JP2004519451A - 局所コルチコステロイドを用いた***の治療のための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、非ホルモン性抗炎症剤が存在するか否かに関わらず、タンパク質分解性拡散酵素と組み合わせた局所コルチコステロイドおよび/またはホルモン性ステロイドの、***治療用の医薬組成物の利用を扱う。本発明の範囲には、製薬業、処方箋調剤業、および医師が含まれる。
【背景技術】
【0002】
***は、実際に見られるよりもより多いと推測されている。最も頻繁に起こるのは***および亀頭の癒着であり、これは通常、時間の経過によりお互いに分離する。一般的に、***は出生時には退縮しないが、この状態は一生の初めの4年の間にたいてい消散する。陰茎が大きくなるにつれて、残存上皮が***下に蓄積し、最終的には***が亀頭から分離する。割礼が一般的に行われていない国においては、治療はめったに必要とは思われない。成熟するにつれて自発的に改善される。
【0003】
青年期には、***の発生率は8パーセントから1パーセントに減少する(Oster J,Further Fate of the Foreskin,Arch Dis Child,1968,43:200−3)。患者数は1年あたり0.4/1000人と低い。
【0004】
ここ数年、日常的な割礼について、白熱した議論がなされている。効果があるのかもしれないが、この手法によると、その後に亀頭の切断または尿道の同時代のフィステルを招きかねない出血、外尿道口狭窄および組織損傷が起こりうる。1981年においては、アメリカ合衆国における割礼率は80パーセントであった。この比率はここ数十年にわたって減少している。
【0005】
***は一般に用いられているあいまいな語であり、一般に陰茎の皮膚が退縮できない状態を意味している。Rickwoodは、真性***を、***の退縮を妨げる白っぽい硬化した輪(whitish sclerotic ring)の存在であると記述している。イギリスで行われた研究は、医師が***の癒着の正常な発達を病理学上の***から区別する訓練をされていないということを示している。これにより、正常な発達が誤って***として分類されていることが示される。その結果、多数の不要な割礼が行われている。
【0006】
割礼手術を回避したある治療の有効性について論じた最新の技術の文献Phimosis:Is Circumcision Necessary by Dewan Pa,Tiv HC,Chieng BS,Journal of Paediatrics & Child Health,vol 32(4) August 1996 pp 284−289を引用する。
【0007】
British Journal of Urologyにおいて発行された文献The Conservative Treatment of Phimosis in Boys by Golubovic Z,Milanovic D et al,vol 78(5),November 1996,pp 786−788は、0.05パーセントベタメタゾンクリームを局所的に使用した、3歳を超えた男児における有効な治療法を、中性クリーム(石油ゼリー)のみを使用した局所的な治療を受けた患者と比較して示している。文献The treatment of Childhood Phimosis with Topical Steroid by Pless T K,Spjeldness n,Jorgensen T M,Ugeskrift for Laeger(DK),vol 161(47),pp 6493−6495,1999は、同様なタイプの治療法、例えば、0.05パーセントベタメタゾンクリームの局所適用、について述べている。
【0008】
別の文献もまた、0.05パーセントベタメタゾンクリームの局所適用を利用した小児の治療法について述べている:Conservative Treatment of Phimosis in Children Using a Topic Steroid by Orsola A,Caffaratti J,Garat JM,Urology(Online),56(2):307−10,2000 Aug 1。
【0009】
さらに他の文献Topical Steroid Treatment of Phimosis in Boys,by Chu C C,Chen K C,Diau G Y,The Journal of Urology,vol 162(3−I)September 1999,pp 861−863もまた、清拭後の0.06パーセントベタメタゾンクリームを用いた局所適用の結果について述べている。文献Medical Management of Phimosis in Children:Our Experience with Topical Steroids by Monsour MA,Rabinovitch HH,Dean GE, The Journal of Urology,vol 162(3−II)September 1999,pp 1162−1164は、0.05パーセントベタメタゾンクリームを用いた、***の症状を有する男児の有効な局所的治療法について述べている。
【0010】
局所的な***の治療法については、0.5パーセントベタメタゾンクリーム、1および2パーセントヒドロコルチゾン、および0.05パーセントベタメタゾン、0.05パーセントクロベタゾール、HCG注射、0.05パーセントベタメタゾン、0.1パーセントストロゲン、1パーセントヒドロコルチゾンと併用するコルチコイド、の形状等多くのタイプのステロイドがある。
【0011】
Wrightは、ベタメタゾンクリームを用いて治療された111患者の80パーセントにおける有意な改善を報告した(Wright JE,The treatment of Childhood Phimosis with Topical Steroid.Aust New Zeal J Surg,1994,64:327−330)。Lindhagenは、強力なコルチコステロイドであるプロピオン酸クロベタゾールを用いた70パーセントの成功を報告した。しかしこれは、これらの場合においては注意して用いられるべきである(Lindhagen T,Topical Clobetasol Propionate Compared with Placebo in the Treatment of Unrectractable Foreskin, Eur J Surg,1996,162:969−972)。Kirikosら(Kirikos CS;Beasley SW and Wood AA,The Response of Phimosis to Local Steroid Application,Pediatric Surgery, 1993,8:329−332)は、2パーセントヒドロコルチゾンを用いて約80パーセントにおいて改善したことを示した。局所または全身における副作用の報告はなされていない(コルチコイドの吸収表面は体の0.1パーセントと小さい)。これらの研究は年齢の中央値が約6歳である(2−15歳)患者集団を対象とした。
【0012】
対症療法は外科的な治療法よりも低廉である。4週間のベタメタゾンクリームは、割礼よりも低廉で、70−75パーセントの割合で成功し、効果的である(Van−Howe RS, Cost−Effective Treatment of Phimosis. Pediatrics, 1998, 102 (4):E43)。
【0013】
無作為化試験(Atilla KK,Dundaroz R;Odabas O;Ozturk H;Akin R and Gokcay,A Nonsurgical Approach to the Treatment of Phimosis:Local Nonsteroidal Anti−Inflammatory Ointment Application,J. Urology,1997,158:196−197)では、コルチコステロイドが禁忌である場合の代替薬としてコルチコイドの替わりに非ステロイド性抗炎症剤を用いた。結果の約75パーセントでは、−完全なまたは部分的な改善が−達成された。
【0014】
近年の研究には、線維状の輪(fibrotic ring)に適用される局所ステロイドおよび非ステロイド性抗炎症剤の双方を用いた、***に対するより対症的な手法が記載されている。これらの報告は、副作用がなく、67−95パーセントの満足できる結果を示している(Marzaro M,Carmignola G,Zoppellaro F,Schiavon G,Ferro M,Fusaro F,Bastasin F,Perrino G;Fimosi:quando and patologia di interesse chirurgico? Minerva Pediatr,1997,49(6):245−248)。
【0015】
これらの文献はいずれも、治療をより効果的にするためにステロイドを拡散剤と組み合わせて用いることについては述べていない。
【発明の開示】
【0016】
割礼による出血(4−6パーセント)、潰瘍、および外尿道口狭窄(11パーセント)、感染(4−6パーセント)、尿道フィステル、新たな***につながる不適当な量の皮膚の剥離への罹患率の抑制を助けるため、本出願人は、拡散酵素と組み合わせた局所コルチコステロイドの適用を利用した新規な治療法を開発し、該方法は新規で効果的な治療法であることが判明した。***の治療においてはタンパク質分解酵素およびコルチコステロイドの特性の間に相乗作用が認められ、より短時間での症状の消失のような、このような酵素が存在しない、ステロイド、またはコルチコステロイドの使用によりより見込みのある結果が得られた。
【0017】
本発明は、消散時間(resolution time)、副作用、有効性、並びに合計治療費の削減が、ホルモン性ステロイドと組み合わせてまたは組み合わせないコルチコステロイド、または非ステロイド性抗炎症剤およびタンパク質分解性拡散酵素の使用により達成されるように、両構造体間の結合組織のヒアルロン酸の脱重合(depolymerization)に影響することで***の亀頭からの分離を助ける、***の局所治療のための新規な組成物を開発することを意図している。
【0018】
本発明によれば、1〜30歳の間の患者の90パーセントにおいて***が消散する。したがって、患者−多くの場合子供である−は外科的手術による外傷/危険にさらされない。***の皮膚は完全なまま残り、感覚的および生理的機能は保持される。
【0019】
非ホルモン性抗炎症剤が存在するか否かに関わらず、コルチコステロイドおよび/またはホルモン性ステロイドをタンパク質分解性拡散酵素と組み合わせて用いた局所適用のための組成物を使用した、***の治療のためのこの新規な局所適用は、両構造体間の結合組織のヒアルロン酸の脱重合に影響することで***が亀頭から分離するのを助け、こうして異例の結果が得られる。
【0020】
本発明によれば、1〜30歳の間の患者の90パーセントにおいて***の消散が見られる。したがって、患者−多くは子供−は外科的手術による外傷/危険にさらされない。***の皮膚は完全なまま残り、感覚的および生理的機能は保持される。
【0021】
この新規な発明は、割礼(外科的治療)を回避するために子供および成人の双方における***の治療を目的として、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症剤のいずれかの局所使用に関してよりよい結果(90パーセント)を示す、拡散酵素と組み合わせた局所コルチコステロイドの適用を利用した。
【0022】
酵素との組み合わせは、両構造体間の結合組織のヒアルロン酸の脱重合に影響することで***が亀頭から分離するのを助け、こうして、既存の***の治療で得られた結果よりもよりよい結果で、局所麻酔薬の効果を強め、***と亀頭との間の癒着を分離させる。
【0023】
結論として、コルチコステロイドの拡散酵素との組み合わせは、既存の全ての治療法よりも効果的であることが判明し、成人患者および小児患者の双方に対する画期的な治療法である。
【0024】
本出願人は、種々の剤形で、合計重量が約0.025〜5重量パーセントの1以上のコルチコステロイドおよび/またはホルモン性ステロイドの混合組成物、必要であれば含まれてもよい非ホルモン性抗炎症剤、並びに適当な溶媒における約25UTR〜4000UTR/gの1以上のタンパク質分解性拡散酵素を、当業者に既知の添加剤と共に、含むことによって特徴づけられる、局所コルチコステロイドを用いた、***の治療のための医薬組成物を開発した。
【0025】
使用できるコルチコイドは、例えば:ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾンの酢酸エステルもしくはブテプレートもしくは酪酸エステルもしくは吉草酸エステル、クロベタゾールまたはクロベタゾールのプロピオン酸エステル、ベタメタゾンのプロピオン酸エステルもしくは二プロピオン酸エステルもしくは吉草酸エステルもしくはリン酸エステルもしくは酢酸エステルおよび他のエステル、二プロピオン酸アルクロメタゾン、デオキシメタゾン、ピバル酸クロコルトロン、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド、酢酸メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、二酢酸ジフロラゾン、アムシノニド、フルオシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、デソニド、トリアムシノロンアセトニド並びにこれらの混合物の群から選ばれうる。
【0026】
理想的には、ベタメタゾンファミリーのもの、または2−フェニル−1,2−ベンジソセレナゾール−3(2H)−オンおよびその副生成物のような1以上のコルチコステロイドの混合物の合計重量について、約0.5から3重量パーセントが用いられるべきである。
【0027】
ベタメタゾンは、白色またはほとんど白色の結晶粉末形の、水不溶性の、およびアルコールにやや可溶性の合成フッ素化コルチコステロイドである。ベタメタゾンは、このタイプの適用で、理想的には吉草酸エステル、プロピオン酸エステル、二プロピオン酸エステル、リン酸エステル、または酢酸エステルのようなエステルの形で用いられる。
【0028】
ホルモン性ステロイドは、テストステロンのような成分と組み合わせて用いられうる。
【0029】
図1は、ベタメタゾンの構造式をその特に有用な形:吉草酸ベタメタゾンで示している。
【0030】
【化1】
【0031】
ステロイド剤は、替わりに、群:ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、トルメチン、スリンダク、メクロフェナメート、ケトプロフェン、ピロキシカム、フルルビプロフェン、オキサプロジン等、から選ばれるもののような1以上の非ホルモン性抗炎症剤と組み合わせて用いられてもよい。理想的には、ジクロフェナクが用いられる。
【0032】
これらと組み合わせて、1以上の、約25〜4000UTR/gの、ヒアルロニダーゼのようなタンパク質分解性拡散酵素が、理想的には約75〜2000UTR/gで、用いられる。
【0033】
ヒアルロニダーゼは、ウシまたはヒツジの睾丸、または遺伝子工学的工程を用いて商業的に調達され、滅菌または非滅菌のヨフィル(yophil)の形で販売される。
【0034】
ヒアルロニダーゼは、組織、特に皮膚および滑液、の間隙物質中に存在するヒアルロン酸を脱重合させる。ヒアルロン酸は、ヒアルロニダーゼによって切断される、安定なグリコシド結合によって重合したグルクロン酸−N−アセチルグリコサミン単位の鎖から構成される。その結果低下した粘度が物質の組織中の拡散に寄与する。
【0035】
ヒアルロニダーゼは、吸収を促進し、および局所的な組織の膨満を抑制するために、唾
液、グルコース、乳酸、および血漿のような非経口液に添加されてもよい。外傷性局所浮腫もしくは術後領域、または血腫における吸収は、ヒアルロニダーゼの浸潤およびガロート(garrote)の使用により促進されうる。同様に、偶発性の刺激性物質溶液の流出により生じる炎症は抑制されうる。
【0036】
組成物は、ゲル、軟膏、クリーム、エアロゾル、または局所適用の他の形を用いて適用されうる。
【実施例】
【0037】
本発明を説明するための例を以下に示す。
【0038】
実施例1
***と診断された100人の男性患者による前向き研究(prospective study)が行われた。39人の患者が1〜5歳(平均3.25歳)であり−第1群−、61人が6〜30歳(平均12.49歳)であった−第2群−。局所的または外科的治療の経験のある例はなく、局所炎症作用もなかった。全ての患者が、軟膏として調製された、150UTRヒアルロニダーゼが添加された0.2パーセントベタメタゾンからなる局所化合物で治療された。患者は、作用が消散する(process resolution)まで、しかし12週間を超えない期間で、1日に1回または2回軟膏を使用するように指示された。
【0039】
前記生成物は、患者により、または小児の場合には親により、線維性の輪に対して適用され、次いで***が徐々に退縮した。退縮により患者に痛みまたは出血が生じないように注意がなされた。
【0040】
前記の期間後に完全に***が消散している場合に治療は効果的であるとされた。
【0041】
患者は、治療中の局所的な刺激性の症状、末端排尿障害、または出血の存在について質問を受けた。
【0042】
結果の分析には、患者の年齢と薬物療法および臨床上の改善が得られるのに要した時間の結果との間の予想される相関について両群が比較された。このため、平均値を比較するために、5パーセントの有意差レベルを用いたスチューデントのT−検定が用いられた。
結果
臨床治療に反応を示した90人(90パーセント)の患者が***の消散を示し、32パーセントは痛みまたは出血を伴わずに大部分の***の退縮を示し、58パーセントは完全な症候学的な退縮(complete symptomatology resolution)を示した。
【0043】
充血および局所の灼熱感のような局所的な刺激性の症状は5パーセントの患者において観察されたが、治療後に完全に後戻り(regressed)した患者は中止させた(suspended)。軟膏を適用せずに数日後、該患者は再び軟膏の使用を開始し、満足できる結果を示した。
【0044】
5人(5パーセント)の患者は再治療が必要とされ、満足のいく結果を示した。
【0045】
薬物療法の適用の平均時間は、1〜5歳の群では38日間であり、6〜30歳の群では42日間であった。
【0046】
両群間の臨床反応と化合物の使用期間との間では、統計分析では違いを示さず、評価された年齢の範囲の間で統計的に同様な結果が得られた(p>0.05)。
【0047】
実施例2
ベタメタゾン 0.2パーセント(質量に対する重量)
ヒアルロニダーゼ 150UTR
軟膏 1g
を含む局所クリームを調製した。
【0048】
ここで、手法は前記実施例と同様であり、以下に示すように、***の症状を示す3人の患者に対して行われた。
【0049】
患者1
まず0.05パーセントのヒドロコルチゾン軟膏で治療され、結果を示さなかった、***と診断された18月齢の患者。1日に2回、4週間適用される、上記の組み合わせの治療が開始し、完全な症候学上の退縮を示した。
【0050】
患者2
思春期で、***を示す16歳の患者。
【0051】
同様の治療が8週間適用され、6週間で適切な退縮を示した。これは高い年齢層における有用性の証拠である。
【0052】
患者3
小児科医により指示されたマッサージを伴う亀頭の露出後の***の再発を有する7歳の患者。
【0053】
二次性の***のために12週間かかるであろうという指示とともに、治療が開始した。
【0054】
軟膏を用いた治療は10週間で効果があった。
【0055】
【表1】
【0056】
これらは、外科的外傷および追加費用を回避するために上記の軟膏を用いて達成されたかもしれない良好な臨床結果の、異なる状況における臨床例である。
Claims (12)
- 種々の剤形で、合計重量が約0.025〜5重量パーセントの1以上のコルチコステロイドおよび/またはホルモン性ステロイドの混合組成物、必要であれば含まれてもよい非ホルモン性抗炎症剤、並びに適当な溶媒における約25UTR〜4000UTR/gの1以上のタンパク質分解性拡散酵素を、当業者に既知の添加剤と共に、含むことによって特徴づけられる、局所コルチコステロイドを用いた、***の治療のための医薬組成物。
- 理想的には、1以上のコルチコステロイドの混合物を合計重量に対して約0.5〜3重量パーセントを用いることによって特徴づけられる、請求項1に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、***の治療のための医薬組成物。
- コルチコイドが、群:ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンコルチゾン、ヒドロコルチゾンの酢酸エステルもしくはブテプレートもしくは酪酸エステルもしくは吉草酸エステル、クロベタゾールまたはクロベタゾールのプロピオン酸エステル、ベタメタゾンのプロピオン酸エステルもしくは二プロピオン酸エステルもしくは吉草酸エステルもしくはリン酸エステルもしくは酢酸エステルもしくは他のエステル、二プロピオン酸アルクロメタゾン、デオキシメタゾン、ピバル酸クロコルトロン、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド、酢酸メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、二酢酸ジフロラゾン、アムシノニド、フルオシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、デソニド、トリアムシノロンアセトニド並びにこれらの混合物、から選ばれうることによって特徴づけられる、請求項1に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、***の治療のための医薬組成物。
- 理想的には、1以上のタンパク質分解性拡散酵素の約75〜2000UTR/gを用いることによって特徴づけられる、請求項1に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、***の治療のための医薬組成物。
- ベタメタゾンファミリーおよびその副生成物のコルチコステロイドの使用によって特徴づけられる、請求項1および2に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、***の治療のための医薬組成物。
- 2−フェニル−1,2−ベンジゾセレナゾール−3(2H)−オン、理想的にはプロピオン酸エステル、二プロピオン酸エステル、吉草酸エステル、リン酸エステルまたは酢酸ベタメタゾンのようなエステルの形での使用によって特徴づけられる、請求項4に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、***の治療のための医薬組成物。
- 群:ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、トルメチン、スリンダク、メクロフェナメート、ケトプロフェン、ピロキシカム、フルルビプロフェン、オキサプロジン等、理想的にはジクロフェナクが選ばれる、から選ばれるもののような抗炎症剤を含みうることによって特徴づけられる、請求項1に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、***の治療のための医薬組成物。
- 抗炎症剤として理想的にはジクロフェナクを用いることによって特徴づけられる、請求項1および7に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、***の治療のための医薬組成物。
- コルチコステロイドと組み合わせて、テストステロンのようなホルモン性ステロイドを用いられうることによって特徴づけられる、請求項1に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、***の治療のための医薬組成物。
- 理想的にはヒアルロニダーゼファミリーのタンパク質分解酵素を用いることによって特徴づけられる、請求項1に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、***の治療のための医薬組成物。
- ヒアルロニダーゼの使用によって特徴づけられる、請求項1に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、***の治療のための医薬組成物。
- ゲル、軟膏、クリーム、エアロゾル、または局所適用の他の形で提供されうることによって特徴づけられる、請求項1に記載の、局所コルチコステロイドを用いた、***の治療のための医薬組成物。
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