale yellow oil.
[0072]
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Compound H
Preparation of (1E / Z) -3-[(6-Fluoro-3-pyridinyl) oxy] -N-methyl-1-nitro-1-buten-2-amine (Compound H)
A 2.5 g portion of crude compound 24 was monitored by proton nmr while stirring in nitromethane (35 mL) under reflux. After 40 hours, the solvent was removed in vacuo and the residue (2.8 g) was triturated with hexane (3 × 5 mL) to remove oil, unreacted thioimidate and some polar impurities. The remaining residue (2.6 g) was chromatographed on silica gel using 1: 1 hexane / ethyl acetate. The fractions containing the product were combined and concentrated to leave a light brown oil which slowly solidified. Trituration with a small amount of 3: 1 hexane / ethyl acetate hot solution to remove most of the color left 590 mg (2.4 mmol) of the product as an off-white powder.
[0073]
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Compound 26
2-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N. Preparation of 2-dimethylpropanamide (Compound 26)
Compound 3 (6.5 g, 50 mmol), a slurry of N-methyl 2-bromoisobutyramide (9.0 g, 50 mmol), and silver oxide (11.6 g, 50 mmol) in acetonitrile (250 mL) were placed under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for 2 hours while refluxing. After cooling, the solid was removed by filtration through celite and the mother liquor was concentrated in vacuo. The pale pink residue was taken up in methylene chloride (200 mL) and shaken with dilute aqueous sodium hydroxide (100 mL). It was left overnight before separation. The organic layer was dried over sodium bisulfate and concentrated in vacuo, leaving 9.6 g (84%) of the desired product as a beige powder.
[0074]
Embedded image

Compound 27
2-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N. Preparation of 2-dimethylpropanethioamide (Compound 27)
A solution of compound 26 (9.3 g, 40.7 mmol) and Rowesson's reagent (8.3 g, 20.6 mmol) in toluene (90 mL) was heated under reflux for 1 hour. The solvent was then removed in vacuo and the residue was taken up in a minimum of methylene chloride. This was loaded onto a silica column (250 g) and eluted with methylene chloride (about 1 L) to remove the Rowesson reagent by-product and most of the yellow color. The eluate was changed to 2: 1 hexane / ethyl acetate. Product containing fractions were combined and concentrated to leave 8.0 g (80%) of the desired product as a pale yellow powder.
[0075]
Embedded image

Compound 28
Methyl (1E / Z) -2-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N-[(E / Z). Preparation of [2-dimethyl] propanimidothioate (Compound 28)
A 60% by weight oil dispersion of sodium hydride (0.10 g, 2.5 mmol) was added in one portion to a stirred solution of compound 27 (512 mg, 2.1 mmol) in anhydrous dimethylformamide (14 mL). After 30 minutes, iodomethane (355 mg, 2.5 mmol) was added dropwise and the reaction was stirred overnight. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and extracted with ether (3 × 30 mL). The combined organics were washed with water (50 mL), brine (50 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated in vacuo to leave a 0.5 g residue containing product and oil. Purification by chromatography (3: 1 hexane / ethyl acetate) provided the desired product as an oil.
[0076]
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Compound I
(1E / Z) -3-[(6-Chloro-3-pyridinyl) oxy] -N. Preparation of 3-dimethyl-1-nitro-1-buten-2-amine (Compound I)
A solution of compound 28 (272 mg) and nitromethane (10 mL) was heated in a sealed Parr vessel at 150 ° C. for 12 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using 5% by weight methyl cyanide in methylene chloride. Product containing fractions were combined and concentrated to leave 50 mg of the desired product as a light brown oil.
[0077]
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Compound 30
Preparation of 6-bromo-3-pyridinol (Compound 30)
A solution of 23.4 g (99 mmol) of 2,5-dibromopyridine in 1 L of anhydrous diethyl ether was cooled to −70 ° C. under a nitrogen atmosphere and n-hexane in hexane was maintained so that the temperature was maintained at −65 ° C. or lower. 45 mL (113 mmol) of a 2.5 M solution of butyllithium was treated dropwise. The resulting slurry was further stirred for 20 minutes, treated dropwise with 14 mL (125 mmol) of trimethyl boride, and the temperature was again maintained at -105 ° C or lower. The slurry, which turned orange, was stirred for an additional 20 minutes and then treated with 24 mL (125 mmol) of 32% peracetic acid in acetic acid. The yellow mixture was warmed to 0 ° C., quenched with sodium bisulfate and water, extracted with diethyl ether and dried over sodium bisulfate. The solvent was removed in vacuo, leaving 16.5 g of a tan solid. Recrystallization from ethyl acetate afforded 13.2 g (77%) of the desired product as a yellow solid.
[0078]
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Compound 31
Preparation of 2-[(6-bromo-3-pyridinyl) oxy] -N-methylpropanamide (Compound 31)
A solution of 4.0 g (23 mmol) of Compound 30 in 50 mL of anhydrous dimethylformamide was prepared under a nitrogen atmosphere by 3.2 g (23 mmol) of potassium carbonate, 3.1 g (25 mmol) of Compound 4 and 0.38 g (2.3 mmol) of potassium iodide. ) And heated to 100 ° C. After 24 hours, the mixture was diluted with 1 M hydrochloric acid, extracted with methylene chloride, and dried over sodium bisulfate. The solvent was removed in vacuo to give 4.8 g of a brown solid. Recrystallization from ethyl acetate provided 2.50 g (42%) of the desired product as a grey-brown solid.
[0079]
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Compound 32
Preparation of 2-[(6-bromo-3-pyridinyl) oxy] -N-methylpropanethioamide (Compound 32)
A suspension of 2.3 g (8.9 mmol) of compound 31, in 40 mL of toluene, was treated with 1.9 g (4.7 mmol) of Lowesson's reagent and heated to 110 ° C. for 2.5 hours. The supernatant was then decanted and the solvent was removed in vacuo, leaving a soft brown solid. The residue was then purified on silica gel by first washing the by-products with dichloromethane and then eluting the desired product with a 35% ethyl acetate / petroleum ether mixture. The solvent was removed again in vacuo, leaving 1.68 g (69%) of the desired product as a white solid.
[0080]
Embedded image

Compound 33
Preparation of methyl (1E / Z) -2-[(6-bromo-3-pyridinyl) oxy] -N-[(Z) -methyl] propanimidothioate (Compound 33)
A solution of 1.57 g (5.43 mmol) of compound 32 in 15 mL of anhydrous dimethylformamide was treated with 245 mg (6.12 mmol) of 60% sodium hydride in an oil suspension at room temperature under a nitrogen atmosphere. After the gas evolution had subsided, the green-blue mixture was treated with 0.50 mL (8.0 mmol) of methyl iodide. The resulting yellow mixture was partitioned with water and diethyl ether, and the organic layer was dried over sodium bisulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between acetonitrile and petroleum ether. The solvent was removed again in vacuo to give 1.00 g (64%) of the desired product as a yellow liquid.
[0081]
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Compound J
Preparation of (1E / Z) -3-[(6-bromo-3-pyridinyl) oxy] -N-methyl-1-nitro-1-buten-2-amine (Compound J)
A solution of 950 mg (3.29 mmol) of compound 33 in 10 mL of nitromethane was stirred at 100 ° C. for 3.5 days. The solvent was removed in vacuo and the residue was removed with a little diethyl ether to give 496 mg of a fairly pure brown solid. Further extraction with a small amount of acetonitrile provided 258 mg (26%) of the desired product as a light brown solid.
[0082]
Embedded image

Compound 35
Preparation of 1-dimethylamino-3-methylimino-1-nitro-4-[(2-chloropyridin-5-yl) oxy-1-pentene (Compound 35)
A solution of 315 mg (1.22 mmol) of compound B and 291 mg (2.44 mmol) of dimethylformamide dimethyl acetal in 5 mL of anhydrous toluene was heated at 100 ° C. for 4 hours and cooled. The solvent was concentrated to a solid and triturated with ethyl ether. 204 mg of the light brown solid obtained was found to consist of the desired product contaminated by 22% by weight of starting material. The filtrate of this filtered material was concentrated to give 200 mg of a residue, which was chromatographed on silica gel (230-400 mesh) using ethyl acetate as eluent to give 24 mg (6%) of nitropentene. .
[0083]
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Compound K
Preparation of 3-methylamino-1-nitro-4-[(2-chloropyridin-5-yl) oxy-2-pentenal (Compound K)
A mixture of 202 mg of crude compound 35 (78% by weight) in 3 mL of methanol was treated with 0.279 mL (0.559 mmol) of 2.0 sodium hydroxide. The contents were stirred at room temperature for 3 hours, then treated with 0.56 mL (0.56 mmol) of 1.0 N hydrochloric acid. The mixture was concentrated to remove volatiles, and the residue was dissolved in 150 mL of dichloromethane and dried over magnesium sulfate. 310 mg of the oil obtained by concentration was chromatographed on silica gel using chloroform as eluent to increase the polarity to 95/5 chloroform / methanol. Pentenal was obtained in a yield of 69% (100 mg).
[0084]
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Compound 37
Preparation of methyl 2-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] butyrate (Compound 37)
To a slurry of 15.0 g (0.116 mmol) of compound 3 and 14.7 mL (0.127 mol) of methyl 2-bromobutyrate in 150 mL of acetonitrile was added 17.6 g (0.127 mol) of powdered potassium carbonate and potassium iodide 1 0.0 g (6.02 mmol) were added. The slurry was heated under reflux in a nitrogen atmosphere for 4 hours and cooled. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between methylene chloride and water. The organic layer was washed with 1N sodium hydroxide, saturated brine and dried over sodium bisulfate. The solvent was removed in vacuo to give 24.2 g (91.0%) of the desired product as a brown oil.
[0085]
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Compound 38
Preparation of 2-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -butyric acid (Compound 38)
To a slurry of 20.8 g of 85% potassium hydroxide pellets in 100 mL of ethanol was added a solution of 24.2 g (0.105 mol) of compound 37 in 150 mL of ethanol. An exotherm occurred, the temperature rose to 50 ° C., and the potassium hydroxide dissolved. 50 mL of water was added to the solution and the solution was stirred at ambient temperature for 3 hours.
[0086]
Next, 150 mL of water and 43.6 g (0.316 mol) of sodium bisulfate monohydrate were added to this solution. A white solid precipitated and was collected by filtration. The aqueous filtrate was extracted with methylene chloride (2 × 100 mL). The combined organic layers were dried over sodium bisulfate. The solvent was removed in vacuo to yield 20.2 g (89.2%) of a milky white product.
[0087]
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Compound 39
Preparation of 2-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N-methylbutyranamide (Compound 39)
To a slurry of 19.7 g (0.0912 mol) of compound 38 in 150 mL of benzene was added 7.32 mL (0.100 mol) of thionyl chloride and 4 drops of dimethylformamide. The slurry was heated under a nitrogen atmosphere for 1 hour to dissolve the starting material. Removal of the solvent in vacuo left 23.3 g of the desired acid chloride, which was dissolved in 50 mL of methylene chloride. This solution was then added dropwise at 0 ° C. to 137 mL (0.274 mol) of 2M methylamine in tetrahydrofuran. An additional 300 mL of methylene chloride was added and the slurry was warmed to room temperature. The reaction mixture was washed with water, 0.50 M sodium hydroxide and dried over sodium bisulfate. The solvent was removed in vacuo, leaving 19.4 g (93.0%) of the desired product. Trituration with hot methylcyclohexane yielded 18.5 g (88.7%) of an off-white crystalline product.
[0088]
Embedded image

Compound 40
Preparation of 2-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N-methylbutanethioamide (Compound 40)
To a slurry of 18.2 g (0.0796 mol) of compound 39 in 100 mL of toluene was added 16.6 g (0.0398 mol) of Lowesson's reagent. The slurry was heated under reflux in a nitrogen atmosphere for 2 hours and cooled. The solvent was removed in vacuo and the remaining residue was dissolved in methylene chloride and loaded on a silica gel column. Elution with methylene chloride first gave the by-product of Rowesson's reagent. Elution with 35% ethyl acetate / hexane gave 19.0 g (98.0%) of a white crystalline product.
[0089]
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Compound 41
Preparation of methyl (1E / Z) -2-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N-[(E / Z) -methyl] butanimidothioate (Compound 41)
Sodium hydride (1.53 g, 0.0382 mol, 60% oil dispersion) was washed with hexane, transferred to a flask under a nitrogen atmosphere, and covered with 15 mL of anhydrous dimethylformamide. To the slurry at room temperature was added dropwise a solution of 8.50 g (0.0347 mol) of compound 40 in 75 mL of dimethylformamide. Outgassing occurred and the solution was stirred at room temperature for 15 minutes. To this mixture was added a solution of 5.42 g (0.0382 mol) of methyl iodide. The solution was stirred overnight at room temperature and poured into 200 mL of ice. The resulting mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with water and dried over sodium bisulfate. The solvent was removed in vacuo to give 7.77 g (86.3%) of the desired product as a pale yellow oil which crystallized on standing.
[0090]
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Compound L
Preparation of (1E / Z) -3-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -N-methyl-1-nitro-1-penten-2-amine (Compound L)
A solution of 3.0 g (0.0116 mol) of compound 41 in 30 mL of nitromethane was heated at 100 ° C. for 3 days under a nitrogen atmosphere. The solvent was removed in vacuo and the remaining residue was purified by column chromatography using first methylene chloride and then 40% ethyl acetate / hexane as eluent. The fractions containing the product were combined, the solvent was removed in vacuo and, after trituration with 40% ethyl acetate / hexane, 0.488 g (15.5%) of the desired product was obtained as a crystalline solid.
[0091]
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Compound 43
Preparation of 2-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] -1-amino-1-methylimino-propane (Compound 43)
A solution of 3.0 g (0.0123 mol) of compound 7 and 31 mL (0.0615 mol) of 2M methylamine in methanol in a sealed tube was heated in a 80 ° C. oil bath for 8 hours. The solution was cooled and the solvent was removed in vacuo, leaving 2.58 g (98.5%) of the desired product. Trituration with hot ethyl acetate provided a white crystalline product, 2.26 (86.3%).
[0092]
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Compound M
Preparation of 1-trifluoroacetylimino-2-methylamino-3-[(6-chloro-3-pyridinyl) oxy] propane (Compound M)
To a slurry of 0.50 g (2.34 mmol) of compound 43 in 15 mL of methylene chloride was added a catalytic amount of DMAP and 0.35 mL (2.46 mmol) of trifluoroacetic anhydride. The solvent was stirred under a nitrogen atmosphere for 48 hours and partitioned between methylene chloride and water. The organic layer was washed with saturated sodium hydrogen carbonate and dried over sodium bisulfate. The solvent was removed in vacuo to give 0.59 g (81.9%) of the desired product. Recrystallization from ethanol gave the desired product 0.074 (10.3%).
[0093]
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Compound N
Preparation of 2-chloro-5-{[(2Z) -2- (nitromethylene) pyrrolidin-3-yl] oxy} pyridine (Compound N)
Compound 3, 75 mg (0.58 mmol) was added several times over 5 minutes to an ice-cold suspension of 33 mg (0.82 mmol) of a 60% sodium hydride / mineral oil dispersion in 2 mL of anhydrous dimethylformamide (DMF) over 5 minutes. Added separately. After stirring for 15-20 minutes, 120 mg (0.57 mmol) of allyl bromide I in 2 mL of dimethylformamide was added dropwise via syringe. The mixture was stirred at room temperature overnight, poured into 20 mL of ice water and extracted twice with dichloromethane. The combined extracts were dried (magnesium sulfate) and concentrated, and 120 mg of the resulting residue was chromatographed on silica gel using 4/1 dichloromethane / ethyl acetate to give 30 mg (20%) of nitroethene. .
[0094]
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Compound O
Preparation of 2-chloro-5-{[(2Z) -2- (nitromethylene) pyrrolidin-3-yl] oxy} pyrimidine (Compound O)
To an ice-cold suspension of 104 mg (2.59 mmol) of a 60% sodium hydride / mineral oil dispersion in 2 mL of anhydrous dimethylformamide (DMF) was added 2-chloro-5-hydroxypyrimidine (J. Chem. Soc., 7116). 338 mg (2.59 mmol) were added in several portions over 5 minutes. After stirring for 30 minutes, allyl bromide I was added in several portions and then 1 mL of dimethylformamide was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, poured into 100 mL of dichloromethane, filtered and concentrated, and the residue obtained was chromatographed on silica gel using 4/1 dichloromethane / ethyl acetate to give 91 mg of nitroethene (14%). %).
[0095]
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Compound P
Preparation of 2-chloro-5-{[(2Z) -2- (nitromethylene) piperidin-3-yl] oxy} pyrimidine (Compound P)
2-Chloro-5-hydroxypyrimidine (70 mg, 0.54 mmol, (J. Chem. Soc., 7116, 1965)) was dissolved in 2 mL of anhydrous dimethylformamide and 23 mg of a 60% sodium hydride / mineral oil dispersion (0. 57 mmol) in one run. After stirring for 30 minutes, 3-bromo-2-nitromethylenopiperidine [Ger. Offen. 2,321,523 (1973)], 118 mg (0.534 mol) of the solution was added dropwise with a syringe. The contents were stirred at room temperature overnight and then treated with 35 mL of ice water. The mixture was extracted three times with ether and twice with dichloromethane, and the combined extracts were dried (magnesium sulfate). The residue obtained on concentration was chromatographed on silica gel, eluting with a dichloromethane / ethyl acetate mixture, to give 69 mg (48%) of nitroethene.
[0096]
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Compound Q
Preparation of (1Z) -N-methyl-1-nitro-3- (pyrimidin-5-yloxy) but-1-en-2-amine (Compound Q)
To a suspension of 91.4 mg (2.28 mmol) of a 60% sodium hydride / mineral oil dispersion in 1 mL of ice-cooled anhydrous dimethylformamide was added 5-hydroxypyrimidine (Ger. Offen., 3,423) in 2 mL of dimethylformamide. , 622 (1986), 219 mg (2.28 mmol) was added dropwise via syringe, and after 10-15 minutes, a solution of 478 mg (2.28 mmol) of allylic bromide II in 2 mL of anhydrous tetrahydrofuran and 1 mL of dimethylformamide was added. The contents were stirred overnight at room temperature, then diluted with 100 mL of dichloromethane, filtered and the filtrate was dried over magnesium sulfate and concentrated to give 510 mg which was chromatographed on silica gel. 95/5 dichloromethane / methanol Eluted afforded the nitroethene 115mg (22%).
[0097]
Embedded image

Compound R
Preparation of 5-{[(2Z) -2- (nitromethylene) pyrrolidin-3-yl] oxy} pyrimidine (Compound R)
To a suspension of 101 mg (2.52 mmol) of a 60% sodium hydride / mineral oil dispersion in 1 mL of ice-cooled anhydrous tetrahydrofuran was added 5-hydroxypyrimidine (Ger. Offen., 3,423,622 (1986) at once). After 10-15 minutes, 434 mg (2.10 mmol) of allyl bromide II were added in one portion, and the contents were diluted with 1 mL of dimethylformamide and stirred overnight at room temperature. The contents were diluted with ice water, extracted three times with dichloromethane, dried (magnesium sulfate) and 230 mg obtained by concentration were chromatographed on silica gel, eluted with 9/1 dichloromethane / methanol, and 85 mg of nitroethene (20 mg). %).
[0098]
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Compound S
(1Z) -3-[(2-chloropyrimidin-5-yl) oxy] -N-methyl-1-nitrobut-1-en-2-amine (compound S)
To a suspension of 91.3 mg (2.28 mmol) of a 60% sodium hydride / mineral oil dispersion in 1 mL of ice-cooled anhydrous dimethylformamide was added 2-chloro-5-hydroxypyrimidine (J. Chem. Soc., 7116; 1965) 298 mg (2.28 mmol) were added in one portion, followed by 1 mL of dimethylformamide. After 10-15 minutes, a solution of 478 mg (2.28 mmol) of allyl bromide II was added in one portion. The contents were stirred overnight at room temperature, treated with ice water and then extracted three times with dichloromethane. The combined extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated, 540 mg of which was chromatographed on silica gel, eluting with 97/3 dichloromethane / methanol to give 101 mg (17%) of nitroethene.
[0099]
Embedded image

Compound T
Preparation of 2-methyl-5-{[(2Z) -2- (nitromethylene) pyrrolidin-3-yl] oxy} pyridine (Compound T)
To a suspension of 93 mg (2.3 mmol) of a 60% sodium hydride / mineral oil dispersion in 1 mL of ice-cooled anhydrous dimethylformamide was added 208 mg (1.91 mmol) of 5-hydroxy-2-methylpyridine in one portion. After 10 to 15 minutes, 400 mg (1.93 mmol) of allyl bromide I was added in one portion. The contents were stirred overnight at room temperature, treated with ice water and then extracted three times with dichloromethane. The combined extracts were dried over magnesium sulfate, concentrated and the resulting oil was chromatographed on silica gel, eluting with 95/5 dichloromethane / methanol to give nitroethene 50 mg (11%).
[0100]
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Compound U
Preparation of (1Z) -N-methyl-1-nitro-3- (pyridin-3-yloxy) but-1-en-2-amine (Compound U)
To a suspension of 99 mg (2.5 mmol) of a 60% sodium hydride / mineral oil dispersion in 1 mL of ice-cooled anhydrous dimethylformamide was added 235 mg (2.5 mmol) of 3-hydroxypyridine in several portions. After 10 to 15 minutes, 517 mg (2.5 mmol) of allyl bromide II was added in one portion. The contents were stirred overnight at room temperature, treated with ice water and then extracted three times with dichloromethane. The combined extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated, and 400 mg of the resulting oil was chromatographed on silica gel, eluting with 95/5 dichloromethane / methanol to give 25 mg (4%) of nitroethene.
[0101]
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Compound V
Preparation of (1Z) -3-[(5-bromo-6-chloropyridin-3-yl) oxy] -N-methyl-1-nitrobut-1-en-2-amine (Compound V)
To a suspension of 93 mg (2.3 mmol) of a 60% sodium hydride / mineral oil dispersion in 1 mL of ice-cooled anhydrous dimethylformamide was added 3-bromo-2-chloro-5-hydroxypyridine (Synthesis 499, 1990). ) 485 mg (2.32 mmol) were added in several portions. After 10-15 minutes, 486 mg (2.32 mmol) of allylic bromide II was added in one portion. The contents were stirred overnight at room temperature, treated with ice water and then extracted three times with dichloromethane. The combined extracts were dried over magnesium sulfate, concentrated and the residue obtained was chromatographed on silica gel, eluting with 95/5 dichloromethane / methanol to give 113 mg (14%) of nitroethene.
[0102]
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Compound W
Preparation of 3-{[(2Z) -2- (nitromethylene) pyrrolidin-3-yl] oxy} pyridine (Compound W)
To a suspension of 73 mg (1.8 mmol) of a 60% sodium hydride / mineral oil dispersion in 1 mL of ice-cooled anhydrous dimethylformamide was added 174 mg (1.83 mmol) of 3-hydroxypyridine in several portions. The mixture was warmed to room temperature and after 10-15 minutes, again ice-cooled and 380 mg (1.83 mmol) of allylic bromide I were added in one portion. The contents were stirred overnight at room temperature, treated with ice water and then extracted three times with dichloromethane. The combined extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated, and 230 mg of the resulting residue was chromatographed on silica gel, eluting with 95/5 dichloromethane / methanol to give 20 mg (5%) of nitroethene.
[0103]
Embedded image

Compound X
Preparation of 2-methyl-5-{[(2Z) -2- (nitromethylene) piperidin-3-yl] oxy} pyridine (Compound X)
Sodium hydride (0.220 g, 0.0055 mol, 60% oil dispersion) was added to a flask containing 3 ml of anhydrous dimethylformamide under a nitrogen atmosphere. The flask was cooled to 0 ° C. A solution of 5-hydroxy-2-methylpyridine (0.620 g, 0.0057 mol) in 4 ml of dimethylformamide was added dropwise with stirring. Outgassing occurred. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and a solution of 3-bromo-2-nitromethylenepiperidine (1.01 g, 0.0046 mol, Ger. Offen. 2, 321, 523 (1973)) in 4 ml of dimethylformamide was stirred. While adding dropwise. The flask was warmed to room temperature and the mixture was stirred overnight. The mixture was poured into 40 mL of ice water and extracted with 4-75 mL portions of dichloromethane. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography using 4% methanol / dichloromethane as eluent. Fractions containing the desired product were combined and the solvent was removed in vacuo. Trituration under ether afforded 0.57 g (50.2%) of the desired product as a bright yellow powder.
[0104]
Embedded image

Compound Z
2-methoxy-5-{[(2Z) -2- (nitromethylene) piperidin-3-yl] oxy} pyrimidine (compound Z)
Sodium hydride (0.158 g, 0.0044 mol, 60% oil dispersion) was added to a flask containing 3 ml of anhydrous tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere. The flask was cooled to 0 ° C. A solution of 5-hydroxy-2-methoxypyrimidine (0.500 g, 0.0040 mol, Can. J. Chem., 62, 1176 (1984)) in 20 ml of tetrahydrofuran was added dropwise to the solution with stirring. Outgassing occurred. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, then a solution of 3-bromo-2-nitromethylenepiperidine (0.875 g, 0.0040 mol, Ger. Offen. 2, 321, 523 (1973)) in 4 ml of tetrahydrofuran was added. It was added dropwise with stirring. The flask was gradually warmed to 65 ° C. in an oil bath and stirred for 4 hours. Then the mixture was cooled to room temperature and stirred overnight. The mixture was poured into 40 ml of ice water and extracted with 4 to 100 ml portions of dichloromethane. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was triturated under ether to give 0.480 g (45%) of the product as a light orange powder.
[0105]
Embedded image

Compound AA
Preparation of 3-{[(2Z) -2- (nitromethylene) piperidin-3-yl] oxy} pyridine (Compound AA)
Sodium hydride (0.105 g, 0.0026 mol, 60% oil dispersion) was added to a flask containing 3 ml of anhydrous dimethylformamide under a nitrogen atmosphere. The flask was cooled to 0 ° C. A solution of 3-hydroxypyridine (0.250 g, 0.0026 mol) in 3 ml of dimethylformamide was added dropwise with stirring. Outgassing occurred. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, then a solution of 3-bromo-2-nitromethylenepiperidine (0.580 g, 0.0026 mol, Ger. Offen. 2, 321, 523 (1973)) in 4 ml of dimethylformamide. Was added dropwise with stirring. The flask was warmed to room temperature and stirred overnight. The mixture was poured into 40 ml of ice water and extracted with 4 to 75 ml portions of dichloromethane. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography using 4% methanol / dichloromethane as eluent. Fractions containing the desired product were combined and the solvent was removed in vacuo. The residue was triturated under ether to give 0.074 g (12.1%) of the desired product as a red rust powder.
[0106]
Embedded image

Compound AB
Preparation of 5-{[(2Z) -2- (nitromethylene) piperidin-3-yl] oxy} pyrimidine (Compound AB)
Sodium hydride (0.104 g, 0.0026 mol, 60% oil dispersion) was added to a flask containing 3 ml of anhydrous dimethylformamide under a nitrogen atmosphere. The flask was cooled to 0 ° C. A solution of 5-hydroxypyrimidine (0.250 g, 0.0026 mol, Ger. Offen. 3,423,622 (1986)) in 3 ml of dimethylformamide was added dropwise with stirring. Outgassing occurred. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, then a solution of 3-bromo-2-nitromethylene piperidine (0.575 g, 0.0026 mol, Ger. Offen. 2, 321, 523 (1973)) in 4 ml of dimethylformamide. Was added dropwise with stirring. The flask was warmed to room temperature and stirred overnight. The mixture was poured into 40 ml of ice water and extracted with 4 to 75 ml portions of dichloromethane. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in a boiling 50% ethyl acetate / methanol solution and the insoluble material was filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give 0.240 g (39.1%) of the desired product as a brown powder.
[0107]
Embedded image

Compound AC
Preparation of 3-chloro-6-{[(2Z) -2- (nitromethylene) piperidin-3-yl] oxy} pyridazine (Compound AC)
3-Bromo-2-nitromethylenepiperidine (0.369 g, 0.0028 mol, Ger. Offen. 2, 321, 523 (1973)) in 45 ml of methylcyclohexane, silver carbonate (1.560 g, 0.0057 mol), and A slurry of 3-chloro-6-hydroxypyridazine (0.625 g, 0.0028 mol) was stirred at 100 ° C. for 12 hours in the dark. The mixture was filtered over celite. Celite was rinsed with ethyl acetate until the wash was colorless and the wash was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography using 15% ethyl acetate / hexane as eluent. Fractions containing the crude product were combined and concentrated in vacuo. The crude product was further purified by preparative TLC, eluting with 50% ethyl acetate / dichloromethane. The silica containing the desired product was collected and material was removed from the silica using ethyl acetate as eluent. The material was filtered, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 0.040 mg (5.2%) of the desired product.
[0108]
Embedded image

Compound AE
Preparation of methyl 5-{[(2Z) -2- (nitromethylene) piperidin-3-yl] oxy} pyridine-2-carboxylate (Compound AE)
Sodium hydride (0.131 g, 0.0033 mol, 60% oil dispersion) was added to a flask containing 3.5 ml of anhydrous dimethylformamide under a nitrogen atmosphere. The flask was cooled to 0 ° C. A solution of 5-hydroxy-2-pyridinecarboxylic acid methyl ester (0.500 g, 0.0033 mol, Aust. J. Chem. 24, 385 (1971)) in 3 ml of dimethylformamide was added dropwise with stirring. Outgassing occurred. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, then a solution of 3-bromo-2-nitromethylene piperidine (0.722 g, 0.0033 mol, Ger. Offen. 2, 321, 523 (1973)) in 7 ml of dimethylformamide. Was added dropwise with stirring. The flask was warmed to room temperature and stirred overnight. The mixture was poured into 40 ml of ice water and extracted with 3 to 75 ml portions of dichloromethane. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was triturated under ether to give 0.312 mg of the product as a brown powder. The powder was recrystallized from boiling methanol to give 0.113 mg (11.9%) of a brown powder.
[0109]
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Compound AF
Preparation of (1Z) -N-methyl-3-[(6-methylpyridin-3-yl) oxy] -1-nitrobut-1-en-2-amine (Compound AF)
Sodium hydride (0.092 g, 0.0023 mol, 60% oil dispersion) was added to a flask containing 3 ml of anhydrous dimethylformamide under a nitrogen atmosphere. The flask was cooled to 0 ° C. A solution of 5-hydroxy-2-methylpyridine (0.250 g, 0.0023 mol) in 3 ml of dimethylformamide was added dropwise with stirring. Outgassing occurred. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, then allylic bromide II (0.478 g, 0.0023 mol) was added to the reaction flask as is. The flask was warmed to room temperature and stirred overnight. The mixture was poured into 40 ml of ice water and the pH was adjusted to 7 with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with 2-75 ml portions of dichloromethane. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography using 5% methanol / dichloromethane as eluent. Fractions containing the desired product were combined and the solvent was removed in vacuo to give 0.010 g (1.8%) of the desired product as pale yellow crystals.
[0110]
Embedded image

Compound PAG
Preparation of 6-chloro-5- (5-chlorothien-2-yl) pyridin-3-ol 3-bromo-2-chloro-5-hydroxypyridine (0.560 g, 0.0027 mol, Synthesis 499, 1990), 5-chlorothiophene-2-boronic acid (0.581 g, 0.0036 mol), Pd (PPh₃)₂Cl (0.094 g, 0.0001 mol), tri (O-tolyl) phosphine (0.082 g, 0.0003 mol), and sodium carbonate (0.427 g, 0.0040 mol) were added to 26.5 ml of dimethyl ether and 7 ml of water. Combined in the containing flask. The mixture was heated under reflux for 9 hours, then cooled to room temperature. The mixture was diluted with 100 ml of dichloromethane. The solvent was washed with 2-100 ml portions of brine and then with 2-100 ml portions of water. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography using first 100% dichloromethane and then 5% methanol / dichloromethane as eluent. Fractions containing the desired product were combined and the solvent was removed in vacuo to give a crude product. The material was further purified using preparative HPLC (40% water / acetonitrile, flow 8 ml / min). Product containing fractions were collected and concentrated in vacuo to give 0.055 g of the desired product as an off-white solid.
[0111]
Embedded image

Compound AG
Preparation of 2-chloro-3- (5-chlorothien-2-yl) -5-{[(2Z) -2- (nitromethylene) piperidin-3-yl] oxy} pyridine (Compound AG)
Sodium hydride (0.009 g, 0.0002 mol, 60% oil dispersion) was added to a flask containing 1 ml of anhydrous dimethylformamide under a nitrogen atmosphere. The flask was cooled to 0 ° C. A solution of compound PAG (0.055 g, 0.0002 mol) in 0.5 ml of dimethylformamide was added dropwise to the solution with stirring. Outgassing occurred. The mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then 3-bromo-2-nitromethylenepiperidine (0.123 g, 0.0006 mol, Ger. Offen. 2, 321, 523 (1973)) in 0.5 ml of dimethylformamide. Was added dropwise with stirring. The flask was warmed to room temperature and stirred for 2 days. The mixture was poured into 40 ml of ice water and extracted with 4-10 ml portions of dichloromethane. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography, first using 100% dichloromethane and then 2% methanol / dichloromethane as eluent. Fractions containing the desired product were combined, the solvent was removed in vacuo and further purified using preparative HPLC (20% water / acetonitrile, flow 9 ml / min). The fractions containing the product were collected, concentrated in vacuo and then extracted with 3-10 ml portions of dichloromethane. The material was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 0.023 g (25.9%) of the desired product as a yellow oil.
[0112]
Embedded image

Compound AH
Preparation of 3-bromo-2-chloro-5-{[(2Z) -2- (nitromethylene) piperidin-3-yl] oxy} pyridine (Compound AH)
Sodium hydride (0.056 g, 0.0014 mol, 60% oil dispersion) was added to a flask containing 5 ml of anhydrous dimethylformamide under a nitrogen atmosphere. The flask was cooled to 0 ° C. A solution of 3-bromo-2-chloro-5-hydroxypyridine (0.294 g, 0.0014 mol, Synthesis 499, 1990) in 6 ml of dimethylformamide was added dropwise to the solution with stirring. Outgassing occurred. The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, then a solution of 3-bromo-2-nitromethylenepiperidine (0.780 g, 0.0035 mol, Ger. Offen. 2, 321, 523 (1973)) in 7 ml of dimethylformamide. Was added dropwise with stirring. The flask was warmed to room temperature and stirred overnight. The mixture was poured into 40 ml of ice water and extracted with 3 to 75 ml portions of dichloromethane. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography, first using 1% methanol / dichloromethane, then 10% ethyl acetate / dichloromethane as eluent.
[0113]
Fractions containing the desired product were combined and the solvent was concentrated in vacuo to give 0.150 g of the desired product as a colorless oil. The oil was triturated under ether to give 0.110 g (22.4%) of the product as an off-white solid.
[0114]
Biological test
Cotton Aphid (Aphis gossypii)-Pumpkin Spray Method
Plant the yellow Crook Neck squash pumpkin (Cucurbita pepo) in a 3 inch pot and place in the greenhouse. The seedlings are regularly watered for 5-7 days until the first emergent leaf stage is reached. Next, the seedlings are trimmed to monocotyledons. The pumpkin assay consists of four pumpkin seedlings per treatment, with the cotyledons of the seedlings each considering replication. Another four seedlings are used as control treatments (accept only solvent blank use). Twenty-four hours prior to use, leaves of pumpkin seedlings that are heavily infested from aphid colonies are placed on each cotyledon, and a mixed population of cotton aphid larvae and adults is transferred and infested on test seedlings. Pre-parasitized pumpkin cotyledons are sprayed on both the upper and lower surfaces using an airbrush atomizer set at 2 psi. The formulation is an aqueous solution containing 5% solvent and 0.025% Tween 20 surfactant to give a test compound concentration of 50 ppm. Seedlings were sprayed until spilled. The test is performed in 3 days at ambient laboratory temperature. Three days after use (DAA), the number of surviving aphids is counted by a dissecting microscope. The number of surviving aphids during the treatment is compared with the number of surviving aphids in the solvent-blanked control to calculate the percent mortality.
[0115]
Spider mite (Tetranvchus urticae)-Pumpkin spray method
Either mites or mites larvae of mixed age are transferred to 5-7 day old pumpkin seedlings that have been trimmed to monocotyledons. Four mite-infested seedlings per species are sprayed with a 50 ppm solution of the test compound using a manual syringe equipped with a spray nozzle until drained. Eight solvent blank treated seedlings are reserved as negative controls. Seedlings are stored at ambient temperature and humidity in the laboratory and evaluated 4 days after use. Percent mortality is calculated by comparing the number of dead mites in each treatment to the number of dead in controls.
[0116]
Silver leaf whitefly (Bemisia tabaci)-cotton spray method
The technical materials are dissolved in a mixture of 90:10 acetone: ethanol; this is then diluted with water containing 0.05% v / v Tween 20 surfactant and seeded in 2-3 days. Create a spray egg. The solution contains 200 ppm of the test compound. Four-week-old cotton (Gossypium hirsutum) seedlings are trimmed to the first two true leaves, and eggs are laid to adult silverleaf whiteflies for 48 hours. The test compound is applied to both sides of each cotton leaf using a hand syringe with a spray nozzle. A total of 4 leaves are treated with the test compound and 8 leaves are treated with the solvent blank control. After 12-14 days, the number of live larvae of whiteflies of whiteflies of the treated seedlings is counted and compared to the number of control treatments, and the percent mortality is calculated.
[0117]
Systemic insecticides for brown planthoppers (Nilaparvata lugens) and black leafhoppers (Nephotettix cincticeps)
The test compound is dissolved in acetone to make a 10,000 ppm solution. From this 10,000 ppm solution, 0.1 ml is added to 99.9 ml of water to make 100 ml of a 10 ppm test solution. Add 25 ml of the 10 ppm test solution to each of the four glass cylinder cages. In each cylinder, multiple 4-week-old rice (Oryza sativa) seedlings were submerged in a solution of the test compound. Five 3rd instar larvae, raised in the laboratory, of either brown planthopper or leafhopper, are introduced into glass cylinder cages. Cylinders (4 replicates per treatment) are stored in a growth chamber at 28 ° C. and 75% relative humidity, with a 14 hour light period. The number of insects that died six days after use is counted and the percent mortality calculated.
[0118]
Leaf insecticidal method for brown planthopper (Nilaparvata lugens) and black leafhopper (Nephotettix cincticeps)
The test compound is dissolved in acetone and diluted with water to make a 200 ppm solution. A plurality of 4-week-old rice seedlings are placed in glass cylinder cages supported by a plastic mesh, and 4 glass cylinders are used for each treatment. Using a small atomizer, spray 0.5 ml of the test compound solution onto the rice seedlings in each glass cylinder. After the seedlings have dried, five third-instar larvae, raised in the laboratory, of either brown planthoppers or leafhoppers, are introduced into glass cylinder cages. Cylinders (4 replicates per treatment) are stored in a growth chamber at 28 ° C. and 75% relative humidity, with a 14 hour light period. The number of insects that died six days after use is counted and the percent mortality calculated.
[0119]
Topical Method of Insecticidal Activity against Colorado Potato Beetle (Leptinotarsa decemlineata)
The test compound was dissolved in acetone to give a concentration of 5 micrograms per microliter. One microliter of this solution is pipetted onto the back of the third instar larva of Colorado potato beetle to give a dose of 5 micrograms per larva. Six larvae are treated for each solution. Larvae are placed on potato (Solanum tubersum) leaves and stored at ambient laboratory temperature and humidity for 2 days. Two days later, the number of dead larvae is counted and the percentage of death is calculated.
[0120]
Peach aphid bioassay
Preparation and infestation of seedlings: Head cabbage seedlings (Brassica oleracea capitat) at about 12 days of age, 2-4 leaf stage, were colonized with severely infested cabbage seedlings 4 days before the test substance was used. By shaking, parasitism the peach aphid (Myzus persicae) in all stages. Aphids migrated to moist seedlings and settled primarily to feed on the underside of the leaves. Before using the experimental compounds, check that the seedlings are completely infested.
[0121]
Preparation of spray solutions: technical materials of each experimental compound were dissolved at 1 mg / ml in 90:10 acetone: alcohol and then diluted with tap water containing 0.05% Tween 20. Further serial dilutions are made to give the following 50, 12.5, 3.13, 0.78, 0.195 and 0.049 ppm solutions.
[0122]
Use with hand held airbrush sprayer. The cabbage seedlings are sprayed on both the upper and lower cotyledons until they flow, and then all seedlings being treated are evenly sprayed with the remaining spray solution until full use. There are four rep (seedlings) of each type. Controls consist of eight seedlings treated with diluent prepared with blank stock solution only.
[0123]
The test is performed in a storage room at approximately 74 ° F. and 40 ° relative humidity for 72 hours, with a 24 hour light period prior to evaluation. The test is performed 3 days after use by assessing the number of viable aphids under each leaf on a dissecting binocular microscope (all featherless stages). The survivor count results are used to calculate a control percent based on a comparison of the solvent blank control to the aphid population.
[0124]
Embedded image

[0125]
[Table 1]

[0126]
[Table 2]

Claims (23)

式Ｉ

Ｉ
（式中、
Ａは、酸素、硫黄、または窒素よりなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員複素環を表し、該複素環は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ_１−１０アルキル、ハロＣ_１−１０アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０アルキルチオ、Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、Ｃ_１−１０アルケニル、ハロＣ_１−１０アルコキシ、ハロＣ_１−１０アルキルチオ、ハロＣ_１−１０アルケニル、アシルアミノ、ハロアシルアミノ、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキニル、アミノ、Ｃ_１−１０アルキルアミノ、Ｃ_１−１０ジアルキルアミノ、Ｃ_３−１２シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルコキシアルキル、アシル、ホルミル、Ｃ_６−１２アリール、一または多置換Ｃ_６−１２アリール、ヘテロアリール、および一または多置換へテロアリール（該へテロアリールは環内に５〜１２の原子を持ち、該環内の該原子の１〜３は、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択され、該環内の該原子の残りは炭素原子であり）、そしてその置換基は、ハロ、Ｃ_１−１０アルキル、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ニトロ、シアノおよびＣ_６−１２アリールオキシよりなる群から選択される、よりなる群から選択される１以上の置換基によって置換され；
Ｅは、Ｏ、ＳＯ_ｎ（式中、ｎは０〜２である）、ＮＨおよびＮＸ（式中、ＸはＣ_１−１０アルキルまたはハロＣ_１−１０アルキルよりなる群から選択される）よりなる群から選択され；
ＪおよびＲは、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルキニル、ハロＣ_１−１０アルキルおよびＣ_１−１０アルコキシアルキルよりなる群から独立に選択され；
Ｍは、ＮおよびＣＺ（式中、ＺはＨおよびＣ（＝Ｏ）Ｈからなる群より選択される）よりなる群から選択され；
Ｑは、ＮＯ_２、ＣＮおよびＣ（＝Ｏ）ＣＦ_３よりなる群から選択され；
ＧおよびＴは、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルキニル、ハロＣ_１−１０アルキルおよびＣ_１−１０アルコキシアルキルよりなる群から独立に選択され；選択的に、ＧおよびＴは単結合によって、または結合ブリッジを通じて結合することもでき、そのような結合ブリッジは、ＣＨ_２、ＣＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ハロＣ_１−１０アルキル）、Ｃ（ハロＣ_１−１０アルキル）_２、ＣＨＦ、ＣＦ_２、Ｏ、ＳＯ_ｎ（式中、ｎは０〜２である）、ＮＨおよびＮＸ（式中、ＸはＣ_１−１０アルキルおよびハロＣ_１−１０アルキルよりなる群から選択される）よりなる群から選択される）の化合物。Formula I

I
(Where
A represents a 5- or 6-membered heterocycle containing at least one heteroatom selected from the group consisting of oxygen, sulfur, or nitrogen, wherein the heterocycle is fluorine, chlorine, bromine, iodine, C _1-10 alkyl. Halo C _1-10 alkyl, nitro, cyano, C _1-10 alkoxy, C _1-10 alkylthio, C _1-10 alkylsulfinyl, C _1-10 alkylsulfonyl, C _1-10 alkenyl, halo C _1-10 alkoxy Halo C _1-10 alkylthio, halo C _1-10 alkenyl, acylamino, haloacylamino, C _1-10 alkoxycarbonyl, C _1-10 alkynyl, amino, C _1-10 alkylamino, C _1-10 dialkylamino, C _{3-12 cycloalkyl, C 1-10} alkoxyalkyl, acyl, _{formyl, C 6-12} A Lumpur, mono- or polysubstituted C _6-12 aryl, heteroaryl has the atoms 5-12 in the ring to heteroaryl, and mono- or polysubstituted heteroaryl (said, 1-3 the atom in the ring , Nitrogen, oxygen and sulfur, the remainder of the atoms in the ring being carbon atoms), and the substituents are halo, C _1-10 alkyl, haloC _1-10 alkyl, C _{1-10 1-10} substituted by one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy, nitro, cyano and _C6-12 aryloxy;
E is from O, SO _n (where n is 0-2), NH and NX (where X is selected from the group consisting of C _1-10 alkyl or halo C _1-10 alkyl) Selected from the group consisting of:
J and R are independently selected from the group consisting of H, C _1-10 alkyl, C _1-10 alkenyl, C _1-10 alkynyl, halo C _1-10 alkyl and C _1-10 alkoxyalkyl;
M is selected from the group consisting of N and CZ, wherein Z is selected from the group consisting of H and C (= O) H;
Q is selected from the group consisting of _NO 2, CN and C (= O) CF _3;
G and T are independently selected from the group consisting of H, C _1-10 alkyl, C _1-10 alkenyl, C _1-10 alkynyl, halo C _1-10 alkyl and C _1-10 alkoxyalkyl; , G and T can also be connected by a single bond or through a bonding bridge, wherein such bonding bridges are CH ₂ , CHCH ₃ , C (CH ₃ ) ₂ , CH (haloC _1-10 alkyl), C 2 (Halo C _1-10 alkyl) ₂ , CHF, CF ₂ , O, SO _n (where n is 0-2), NH and NX, where X is C _1-10 alkyl and halo C ₁ Selected from the group consisting of _-10 alkyl). 該複素環が６員複素環である、請求項１記載の化合物。The compound of claim 1, wherein said heterocycle is a 6-membered heterocycle. 該複素環がヘテロ原子として１または２の窒素原子を含む、請求項２記載の化合物。3. The compound of claim 2, wherein said heterocycle contains one or two nitrogen atoms as a heteroatom. 該複素環がメチル、エチル、フルオロ、クロロまたはブロモのいずれかによって一置換されている、請求項３記載の化合物。4. The compound of claim 3, wherein said heterocycle is monosubstituted by any of methyl, ethyl, fluoro, chloro or bromo. 該置換基がヘテロ原子に対してオルト位にある、請求項４記載の化合物。5. The compound of claim 4, wherein said substituent is ortho to the heteroatom. ＥがＯである、請求項１記載の化合物。2. The compound according to claim 1, wherein E is O. ＪおよびＲがＨである、請求項１記載の化合物。2. The compound according to claim 1, wherein J and R are H. ＭがＣＨである、請求項１記載の化合物。The compound according to claim 1, wherein M is CH. ＱがＮＯ_２である、請求項１記載の化合物。 _2. The compound according to claim 1, wherein Q is NO2. ＧおよびＴがメチルまたはエチルである、請求項１記載の化合物。The compound according to claim 1, wherein G and T are methyl or ethyl. ＧおよびＴが、単結合またはＣＨ_２である結合ブリッジと結合されている、請求項１記載の化合物。 _2. The compound of claim 1, wherein G and T are linked with a single bond or a linking bridge that is CH2. 式Ｉ

Ｉ
（式中、
Ａは、酸素、硫黄、または窒素よりなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員複素環を表し、該複素環は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ_１−１０アルキル、ハロＣ_１−１０アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０アルキルチオ、Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、Ｃ_１−１０アルケニル、ハロＣ_１−１０アルコキシ、ハロＣ_１−１０アルキルチオ、ハロＣ_１−１０アルケニル、アシルアミノ、ハロアシルアミノ、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキニル、アミノ、Ｃ_１−１０アルキルアミノ、Ｃ_１−１０ジアルキルアミノ、Ｃ_３−１２シクロアルキル、Ｃ_１−１０アルコキシアルキル、アシル、ホルミル、Ｃ_６−１２アリール、一または多置換Ｃ_６−１２アリール、ヘテロアリール、および一または多置換へテロアリール（該へテロアリールは環内に５〜１２の原子を持ち、該環内の該原子の１〜３は、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択され、該環内の該原子の残りは炭素原子であり）、そしてその置換基は、ハロ、Ｃ_１−１０アルキル、ハロＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ニトロ、シアノおよびＣ_６−１２アリールオキシよりなる群から選択される、よりなる群から選択される１以上の置換基によって置換され；
Ｅは、Ｏ、ＳＯ_ｎ（式中、ｎは０〜２である）、ＮＨおよびＮＸ（式中、ＸはＣ_１−１０アルキルまたはハロＣ_１−１０アルキルよりなる群から選択される）よりなる群から選択され；
ＪおよびＲは、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルキニル、ハロＣ_１−１０アルキルおよびＣ_１−１０アルコキシアルキルよりなる群から独立に選択され；
Ｍは、ＮおよびＣＺ（式中、ＺはＨおよびＣ（＝Ｏ）Ｈからなる群より選択される）よりなる群から選択され；
Ｑは、ＮＯ_２、ＣＮおよびＣ（＝Ｏ）ＣＦ_３よりなる群から選択され；
ＧおよびＴは、Ｈ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルキニル、ハロＣ_１−１０アルキルおよびＣ_１−１０アルコキシアルキルよりなる群から独立に選択され；選択的に、ＧおよびＴは単結合によって、または結合ブリッジを通じて結合することもでき、そのような結合ブリッジは、ＣＨ_２、ＣＨＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ハロＣ_１−１０アルキル）、Ｃ（ハロＣ_１−１０アルキル）_２、ＣＨＦ、ＣＦ_２、Ｏ、ＳＯ_ｎ（式中、ｎは０〜２である）、ＮＨおよびＮＸ（式中、ＸはＣ_１−１０アルキルおよびハロＣ_１−１０アルキルよりなる群から選択される）よりなる群から選択される）の化合物を虫またはダニの所在位置に使用することによって、虫またはダニを抑制することを含む方法。Formula I

I
(Where
A represents a 5- or 6-membered heterocycle containing at least one heteroatom selected from the group consisting of oxygen, sulfur, or nitrogen, wherein the heterocycle is fluorine, chlorine, bromine, iodine, C _1-10 alkyl. Halo C _1-10 alkyl, nitro, cyano, C _1-10 alkoxy, C _1-10 alkylthio, C _1-10 alkylsulfinyl, C _1-10 alkylsulfonyl, C _1-10 alkenyl, halo C _1-10 alkoxy Halo C _1-10 alkylthio, halo C _1-10 alkenyl, acylamino, haloacylamino, C _1-10 alkoxycarbonyl, C _1-10 alkynyl, amino, C _1-10 alkylamino, C _1-10 dialkylamino, C _{3-12 cycloalkyl, C 1-10} alkoxyalkyl, acyl, _{formyl, C 6-12} A Lumpur, mono- or polysubstituted C _6-12 aryl, heteroaryl has the atoms 5-12 in the ring to heteroaryl, and mono- or polysubstituted heteroaryl (said, 1-3 the atom in the ring , Nitrogen, oxygen and sulfur, the remainder of the atoms in the ring being carbon atoms), and the substituents are halo, C _1-10 alkyl, haloC _1-10 alkyl, C _{1-10 1-10} substituted by one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy, nitro, cyano and _C6-12 aryloxy;
E is from O, SO _n (where n is 0-2), NH and NX (where X is selected from the group consisting of C _1-10 alkyl or halo C _1-10 alkyl) Selected from the group consisting of:
J and R are independently selected from the group consisting of H, C _1-10 alkyl, C _1-10 alkenyl, C _1-10 alkynyl, halo C _1-10 alkyl and C _1-10 alkoxyalkyl;
M is selected from the group consisting of N and CZ, wherein Z is selected from the group consisting of H and C (= O) H;
Q is selected from the group consisting of _NO 2, CN and C (= O) CF _3;
G and T are independently selected from the group consisting of H, C _1-10 alkyl, C _1-10 alkenyl, C _1-10 alkynyl, halo C _1-10 alkyl and C _1-10 alkoxyalkyl; , G and T can also be linked by a single bond or through a bonding bridge, wherein such bonding bridges are CH ₂ , CHCH ₃ , C (CH ₃ ) ₂ , CH (haloC _1-10 alkyl), C (Halo C _1-10 alkyl) ₂ , CHF, CF ₂ , O, SO _n (where n is 0-2), NH and NX, where X is C _1-10 alkyl and halo C _{1 -10} selected from the group consisting of _-10 alkyls) at the locus of the insects or mites. 該複素環が６員複素環である、請求項１２記載の方法。13. The method of claim 12, wherein said heterocycle is a 6 membered heterocycle. 該複素環がヘテロ原子として１または２の窒素原子を含む、請求項１３記載の方法。14. The method of claim 13, wherein said heterocycle contains one or two nitrogen atoms as heteroatoms. 該複素環がメチル、エチル、フルオロ、クロロまたはブロモのいずれかによって一置換されている、請求項１４記載の方法。15. The method of claim 14, wherein said heterocycle is monosubstituted by any of methyl, ethyl, fluoro, chloro or bromo. 該置換基がヘテロ原子に対してオルト位にある、請求項１５記載の方法。17. The method of claim 15, wherein said substituent is ortho to the heteroatom. ＥがＯである、請求項１２記載の方法。13. The method of claim 12, wherein E is O. ＪおよびＲがＨである、請求項１２記載の方法。13. The method of claim 12, wherein J and R are H. ＭがＣＨである、請求項１２記載の方法。13. The method of claim 12, wherein M is CH. ＱがＮＯ_２である、請求項１２記載の方法。Q is NO _2, The method of claim 12, wherein. ＧおよびＴがメチルまたはエチルである、請求項１２記載の方法。13. The method according to claim 12, wherein G and T are methyl or ethyl. ＧおよびＴが、単結合またはＣＨ_２である結合ブリッジと結合されている、請求項１２記載の方法。G and T are coupled with coupling bridge is a single bond or CH _2, The method of claim 12, wherein. 請求項１記載の化合物、および殺虫剤、殺ダニ剤、殺線虫剤および補助界面活性剤よりなる群から選択される少なくとも１つの他の化合物を含む組成物。A composition comprising a compound according to claim 1 and at least one other compound selected from the group consisting of insecticides, acaricides, nematicides and co-surfactants.