JP2004513891A - α−置換β−アミノエチルホスホネート - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)の化合物、ならびにアポ(a)、Lp(a)、アポB、アポB関連リポタンパク質(低比重リポタンパク質および極(very)低比重リポタンパク質)の血漿レベルを低下させるための式(I)の化合物の使用、および全コレステロールの血漿レベルを低下させるための式(I)の化合物の使用に関する。本発明はまた、式(I)の化合物が、インビトロでのアポ(a)産生およびカニクイザルにおけるインビボでのLp(a)産生を減少させるために有効であるという予測されなかった発見に関する。
Description
【0001】
本発明は、置換アミノエチルホスホネート組成物およびそれらの治療的使用に関する。より詳細には、本発明は、新規のα置換β−アミノエチルホスホネートおよびα置換β−アミノビニルホスホネート誘導体、それらを調製するためのプロセス、それらを含む薬学的組成物、ならびにアポ(a)およびアポ(a)結合リポタンパク質(リポタンパク質(a)または「Lp(a)」)の血漿レベルを低下させるため、アポBおよびアポB結合リポタンパク質(低比重リポタンパク質および超低比重リポタンパク質)の血漿レベルを低下させるため、および全コレステロールの血漿レベルを低下させるための、治療におけるそれらの使用に関する。
【0002】
(発明の背景)
Lp(a)は、主要なリポタンパク質であるアポB−100が、まれな糖タンパク質であるアポタンパク質(a)に共有結合している、LDL様リポタンパク質である。Lp(a)を形成するアポ(a)とアポBとの間の共有結合は、アポBの血漿濃度とは無関係の二次的な事象である。それらのプラスミノーゲンとの構造的類似性に起因して、アポ(a)は、血栓崩壊(すなわち、血塊溶解)を妨げることによって、正常な生理学的血栓−止血プロセスを妨害する(例えば、Biemond B J,Circulation 1997,96(5):1612−1615を参照のこと。Lp(a)(ここで、LDLリポタンパク質はアポ(a)に結合している)の構造的な特徴は、アテローム発生活性およびトロンボゲン形成活性の原因となると考えられる。
【0003】
上昇したレベルのLp(a)は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓疾患、心筋梗塞、脳梗塞、バルーン血管形成術後の再狭窄、および発作の発症と関連付けられている。最近の疫学的研究により、Lp(a)の血漿濃度と心臓疾患の発生率との間のポジティブな相関の臨床的な証明が提供された(Bostomら、Journal of American Medical Association 1996,276:544−548)。
【0004】
20〜30mg/dlの過剰なLp(a)レベルを有する患者は、心臓発作および発作の有意に増加した危険性を有する。Lp(a)を低下させるのに有効な治療は、現在のところ存在しない。なぜなら、コレステロール低下剤(例えば、HMGCoAレダクターゼインヒビター)は、Lp(a)の血漿濃度を低下させないからである。Lp(a)を低下させる唯一の化合物は、ナイアシンであるが、活性に必要な高用量は受入れられない副作用を伴う。従って、上昇したレベルのLp(a)を効果的に減少させる薬剤の未解決の治療的必要性が存在する。
【0005】
国際出願WO97/20307、WO98/28310、WO98/28311およびWO98/28312(Symphar、SmithKline Beecham)は、Lp(a)低下活性を有する一連のα−アミノホスホネートを記載する。しかし、Lp(a)低下活性を有するさらなる化合物を同定する必要性が残る。
【0006】
(発明の要旨)
第1の局面において、本発明は、式(Ia)の化合物または式(Ib)の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する:
【0007】
【化2】
ここで、
X1、X2、X3、X4およびX5は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、C1〜C3アルコキシメチル、直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C8アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C8アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、ノルボルニル、アダマンチル、アミノ、C1〜C3アルキルで置換された1級もしくは2級のアミノ、シアノ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、およびニトロであるか;あるいは
X2が、X3と一緒になるか、もしくはX4が、X5と一緒になって、C1〜C4アルキル基で必要に応じて置換された5〜6員のアルキリデンジオキシ環を形成し得るか;または
X4が、X5と一緒になって、C1〜C4アルキル基で必要に応じて置換された5〜6員のアルキリデン環を形成し得;
R1およびR2は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、または直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C6アルキルであり;
Bは、CH2またはCH2−CH2であり;
nは、0または1であり;
Z0は、H、直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルカルボニル、またはC1〜C4ペルフルオロアルキルカルボニルであり;
mは、0または1〜4の整数であり;
Hetは、少なくとも1つの窒素原子を含む必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり;そして
式(Ia)の化合物について、Y1、Y2およびY3は、独立して、水素またはC1〜C4アルキルであり、そして式(Ib)の化合物について、Y3は、水素またはC1〜C4アルキルである。
【0008】
式(Ib)の化合物は、Z異性体、E異性体、またはそれらの混合物であり得る。
【0009】
本発明の化合物は、以下を含む:
(Z)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(Z)−ジイソプロピルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メチル)ピリジル)アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メトキシ)ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メトキシ)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(Z)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(Z)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
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(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(Z)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
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(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]エチルホスホネート;
ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
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ジエチルα−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
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(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
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ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリミジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(4−メチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(4−メチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(4−メチルピリミジニル))−アミノ]−エチルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−チアゾリル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチルチアゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(1,3,4−チアジアゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチルピラジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチルピラジニル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(6−メチルピリダジニル))−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(4−(1,3,5−トリメチルピラゾリル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(4−(1,3,5−トリメチルピラゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ベンゾチアゾリル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジメチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジメチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(1,3−ジメチルピラゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−イソオキサゾリル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(5−メチルイソオキサゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(3−メチルイソオキサゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(4−メチルオキサゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(4−メチルチアゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−フェニル−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−クロロフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−メトキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−メチル−N−(3−ピコリル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−メチル−N−(2−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−メチル−N−(2−(2−エチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−メチル−α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−メチル−α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;および
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル))−アミノピリジル]−プロピルホスホネート。
【0010】
本発明の化合物はまた、以下のラセミ体およびエナンチオマーを含む:
(±)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(±)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(±)−ジイソプロピルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−3−(2,6−ジメチル)ピリジル−アミノ]−エチルホスホネート;
(±)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;ならびに
(+)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネートおよび(−)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート、特に、それらの(+)−エナンチオマー、薬学的に条可能な塩、特に、リン酸二水素塩。
【0011】
本発明の1つの局面は、式(Ia)または式(Ib)の化合物、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。本明細書中以下では、式(Ia)の化合物および式(Ib)の化合物は、まとめて、「式(I)の化合物」と呼ぶ。
【0012】
本発明はまた、式(I)の化合物の治療的使用を提供する。1つの局面において、本発明は、アポBおよびLDLコレステロールの血漿レベルの減少において、および全血漿コレステロールの減少において、アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルを減少させる方法を提供する。本発明はまた、以下の方法を含む、さらなる方法を提供する:アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルを減少することにより血栓崩壊を増加することによって、血栓症を処置する方法;アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルを減少することによって、血管形成後の再狭窄を処置する方法;アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルを減少させることによってか、またはアポタンパク質BおよびLDLコレステロールの血漿レベルを減少させることによって、アテローム性動脈硬化症を予防および/または処置する方法;高コレステロール血症を予防および/または処置する方法;スタチンでの処置に対して耐性である患者において、コレステロールを低下させることによってアテローム性動脈硬化症を予防および/または処置する方法;ならびにコレステロール合成を減少させる化合物(例えば、スタチン)と関連して、アテローム性動脈硬化症を予防および/または処置する方法。
【0013】
(発明の詳細な説明)
本発明は、式(I)の化合物、ならびにアポ(a)、Lp(a)、アポB、アポB関連リポタンパク質(低比重リポタンパク質および極(very)低比重リポタンパク質)の血漿レベルを低下させるための式(I)の化合物の使用、および全コレステロールの血漿レベルを低下させるための式(I)の化合物の使用に関する。
【0014】
式(I)の化合物に関連して、好ましい実施形態において、X1は、水素またはメチルであり、X2は、メトキシ、エトキシ、メチルまたはヒドロキシであり、X3は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、エチルまたはヒドロキシメチルであり、X4は、水素、メトキシまたはメチルであり、そしてX5は、水素である。好ましい組み合わせにおいて、X2は、メトキシであり、X3は、ヒドロキシであり、そしてX4は、メチルまたはメトキシであり、好ましくはメチルである。好ましくは、nはゼロであり、その結果(B)nは、直接結合に置き換わる。好ましくはR1およびR2は、C1〜C3アルキル(より好ましくはC2またはC3)であり、そして特にR1およびR2が独立してエチルまたはイソプロピルであることが好ましい。好ましくはmはゼロである。好ましくは、Y1、Y2およびY3は、独立して水素またはC1〜C4アルキルから選択され、より好ましくはY2およびY3は、それぞれ式(Ia)の化合物に関して水素であり、そして式(Ib)の化合物については、Y3は水素である。
【0015】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、他に規定されないかぎり、各環に4つまでのヘテロ原子を含む単一の環または縮合環をいい、これらのヘテロ原子の各々が、酸素、窒素および硫黄から選択され、これらの環は無置換でも例えば4つまでの置換基で置換されても良い。各環は、適切には4〜7個、好ましくは5または6個の環原子を有する。縮合環系は、炭素環式環を含み得、かつヘテロアリール環を1つのみ含むことを必要とし得る。
【0016】
Hetの代表例としては、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアジニル、およびイミダゾリルが挙げられ、これらは、無置換でも、(ピリジルおよびベンゾチアゾリルに関して)4つまでの置換基で置換されても、(ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリルに関して)3つまでの置換基で置換されても、(チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアジニル、およびイミダゾリルに関して)2つまでの置換基で置換されても、(チアジアゾリルに関して)1つまでの置換基で置換されてもよく、これらの置換基は、同じであっても異なってもよく、かつ直鎖もしくは分枝のC1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、またはC1〜C4アルキルで必要に応じて置換されるアミノ基から選択され得る。好ましくは、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、またはトリアジニルは、無置換であるか、またはメチル、メトキシ、ジメトキシもしくはジメチルで置換される。Hetの好ましい例は、2,6−ジメチルピリジルおよびピラジニルである。
【0017】
本発明において使用するための薬学的に受容可能な塩としては、Bergeら、J.Pharm.Sci.,1977,66:1−19に記載されるものが挙げられる。このような塩は、無機酸および有機酸から形成され得る。その代表例としては、以下が挙げられる:マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パム酸(pamoic acid)、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸。
【0018】
本発明の特定の化合物(特に式(Ia)の化合物)が、1つ以上の不斉中心を含み、その結果、化合物が立体異性体(ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む)として存在し得ることが理解される。本発明は、全てのこのような立体異性体、およびそれらの混合物(ラセミ体を含む)を網羅する。本発明の式(Ib)の化合物は、E−ジアステレオ異性体およびZジアステレオ異性体のぞれぞれおよびそれらの混合物を含む。
【0019】
本発明の化合物(特に式(Ia)および(Ib)の化合物(集合的に式(I)の化合物)は、薬学的組成物における使用を意図されるので、それぞれ実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも50%の純度、より適切には少なくとも75%の純度、および好ましくは少なくとも95%の純度(%は、重量/重量ベースである)で提供されることが理解される。式(I)の化合物の純粋でない調製物は、薬学的組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用され得る。本発明の中間化合物の純度は、それほど重要ではないが、式(I)の化合物に関しては実質的に純粋な形態が好ましいことは容易に理解される。好ましくは、可能な場合はいつも、本発明の化合物は結晶形態で得られる。
【0020】
本発明の化合物のいくつかが、有機溶媒から結晶化させられるかまたは再結晶される場合、結晶化溶媒は、結晶生成物中に存在し得る。本発明は、このような溶媒和物をその範囲内に含む。同様に、本発明の化合物のいくつかは、水を含有する溶媒から結晶化または再結晶され得る。このような場合、水和水が形成され得る。本発明は、化学量論的水和物、ならびに凍結乾燥のようなプロセスにより生成され得る可変量の水を含む化合物を、その範囲内に含む。さらに、異なる結晶化条件は、異なる多形形態の結晶生成物の形成を生じ得る。本発明は、式(I)の化合物の全ての多形形態をその範囲内に含む。
【0021】
本発明はまた、式(I)の化合物が、インビトロでのアポ(a)産生およびカニクイザルにおけるインビボでのLp(a)産生を減少させるために有効であるという予測されなかった発見に関する。この種は、動物モデルとして選択された。なぜならば、そのLp(a)は、免疫学的特性においてヒトLp(a)と類似しており、そしてほとんど同一の血漿濃度頻度分布で存在するからである。例えば、N.Azrolanら;J.Biol.Chem.266:13866−13872(1991)を参照のこと。インビトロアッセイにおいて、式(I)の化合物は、カニクイザル肝細胞の初代培養物から遊離形態で分泌されるアポ(a)の分泌を減少させることが示された。これらの結果は、式(I)の化合物によるLp(a)の強力な減少を示す、同じ動物種に対して行われたインビボ研究により確かめられる。従って、本発明の化合物は、ヒトにおいてapo(a)およびLp(a)を減少させるために有用であり、従って治療利益を提供する。
【0022】
従って、さらなる局面において、本発明は、特にLp(a)低下剤として、治療における使用のための、式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。血漿および組織の上昇したLp(a)レベルは、促進性(accelerated)アテローム性動脈硬化、平滑筋細胞の異常増殖および増加した血栓形成に関連し、そして以下のような疾患状態において発現される:例えば、冠動脈(coronary)心臓疾患、末梢動脈疾患、間欠性跛行、血栓症、血管形成後の再狭窄、頭蓋外アテローム性頸動脈硬化、発作および心臓移植後に起こるアテローム性動脈硬化。
【0023】
さらに、本発明の化合物は、強力なコレステロール低下特性を有することが見出されている。従って、カニクイザルにおいて行われた研究は、本発明の化合物が全血漿コレステロール、特にLDLコレステロールを減少させることを示した。高レベルのLDLコレステロールがアテローム性動脈硬化症の主要な危険因子であることは現在では十分に確立されている。さらに、本発明の化合物はまた、アポタンパク質B(アポB)のレベルを減少することが示されており、このアポBは、LDLの主要タンパク質であり、かつLDLレセプターの主要なリガンドである。このアポBの減少およびアポB関連LDLの減少の機構は、コレステロール合成の阻害(この機構はスタチンについて実証された機構である)には関与しない。従って、本発明の化合物は、スタチンを用いる処置に対して抵抗性の患者においてコレステロールを低下させるために有用であり、かつ逆にスタチンを用いる処置に応答性の患者におけるコレステロールの低下に関して相乗効果も有する。
【0024】
従って、本発明の化合物は、コレステロール低下剤として治療において有用である。さらに、その血漿Lp(a)および血漿コレステロールを低下させる二重のプロファイルを原因として、式(I)の化合物は、アテローム性動脈硬化症の急性の局面および慢性の局面の両方の予防および/または処置に関して、治療において有用である。
【0025】
本発明の化合物はまた、抗高脂質血(anti−hyperlipidaemic)剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗糖尿病薬、抗狭心症薬、抗炎症薬または抗高血圧剤と組み合わせて、上述の疾患状態を予防および/または処置する際に有用であり得る。上記の例としては、以下が挙げられる:スタチンのようなコレステロール合成インヒビター(例えば、アトルバスタチン(atorvastatin)、シンバスタチン、プラバスタチンシン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、およびZD 4522(S−4522(Astra Zeneca)とも呼ばれる)、プロブコールのような抗酸化剤、PPARガンマ活性化因子のようなインスリン感作物質、(例えば、G1262570(Glaxo Wellcome)およびロシグリタゾン(rosiglitazone)(Avandia,SmithKline Beecham)、トログリタゾン(troglitazone)およびピオグリタゾンのようなグリタゾン(glitazone)のクラスの化合物)、カルシウムチャネルアンタゴニスト、ならびにNSAIDのような抗炎症薬。
【0026】
治療用途に関して、本発明の化合物は、一般的に標準的な薬学的組成物で投与される。従って、さらなる局面において、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む薬学的組成物を提供する。適切な賦形剤およびキャリアは、当該分野で周知であり、そして意図される投与経路および標準的な薬学の慣例に関して選択される。例えば、この組成物は、デンプンもしくはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤、または単独かもしくは賦形剤との混合物のいずれかでカプセル、オブール(ovule)もしくはロゼンジの形態で、あるいは香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシルもしくは懸濁液の形態で、経口投与され得る。これらは、非経口的に、例えば静脈内、筋内、または皮下に注射され得る。非経口投与のために、これらは滅菌水溶液の形態で最も最適に使用される。この滅菌溶液は、その他の物質、例えば、この溶液を血液と等張性にするために十分な塩またはグルコースを含み得る。投与形態および有効投薬量の選択は、とりわけ、処置される状態に依存して変化する。投与様式および投薬量の選択は、当該分野の技術範囲内である。
【0027】
経口的に投与された場合に活性である、式(I)の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、液体(例えば、シロップ、懸濁液または乳濁液)として、または固体(例えば、錠剤、カプセルおよびロゼンジ)として処方され得る。液体処方物は、一般的に、懸濁剤、保存剤、香味剤または着色剤を含む適切な液体キャリア(例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒(例えば、ポリエチレングリコール)、油状物、または水)中の、化合物または薬学的に受容可能な塩の懸濁液または溶液からなる。錠剤の形態の組成物は、固体処方物を調製するために慣用的に使用される任意の適切な薬学的キャリアを使用して調製され得る。このようなキャリアの例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げられる。カプセルの形態の組成物は、慣用のカプセル化手順を使用して調製され得る。例えば、活性成分を含有するペレットは、標準的なキャリアを使用して調製され得、次いで硬質ゼラチンカプセル中に充填され得るか;あるいは、分散または懸濁液は、任意の適切な薬学的キャリア(例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油)を使用して調製され得、次いでこの分散または懸濁液は、軟質ゼラチンカプセル中に充填され得る。
【0028】
代表的な非経口組成物は、滅菌水性キャリアまたは非経口的に受容可能な油(例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油)中の化合物または薬学的に受容可能な塩の溶液または懸濁液からなる。あるいは、この溶液は、凍結乾燥され得、次いで投与の直前に適切な溶媒を用いて再形成され得る。代表的な坐剤処方物は、結合剤および/または潤滑剤(例えば、ポリマーグリコール、ゼラチンもしくはカカオ脂またはその他の低融点植物性ロウもしくは植物性脂肪または合成ロウもしくは合成脂肪)と共に、構造(I)の化合物または(この方法で投与された場合に活性である)その薬学的に受容可能な塩を含む。好ましくは、この組成物は、錠剤またはカプセルのような単位用量形態である。
【0029】
経口投与用の各投薬単位は、遊離塩基として計算して、好ましくは1〜250mgの式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む(非経口投与用では、好ましくは0.1〜25mgを含む)。
【0030】
本発明の化合物は、通常、日投薬レジメンで被験体に投与される。成人患者については、これは、例えば、1mg〜500mg、好ましくは1mg〜250mgの経口用量、または0.1mg〜100mg、好ましくは0.1mg〜25mgの静脈内用量、皮下用量、もしくは筋内用量の、式(I)の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩(遊離塩基として計算された)であり得、この化合物は、1日あたり1〜4回投与される。
【0031】
本発明はまた、式(I)の新規なα−置換−β−アミノエチルホスホネート誘導体を調製するためのプロセスに関し、このプロセスは、以下に記載される。
【0032】
式(Ib)の化合物は、以下の工程を包含するプロセスにより調製され得る:式(II):
【0033】
【化3】
のホスホネート(式中、Y1、X1、X2、X3、X4、X5、B、n、R1およびR2は、以前に規定されるとおりであり、そしてY4は、水素またはC1〜C4アルキルである)を;式(III):
H2N−(CH2)m−Het (III)
のアミン(式中、mおよびHetは、以前に規定されるとおりである)で処理する工程。
【0034】
(II)と(III)との間のカップリング反応は、数種の方法で行われ得る。第1の変形において、ホスホネート(II)は、イミン形成条件下でアミン(III)と縮合される。適切には、この縮合は、溶媒(例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、エタノールまたは氷酢酸)中で触媒を用いるかまたは用いずになされ得る。適切な触媒としては、モレキュラーシーブ、硫酸マグネシウム、オルトギ酸トリアルキル、酸(例えば、氷酢酸、p−トルエンスルホン酸、塩化チオニル、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテル錯体)、または塩基(例えば、炭酸カリウム)が挙げられる。この反応は、適切には0℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲で行われる。特に有利な手順は、等モルのホスホネート(II)とアミン(III)とのトルエン混合物を、Dean−Stark装置で随伴除去しながら加熱還流することにある。別の変形は、等モルの(II)と(III)との混合物を、室温と沸点との間の温度(好ましくは40℃)で氷酢酸中で加熱することである。第3の変形において、ホスホネート(II)とアミン(III)との間の反応は、水素および触媒の存在下で水素添加装置で行われる。適切な触媒としては、Raneyニッケルが挙げられ、そして適切な溶媒としては、酢酸が挙げられ、そして適切な水素添加条件としては、室温で大気圧が挙げられる。
【0035】
式(III)のアミンとの式(II)のホスホネートの縮合の、上述の最初の2つの変形の両方は、式(Ib)の化合物を与える。2つの異性体は、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶により分離され得る。これらの異性体の構造は、分光学的手段(MS、および特に(オレフィンプロトンの特徴的な吸収のおかげで)NMR)により確かめられる。(Z)−異性体において、このオレフィンプロトンは、transH−C=C−Pカップリングに起因して大きな結合定数(J=約40〜43Hz)を示す。(E)−異性体において、この値は、cisH−C=C−Pカップリングに起因して、ずっと小さい(J=15Hz)。
【0036】
Y2およびY3のうち一方が水素である式(Ia)の化合物は、式(Ib)の化合物の二重結合を還元することにより調製され得る。簡便な還元方法は、1〜4atmの圧力で、室温〜40℃の温度にて溶媒(例えば、エタノールまたは酢酸)中で、チャコールに吸着したパラジウムまたは白金を触媒として使用する、接触水素化である。この還元はまた、錯体水素化物試薬(例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノボロ水素化ナトリウム)を用いて極性溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはn−プロパノール)中で、室温〜還流温度で行われ得る。さらなる簡便な還元方法は、溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンおよびメタノールから選択される)中で、室温と還流温度との間の温度にて、亜鉛修飾シアノボロ水素化ナトリウム試薬(2:1モル比のNaBH3CN:ZnCl2の混合物から生成される)を使用することであり;この反応は、より高沸点の溶媒(エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、イソブタノール、n−ブタノールから選択される)を添加し、そして生じた混合物を加熱還流することにより加速され得る。
【0037】
式(II)のホスホネートは、式(IV):
【0038】
【化4】
の対応するホスホネート(式中、Y1、X1、X2、X3、X4、X5、B、n、R1およびR2は、以前に規定されるとおりである)を、(Y4が水素の場合)ギ酸エチルと、またはカルボン酸誘導体Y4−CO−T(ここでY4は、以前に規定されるとおりC1〜C4アルキルであり、そしてTは、O−(C1〜C4アルキル)、ハロゲン(F、Cl、Br、I)または−OOY4(ここでY4は、C1〜C4アルキルである)と、アルカリ性条件下で反応させることにより調製され得る。適切な条件は、このホスホネート(IV)を、強塩基(例えば、n−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド)と、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で−78℃〜0℃の温度で反応させることを包含する。
【0039】
Y1がC1〜C4アルキルである式(IV)の化合物は、Y1が水素である式(IV)の対応する化合物から、そのアルキル化(例えば、n−ブチルリチウムとヨウ化C1〜C4アルキルの組み合わせを使用し、必要な場合はフェニル環上の任意のヒドロキシル基を保護する)により容易に調製され得る。
【0040】
置換基X1、X2、X3、X4、X5のいずれかがヒドロキシ基(反応性のフェノールヒドロキシ基を生じる)である場合、厄介な副反応(使用される強アルカリ反応条件下で起こり得る)を避けるために、このようなヒドロキシ基を保護することが有用であり得る。特に有用な、OH基の保護方法は、このOH基をアルキルシリルエーテル(例えば、トリメチルシリルエーテル(Me3SiエーテルすなわちTmsエーテル)またはt−ブチルジメチルシリルエーテル(tBuMe2SiエーテルすなわちTbsエーテル))に変換することである。本発明の主要な部分は、ヒドロキシ基を含む式(IV)のホスホネートを、対応するTbsエーテルに変換することである。適切な保護反応条件は、ジメチルホルムアミド中イミダゾールの存在下で塩化t−ブチルジメチルシリルを使用することである。このようなTbs保護ホスホネート(IV)は、次いで強アルカリ条件下で、ギ酸エチル(Y4が水素の場合)またはカルボン酸誘導体(Y4がC1〜C4アルキルの場合)を添加されて、Tbs保護ホスホネート(V)を形成する。このTbs保護基は、次いで、当該分野で十分に確立されているフッ化物試薬により切断されてホスホネート(II)を生じ得る。このホスホネート(II)において、置換基X1、X2、X3、X4、X5のいずれかは、ヒドロキシ基であり得る。適切な脱保護反応条件は、Tbs保護化合物をテトラブチルアンモニウムフルオリドと氷酢酸中で反応させることを含む。
【0041】
しかしながら、このような保護は、常に必要なわけではなく、そして反応性のフェノールヒドロキシ基は、さらなる1当量の塩基を使用して、(「フェノレート」を「フェノール」に戻すための)最終的な酸処理により、対処される。
【0042】
式(IV)のホスホネートは、市販の化合物から、十分に確立された方法により調製される。
【0043】
本発明はさらに、以下の実施例で記載され、これらの実施例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例示することを意図される。本出願において使用される略号は、以下である:
表中、「n」は、直鎖(normal)であり、「i」は、イソであり、「s」は、二級(secondary)であり、そして「t」は、三級(tertiary)である。NMRスペクトルの記載において、それぞれ、「s」は、一重線、「d」二重線、「dd」二重二重線、「t」三重線、「q」四重線および「m」多重線である。TsOHは、p−トルエンスルホン酸一水和物である。温度は摂氏度で記録され、そして融点は未較正である。
【0044】
実施例に記載される化合物の構造は、それらの赤外(IR)スペクトル、質量スペクトル(MS)および核磁気共鳴(NMR)スペクトルにより確立された。化合物の純度を、薄層クロマトグラフィー、ガス液体クロマトグラフィー、または高速液体クロマトグラフィーにより調べた。
【0045】
(本発明の実施例)
(実施例1:(Z)−および(E)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート)
【0046】
【化5】
150mlのエタノールに溶解された2,6−ジメトキシフェノール(70g、0.45mol)を、ホルムアルデヒド(68.5mlの37.5%水溶液、0.91mol)およびジメチルアミン(148mlの40%水溶液、1mol)の混合物に滴下し、そして得られた混合物を、4時間還流した。エタノールをエバポレートさせ、残留物を、水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相をMgSO4で乾燥させ、そしてエバポレートして、95g(99%)の白色固体(融点=78−80℃)を得た。このようにして得られたジメチル(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシベンジル)アミン(95g、0.45mol)のジオキサン溶液(600ml)に、ヨウ化メチル(61ml、0.98mol)を添加し、そして得られた混合物を2時間還流した。形成された固体を濾過し、そしてジオキサンで洗浄して、156g(99%)のトリメチル(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシベンジル)アンモニウムヨージド塩を得た。この後者のものを、600mlキシレン中に懸濁させ、トリエチルホスファイト(110ml、0.66mol)を滴下し、そして得られた混合物を16時間還流した。形成された固体を濾過し、そして溶媒および過剰のホスファイトを減圧下でエバポレートして、ジエチル(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシベンジル)ホスホネートを、粘稠な油状物(130g、97%)として得た。
【0047】
イミダゾール(58.2g、0.86mol)を、400ml N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中の先の化合物(130g、0.43mol)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(96.5g、0.64mol)の十分に攪拌された混合物に少しずつ添加し、そして攪拌を室温で16時間続けた。この混合物を、0℃に維持された水に注ぎ、これに、pH7に達するまで、25%水酸化アンモニウム溶液を添加した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥した。溶媒のエバポレーションによって、170g(95%)のジエチル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3,5−ジメトキシベンジル)ホスホネートを、暗色の油状物として得た。窒素雰囲気下で、n−ブチルリチウム(764mlの1.6Mヘキサン溶液、1.22mol)を、−78℃に維持された、420mlの乾燥THFに滴下した。ジイソプロピルアミン(123g、1.22mol)を添加し、この混合物を15分間−78℃で攪拌し、次いで、50ml乾燥THF中のジエチル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3,5−ジメトキシベンジル)ホスホネート(170g、0.41mol)の溶液を、滴下した。−78℃で15分間攪拌した後、ギ酸エチル(75.4g、1.02mol)を添加し、そして得られた混合物を−78℃で1時間攪拌した。反応サンプルのGLCチェックにより、シリル化ホスホネートが、完全に反応したことが示された;反応温度を、−30℃に達するように放置し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解を実行した。クエンチされた反応混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートさせて、ジエチルα−ホルミル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3,5−ジメトキシベンジル)ホスホネートを、ベージュ色固体(180g、99%)として得た。後者の化合物(180g、0.41mol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(513g、1.63mol)を、400ml THF中に入れ、これに、氷酢酸(293g、4.89mol)を滴下した。20℃で一晩攪拌した後、GLC試験によって、Tbs保護された化合物が完全に反応したことが示された。反応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和重炭酸溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。エバポレートされた抽出物の残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)によって精製した。純粋な画分は、95g(71%)のジエチルα−ホルミル(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシベンジル)ホスホネートを油状物として与えた。
【0048】
水素化容器中に入れた、120ml酢酸中の、先の化合物(15g、45mmol)および3−アミノピリジン(4.15g、45mmol)の混合物に、120mlのラネーニッケルの水性懸濁液を、注意深く添加し、そして得られた混合物を、Parr装置中で、16時間水素化した。触媒を濾過し、溶液をジクロロメタンで抽出し、有機相を重炭酸溶液で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。エバポレーション後の残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)によって精製して、2g(11%)の(Z)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネートおよび11g(60%)の(E)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネートを得た。
【0049】
【0050】
【化6】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.7g、123mmol)を、50ml酢酸中に溶解された、(Z)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネートおよび(E)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネートの混合物(10g、24.5mmol)に添加し、そしてこの混合物を、72時間室温で攪拌した。この混合物を10%水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、そしてエバポレートさせた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)によって、3g(30%)の表題化合物を得た。
【0051】
【0052】
【化7】
(工程1−ジメチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)アミン):150mlエタノール中に溶解された2−メトキシ−6−メチルフェノール(70g、0.51mol)を、ホルムアルデヒド(76.5mlの37.5%水溶液、1.01mol)およびジメチルアミン(165mlの40%水溶液、1.12mol)の混合物に滴下し、そして得られた混合物を、4時間還流した。エタノールをエバポレートさせ、残留物を、水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相をMgSO4で乾燥させ、そしてエバポレートして、98g(99%)の副題の化合物を、白色固体として得た。
【0053】
(工程2−トリメチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)アンモニウムヨージド):ジメチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)アミン(98g、0.50mol)のジオキサン溶液(600ml)に、ヨウ化メチル(69ml、1.11mol)を添加し、そして得られた混合物を2時間還流した。形成された固体を濾過し、そしてジオキサンで洗浄して、165g(98%)のトリメチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)アンモニウムヨージド塩を得た。
【0054】
(工程3−ジエチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート):工程2で得られたヨウ化物塩(165g、0.49mol)を、600mlキシレン中に懸濁させ、トリエチルホスファイト(122ml、0.70mol)を滴下し、そして得られた混合物を16時間還流した。形成された固体を濾過し、そして溶媒および過剰のホスファイトを減圧下でエバポレートして、ジエチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネートを、粘稠な油状物(128g、95%)として得た。
【0055】
(工程4−a−ジエチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート):イミダゾール(60.3g、0.89mol)を、400ml DMF中の先の化合物(128g、0.44mol)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(100g、0.66mol)の十分に攪拌された混合物に少しずつ添加し、そして攪拌を室温で16時間続けた。この混合物を、0℃に維持された水に注ぎ、これに、pH7に達するまで、25%水酸化アンモニウム溶液を添加した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥した。溶媒のエバポレーションによって、178g(100%)のジエチル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネートを、暗色の油状物として得た。窒素雰囲気下で、n−ブチルリチウム(830mlの1.6Mヘキサン溶液、1.33mol)を、−78℃に維持された、420mlの乾燥THFに滴下した。ジイソプロピルアミン(134g、1.33mol)を添加し、この混合物を15分間−78℃で攪拌し、次いで、50ml乾燥THF中のジエチル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(178g、0.44mol)の溶液を、滴下した。−78℃で15分間攪拌した後、ギ酸エチル(82g、1.11mol)を添加し、そして得られた混合物を−78℃で1時間攪拌した。反応サンプルのGLCチェックにより、シリル化ホスホネートが、完全に反応したことが示された;反応温度を、−30℃に達するように放置し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解を実行した。クエンチされた反応混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして乾固するまでエバポレートさせて、ジエチルα−ホルミル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネートを、ベージュ色固体(175g、92%)として得た。先の化合物(175g、0.41mol)およびTBAF(513g、1.63mol)を、400ml THF中に入れ、これに、氷酢酸(293g、4.89mol)を滴下した。20℃で一晩攪拌した後、GLC試験によって、Tbs保護された化合物が完全に反応したことが示された。反応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和重炭酸溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。エバポレートされた抽出物の残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)によって精製した。純粋な画分は、96g(75%)のジエチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネートを、褐色油状物として与えた。メチルt−ブチルエーテルからの結晶化によって、白色固体(融点85−86℃)を得た。
【0056】
(工程4−b−ジエチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート)(工程4−aの代替)):
THF(650ml)中のジエチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(26g、0.090mol)の溶液を、−70℃に冷却した。n−ブチルリチウムの溶液(90mlの2.5Mヘキサン溶液、0.225mol)を、15分にわたって添加した。得られた濃厚な懸濁液をさらに30分間、−70℃で攪拌した。THF(50ml)中のギ酸エチル(30ml、0.37mol)の溶液を、10分にわたって添加し、そしてこの混合物をさらに10分間−70℃で攪拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム(600ml)を添加し、そしてこの混合物を室温に昇温させた。ジエチルエーテルおよび水を添加し、有機相をブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させた。エバポレートされた抽出物の残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分は、24g(84%)のジエチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネートを、褐色油状物として与えた。
【0057】
(工程5−(Z)−および(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート):120ml酢酸中のジエチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(20g、63mmol)および2,6−ジメチル−3−アミノピリジン(7.5g、62mmol)の混合物を40℃まで4時間温めた。冷却された溶液を、最初に、20%NaOHで中和し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をMgSO4で乾燥した。エバポレーション後の残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 AcOEt/MeOH)によって精製して、10g(39%)の(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネートおよび11.5g(44%)の(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネートを得た。
【0058】
【0059】
【化8】
10%活性炭担持パラジウム(10g)を、50ml酢酸中に溶解された(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネートおよび(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネートの混合物(28g、61mmol)に添加し、そしてこの混合物を、72時間室温、Parr装置中で、大気圧下の水素化に供した。この混合物を10%水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、そしてエバポレートさせた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOHおよび9/1 AcOEt/EtOH)によって、16g(62%)の表題化合物を、粘稠な油状物として得、これは、ゆっくりと凝固した。石油エーテル中の粉砕により、無色固体(融点82−85℃)を得た。メチルtert−ブチルエーテルからの再結晶によって、無色固体(融点93.0−93.5℃)を得た。
【0060】
【0061】
【化9】
90mLトルエン中に溶解された、ジエチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(11.4g、36.2mmol)、アミノピラジン(3.45g、36.2mmol)および5mgのp−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH)の混合物を、Dean−Stark装置に接続して、8時間還流した。溶媒を乾固するまでエバポレートし、そして残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CH2Cl2/MeOH)によって精製して、4.5g(11.5mmol、32%)の(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネートおよび0.5g(1.3mmol、4%)の(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネートを得た。
【0062】
【0063】
【化10】
水素化ホウ素ナトリウム(2.9g、76mmol)を、60mlエタノールに溶解した、6g(15.3mmol)の約4/1の(Z)−/(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネートを含む混合物に、注意深く添加した。24時間還流した後、水素化ホウ素ナトリウムのさらなる部分(2.9g)を添加し、そして得られた混合物をさらに24時間還流した。エタノールをエバポレートさせ、残留物を、ジクロロメタンと水との間で分配し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートさせた。エバポレーション後の残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、9/1 AcOEt/MeOH)によって精製して、1.2g(22%)の表題化合物を得た。
【0064】
【0065】
【化11】
90mlトルエンに溶解された、ジイソプロピルα−ホルミル(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシベンジル)ホスホネート(12.0g、33.3mmol)、2−アミノピリミジン(3.17g、33.3mmol)および5mgのTsOHの混合物を、Dean−Stark装置に接続して、8時間還流した。溶媒を乾固するまでエバポレートし、そして残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 AcOEt/MeOHおよび95/1 CH2Cl2/MeOH)によって精製して、4.1g(9.4mmol、28%)の(Z)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネートおよび0.7g(1.6mmol、5%)の(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネートを得た。
【0066】
【0067】
【化12】
水素化ホウ素ナトリウム(0.65g、17.2mmol)を、60mlのイソプロパノールに溶解した1.5g(3.43mmol)の(Z)−/(E)−ジイソプロピル α−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネートを含む混合物に、慎重に加えた。56時間還流した後、イソプロパノールをエバポレートし、その残渣をジクロロメタンと水との間で分配し、その有機相を乾燥し、そしてエバポレートした。エバポレーション後の残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、9/1 AcOEt/MeOHにより精製して、表題化合物を得た。
【0068】
(物理化学データおよびスペクトルデータ):
【0069】
【数1】
(実施例9:(E)−ジエチル α−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート)
【0070】
【化13】
250mlのエタノールに溶解した2,6−ジメチルフェノール(112.5g、0.92mol)を、ホルムアルデヒド(139mlの36.5%水溶液、1.84mol)およびジメチルアミン(300mlの40%水溶液、2.03mol)の混合物に滴下し、生じた混合物を4時間還流した。エタノールをエバポレートし、その残渣を水とジクロロメタンとの間で分配し、その有機相をMgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして165g(100%)の油状物を得た。これにより得られたジメチル(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンジル)アミン(165g、0.92mol)のジオキサン溶液(900ml)に、ヨウ化メチル(126ml、2.03mol)を加え、そして得られた混合物を2時間還流した。形成した固体を濾過し、そしてジオキサンで洗浄して296g(100%)のヨウ化 トリメチル(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンジル)アンモニウム塩を得た。この後者(148g,0.46mol)を、300mlのキシレンに懸濁し、亜リン酸トリエチル(120ml,0.69mol)を滴下し、そして生じた混合物を16時間還流した。形成した固体を濾過し、そして溶媒および過剰のホスファイトを減圧下でエバポレートして、ジエチル(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンジル)ホスホネートを粘性油状物(117g、93%)として得た。
【0071】
イミダゾール(58.5g、0.86mol)を、400mlDMF中の上述の化合物(117g、0.43mol)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(97g,0.65mol)の十分に攪拌した混合物に少しずつ加え、そして攪拌を16時間室温で続けた。この混合物を、0℃に維持した水中に注ぎ、これに25%水酸化アンモニウム溶液を、pH7が達成されるまで加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥した。溶媒のエバポレーションにより、158.5g(95%)のジエチル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3,5−ジメチルベンジル)ホスホネートを、黒色油状物として得た。窒素雰囲気下で、n−ブチルリチウム(770mlの1.6Mヘキサン溶液、1.23mol)を、−78℃に維持した400mlの乾燥THFに滴下した。ジイソプロピルアミン(124g、1.23mol)を添加し、この混合物を−78℃で15分間攪拌し、次いでジエチル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3,5−ジメチルベンジル)ホスホネート(158.5g,0.41mol)の50ml乾燥THF溶液を滴下した。−78℃で15分間攪拌した後、ギ酸エチル(76g,1.03mol)を加え、そして生じた混合物を−78℃で30分間攪拌した。反応サンプルのGLCチェックは、シリル化ホスホネートが完全に反応したことを示しており;この反応温度が−30℃になるまで放置し、次いで加水分解を300mlの飽和塩化アンモニウム溶液を用いて行った。クエンチした反応混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、このエーテル抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして乾固するまでエバポレートして、ジエチル α−ホルミル ジエチル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3,5−ジメチルベンジル)ホスホネートをベージュ固体(170g、100%)として得た。前出の化合物(170g,0.41mol)を、400mlのTHF中に入れ、これにTHFに溶解したTBAF(388g,1.23mol)を加え、次いで氷酢酸(150ml,2.46mol)を加えた。20℃で一晩攪拌した後、GLC試験は、Tbs保護化合物が完全に反応したことを示していた。この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和炭酸水素塩溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。エバポレートした抽出物の残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CH2Cl2/MeOH)により精製した。純粋な画分から、78g(60%)のジエチルα−ホルミル ジエチル(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンジル)ホスホネートを褐色油状物として得た。
【0072】
ジエチル α−ホルミル ジエチル(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンジル)ホスホネート(6.5g、22mmol)および5−アミノ−2−メチルピリジン(2.34g、22mmol)の30ml酢酸中の混合物を、40℃に4時間加熱した。冷却した溶液を20%NaOHで中和し、ジクロロメタンで抽出し、次いで有機相をMgSO4で乾燥した。リグロイン:ジクロロメタン:エタノールの混合物中で残渣を再結晶することにより、2.0g(24%)の(E)−ジエチル α−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネートを得た。薄層クロマトグラフィーは、母液(2.6g、31%)が、(Z)−および(E)−ジエチル α−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネートの混合物を含むことを示していた。
(E)−ジエチル α−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート:mp=210−212℃。
【0073】
(物理化学データおよびスペクトルデータ):
【0074】
【数2】
(実施例10:ジエチル α−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0075】
【化14】
シアノボロ水素化ナトリウム(2.42g、38mmol)および塩化亜鉛(2.62g、19mmol)のメタノール溶液を、20mlメタノールに溶解した(Z)−および(E)−ジエチル α−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネートの混合物(2.6g,66mmol)に加え、そしてこの混合物を16時間還流した。この混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 AcOEt/MeOH)により、1.6g(50%)の表題化合物を粘性油状物(これは徐々に凝固した)として得た。
【0076】
(物理化学データおよびスペクトルデータ):
【0077】
【数3】
(実施例11:ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネートの鏡像異性体)
【0078】
【化15】
(方法A):ラセミ混合物(実施例4を参照のこと)の鏡像異性体を、キラル固定相(Chiracel OD)および溶離液としてヘキサン/エタノール(9/1)を使用するhplcにより分離した。0.615gのラセミ混合物を処理して、先に溶出する鏡像異性体(0.30g)を泡沫体([α]D 25−58.4°(c=1.0EtOH)、光学純度=100%)として得、後に溶出する鏡像異性体(0.27g)を泡沫体([α]D 25+59.3°(c=1.0EtOH)、光学純度=100%)として得た。
【0079】
(方法B):ラセミ混合物の鏡像異性体を、Chiracel ODを充填した8本のカラム(それぞれ100×26mm内径)および溶離液としてヘプタン/エタノール(7:3)を使用する擬(simulated)移動床クロマトグラフィーにより分離した。43gのラセミ混合物を処理して、ジエチルエーテルから−20℃で結晶化させた後、15.5gの先に溶出した鏡像異性体(mp=75.0−75.3℃、光学純度=99.6%)および12.7gの後に溶出した鏡像異性体(mp=69.5−71.0℃、光学純度=99.8%)を得た。両方の鏡像異性体の構造を、NMRスペクトル、IRスペクトルおよびMSスペクトルならびに元素分析により確認した。
【0080】
【数4】
(実施例12:(−)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネートのリン酸塩)
85%リン酸(0.136g,1.18mmol)の水(0.7ml)溶液を、(−)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート(0.50g、1.18mmol)のアセトン(10ml)溶液に加え、添加後にさらに10mlのアセトンを加え、そしてこの混合物を一晩攪拌した。生じた固体を濾過により収集し、アセトンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して表題の塩(0.344g、56%)を得た。[α]D 25−83.4°(c=1.0H2O)、mp=167℃。
【0081】
(実施例13:(+)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネートのリン酸塩)
85%リン酸(1.366g,11.8mmol)の水(7.0ml)溶液を、(+)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート(5.0g、11.8mmol)のアセトン(100ml)溶液に加えた。添加後、さらに120mlのアセトンを加え、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌し、ついで氷浴中で5時間冷却した。生じた固体を濾過により収集し、アセトンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して表題の塩(4.32g、70%)を得た。[α]D 25+85.2°(c=1.0H2O)、mp=167.0−168.0℃、光学純度99.4%。
【0082】
【数5】
(実施例14:ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチルピラジニル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0083】
【化16】
(工程1 (E)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチルピラジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート):ジエチル α−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(1.45g、4.6mmol)および2−アミノ−5−メチルピラジン(0.50g、4.6mmol)の10ml酢酸中の混合物を、4時間40℃に加熱した。冷却した溶液を20%NaOH溶液で中和して、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして、主に(E)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチルピラジニル))−アミノ]−ビニルホスホネートを含む1.84g(99%)の粗製混合物を得た。
【0084】
(物理化学データおよびスペクトルデータ):
【0085】
【数6】
(工程2 ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチルピラジニル))−アミノ]−エチルホスホネート):シアノボロ水素化ナトリウム(4.96g、70mmol)および塩化亜鉛(5.38g、39mmol)の100mlメタノール溶液を、100mlのn−プロパノールに溶解した(E)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチルピラジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート(1.34g,3.3mmol)に加え、そしてこの濁った混合物を16時間還流した。メタノールを常圧留去して、反応温度を約80℃から90℃に上昇させて、生じた混合物をさらに16時間還流した。この混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥し、エバポレートした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)により1.08g(84%)の表題化合物を粘性油状物(これは、徐々に凝固した)を得た。
【0086】
(物理化学的データおよびスペクトルデータ):
【0087】
【数7】
(実施例15:ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]エチルホスホネート)
【0088】
【化17】
(工程1) (Z)−および(E)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート:ジエチル α−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(1.0g、3.16mmol)および2−アミノピリミジン(0.30g、3.16mmol)の10ml酢酸中の混合物を、40℃で4時間加熱した。冷却した溶液を、20%NaOH溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして1.21g(97%)の(Z)−および(E)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネートの混合物を得た。
【0089】
(物理化学的データおよびスペクトルデータ):
(Z)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート
【0090】
【数8】
(E)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート
【0091】
【数9】
(工程2)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−エチルホスホネート:シアノボロ水素化ナトリウム(0.38g、6mmol、8eq)および塩化亜鉛(0.41g、3mmol、4eq)の40mlメタノール溶液を、70mlのn−プロパノールに溶解した(Z)−および(E)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネートの前出の混合物(0.3g、0.7mmol)に加え、そして濁った混合物を8時間還流した。シアノボロ水素化ナトリウム(8eq)および塩化亜鉛(4eq)のMeOH中の同じ混合物を、さらに3回、8時間還流する毎に加えて、変換を完了させた。次いで、この混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CH2Cl2/MeOH)により、0.2g(67%)の表題化合物を粘性油状物(これは、徐々に凝固した)として得た。
【0092】
(物理化学データおよびスペクトルデータ):
【0093】
【数10】
(実施例16:ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(6−メチルピリダジニル))−アミノ」エチルホスホネート)
【0094】
【化18】
ジエチル α−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(3.08g、9.15mmol)および3−アミノ−6−メチルピリダジン(1.0g、9.16mmol)の20ml酢酸中の混合物を、35℃に4時間温めた。冷却した溶液を、20%NaOH溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして、3.03g(81%)の、(Z)−および(E)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(6−メチルピリダジニル))−アミノ]−ビニルホスホネートの混合物を得た。
【0095】
シアノボロ水素化ナトリウム(9.84g、157mmol)および塩化亜鉛(10.6g、78mmol)の290mlメタノール溶液を、(Z)および(E)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(6−メチルピリダジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート(2.66g、6.53mmol)の850ml n−プロパノール中に溶解した混合物に加え、そして濁った混合物を、12時間還流した。メタノールを常圧留去して、反応温度を約80℃から90℃に上昇させ、そして得られた混合物をさらに12時間の間還流した。この混合物を、水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)により、1.27g(43%)の表題化合物を粘性油状物(これは徐々に凝固した)として得た。
【0096】
(物理化学データおよびスペクトルデータ)
【0097】
【数11】
(実施例17:ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0098】
【化19】
工程1 − (Z)および(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート: ジエチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(2.5g、7.91mmol)および5−アミノ−2,6−ジメチルピリミジン(0.97g、7.91mmol)の、20ml酢酸中の混合物を、40℃で4時間加熱した。冷却した溶液を、まず20% NaOHで、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をMgSO4で乾燥した。エバポレーション後の残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CH2Cl2/MeOH)によって精製して、1.8g(54%)の、(Z)および(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネートの混合物を得た。
【0099】
物理化学データおよび分光学的データ:
(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート
【0100】
【化20】
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート
【0101】
【化21】
工程2 − ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−エチルホスホネート: ナトリウムシアノボロヒドリド(sodium cyanoborohydride)(1.17g、18.6mmol)および塩化亜鉛(1.26g、9.26mmol)の、50mlメタノール中の溶液を、20のメタノールに溶解した(Z)および(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート(1.30g、3.09mmol)の混合物に添加し、そしてこの混合物を、16時間還流した。この反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CH2Cl2/MeOH)により、0.88g(67%)の表題化合物を固体として得た。
【0102】
物理化学的データおよび分光学的データ:
融点=172〜174℃
【0103】
【化22】
(実施例18:ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−チアゾリル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0104】
【化23】
ジエチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(3.16g、10mmol)および2−アミノチアゾール(1.0g、10mmol)の、20mlの酢酸中の混合物を、40℃で12時間加熱した。冷却した溶液を、20% NaOH溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして、2.68g(67%)の、(Z)−および(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−チアゾリル)−アミノ]−ビニルホスホネートの混合物を得た。
【0105】
ナトリウムシアノボロヒドリド(0.90g、13.6mmol、4当量)および塩化亜鉛(0.92g、6.8mmol、2当量)の、20mlのメタノール中の溶液を、15mlのイソプロパノールに予め溶解した(Z)−および(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−チアゾリル)−アミノ]−ビニルホスホネート(1.35g、3.4mmol)の混合物に添加し、そしてこの濁った混合物を8時間還流した。ナトリウムシアノボロヒドリド(4当量)および塩化亜鉛(2当量)の、MeOH中の同じ混合物のさらなる部分は、転換を完全にするためであった。72時間の全加熱時間の後、この混合物を次いで、水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 AcOEt/MeOH)により、0.4g(31%)の表題化合物を、粘性油状物として得、これを、ゆっくりと固化した。
【0106】
物理化学的データおよび分光学的データ:
【0107】
【化24】
(実施例19:ジエチルα−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジニル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0108】
【化25】
水酸化カリウム(22.11g、0.39mol)を、ジメチルアミン塩酸塩(96.5g、1.18mol)の200mlメタノール中の溶液に、一度に添加した。イソバニリン(30g、200mol)を添加し、そして得られた混合物を20℃で30分間攪拌し、その後、ナトリウムシアノボロヒドリド(24.87g、0.39mol)の100mlメタノール中の溶液を滴下した。攪拌の30分後、水酸化カリウム(68.53g、1.22mol)を添加し、そして全てのKOHペレットが溶解するまで攪拌し続けた。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、そしてこの濃縮物を水に溶解し、そして10% HClでpH3〜4に酸性化した。ジエチルエーテルでの抽出物を廃棄した後、酸性の水相を、炭酸水素ナトリウム溶液で約8のpHに塩基性化し、そしてジエチルエーテルで抽出した。その有機相を炭酸カリウムで乾燥し、そして乾固するまでエバポレートして、32g(88%)の無色油状物を得た。
【0109】
このように得られたジメチル(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)アミン(16g、88.5mmol)のジオキサン溶液(250ml)に、ヨウ化メチル(8.26ml、132mmol)を添加し、そして得られた混合物を4時間還流した。形成した固体を濾過し、そしてジオキサンで洗浄して、23g(81%)のトリメチル(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)アンモニウムヨウ化物塩を得た。後者を100mlのキシレンに懸濁させ、トリエチルホスフィン(18ml、107mmol)を添加し、そして得られた混合物を16時間還流した。形成した固体を濾過し、そして溶媒および過剰のホスフィンを減圧下でエバポレートして、短い経路の蒸留の後、ジエチル(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)ホスホネートを、粘性油状物として得た(4g、10%)。
【0110】
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5Mの14.25ml、37mmol)の溶液を、ジエチル(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)ホスホネート(3.9g、14mmol)のTHF(100ml)中溶液に5分間かけて添加し、これを−70℃に冷却し、その後、反応させた。得られた懸濁物をさらに30分間、−70℃で攪拌し、次いでギ酸エチル(23ml、285mmol)の20ml THF中の溶液を添加し、そしてこの混合物をさらに10分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてこの反応混合物を、ジエチルエーテルと水との間で分配した。乾燥したエーテル相(MgSO4)のエバポレーションおよび残渣の精製(シリカゲル、AcOEt)により、1.7g(40%)の黄色油状物を得た。
【0111】
ジエチルα−ホルミル(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)ホスホネート(1.7g、5.63mmol)および3−アミノ−2,6−ジメチルピリジン(0.69g、5.63mmol)の、20mlの酢酸中の混合物を、40℃で4時間加熱した。冷却した溶液を、まず20% NaOHで、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をMgSO4で乾燥した。エバポレーション後の残渣は、2.10g(92%)の、(Z)および(E)−ジエチルα−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]ビニルホスホネートの混合物を与えた。この混合物を、ナトリウムシアノボロヒドリド(1.63g、25.9mmol、5当量)および塩化亜鉛(2.11g、15.52mmol、3当量)のメタノール中の溶液によって、実施例16に記載のように還元して、表題化合物を無色油状物として得た(0.58g、30%)。
【0112】
物理化学的データおよび分光学的データ:
【0113】
【化26】
(実施例20:ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ベンゾチアゾリル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0114】
【化27】
ジエチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(3.52g、11mmol)および2−アミノベンゾチアゾール(1.67g、11mmol)および約5mgのp−トルエンスルホン酸一水和物の、20mlエタノール中の混合物を、12時間還流した。
【0115】
ナトリウムシアノボロヒドリド(1.45g、22mmol、2当量)および塩化亜鉛(1.50g、11mmol、1当量)の、30mlメタノール中の溶液を、先の混合物に添加し、そして得られた混合物を12時間還流した。ナトリウムシアノボロヒドリド(2当量)および塩化亜鉛(1当量)の、MeOH中の同じ混合物のさらなる量を添加して、転換を完了させた。24時間の全加熱時間の後、この混合物を次いで、水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)により、1.5g(31%)の表題化合物を固体として得た。
【0116】
物理化学的データおよび分光学的データ:
【0117】
【化28】
(実施例21:ジメチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メトリフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]エチルホスホネート)
【0118】
【化29】
トリメチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)アンモニウムヨウ化物(1g、3.0mmol)を、8mlのキシレンに懸濁させ、トリメチルホスファイト(0.52ml、4.4mmol)を滴下し、そして得られた混合物を14時間還流した。形成した固体を濾過し、そして溶媒および過剰のホスファイトを減圧下でエバポレートして、ジメチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネートを、粘性油状物として得た(0.64g、83%)。
【0119】
上記化合物(0.87g、3.34mmol)のTHF(24ml)中の溶液を、−70℃に冷却した。n−ブチルリチウム(n−ヘキサン中1.6Mの溶液の6.3ml、10.1mmol)を滴下した。得られた濃厚な懸濁物をさらに30分間、−70℃で攪拌した。ギ酸エチル(1.5ml、18.3mmol)のTHF(3ml)中の溶液を滴下し、そしてこの混合物をさらに10分間、−70℃で撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(25ml)を添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させた。ジエチルエーテルおよび水を添加し、有機相をブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。エバポレートした抽出物の残渣は、1.02g(96%、粗製)のジメチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネートを、褐色油状物として与えた。
【0120】
上記化合物(0.51g、1.7mmol)および3−アミノ−2,6−ジメチルピリジン(0.18g、1.43mmol)の、3mlの酢酸中の混合物を、40℃で4時間加熱した。冷却した溶液を、まず20% NaOHで、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をMgSO4で乾燥した。エバポレーション後の残渣は、0.65g(100%)の(Z)−および(E)−ジメチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))アミノ]−ビニルホスフェートの混合物を与えた。10%活性化チャコール担持パラジウム(0.35g)を、14mlの酢酸に溶解した上記混合物に添加し、そしてこの混合物を、Parr装置で24時間、室温で、大気圧下での水素化に供した。この混合物を、10%水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)により、0.44g(67%)の表題化合物を粘性油状物として得、これを、ゆっくりと固化した。
【0121】
物理化学的データおよび分光学的データ:
【0122】
【化30】
(実施例22:ジエチルα−フェニル−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0123】
【化31】
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液の112ml、179mmol)の溶液を、15分間かけて、ジエチルベンジルホスホネート(25g、110mmol)のTHF(625ml)中の溶液に添加し、これを−70℃に冷却し、その後、反応させた。得られた懸濁物をさらに30分間、−70℃で撹拌し、次いで、ギ酸エチル(31ml、440mmol)の、62ml THF溶液を添加し、そしてこの混合物をさらに10分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてこの反応混合物を、ジエチルエーテルと水との間で分配した。乾燥したエーテル相(MgSO4)のエバポレーションにより、26.6g(95%、粗製収率)の黄色油状物を得た。
【0124】
ジエチルα−ホルミルベンジルホスホネート(26.6g、103mmol)および3−アミノ−2,6−ジメチルピリジン(11g、90mmol)の、20ml酢酸中の混合物を、40℃で4時間加熱した。冷却した溶液を、まず20% NaOHで、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をMgSO4で乾燥した。エバポレーション後の残渣は、27g(83%)の(Z)および(E)−ジエチルα−フェニル−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネートの混合物を与えた。この混合物を、先に記載のように、酢酸中で、10%チャコール担持パラジウム(6g)により触媒的還元して、表題化合物を無色油状物として得(19g、70%)、これを、カラムクロマトグラフィー(SiO2、98/2 CHCl3/MeOH)の後にゆっくりと固化した。
【0125】
物理化学的データおよび分光学的データ:
【0126】
【化32】
(実施例23:ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−メチル−N−(3−ピコリル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0127】
【化33】
ジエチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(2.93g、9.3mmol)、N−メチル−3−ピコリルアミン(1.0g、9.3mmol)および約5mlの酢酸の、50mlエタノール中の混合物を、3時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、ナトリウムシアノボロヒドリド(1.75g、28mmol)を添加し、そして得られた混合物を60℃で1時間加熱した。冷却した溶液を、50mlの水と100mlのジクロロメタンとの間で分配し、有機相をMgSO4で乾燥した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、9/1 AcOEt/MeOH)による精製により、約3.0g(76%)の表題化合物を得た。
【0128】
物理化学的データおよび分光学的データ:
【0129】
【化34】
(実施例24:ジエチルα−メチル−α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0130】
【化35】
工程1 − ジエチルα−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチル)ベンジルホスホネート: イミダゾール(7.08g、104mmol)を、ジエチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(10g、35mmol)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(7.84g、52mmol)の、25ml DMF中の十分に攪拌した混合物に滴下し、そして攪拌を、室温で16時間継続した。この混合物を、0℃に維持した水に注ぎ、ここに、25%水酸化アンモニウム溶液を、pH7に達するまで添加した。水相をクロロホルムで抽出し、この有機相をMgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートして、14g(100%)のジエチル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート)を、暗色油状物として得た。
【0131】
工程2 − ジエチルα−メチル−α−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチル)ベンジルホスホネート: 窒素雰囲気下で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液の12ml、18.6mmol)を、−78℃に維持したジエチル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(3g、7.5mmol)の10ml乾燥THF中の溶液に滴下した。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(1.2ml、18.6mmol)の5ml THF中溶液を滴下した。反応温度を室温に達しさせ、そして一晩攪拌し、次いで、加水分解を、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて実施した。クエンチした反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、このエーテル抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして乾固するまでエバポレートして、油状物として得た。GC分析により、副題の化合物(約42%)およびジエチルα,α−ジメチル−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(約38%)の混合物が示された;出発化合物は、完全に反応した。
【0132】
工程3 − ジエチルα−メチル−α−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチル)−α−ホルミルベンジルホスホネート: 窒素雰囲気下で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液の17ml、27.3mmol)を、−78℃に冷却したジエチルα−メチル−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(42%混合物の3.8g、3.8mmol)の30ml乾燥THF中の溶液に滴下した。15分後、−78℃で攪拌したギ酸エチル(2.1g、27.3mmol)を添加し、得られた混合物を−78℃で15分間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって、加水分解を実施した。クエンチした反応混合物をクロロホルムで抽出し、この有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして乾固するまでエバポレートして、副題の顔化合物を赤色油状物として得、これを、次の工程で直接使用した(3.5g、GCにより50%純粋)。
【0133】
工程4 − α−(ジエチルホスホニル)−α−メチル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチル)フェニルアセトアルデヒド)[−3−(2,6−ジメチルピリジン]イミド: ジエチルα−メチル−α−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチル)−α−ホルミルベンジルホスホネート(3.5g)および3−アミノ−2,6−ジメチルピリジン(0.39g、32mmol)の、30mlのトルエンおよび触媒量のp−トルエンスルホン酸中の混合物を、Dean−Stark装置中で16時間還流した。冷却した溶液を乾固するまでエバポレートして赤色油状物を得、これを次の工程で直接使用した。
【0134】
工程5 − ジエチルα−メチル−α−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチル)−β−[N−3−(2,6−ジメチルピリジル))アミノ]−エチルホスホネート: 水素化ホウ素ナトリウム(0.54g、14mmol)を、30ml EtOHに溶解した上記工程からの化合物(3.9g、7mmol)に滴下し、そして得られた混合物を3時間還流した。エタノールをエバポレートし、そして残渣を水とクロロホルムとの間で分配し、その有機相を乾燥し、エバポレートし、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CHCl3/MeOH)によって精製した。表題化合物を、油状物として得た(1.7g、44%)。
【0135】
工程6 − ジエチルα−メチル−α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチル)−β−[N−3−(2,6−ジメチルピリジル))アミノ]−エチルホスホネート: 上記化合物(1.7g、3.1mmol)およびTBAF(3.9g、12.4mmol)を、20ml THFに入れ、ここに、氷酢酸(0.74g、12.4mmol)を滴下した。20℃で4時間攪拌した後、この反応混合物を水とクロロホルムとの間で分配し、その有機相を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。エバポレートした抽出物の残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CHCl3/MeOH)によって精製した。純粋な画分は、0.8g(59%)の表題化合物を与えた。
【0136】
物理化学的データおよび分光学的データ:
【0137】
【化36】
(実施例25:ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0138】
【化37】
表題化合物を、実施例6に記載されるように出発化合物として(Z)−/(E)−ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネートを使用して調製した。
【0139】
スペクトルデータ:
【0140】
【化38】
(実施例26:ジエチルα−(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0141】
【化39】
この表題化合物を、実施例6に記載されるように出発化合物として(Z)−/(E)−ジエチルα−(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネートを使用して調製した。
【0142】
スペクトルデータ:
【0143】
【化40】
(実施例27:ジエチルα−メチル−α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0144】
【化41】
表題化合物を、実施例24に記載されるような手順に従って、アミンとしてアミノピラジンを使用して調製した。
【0145】
スペクトルデータ−:
【0146】
【化42】
(実施例28:ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)−アミノピリジル]−プロピルホスホネート)
【0147】
【化43】
(工程1:ジエチルα−アセチル(4−tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチル)−ベンジルホスホネート)
【0148】
【化44】
ジエチル(4−tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチル)−ベンジルホスホネート(176g、0.43mol)を、イミダゾール(58.2g、0.86mol)の存在下、DMF(400ml)中で、ジエチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチル)−ベンジルホスホネート(130g、0.43mol)とtert−ブチル−ジメチルシリルクロリド(96.5g、0.64mol)とを反応させることによって調製した。
【0149】
ジエチル(4−tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチル)−ベンジルホスホネート(20g、49.7mmol)のTHF(25ml)溶液を、nBuLi(1.6M、51.5ml、82mmol)およびジイソプロピルアミン(11.8ml、83mmol)のTHF(50ml)溶液に−78℃に保ったまま滴下した。30分後、酢酸エチル(5.35ml、54.6mmol)のTHF(10ml)溶液を滴下し、そして15分間攪拌を続けた。次に、水を添加し、続いて20mlの飽和NH4Clを添加した。この生成物を、CHCl3で抽出し、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。エバポレーションにより、茶色の油状物(23.5g)を得、カラムクロマトグラフィー(98/2 AcOEt/MeOH)後に、10.2g(22.98mmol、46%)の表題化合物を得た。
【0150】
(工程2:ジエチルα−(4−tert−ジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)−アミノピリジル]−プロピルホスホネート)
【0151】
【化45】
20mlのキシレン中のジエチルα−アセチル(4−tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチル)−ベンジルホスホネート(1.0g、2.2mmol)および3−アミノ−2,6−ジメチルピリジン(0.28g、2.2mmol)の混合物を、3時間還流した。この混合物をエバポレートして乾燥し、そしてこの残渣を、10mlのエチルアルコールに溶解した。次いで、ナトリウムシアノヒドリド(0.90g、6.6mmol)および塩化亜鉛(0.83g、13.2mmol)のメタノール(20ml)の溶液を添加した。残りの混合物を、室温で一晩攪拌した。メタノールをエバポレートして、そしてこの残渣を水とクロロホルムとの間で分配した。この有機相をエバポレートして、茶色の油状物(1.46g)を得た。カラムクロマトグラフィー(95/5のCHCl3/MeOH)によって精製し、表題化合物(0.90g、1.64mmol、74%)を得た。
【0152】
(工程3:脱保護)
【0153】
【化46】
テトラブチルアンモニウムフロリド(2.06g、6.5mmol)のTHF(40ml)溶液を、上記化合物(0.9g、1.64mmol)のTHF(40ml)溶液に一度で添加した。得られた溶液を、室温で3時間攪拌し、次いで、水とクロロホルムとの間で分配した。この有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして、茶色の油状物(0.7g)を得た。カラムクロマトグラフィー(95/5のCHCl3/MeOH)によって精製し、結晶した油状物として第1の(より早く溶出する)ジアステレオマー(0.09g、0.21mmol、13%)、より早く溶出するジアステレオマーとより遅く溶出するジアステレオマーとの混合物(0.25g、0.57mmol、35%)、および第2の(より遅く溶出する)ジアステレオマー(0.16g、0.36mmol、22%)を得た。
【0154】
(初めに溶出するジアステレオマーのスペクトルデータ:)
【0155】
【化47】
(第2番目に溶出するジアステレオマーのスペクトルデータ:)
【0156】
【化48】
(実施例29:合成化合物のまとめ)
表1に、式(Ia)のアミノホスホネートおよび式(Ib)のアミノホスホネートをまとめ、ここで、(Ia’)として示される場合、Z0、X1、X5、Y1、Y2およびY3は、Hであり、m=0であり、そしてn=0であり、(Ib’)として示される場合、Z0、X1、X5、およびY3は、Hであり、m=0であり、そしてn=0である。ここで、式(Ia’)および(Ib’)の化合物は、本明細書の上に記載されるプロセスに従って調製される:
【0157】
【化49】
表2に、本明細書の上に記載されるプロセスに従って調製された、式(Ia)のアミノホスホネートをまとめ、ここで、(Ia”)として示される場合、Z0はHであり、X1およびX5は、Hであり、そしてn=0である:
【0158】
【化50】
(実施例30:生物学的データ)
(A.Lp(a)の低下活性)
(1.インビトロデータ)
式(I)の化合物を、カニクイザル幹細胞の一次培養物中でapo(a)の産生を効果的に低下させ得ることについてアッセイした。
【0159】
(プロトコール)肝細胞を、以下に従う2工程のコラゲナーゼ灌流方法によって雄の成体カニクイザルの肝臓から単離した:C.Guguen−GuillouzoおよびA.Guillouzo「Methods for preparation of adult and fetal hepatocytes」の1〜12頁、「Isolated and Cultured Hepatocytes」、les editions Inserm Paris and John Libbery Eurotext London(1986)。
【0160】
細胞の生存を、トリパンブルー染色によって決定した。次いで、この細胞を、24ウェル組織培養プレートにおいて、10%の仔ウシ胎児血清を含むWilliams E組織培養物の1ウェルあたり500μlの体積中、2cm2あたり1.5〜2×105の生存細胞の密度で播種した。細胞を、エタノールに溶解した試験化合物(20μM)が存在するCO2インキュベーター(5% CO2)において、6〜24時間、37℃でインキュベートした。4つのウェルを、各化合物のために使用した。ニコチン酸おおびステロイドホルモンは、ヒトにおいてapo(a)を減少させることが公知であるので、ニコチン酸おおびステロイドホルモンを、このアッセイ系を確認するために参照として使用した。コントロール細胞を、エタノールのみの存在下でインキュベートした。
【0161】
培養培地中で分泌されるapo(a)の量を、市販のキットを使用するELISAによって直接アッセイした。培養培地中のapo(a)の濃度の変化を、コントロールプレートについて測定した値の割合として示す。
【0162】
(結果)化合物番号1、5、6、7、13、14、15、17、18、19、20、22、33、35、36、37、38、39、40、42、43、44、47、48、49、50、51、53、55、57、59、61、62、68、71、73、77、81、82、83、85、86、87、88、89、92、93、94ならびに実施例24、25、26および27の化合物を、20μMで試験し、そして約19%〜約55%の範囲で、apo(a)の分泌を低下させることを見出した。
【0163】
(2.インビボデータ)
(研究プロトコール)3kgと7kgとの間の重量の雄のカニクイザルを、それぞれ3〜4匹の動物の群に分けた。処理の前に、一定のベースライン値を確認するために、これらの血漿Lp(a)レベルを2ヶ月にわたって追跡した。試験化合物を、2週間、50mg/kg/日の用量の胃管栄養法により経口投与し、そしてLp(a)を、7日目および14日目に測定した。投薬期間後に、動物を4週間の期間、処置しないままで維持すると、この減少した血漿Lp(a)のレベルは、処置前のレベルに戻った。このコントロールは、測定されたLp(a)の減少が、試験化合物の薬理学的活性によって生じたという証拠を与えた。1日前および7日目または14日目に、一晩の絶食の後、血液のサンプルをEDTA上に採取し、そしてLp(a)を、高感度かつ特異的なELISA試験によって測定した。結果(各郡の3〜4つの値の平均)を、投薬前(1日前)の%として表現した。
【0164】
(結果)式(I)の選択した化合物を、インビボでの薬理学的活性を調査するために実験条件下で試験した。化合物番号15、18、33、36、38、39、40および44は、−20%から−40%(投薬前(1日前)から、7日目または14日目の変化%を測定した値)の範囲で、血漿Lp(a)を低下させる。
【0165】
さらなる研究において、実施例11の化合物を、12.5mg/kg/日および25mg/kg/日の用量で試験した。これらの化合物は、12.5mgの用量で−5%〜−15%の範囲および25mg/kg用量で−20%〜−25%の範囲(投薬目(1日前)から、7日目または14日目の変化%を測定した値)で、血漿Lp(a)を低下させることを見出した。
【0166】
(B.コレステロールの低下活性)
(研究プロトコール)3kgと7kgとの間の重量の雄のカニクイザルを、それぞれ3〜4匹の動物の群に分けた。処理の前に、一定のベースライン値を確認するために、これらの血漿コレステロール、LDLコレステロールおよびapo Bレベルを1ヶ月にわたって追跡した。試験化合物を、2週間、50mg/kg/日の用量で胃管栄養法により経口投与し、そしてLp B、コレステロール、および全血漿コレステロールを、7日目および14日目に測定した。投薬期間後に、動物を4週間の期間、処置しないままで維持すると、これらのコレステロールのレベルは、処置前のレベルに戻った。このコントロールは、測定されたコレステロールの減少が、試験化合物の薬理学的活性によって生じたという証拠を与えた。1日前および7日目または14日目に、一晩の絶食後、血液のサンプルをEDTA上に採取し、そしてapo Bを、ELISA試験(Morwell診断)によって測定し、そしてLDLコレステロールを、免疫濁度方法(Boehringer)によって測定し、そして全血漿コレステロールを、酵素学的方法(CHOD−PAP、Boehringer)によって測定した。結果(各郡の3〜4つの値の平均)を、投薬前(1日前)の%として表現した。
【0167】
(結果)式(I)の選択した化合物を、インビボでの薬理学的活性を調査するために、記載した実験条件下で試験した。化合物番号15、18、38、36、39、40および44は、−28%から−42%の範囲でapo Bを低下させ、−14%〜−22%の範囲でLDLコレステロールを低下させ、そして−17%から−20%の範囲で全血漿コレステロールを低下させた(これらの値は、投薬前(1日前)から、7日目または14日目の変化%を測定した)。
本発明は、置換アミノエチルホスホネート組成物およびそれらの治療的使用に関する。より詳細には、本発明は、新規のα置換β−アミノエチルホスホネートおよびα置換β−アミノビニルホスホネート誘導体、それらを調製するためのプロセス、それらを含む薬学的組成物、ならびにアポ(a)およびアポ(a)結合リポタンパク質(リポタンパク質(a)または「Lp(a)」)の血漿レベルを低下させるため、アポBおよびアポB結合リポタンパク質(低比重リポタンパク質および超低比重リポタンパク質)の血漿レベルを低下させるため、および全コレステロールの血漿レベルを低下させるための、治療におけるそれらの使用に関する。
【0002】
(発明の背景)
Lp(a)は、主要なリポタンパク質であるアポB−100が、まれな糖タンパク質であるアポタンパク質(a)に共有結合している、LDL様リポタンパク質である。Lp(a)を形成するアポ(a)とアポBとの間の共有結合は、アポBの血漿濃度とは無関係の二次的な事象である。それらのプラスミノーゲンとの構造的類似性に起因して、アポ(a)は、血栓崩壊(すなわち、血塊溶解)を妨げることによって、正常な生理学的血栓−止血プロセスを妨害する(例えば、Biemond B J,Circulation 1997,96(5):1612−1615を参照のこと。Lp(a)(ここで、LDLリポタンパク質はアポ(a)に結合している)の構造的な特徴は、アテローム発生活性およびトロンボゲン形成活性の原因となると考えられる。
【0003】
上昇したレベルのLp(a)は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓疾患、心筋梗塞、脳梗塞、バルーン血管形成術後の再狭窄、および発作の発症と関連付けられている。最近の疫学的研究により、Lp(a)の血漿濃度と心臓疾患の発生率との間のポジティブな相関の臨床的な証明が提供された(Bostomら、Journal of American Medical Association 1996,276:544−548)。
【0004】
20〜30mg/dlの過剰なLp(a)レベルを有する患者は、心臓発作および発作の有意に増加した危険性を有する。Lp(a)を低下させるのに有効な治療は、現在のところ存在しない。なぜなら、コレステロール低下剤(例えば、HMGCoAレダクターゼインヒビター)は、Lp(a)の血漿濃度を低下させないからである。Lp(a)を低下させる唯一の化合物は、ナイアシンであるが、活性に必要な高用量は受入れられない副作用を伴う。従って、上昇したレベルのLp(a)を効果的に減少させる薬剤の未解決の治療的必要性が存在する。
【0005】
国際出願WO97/20307、WO98/28310、WO98/28311およびWO98/28312(Symphar、SmithKline Beecham)は、Lp(a)低下活性を有する一連のα−アミノホスホネートを記載する。しかし、Lp(a)低下活性を有するさらなる化合物を同定する必要性が残る。
【0006】
(発明の要旨)
第1の局面において、本発明は、式(Ia)の化合物または式(Ib)の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する:
【0007】
【化2】
ここで、
X1、X2、X3、X4およびX5は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、C1〜C3アルコキシメチル、直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C8アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C8アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、ノルボルニル、アダマンチル、アミノ、C1〜C3アルキルで置換された1級もしくは2級のアミノ、シアノ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、およびニトロであるか;あるいは
X2が、X3と一緒になるか、もしくはX4が、X5と一緒になって、C1〜C4アルキル基で必要に応じて置換された5〜6員のアルキリデンジオキシ環を形成し得るか;または
X4が、X5と一緒になって、C1〜C4アルキル基で必要に応じて置換された5〜6員のアルキリデン環を形成し得;
R1およびR2は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、または直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C6アルキルであり;
Bは、CH2またはCH2−CH2であり;
nは、0または1であり;
Z0は、H、直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルカルボニル、またはC1〜C4ペルフルオロアルキルカルボニルであり;
mは、0または1〜4の整数であり;
Hetは、少なくとも1つの窒素原子を含む必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり;そして
式(Ia)の化合物について、Y1、Y2およびY3は、独立して、水素またはC1〜C4アルキルであり、そして式(Ib)の化合物について、Y3は、水素またはC1〜C4アルキルである。
【0008】
式(Ib)の化合物は、Z異性体、E異性体、またはそれらの混合物であり得る。
【0009】
本発明の化合物は、以下を含む:
(Z)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(Z)−ジイソプロピルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メチル)ピリジル)アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メトキシ)ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メトキシ)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(Z)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(Z)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(Z)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]エチルホスホネート;
ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(4,6−ジメチル)ピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(4,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(4−メトキシ−6−メチルピリミジニル))−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−ピリミジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリミジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(4−メチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(4−メチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(4−メチルピリミジニル))−アミノ]−エチルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−チアゾリル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチルチアゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(1,3,4−チアジアゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチルピラジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチルピラジニル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(6−メチルピリダジニル))−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(4−(1,3,5−トリメチルピラゾリル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(4−(1,3,5−トリメチルピラゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ベンゾチアゾリル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジメチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジメチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(1,3−ジメチルピラゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−イソオキサゾリル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(5−メチルイソオキサゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(3−メチルイソオキサゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(4−メチルオキサゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(4−メチルチアゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−フェニル−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−クロロフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−メトキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−メチル−N−(3−ピコリル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−メチル−N−(2−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−メチル−N−(2−(2−エチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−メチル−α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−メチル−α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;および
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル))−アミノピリジル]−プロピルホスホネート。
【0010】
本発明の化合物はまた、以下のラセミ体およびエナンチオマーを含む:
(±)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(±)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(±)−ジイソプロピルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−3−(2,6−ジメチル)ピリジル−アミノ]−エチルホスホネート;
(±)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;ならびに
(+)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネートおよび(−)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート、特に、それらの(+)−エナンチオマー、薬学的に条可能な塩、特に、リン酸二水素塩。
【0011】
本発明の1つの局面は、式(Ia)または式(Ib)の化合物、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。本明細書中以下では、式(Ia)の化合物および式(Ib)の化合物は、まとめて、「式(I)の化合物」と呼ぶ。
【0012】
本発明はまた、式(I)の化合物の治療的使用を提供する。1つの局面において、本発明は、アポBおよびLDLコレステロールの血漿レベルの減少において、および全血漿コレステロールの減少において、アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルを減少させる方法を提供する。本発明はまた、以下の方法を含む、さらなる方法を提供する:アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルを減少することにより血栓崩壊を増加することによって、血栓症を処置する方法;アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルを減少することによって、血管形成後の再狭窄を処置する方法;アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルを減少させることによってか、またはアポタンパク質BおよびLDLコレステロールの血漿レベルを減少させることによって、アテローム性動脈硬化症を予防および/または処置する方法;高コレステロール血症を予防および/または処置する方法;スタチンでの処置に対して耐性である患者において、コレステロールを低下させることによってアテローム性動脈硬化症を予防および/または処置する方法;ならびにコレステロール合成を減少させる化合物(例えば、スタチン)と関連して、アテローム性動脈硬化症を予防および/または処置する方法。
【0013】
(発明の詳細な説明)
本発明は、式(I)の化合物、ならびにアポ(a)、Lp(a)、アポB、アポB関連リポタンパク質(低比重リポタンパク質および極(very)低比重リポタンパク質)の血漿レベルを低下させるための式(I)の化合物の使用、および全コレステロールの血漿レベルを低下させるための式(I)の化合物の使用に関する。
【0014】
式(I)の化合物に関連して、好ましい実施形態において、X1は、水素またはメチルであり、X2は、メトキシ、エトキシ、メチルまたはヒドロキシであり、X3は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、エチルまたはヒドロキシメチルであり、X4は、水素、メトキシまたはメチルであり、そしてX5は、水素である。好ましい組み合わせにおいて、X2は、メトキシであり、X3は、ヒドロキシであり、そしてX4は、メチルまたはメトキシであり、好ましくはメチルである。好ましくは、nはゼロであり、その結果(B)nは、直接結合に置き換わる。好ましくはR1およびR2は、C1〜C3アルキル(より好ましくはC2またはC3)であり、そして特にR1およびR2が独立してエチルまたはイソプロピルであることが好ましい。好ましくはmはゼロである。好ましくは、Y1、Y2およびY3は、独立して水素またはC1〜C4アルキルから選択され、より好ましくはY2およびY3は、それぞれ式(Ia)の化合物に関して水素であり、そして式(Ib)の化合物については、Y3は水素である。
【0015】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、他に規定されないかぎり、各環に4つまでのヘテロ原子を含む単一の環または縮合環をいい、これらのヘテロ原子の各々が、酸素、窒素および硫黄から選択され、これらの環は無置換でも例えば4つまでの置換基で置換されても良い。各環は、適切には4〜7個、好ましくは5または6個の環原子を有する。縮合環系は、炭素環式環を含み得、かつヘテロアリール環を1つのみ含むことを必要とし得る。
【0016】
Hetの代表例としては、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアジニル、およびイミダゾリルが挙げられ、これらは、無置換でも、(ピリジルおよびベンゾチアゾリルに関して)4つまでの置換基で置換されても、(ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリルに関して)3つまでの置換基で置換されても、(チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアジニル、およびイミダゾリルに関して)2つまでの置換基で置換されても、(チアジアゾリルに関して)1つまでの置換基で置換されてもよく、これらの置換基は、同じであっても異なってもよく、かつ直鎖もしくは分枝のC1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、またはC1〜C4アルキルで必要に応じて置換されるアミノ基から選択され得る。好ましくは、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、またはトリアジニルは、無置換であるか、またはメチル、メトキシ、ジメトキシもしくはジメチルで置換される。Hetの好ましい例は、2,6−ジメチルピリジルおよびピラジニルである。
【0017】
本発明において使用するための薬学的に受容可能な塩としては、Bergeら、J.Pharm.Sci.,1977,66:1−19に記載されるものが挙げられる。このような塩は、無機酸および有機酸から形成され得る。その代表例としては、以下が挙げられる:マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パム酸(pamoic acid)、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸。
【0018】
本発明の特定の化合物(特に式(Ia)の化合物)が、1つ以上の不斉中心を含み、その結果、化合物が立体異性体(ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む)として存在し得ることが理解される。本発明は、全てのこのような立体異性体、およびそれらの混合物(ラセミ体を含む)を網羅する。本発明の式(Ib)の化合物は、E−ジアステレオ異性体およびZジアステレオ異性体のぞれぞれおよびそれらの混合物を含む。
【0019】
本発明の化合物(特に式(Ia)および(Ib)の化合物(集合的に式(I)の化合物)は、薬学的組成物における使用を意図されるので、それぞれ実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも50%の純度、より適切には少なくとも75%の純度、および好ましくは少なくとも95%の純度(%は、重量/重量ベースである)で提供されることが理解される。式(I)の化合物の純粋でない調製物は、薬学的組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用され得る。本発明の中間化合物の純度は、それほど重要ではないが、式(I)の化合物に関しては実質的に純粋な形態が好ましいことは容易に理解される。好ましくは、可能な場合はいつも、本発明の化合物は結晶形態で得られる。
【0020】
本発明の化合物のいくつかが、有機溶媒から結晶化させられるかまたは再結晶される場合、結晶化溶媒は、結晶生成物中に存在し得る。本発明は、このような溶媒和物をその範囲内に含む。同様に、本発明の化合物のいくつかは、水を含有する溶媒から結晶化または再結晶され得る。このような場合、水和水が形成され得る。本発明は、化学量論的水和物、ならびに凍結乾燥のようなプロセスにより生成され得る可変量の水を含む化合物を、その範囲内に含む。さらに、異なる結晶化条件は、異なる多形形態の結晶生成物の形成を生じ得る。本発明は、式(I)の化合物の全ての多形形態をその範囲内に含む。
【0021】
本発明はまた、式(I)の化合物が、インビトロでのアポ(a)産生およびカニクイザルにおけるインビボでのLp(a)産生を減少させるために有効であるという予測されなかった発見に関する。この種は、動物モデルとして選択された。なぜならば、そのLp(a)は、免疫学的特性においてヒトLp(a)と類似しており、そしてほとんど同一の血漿濃度頻度分布で存在するからである。例えば、N.Azrolanら;J.Biol.Chem.266:13866−13872(1991)を参照のこと。インビトロアッセイにおいて、式(I)の化合物は、カニクイザル肝細胞の初代培養物から遊離形態で分泌されるアポ(a)の分泌を減少させることが示された。これらの結果は、式(I)の化合物によるLp(a)の強力な減少を示す、同じ動物種に対して行われたインビボ研究により確かめられる。従って、本発明の化合物は、ヒトにおいてapo(a)およびLp(a)を減少させるために有用であり、従って治療利益を提供する。
【0022】
従って、さらなる局面において、本発明は、特にLp(a)低下剤として、治療における使用のための、式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。血漿および組織の上昇したLp(a)レベルは、促進性(accelerated)アテローム性動脈硬化、平滑筋細胞の異常増殖および増加した血栓形成に関連し、そして以下のような疾患状態において発現される:例えば、冠動脈(coronary)心臓疾患、末梢動脈疾患、間欠性跛行、血栓症、血管形成後の再狭窄、頭蓋外アテローム性頸動脈硬化、発作および心臓移植後に起こるアテローム性動脈硬化。
【0023】
さらに、本発明の化合物は、強力なコレステロール低下特性を有することが見出されている。従って、カニクイザルにおいて行われた研究は、本発明の化合物が全血漿コレステロール、特にLDLコレステロールを減少させることを示した。高レベルのLDLコレステロールがアテローム性動脈硬化症の主要な危険因子であることは現在では十分に確立されている。さらに、本発明の化合物はまた、アポタンパク質B(アポB)のレベルを減少することが示されており、このアポBは、LDLの主要タンパク質であり、かつLDLレセプターの主要なリガンドである。このアポBの減少およびアポB関連LDLの減少の機構は、コレステロール合成の阻害(この機構はスタチンについて実証された機構である)には関与しない。従って、本発明の化合物は、スタチンを用いる処置に対して抵抗性の患者においてコレステロールを低下させるために有用であり、かつ逆にスタチンを用いる処置に応答性の患者におけるコレステロールの低下に関して相乗効果も有する。
【0024】
従って、本発明の化合物は、コレステロール低下剤として治療において有用である。さらに、その血漿Lp(a)および血漿コレステロールを低下させる二重のプロファイルを原因として、式(I)の化合物は、アテローム性動脈硬化症の急性の局面および慢性の局面の両方の予防および/または処置に関して、治療において有用である。
【0025】
本発明の化合物はまた、抗高脂質血(anti−hyperlipidaemic)剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗糖尿病薬、抗狭心症薬、抗炎症薬または抗高血圧剤と組み合わせて、上述の疾患状態を予防および/または処置する際に有用であり得る。上記の例としては、以下が挙げられる:スタチンのようなコレステロール合成インヒビター(例えば、アトルバスタチン(atorvastatin)、シンバスタチン、プラバスタチンシン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、およびZD 4522(S−4522(Astra Zeneca)とも呼ばれる)、プロブコールのような抗酸化剤、PPARガンマ活性化因子のようなインスリン感作物質、(例えば、G1262570(Glaxo Wellcome)およびロシグリタゾン(rosiglitazone)(Avandia,SmithKline Beecham)、トログリタゾン(troglitazone)およびピオグリタゾンのようなグリタゾン(glitazone)のクラスの化合物)、カルシウムチャネルアンタゴニスト、ならびにNSAIDのような抗炎症薬。
【0026】
治療用途に関して、本発明の化合物は、一般的に標準的な薬学的組成物で投与される。従って、さらなる局面において、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む薬学的組成物を提供する。適切な賦形剤およびキャリアは、当該分野で周知であり、そして意図される投与経路および標準的な薬学の慣例に関して選択される。例えば、この組成物は、デンプンもしくはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤、または単独かもしくは賦形剤との混合物のいずれかでカプセル、オブール(ovule)もしくはロゼンジの形態で、あるいは香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシルもしくは懸濁液の形態で、経口投与され得る。これらは、非経口的に、例えば静脈内、筋内、または皮下に注射され得る。非経口投与のために、これらは滅菌水溶液の形態で最も最適に使用される。この滅菌溶液は、その他の物質、例えば、この溶液を血液と等張性にするために十分な塩またはグルコースを含み得る。投与形態および有効投薬量の選択は、とりわけ、処置される状態に依存して変化する。投与様式および投薬量の選択は、当該分野の技術範囲内である。
【0027】
経口的に投与された場合に活性である、式(I)の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、液体(例えば、シロップ、懸濁液または乳濁液)として、または固体(例えば、錠剤、カプセルおよびロゼンジ)として処方され得る。液体処方物は、一般的に、懸濁剤、保存剤、香味剤または着色剤を含む適切な液体キャリア(例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒(例えば、ポリエチレングリコール)、油状物、または水)中の、化合物または薬学的に受容可能な塩の懸濁液または溶液からなる。錠剤の形態の組成物は、固体処方物を調製するために慣用的に使用される任意の適切な薬学的キャリアを使用して調製され得る。このようなキャリアの例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げられる。カプセルの形態の組成物は、慣用のカプセル化手順を使用して調製され得る。例えば、活性成分を含有するペレットは、標準的なキャリアを使用して調製され得、次いで硬質ゼラチンカプセル中に充填され得るか;あるいは、分散または懸濁液は、任意の適切な薬学的キャリア(例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油)を使用して調製され得、次いでこの分散または懸濁液は、軟質ゼラチンカプセル中に充填され得る。
【0028】
代表的な非経口組成物は、滅菌水性キャリアまたは非経口的に受容可能な油(例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油)中の化合物または薬学的に受容可能な塩の溶液または懸濁液からなる。あるいは、この溶液は、凍結乾燥され得、次いで投与の直前に適切な溶媒を用いて再形成され得る。代表的な坐剤処方物は、結合剤および/または潤滑剤(例えば、ポリマーグリコール、ゼラチンもしくはカカオ脂またはその他の低融点植物性ロウもしくは植物性脂肪または合成ロウもしくは合成脂肪)と共に、構造(I)の化合物または(この方法で投与された場合に活性である)その薬学的に受容可能な塩を含む。好ましくは、この組成物は、錠剤またはカプセルのような単位用量形態である。
【0029】
経口投与用の各投薬単位は、遊離塩基として計算して、好ましくは1〜250mgの式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む(非経口投与用では、好ましくは0.1〜25mgを含む)。
【0030】
本発明の化合物は、通常、日投薬レジメンで被験体に投与される。成人患者については、これは、例えば、1mg〜500mg、好ましくは1mg〜250mgの経口用量、または0.1mg〜100mg、好ましくは0.1mg〜25mgの静脈内用量、皮下用量、もしくは筋内用量の、式(I)の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩(遊離塩基として計算された)であり得、この化合物は、1日あたり1〜4回投与される。
【0031】
本発明はまた、式(I)の新規なα−置換−β−アミノエチルホスホネート誘導体を調製するためのプロセスに関し、このプロセスは、以下に記載される。
【0032】
式(Ib)の化合物は、以下の工程を包含するプロセスにより調製され得る:式(II):
【0033】
【化3】
のホスホネート(式中、Y1、X1、X2、X3、X4、X5、B、n、R1およびR2は、以前に規定されるとおりであり、そしてY4は、水素またはC1〜C4アルキルである)を;式(III):
H2N−(CH2)m−Het (III)
のアミン(式中、mおよびHetは、以前に規定されるとおりである)で処理する工程。
【0034】
(II)と(III)との間のカップリング反応は、数種の方法で行われ得る。第1の変形において、ホスホネート(II)は、イミン形成条件下でアミン(III)と縮合される。適切には、この縮合は、溶媒(例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、エタノールまたは氷酢酸)中で触媒を用いるかまたは用いずになされ得る。適切な触媒としては、モレキュラーシーブ、硫酸マグネシウム、オルトギ酸トリアルキル、酸(例えば、氷酢酸、p−トルエンスルホン酸、塩化チオニル、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテル錯体)、または塩基(例えば、炭酸カリウム)が挙げられる。この反応は、適切には0℃から、使用される溶媒の沸点までの範囲で行われる。特に有利な手順は、等モルのホスホネート(II)とアミン(III)とのトルエン混合物を、Dean−Stark装置で随伴除去しながら加熱還流することにある。別の変形は、等モルの(II)と(III)との混合物を、室温と沸点との間の温度(好ましくは40℃)で氷酢酸中で加熱することである。第3の変形において、ホスホネート(II)とアミン(III)との間の反応は、水素および触媒の存在下で水素添加装置で行われる。適切な触媒としては、Raneyニッケルが挙げられ、そして適切な溶媒としては、酢酸が挙げられ、そして適切な水素添加条件としては、室温で大気圧が挙げられる。
【0035】
式(III)のアミンとの式(II)のホスホネートの縮合の、上述の最初の2つの変形の両方は、式(Ib)の化合物を与える。2つの異性体は、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶により分離され得る。これらの異性体の構造は、分光学的手段(MS、および特に(オレフィンプロトンの特徴的な吸収のおかげで)NMR)により確かめられる。(Z)−異性体において、このオレフィンプロトンは、transH−C=C−Pカップリングに起因して大きな結合定数(J=約40〜43Hz)を示す。(E)−異性体において、この値は、cisH−C=C−Pカップリングに起因して、ずっと小さい(J=15Hz)。
【0036】
Y2およびY3のうち一方が水素である式(Ia)の化合物は、式(Ib)の化合物の二重結合を還元することにより調製され得る。簡便な還元方法は、1〜4atmの圧力で、室温〜40℃の温度にて溶媒(例えば、エタノールまたは酢酸)中で、チャコールに吸着したパラジウムまたは白金を触媒として使用する、接触水素化である。この還元はまた、錯体水素化物試薬(例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノボロ水素化ナトリウム)を用いて極性溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはn−プロパノール)中で、室温〜還流温度で行われ得る。さらなる簡便な還元方法は、溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンおよびメタノールから選択される)中で、室温と還流温度との間の温度にて、亜鉛修飾シアノボロ水素化ナトリウム試薬(2:1モル比のNaBH3CN:ZnCl2の混合物から生成される)を使用することであり;この反応は、より高沸点の溶媒(エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、イソブタノール、n−ブタノールから選択される)を添加し、そして生じた混合物を加熱還流することにより加速され得る。
【0037】
式(II)のホスホネートは、式(IV):
【0038】
【化4】
の対応するホスホネート(式中、Y1、X1、X2、X3、X4、X5、B、n、R1およびR2は、以前に規定されるとおりである)を、(Y4が水素の場合)ギ酸エチルと、またはカルボン酸誘導体Y4−CO−T(ここでY4は、以前に規定されるとおりC1〜C4アルキルであり、そしてTは、O−(C1〜C4アルキル)、ハロゲン(F、Cl、Br、I)または−OOY4(ここでY4は、C1〜C4アルキルである)と、アルカリ性条件下で反応させることにより調製され得る。適切な条件は、このホスホネート(IV)を、強塩基(例えば、n−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド)と、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で−78℃〜0℃の温度で反応させることを包含する。
【0039】
Y1がC1〜C4アルキルである式(IV)の化合物は、Y1が水素である式(IV)の対応する化合物から、そのアルキル化(例えば、n−ブチルリチウムとヨウ化C1〜C4アルキルの組み合わせを使用し、必要な場合はフェニル環上の任意のヒドロキシル基を保護する)により容易に調製され得る。
【0040】
置換基X1、X2、X3、X4、X5のいずれかがヒドロキシ基(反応性のフェノールヒドロキシ基を生じる)である場合、厄介な副反応(使用される強アルカリ反応条件下で起こり得る)を避けるために、このようなヒドロキシ基を保護することが有用であり得る。特に有用な、OH基の保護方法は、このOH基をアルキルシリルエーテル(例えば、トリメチルシリルエーテル(Me3SiエーテルすなわちTmsエーテル)またはt−ブチルジメチルシリルエーテル(tBuMe2SiエーテルすなわちTbsエーテル))に変換することである。本発明の主要な部分は、ヒドロキシ基を含む式(IV)のホスホネートを、対応するTbsエーテルに変換することである。適切な保護反応条件は、ジメチルホルムアミド中イミダゾールの存在下で塩化t−ブチルジメチルシリルを使用することである。このようなTbs保護ホスホネート(IV)は、次いで強アルカリ条件下で、ギ酸エチル(Y4が水素の場合)またはカルボン酸誘導体(Y4がC1〜C4アルキルの場合)を添加されて、Tbs保護ホスホネート(V)を形成する。このTbs保護基は、次いで、当該分野で十分に確立されているフッ化物試薬により切断されてホスホネート(II)を生じ得る。このホスホネート(II)において、置換基X1、X2、X3、X4、X5のいずれかは、ヒドロキシ基であり得る。適切な脱保護反応条件は、Tbs保護化合物をテトラブチルアンモニウムフルオリドと氷酢酸中で反応させることを含む。
【0041】
しかしながら、このような保護は、常に必要なわけではなく、そして反応性のフェノールヒドロキシ基は、さらなる1当量の塩基を使用して、(「フェノレート」を「フェノール」に戻すための)最終的な酸処理により、対処される。
【0042】
式(IV)のホスホネートは、市販の化合物から、十分に確立された方法により調製される。
【0043】
本発明はさらに、以下の実施例で記載され、これらの実施例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例示することを意図される。本出願において使用される略号は、以下である:
表中、「n」は、直鎖(normal)であり、「i」は、イソであり、「s」は、二級(secondary)であり、そして「t」は、三級(tertiary)である。NMRスペクトルの記載において、それぞれ、「s」は、一重線、「d」二重線、「dd」二重二重線、「t」三重線、「q」四重線および「m」多重線である。TsOHは、p−トルエンスルホン酸一水和物である。温度は摂氏度で記録され、そして融点は未較正である。
【0044】
実施例に記載される化合物の構造は、それらの赤外(IR)スペクトル、質量スペクトル(MS)および核磁気共鳴(NMR)スペクトルにより確立された。化合物の純度を、薄層クロマトグラフィー、ガス液体クロマトグラフィー、または高速液体クロマトグラフィーにより調べた。
【0045】
(本発明の実施例)
(実施例1:(Z)−および(E)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート)
【0046】
【化5】
150mlのエタノールに溶解された2,6−ジメトキシフェノール(70g、0.45mol)を、ホルムアルデヒド(68.5mlの37.5%水溶液、0.91mol)およびジメチルアミン(148mlの40%水溶液、1mol)の混合物に滴下し、そして得られた混合物を、4時間還流した。エタノールをエバポレートさせ、残留物を、水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相をMgSO4で乾燥させ、そしてエバポレートして、95g(99%)の白色固体(融点=78−80℃)を得た。このようにして得られたジメチル(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシベンジル)アミン(95g、0.45mol)のジオキサン溶液(600ml)に、ヨウ化メチル(61ml、0.98mol)を添加し、そして得られた混合物を2時間還流した。形成された固体を濾過し、そしてジオキサンで洗浄して、156g(99%)のトリメチル(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシベンジル)アンモニウムヨージド塩を得た。この後者のものを、600mlキシレン中に懸濁させ、トリエチルホスファイト(110ml、0.66mol)を滴下し、そして得られた混合物を16時間還流した。形成された固体を濾過し、そして溶媒および過剰のホスファイトを減圧下でエバポレートして、ジエチル(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシベンジル)ホスホネートを、粘稠な油状物(130g、97%)として得た。
【0047】
イミダゾール(58.2g、0.86mol)を、400ml N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中の先の化合物(130g、0.43mol)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(96.5g、0.64mol)の十分に攪拌された混合物に少しずつ添加し、そして攪拌を室温で16時間続けた。この混合物を、0℃に維持された水に注ぎ、これに、pH7に達するまで、25%水酸化アンモニウム溶液を添加した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥した。溶媒のエバポレーションによって、170g(95%)のジエチル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3,5−ジメトキシベンジル)ホスホネートを、暗色の油状物として得た。窒素雰囲気下で、n−ブチルリチウム(764mlの1.6Mヘキサン溶液、1.22mol)を、−78℃に維持された、420mlの乾燥THFに滴下した。ジイソプロピルアミン(123g、1.22mol)を添加し、この混合物を15分間−78℃で攪拌し、次いで、50ml乾燥THF中のジエチル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3,5−ジメトキシベンジル)ホスホネート(170g、0.41mol)の溶液を、滴下した。−78℃で15分間攪拌した後、ギ酸エチル(75.4g、1.02mol)を添加し、そして得られた混合物を−78℃で1時間攪拌した。反応サンプルのGLCチェックにより、シリル化ホスホネートが、完全に反応したことが示された;反応温度を、−30℃に達するように放置し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解を実行した。クエンチされた反応混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートさせて、ジエチルα−ホルミル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3,5−ジメトキシベンジル)ホスホネートを、ベージュ色固体(180g、99%)として得た。後者の化合物(180g、0.41mol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(513g、1.63mol)を、400ml THF中に入れ、これに、氷酢酸(293g、4.89mol)を滴下した。20℃で一晩攪拌した後、GLC試験によって、Tbs保護された化合物が完全に反応したことが示された。反応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和重炭酸溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。エバポレートされた抽出物の残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)によって精製した。純粋な画分は、95g(71%)のジエチルα−ホルミル(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシベンジル)ホスホネートを油状物として与えた。
【0048】
水素化容器中に入れた、120ml酢酸中の、先の化合物(15g、45mmol)および3−アミノピリジン(4.15g、45mmol)の混合物に、120mlのラネーニッケルの水性懸濁液を、注意深く添加し、そして得られた混合物を、Parr装置中で、16時間水素化した。触媒を濾過し、溶液をジクロロメタンで抽出し、有機相を重炭酸溶液で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。エバポレーション後の残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)によって精製して、2g(11%)の(Z)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネートおよび11g(60%)の(E)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネートを得た。
【0049】
【0050】
【化6】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.7g、123mmol)を、50ml酢酸中に溶解された、(Z)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネートおよび(E)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネートの混合物(10g、24.5mmol)に添加し、そしてこの混合物を、72時間室温で攪拌した。この混合物を10%水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、そしてエバポレートさせた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)によって、3g(30%)の表題化合物を得た。
【0051】
【0052】
【化7】
(工程1−ジメチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)アミン):150mlエタノール中に溶解された2−メトキシ−6−メチルフェノール(70g、0.51mol)を、ホルムアルデヒド(76.5mlの37.5%水溶液、1.01mol)およびジメチルアミン(165mlの40%水溶液、1.12mol)の混合物に滴下し、そして得られた混合物を、4時間還流した。エタノールをエバポレートさせ、残留物を、水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相をMgSO4で乾燥させ、そしてエバポレートして、98g(99%)の副題の化合物を、白色固体として得た。
【0053】
(工程2−トリメチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)アンモニウムヨージド):ジメチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)アミン(98g、0.50mol)のジオキサン溶液(600ml)に、ヨウ化メチル(69ml、1.11mol)を添加し、そして得られた混合物を2時間還流した。形成された固体を濾過し、そしてジオキサンで洗浄して、165g(98%)のトリメチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)アンモニウムヨージド塩を得た。
【0054】
(工程3−ジエチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート):工程2で得られたヨウ化物塩(165g、0.49mol)を、600mlキシレン中に懸濁させ、トリエチルホスファイト(122ml、0.70mol)を滴下し、そして得られた混合物を16時間還流した。形成された固体を濾過し、そして溶媒および過剰のホスファイトを減圧下でエバポレートして、ジエチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネートを、粘稠な油状物(128g、95%)として得た。
【0055】
(工程4−a−ジエチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート):イミダゾール(60.3g、0.89mol)を、400ml DMF中の先の化合物(128g、0.44mol)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(100g、0.66mol)の十分に攪拌された混合物に少しずつ添加し、そして攪拌を室温で16時間続けた。この混合物を、0℃に維持された水に注ぎ、これに、pH7に達するまで、25%水酸化アンモニウム溶液を添加した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥した。溶媒のエバポレーションによって、178g(100%)のジエチル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネートを、暗色の油状物として得た。窒素雰囲気下で、n−ブチルリチウム(830mlの1.6Mヘキサン溶液、1.33mol)を、−78℃に維持された、420mlの乾燥THFに滴下した。ジイソプロピルアミン(134g、1.33mol)を添加し、この混合物を15分間−78℃で攪拌し、次いで、50ml乾燥THF中のジエチル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(178g、0.44mol)の溶液を、滴下した。−78℃で15分間攪拌した後、ギ酸エチル(82g、1.11mol)を添加し、そして得られた混合物を−78℃で1時間攪拌した。反応サンプルのGLCチェックにより、シリル化ホスホネートが、完全に反応したことが示された;反応温度を、−30℃に達するように放置し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解を実行した。クエンチされた反応混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして乾固するまでエバポレートさせて、ジエチルα−ホルミル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネートを、ベージュ色固体(175g、92%)として得た。先の化合物(175g、0.41mol)およびTBAF(513g、1.63mol)を、400ml THF中に入れ、これに、氷酢酸(293g、4.89mol)を滴下した。20℃で一晩攪拌した後、GLC試験によって、Tbs保護された化合物が完全に反応したことが示された。反応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和重炭酸溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。エバポレートされた抽出物の残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)によって精製した。純粋な画分は、96g(75%)のジエチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネートを、褐色油状物として与えた。メチルt−ブチルエーテルからの結晶化によって、白色固体(融点85−86℃)を得た。
【0056】
(工程4−b−ジエチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート)(工程4−aの代替)):
THF(650ml)中のジエチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(26g、0.090mol)の溶液を、−70℃に冷却した。n−ブチルリチウムの溶液(90mlの2.5Mヘキサン溶液、0.225mol)を、15分にわたって添加した。得られた濃厚な懸濁液をさらに30分間、−70℃で攪拌した。THF(50ml)中のギ酸エチル(30ml、0.37mol)の溶液を、10分にわたって添加し、そしてこの混合物をさらに10分間−70℃で攪拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム(600ml)を添加し、そしてこの混合物を室温に昇温させた。ジエチルエーテルおよび水を添加し、有機相をブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させた。エバポレートされた抽出物の残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)によって精製した。純粋な画分は、24g(84%)のジエチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネートを、褐色油状物として与えた。
【0057】
(工程5−(Z)−および(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート):120ml酢酸中のジエチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(20g、63mmol)および2,6−ジメチル−3−アミノピリジン(7.5g、62mmol)の混合物を40℃まで4時間温めた。冷却された溶液を、最初に、20%NaOHで中和し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をMgSO4で乾燥した。エバポレーション後の残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 AcOEt/MeOH)によって精製して、10g(39%)の(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネートおよび11.5g(44%)の(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネートを得た。
【0058】
【0059】
【化8】
10%活性炭担持パラジウム(10g)を、50ml酢酸中に溶解された(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネートおよび(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネートの混合物(28g、61mmol)に添加し、そしてこの混合物を、72時間室温、Parr装置中で、大気圧下の水素化に供した。この混合物を10%水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、そしてエバポレートさせた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOHおよび9/1 AcOEt/EtOH)によって、16g(62%)の表題化合物を、粘稠な油状物として得、これは、ゆっくりと凝固した。石油エーテル中の粉砕により、無色固体(融点82−85℃)を得た。メチルtert−ブチルエーテルからの再結晶によって、無色固体(融点93.0−93.5℃)を得た。
【0060】
【0061】
【化9】
90mLトルエン中に溶解された、ジエチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(11.4g、36.2mmol)、アミノピラジン(3.45g、36.2mmol)および5mgのp−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH)の混合物を、Dean−Stark装置に接続して、8時間還流した。溶媒を乾固するまでエバポレートし、そして残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CH2Cl2/MeOH)によって精製して、4.5g(11.5mmol、32%)の(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネートおよび0.5g(1.3mmol、4%)の(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネートを得た。
【0062】
【0063】
【化10】
水素化ホウ素ナトリウム(2.9g、76mmol)を、60mlエタノールに溶解した、6g(15.3mmol)の約4/1の(Z)−/(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネートを含む混合物に、注意深く添加した。24時間還流した後、水素化ホウ素ナトリウムのさらなる部分(2.9g)を添加し、そして得られた混合物をさらに24時間還流した。エタノールをエバポレートさせ、残留物を、ジクロロメタンと水との間で分配し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートさせた。エバポレーション後の残留物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、9/1 AcOEt/MeOH)によって精製して、1.2g(22%)の表題化合物を得た。
【0064】
【0065】
【化11】
90mlトルエンに溶解された、ジイソプロピルα−ホルミル(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシベンジル)ホスホネート(12.0g、33.3mmol)、2−アミノピリミジン(3.17g、33.3mmol)および5mgのTsOHの混合物を、Dean−Stark装置に接続して、8時間還流した。溶媒を乾固するまでエバポレートし、そして残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 AcOEt/MeOHおよび95/1 CH2Cl2/MeOH)によって精製して、4.1g(9.4mmol、28%)の(Z)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネートおよび0.7g(1.6mmol、5%)の(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネートを得た。
【0066】
【0067】
【化12】
水素化ホウ素ナトリウム(0.65g、17.2mmol)を、60mlのイソプロパノールに溶解した1.5g(3.43mmol)の(Z)−/(E)−ジイソプロピル α−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネートを含む混合物に、慎重に加えた。56時間還流した後、イソプロパノールをエバポレートし、その残渣をジクロロメタンと水との間で分配し、その有機相を乾燥し、そしてエバポレートした。エバポレーション後の残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、9/1 AcOEt/MeOHにより精製して、表題化合物を得た。
【0068】
(物理化学データおよびスペクトルデータ):
【0069】
【数1】
(実施例9:(E)−ジエチル α−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート)
【0070】
【化13】
250mlのエタノールに溶解した2,6−ジメチルフェノール(112.5g、0.92mol)を、ホルムアルデヒド(139mlの36.5%水溶液、1.84mol)およびジメチルアミン(300mlの40%水溶液、2.03mol)の混合物に滴下し、生じた混合物を4時間還流した。エタノールをエバポレートし、その残渣を水とジクロロメタンとの間で分配し、その有機相をMgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして165g(100%)の油状物を得た。これにより得られたジメチル(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンジル)アミン(165g、0.92mol)のジオキサン溶液(900ml)に、ヨウ化メチル(126ml、2.03mol)を加え、そして得られた混合物を2時間還流した。形成した固体を濾過し、そしてジオキサンで洗浄して296g(100%)のヨウ化 トリメチル(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンジル)アンモニウム塩を得た。この後者(148g,0.46mol)を、300mlのキシレンに懸濁し、亜リン酸トリエチル(120ml,0.69mol)を滴下し、そして生じた混合物を16時間還流した。形成した固体を濾過し、そして溶媒および過剰のホスファイトを減圧下でエバポレートして、ジエチル(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンジル)ホスホネートを粘性油状物(117g、93%)として得た。
【0071】
イミダゾール(58.5g、0.86mol)を、400mlDMF中の上述の化合物(117g、0.43mol)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(97g,0.65mol)の十分に攪拌した混合物に少しずつ加え、そして攪拌を16時間室温で続けた。この混合物を、0℃に維持した水中に注ぎ、これに25%水酸化アンモニウム溶液を、pH7が達成されるまで加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥した。溶媒のエバポレーションにより、158.5g(95%)のジエチル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3,5−ジメチルベンジル)ホスホネートを、黒色油状物として得た。窒素雰囲気下で、n−ブチルリチウム(770mlの1.6Mヘキサン溶液、1.23mol)を、−78℃に維持した400mlの乾燥THFに滴下した。ジイソプロピルアミン(124g、1.23mol)を添加し、この混合物を−78℃で15分間攪拌し、次いでジエチル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3,5−ジメチルベンジル)ホスホネート(158.5g,0.41mol)の50ml乾燥THF溶液を滴下した。−78℃で15分間攪拌した後、ギ酸エチル(76g,1.03mol)を加え、そして生じた混合物を−78℃で30分間攪拌した。反応サンプルのGLCチェックは、シリル化ホスホネートが完全に反応したことを示しており;この反応温度が−30℃になるまで放置し、次いで加水分解を300mlの飽和塩化アンモニウム溶液を用いて行った。クエンチした反応混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、このエーテル抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして乾固するまでエバポレートして、ジエチル α−ホルミル ジエチル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3,5−ジメチルベンジル)ホスホネートをベージュ固体(170g、100%)として得た。前出の化合物(170g,0.41mol)を、400mlのTHF中に入れ、これにTHFに溶解したTBAF(388g,1.23mol)を加え、次いで氷酢酸(150ml,2.46mol)を加えた。20℃で一晩攪拌した後、GLC試験は、Tbs保護化合物が完全に反応したことを示していた。この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和炭酸水素塩溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。エバポレートした抽出物の残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CH2Cl2/MeOH)により精製した。純粋な画分から、78g(60%)のジエチルα−ホルミル ジエチル(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンジル)ホスホネートを褐色油状物として得た。
【0072】
ジエチル α−ホルミル ジエチル(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンジル)ホスホネート(6.5g、22mmol)および5−アミノ−2−メチルピリジン(2.34g、22mmol)の30ml酢酸中の混合物を、40℃に4時間加熱した。冷却した溶液を20%NaOHで中和し、ジクロロメタンで抽出し、次いで有機相をMgSO4で乾燥した。リグロイン:ジクロロメタン:エタノールの混合物中で残渣を再結晶することにより、2.0g(24%)の(E)−ジエチル α−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネートを得た。薄層クロマトグラフィーは、母液(2.6g、31%)が、(Z)−および(E)−ジエチル α−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネートの混合物を含むことを示していた。
(E)−ジエチル α−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート:mp=210−212℃。
【0073】
(物理化学データおよびスペクトルデータ):
【0074】
【数2】
(実施例10:ジエチル α−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0075】
【化14】
シアノボロ水素化ナトリウム(2.42g、38mmol)および塩化亜鉛(2.62g、19mmol)のメタノール溶液を、20mlメタノールに溶解した(Z)−および(E)−ジエチル α−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネートの混合物(2.6g,66mmol)に加え、そしてこの混合物を16時間還流した。この混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 AcOEt/MeOH)により、1.6g(50%)の表題化合物を粘性油状物(これは徐々に凝固した)として得た。
【0076】
(物理化学データおよびスペクトルデータ):
【0077】
【数3】
(実施例11:ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネートの鏡像異性体)
【0078】
【化15】
(方法A):ラセミ混合物(実施例4を参照のこと)の鏡像異性体を、キラル固定相(Chiracel OD)および溶離液としてヘキサン/エタノール(9/1)を使用するhplcにより分離した。0.615gのラセミ混合物を処理して、先に溶出する鏡像異性体(0.30g)を泡沫体([α]D 25−58.4°(c=1.0EtOH)、光学純度=100%)として得、後に溶出する鏡像異性体(0.27g)を泡沫体([α]D 25+59.3°(c=1.0EtOH)、光学純度=100%)として得た。
【0079】
(方法B):ラセミ混合物の鏡像異性体を、Chiracel ODを充填した8本のカラム(それぞれ100×26mm内径)および溶離液としてヘプタン/エタノール(7:3)を使用する擬(simulated)移動床クロマトグラフィーにより分離した。43gのラセミ混合物を処理して、ジエチルエーテルから−20℃で結晶化させた後、15.5gの先に溶出した鏡像異性体(mp=75.0−75.3℃、光学純度=99.6%)および12.7gの後に溶出した鏡像異性体(mp=69.5−71.0℃、光学純度=99.8%)を得た。両方の鏡像異性体の構造を、NMRスペクトル、IRスペクトルおよびMSスペクトルならびに元素分析により確認した。
【0080】
【数4】
(実施例12:(−)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネートのリン酸塩)
85%リン酸(0.136g,1.18mmol)の水(0.7ml)溶液を、(−)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート(0.50g、1.18mmol)のアセトン(10ml)溶液に加え、添加後にさらに10mlのアセトンを加え、そしてこの混合物を一晩攪拌した。生じた固体を濾過により収集し、アセトンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して表題の塩(0.344g、56%)を得た。[α]D 25−83.4°(c=1.0H2O)、mp=167℃。
【0081】
(実施例13:(+)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネートのリン酸塩)
85%リン酸(1.366g,11.8mmol)の水(7.0ml)溶液を、(+)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート(5.0g、11.8mmol)のアセトン(100ml)溶液に加えた。添加後、さらに120mlのアセトンを加え、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌し、ついで氷浴中で5時間冷却した。生じた固体を濾過により収集し、アセトンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して表題の塩(4.32g、70%)を得た。[α]D 25+85.2°(c=1.0H2O)、mp=167.0−168.0℃、光学純度99.4%。
【0082】
【数5】
(実施例14:ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチルピラジニル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0083】
【化16】
(工程1 (E)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチルピラジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート):ジエチル α−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(1.45g、4.6mmol)および2−アミノ−5−メチルピラジン(0.50g、4.6mmol)の10ml酢酸中の混合物を、4時間40℃に加熱した。冷却した溶液を20%NaOH溶液で中和して、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして、主に(E)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチルピラジニル))−アミノ]−ビニルホスホネートを含む1.84g(99%)の粗製混合物を得た。
【0084】
(物理化学データおよびスペクトルデータ):
【0085】
【数6】
(工程2 ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチルピラジニル))−アミノ]−エチルホスホネート):シアノボロ水素化ナトリウム(4.96g、70mmol)および塩化亜鉛(5.38g、39mmol)の100mlメタノール溶液を、100mlのn−プロパノールに溶解した(E)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチルピラジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート(1.34g,3.3mmol)に加え、そしてこの濁った混合物を16時間還流した。メタノールを常圧留去して、反応温度を約80℃から90℃に上昇させて、生じた混合物をさらに16時間還流した。この混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥し、エバポレートした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)により1.08g(84%)の表題化合物を粘性油状物(これは、徐々に凝固した)を得た。
【0086】
(物理化学的データおよびスペクトルデータ):
【0087】
【数7】
(実施例15:ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]エチルホスホネート)
【0088】
【化17】
(工程1) (Z)−および(E)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート:ジエチル α−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(1.0g、3.16mmol)および2−アミノピリミジン(0.30g、3.16mmol)の10ml酢酸中の混合物を、40℃で4時間加熱した。冷却した溶液を、20%NaOH溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして1.21g(97%)の(Z)−および(E)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネートの混合物を得た。
【0089】
(物理化学的データおよびスペクトルデータ):
(Z)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート
【0090】
【数8】
(E)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート
【0091】
【数9】
(工程2)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−エチルホスホネート:シアノボロ水素化ナトリウム(0.38g、6mmol、8eq)および塩化亜鉛(0.41g、3mmol、4eq)の40mlメタノール溶液を、70mlのn−プロパノールに溶解した(Z)−および(E)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネートの前出の混合物(0.3g、0.7mmol)に加え、そして濁った混合物を8時間還流した。シアノボロ水素化ナトリウム(8eq)および塩化亜鉛(4eq)のMeOH中の同じ混合物を、さらに3回、8時間還流する毎に加えて、変換を完了させた。次いで、この混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CH2Cl2/MeOH)により、0.2g(67%)の表題化合物を粘性油状物(これは、徐々に凝固した)として得た。
【0092】
(物理化学データおよびスペクトルデータ):
【0093】
【数10】
(実施例16:ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(6−メチルピリダジニル))−アミノ」エチルホスホネート)
【0094】
【化18】
ジエチル α−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(3.08g、9.15mmol)および3−アミノ−6−メチルピリダジン(1.0g、9.16mmol)の20ml酢酸中の混合物を、35℃に4時間温めた。冷却した溶液を、20%NaOH溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして、3.03g(81%)の、(Z)−および(E)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(6−メチルピリダジニル))−アミノ]−ビニルホスホネートの混合物を得た。
【0095】
シアノボロ水素化ナトリウム(9.84g、157mmol)および塩化亜鉛(10.6g、78mmol)の290mlメタノール溶液を、(Z)および(E)−ジエチル α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(6−メチルピリダジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート(2.66g、6.53mmol)の850ml n−プロパノール中に溶解した混合物に加え、そして濁った混合物を、12時間還流した。メタノールを常圧留去して、反応温度を約80℃から90℃に上昇させ、そして得られた混合物をさらに12時間の間還流した。この混合物を、水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)により、1.27g(43%)の表題化合物を粘性油状物(これは徐々に凝固した)として得た。
【0096】
(物理化学データおよびスペクトルデータ)
【0097】
【数11】
(実施例17:ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0098】
【化19】
工程1 − (Z)および(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート: ジエチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(2.5g、7.91mmol)および5−アミノ−2,6−ジメチルピリミジン(0.97g、7.91mmol)の、20ml酢酸中の混合物を、40℃で4時間加熱した。冷却した溶液を、まず20% NaOHで、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をMgSO4で乾燥した。エバポレーション後の残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CH2Cl2/MeOH)によって精製して、1.8g(54%)の、(Z)および(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネートの混合物を得た。
【0099】
物理化学データおよび分光学的データ:
(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート
【0100】
【化20】
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート
【0101】
【化21】
工程2 − ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−エチルホスホネート: ナトリウムシアノボロヒドリド(sodium cyanoborohydride)(1.17g、18.6mmol)および塩化亜鉛(1.26g、9.26mmol)の、50mlメタノール中の溶液を、20のメタノールに溶解した(Z)および(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート(1.30g、3.09mmol)の混合物に添加し、そしてこの混合物を、16時間還流した。この反応混合物を、水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CH2Cl2/MeOH)により、0.88g(67%)の表題化合物を固体として得た。
【0102】
物理化学的データおよび分光学的データ:
融点=172〜174℃
【0103】
【化22】
(実施例18:ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−チアゾリル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0104】
【化23】
ジエチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(3.16g、10mmol)および2−アミノチアゾール(1.0g、10mmol)の、20mlの酢酸中の混合物を、40℃で12時間加熱した。冷却した溶液を、20% NaOH溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして、2.68g(67%)の、(Z)−および(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−チアゾリル)−アミノ]−ビニルホスホネートの混合物を得た。
【0105】
ナトリウムシアノボロヒドリド(0.90g、13.6mmol、4当量)および塩化亜鉛(0.92g、6.8mmol、2当量)の、20mlのメタノール中の溶液を、15mlのイソプロパノールに予め溶解した(Z)−および(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−チアゾリル)−アミノ]−ビニルホスホネート(1.35g、3.4mmol)の混合物に添加し、そしてこの濁った混合物を8時間還流した。ナトリウムシアノボロヒドリド(4当量)および塩化亜鉛(2当量)の、MeOH中の同じ混合物のさらなる部分は、転換を完全にするためであった。72時間の全加熱時間の後、この混合物を次いで、水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 AcOEt/MeOH)により、0.4g(31%)の表題化合物を、粘性油状物として得、これを、ゆっくりと固化した。
【0106】
物理化学的データおよび分光学的データ:
【0107】
【化24】
(実施例19:ジエチルα−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジニル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0108】
【化25】
水酸化カリウム(22.11g、0.39mol)を、ジメチルアミン塩酸塩(96.5g、1.18mol)の200mlメタノール中の溶液に、一度に添加した。イソバニリン(30g、200mol)を添加し、そして得られた混合物を20℃で30分間攪拌し、その後、ナトリウムシアノボロヒドリド(24.87g、0.39mol)の100mlメタノール中の溶液を滴下した。攪拌の30分後、水酸化カリウム(68.53g、1.22mol)を添加し、そして全てのKOHペレットが溶解するまで攪拌し続けた。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、そしてこの濃縮物を水に溶解し、そして10% HClでpH3〜4に酸性化した。ジエチルエーテルでの抽出物を廃棄した後、酸性の水相を、炭酸水素ナトリウム溶液で約8のpHに塩基性化し、そしてジエチルエーテルで抽出した。その有機相を炭酸カリウムで乾燥し、そして乾固するまでエバポレートして、32g(88%)の無色油状物を得た。
【0109】
このように得られたジメチル(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)アミン(16g、88.5mmol)のジオキサン溶液(250ml)に、ヨウ化メチル(8.26ml、132mmol)を添加し、そして得られた混合物を4時間還流した。形成した固体を濾過し、そしてジオキサンで洗浄して、23g(81%)のトリメチル(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)アンモニウムヨウ化物塩を得た。後者を100mlのキシレンに懸濁させ、トリエチルホスフィン(18ml、107mmol)を添加し、そして得られた混合物を16時間還流した。形成した固体を濾過し、そして溶媒および過剰のホスフィンを減圧下でエバポレートして、短い経路の蒸留の後、ジエチル(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)ホスホネートを、粘性油状物として得た(4g、10%)。
【0110】
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5Mの14.25ml、37mmol)の溶液を、ジエチル(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)ホスホネート(3.9g、14mmol)のTHF(100ml)中溶液に5分間かけて添加し、これを−70℃に冷却し、その後、反応させた。得られた懸濁物をさらに30分間、−70℃で攪拌し、次いでギ酸エチル(23ml、285mmol)の20ml THF中の溶液を添加し、そしてこの混合物をさらに10分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてこの反応混合物を、ジエチルエーテルと水との間で分配した。乾燥したエーテル相(MgSO4)のエバポレーションおよび残渣の精製(シリカゲル、AcOEt)により、1.7g(40%)の黄色油状物を得た。
【0111】
ジエチルα−ホルミル(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)ホスホネート(1.7g、5.63mmol)および3−アミノ−2,6−ジメチルピリジン(0.69g、5.63mmol)の、20mlの酢酸中の混合物を、40℃で4時間加熱した。冷却した溶液を、まず20% NaOHで、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をMgSO4で乾燥した。エバポレーション後の残渣は、2.10g(92%)の、(Z)および(E)−ジエチルα−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]ビニルホスホネートの混合物を与えた。この混合物を、ナトリウムシアノボロヒドリド(1.63g、25.9mmol、5当量)および塩化亜鉛(2.11g、15.52mmol、3当量)のメタノール中の溶液によって、実施例16に記載のように還元して、表題化合物を無色油状物として得た(0.58g、30%)。
【0112】
物理化学的データおよび分光学的データ:
【0113】
【化26】
(実施例20:ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ベンゾチアゾリル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0114】
【化27】
ジエチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(3.52g、11mmol)および2−アミノベンゾチアゾール(1.67g、11mmol)および約5mgのp−トルエンスルホン酸一水和物の、20mlエタノール中の混合物を、12時間還流した。
【0115】
ナトリウムシアノボロヒドリド(1.45g、22mmol、2当量)および塩化亜鉛(1.50g、11mmol、1当量)の、30mlメタノール中の溶液を、先の混合物に添加し、そして得られた混合物を12時間還流した。ナトリウムシアノボロヒドリド(2当量)および塩化亜鉛(1当量)の、MeOH中の同じ混合物のさらなる量を添加して、転換を完了させた。24時間の全加熱時間の後、この混合物を次いで、水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)により、1.5g(31%)の表題化合物を固体として得た。
【0116】
物理化学的データおよび分光学的データ:
【0117】
【化28】
(実施例21:ジメチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メトリフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]エチルホスホネート)
【0118】
【化29】
トリメチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)アンモニウムヨウ化物(1g、3.0mmol)を、8mlのキシレンに懸濁させ、トリメチルホスファイト(0.52ml、4.4mmol)を滴下し、そして得られた混合物を14時間還流した。形成した固体を濾過し、そして溶媒および過剰のホスファイトを減圧下でエバポレートして、ジメチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネートを、粘性油状物として得た(0.64g、83%)。
【0119】
上記化合物(0.87g、3.34mmol)のTHF(24ml)中の溶液を、−70℃に冷却した。n−ブチルリチウム(n−ヘキサン中1.6Mの溶液の6.3ml、10.1mmol)を滴下した。得られた濃厚な懸濁物をさらに30分間、−70℃で攪拌した。ギ酸エチル(1.5ml、18.3mmol)のTHF(3ml)中の溶液を滴下し、そしてこの混合物をさらに10分間、−70℃で撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(25ml)を添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させた。ジエチルエーテルおよび水を添加し、有機相をブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。エバポレートした抽出物の残渣は、1.02g(96%、粗製)のジメチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネートを、褐色油状物として与えた。
【0120】
上記化合物(0.51g、1.7mmol)および3−アミノ−2,6−ジメチルピリジン(0.18g、1.43mmol)の、3mlの酢酸中の混合物を、40℃で4時間加熱した。冷却した溶液を、まず20% NaOHで、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をMgSO4で乾燥した。エバポレーション後の残渣は、0.65g(100%)の(Z)−および(E)−ジメチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))アミノ]−ビニルホスフェートの混合物を与えた。10%活性化チャコール担持パラジウム(0.35g)を、14mlの酢酸に溶解した上記混合物に添加し、そしてこの混合物を、Parr装置で24時間、室温で、大気圧下での水素化に供した。この混合物を、10%水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、そしてエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)により、0.44g(67%)の表題化合物を粘性油状物として得、これを、ゆっくりと固化した。
【0121】
物理化学的データおよび分光学的データ:
【0122】
【化30】
(実施例22:ジエチルα−フェニル−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0123】
【化31】
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液の112ml、179mmol)の溶液を、15分間かけて、ジエチルベンジルホスホネート(25g、110mmol)のTHF(625ml)中の溶液に添加し、これを−70℃に冷却し、その後、反応させた。得られた懸濁物をさらに30分間、−70℃で撹拌し、次いで、ギ酸エチル(31ml、440mmol)の、62ml THF溶液を添加し、そしてこの混合物をさらに10分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてこの反応混合物を、ジエチルエーテルと水との間で分配した。乾燥したエーテル相(MgSO4)のエバポレーションにより、26.6g(95%、粗製収率)の黄色油状物を得た。
【0124】
ジエチルα−ホルミルベンジルホスホネート(26.6g、103mmol)および3−アミノ−2,6−ジメチルピリジン(11g、90mmol)の、20ml酢酸中の混合物を、40℃で4時間加熱した。冷却した溶液を、まず20% NaOHで、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をMgSO4で乾燥した。エバポレーション後の残渣は、27g(83%)の(Z)および(E)−ジエチルα−フェニル−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネートの混合物を与えた。この混合物を、先に記載のように、酢酸中で、10%チャコール担持パラジウム(6g)により触媒的還元して、表題化合物を無色油状物として得(19g、70%)、これを、カラムクロマトグラフィー(SiO2、98/2 CHCl3/MeOH)の後にゆっくりと固化した。
【0125】
物理化学的データおよび分光学的データ:
【0126】
【化32】
(実施例23:ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−メチル−N−(3−ピコリル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0127】
【化33】
ジエチルα−ホルミル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(2.93g、9.3mmol)、N−メチル−3−ピコリルアミン(1.0g、9.3mmol)および約5mlの酢酸の、50mlエタノール中の混合物を、3時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、ナトリウムシアノボロヒドリド(1.75g、28mmol)を添加し、そして得られた混合物を60℃で1時間加熱した。冷却した溶液を、50mlの水と100mlのジクロロメタンとの間で分配し、有機相をMgSO4で乾燥した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、9/1 AcOEt/MeOH)による精製により、約3.0g(76%)の表題化合物を得た。
【0128】
物理化学的データおよび分光学的データ:
【0129】
【化34】
(実施例24:ジエチルα−メチル−α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0130】
【化35】
工程1 − ジエチルα−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチル)ベンジルホスホネート: イミダゾール(7.08g、104mmol)を、ジエチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(10g、35mmol)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(7.84g、52mmol)の、25ml DMF中の十分に攪拌した混合物に滴下し、そして攪拌を、室温で16時間継続した。この混合物を、0℃に維持した水に注ぎ、ここに、25%水酸化アンモニウム溶液を、pH7に達するまで添加した。水相をクロロホルムで抽出し、この有機相をMgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートして、14g(100%)のジエチル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート)を、暗色油状物として得た。
【0131】
工程2 − ジエチルα−メチル−α−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチル)ベンジルホスホネート: 窒素雰囲気下で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液の12ml、18.6mmol)を、−78℃に維持したジエチル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(3g、7.5mmol)の10ml乾燥THF中の溶液に滴下した。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(1.2ml、18.6mmol)の5ml THF中溶液を滴下した。反応温度を室温に達しさせ、そして一晩攪拌し、次いで、加水分解を、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて実施した。クエンチした反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、このエーテル抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして乾固するまでエバポレートして、油状物として得た。GC分析により、副題の化合物(約42%)およびジエチルα,α−ジメチル−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(約38%)の混合物が示された;出発化合物は、完全に反応した。
【0132】
工程3 − ジエチルα−メチル−α−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチル)−α−ホルミルベンジルホスホネート: 窒素雰囲気下で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液の17ml、27.3mmol)を、−78℃に冷却したジエチルα−メチル−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルベンジル)ホスホネート(42%混合物の3.8g、3.8mmol)の30ml乾燥THF中の溶液に滴下した。15分後、−78℃で攪拌したギ酸エチル(2.1g、27.3mmol)を添加し、得られた混合物を−78℃で15分間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって、加水分解を実施した。クエンチした反応混合物をクロロホルムで抽出し、この有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして乾固するまでエバポレートして、副題の顔化合物を赤色油状物として得、これを、次の工程で直接使用した(3.5g、GCにより50%純粋)。
【0133】
工程4 − α−(ジエチルホスホニル)−α−メチル(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチル)フェニルアセトアルデヒド)[−3−(2,6−ジメチルピリジン]イミド: ジエチルα−メチル−α−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチル)−α−ホルミルベンジルホスホネート(3.5g)および3−アミノ−2,6−ジメチルピリジン(0.39g、32mmol)の、30mlのトルエンおよび触媒量のp−トルエンスルホン酸中の混合物を、Dean−Stark装置中で16時間還流した。冷却した溶液を乾固するまでエバポレートして赤色油状物を得、これを次の工程で直接使用した。
【0134】
工程5 − ジエチルα−メチル−α−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチル)−β−[N−3−(2,6−ジメチルピリジル))アミノ]−エチルホスホネート: 水素化ホウ素ナトリウム(0.54g、14mmol)を、30ml EtOHに溶解した上記工程からの化合物(3.9g、7mmol)に滴下し、そして得られた混合物を3時間還流した。エタノールをエバポレートし、そして残渣を水とクロロホルムとの間で分配し、その有機相を乾燥し、エバポレートし、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CHCl3/MeOH)によって精製した。表題化合物を、油状物として得た(1.7g、44%)。
【0135】
工程6 − ジエチルα−メチル−α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチル)−β−[N−3−(2,6−ジメチルピリジル))アミノ]−エチルホスホネート: 上記化合物(1.7g、3.1mmol)およびTBAF(3.9g、12.4mmol)を、20ml THFに入れ、ここに、氷酢酸(0.74g、12.4mmol)を滴下した。20℃で4時間攪拌した後、この反応混合物を水とクロロホルムとの間で分配し、その有機相を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。エバポレートした抽出物の残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CHCl3/MeOH)によって精製した。純粋な画分は、0.8g(59%)の表題化合物を与えた。
【0136】
物理化学的データおよび分光学的データ:
【0137】
【化36】
(実施例25:ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0138】
【化37】
表題化合物を、実施例6に記載されるように出発化合物として(Z)−/(E)−ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネートを使用して調製した。
【0139】
スペクトルデータ:
【0140】
【化38】
(実施例26:ジエチルα−(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0141】
【化39】
この表題化合物を、実施例6に記載されるように出発化合物として(Z)−/(E)−ジエチルα−(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネートを使用して調製した。
【0142】
スペクトルデータ:
【0143】
【化40】
(実施例27:ジエチルα−メチル−α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0144】
【化41】
表題化合物を、実施例24に記載されるような手順に従って、アミンとしてアミノピラジンを使用して調製した。
【0145】
スペクトルデータ−:
【0146】
【化42】
(実施例28:ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)−アミノピリジル]−プロピルホスホネート)
【0147】
【化43】
(工程1:ジエチルα−アセチル(4−tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチル)−ベンジルホスホネート)
【0148】
【化44】
ジエチル(4−tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチル)−ベンジルホスホネート(176g、0.43mol)を、イミダゾール(58.2g、0.86mol)の存在下、DMF(400ml)中で、ジエチル(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチル)−ベンジルホスホネート(130g、0.43mol)とtert−ブチル−ジメチルシリルクロリド(96.5g、0.64mol)とを反応させることによって調製した。
【0149】
ジエチル(4−tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチル)−ベンジルホスホネート(20g、49.7mmol)のTHF(25ml)溶液を、nBuLi(1.6M、51.5ml、82mmol)およびジイソプロピルアミン(11.8ml、83mmol)のTHF(50ml)溶液に−78℃に保ったまま滴下した。30分後、酢酸エチル(5.35ml、54.6mmol)のTHF(10ml)溶液を滴下し、そして15分間攪拌を続けた。次に、水を添加し、続いて20mlの飽和NH4Clを添加した。この生成物を、CHCl3で抽出し、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。エバポレーションにより、茶色の油状物(23.5g)を得、カラムクロマトグラフィー(98/2 AcOEt/MeOH)後に、10.2g(22.98mmol、46%)の表題化合物を得た。
【0150】
(工程2:ジエチルα−(4−tert−ジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)−アミノピリジル]−プロピルホスホネート)
【0151】
【化45】
20mlのキシレン中のジエチルα−アセチル(4−tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチル)−ベンジルホスホネート(1.0g、2.2mmol)および3−アミノ−2,6−ジメチルピリジン(0.28g、2.2mmol)の混合物を、3時間還流した。この混合物をエバポレートして乾燥し、そしてこの残渣を、10mlのエチルアルコールに溶解した。次いで、ナトリウムシアノヒドリド(0.90g、6.6mmol)および塩化亜鉛(0.83g、13.2mmol)のメタノール(20ml)の溶液を添加した。残りの混合物を、室温で一晩攪拌した。メタノールをエバポレートして、そしてこの残渣を水とクロロホルムとの間で分配した。この有機相をエバポレートして、茶色の油状物(1.46g)を得た。カラムクロマトグラフィー(95/5のCHCl3/MeOH)によって精製し、表題化合物(0.90g、1.64mmol、74%)を得た。
【0152】
(工程3:脱保護)
【0153】
【化46】
テトラブチルアンモニウムフロリド(2.06g、6.5mmol)のTHF(40ml)溶液を、上記化合物(0.9g、1.64mmol)のTHF(40ml)溶液に一度で添加した。得られた溶液を、室温で3時間攪拌し、次いで、水とクロロホルムとの間で分配した。この有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして、茶色の油状物(0.7g)を得た。カラムクロマトグラフィー(95/5のCHCl3/MeOH)によって精製し、結晶した油状物として第1の(より早く溶出する)ジアステレオマー(0.09g、0.21mmol、13%)、より早く溶出するジアステレオマーとより遅く溶出するジアステレオマーとの混合物(0.25g、0.57mmol、35%)、および第2の(より遅く溶出する)ジアステレオマー(0.16g、0.36mmol、22%)を得た。
【0154】
(初めに溶出するジアステレオマーのスペクトルデータ:)
【0155】
【化47】
(第2番目に溶出するジアステレオマーのスペクトルデータ:)
【0156】
【化48】
(実施例29:合成化合物のまとめ)
表1に、式(Ia)のアミノホスホネートおよび式(Ib)のアミノホスホネートをまとめ、ここで、(Ia’)として示される場合、Z0、X1、X5、Y1、Y2およびY3は、Hであり、m=0であり、そしてn=0であり、(Ib’)として示される場合、Z0、X1、X5、およびY3は、Hであり、m=0であり、そしてn=0である。ここで、式(Ia’)および(Ib’)の化合物は、本明細書の上に記載されるプロセスに従って調製される:
【0157】
【化49】
表2に、本明細書の上に記載されるプロセスに従って調製された、式(Ia)のアミノホスホネートをまとめ、ここで、(Ia”)として示される場合、Z0はHであり、X1およびX5は、Hであり、そしてn=0である:
【0158】
【化50】
(実施例30:生物学的データ)
(A.Lp(a)の低下活性)
(1.インビトロデータ)
式(I)の化合物を、カニクイザル幹細胞の一次培養物中でapo(a)の産生を効果的に低下させ得ることについてアッセイした。
【0159】
(プロトコール)肝細胞を、以下に従う2工程のコラゲナーゼ灌流方法によって雄の成体カニクイザルの肝臓から単離した:C.Guguen−GuillouzoおよびA.Guillouzo「Methods for preparation of adult and fetal hepatocytes」の1〜12頁、「Isolated and Cultured Hepatocytes」、les editions Inserm Paris and John Libbery Eurotext London(1986)。
【0160】
細胞の生存を、トリパンブルー染色によって決定した。次いで、この細胞を、24ウェル組織培養プレートにおいて、10%の仔ウシ胎児血清を含むWilliams E組織培養物の1ウェルあたり500μlの体積中、2cm2あたり1.5〜2×105の生存細胞の密度で播種した。細胞を、エタノールに溶解した試験化合物(20μM)が存在するCO2インキュベーター(5% CO2)において、6〜24時間、37℃でインキュベートした。4つのウェルを、各化合物のために使用した。ニコチン酸おおびステロイドホルモンは、ヒトにおいてapo(a)を減少させることが公知であるので、ニコチン酸おおびステロイドホルモンを、このアッセイ系を確認するために参照として使用した。コントロール細胞を、エタノールのみの存在下でインキュベートした。
【0161】
培養培地中で分泌されるapo(a)の量を、市販のキットを使用するELISAによって直接アッセイした。培養培地中のapo(a)の濃度の変化を、コントロールプレートについて測定した値の割合として示す。
【0162】
(結果)化合物番号1、5、6、7、13、14、15、17、18、19、20、22、33、35、36、37、38、39、40、42、43、44、47、48、49、50、51、53、55、57、59、61、62、68、71、73、77、81、82、83、85、86、87、88、89、92、93、94ならびに実施例24、25、26および27の化合物を、20μMで試験し、そして約19%〜約55%の範囲で、apo(a)の分泌を低下させることを見出した。
【0163】
(2.インビボデータ)
(研究プロトコール)3kgと7kgとの間の重量の雄のカニクイザルを、それぞれ3〜4匹の動物の群に分けた。処理の前に、一定のベースライン値を確認するために、これらの血漿Lp(a)レベルを2ヶ月にわたって追跡した。試験化合物を、2週間、50mg/kg/日の用量の胃管栄養法により経口投与し、そしてLp(a)を、7日目および14日目に測定した。投薬期間後に、動物を4週間の期間、処置しないままで維持すると、この減少した血漿Lp(a)のレベルは、処置前のレベルに戻った。このコントロールは、測定されたLp(a)の減少が、試験化合物の薬理学的活性によって生じたという証拠を与えた。1日前および7日目または14日目に、一晩の絶食の後、血液のサンプルをEDTA上に採取し、そしてLp(a)を、高感度かつ特異的なELISA試験によって測定した。結果(各郡の3〜4つの値の平均)を、投薬前(1日前)の%として表現した。
【0164】
(結果)式(I)の選択した化合物を、インビボでの薬理学的活性を調査するために実験条件下で試験した。化合物番号15、18、33、36、38、39、40および44は、−20%から−40%(投薬前(1日前)から、7日目または14日目の変化%を測定した値)の範囲で、血漿Lp(a)を低下させる。
【0165】
さらなる研究において、実施例11の化合物を、12.5mg/kg/日および25mg/kg/日の用量で試験した。これらの化合物は、12.5mgの用量で−5%〜−15%の範囲および25mg/kg用量で−20%〜−25%の範囲(投薬目(1日前)から、7日目または14日目の変化%を測定した値)で、血漿Lp(a)を低下させることを見出した。
【0166】
(B.コレステロールの低下活性)
(研究プロトコール)3kgと7kgとの間の重量の雄のカニクイザルを、それぞれ3〜4匹の動物の群に分けた。処理の前に、一定のベースライン値を確認するために、これらの血漿コレステロール、LDLコレステロールおよびapo Bレベルを1ヶ月にわたって追跡した。試験化合物を、2週間、50mg/kg/日の用量で胃管栄養法により経口投与し、そしてLp B、コレステロール、および全血漿コレステロールを、7日目および14日目に測定した。投薬期間後に、動物を4週間の期間、処置しないままで維持すると、これらのコレステロールのレベルは、処置前のレベルに戻った。このコントロールは、測定されたコレステロールの減少が、試験化合物の薬理学的活性によって生じたという証拠を与えた。1日前および7日目または14日目に、一晩の絶食後、血液のサンプルをEDTA上に採取し、そしてapo Bを、ELISA試験(Morwell診断)によって測定し、そしてLDLコレステロールを、免疫濁度方法(Boehringer)によって測定し、そして全血漿コレステロールを、酵素学的方法(CHOD−PAP、Boehringer)によって測定した。結果(各郡の3〜4つの値の平均)を、投薬前(1日前)の%として表現した。
【0167】
(結果)式(I)の選択した化合物を、インビボでの薬理学的活性を調査するために、記載した実験条件下で試験した。化合物番号15、18、38、36、39、40および44は、−28%から−42%の範囲でapo Bを低下させ、−14%〜−22%の範囲でLDLコレステロールを低下させ、そして−17%から−20%の範囲で全血漿コレステロールを低下させた(これらの値は、投薬前(1日前)から、7日目または14日目の変化%を測定した)。
Claims (13)
- 式(Ia)の化合物または式(Ib)の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩であって:
X1、X2、X3、X4およびX5は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、C1〜C3アルコキシメチル、直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C8アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C8アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、ノルボルニル、アダマンチル、アミノ、C1〜C3アルキルで置換された1級もしくは2級のアミノ、シアノ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、およびニトロであるか;あるいは
X2が、X3と一緒になるか、もしくはX4が、X5と一緒になって、C1〜C4アルキル基で必要に応じて置換された5〜6員のアルキリデンジオキシ環を形成し得るか;または
X4が、X5と一緒になって、C1〜C4アルキル基で必要に応じて置換された5〜6員のアルキリデン環を形成し得;
R1およびR2は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、または直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C6アルキルであり;
Bは、CH2またはCH2−CH2であり;
nは、0または1であり;
Z0は、H、直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルカルボニル、またはC1〜C4ペルフルオロアルキルカルボニルであり;
mは、0または1〜4の整数であり;
Hetは、少なくとも1つの窒素原子を含む必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり;そして
式(Ia)の化合物について、Y1、Y2およびY3は、独立して、水素またはC1〜C4アルキルであり、そして式(Ib)の化合物について、Y3は、水素またはC1〜C4アルキルである、
化合物。 - 請求項1に記載の式(Ib)の化合物であって、該化合物が、Z異性体、E異性体、またはそれらの混合物である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
- アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルの減少、アポBおよびLDLコレステロールの血漿レベルの減少、および全血漿コレステロールの減少において使用するための医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルの減少により血栓崩壊を増加することによって血栓症を処置するための医薬を製造するための、請求項4に記載の使用。
- アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルを減少することによって血管形成後の再狭窄を処置するための医薬の製造のための、請求項4に記載の使用。
- アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルを減少することによってアテローム性動脈硬化症を処置するための医薬の製造のための、請求項4に記載の使用。
- 高コレステロール血症の処置のための医薬の製造のための、請求項4に記載の使用。
- アポタンパク質BおよびLDLコレステロールの血漿レベルを減少することによってアテローム性動脈硬化症を処置するための医薬を製造するための、請求項4に記載の使用。
- スタチンでの処置に対して耐性である患者においてコレステロールを低下することによって、アテローム性動脈硬化症を処置するための医薬を製造するための、請求項4に記載の使用。
- スタチンのような、コレステロール合成を減少させる化合物と関連して、アテローム性動脈硬化症を処置するための医薬を製造するための、請求項4に記載の使用。
- 請求項1に記載の化合物であって、該化合物が、以下:
(Z)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(Z)−ジイソプロピルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メチル)ピリジル)アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メトキシ)ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メトキシ)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(Z)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(Z)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(Z)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]エチルホスホネート;
ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ピリミジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジイソプロピルα−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジイソプロピルα−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(4,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(4,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(4−メトキシ−6−メチルピリミジニル))−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−ピリミジニル)−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−ピリミジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリミジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(4−メチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(4−メチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(4−メチルピリミジニル))−アミノ]−エチルホスホネート;
(Z)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2,6−ジメチルピリミジニル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−チアゾリル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチルチアゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(1,3,4−チアジアゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチルピラジニル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(5−メチルピラジニル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(6−メチルピリダジニル))−アミノ]−エチルホスホネート;
(E)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(4−(1,3,5−トリメチルピラゾリル))−アミノ]−ビニルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(4−(1,3,5−トリメチルピラゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−ベンゾチアゾリル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジメチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジメチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(1,3−ジメチルピラゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−イソオキサゾリル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(5−メチルイソオキサゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(5−(3−メチルイソオキサゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(4−メチルオキサゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(2−(4−メチルチアゾリル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−フェニル−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−クロロフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−メトキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−メチル−N−(3−ピコリル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−メチル−N−(2−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−メチル−N−(2−(2−エチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−メチル−α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルα−メチル−α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;および
ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル))−アミノピリジル]−プロピルホスホネート、
から選択される、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、該化合物が、以下:
(±)−ジエチルα−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(±)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(ピラジニル)−アミノ]−エチルホスホネート;
(±)−ジイソプロピルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−3−(2,6−ジメチル)ピリジル−アミノ]−エチルホスホネート;
(±)−ジイソプロピルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−3−(2,6−ジメチル)ピリジル−アミノ]−エチルホスホネート;
(±)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
(±)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート、およびそれらのリン酸二水素塩;ならびに
(−)−ジエチルα−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート、およびそれらのリン酸二水素塩、
から選択される、化合物。
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