JP2004518465A - 治療微細泡の発生 - Google Patents

Abstract

血管の硬化症治療に使用するために適した微細泡を作るための方法は、生理的に受入れ可能な血液分散性気体を、水性硬化剤を保持する容器の中に導入すること、および血液分散性気体と硬化剤の混合物を放出することを含み、これによって、混合物の放出に応じて混合物の複数の成分が相互作用して微細泡を形成する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、硬化物質を含む微細泡（ｍｉｃｒｏｆｏａｍ）を発生させるための方法と装置に関し、特に血管を含むさまざまな医学的条件、とりわけ静脈瘤にかかった血管およびその他の静脈の機能不全を含む障害の治療において使用するために適した硬化剤液体を含む、微細泡を発生させるための方法と装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
静脈瘤にかかった静脈の硬化は、液状硬化剤の静脈内への注入に基づくもので、液状硬化物質は、とりわけ局部的炎症性反応を引き起すことによってこれらの異常静脈の除去を助長する。硬化物質が液状の泡に注入されると、静脈の中にある血液と混合して、ある未知の比率で希釈される。この結果は、過剰薬用量または不足薬用量によって不確かであり、短い静脈瘤にかかった部分に限られる。注入しようとする静脈瘤にかかった静脈のサイズが減ると、この希釈は低下し、得られる結果はさらに予測可能になる。
【０００３】
最近まで、硬化は小型または中型の静脈瘤にかかった静脈の場合に選ばれる技術であり、直径が７ｍｍまたはそれ以上の静脈瘤にかかった静脈は外科処置によって治療していた。硬化処置と外科処置は互いに相補しあったが、硬化処置は大きな静脈瘤にかかった静脈には適用できないままであった。これらの大きな静脈瘤にかかった静脈では、硬化物質を注入した場合には、静脈におけるその濃度、血液における均一な分布、および治療される血管の内壁との接触時間は知られていなかった。
【０００４】
１９４６年に、Ｏｒｂａｃｈは数立方センチメートルの空気を小さな静脈瘤にかかった静脈に注入し、注入された空気によって占められた血管の内部における血液の転位を確認した。その後直ちに導入された硬化剤溶液は、それが血管の中に注入されていた場合よりも効果的であった。しかしながら、厚い静脈瘤にかかった静脈では、空気が注入されると、注入された空気による血液転位の上記現象は起らないが、空気は静脈の中で気泡を形成し、これによってこの方法はこれらの血管の中で無効になる。
【０００５】
この著者は数年後に、すぐれた泡化能力を有する陰イオン硬化清浄剤であるテトラデシル硫酸ナトリウムを収容する容器の攪拌によって得られる泡を注入するという考えを持った。この方法は、形成される気泡のサイズが大きいためにほとんど使用されず、血管の中に僅かしか溶解できない大気窒素の副作用があるために危険であった。両方法とも実際の反響は限られ、小さな静脈瘤にかかった静脈にのみ使用された。
【０００６】
ＷＯ−Ａ−００／６６２７４（Ｇａｒｃｉａ）は、硬化剤液体が入った容器および推進気体源への接続手段を含む、静脈瘤にかかった静脈のために使用されることが好ましい泡化硬化剤を発生させるための装置を開示している。この装置は、ヘッドピースによって密封式に閉じられ、ヘッドピースには小径の探針管が挿入されて圧力を低下させる。この管は容器の内部を延び、容器はまたバルブによって閉じられ、このバルブの作動によって、泡化硬化剤はヘッドピース内の出口ノズルを介して逸脱する。しかしながら、この装置がどのように動作するかという情報はない。Ｇａｒｃｉａによる微細泡の開示はない。
【０００７】
治療に使用するために適した注入可能な微細泡が既に開発されており、ＥＰ−Ａ−０６５６２０３およびＵＳ５６７６９６２（両方とも参考として本明細書に組み込まれている）に記載されている。これらの特許は、静脈の中に注入されたときに血液を転位させ、硬化剤を既知の濃度でかつ制御可能な時間だけ血管内皮に確実に接触させ、占められた部分全体の硬化を達成する、硬化物質によって発生する微細泡を開示している。
【０００８】
この泡を使用する利点は、微細泡が血液を置換し、単純な液体と同じ程度に血液中で希釈されないので、血管中の硬化剤の濃度がわかるようにすることである。さらにまた、微細泡は静脈における硬化生成物の均一な分布を確実にさせ、静脈内壁との接触を保つ時間を制御できるようにする。これらのファクタのいずれも正確に知られておらず、単純な液体形式の硬化剤の使用によって制御可能ではない。
【０００９】
このような微細泡の準備は、どの硬化物質溶液によっても実施することができ、特にポリドカノール（ｐｏｌｉｄｏｃａｎｏｌ）、アルカリ金属テトラデシル硫酸塩、例えばナトリウム塩、高張性（ｈｙｐｅｒｔｏｎｉｃ）グルコースまたはグルコ食塩（ｇｌｕｃｏ−ｓａｌｉｎｅ）溶液、クロムグリセロール、エタノールアミンオレイン酸塩、モルイン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｍｏｒｒｈｕａｔｅ）、またはヨード溶液によって実施することができる。
【００１０】
しかしながら、この周知の方法では、患者に使用する直前に医者または薬剤師または助手によって微細泡を製造することが必要である。このような手順は、これを準備する人に依存して、気体含有量、気泡サイズ、安定性による薬剤の変化を可能にし、すべては処理される条件に関して注意を必要とする。これはまた、圧力の下すなわち泡を準備する時間が短いときに困難になることもある高度の注意と知識を必要とする。
【００１１】
この問題の解決策が、参考として本明細書に組み込まれている同時係属中の出願ＷＯ００／７２８２１−Ａ１（ＢＴＧ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ）に提案されている。これはさらに、特に大きな血管が泡によって満たされる場合に、大容積の窒素が患者の中に不必要に導入できないという見解を表明しており、これは、泡を発生させるための気体として空気を使用するときに問題となる。高レベルの窒素またはその他の不溶性気体による気体塞栓形成の可能性は残っている。
【００１２】
血液などの水性流体における生理的気体の溶解性は著しく変化する。したがって、窒素はＳＴＰ（標準温度および圧力）において酸素の２倍も不溶性であるが、二酸化炭素は水性溶液において窒素の５０倍以上も可溶性であり、また酸素の２５倍以上も可溶性である。
【００１３】
所望の性質を潜在的に提供し得る装置の一形式は、泡を形成する形式のエアロゾルディスペンサであろう。しかしながら、人間または動物の体内に注入するための微細泡を発生させるという目的のためには、例えばブタンなどのエアロゾルキャニスタに通常使用される形式の液化推進気体を有することは望ましくない。これによって、泡が形成される源である気体自体が、気体の生成を可能にするように圧縮されなければならないことになる。
【００１４】
低圧の空気を使用して、すなわちハンドポンプ条件で動作する「環境にやさしい」エアロゾル装置と共に使用するための気泡装置が使用されている。２つのこの種の装置が、Ａｉｒｓｐｒａｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌによって「Ａｉｒｓｐｒａｙ（商標）Ｆｉｎｇｅｒ Ｆｏａｍｅｒ」および「Ａｉｒｓｐｒａｙ（商標）Ｍｉｎｉ−Ｆｏａｍｅｒ」として供給されている。前者は簡単な水ベースの調剤に適していると言われるが、後者は化粧品、髪または皮膚の調剤のために提唱される。第２のこの種の装置は、Ｓｗｅｄｓｐｒａｙ／Ｅｕｒｏｓｐｒａｙ（商標）ハンドポンプにおけるオプションとして泡立てノズルとして提供される。この装置は、「自分で清浄泡またはひげそり用石鹸泡を作る」ための使用に適しているとして市場に出されている。
【００１５】
同時係属中の出願ＷＯ００／７２８２１−Ａ１の発明者達は、いずれにしても滅菌されていない市販のハンドポンプ装置は、脱気体が二酸化炭素を多く担っているためすぐれた微細泡を作ることはできず、また微細泡を安定させる有意な量のグリセロールを含有しないことを見出した。さらにまた、泡を注入するために負荷をかけようとする注射器に取り付けられたときのように有意な背圧がこのような装置の出口に加えられると、スタッタリング（ｓｔｕｔｔｅｒｉｎｇ）が発生する。この装置を低い放出速度を使用すると、ノズルにおいて湿潤化を引き起す可能性があり、この結果、空気を取り込むことによって大きな気泡が生ずることになる。いずれにしても、酸素または二酸化炭素のいずれによってもこうして発生した泡は、低密度の多面体になる傾向があり、皮下注射針を通過するうちにばらばらになる傾向がある。
【００１６】
同時係属中の出願ＷＯ００／７２８２１−Ａ１の発明者達は、比較的低濃度の硬化剤と有意な量の滅菌様式の血液分散性気体とからなる均一注入可能な微細泡を、揮発性液状推進剤を使わず、またはオペレータがこのパラメータの制御に直接関係することを必要とせず、作ることができる方法と装置を提供することによって、この問題を解決した。この方法は、生理的に受入れ可能な血液分散性気体と水性硬化剤液体との混合物を１つまたは複数の通路を通すことを含み、これらの通路は少なくとも１つの０．１〜３０μｍの断面寸法を有し、液体に対する気体の比率は、０．０７ｇ／ｍｌ〜０．１９ｇ／ｍｌの密度および少なくとも２分間の半減期を有する微細泡が生じるように制御される。
【００１７】
同時係属中の出願ＷＯ００／７２８２１−Ａ１における気体の好ましい形は、５０％（容積比）またはそれ以上の酸素を含み、残りとして大気空気において見出される比率で、二酸化炭素、窒素、および僅少気体を含むものである。硬化剤は、水性担体、例えば水、特に塩水中のポリドカノールまたはテトラデシル硫酸ナトリウムの溶液であることが好ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
しかしながらここで本発明者達は、この処方の潜在的な問題を確認した。今まで、酸素の存在下で貯蔵されたときのポリドカノールの不安定性は報告されていないが、本発明者達は、ポリドカノールが酸素の存在下においては緩やかに分解する可能性があることを観察した。したがって、例えば同時係属中の出願ＷＯ００／７２８２１−Ａ１に教示されているように、結果的に貯蔵期間の短縮になるように、酸素の存在下で加圧された缶の中にポリドカノールを貯蔵することは望ましくないと考えられる。
【００１９】
この出願の目的のために、用語は下記の定義を有する。すなわち、生理的に受入れ可能な血液分散性気体とは、本質的に完全に血液の中に溶解可能であるかまたは血液によって吸収可能な気体である。硬化剤液体とは、血管の内腔に注入されたときに血管を硬化することができる液体である。硬化症療法または硬化治療は、血管を除去するための血管の治療に関するものである。エアロゾルは、気体中における液体の分散である。気体の大比率とは５０％（容積比）以上のことである。気体の小比率とは５０％（容積比）より下のことである。別の液体における少量の液体とは、全容積の５０％以下のことである。微細泡の半減期とは、微細泡の中における液体の半分が泡化されない液相に戻るために要する時間のことである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の第１態様では、血管、特に静脈の硬化症治療に使用するために適した微細泡を作るための方法であって、生理的に受入れ可能な血液分散性気体（ｂｌｏｏｄ−ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ）を、水性硬化剤を保持する容器の中に導入すること、および血液分散性気体と硬化剤の混合物を放出することを含み、これによって、混合物の放出時に混合物の複数の成分が相互作用して微細泡を形成することを特徴とする方法が提供される。
【００２１】
血液分散性気体と硬化剤液体の混合物は、所定のレベルに加圧されることが好ましい。好ましい圧力はゲージ圧で８００ミリバールないし４．５バール（絶対圧力で１．８ミリバールないし５．５バール）の範囲にある。１バールないし２．５バールのゲージ圧範囲にある圧力は特に効果的であることがわかっており、これらの圧力では、結果的に得られる密度または半減期のいずれにおいても変化は非常に小さい。
【００２２】
血液分散性気体源は同じ場所に残っているが、泡は施与されている。しかしながら血液分散性気体源は、血液分散性気体と硬化剤の混合物が放出される前に除去されて、混合物を所定のレベルに加圧しておくことが好ましい。こうして、血液分散性気体を、血液分散性気体と硬化剤液体の混合物を施与するために使用されるものと同じオリフィスまたは内腔を通じて導入することができる。このオリフィスまたは内腔を通じた混合物の放出に応じて泡立てが生ずる。
【００２３】
代りに、血液分散性気体を、血液分散性気体と硬化剤液体の混合物を施与するために使用したものから離れた、例えば水性硬化剤を保持する容器の底部にある、オリフィスまたは内腔を通じて導入することもできる。この場合には、泡が施与されている間、血液分散性気体源を除去する必要はないであろう。
【００２４】
硬化剤液体を、血液分散性気体を導入する前に大気圧（またはこれより僅かに高い圧力）で貯蔵することもできる。これは、気体の導入の前に非滅菌空気の進入が発生不可能であるという利点を有する。硬化剤液体を不活性気体または不活性気体の混合物の存在下で貯蔵することもできる。本明細書において使用される「不活性気体」は、硬化剤液体の化学的性質を変化させるように硬化剤液体と反応しそうにない気体を指す。適した不活性気体としては、二酸化炭素、ヘリウム、ネオン、アルゴン、および特に窒素が挙げられる。
【００２５】
代りに、硬化剤液体を大気圧より低い圧力で貯蔵して、最終の加圧気体混合物における窒素の量を最小限に抑え、また泡の中で可溶性の非反応性二酸化炭素を、最終加圧気体混合物において最低レベルに保つこともできる。好ましい貯蔵圧は０．３バールないし０．７バールの絶対圧力（−０．７バールないし−０．３バールのゲージ圧）範囲にある。０．４バールないし０．６バールの絶対圧力範囲にある、特に０．５バールの貯蔵圧は特に効果的であることがわかっている。
【００２６】
水性硬化剤液体を保持する容器は、通常は特定の圧力仕様に作られる。一般的に、アルミニウム缶は１２バールの破壊圧力を有する。このような缶は、絶対圧力が０．３バール以下の圧力を使用する場合には、取扱い中に内破しやすい。いったん内破が起ると、缶は正しく機能しないことがあり、結果としての折れ曲りは微細孔を発生させることもある。
【００２７】
一方では、より高い圧力の使用は、血液分散性気体と硬化剤液体の混合物がいったん加圧されてしまうと、大気圧以下の圧力で加圧する必要がなくなってしまう。
本発明によって、血液分散性気体と硬化剤液体の混合物が放出される直前に、生理的に受入れ可能な血液分散性気体を、水性硬化剤液体を保持する容器の中に導入することができる。これが、泡が血管の硬化症療法に使用される日と同じ日に、または泡をこのように使用する前の２４時間内に実施されることは便利である。泡を直ちに使用する必要はないが、さらにまた、水性硬化剤液体を保持する容器を血液分散性気体が導入されている間に不注意に振り動かした場合には、５分程度の間、容器を離して内容物を安定させることが望ましくなり得る。したがって、望ましくない大きな泡の形成は避けられる。
【００２８】
上述の「Ａｉｒｓｐｒａｙ（商標）Ｆｉｎｇｅｒ Ｐｕｍｐ Ｆｏａｍｅｒ」および「Ａｉｒｓｐｒａｙ（商標）Ｍｉｎｉ−Ｆｏａｍｅｒ」などの装置を、容器を加圧するために使用することもできる。しかしながら、血液分散性気体を、水性硬化剤液体を保持する容器のための係合手段を備えた容器の中に貯蔵することが好ましい。この係合手段は容器と一体的に作られることもでき、または中間要素を含むこともできる。この中間要素の一部を任意に、血液分散性気体と硬化剤液体の混合物が放出される前に除去して、混合物を所定のレベルに加圧しておくこともできる。中間要素は泡立て要素を含んで、混合物の複数の成分を相互作用させて微細泡を形成できるようにすることもできる。泡立て要素はどのような形式をとることもでき、一般に、後述のように小さな断面寸法の１つまたは複数の通路を含む。
【００２９】
血液分散性気体（ｂｌｏｏｄ−ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ）が導入された後、混合物が、０．１〜３０μｍの少なくとも１つの断面寸法を有する１つまたは複数の通路を通されることが好ましく、液体に対する気体の比率は、０．０７ｇ／ｍｌ〜０．１９ｇ／ｍｌの密度および少なくとも２分間の半減期を有する微細泡が生じるように制御される。
【００３０】
微細泡は、直径２５μｍおよびこれ以上のこの気泡の数で５０％またはそれ以上が、直径２００μｍ以下であるようなものであることが好ましい。
混合物における気体／液体比は、微細泡の密度が０．０９ｇ／ｍｌないし０．１６ｇ／ｍｌ、さらに好ましくは０．１０ｇ／ｍｌないし０．１５ｇ／ｍｌであるように制御されることが好ましい。
【００３１】
微細泡は少なくとも２．５分、さらに好ましくは少なくとも３分間の半減期を有することが好ましい。半減期は１時間または２時間にもなることがあるが、６０分間以下であることが好ましく、１５分間以下がさらに好ましく、１０分間以下であることが最も好ましい。
【００３２】
半減期は、既知の容積と重量の泡で容器を満たし、この容器からの液体が目盛付き容器の中へ流出させることによって便利に測定され、所定時間に流出した量によって、半減期、すなわち微細泡の成分液相および気相への逆変換の計算が可能になる。これは標準温度と標準圧力で実施されることが好ましいが、実際には周囲診療所条件または周囲実験室条件で十分である。
【００３３】
最終混合物において使用される気液比は、生じた微細泡の構造を制御して、これが実施されている手順と情況についてこの安定性を最適化するために重要である。最適の泡のためには、１容積の硬化剤液体を約４ないし１０容積（標準温度および圧力）の気体と混合することが好ましく、６ないし８容積（標準温度および圧力）の気体と混合することはさらに好ましい。
【００３４】
最終混合物におけるさらに好ましい気体の形状は、６０％（容積比）またはそれ以上の酸素を含み、残りは二酸化炭素と窒素である。ある好ましい最終気体混合物は、６０ないし９０％（容積比）の酸素、５ないし４０％（容積比）の二酸化炭素、および３ないし１０％（容積比）の窒素である。このような混合物は、９５ないし１００％（容積比）の酸素を含む生理的に受入れ可能な血液分散性気体を、主として二酸化炭素であって少量の窒素を伴う気体混合物の下で、７５：２５またはそれ以上の比率で貯蔵された水性硬化剤液体を保持する容器の中に導入することによって作ることができる。
【００３５】
最終気体混合物のための好ましい組成は、８１％（容積比）の酸素、１３％（容積比）の二酸化炭素、および６％（容積比）の窒素である。このような最終気体混合物は、絶対圧力５ないし６バールの初期圧力において、３００ｍｌ容器から、絶対圧力０．５バールの減圧された不活性気体の下で貯蔵された水性硬化剤液体を保持する同様な３００ｍｌ容器の中に導入することによって作ることができる。このような不活性気体雰囲気は、両容器の間に圧力平衡が達成されるまで、７５％（容積比）の二酸化炭素と２５％（容積比）の窒素を含む。
【００３６】
二酸化炭素は硬化剤液体の中ではある程度溶解すると期待される。上記の数字は、溶解が起らないという仮定での二酸化炭素の比率を指すものである。
上述のように１つまたは複数の０．１ないし３０μｍの通路を圧力下で硬化剤液体と気体の流れを通すことは、かつては高速のブラシ（ｂｒｕｓｈｅｓ）とブレンダ（ｂｌｅｎｄｅｒｓ）を使用して大量のエネルギーを供給することによってのみ生成可能と思われていた、安定した血液分散性気体ベースの硬化剤を注入できる微細泡を供給することがわかった。
【００３７】
硬化剤が、水性担体、例えば水、特に塩水の中にポリドカノールまたはテトラデシル硫酸ナトリウムがある溶液であることは好ましい。溶液が、好ましくは滅菌された水または生理的に受入れ可能な塩水、例えば０．５ないし２％（容積比）の塩水の中に０．２５〜５％（容積比）のポリドカノールがあることはさらに好ましい。溶液中における硬化剤の濃度は、クリッペル・トレノーネ（Ｋｌｉｐｐｅｌ−Ｔｒｅｎａｕｎａｙ）症候群などのある特定の異常状態について増加することになるのは有利である。
【００３８】
硬化剤は、例えば泡安定剤、例えばグリセロールなど、安定剤などのある追加成分を含むこともできる。さらなる成分としてはエタノールなどのアルコールがある。これは泡の安定性を減ずる可能性があるが、ポリドカノールの低分子量オリゴマーを溶解（ｓｏｌｕｂｅｌｉｓｅ）させることが考えられる。
【００３９】
水性液体における硬化剤の濃度が、水または塩水において０．２５〜２％（容積比）の、好ましくはポリドカノール溶液があることが最も好ましい。水または塩水はまた、ある場合には少なくとも２〜５％（容積比）の生理的に受入れ可能なアルコール例えばエタノールを含むことが好ましい。ポリドカノール溶液はリン酸塩で緩衝されることが好ましい。緩衝剤のｐＨは生理的になるように、例えばｐＨ６〜ｐＨ８になるように調節されることは好ましい。溶解した二酸化炭素が存在すると、この値は約ｐＨ６．８になると期待される。
【００４０】
血液分散性気体と硬化剤液体との混合物が放出される前の適当な圧力は、一般的には大気圧上０．０１ないし９バールの範囲にある。メッシュ、例えば直径が１０ないし３０μｍの複数の開口を有する連続して配置された１ないし８メッシュを使用するには、大気圧上０．８ないし４．５バールがとりわけ適当になる。２０μｍ開口の３ないし５メッシュを使用するには、良好な泡を形成するためには大気圧上１．５ないし１．７バールが十分である。大気圧上２ないし２．５バールの圧力を使用することは有利になり得る。１μｍ細孔サイズの膜のためには、大気圧上５バールまたはそれ以上が好ましい。
【００４１】
本発明の好ましい一形式では、通路（複数）は膜の形、例えばポリテトラフルオロエチレンなどのポリマ膜の形を呈し、この膜は無作為に連結された繊維で形成され、見かけ細孔サイズより何倍も小さい定格有効細孔サイズを有する。この特に適した形状は、商標ＴｅｔｒａｔｅｘとしてＴｅｔｒａｔｅｃ（商標）ＵＳＡによって提供されている二軸配向ＰＴＦＥ薄膜であり、標準定格は０．１ないし１０μｍの多孔性である。本方法および装置のための好ましい細孔サイズは３ないし７μｍである。この材料を、多孔質の裏打ち材料と共に積層化してこれに強度を与えることができ、この材料は、１つまたは２つのこのようなメッシュが、安定性に関して上に述べた使用要件を満たす泡を作るためには十分である、という利点を有する。
【００４２】
本発明の第２態様では、血管、特に静脈の硬化症療法に使用するために適した微細泡を作るための装置が提供され、この装置は、第１態様において述べた生理的に受入れ可能な溶剤の中に硬化剤の溶液を含む加圧可能な室が置かれたハウジングと、１つまたは複数の出口オリフィスを有する通路であって、それによって溶液が加圧可能室から装置の外部へ前記１つまたは複数の出口オリフィスを通して移動することができる通路と、容器が加圧されて通路が開いているときに、流体が通路に沿って１つまたは複数の出口オリフィスを通して流されるように、室から外部への通路を開閉する機構と、を備え、
前記ハウジングは、血液内で分散可能で生理的に受入れ可能な加圧された気体源を入れるための入口を組み込み、前記気体は機構の活動化によって容積と接触し、例えば気体溶液混合物を生成し、
ハウジング外部への前記通路は１つまたは複数の泡立て要素を備える、
血液分散性気体が、水性硬化剤液体を保持するハウジングのための係合手段を備えた容器の中に貯蔵されていることを特徴とする。
【００４３】
１つまたは複数の泡立て要素は、溶液気体混合物が装置外部へ到達するために通過する、好ましくは直径が０．１μｍないし３０μｍである断面の１つまたは複数の通路を含み、前記のように前記混合物が通路を通過すると、密度が０．０７ないし０．１９ｇ／ｍｌであり半減期が少なくとも２分間である微細泡が形成される。
【００４４】
血液分散性気体源は同じ場所に残るが、泡は施与される。しかしながら、血液分散性気体源は、血液分散性気体と硬化剤の混合物が放出される前に除去されて、混合物を所定のレベルに加圧しておくことが好ましい。こうして、生理的に受入れ可能な気体を入れるための入口を、血液分散性気体と硬化剤液体の混合物を施与するために使用される出口にすることもできる。
【００４５】
係合手段を容器（複数）と一体的に造ることもでき、または容器は中間要素を含むこともできる。この中間要素の一部を任意に、血液分散性気体と硬化剤液体の混合物が放出される前に除去して、混合物を所定のレベルに加圧しておくこともできる。中間要素は泡立て要素を含んで、混合物の複数の成分を相互作用させて微細泡を形成できるようにすることもできる。
【００４６】
係合手段は、一端部において水性硬化剤液体の容器に係合し他端部において血液分散性気体の容器に係合するコネクタを含むこともできる。端部はどの角度にすることもできるが、血液分散性気体が導入されるときに装置が正しい位置に確実に保たれるために、端部は互いに平行であることが好ましい。コネクタが解放端を有する概して円筒状の要素を含むことが最も好ましい。
【００４７】
コネクタは、血液分散性気体の導入のために容器（複数）を共に押すことを可能にし、容器（複数）が再度分離できるようにする、どのような形をとることもできる。したがってコネクタは、容器（複数）を共に急速に押すためのスナップ機構、または容器（複数）がもっと緩やかに押し合うようにするねじを含むこともできる。しかしながら、コネクタはカムトラックを含むことが好ましく、これによって容器（複数）の互いの回転がこれらを共に制御された様式で動かす。カムトラックはさらに解除トラックを備えることもできるので、容器を再度分離することができる。１つまたは複数の移動止めをカムトラックに備えて、使用者が血液分散性気体の進行を測定できるようにする。
【００４８】
除去可能なスペーサを備えて、必要になるまで容器（複数）が共に押されることを防止する。スペーサはコネクタの中間に２つの部分として位置付けられた環状カラーの形をとることが好ましい。コネクタの１つの部分は係合ピンを備え、もう１つの部分はカムトラックを備えている。
【００４９】
追加の除去可能スリーブを備えて、コネクタを使用する前に密封することもできる。これは、除去可能なスペーサの上に置かれた薄いプラスチック材料の不正開封防止型の収縮包装されたスリーブの形をとることもできる。
【００５０】
コネクタの２つの部分を、血液分散性気体を導入した後に分離することもできる。コネクタがエアロゾルバルブアクチュエータ機構を含むことは好ましく、これによって分離は、硬化剤の容器に取り付けられたアクチュエータ機構を残す。コネクタがエアロゾルバルブアクチュエータを、水性硬化剤液体を保持する容器上の正しい位置に含むことは好ましい。泡立て要素をエアロゾルバルブアクチュエータ機構と一体的に作ることもできる。
【００５１】
コネクタは、ＥＰ−Ａ−０２１７５８２（Ｕｎｉｌｅｖｅｒ ＰＬＣ他）に開示されているガイドスリーブなどの、２つのコンテナの取付けカップフランジに係合することもできる。代りに、これは、容器と一体的に作られたプラグなどの、雌要素と係合するピンなどの雄要素を備えることもできる。
【００５２】
バルブへの通路に配置された加圧可能な室の内部またはバルブの下流側のいずれかに、第１態様において説明した１つまたは複数の通路を有する要素が準備され、この通路は、気液混合物すなわち液体における気泡の分散、エアロゾル、または大きな泡が１つまたは複数の通路を通過して泡を引き起すように取り付けられている。この要素を、バルブ取付け部と出口ノズルの中間でキャニスタ上のキャップに便利に位置付けることができる。キャップを押し下げるとバルブが作動するのは便利である。代りとしては、要素が気液境界面の上に取り付けられたキャニスタの内部にある。
【００５３】
使用される気体の圧力は、使用されている物質とその構成に依存するが、大気圧の上０．０１ないし９バールになることが便利で、大気圧の上０．１ないし３バールはさらに好ましく、大気圧の上１．５ないし２．５バールはそれ以上に好ましい。
【００５４】
血液分散性気体は、水性硬化剤液体を保持する容器のための係合手段を備えた容器の中に貯蔵される。係合手段は、容器と一体的に作ることもでき、または中間要素を含むこともできる。この中間要素の一部を任意に、血液分散性気体と硬化剤液体の混合物が放出される前に除去して、混合物を所定のレベルに加圧しておくこともできる。中間要素は泡立て要素を含んで、混合物の複数の成分を相互作用させて微細泡を形成できるようにすることもできる。
【００５５】
本発明の装置において使用するための複数の通路を画定する１つまたは複数の要素の好ましい形は、メッシュ、スクリーン、またはシンター（ｓｉｎｔｅｒｓ）である。したがって、１つまたは複数のメッシュまたは孔開きスクリーンまたはシンターが設けられ、いくつかの好ましい形は、溶液／気体排除通路に直角なこの形式のエメントの主表面に平行に配置された一連のこの形式の要素を使用する。
【００５６】
限界的な寸法を有し、数分間以上水性溶液に曝されやすい、本発明による装置におけるどの要素も、水性物質に曝されたときに寸法を変えない物質で作られることが好ましい。したがって、このような要素はナイロン６６などの吸水膨潤性のものではなく、ポリプロピレンまたはポリエチレンなどのポリオレフィンで作ることが好ましい。他方では、ナロン６６は、膨潤がありえないほど水性物質への露出が短い、寸法０．１μｍ〜３０μｍの通路を画定する要素などの、要素に理想的である。
【００５７】
キャニスタの寸法を、これが十分な気体と溶液を含み５００ｍｌまでの微細泡を、好ましくは２００ｍｌまでの、さらに好ましくは１０〜６０ｍｌの微細泡を形成するように決めることが好ましい。特に、このようなキャニスタにおける圧力下の気体量は、少なくとも１つの静脈瘤にかかった人間の下肢の伏在静脈を治療する、すなわち満たすために十分な泡を作るために十分なものでなければならない。最も好ましいキャニスタ装置は、使用後に廃棄可能であり、または例えば滅菌性を維持するという問題を避けるために、いったん開くと再使用することはできない。
【００５８】
本発明の第３態様では、血管の硬化症治療における使用に適した微細泡を作るための装置が、下記を含むキットの形で提供される。すなわちこのキットは、
（ａ）加圧可能な室が位置するハウジングであって、加圧可能な室が、生理的に受入れ可能な溶剤中の硬化剤の溶液を収容するハウジング、１つまたは複数の出口オリフィスを有する通路であって、これにより溶液が加圧可能な室から装置の外部へ前記１つまたは複数の出口オリフィスを通して移ることができる通路、および容器が加圧されて通路が開くと、流体が通路に沿って１つまたは複数の出口オリフィスを通じて強制移動されるように、室から外部への閉路を開閉させることができる機構と、
（ｂ）生理的に受入れ可能な血液分散性気体が入った加圧された容器と、
を含み、
前記ハウジングは、血液分散性気体を入れるための入口を組み込み、この気体は機構の活動化に応じて溶液と接触し、こうして気液混合物を作り出す。
【００５９】
ハウジングの外部への通路は、１つまたは複数の泡立て要素を含むこともできる。
硬化剤の溶液が入った加圧可能な容器が中に置かれたハウジング、および血液分散性気体が入っている容器は、密封されたパッケージの中に置かれることが好ましく、或いはそうでなく、単一ユニットとして販売される。これは通常、単一治療を目的としており、使用後に廃棄される。
【００６０】
硬化剤液体を、上述のように不活性気体または不活性気体の混合物の存在下で貯蔵することもできる。
本発明の第４態様では、血管、特に静脈の硬化症治療における使用に適した微細泡を作るための装置が提供され、この装置は、第１態様において述べた、加圧可能な室が位置するハウジングであって、加圧可能な室が、生理的に受入れ可能な溶剤中の硬化剤の溶液を収容するハウジング、１つまたは複数の出口オリフィスを有する通路であって、これにより溶液が加圧可能な室から装置の外部へ前記１つまたは複数の出口オリフィスを通じて移ることができる通路、および容器が加圧されて通路が開くと、流体が通路に沿って１つまたは複数の出口オリフィスを通じて強制移動されるように、室から外部への通路を開閉させる機構とを含み、
前記ハウジングは、血液中で分散可能で生理的に受入れ可能な加圧された気体源を入れるための入口を組み込み、この気体は機構の活動化に応じて溶液と接触し、例えば気液混合物を作り出し、
ハウジングの外部への通路は１つまたは複数の泡立て要素を含み、
血液分散性気体が不活性気体または不活性気体の混合物の存在下で貯蔵されることを特徴とする。
【００６１】
次に本発明を、添付の図面と実施例を参照して例示的説明としてのみ説明する。これらに照らして当業者には本発明の範囲内に入るさらなる実施形態が明らかになろう。これには、ＥＰ−Ａ−０２１７５８２（Ｕｎｉｌｅｖｅｒ ＰＬＣ他）およびＥＰ−Ａ−０９９７３９６（Ｋｕｒｔ Ｖｏｇｅｌｓａｎｇ ＧｍｂＨ）に開示されたものが含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
実施例１
図１は、カムトラック機構を組み込んだ本発明の第２態様の装置を示す。この装置は、水性硬化剤液体のための容器（１）、生理的に受入れ可能な血液分散性気体のための容器（２）、およびコネクタ（３）を具備する係合手段を含む。
【００６３】
この装置は、１８ｍｌのポリドカノール製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）が加えられた水性硬化剤液体のための容器（１）と共に使用するように設計され、ポリドカノール製剤は、ポリドカノールを可溶化するために少量のエタノールを含むｐＨ７．３のリン酸塩緩衝水性溶液の中に１％のポリドカノール、および０．５バール絶対圧の７５％ＣＯ_２／２５％Ｎ_２ガスの混合物を含む。缶の上のエアロゾルバルブは液体の気体に対する特定の混合比を連続的に測定して、特定の密度の泡を作り出す。
【００６４】
生理的に受入れ可能な血液分散性気体のための容器（２）は、５．８バールの純粋な酸素ガスが加えられている。これは、微細泡を必要とする直前に水性硬化剤液体のための容器（１）を加圧するために使用され、その後廃棄される。使用前の最後の瞬間に酸素を加える理由は、ポリドカノールが加圧された酸素への長期露出と両立しないと思われることである。
【００６５】
したがって、２つの容器を以下ＰＤ（ポリドカノール）缶（１）およびＯ_２缶（２）と称する。
２つ缶の間にあるコネクタ組立品（３）は、使用者によって作動されると、Ｏ_２缶（２）からＰＤ缶（１）への酸素の一度の滅菌移送を可能にする。この作用は、滅菌気体移送が達成されると、３．１５±０．１５バール絶対圧力におけるＰＤ缶（１）内の加圧気体混合を起させる。
【００６６】
各缶（１、２）は、スナップフィット取付け具（４、５）を備えている。これらを同じ取付け具として作ってもよい。スナップフィット部品（４、５）は、高い摩擦力で各缶（１、２）の波形入り取付けカップ（６、７）と係合する。コネクタは２つの半部分（８、９）として作られ、高い摩擦力によって使用者は２つの連結された缶（１、２）を掴むことができ、コネクタ（３）と缶との間の滑りなしに、コネクタ半部分（８、９）を互いに回転させることができる。各缶取付け具（６、７）は、コネクタの２つの半部分（８、９）の適切な表面上にある嵌め合いプロング（ｐｒｏｎｇｓ）（１２、１３）を係合するためのスナップフィット孔（１０、１１）を有する。
【００６７】
コネクタ（３）は、多くの射出成形品を含む組立品である。コネクタの２つの半部分（８、９）は、２つの同心管として共にぴったり合うカムトラックスリーブの形を呈する。これらの管は、一方の半部分にある***ピン（１４）によって連接され、***ピンは他方の半部分にある窪んだカムトラック（１５）と係合する。カムトラックは３つの停止位置を有する。第１停止位置は貯蔵のための停止位置である。この停止位置の追加セキュリティが、１つのスリーブと他のスリーブとの端部の間にあるギャップに取り外し可能なカラー（１６）を置くことによって得られる。このカラー（１６）が取り外されるまで、第１停止位置を通り過ぎてスリーブを回転させることはできない。これは、コネクタの不注意な作動を確実に防止する。
【００６８】
さらなるセキュリティ要素が、カムトラックスリーブ（９）と取り外し可能なカラー（１６）との間の接合個所を横切って不正開封防止型ラベルを備えることによって得られる。
【００６９】
カムトラックスリーブ（８、９）はＡＢＳから個別の物品として射出成形され、その後組み立てられて、これらは止められたカムトラックの第１止めで互いに係合する。組み立てられたスリーブは、４つの位置決めプロングを介してＯ_２缶（２）取付け板（５）の上に１つのユニットとしてスナップフィットされる。この位置にセキュリティカラーと不正開封防止型（ｔａｍｐｅｒ−ｅｖｉｄｅｎｔ）ラベルが加えられＯ_２缶半組立品を作る。
【００７０】
コネクタ（３）は、その内部で、ＰＤ缶（１）に隣接するコネクタ半部分（８）の上にメッシュスタックシャトル（１７）を含む。メッシュスタックシャトル（１７）は、２０ミクロンのメッシュ孔サイズと約１０％の開放面積とを有する４つの射出成形されたディスクフィルタから構成される。これらはケーシングチューブ（１８）の内部に事前に組み立てられている。スタックシャトル（１７）の端部取付け部品は、２つの缶（１、２）のステムバルブ（１９、２０）に対して気密の面および／またはリムシールが得られて、２つの缶の間における気体移送の滅菌性を確実にするように設計されている。
【００７１】
メッシュスタックシャトル（１７）は、構成部分を滅菌環境で押し嵌めプッシュフィットすることによってＰＤ缶バルブ（１９）の上に組み立てられる。
ＰＤ缶（１）および取り付けられたシャトル（１７）は、コネクタ（３）および取り付けられたＯ_２缶（２）まで提供され、滑り嵌めが、コネクタ（３）のＰＤ缶側にある４つの位置決めプロング（１２）のＰＤ缶（１）上の取付け板（４）にある係合孔（１０）へのスナップフィットを可能にする。これによって、システムの組立てが完成する。この状態で、Ｏ_２缶（２）のステムバルブ（２０）とこれが雌リューエルの出口に対してスタックからの密封を形成する点との間に、約２ｍｍの隙間がある。
【００７２】
不正開封防止型スリーブおよびセキュリティカラー（１６）が取り除かれると、２つの缶（１、２）を掴み、コネクタ（３）の一方の半部分を他方の半部分に対して回転させてＯ_２缶バルブ（２０）を係合して開くことが可能である。
【００７３】
コネクタ（３）の回転がその第２停止位置まで続くと、ＰＤ缶バルブ（１９）は完全に開く。Ｏ_２缶（２）からの気体流はステムバルブ（２０）における小さな出口孔（２１）によって制限される。気体圧について２つの缶の間で３．１５バール±０．１５バールのレベルに（ほぼ）均衡させることは、第２停止位置において約３０秒間を要する。
【００７４】
第２停止位置において３０秒間待った後に、使用者はコネクタ（３）を第３停止位置までさらに回転する。この位置で、２つの缶（１、２）を分離することができ、コネクタの半部分（８）が付いたＰＤ缶（１）と、コネクタとＰＤ缶の間に捕らえられたシャトル組立品（１７）とを残す。Ｏ_２缶（２）はこの時点で廃棄される。
【００７５】
ＰＤ缶（１）を垂直に保って内容物を振らないことは重要である。それは、缶の中に大きな泡を形成して特定の気液混合比を、したがって微細泡の密度を乱すことになるからである。しかしながら、ＰＤ缶（１）を気体導入中に不注意に振った場合には、これを５分間程度そのままにして内容物を安定させることができる。こうして望ましくない大きな泡を排除する。缶が不注意に振られない場合でも、ガス発生動作によって形成された大きな泡を崩壊するために２〜３分間待つことが望ましい。
【００７６】
各キャニスタ（１、２）は、アルミニウム壁を有する標準２００〜３５０ｍｌ設計のもので、壁の内面は、ポリドカノールおよび酸素の作用に耐えるエポキシ樹脂で被覆されている（例えばＨｏｂａ７９４０、Ｈｏｌｄｅｎ ＵＫ）。ＰＤ缶（１）の底部は内側へドーム形となっている。ドームは内室の底部の周りに周辺区域を提供し、内室の中であるレベルのポリドカノール溶液が保留され、これは、ドームの頂部がもはや溶液によって覆われなくなるとき浸せき管の底部開放端が溶液の中に沈むのに十分なものである。この方式で、キャニスタ外側の印を使用して浸せき管の位置を指示し、必要であれば溶液の最終部分を取り出すためにキャニスタを方向付けることができる。実際には垂直方向に向ければ十分である。
【００７７】
標準１インチ（２．５４ｃｍ）直径のエアロゾルバルブ（１９）（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｖａｌｖｅｓ、Ｐｅｔｅｒｂｏｒｏｕｇｈ、ＵＫ）が、溶液による滅菌充てんの前または後に、ＰＤ缶（１）の頂部の中にかしめられ、メッシュスタックシャトル（１７）を押すことによって活動化可能となり、このメッシュスタックシャトルはエアロゾルバルブアクチュエータ機構として機能し、注射器または多方向コネクタ（図示せず）のリューエル取付け具と係合するように寸法決めされた出口ノズル（２２）を通じて内容物を放出する。
【００７８】
実施例２
本発明の別の一実施形態を図２に示す。これは広くは実施例１と動作的には類似しているが、カムトラック機構の変形を組み込んでいる。この装置は、水性硬化剤液体のための容器（１）、生理的に受入れ可能な血液分散性気体のための容器（２）、およびコネクタ（３）を具備する係合手段を含む。２つの容器をここでも、以下ＰＤ（ポリドカノール）缶（１）およびＯ_２缶（２）と称する。
【００７９】
コネクタ（３）は、多くの射出成形物を含む組立品である。これは２つの半部分（８、９）によって作られ、半部分の各々はリブを備え、使用者がコネクタの半部分（８、９）を掴んで互いに回転させることができるようにする。コネクタの２つの半部分（８、９）は、２つの同心管として共にぴったり合うカムトラックスリーブの形を呈する。これらの管は、一方の半部分の上にある***ピン（１４）によって連接され、***ピンは他方の半部分の上にある窪んだカムトラック（１５）と係合する。カムトラックは２つの停止位置（２３）を有する。これらのうちの第１停止位置（２３ａ）は組立てに続く貯蔵のための停止位置である。この停止位置の追加セキュリティが、１つのスリーブと他のスリーブとの端部の間にあるギャップに取外し可能なカラー（１６）を置くことによって得られる。このカラー（１６）が取り外されるまで、第１停止位置を通り過ぎてスリーブを回転させることはできない。これは、コネクタの不注意な作動を確実に防止する。取外し可能なカラー（１６）は、プラスチック材料の超音波溶接された条片の形のスペーサを含み、これが取り外されるまで、ピン（１４）は停止カムトラック（１５）の第１止め（２３ａ）と係合する係留位置に保持される。
【００８０】
カムトラックスリーブ（８、９）はＡＢＳから個別の物品として射出成形され、これはカムカラー（８）およびピンカラー（９）を含む。ピン（１４）はピンカラー（９）の弾力性部分の上に位置する。これらはその後スナッピングによって矢印Ａの方向に共に組み立てられ、こうしてピンは、図２ｅの位置１から位置２へ移動し、カムトラックスリーブ（８、９）は、移動止めカムトラック（１５）の第１止め（２３ａ）の上で互いに係合する。組み立てられたスリーブは共に、矢印Ｂの方向にＯ_２缶（２）の上に１つのユニットとしてスナップ嵌めされる。セキュリティカラーがその位置において、これを超音波溶接することによってユニットに加えて、Ｏ_２缶半組立品を作る。
【００８１】
コネクタ（３）は、実施例１におけるように、ＰＤ缶（１）に隣接するカムカラー（８）の上にメッシュスタックシャトルを組み込んだ安全アクチュエータ（１７）を内部に含むように設計されている。安全アクチュエータ（１７）は矢印Ｃの方向にＰＤ缶バルブ（１９）の上に組み立てられ、図５にさらによく示されている。これは、概して円筒形で円錐台本体（１７ｂ）および環状ふた（１７ａ）を含む。概して円筒形の本体（１７ｂ）は、注射器または多方向コネクタのリューエル取付け具と係合するように寸法決めされた出口ノズル（２２）に、板ばね（１７ｃ）によって連結されている。環状ふた（１７ａ）は、板ばね（１７ｃ）を隠すように概して円筒形の本体（１７ｂ）の開放端と係合している。安全アクチュエータの内部にメッシュスタックシャトル（図示せず）が隠されている。
【００８２】
ＰＤ缶（１）および取り付けられた安全アクチュエータ（１７）は、コネクタ（３）および取り付けられたＯ_２缶（２）にまで提供され、滑りばめが矢印Ｄの方向に行われる。これによりシステムの組立てが完成する。
【００８３】
セキュリティカラー（１６）が取り外されると、２つのコネクタ半部分（８、９）上のリブを掴み、コネクタ（３）の１つの半部分を他の半部分に対して矢印Ｅの方向に回転させることが可能で、ピン（１４）を、移動止めカムトラック（１５）の第１止め（２３ａ）と係合するその係留位置２から、カムトラック（１５）の第２止め（２３ｂ）と係合する作動位置３まで動かす。これによって缶バルブ（１９、２０）の係合と開放が起る。実際の作動行程は距離ｆである。
【００８４】
作動位置３において３０秒間待った後に、コネクタ（３）は使用者によって矢印Ｆの方向にさらに回転される。この位置で、ピン（１４）を図４ｅの位置４に矢印Ｇの方向に動かし、コネクタの半部分（８）が付いたＰＤ缶（１）と、コネクタとＰＤ缶の間に捕らえられたシャトル組立品（１７）とを残すことによって、２つの缶（１、２）を分離することができる。Ｏ_２缶（２）はこの時点で廃棄される。
【００８５】
実施例３
本発明のさらに別の一実施形態を図３に示す。これはねじ機構を組み込んでいる。さまざまな要素の外形は図２におけるものに類似している。装置は、水性硬化剤液体のための容器（１）、生理的に受入れ可能な血液分散性気体のための容器（２）、およびコネクタ（３）を具備する係合手段を含む。２つの容器をここでも、以下ＰＤ（ポリドカノール）缶（１）およびＯ_２缶（２）と称する。
【００８６】
コネクタ（３）は、多くの射出成形物を含む組立品である。これは２つの半部分（８、９）によって作られ、半部分の各々はリブを備え、使用者がコネクタの半部分（８、９）を掴んで互いに回転させることができるようにする。射出成形された半部分（８、９）は雄カラー（８）と雌カラー（９）とを含む。追加セキュリティが、コネクタ（３）の周りに取外し可能なカラー（１６）を置くことによって得られる。取外し可能なカラー（１６）は厚紙管の形状のスペーサを含む。２つのカラー（８、９）は各々駆動タング（２４）を備え、対応するツールが２つのカラーを取り付けられた厚紙管（１６）と共に矢印Ｃの方向に押すことができるようにする。
【００８７】
雌カラー（９）は矢印Ｂの方向に、Ｏ_２缶（２）にスナップ留めされる。雄カラー（８）はその内部に、実施例２におけるようにメッシュスタックシャトルを組み込んだ安全アクチュエータ（１７）を含む。安全アクチュエータ（１７）は矢印Ａの方向にＰＤ缶バルブ（１９）の上に組み立てられ、雄カラー（８）は矢印Ｄの方向にＰＤ缶バルブの上を押される。
【００８８】
厚紙管（１６）が取り外されると、２つのコネクタ半部分（８、９）上のリブを掴み、コネクタ（３）の１つの半部分を他の半部分に対して時計の方向に回転させることが可能となる。これによって実施例２におけるようにＯ_２缶バルブとＰＤ缶バルブの係合と開放が起る。
【００８９】
３０秒間待った後に、コネクタ（３）の２つの半部分は逆時計方向に回転される。２つの缶（１、２）を分離することができ、Ｏ_２缶（２）を廃棄することができる。
実施例４
本発明のさらに別の一実施形態を図４に示す。これはスナップ機構を組み込んでいる。さまざまな要素の外形は図３におけるものに類似している。装置は、水性硬化剤液体のための容器（１）、生理的に受入れ可能な血液分散性気体のための容器（２）、およびコネクタ（３）を具備する係合手段を含む。２つの容器をここでも、以下ＰＤ（ポリドカノール）缶（１）およびＯ_２缶（２）と称する。
【００９０】
コネクタ（３）は１つの組立品であり、雄カラー（８）と雌カラー（９）とを包含する２つの射出成形された半部分（８、９）を含む。追加セキュリティが取外し可能なカラー（１６）を置くことによって得られる。取外し可能なカラー（１６）は、弾力性プラグ（１６ａ）とソケット（１６ｂ）とを含むプラスチック材料の可とう性スペーサを包含し、これらのプラグとソケットは矢印Ｅの方向にスナップ留めすることによって取外し可能なカラー（１６）をロックするのに役立つ。また可とう性スペーサ（１６）が超音波溶接される。２つの射出成形された半部分（８、９）は、図４ｅおよび搬送位置にある装置を示す図４ｆに示すように、これらを矢印Ｃの方向に共に押すことによって組み立てられる。
【００９１】
雌カラー（９）は矢印Ｂの方向に、Ｏ_２缶（２）にスナップ留めされる。雄カラー（８）はその内部に、実施例２におけるようにメッシュスタックシャトルを組み込んだ安全アクチュエータ（１７）を含む。安全アクチュエータ（１７）は矢印Ａの方向にＰＤ缶バルブ（１９）の上に組み立てられ、雄カラー（８）は矢印Ｄの方向にＰＤ缶バルブの上を押される。
【００９２】
雌カラー（９）は弾力性材料で作られ、可とう性の歯（９ａ）とタング（９ｂ）とを備えている。搬送位置では、歯は雄カラー（８）の対応する溝（８ａ）に留まっている。これに隣接してＰＤ缶（１）の近くに追加の溝（８ｃ）が設けられている。タング（９ｂ）は雄カラー（８）における対応するリッジ（８ｂ）に対してロックする。
【００９３】
可とう性スペーサ（１６）が、弾力性プラグ（１６ａ）をソケット（１６ｂ）から矢印Ｆの方向に引き出すことによって取り外されると、図４ｇに示すように、２つの缶（１、２）を掴み、コネクタ（３）の１つの半部分を他の半部分に向かって矢印Ｇの方向に押すことが可能になる。これによって、雌カラー（９）における可とう性の歯（９ａ）は、ＰＤ缶（１）に近い溝（８ｃ）の中に移動する。これによって実施例２におけるようにＯ_２缶バルブとＰＤ缶バルブの係合と開放が起る。
【００９４】
３０秒間待った後に、コネクタ（３）の２つの半部分は矢印Ｈの方向に互いに回転される。これは、タング（９ｂ）がここで雄カラー（８）におけるリッジ（８ｂ）を離れると可能になる。回転によって雌カラー（９）における可とう性の歯（９ａ）が外れる。２つの缶（１、２）を分離することができ、Ｏ_２缶（２）を廃棄することができる。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】下記の実施例１においてさらに説明するように、カムトラック機構を組み込んだ本発明の第２態様の装置を示す断面図である。
【図２】下記の実施例２においてさらに説明するように、図１のカムトラック機構の変形を組み込んだ第２態様のキャニスタ装置の分解図であり、図２ａはコネクタを示す図であり、図２ｂは完全な組立てを示す図であり、図２ｃはコネクタの切欠部分を示す図であり、図２ｄおよび図２ｅはカム機構の断面図である。
【図３】下記の実施例３においてさらに説明するように、ねじ機構を組み込んだ第２態様のキャニスタ装置の分解図であり、図３ａは完全な組立てを示す図であり、図３ｂは組み立てられた装置の断面図である。
【図４】下記の実施例４においてさらに説明するように、スナップ機構を組み込んだ第２態様のキャニスタ装置の分解図であり、図４ａおよび図４ｂは開位置および閉位置にあるコネクタを示す図であり、図４ｃは完全な組立てを示す図であり、図４ｄはコネクタの切欠部分を示す図であり、図４ｅ、図４ｆ、図４ｇ、および図４ｈはスナップ機構の断面図である。
【図５】図２、３、４の確保アクチュエータを示す図であり、図５ａはふたを、図５ｂは本体を、図５ｃは組み立てられた確保アクチュエータを示す図である。

Claims (32)

1. 血管の硬化症治療に使用するために適した微細泡を作るための方法であって、生理的に受入れ可能な血液分散性気体を、水性硬化剤を保持する容器の中に導入すること、および血液分散性気体と硬化剤の混合物を放出することを含み、これによって、混合物の放出に応じて混合物の複数の成分が相互作用して微細泡を形成することを特徴とする方法。
2. 血液分散性気体と硬化剤の混合物が、ゲージ圧で８００ミリバールないし４．５バールの範囲にある所定のレベルに加圧されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 血液分散性気体源が、血液分散性気体と硬化剤の混合物が放出される前に除去されて、混合物を所定のレベルに加圧しておくことを特徴とする請求項２に記載の方法。
4. 血液分散性気体が、血液分散性気体と硬化剤の混合物を施与するために使用されるものと同じオリフィスまたは内腔を通じて導入されることを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
5. 生理的に受入れ可能な血液分散性気体が、泡が血管の硬化症療法に使用される日と同じ日に、水性硬化剤液体を保持する容器の中に導入されることを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
6. 硬化剤液体が不活性気体または不活性気体の混合物の存在下で貯蔵されることを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
7. 血液分散性気体が、水性硬化剤液体を保持する容器のための係合手段を備えた容器の中に貯蔵されることを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
8. 係合手段が中間要素を含むことを特徴とする請求項７に記載の方法。
9. 中間要素の一部分が、血液分散性気体と硬化剤液体の混合物が放出される前に除去されて、混合物を所定のレベルに加圧しておくことを特徴とする請求項８に記載の方法。
10. 中間要素が泡立て要素を含み、混合物の複数の成分を相互作用させて微細泡を形成できるようにすることを特徴とする請求項８または９に記載の方法。
11. 泡立て要素が、小さな断面寸法の１つまたは複数の通路を含むことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
12. 混合物が、０．１ないし３０μｍの少なくとも１つの断面寸法を有する１つまたは複数の通路を通され、液体に対する気体の比率は、０．０７ｇ／ｍｌないし０．１９ｇ／ｍｌの密度および少なくとも２分間の半減期を有する微細泡が生じるように制御されることを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
13. 血管の硬化症療法に使用するために適した微細泡を作るための装置であって、生理的に受入れ可能な溶剤の中に硬化剤の溶液を含む加圧可能な室が置かれたハウジングと、１つまたは複数の出口オリフィスを有する通路であって、前記１つ又は複数の出口オリフィスによって溶液が加圧可能室から装置の外部へ通過できる通路と、容器が加圧されて通路が開いていると、流体が通路に沿って１つまたは複数の出口オリフィスを通して流れるように室から外部への通路を開閉する機構と、を備え、
    前記ハウジングは、血液内で分散可能で生理的に受入れ可能な加圧された気体源を入れるための入口を組み込み、前記気体は機構の活動化によって溶液と接触し、例えば気体溶液混合物を生成し、
    ハウジング外部への前記通路は１つまたは複数の泡立て要素を含む装置において、
    血液分散性気体が、水性硬化剤液体を保持するハウジングのための係合手段を備えた容器の中に貯蔵されていることを特徴とする装置。
14. １つまたは複数の泡立て要素が、溶液気体混合物が装置外部へ到達するために通過する、横断面寸法が０．１μｍないし３０μｍの１つまたは複数の通路を含み、前記混合物が通路を通過すると、密度が０．０７ないし０．１９ｇ／ｍｌであり半減期が少なくとも２分間である微細泡が形成されることを特徴とする請求項１３に記載の装置。
15. 血液分散性気体源が、血液分散性気体と硬化剤液体の混合物が放出される前に除去されて、混合物を所定のレベルに加圧しておくことを特徴とする請求項１３または１４に記載の装置。
16. 生理的に受入れ可能な気体を入れるための入口が、血液分散性気体と硬化剤液体の混合物を施与するために使用される出口を含むことを特徴とする請求項１５に記載の装置。
17. 係合手段が中間要素を含むことを特徴とする請求項１３から１６のいずれか一項に記載の装置。
18. 中間要素の一部分が、血液分散性気体と硬化剤液体の混合物が放出される前に除去可能で、混合物を所定のレベルに加圧しておくことを特徴とする請求項１７に記載の装置。
19. 中間要素が泡立て要素を含み、混合物の複数の成分を相互作用させて微細泡を形成できるようにすることを特徴とする請求項１７または１８に記載の装置。
20. 係合手段が、一端部において水性硬化剤液体の容器に係合し他端部において血液分散性気体の容器に係合するコネクタを含むことを特徴とする請求項１３から１９のいずれか一項に記載の装置。
21. コネクタが開放端を有する概して円筒状の要素を含むことを特徴とする請求項２０に記載の装置。
22. コネクタがカムトラックを含み、これによって容器の互いの回転がこれらを共に制御された様式で動かすことを特徴とする請求項２０または２１に記載の装置。
23. カムトラックがさらに解除トラックを備え、こうして容器を再度分離することができることを特徴とする請求項２２に記載の装置。
24. １つまたは複数の移動止めがカムトラックの中に備えられ、使用者が血液分散性気体の導入経過を判断できるようにすることを特徴とする請求項２２または２３に記載の装置。
25. 必要になるまで容器が共に押されることを防止するための、除去可能なスペーサを備えていることを特徴とする請求項１３から２４のいずれか一項に記載の装置。
26. 除去可能なスペーサが、二つの部分を有するコネクタの間に位置付けられた環状カラーの形をとること特徴とする請求項２５に記載の装置。
27. コネクタがエアロゾルバルブアクチュエータ機構を含み、容器が分離されて硬化剤の容器に取り付けられたアクチュエータ機構を残すことを特徴とする請求項２０から２４のいずれか一項に記載の装置。
28. 血管の硬化症治療における使用に適した微細泡を作るための、キットの形態の装置であって、
    （ａ）加圧可能な室が位置するハウジングであって、前記加圧可能な室が生理的に受入れ可能な溶剤中の硬化剤の溶液を収容するハウジング、１つまたは複数の出口オリフィスを有する通路であって、これにより溶液が加圧可能な室から装置の外部へ前記１つまたは複数の出口オリフィスを通して移ることができる通路、および容器が加圧されて通路が開くと、流体が通路に沿って１つまたは複数の出口オリフィスを通じて強制移動されるように、室から外部への通路を開閉させることができる機構と、
    （ｂ）生理的に受入れ可能な血液分散性気体が入った加圧された容器と、
    を備え、
    前記ハウジングは、血液分散性気体を入れるための入口を組み込んでおり、この気体は機構の活動化に応じて溶液と接触し、こうして気液混合物を作り出す装置。
29. ハウジングの外部への通路が１つまたは複数の泡立て要素を含むことを特徴とする請求項２８に記載の装置。
30. 硬化剤の溶液が入った加圧可能な容器が中に位置するハウジング、および血液分散性気体が入っている容器は、密封されたパッケージの中に置かれていることを特徴とする請求項２８または２９に記載の装置。
31. 硬化剤液体が、不活性気体または不活性気体の混合物の存在下で貯蔵されていることを特徴とする請求項１３から３０のいずれか一項に記載の装置。
32. 血管の硬化症治療を必要とする患者を治療する方法であって、請求項１３から３１のいずれか一項に記載の装置から患者の血管へ微細泡を投与することを含む方法。