JP2004513121A - Phthalazinone derivatives - Google Patents

Abstract

ＰＡＲＰ活性を阻害する医薬の製造における、下記式の化合物ならびに該化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学保護体およびプロドラッグの使用。
【化１】

式中、
ＡおよびＢは一体となって、置換されていても良い縮合芳香環を表し；
Ｒ_ｃは−Ｌ−Ｒ_Ｌによって表され；Ｌは式−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｑ_ｎ２−（ＣＨ_２）_ｎ３−のものであり；
ｎ_１、ｎ_２およびｎ_３はそれぞれ、０、１、２および３から選択され；ｎ_１、ｎ_２およびｎ_３の合計は１、２または３であり；Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣ（＝Ｏ）から選択され；Ｒ_Ｌは置換されていても良いＣ_５−２０アリール基であり；
Ｒ_Ｎは、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−２０複素環およびＣ_５−２０アリール、ヒドロキシ、エーテル、ニトロ、アミノ、アミド、チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホンから選択される。新規化合物、ならびにそれらの医薬としての使用も開示される。Use of a compound of the following formula and isomers, salts, solvates, chemoprotectants and prodrugs of the compound in the manufacture of a medicament for inhibiting PARP activity.
Embedded image

Where:
A and B together represent an optionally substituted fused aromatic ring;
R _c is represented by _{-L-R L;} L is the formula _{- (CH 2) n1 -Q n2} - (CH 2) n3 - are of;
n ₁ , n ₂ and n ₃ are each selected from 0, 1, 2 and 3; the sum of n ₁ , n ₂ and n ₃ is 1, 2 or 3; Q is O, S, NH or R _L is an optionally substituted C _5-20 aryl group;
R _N is selected from hydrogen, optionally substituted C _1-7 alkyl, C _3-20 heterocycle and C _5-20 aryl, hydroxy, ether, nitro, amino, amide, thiol, thioether, sulfoxide and sulfone. Is done. Also disclosed are novel compounds, as well as their use as medicaments.

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、フタラジノン誘導体およびそれの医薬としての使用に関する。詳細には本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼおよびポリＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼとも称され、一般にはＰＡＲＰと称される酵素ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼの活性を阻害する上でのその化合物の使用に関するものである。
【０００２】
発明の背景
ＤＮＡ一本鎖または二本鎖の切断を認識し、それに急速に結合する能力により、哺乳動物酵素ＰＡＲＰ（１１３−ｋＤａの多領域タンパク質）が、ＤＮＡ損傷の信号伝達において示唆されている（Ｄ′Ａｍｏｕｒｓ ｅｔ ａｌ， １９９９， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． ３４２： ２４９−２６８）。
【０００３】
いくつかの所見から、遺伝子増幅、細胞***、分化、アポトーシス、ＤＮＡ塩基除去修復ならびにテロメア長さおよび染色体安定性に対する効果などの多様なＤＮＡ関係機能にＰＡＲＰが関与しているという結論が得られている（ｄ′Ａｄｄａ ｄｉ Ｆａｇａｇｎａ ｅｔ ａｌ， １９９９， Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎ．， ２３（１）： ７６−８０）。
【０００４】
ＰＡＲＰがＤＮＡ修復および他のプロセスを調節する機序に関する研究によって、細胞核内でのポリ（ＡＤＰ−リボース）鎖形成におけるそれの重要性が確認されている（Ａｌｔｈａｕｓ， Ｆ． Ｒ． ａｎｄ Ｒｉｃｈｔｅｒ， Ｃ．， １９８７， ＡＤＰ Ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ： Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｂｅｒｌｉｎ）。ＤＮＡ−結合活性化ＰＡＲＰはＮＡＤを利用して、トポイソメラーゼ、ヒストン類およびＰＡＲＰ自体などの多様な核標的タンパク質上でポリ（ＡＤＰ−リボース）を合成する（Ｒｈｕｎ ｅｔ ａｌ， １９９８， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ２４５： １−１０）。
【０００５】
ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化も、悪性トランスフォーメーションに関連していた。例えば、ＳＶ４０−トランスフォーム線維芽細胞の単離核ではＰＡＲＰ活性は相対的に高く、一方で白血病細胞および結腸癌細胞のいずれも同等の正常な白血球および結腸粘膜より高い酵素活性を示す（Ｍｉｗａ ｅｔ ａｌ， １９７７， Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． １８１： ３１３−３２１； Ｂｕｒｚｉｏ ｅｔ ａｌ， １９７５， Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｉ． Ｍｅｄ． １４９： ９３３−９３８ ； ａｎｄ Ｈｉｒａｉ ｅｔ ａｌ， １９８３， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４３： ３４４１−３４４６）。
【０００６】
多くの低分子量ＰＡＲＰ阻害薬を用いて、ＤＮＡ修復におけるポリ（ＡＤＰ−リボシル）化の機能的役割が解明されている。アルキル化剤で処理した細胞では、ＰＡＲＰの阻害によって、ＤＮＡ鎖切断および細胞死に顕著な増加が生じる（Ｄｕｒｋａｃｚ ｅｔ ａｌ， １９８０， Ｎａｔｕｒｅ ２８３： ５９３−５９６； Ｂｅｒｇｅｒ， Ｎ． Ａ．， １９８５， Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １０１： ４−１４）。
【０００７】
その後、そのような阻害薬が、致死的となり得る損傷の修復を抑制することで、放射線応答の効果を促進することが明らかになっている（Ｂｅｎ−Ｈｕｒ ｅｔ ａｌ， １９８４， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ， ４９ （Ｓｕｐｐｌ． ＶＩ）： ３４−４２ ； Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ， １９９９， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｒａｄｉａｔ． Ｂｉｏｉ．， ７５： ９１−１００）。ＰＡＲＰ阻害薬が、低酸素性腫瘍細胞の放射線増感において有効であることが報告されている（米国特許第５０３２６１７号；米国特許第５２１５７３８号および米国特許第５０４１６５３号）。
【０００８】
さらに、ＰＡＲＰノックアウト（ＰＡＲＰ−／−）動物は、アルキル化剤およびγ線照射に応答してゲノム不安定性を示す（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ， １９９５， Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．， ９： ５０９−５２０； Ｍｅｎｉｓｓｉｅｒ ｄｅ Ｍｕｒｃｉａ ｅｔ ａｌ， １９９７， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９４： ７３０３−７３０７）。
【０００９】
ＰＡＲＰに関する役割は、ある種の血管疾患、敗血症ショック、虚血性損傷および神経毒性においても示されている（Ｃａｎｔｏｎｉ ｅｔ ａｌ， １９８９， Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ， １０１４： １−７； Ｓｚａｂｏ， ｅｔ ａｌ， １９９７， Ｊ． Ｃｌｉｎ． ｌｎｖｅｓｔ．， １００： ７２３−７３５）。後にＰＡＲＰによって認識されるＤＮＡにおける鎖切断を生じる酸素ラジカルＤＮＡ損傷は、ＰＡＲＰ阻害薬試験によって示されるそのような疾患状態に対する主要な寄与因子である（Ｃｏｓｉ ｅｔ ａｌ， １９９４， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｒｅｓ．， ３９： ３８−４６； Ｓａｉｄ ｅｔ ａｌ， １９９６， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ．， ９３： ４６８８−４６９２）。より最近ではＰＡＲＰは、出血性ショックの病因において何らかの役割を果たすことが示されている（Ｌｉａｕｄｅｔ ｅｔ ａｌ， ２０００， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ．， ９７（３）： １０２０３−１０２０８）。
【００１０】
哺乳動物細胞の効率的レトロウィルス感染が、ＰＡＲＰ活性の阻害によって遮断されることも明らかになっている。組換えレトロウィルスベクター感染のそのような阻害は、各種の異なる細胞型で起こることが明らかになっている（Ｇａｋｅｎ ｅｔ ａｌ， １９９６， Ｊ． Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， ７０（６）： ３９９２−４０００）。そこでＰＡＲＰの阻害薬が、抗ウィルス療法および癌治療での使用に向けて開発されている（ＷＯ　９１／１８５９１）。
【００１１】
さらにＰＡＲＰ阻害は、ヒト線維芽細胞における加齢特性の開始を遅延させるものと推定されている（Ｒａｔｔａｎ ａｎｄ Ｃｌａｒｋ， １９９４， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ．， ２０１（２）： ６６５−６７２）。それは、ＰＡＲＰがテロメア機能の制御において果たす役割に関係する可能性がある（ｄ′Ａｄｄａ ｄｉ Ｆａｇａｇｎａ ｅｔ ａｌ， １９９９， Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎ．， ２３（１）： ７６−８０）。
【００１２】
米国特許第５８７４４４４号には、多くのＰＡＲＰ阻害薬が開示されており、その中に１（２Ｈ）−フタラジノン（１００）がある。
【化４】

【００１３】
発明の概要
本発明者らは、１（２Ｈ）−フタラジノンのある種の誘導体および関連化合物がＰＡＲＰ活性の阻害を示すことを発見した。
【００１４】
従って本発明の第１の態様は、ＰＡＲＰ活性を阻害する医薬の製造における、下記式の化合物ならびにその化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学保護体およびプロドラッグの使用を提供する。
【化５】

式中、
ＡおよびＢは一体となって、置換されていても良い縮合芳香環を表し；
Ｒ_ｃは−Ｌ−Ｒ_Ｌによって表され；Ｌは式−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｑ_ｎ２−（ＣＨ_２）_ｎ３−のものであり；
ｎ_１、ｎ_２およびｎ_３はそれぞれ、０、１、２および３から選択され；ｎ_１、ｎ_２およびｎ_３の合計は１、２または３であり；Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）または−ＣＲ_１Ｒ_２−から選択され；Ｒ_１およびＲ_２は独立に、水素、ハロゲンまたは置換されていても良いＣ_１−７アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一体となって、飽和（Ｃ_３−７シクロアルキル基）もしくは不飽和（Ｃ_３−７シクロアルケニル基）であることができるＣ_３−７環状アルキル基を形成していても良く、あるいはＲ_１およびＲ_２の一方がＲ_Ｌにおける原子に結合して、Ｑ、−（ＣＨ_２）_ｎ３−（存在する場合）およびＲ_Ｌの一部においてＲ_１およびＲ_２が結合している炭素原子を含む不飽和_３−７シクロアルケニル基を形成していても良く；Ｒ_Ｌは置換されていても良いＣ_５−２０アリールであり；Ｒ_Ｎは、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−２０複素環およびＣ_５−２０アリール、ヒドロキシ、エーテル、ニトロ、アミノ、アミド、チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホンから選択される。
【００１５】
本発明の第２の態様は、下記式の化合物ならびにその化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学保護体およびプロドラッグである。
【化６】

式中、
ＡおよびＢは一体となって、置換されていても良い縮合芳香環を表し；
Ｒ_ｃは−ＣＨ_２−Ｒ_Ｌであり；
Ｒ_Ｌは置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ_Ｎは水素である。
【００１６】
本発明の第３の態様は、第２の態様の化合物および製薬上許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
本発明の第４の態様は、ヒトもしくは動物の身体の治療方法における第２の態様の化合物の使用に関する。
【００１８】
本発明のさらに別の態様は、血管疾患；敗血症ショック；虚血性損傷；神経毒性；出血性ショック；ウィルス感染；またはＰＡＲＰ活性阻害によって改善される疾患の治療用の医薬製造における本発明の第１の態様で定義の化合物の使用を提供する。
【００１９】
本発明のさらに別の態様は、癌療法において補助手段として使用される医薬または電離放射線または化学療法剤による治療に向けて腫瘍細胞を強化するための医薬の製造における、本発明の第１の態様で定義の化合物の使用を提供する。
【００２０】
図面の簡単な説明
図１〜１９には本発明による化合物を示してある。
【００２１】
発明の説明
定義
本明細書において「芳香環」という用語は、従来の意味で環状芳香族構造、すなわち非局在化π−電子軌道を有する環状構造を指すのに用いられる。
【００２２】
主核に縮合した芳香環、すなわち−Ａ−Ｂ−によって形成される環は、さらに別の縮合芳香環を有することができる（例えばナフチル基またはアントラセニル基が得られる）。芳香環は専ら炭素原子を有することができるか、あるいは炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄原子など（ただしこれらに限定されるものではない）の１以上のヘテロ原子を有することができる。芳香環は好ましくは、５個または６個の環原子を有する。
【００２３】
芳香環は置換されていても良い。置換基自体がアリール基を有する場合、そのアリール基は、それが結合しているアリール基の一部とは見なさない。例えば、ビフェニル基は本明細書においては、フェニル基で置換されたフェニル基（１個の芳香環を有するアリール基）と考える。同様にベンジルフェニル基は、ベンジル基で置換されたフェニル基（１個の芳香環を有するアリール基）と考える。
【００２４】
好ましい実施形態の１群において芳香族基は、環原子が炭素、窒素、酸素および硫黄から選択され、環が置換されていても良い５個もしくは６個の環原子を有する１個の芳香環を有する。その基の例としては、ベンゼン、ピラジン、ピロール、チアゾール、イソオキサゾールおよびオキサゾールなどがある。２−ピロンも芳香環と考えることができるが、あまり好ましいものではない。
【００２５】
芳香環が６個の原子を有する場合、好ましくは環原子の少なくとも４個、または５個もしくは全てが炭素である。他の環原子は、窒素、酸素および硫黄から選択され、窒素および酸素が好ましい。好適な基には、ヘテロ原子を持たない環（ベンゼン）；１個の窒素環原子を有する環（ピリジン）；２個の窒素環原子を有する環（ピラジン、ピリミジンおよびピリダジン）；１個の酸素環原子を有する環（ピロン）；ならびに１個の酸素および１個の窒素環原子を有する環（オキサジン）などがある。
【００２６】
芳香環が５個の環原子を有する場合、好ましくはその環原子の少なくとも３個が炭素である。残りの環原子は、窒素、酸素および硫黄から選択される。好適な環には、１個の窒素環原子を有する環（ピロール）；２個の窒素環原子を有する環（イミダゾール、ピラゾール）；１個の酸素環原子を有する環（フラン）；１個の硫黄環原子を有する環（チオフェン）；１個の窒素および１個の硫黄環原子を有する環（チアゾール）；ならびに１個の窒素および１個の酸素環原子を有する環（イソオキサゾールもしくはオキサゾール）などがある。
【００２７】
芳香環は、いずれか使用可能な環位置に１以上の置換基を有することができる。その置換基は、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、エーテル、チオール、チオエーテル、アミノ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_３−２０複素環およびＣ_５−２０アリールから選択される。芳香環はさらに、一体となって環を形成する１以上の置換基を有することもできる。詳細にはそれは、式−（ＣＨ_２）_ｍ−または−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−（ｍは２、３、４または５であり、ｐは１、２または３である）のものであることができる。
【００２８】
Ｃ_１−７アルキル：本明細書で使用される「Ｃ_１−７アルキル」という用語は、脂肪族もしくは脂環式またはそれらの組み合わせであることができ、飽和、部分不飽和または完全不飽和であることができる１〜７個の炭素原子を有するＣ_１−７炭化水素化合物から水素原子を除去することで得られる１価部分に関係するものである。
【００２９】
（未置換）飽和直鎖Ｃ_１−７アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｎ−ペンチル（アミル）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
（未置換）飽和分岐Ｃ_１−７アルキル基の例には、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびネオペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
飽和脂環式（炭素環式）Ｃ_１−７アルキル基（「Ｃ_３−７シクロアルキル」基とも称される）の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの未置換基ならびにメチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルなどの置換された基（例えば、そのような基を有する基）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
１以上の炭素−炭素二重結合を有する（未置換）不飽和Ｃ_１−７アルキル基（「Ｃ_２−７アルケニル」基とも称される）の例には、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ_２）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
１以上の炭素−炭素三重結合を有する（未置換）不飽和Ｃ_１−７アルキル基（「Ｃ_２−７アルキニル」基とも称される）の例には、エチニル（エチニル）および２−プロピニル（プロパルギル）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
１以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和脂環式（炭素環式）Ｃ_１−７アルキル基（「Ｃ_３−７シクロアルケニル」基とも称される）の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどの未置換基、ならびにシクロプロペニルメチルおよびシクロヘキセニルメチルなどの置換された基（例えば、そのような基を有する基）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
Ｃ_３−２０複素環：本明細書で使用される「Ｃ_３−２０複素環」という用語は、１個の環または２個以上の環（例：スピロ、縮合、架橋）を有し、１〜１０個が環ヘテロ原子である３〜２０個の環原子を有し、その環のうちの少なくとも一つが複素環である非芳香族Ｃ_３−２０複素環化合物の環原子から水素原子を除去することで得られる１価部分に関係するものである。好ましくは各環は、３〜７個の環原子を有し、そのうちの１〜４個は環ヘテロ原子である。
【００３６】
「Ｃ_３−２０」は、炭素原子かヘテロ原子かとは無関係に環原子を指す。
【００３７】
１個の窒素環原子を有するＣ_３−２０複素環基の例には、アジリジン、アゼチジン、アゼチン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジンおよびジヒドロピロール（アゾリン）から誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
１個の酸素環原子を有するＣ_３−２０複素環基の例としては、オキシラン、オキセタン、オキソラン（テトラヒドロフラン）、オキソール（ジヒドロフラン）、オキサン（テトラヒドロピラン）、ジヒドロピランおよびピランから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。置換Ｃ_３−２０複素環基の例には、環状の形での糖、例えばフラノース類およびピラノース類などがあり、例を挙げるとリボース、リキソース、キシロース、ガラクトース、ショ糖、フルクトースおよびアラビノースなどがある。
【００３９】
１個の硫黄環原子を有するＣ_３−２０複素環基の例には、チオラン（テトラヒドロチオフェン、チアン）およびテトラヒドロチオピランから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
２個の酸素環原子を有するＣ_３−２０複素環基の例には、ジオキサンから誘導されるもの、例えば１，３−ジオキサンおよび１，４−ジオキサンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
２個の窒素環原子を有するＣ_３−２０複素環基の例には、ジアゾリジン（ピラゾリジン）、ピラゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリンおよびピペラジンから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
１個の窒素環原子および１個の酸素環原子を有するＣ_３−２０複素環基の例には、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジンおよびオキサジンから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
１個の酸素環原子および１個の硫黄環原子を有するＣ_３−２０複素環基の例には、オキサチオランおよびオキサチアンから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
１個の窒素環原子および１個の硫黄環原子を有するＣ_３−２０複素環基の例には、チアゾリン、チアゾリジンおよびチオモルホリンから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
Ｃ_３−２０複素環基の他の例には、オキサジアジンなどがあるが、これに限定されるものではない。
【００４６】
Ｃ_３−２０複素環が置換されている場合、その置換基は炭素原子上または窒素（存在する場合）原子上である。
【００４７】
Ｃ_５−２０アリール：本明細書で使用される「Ｃ_５−２０アリール」という用語は、１個の環または２個以上の環（例：縮合）を有し、５〜２０個の環原子を有し、前記環のうちの少なくとも一つが芳香環であるＣ_５−２０芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することで得られる１価部分に関係するものである。好ましくは各環は５〜７個の環原子を有する。
【００４８】
環原子は、「カルボアリール基」の場合のように全て炭素原子であることができ、その場合にはその基は簡便に、「Ｃ_５−２０カルボアリール」基と称することができる。
【００４９】
環ヘテロ原子を持たないＣ_５−２０アリール基（すなわち、Ｃ_５−２０カルボアリール基）の例には、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ_６）、ナフタレン（Ｃ_１０）、アントラセン（Ｃ_１４）、フェナントレン（Ｃ_１４）およびピレン（Ｃ_１６）から誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
別の形態として環原子は、「ヘテロアリール基」の場合のように、酸素、窒素および硫黄など（これらに限定されるものではない）の１以上のヘテロ原子を有することができる。その場合、その基は簡便には、「Ｃ_５−２０ヘテロアリール」基と称することができ、その場合の「Ｃ_５−２０」は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかとは無関係に環原子を指す。好ましくは各環は、５〜７個の環原子を有し、そのうちの０〜４個が環ヘテロ原子である。
【００５１】
Ｃ_５−２０ヘテロアリール基の例には、フラン（オキソール）、チオフェン（チオール）、ピロール（アゾール）、イミダゾール（１，３−ジアゾール）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾールおよびオキサトリアゾールから誘導されるＣ_５ヘテロアリール基；ならびにイソオキサジン、ピリジン（アジン）、ピリダジン（１，２−ジアジン）、ピリミジン（１，３−ジアジン；例えばシトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）、トリアジン、テトラゾールおよびオキサジアゾール（フラザン）から誘導されるＣ_６ヘテロアリール基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
ヘテロアリール基は、炭素環原子またはヘテロ環原子を介して結合していることができる。
【００５３】
縮合環を有するＣ_５−２０ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドールから誘導されるＣ_９ヘテロアリール基；キノリン、イソキノリン、ベンゾジアジン、ピリドピリジンから誘導されるＣ_１０ヘテロアリール基；アクリジンおよびキサンテンから誘導されるＣ_１４ヘテロアリール基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
単独であるか別の置換基の一部であるかとは無関係に、上記のＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−２０複素環およびＣ_５−２０アリール基はそれ自体が、それ自体ならびに下記に挙げた別の置換基から選択される１以上の基で置換されていても良い。
【００５５】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ。
【００５６】
ヒドロキシ：−ＯＨ。
【００５７】
エーテル：−ＯＲ、この式中Ｒはエーテル置換基であり、例えばＣ_１−７アルキル基（Ｃ_１−７アルコキシ基とも称される）、Ｃ_３−２０複素環基（Ｃ_３−２０複素環オキシ基とも称される）またはＣ_５−２０アリール基（Ｃ_５−２０アリールオキシ基とも称される）、好ましくはＣ_１−７アルキル基である。
【００５８】
ニトロ：−ＮＯ_２。
【００５９】
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
【００６０】
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、式中においてＲはアシル置換基であり、例えばＣ_１−７アルキル基（Ｃ_１−７アルキルアシルまたはＣ_１−７アルカノイルとも称される）、Ｃ_３−２０複素環基（Ｃ_３−２０複素環アシルとも称される）またはＣ_５−２０アリール基（Ｃ_５−２０アリールアシルとも称される）、好ましくはＣ_１−７アルキル基である。アシル基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３（ブチリル）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
カルボキシ（カルボン酸）：−ＣＯＯＨ。
【００６２】
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、式中Ｒはエステル置換基であり、例えばＣ_１−７アルキル基、Ｃ_３−２０複素環基またはＣ_５−２０アリール基、好ましくはＣ_１−７アルキル基である。エステル基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、式中Ｒ^１およびＲ^２は独立に、アミノ基について定義のアミノ置換基である。アミド基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２ならびにＲ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素原子と一体となって、例えばピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニルおよびピペラジノカルボニルにおけるような複素環構造を形成しているアミド基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
アミノ：−ＮＲ^１Ｒ^２、式中Ｒ^１およびＲ^２は独立にアミノ置換基であり、例えば水素、Ｃ_１−７アルキル基（Ｃ_１−７アルキルアミノまたはジ−Ｃ_１−７アルキルアミノとも称される）、Ｃ_３−２０複素環基またはＣ_５−２０アリール基、好ましくはＨまたはＣ_１−７アルキル基であり、あるいは「環状」アミノ基の場合、Ｒ^１およびＲ^２はそれらが結合している窒素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成している。アミノ基の例には、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２および−ＮＨＰｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。環状アミノ基の例には、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ペルヒドロジアゼピノ、モルホリノおよびチオモルホリノなどがあるが、これらに限定されるものではない。環状アミノ基は、例えばカルボキシ、カルボキシレートおよびアミドなどの本明細書で定義のいずれかの置換基によって、その環上で置換されていることができる。特定の形のアミノ基には、Ｒ^１およびＲ^２のうちの一方がスルホン（−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ）であり、Ｒがスルホン置換基であるものがあり、その基はスルホンアミド基と称することができる。スルホンアミド基の例には、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｐｈおよび−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｃ_６Ｈ_４Ｆなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、式中Ｒ^１はアミド置換基、例えば水素、Ｃ_１−７アルキル基、Ｃ_３−２０複素環基またはＣ_５−２０アリール基、好ましくはＨまたはＣ_１−７アルキル基、最も好ましくはＨであり、Ｒ^２はアシル置換基、例えばＣ_１−７アルキル基、Ｃ_３−２０複素環基またはＣ_５−２０アリール基、好ましくはＣ_１−７アルキル基である。アシルアミド基の例には、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
ある特定の形のアシルアミド基に、Ｒ^２がアミノ基（−ＮＲ^３Ｒ^４）であり、Ｒ^３およびＲ^４が独立にアミノ置換基であるものがあり、そこでその基はウレイド基と称することができる。ウレイド基の例には、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、式中Ｒはアシルオキシ置換基、例えばＣ_１−７アルキル基、Ｃ_３−２０複素環基またはＣ_５−２０アリール基、好ましくはＣ_１−７アルキル基である。アシルオキシ基の例には、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_６Ｈ_４Ｆおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｐｈなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
チオール：−ＳＨ。
【００６９】
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ、式中Ｒはチオエーテル置換基、例えばＣ_１−７アルキル基（Ｃ_１−７アルキルチオ基とも称される）、Ｃ_３−２０複素環基またはＣ_５−２０アリール基、好ましくはＣ_１−７アルキル基である。Ｃ_１−７アルキルチオ基の例には、−ＳＣＨ_３および−ＳＣＨ_２ＣＨ_３などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
スルホキシド（スルフィニル）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、式中Ｒはスルホキシド置換基、例えばＣ_１−７アルキル基、Ｃ_３−２０複素環基またはＣ_５−２０アリール基、好ましくはＣ_１−７アルキル基である。スルホキシド基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_３および−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ、式中Ｒはスルホン置換基、例えばＣ_１−７アルキル基、Ｃ_３−２０複素環基またはＣ_５−２０アリール基、好ましくはＣ_１−７アルキル基である。スルホン基の例には、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＦ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_３および４−メチルフェニルスルホニル（トシル）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
上記のように、上記の置換基を形成する基、例えばＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−２０複素環およびＣ_５−２０アリールは、それ自体が置換されていても良い。そこで上記の定義は、置換されている置換基を含むものである。
【００７３】
環を形成する置換基
Ｒ_ｃの一部を形成する環上の置換基と縮合芳香環上の置換基（−Ａ−Ｂ−によって表される）とが一体となって環内連結を形成して、化合物においてさらに別の環状構造を形成することが可能である。
【００７４】
環内連結を形成する芳香環上の置換基は好ましくは、中心部分に隣接する原子上のものである（すなわちα位）。
【００７５】
環内連結を形成するＲ_ｃ上の置換基は好ましくは、中央部分に結合した原子から原子１個離れた原子上のものである。
【００７６】
２つの環の間の連結は単結合であることができるか、あるいは式−（ＣＨ_２）_ｎ１′−Ｑ′_ｎ２′−（ＣＨ_２）_ｎ３′−のものであることができ、ｎ１′、ｎ２′およびｎ３′はそれぞれ０、１、２および３から選択され、ｎ１′、ｎ２′およびｎ３′の合計は３以下である。Ｑ′はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣ（＝Ｏ）である。
【００７７】
さらに別の好ましいもの
適用可能な場合には、下記の好ましいものを本発明の各態様に適用することができる。
【００７８】
本発明において、−Ａ−Ｂ−によって表される縮合芳香環は好ましくは炭素環原子のみからなることから、ベンゼン、ナフタレンであることができ、より好ましくはベンゼンである。上述のように、これらの環は置換されていても良いが、一部の実施形態では好ましくは未置換である。
【００７９】
Ｒ_Ｎは好ましくは、水素およびアミドから選択される。１実施形態では、Ｒ_Ｎは好ましくはアミドであり、１個のアミド置換基は好ましくはパラ位でフッ素によって置換されていても良いフェニルである。別の実施形態ではＲ_Ｎは好ましくはＨである。
【００８０】
Ｌでは、各Ｑ（ｎ２が１より大きい場合）がＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣ（＝Ｏ）から選択されることが好ましい。
【００８１】
Ｌは好ましくは、式−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｑ_ｎ２−のものであり、式中ｎ１は０、１、２および３から選択され、ｎ２は０および１から選択され（ｎ１およびｎ２の合計は１、２または３である）、より好ましくはｎ２は０である。ｎ１は好ましくは１または２、より好ましくは１である。Ｌについての最も好ましい選択肢は、−ＣＨ_２−である。
【００８２】
ＬにおけるＱが−ＣＲ_１Ｒ_２−である場合、ｎ２は好ましくは１である。１実施形態ではＲ_１は、置換されていても良いＣ_１−７アルキルであり、Ｒ_２は水素である。Ｒ_１はより好ましくは、置換されていても良いＣ_１−４アルキルであり、最も好ましくは未置換Ｃ_１−４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ_１およびＲ_２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、飽和Ｃ_３−７環状アルキル基、より好ましくはＣ_５−７環状アルキル基を形成している。別の実施形態では、Ｒ_１はＲ_Ｌにおける原子に結合して、不飽和Ｃ_３−７シクロアルケニル基、より好ましくはＣ_５−７シクロアルケニル基を形成しており、その基はＱ、−（ＣＨ_２）_ｎ３−（存在する場合）およびＲ_Ｌの一部にＲ_１およびＲ_２が結合している炭素原子を有し、Ｒ_２は水素である。
【００８３】
Ｒ_Ｌは好ましくは、ベンゼン環、ナフタレン、ピリジンまたは１，３−ベンゾジオキソール、より好ましくはベンゼン環である。
【００８４】
Ｒ_Ｌがベンゼン環である場合、それは好ましくは置換されている。その１以上の置換基は、Ｃ_１−７アルキル、より好ましくはメチル、ＣＦ_３；Ｃ_５−２０アリール；Ｃ_３−２０複素環；ハロ、より好ましくはフッ素；ヒドロキシ；エーテル、より好ましくはメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシおよびシクロペントキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ、エステルおよびアミドなどのカルボニル基；アミノ（スルホンアミドなど）、より好ましくは−ＮＨ_２、−ＮＨＰｈおよびモルホリノなどのシクロアミノ基；ウレイド基などのアシルアミドであって、アシルもしくはアミノ置換基が好ましくはそれ自体がフッ素化されていても良いフェニルであるもの；アシルオキシ；チオール；チオエーテル；スルホキシド；スルホンから選択することができる。
【００８５】
実施形態の１群では、フェニルもしくはフッ素化フェニル要素を有する置換基とともに、フッ素が置換基として特に好ましいものである。
【００８６】
Ｒ_Ｌがフェニルである場合のベンゼン環の好ましい置換基には、以下のものなどがある。
【００８７】
（ｉ）アシルアミドであって、アミド置換基がＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−２０複素環およびＣ_５−２０アリール、より好ましくはＣ_１−７アルキルおよびＣ_５−２０アリールから選択され、それらの基がさらに置換されていても良いもの。存在しても良い置換基は、上記で挙げたものから選択することができるが、特に興味深いものにはＣ_１−７アルキルおよびＣ_５−２０アリール基、ハロ、エーテル、チオエーテルおよびスルホン基などがある。
【００８８】
（ｉｉ）ウレイドであって、１個のアミン置換基が好ましくは水素であり、他方がＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−２０複素環およびＣ_５−２０アリール、より好ましくはＣ_１−７アルキルおよびＣ_５−２０アリールから選択され、それらがさらに置換されていても良いもの。存在しても良い置換基は、上記で挙げたものから選択することができるが、特に興味深いものにはＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−２０複素環およびＣ_５−２０アリール基、ハロおよびエーテル基などがある。
【００８９】
（ｉｉｉ）スルホンアミノであって、アミン置換基が好ましくは水素であり、スルホン置換基がＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−２０複素環およびＣ_５−２０アリール、より好ましくはＣ_１−７アルキルおよびＣ_５−２０アリールから選択され、それらの基がさらに置換されていても良いもの。存在しても良い置換基は、上記で挙げたものから選択することができるが、特に興味深いものにはＣ_５−２０アリール基およびアシルアミド基などがある。
【００９０】
（ｉｖ）アシルオキシであって、アシルオキシ置換基がＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−２０複素環およびＣ_５−２０アリール、より好ましくはＣ_１−７アルキルおよびＣ_５−２０アリールから選択され、それらの基がさらに置換されていても良いもの。存在しても良い置換基は、上記で挙げたものから選択することができるが、特に興味深いものにはＣ_１−７アルキルおよびＣ_５−２０アリール基、ハロ、エーテル、チオエーテル、スルホンおよびニトロ基などがある。
【００９１】
ＡとＢが一体となって置換縮合芳香環を表す場合、置換基はＲ_ｃの一部を形成する環上の置換基と環内連結を形成していないことが好ましい。５位の置換基が特に好ましい。
【００９２】
適宜に、上記の好ましいものを互いに組み合わせることができる。
【００９３】
含まれる他の形態
上記のものには、公知のイオン型、塩型、溶媒和物型およびこれら置換基の保護型が含まれる。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）についての言及は、アニオン（カルボキシレート）型（−ＣＯＯ⁻）、それの塩もしくは溶媒和物、ならびに従来の保護型をも含むものである。同様に、アミノ基についての言及は、プロトン化型（−Ｎ^＋ＨＲ^１Ｒ^２）、アミノ基の塩もしくは溶媒和物（例：塩酸塩）ならびにアミノ基の従来の保護型を含むものである。同様に、ヒドロキシル基についての言及は、アニオン型（−Ｏ⁻）、それの塩または溶媒和物、ならびにヒドロキシル基の従来の保護型をも含むものである。
【００９４】
異性体、塩、溶媒和物、保護型およびプロドラッグ
ある種の化合物は、１以上の特定の幾何型、光学型、エナンチオマー型、ジアステレオマー型、エピマー型、立体異性体型、互変異、立体配座型またはアノマー型で存在する場合があり、それにはシスおよびトランス型；Ｅ型およびＺ型；ｃ、ｔおよびｒ型；エンドおよびエキソ型；Ｒ、Ｓおよびメソ型；ＤおよびＬ型；ｄおよびｌ型；（＋）および（−）型；ケト、エノールおよびエノレート型；シンおよびアンチ型；シンクリナルおよびアンチクリナル型；αおよびβ型；アキシャルおよびエカトリアル型；ボート、チェア、ねじれ、包接および半チェア型；ならびにこれらの組み合わせなど（以下総称して「異性体」（または「異性体型」））があるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
化合物が結晶型である場合、それは多くの多形型で存在することができる。
【００９６】
留意すべき点として、互変異体について下記で説明するものを除き、構造（または構成）異性体（すなわち、空間的な原子の位置によってのみではなく、原子間の連結において異なる異性体）は、特に本明細書で使用される場合の「異性体」という用語から除外される。例えばメトキシ基−ＯＣＨ_３についての言及は、それの構造異性体であるヒドロキシメチル基−ＣＨ_２ＯＨについて言及しているものと解釈すべきではない。同様に、オルトクロロフェニルについての言及は、それの構造異性体であるメタクロロフェニルについての言及と解釈すべきではない。しかしながら、ある種の構造についての言及が、その種類の範囲に含まれる構造異性体をも含む場合がある（例えば、Ｃ_１−７アルキルには、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが含まれ；ブチルにはｎ−、イソ、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；メトキシフェニルにはオルト−、メタ−およびパラ−メトキシフェニルが含まれる）。
【００９７】
上記の除外は、ケト／エノール、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、およびニトロ／アシニトロという互変異体ペアの場合のように、ケト、エノールおよびエノレート型という互変異型に関するものではない。
【００９８】
本発明に特に関連するものとしては、以下に示したようなＲ_ＮがＨである場合に存在する互変異体ペアがある。
【化７】

【００９９】
留意すべき点として、１以上の同位体置換を有する化合物は特に「異性体」という用語に含まれる。例えば、Ｈは^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）および^３Ｈ（Ｔ）などの同位体型であることができる。Ｃは^１２Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの同位体型であることができる。Ｏは^１６Ｏおよび^１８Ｏなどの同位体型であることができる等である。
【０１００】
別段の断りがない限り、特定の化合物についての言及は、それの（全体または部分的）ラセミ体その他の混合物を含むそのような全ての異性体を含む。そのような異性体の製造方法（例：不斉合成）および分離方法（例：分別結晶およびクロマトグラフィー手段）は、当業界で公知であるか、あるいは本明細書に記載の方法または公知の方法を公知の手法で適合させることで容易に得られるものである。
【０１０１】
別段の断りがない限り、特定の化合物についての言及は、例えば以下に記載のようなそれのイオン、塩、溶媒和物および保護体、ならびにそれの異なる多形体をも含む。
【０１０２】
例えば製薬上許容される塩などの活性化合物の相当する塩を製造、精製および／または取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。製薬上許容される塩の例は、バージらの報告に記載されている（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， １９７７， ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， Ｖｏｌ． ６６， ｐｐ． １−１９）。
【０１０３】
例えば、化合物が陰イオン性である場合、または陰イオン性であることができる官能基（例：−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ⁻であることができる）を有する場合、好適な陽イオンと塩を形成することができる。好適な無機陽イオンの例としては、Ｎａ^＋およびＫ^＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ^２＋およびＭｇ^２＋などのアルカリ土類陽イオン、Ａｌ^３＋などの他の陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な有機陽イオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ_４ ^＋）および置換アンモニウムイオン（例：ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ_２ ^＋、ＮＨＲ_３ ^＋、ＮＲ_４ ^＋）などがあるが、これらに限定されるものではない。一部の好適な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものがある。一般的な４級アンモニウム塩の例としては、Ｎ（ＣＨ_３）_４ ^＋がある。
【０１０４】
化合物が陽イオン性である場合、あるいは陽イオン性となり得る官能基（例えば、−ＮＨ_２は−ＮＨ_３ ^＋であることができる）を有する場合、好適な陰イオンと塩を形成することができる。好適な無機陰イオンの例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸および亜リン酸という無機酸から誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な有機陰イオンの例としては、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸（ｇｙｃｏｌｉｃ）、ステアリン酸、パルミチン酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ケイ皮酸、ピルビン酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、吉草酸およびグルコン酸という有機酸から誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適なポリマー陰イオンの例としては、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースというポリマー酸から誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
活性化合物の相当する溶媒和物を製造、精製および／または取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。本明細書においては「溶媒和物」という用語は、溶質（例：活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒の錯体を指す従来の意味で用いられる。溶媒が水である場合、溶媒和物は簡便には、例えば１水和物、２水和物、３水和物などの水和物と称することができる。
【０１０６】
化学的に保護された形で活性化合物を製造、精製および／または取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。本明細書で使用される「化学的に保護された形」という用語は、１以上の反応性官能基が望ましくない化学反応から保護されている、すなわち被保護基または保護基（被マスク基またはマスク基あるいは被ブロック基またはブロック基とも称される）の形である化合物に関係するものである。反応性官能基を保護することで、他の未保護の反応性官能基が関与する反応を、被保護基に影響を与えることなく実施することができる。保護基は、分子の残りの部分に実質的な影響を与えることなく、通常は後段階で脱離させることができる。例えば、グリーンらの著作を参照する（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．， Ｔ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ． Ｗｕｔｓ， Ｗｉｌｅｙ， １９９１）。
【０１０７】
例えばヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えばｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＡｃ）として保護することができる。
【０１０８】
例えばアルデヒド基またはケトン基は、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）が例えば１級アルコールとの反応によってジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）_２）に変換されるアセタールまたはケタールとしてそれぞれ保護することができる。アルデヒド基またはケトン基は、酸存在下で大過剰の水を用いる加水分解によって容易に再生される。
【０１０９】
例えばアミン基は、例えばアミドまたはウレタンとして、例えばメチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ_３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ_３）_２Ｃ_６Ｈ_４Ｃ_６Ｈ_５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として、または好適な場合にはＮ−オキサイド（＞ＮＯ・）として保護することができる。
【０１１０】
例えばカルボン酸基は、エステルとして、例えばＣ_１−７アルキルエステル（例：メチルエステル、ｔ−ブチルエステル）；Ｃ_１−７ハロアルキルエステル（例：Ｃ_１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキルエステル；またはＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルエステル（例：ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル）として；またはアミドとして、例えばメチルアミドとして保護することができる。
【０１１１】
例えばチオール基は、チオエーテル（−ＳＲ）として、例えばベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３）として保護することができる。
【０１１２】
プロドラッグの形で活性化合物を製造、精製および／または取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、代謝された場合に（例えばｉｎ ｖｉｖｏで）、所望の活性化合物を生じる化合物に関係するものである。代表的には、プロドラッグは不活性であるか、あるいは活性化合物と比較して活性が低いが、有利な取り扱い、管理または代謝特性を提供することができる。
【０１１３】
例えば一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル（例：生理的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝の際、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が開裂して活性薬剤が得られる。そのようなエステルは、例えば適宜に親化合物に存在する他の反応性基を事前に保護した親化合物におけるいずれかのカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化と、それに続く必要に応じた脱保護によって形成することができる。そのような代謝的に不安定なエステルの例としては、ＲがＣ_１−７アルキル（例−Ｍｅ、−Ｅｔ）；Ｃ_１−７アミノアルキル（例：アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；およびアシルオキシ−Ｃ_１−７アルキル（例：アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；例：ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシエチル；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシカルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）であるものなどがある。
【０１１４】
別の好適なプロドラッグ型には、リン酸塩およびグリコール酸塩などがある。詳細にはヒドロキシ基（−ＯＨ）は、亜リン酸クロロジベンジルとの反応と、次に水素化を行ってホスホネート基−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２を形成することでホスホネートプロドラッグとすることができる。そのような基は、代謝時にホスホターゼ酵素によって除去されて、ヒドロキシ基を有する活性薬剤を生じることができる。
【０１１５】
さらに、一部のプロドラッグは、酵素的に活性化させて活性化合物を得ることができるか、あるいはさらなる化学反応によって活性化合物を与える化合物を得ることができる。例えばプロドラッグは、糖誘導体その他の配糖体抱合体であることができるか、あるいはアミノ酸エステル誘導体であることができる。
【０１１６】
略語
簡便のため、多くの化学部分を公知の略称を用いて表す。それには、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ｎ−ヘキシル（ｎＨｅｘ）、シクロヘキシル（ｃＨｅｘ）、フェニル（Ｐｈ）、ビフェニル（ｂｉＰｈ）、ベンジル（Ｂｎ）、ナフチル（ｎａｐｈ）、メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ（ＥｔＯ）、ベンゾイル（Ｂｚ）およびアセチル（Ａｃ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１７】
簡便のため、多くの化合物を公知の略称を用いて表す。それには例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、エーテルもしくはジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、塩化メチレン（メチレンクロライド、ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
合成
本発明の化合物は多くの方法によって合成することができ、以下にその例を示す。一部の合成経路は、ヤマグチらの報告に示されている（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ３６， ４５０２−４０６８；参照によって本明細書に組み込まれる）。
【０１１９】
一般に、これら化合物の合成における重要な段階は、ヒドラジンの付加／挿入によって、中央部分に隣接する窒素環原子を提供する段階である。このヒドラジンの付加は詳細には、以下に示す経路における環挿入段階によって行われる。
【０１２０】
形成された芳香環（−Ａ−Ｂ−によって表される）は通常は誘導体化してから以下に示す経路を行うものであり、所望の構造および置換基パターンを有する原料は、市販されているか容易に合成される。
【０１２１】
経路２は、合成経路の最初に芳香環がすでに置換されている場合の戦略を例示したものである。
【０１２２】
示した経路によって、Ｒ_ＮがＨである化合物が得られる。この位置での可能な置換基は、好適な反応条件で適切な求電子剤を用いることで付加させることができる。
【０１２３】
Ｒ_ｃ上の基のさらなる誘導体化は、各種の従来法を用いて行うことができ、そのうちの一部を「さらに別の誘導体化段階」で示してある。
【０１２４】
経路１
パート１：２−アリールインダン−１，３−ジオン類の合成
【化８】

フタリドまたは等価物（１３．４１ｇ；０．１ｍｏｌ）および芳香族アルデヒド（０．１ｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）およびプロピオン酸エチル（５０ｍＬ）混合液中の溶液を氷冷し、それにナトリウムメトキシドのメタノール溶液［メタノール（５０ｍＬ）中ナトリウム（９．２０ｇ；０．４ｍｏｌ）］を、温度を１０℃以下に維持しながら加えた。溶液を加熱して、３時間ゆるやかに還流させ、冷却して室温とし、水（５００ｍＬ）に投入した。混合物をエーテルで洗浄し（１００ｍＬで５回）、水層を酢酸で酸性とし、固体を濾過した。それを次の段階で粗取得物のままで用いた。
【０１２５】
パート２：２−アリールインダン−１，３−オン類のヒドラジン水和物との反応
【化９】

２−アリールインダン−１，３−ジオン（２０ｍｍｏｌ）のヒドラジン・１水和物（４０ｍＬ）懸濁液を４時間加熱還流し、冷却し、生成物を濾過した。固体をエタノールで洗浄した。
【０１２６】
経路２
【化１０】

ピバロイルクロライド（１２０ｇ、１ｍｏｌ）を室温で、２−メトキシアニリン（１２３ｇ、１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１１ｇ、１．１ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２００ｍＬ）溶液に撹拌下で滴下し、混合物を室温で２時間撹拌し、それを水（３０００ｍＬ）に投入した。生成物を酢酸エチルで抽出し（３００ｍＬで３回）、合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下に除去して、Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピバルアミド（１９８ｇ；９６％）を低融点固体として得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１２７】
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液；２００ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を窒素下に−１０℃で、Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピバルアミド（２７．６ｇ、０．１３３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液に撹拌下で滴下し、混合物を昇温させて室温とし、さらに２時間撹拌し、それを大過剰の砕いた固体二酸化炭素に加えた。混合物を昇温させて室温とし、３Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加え、テトラヒドロフランを減圧下に除去した。得られた固体を濾取し、アセトニトリルから結晶化して、３−メトキシ−２−ピバルアミド安息香酸（２１ｇ；６３％）を融点１１７〜１２０℃の固体として得た。母液を濃縮することで、第２の取得物を得た（２．６ｇ；８％）。
【０１２８】
３−メトキシ−２−ピバルアミド安息香酸（２０ｇ、０．０８ｍｏｌ）および７Ｍ塩酸（２８０ｍＬ）の撹拌混合物を２時間加熱還流し、冷却して０℃とした。亜硝酸ナトリウム（５．８ｇ、０．０９ｍｏｌ）の水溶液（水４６ｍＬ）を＜５℃で滴下し、混合物を０〜５℃で２時間撹拌し、ヨウ化カリウム（１７．８ｇ、０．１１ｍｏｌ）の水溶液（水３９ｍＬ）を０〜５℃で滴下した。撹拌混合物を７０〜８０℃で２時間加熱し、氷で冷却した。生成物を酢酸エチルで抽出し（３００ｍＬで３回）、合わせた抽出液を２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し（３００ｍＬで３回）、それを脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下に除去して、２−ヨード−３−メトキシ安息香酸（１３ｇ、５８％）を融点１４２〜１４６℃の固体として得た。
【０１２９】
２−ヨード−３−メトキシ安息香酸（２０ｇ、０．０７ｍｏｌ；上記と同様にして製造）、メタノール（３００ｍＬ）および濃硫酸（３．５ｍＬ）の撹拌混合物を８時間加熱還流し、冷却して室温とし、水（１５００ｍＬ）に加えた。生成物を塩化メチレンで抽出し（５００ｍＬで３回）、合わせた抽出液を５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し（５００ｍＬで３回）、それを脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下に除去して、２−ヨード−３−メトキシ安息香酸メチル（１８．５ｇ、９０％）を融点５８〜６１℃の固体として得た。
【０１３０】
適切に置換した置換フェニルアセチレン（０．０６３ｍｏｌ）を、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．４３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）および２−ヨード−３−メトキシ安息香酸メチル（１８．５ｇ、０．０６３ｍｏｌ）のトリエチルアミン（３７５ｍＬ）溶液を撹拌したものに窒素下室温で加え、混合物を室温で７２時間撹拌し、それを５Ｍ塩酸（１０００ｍＬ）に加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し（４００ｍＬで３回）、合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下に除去して、３−メトキシ−２−（置換フェニルエチニル）安息香酸メチルを得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１３１】
粗３−メトキシ−２−（置換フェニルエチニル）安息香酸エステルおよび３０％水酸化ナトリウム水溶液（３０２ｍＬ）の混合物を撹拌し、４時間加熱還流し、冷却して室温とし、濃硫酸を加えることで酸性とした。生成物をエーテルで抽出し（５００ｍＬで３回）、合わせた抽出液を１０％炭酸ナトリウム水溶液（２０００ｍＬ）で洗浄し、それを脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下に除去して、４−メトキシ−３−（置換ベンジリデン）フタリドを得た。それを精製せずに用いた。
【０１３２】
粗４−メトキシ−３−（置換ベンジリデン）フタリド（１４ｇ）およびヒドラジン水和物（８３ｍＬ）の混合物を５時間加熱還流し、冷却して室温とした。得られた固体を濾取し、エタノールで十分に洗浄し、減圧下に乾燥して所望の化合物を得た。
【０１３３】
原料における芳香環の置換を適宜に変えることができる。
【０１３４】
経路３
【化１１】

ジメチルホスファイト（１１ｇ、０．１ｍｏｌ）および次に２−ホルミル安息香酸（１０．５１ｇ、０．０７ｍｏｌ）または等価物を窒素下に０℃で、ナトリウムメトキシドの撹拌溶液［メタノール（８０ｍＬ）中ナトリウム（２．３ｇ）］に滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌し、それをメタンスルホン酸（１０．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加えることで反応停止した。メタノールを減圧下に除去し、残留物を塩化メチレン（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、塩化メチレン溶液を水で洗浄し（５０ｍＬで２回）、脱水した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を減圧下に除去して、３−オキソベンゾ［ｃ］フラン−１−イルホスホン酸ジメチルまたは等価物を得た。
【０１３５】
リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍヘキサン溶液；３３ｍＬ、０．０３３ｍｏｌ）を窒素下に−７８℃で、３−オキソベンゾ［ｃ］フラン−１−イルホスホン酸ジメチル（８ｇ、０．０３３ｍｏｌ）または等価物のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を撹拌したものに滴下し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。適切なアリールアルキルケトン（０．０３ｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、昇温させて０℃とし、それを過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停止した。水相を分液し、塩化メチレン（１００ｍＬ）とともに振盪し、合わせた有機溶液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下に除去した。残留物をヘキサン（５０ｍＬ）で磨砕し、得られた固体を濾取し、風乾して３−（α−アルキルアリーリデン）フタリドまたは等価物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１３６】
３−（α−アルキルアリーリデン）フタリド（０．０１９ｍｏｌ）または等価物およびヒドラジン水和物（２０ｍＬ）の混合物を１８時間加熱還流し、冷却して０℃とした。得られた固体を濾取し、エタノールで十分に洗浄し、風乾して、所望の化合物を得た。
【０１３７】
さらなる誘導体化
（ａ）４−（メトキシベンジル）−１（２Ｈ）−フタラジノン類の脱メチル化
【化１２】

メトキシベンジルフタラジノンまたは等価物（０．７ｇ；２．６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液に室温で窒素下にて、三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（１Ｍ；６ｍＬ；６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間加熱還流し、冷却し、水酸化ナトリウム（１０％；２５ｍＬ）に投入した。有機層を除去し、水層を酸性とし（ＨＣｌ）、固体を濾過した。
【０１３８】
（ｂ）４−（アミノベンジル）−１（２Ｈ）−フタラジノン類の誘導体化
【化１３】

アミノベンジルフタラジノンまたは等価物（０．６ｇ；２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｇ；２．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに求電子剤（２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２時間加熱還流し、冷却し、水（１００ｍＬ）に投入した。固体を濾過し、水およびエタノールで洗浄してから、減圧下に乾燥した。
【０１３９】
（ｃ）ヒドロキシベンジルフタラジノン類のアシル化
このアシル化は、好適な条件下にヒドロキシベンジルフタラジノンに適切な酸塩化物を加えることで行う。その例を以下に示す。
【０１４０】
（ｉ）
【化１４】

ヒドロキシベンジルフタラジノンまたは等価物（例：１６４）（０．７ｇ；２．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｇ；２．７９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに塩化アセチル（０．２ｍＬ；２．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２時間加熱還流し、冷却し、水（１００ｍＬ）に投入した。固体を濾過し、水およびエタノールで洗浄してから、減圧下に乾燥した。
【０１４１】
（ｉｉ）
【化１５】

ヒドロキシベンジルフタラジノン（１．３６ｇ；５．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６１ｇ；６．００ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾイルクロライド（０．８６ｇ；５．４１ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）懸濁液を撹拌し、水分を排除しながら（ＣａＣｌ_２）２時間加熱還流し、冷却して室温とした。反応混合物を水（２５０ｍＬ）に投入し、固体を濾過した。粗固体をシクロヘキサン（１０ｍＬ）中で沸騰させ、冷却し、濾過した。
【０１４２】
（ｉｉｉ）
【化１６】

ヒドロキシベンジルフタラジノン（０．７０ｇ；２．７９ｍｍｏｌ）または等価物、トリエチルアミン（０．４ｍＬ；２．７９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．２ｍＬ；２．７９ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）懸濁液を撹拌し、水分を排除しながら（ＣａＣｌ_２）２時間加熱還流し、冷却して室温とした。反応混合物を水（２５０ｍＬ）に投入し、固体を濾過した。
【０１４３】
（ｉｖ）
【化１７】

適切な酸塩化物（０．２４ｍｍｏｌ）を、４−（３−ヒドロキシベンジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）または等価物およびトリエチルアミン（３３μ１）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液を撹拌したものに加え、反応の進行をＴＬＣでモニタリングしながら、混合物を室温で撹拌した。場合により、反応を進行させて完了させるために加熱還流が必要であった。反応が完結したら、混合物を氷水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下に除去した。残留物を精製して、必要なエステルを得た。精製は、溶離液としてのトリフルオロ酢酸水溶液とアセトニトリルとの間の勾配溶離を用い、ジョーンズ・クロマトグラフィー・ジェネシス（Ｊｏｎｅｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｇｅｎｅｓｉｓ）４μＣ１８カラムを使用するギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）ＬＣでの分取スケールＨＰＬＣによって行った。
【０１４４】
（ｄ）３−（アミノベンジル）−１（２Ｈ）フタラジノン類の誘導体化
（ｉ）
【化１８】

アミノベンジルフタラジノン（１６０）（１．００ｇ；４０ｍｍｏｌ）または等価物の脱水１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液を撹拌したものに４０℃で適切なイソシアネート（４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに２時間撹拌し、冷却して室温とし、固体を濾過した。
【０１４５】
（ｉｉ）
【化１９】

アミノフタラジノン（１９７）（１．００ｇ；２．９７ｍｍｏｌ）または等価物のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を撹拌したものに無水ジグリコール酸（０．３５ｇ；３．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、固体を濾過した。粗固体をＮａＯＨ（１０％；２０ｍＬ）に溶かし、セライト濾過した。水層を酸性とし、固体を濾過した。
【０１４６】
（ｉｉｉ）
【化２０】

適切な酸塩化物（０．２ｍｍｏｌ）を、アミノベンジルフタラジノン１６０（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）または等価物およびトリエチルアミン（３３μＬ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液を撹拌したものに加え、混合物を室温で１８時間撹拌し、それを水（１０ｍＬ）で希釈した。生成物を濾取し、水（５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して必要なアミドを得た。
【０１４７】
（ｉｖ）
【化２１】

アミノベンジルフタラジノン１６０（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）または等価物および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を、全ての固体が溶解するまで（５〜１５分）、室温で撹拌した。適切なイソシアネート（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、それを室温で１８時間放置した。得られた固体を濾取し、水で十分に洗浄し、真空乾燥して必要なウレイド生成物を得た。
【０１４８】
（ｖ）（ａ）
【化２２】

適切なスルホニルクロライド（１ｍｍｏｌ）を、アミノベンジルフタラジノン１６０（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）または等価物のピリジン（１０ｍＬ）溶液に加え、撹拌混合物を２時間加熱還流し、それを水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾取し、水で十分に洗浄し、真空乾燥して必要なスルホンアミド生成物を得た。
【０１４９】
（ｖ）（ｂ）
【化２３】

適切なスルホニルクロライド（１ｍｍｏｌ）を、アミノベンジルフタラジノン１６０（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）または等価物およびトリエチルアミン（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に加え、撹拌混合物を２時間加熱還流し、それを水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾取し、水で十分に洗浄し、真空乾燥して必要なスルホンアミド生成物を得た。
【０１５０】
（ｅ） ２２７ の合成
【化２４】

４−フルオロベンゾイルクロライド（１５９）（０．９５ｇ；５．９７ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を撹拌したものにトリエチルアミン（０．６０ｇ；５．９７ｍｍｏｌ）およびアミノベンジルフタラジノン（１．５０ｇ；５．９７ｍｍｏｌ）または等価物を加えた。混合物を、水分を排除しながら（ＣａＣｌ_２）２時間加熱還流し、冷却して室温とした。次に、反応混合物を水（２５０ｍＬ）に投入し、固体を濾過した。
【０１５１】
（ｆ） ２３９ の合成
【化２５】

ベンジルオキシメトキシベンジルフタラジノン（１８７）（５．００ｇ；１３．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１１．５ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、それに窒素下で、三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（１．０Ｍ溶液；４．４ｍＬ；４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間加熱還流し、冷却して室温とし、氷／水（２５０ｍＬ）に投入した。混合物を、固体水酸化ナトリウムを加えることで塩基性とし、有機層を除去した。水層を塩化メチレンで洗浄し（５０ｍＬで３回）、濃ＨＣｌで酸性とした。固体を濾過し、水で洗浄し、風乾した。
【０１５２】
（ｇ） ２４７ の合成
【化２６】

原料のメトキシ化合物（２４１）（１．５０ｇ；５．２７ｍｍｏｌ）の三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（１．０Ｍ溶液；１２ｍＬ；１２．００ｍｍｏｌ）中懸濁液を撹拌したものを窒素下に８時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、氷／水（２５０ｍＬ）に投入した。混合物を固体水酸化ナトリウムを加えることで塩基性とし、有機層を除去した。水層を塩化メチレンで洗浄し（５０ｍＬで３回）、濃ＨＣｌで酸性とした。固体を濾過し、水で洗浄し、風乾した。
【０１５３】
（ｈ） ２７７ の合成
【化２７】

カルボン酸（２７６）（８ｇ、０．０２８ｍｏｌ）の塩化メチレン（２４０ｍＬ）溶液を室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５．８ｇ、０．０２８ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２ｇ、０．００１４ｍｏｌ）、メタノール（０．９２ｇ、０．０２８ｍｏｌ）および塩化メチレン（４０ｍＬ）の撹拌混合物に滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを塩化メチレン（２８０ｍＬ）で洗浄し、濾液および洗浄液を合わせ、溶媒を減圧下に除去した。残留物をエーテル（１０００ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿を濾去し、エーテル濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）、１．５Ｍ塩酸（４００ｍＬ）、水（４００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。溶液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下に除去して２７７を得た。
【０１５４】
（ｉ） ２７８ の合成
【化２８】

カルボン酸（２７６）（３ｇ、０．０１ｍｏｌ）の塩化メチレン（９０ｍＬ）溶液を室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．２ｇ、０．０１ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、アニリン（０．９ｇ、０．０１ｍｏｌ）および塩化メチレン（１５ｍＬ）の撹拌混合物に滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを塩化メチレン（１０５ｍＬ）で洗浄し、濾液および洗浄液を合わせ、溶媒を減圧下に除去した。残留物をエーテル（３７５ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿を濾去し、エーテル濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、１．５Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下に除去して２７８を得た。
【０１５５】
（ｊ） １９７ の誘導体化
【化２９】

３−クロロメチルベンゾイルクロライド（０．５６ｇ、３ｍｍｏｌ）を、１９７（１ｇ、３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を撹拌したものに加え、混合物を室温で２時間撹拌し、それを水（１００ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下に除去した。残留物を熱トルエン（５０ｍＬ）で磨砕し、熱溶液を濾過し（セライト）、シクロヘキサン（５０ｍＬ）を加え、混合物を放冷して室温とした。得られた固体を濾取し、真空乾燥して３−（クロロメチル）−Ｎ−［２−モルホリノ−５−（１−オキソフタラジン−４−イルメチル）フェニル］ベンズアミド（１．３２ｇ、９０％）を融点１１７〜１２２℃の固体として得た。
【０１５６】
３−（クロロチル）−Ｎ−［２−モルホリノ−５−（１−オキソフタラジン−４−イルメチル）フェニル］ベンズアミド（０．６６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、適切なアミン（２７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流し、冷却して室温とし、水（１００ｍＬ）で希釈して、粘稠固体を沈殿させた。水層を傾斜法によって除去し、残留固体を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧下に除去した。残留物を熱トルエン（５０ｍＬ）で磨砕し、熱溶液を傾斜法によって不溶物から分離し、シクロヘキサン（５０ｍＬ）を加え、混合物を放冷して室温とした。得られた固体を濾取し、シクロヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して所望の化合物を得た。
【０１５７】
（ｋ） ２６５ の合成
【化３０】

４−クロロブチリルクロライド（１．２６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を１９７（３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を撹拌したものに加え、混合物を室温で２時間撹拌し、それを水（１００ｍＬ）で希釈して、粘稠半固体を沈殿させた。水相を傾斜法によって除去し、残留物を熱酢酸エチル（１００ｍＬ）で磨砕した。熱溶液を不溶残留物から分離し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシクロヘキサン（５０ｍＬ）で磨砕し、得られた固体を濾取し、真空乾燥して４−クロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−５−（１−オキソフタラジン−４−イルメチル）フェニル］ブチルアミドを得た。
【０１５８】
用途
本発明は、活性化合物、具体的にはＰＡＲＰの活性を阻害する活性を有する化合物を提供する。
【０１５９】
本明細書で使用される「活性」という用語は、ＰＡＲＰ活性を阻害することができる化合物に関係するものであり、具体的には固有の活性を有する化合物（薬剤）とそのような化合物のプロドラッグの両方を含み、プロドラッグ自体は固有の活性をほとんど示さない場合がある。
【０１６０】
特定の化合物が提供するＰＡＲＰ阻害を評価するのに簡便に用いることができる一つのアッセイを、下記の例で説明する。
【０１６１】
本発明はさらに、細胞におけるＰＡＲＰの活性を阻害する方法であって、その細胞を、好ましくは製薬上許容される組成物の形での有効量の活性化合物と接触させる段階を有する方法を提供する。そのような方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで行うことができる。
【０１６２】
例えば、細胞のサンプルをｉｎ ｖｉｔｒｏで増殖させ、活性化合物をその細胞と接触させ、その細胞に対する化合物の効果を観察することができる。「効果」の例として、一定時間で行われたＤＮＡ修復の量を求めることができる。活性化合物が細胞に対して影響を与えることが認められる場合には、同じ細胞種の細胞を有する患者の治療方法におけるその化合物の効力に関する予後または診断マーカーとして、それを用いることができる。
【０１６３】
状態の治療という文脈において本明細書で使用される「治療」という用語は、ヒトに関するものか動物に関するものか（例：獣医用途）を問わず、例えば状態進行の阻害などの何らかの望ましい治療効果が得られる治療および療法に関係するものであり、その効果には進行速度の低下、進行速度の停止、状態の改善および状態の治癒などがある。予防手段（すなわち予防）としての治療も含まれる。
【０１６４】
本明細書で使用される「補助手段」という用語は、公知の治療手段と組み合わせた活性化合物の使用に関係するものである。そのような手段には、各種癌の治療で用いられる薬剤の細胞傷害性投与および／または電離放射線などがある。
【０１６５】
活性化合物は、ＰＡＲＰを阻害するために細胞培養添加剤として用いて、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏで公知の化学処置または電離放射線処置に対して細胞を放射線増感させることもできる。
【０１６６】
活性化合物はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの一部として用いて、例えば候補宿主において対象とする化合物での治療が有効であるか否かを決定することもできる。
【０１６７】
投与
活性化合物または活性化合物を含む医薬組成物は、全身投与／末梢投与であるか所望の作用部位とは無関係に、簡便な投与経路によって被験者に投与することができ、それには経口（例：経口摂取により）；局所（例えば経皮、経鼻、眼球、口腔および舌下など）；肺（例：例えばエアロゾルを用いた、例えば口もしくは鼻を介した吸入または通気療法）；直腸；膣；例えば皮下、皮内、筋肉、静脈、動脈、心臓内、硬膜内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下および胸骨内などの注射による非経口；例えば皮下または筋肉でのデポー剤埋込物によるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６８】
被験体は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧歯類（例：モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ類（例：マウス）、犬類（例：イヌ）、ネコ類（例：ネコ）、ウマ類（例：ウマ）、霊長類、類人猿（例：サルまたは類人猿）、サル類（例：マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例：ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）またはヒトであることができる。
【０１６９】
製剤
活性化合物を単独で投与することは可能であるが、それを１以上の製薬上許容される担体、補助剤、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、潤滑剤その他の当業者には公知の材料ならびに適宜に他の治療薬もしくは予防薬とともに、上記で定義の少なくとも１種類の活性化合物を含む医薬組成物（例えば、製剤）として提供することが好ましい。
【０１７０】
そこで本発明はさらに、上記で定義の医薬組成物、ならびに本明細書に記載の１以上の製薬上許容される担体、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、補助剤、安定剤その他の材料と上記で定義の少なくとも１以上の活性化合物を混合する段階を有する医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１７１】
本明細書で使用される「製薬上許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応その他の問題または合併症を起こさず、妥当な利益／リスク比を与えて、被験者（例：ヒト）の組織と接触しての使用に好適である化合物、材料、組成物および／または製剤に関係するものである。各担体、賦形剤なども、製剤の他の成分と適合性であるという意味において「許容できる」ものでなければならない。
【０１７２】
好適な担体、賦形剤などは、例えばレミントンの著作に記載されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ′ ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９９０）。
【０１７３】
製剤は簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。そのような方法には、１以上の補助成分を構成する担体と活性化合物を組み合わせる段階がある。概して製剤は、液体担体または微粉砕固体担体またはその両方を活性化合物と均一かつ十分に組み合わせ、次に必要に応じて生成物を成形することで製造される。
【０１７４】
製剤は、液体、液剤、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤、シロップ、錠剤、ロゼンジ剤、粒剤、粉剤、カプセル、カシェ剤、丸薬、アンプル、坐剤、ペッサリー、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、噴霧剤、ミスト、泡剤、ローション、オイル、ボラス、舐剤またはエアロゾルの形とすることができる。
【０１７５】
経口投与（例えば、経口摂取）に好適な製剤は、カプセル、カシェ剤または錠剤などの、それぞれが所定量の活性化合物を含む個別の単位として；粉剤または粒剤として；水系もしくは非水系液体中の液剤または懸濁液として；あるいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として；ボラスとして；舐剤として；あるいはペーストとして提供することができる。
【０１７６】
錠剤は、適宜に１以上の補助成分とともに、例えば圧縮または成形などの従来の手段によって製造することができる。圧縮錠は、１以上の結合剤（例：ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤または希釈剤（例：乳糖、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例：ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例：デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；界面活性または分散剤または湿展剤（例：ラウリル硫酸ナトリウム）；ならびに保存剤（例：ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）と混合されていても良い粉末または顆粒などの自由流動性の活性化合物を、好適な機械で圧縮することで製造することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で濡らした粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することで製造することができる。錠剤には適宜にコーティングまたは刻み目を施すことができ、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを各種割合で用いて活性化合物を緩やかにまたは制御し放出して、所望の放出プロファイルを得るように製剤することができる。錠剤には適宜に、腸溶コーティングを施して、胃以外の腸部分で放出されるようにすることができる。
【０１７７】
局所投与に好適な製剤（例：経皮、経鼻、眼球、口腔および舌下）は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉剤、液剤、ペースト、ゲル、噴霧剤、エアロゾルまたはオイルとして製剤することができる。別法として製剤は、活性化合物および適宜に１種類以上の賦形剤もしくは希釈剤を含浸させた帯具または粘着性膏薬などの貼付剤または包帯を含むことができる。
【０１７８】
口での局所投与に好適な製剤には、香味を付けた基剤、通常はショ糖およびアカシアもしくはトラガカント中に活性化合物を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤中に活性化合物を含むパステル剤；ならびに好適な液体担体中に活性化合物を含む含嗽薬などがある。
【０１７９】
眼球への局所投与に好適な製剤には、活性化合物を好適な担体、特には活性化合物用の水系溶媒に溶解または懸濁させた点眼剤も含まれる。
【０１８０】
担体が固体である鼻投与に好適な製剤には、鼻での吸気を行うことで、すなわち鼻の近くに保持された粉剤容器から鼻道を通って急速な吸入によって投与される、粒径が例えば約２０〜約５００ミクロンの範囲の粗粉剤などがある。担体が例えば鼻噴霧剤、鼻滴剤としての投与またはネブライザーによるエアロゾル投与用の液体である好適な製剤には、活性化合物の水系または油系溶液などがある。
【０１８１】
吸入による投与に好適な製剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素その他の好適なガスなどの好適な推進剤を用いた加圧パックからのエアロゾル噴霧剤として提供されるものなどがある。
【０１８２】
皮膚を介した局所投与用製剤には、軟膏、クリームおよび乳濁液などがある。軟膏で製剤する場合、活性化合物は適宜にパラフィン系または水混和性軟膏基剤とともに用いることができる。別法として活性化合物は、水中油型クリーム基剤を用いてクリームに製剤することができる。所望に応じて、クリーム基剤の水相には、例えば少なくとも約３０重量％の多価アルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリンおよびポリエチレングリコールならびにそれらの混合物などの２以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含有させることができる。局所製剤は望ましくは、皮膚その他の罹患領域からの活性化合物の吸収または浸透を促進する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類縁物などがある。
【０１８３】
局所乳濁液として製剤する場合、油相は場合により、乳化剤（別途にエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）とも称される）のみを含むことができるか、あるいは脂肪またはオイルあるいは脂肪とオイルの両方と少なくとも１種類の乳化剤との混合物を含むことができる。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤とともに含有させる。オイルと脂肪の両方を含有させることも好ましい。同時に、安定剤と組み合わせたまたはそれを含まない乳化剤はいわゆる乳化ロウを形成し、オイルおよび／または脂肪を組み合わせたロウは、クリーム製剤の油系分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を形成する。
【０１８４】
好適なエマルジェントおよび乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムなどがある。医薬乳濁液製剤で使用される可能性の高いほとんどのオイルでの活性化合物の溶解度は非常に低い場合があることから、製剤に好適なオイルまたは脂肪の選択は所望の見た目上の特性達成に基づいたものとする。そこでクリームは好ましくは、好適な粘稠度を有することでチューブその他の容器からの漏出が回避される非グリース性で汚れていない洗浄可能な製品でなければならない。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたはクロダモル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ）ＣＡＰと称される分岐エステルの混合物などの直鎖または分岐の一塩基または二塩基アルキルエステルを用いることができ、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて、単独でまたは組み合わせて用いることができる。別の形態として、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンその他の鉱油などの高融点脂質を用いることができる。
【０１８５】
直腸投与に好適な製剤は、例えばカカオバターまたはサリチル酸誘導体（例えばエステル）などを含む好適な基剤での坐剤として提供することができる。
【０１８６】
膣投与に好適な製剤は、活性化合物以外に、当業界で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡または噴霧剤製剤として提供することができる。
【０１８７】
非経口投与（例えば、皮膚、皮下、筋肉、静脈および経皮などの注射）に好適な製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤および製剤を所期の被投与者の血液と等張とする溶質を含むことができる水系および非水系の等張性で発熱物質を含まない無菌注射液；および懸濁剤および増粘剤を含むことができる水系および非水系無菌懸濁液、ならびに化合物を血液成分または１以上の臓器に指向させるよう設計されたリポソームその他の微粒子系などがある。そのような製剤での使用に好適な等張性媒体の例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液または乳酸加リンゲル注射液などがある。代表的には、溶液中の活性化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬであり、例えば約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１μｇ／ｍＬである。この製剤は、例えばアンプルおよびバイアルなどの単位用量または多用量密封容器に入れて提供することができ、使用直前に例えば注射用水などの無菌液体担体を加えるのみで良い冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時注射溶液および懸濁液を、無菌の粉剤、粒剤および錠剤から調製することができる。製剤は、活性化合物を血液成分または１以上の臓器に指向させるよう設計されたリポソームその他の微粒子系の形とすることができる。
【０１８８】
用量
活性化合物および活性化合物を含む組成物の適切な用量は患者ごとに変動し得ることは明らかであろう。至適用量の決定には通常、本発明の治療のリスクまたは有害な副作用に対する治療効果レベルのバランスを取る作業が関与する。選択される用量レベルは、これらに限定されるものではない、特定の化合物の活性、投与経路、投与時刻、化合物の***速度、治療期間、併用される他の薬剤、化合物および／または材料、ならびに患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康および病歴などの多様な要素によって決まる。化合物の量および投与経路は最終的には、医師の裁量に委ねられる。ただし一般に用量は、実質的に有害または有毒な副作用を起こすことなく、所望の効果を達成する作用部位での局所濃度を与えるようなものとする。
【０１８９】
ｉｎ ｖｉｖｏでの投与は、治療期間を通じて１回投与、連続投与または間歇投与（例：適切な間隔で分割用量にて）で行うことができる。投与の最も有効な手段および用量を決定する方法は当業者には公知であり、治療法に用いられる製剤、治療法の目的、治療される標的細胞、ならびに治療を受ける被験者によって変動する。治療担当医が選択する用量レベルおよびパターンで、単回投与または複数回投与を行うことができる。
【０１９０】
概して活性化合物の好適な用量は、約１００μｇ〜約２５０ｍｇ／被験者ｋｇ／日の範囲である。活性化合物が塩、エステル、プロドラッグなどである場合、投与される量は親化合物に基づいて計算されることから、使用される実際の重量はそれに比例して多くなる。
【０１９１】
合成データ
１００より大きい数字で表１に示した構造の化合物を、上記の合成経路に従って合成した。その特性データは以下の通りである。１００より小さい数字の表１における化合物は、入手可能であった（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ ｐｌｃ， Ｃｏｒｎｗａｌｌ， ＵＫ）。
【０１９２】
経路１
（−Ａ−Ｂ−＝ベンゼン環）
１２６；Ａｒ＝４−クロロフェニル
収率３１％；融点：２１８〜２２０℃；δ_Ｈ４．３０（２Ｈ、ｓ）、７．３０（４Ｈ、ｓ）、７．７５〜８．００（３Ｈ、ｓ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２７１（１００％）、２７３（３５％）。
【０１９３】
１２９；Ａｒ＝４−ブロモフェニル
収率５９％；融点：２３２〜２３５℃；δ_Ｈ４．４０（２Ｈ、ｓ）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６０〜７．９５（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３１４（１００％）、３１６（９５％）。
【０１９４】
１３１；Ａｒ＝１−ナフチル
収率５８％；融点：２２８〜２３１℃；δ_Ｈ４．８０（２Ｈ、ｓ）、７．２５〜８．５０（１１Ｈ、ｍ）、１２．５０（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２８７（１００％）。
【０１９５】
１３２；Ａｒ＝４−フルオロフェニル
収率５４％；融点：１９４〜１９７℃；δ_Ｈ４．３０（２Ｈ、ｓ）、７．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２５〜７．５０（１Ｈ、ｍ）、７．７５〜８．００（２Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．５５（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２５５（１００％）。
【０１９６】
１３８；Ａｒ＝４−メトキシフェニル
収率６６％；融点：１９４〜１９６℃；δ_Ｈ３．７０（３Ｈ、ｓ）、４．５０（２Ｈ、ｓ）、６．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７０〜８．００（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．５０（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２６７（１００％）。
【０１９７】
１３９；Ａｒ＝４−メチルフェニル
収率８０％；融点：２０５〜２０７℃；δ_Ｈ２．１５（３Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｓ）、７．００〜７．３０（４Ｈ、ｍ）、７．６０〜７．９５（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２５１（１００％）。
【０１９８】
１４１；Ａｒ＝２−フルオロフェニル
収率８５％；融点：２３５〜２３８℃；δ_Ｈ４．４０（２Ｈ、ｓ）、７．１０〜７．４５（４Ｈ、ｍ）、７．７０〜８．０５（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２５５（１００％）。
【０１９９】
１４２；Ａｒ＝２−メトキシフェニル
収率７４％；融点：１５８〜１６０℃；δ_Ｈ３．７０（３Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｓ）、６．７０〜６．９５（３Ｈ、ｍ）、７．１０〜７．３５（１Ｈ、ｍ）、７．６０〜７．９５（３Ｈ、ｍ）、８．４５〜８．５５（１Ｈ、ｍ）、１１．１５（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２８１（１００％）。
【０２００】
１４５；Ａｒ＝フェニル
収率８５％；融点：２０１〜２０４℃；δ_Ｈ４．４５（２Ｈ、ｓ）、７．２０〜７．４５（５Ｈ、ｍ）、７．７５〜８．００（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２３７（１００％）。
【０２０１】
１５１；Ａｒ＝４−ヨードフェニル
収率８６％；融点：２３３〜２３６℃；δ_Ｈ４．２０（２Ｈ、ｓ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７５〜７．９５（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．１５（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３６２（１００％）。
【０２０２】
１５９；Ａｒ＝４−アミノフェニル
収率２８％；融点：２３３〜２３６℃；δ_Ｈ４．１５（２Ｈ、ｓ）、４．８５（２Ｈ、ｓ）、６．５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．７５〜７．９５（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．５０（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２５２（１００％）。
【０２０３】
１６０；Ａｒ＝３−アミノフェニル
収率９５％；融点：１７８〜１８０℃；δ_Ｈ４．１５（２Ｈ、ｓ）、５．００（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．３５〜６．５５（３Ｈ、ｍ）、６．８０〜７．０５（１Ｈ、ｍ）、７．７５〜７．９０（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４０（１Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２５２（１００％）。
【０２０４】
１６３；Ａｒ＝２−メチルフェニル
収率７２％；融点：２０１〜２０４℃；δ_Ｈ２．１５（３Ｈ、ｓ）、４．１０（２Ｈ、ｓ）、６．９５〜７．２５（４Ｈ、ｍ）、７．８０〜７．９５（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．２５（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０２０５】
１７７；Ａｒ＝４−ピリジル
収率４０％；融点：２１４〜２１６℃；δ_Ｈ４．２５（２Ｈ、ｓ）、７．４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．７５〜７．９５（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、８．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、１２．００（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２３８（１００％）。
【０２０６】
１７８；Ａｒ＝３−ピリジル
収率６２％；融点：１９６〜１９９℃；δ_Ｈ４．３０（２Ｈ、ｓ）、７．２５〜７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．６０〜７．９５（４Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（２Ｈ、ｍ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、１２．１５（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２３８（１００％）。
【０２０７】
１８０；Ａｒ＝３，４−メチレンジオキシフェニル
収率５９％；融点：２２５〜２２８℃；δ_Ｈ４．２５（２Ｈ、ｓ）、６．００（２Ｈ、ｓ）、６．８５〜７．００（３Ｈ、ｍ）、７．７０〜７．９５（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．２５（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２８１（１００％）。
【０２０８】
１８６；Ａｒ＝３−クロロフェニル
収率６９％；融点：１９２〜１９４℃；δ_Ｈ４．３０（２Ｈ、ｓ）、７．３０〜７．５０（３Ｈ、ｓ）、７．７５〜８．００（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２７１（１００％）、２７３（３５％）。
【０２０９】
１８７；Ａｒ＝３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル
収率５１％；融点：１５０〜１５２℃；δ_Ｈ３．６０（３Ｈ、ｓ）、４．２０（２Ｈ、ｓ）、５．０５（２Ｈ、ｓ）、７．３０〜７．５０（３Ｈ、ｓ）、７．５５（５Ｈ、ｓ）、７．７５〜８．００（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．５０（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）^＋・３７１（１００％）。
【０２１０】
１９１；Ａｒ＝３−（トリフルオロメチル）フェニル
収率７１％；融点：１９５〜１９８℃；δ_Ｈ４．３０（２Ｈ、ｓ）、７．５０〜８．００（７Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１１．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３０５（１００％）。
【０２１１】
１９２；Ａｒ＝３−フルオロフェニル
収率７０％；融点：１８７〜１９０℃；δ_Ｈ４．３０（２Ｈ、ｓ）、６．９０〜７．４５（４Ｈ、ｍ）、７．７５〜８．００（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．３０（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２５５（６５％）。
【０２１２】
１９３；Ａｒ＝３−フェノキシフェニル
収率５２％；融点：１４６〜１４８℃；δ_Ｈ４．２０（２Ｈ、ｓ）、６．８０〜７．５０（９Ｈ、ｍ）、７．７５〜８．００（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．００（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３２９（４５％）。
【０２１３】
１９４；Ａｒ＝３−ベンジルオキシフェニル
収率８３％；融点：１７７〜１８０℃；δ_Ｈ４．２０（２Ｈ、ｓ）、５．００（２Ｈ、ｓ）、６．８０〜７．５０（９Ｈ、ｍ）、７．７５〜８．００（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．００（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０２１４】
１９８；Ａｒ＝３−アミノ−４−チオモルホリノフェニル
収率６％；融点：２３５〜２３８℃；δ_Ｈ２．７５（４Ｈ、ｂｒｓ）、２．９５（４Ｈ、ｂｒｓ）、４．１０（２Ｈ、ｓ）、４．６５（２Ｈ、ｓ）、６．５０〜６．８５（３Ｈ、ｍ）、７．７５〜８．００（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．５０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３５３（１００％）。
【０２１５】
２０２；Ａｒ＝３，４−ジフルオロフェニル
収率７０％；融点：１８６〜１９１℃；δ_Ｈ４．２５（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．００〜７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．７５〜８．００（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．５０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ〜Ｈ）^＋・２７１（１００％）。
【０２１６】
２０４；Ａｒ＝３−ニトロ−４−ピロリジノフェニル
収率１％；融点：２６８〜２７０℃；δ_Ｈ２．７５（４Ｈ、ｂｒｓ）、３．１０（４Ｈ、ｂｒｓ）、４．１０（２Ｈ、ｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１５Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝＜２Ｈｚおよび８．１５Ｈｚ）、７．７５〜８．００（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．５０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３５１（１００％）。
【０２１７】
２１１；Ａｒ＝３−ブロモフェニル
収率８０％；融点：１９９〜２０２℃；δ_Ｈ４．３５（２Ｈ、ｓ）、７．２０〜７．６０（４Ｈ、ｍ）、７．７５〜８．００（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．４０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３１６（９５％）および３１８（１００％）。
【０２１８】
２２２；Ａｒ＝４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル
収率２９％；融点：１７３〜１７５℃；δ_Ｈ３．６０（３Ｈ、ｓ）、４．１０（２Ｈ、ｓ）、５．００（２Ｈ、ｓ）、６．６０〜６．９５（３Ｈ、ｍ）、７．４０（５Ｈ、ｓ）、７．７５〜８．００（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．５０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３７３（１００％）。
【０２１９】
２４１；Ａｒ＝４−フルオロ−３−メトキシフェニル
収率５５％；融点：２１１〜２１４℃；δ_Ｈ３．８０（３Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｓ）、６．７５〜７．２５（３Ｈ、ｍ）、７．７５〜８．００（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．５０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２８５（１００％）。
【０２２０】
２４８；Ａｒ＝２−フルオロフェニル
収率８６％；融点：２３４〜２３６℃；δ_Ｈ４．３０（２Ｈ、ｓ）、４．６５（２Ｈ、ｓ）、７．００〜７．４５（４Ｈ、ｍ）、７．７５〜８．００（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．５０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２５５（１００％）。
【０２２１】
２４９；Ａｒ＝２−ピリジル
収率８４％；融点：１８０〜１８４℃；δ_Ｈ４．４５（２Ｈ、ｓ）、７．１０〜７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５０〜８．００（４Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、８．４５〜８．５５（１Ｈ、ｍ）、１２．５０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２３８（１００％）。
【０２２２】
２６６；Ａｒ＝２−フェニルエチル
収率９％；融点：１２４〜１２６℃；ｍ／ｚ（Ｍ）^＋・２５０（純度７０％）。
【０２２３】
２７６；Ａｒ＝３−カルボキシフェニル
収率５９％；融点：２７７〜２８０℃；δ_Ｈ４．４０（２Ｈ、ｓ）、７．３〜８．０（７Ｈ、ｍ）、８．１〜８．４（１Ｈ、ｍ）および１２．６０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２８１（純度８８％）．
経路２
２７９；Ｒ″＝４−メチル
収率５％（７段階）；融点：２１５〜２１７℃；δ_Ｈ２．２０（３Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、４．４０（２Ｈ、ｓ）、７．１０（４Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ）、７．７０〜７．９０（２Ｈ、ｍ）および１２．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２８１（純度１００％）。
【０２２４】
経路３
（−Ａ−Ｂ−＝ベンゼン環）
中間体化合物：３−オキソベンゾ［ｃ］フラン−１−イルホスホン酸ジメチル；収率９０％；融点：９５〜９６．５℃。
【０２２５】
２８３；Ａｒ＝フェニル、Ｒ^Ｌ１＝プロピル
収率４９％（２段階）；融点：１５８〜１５９℃；δ_Ｈ０．９０（３Ｈ、ｔ）、１．０〜１．５（２Ｈ、ｍ）、１．８〜２．５（２Ｈ、ｍ）、４．４０（１Ｈ、ｔ）、７．１〜７．４（５Ｈ、ｍ）、７．５〜７．９（３Ｈ、ｍ）、８．４〜８．６（１Ｈ．ｍ）および１２．０（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２７９（純度９８％）。
【０２２６】
２８４（ジアステレオ異性体対の７：１混合物であることが認められた）；ＡｒＣＯＲ^Ｌ１＝２−メチルインダノン
収率４６％（２段階）；融点：２０４〜２０６℃；δ_Ｈ０．７０および１．１０（３Ｈ、２×ｄ）、２．５〜３．４（３Ｈ、ｍ）、４．５０および５．１（１Ｈ、２×ｄ）、６．８〜７．３（４Ｈ、ｍ）、７．９５（３Ｈ、ｓ）、８．３〜８．５（１Ｈ．ｍ）および１２．５（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２７７（ジアステレオ異性体２対で純度１００％）。
【０２２７】
２８５；Ａｒ＝フェニル、Ｒ^Ｌ１＝メチル
収率５０％（２段階）；融点：１６９〜１７１℃；δ_Ｈ１．６０（３Ｈ、ｄ）、４．８０（１Ｈ、ｑ）、７．１〜７．４（５Ｈ、ｍ）、７．７〜７．９（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４（１Ｈ、ｍ）および１２．７（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２５１（純度１００％）。
【０２２８】
さらなる誘導体化
（ａ）
１６４；４−ヒドロキシ
収率９９％；融点：２３１〜２３４℃；δ_Ｈ４．１５（２Ｈ、ｓ）、６．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８０〜７．９５（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．５０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２５３（１００％）。
【０２２９】
１６５；３−ヒドロキシ
収率６８％；融点：１９８〜２０１℃；δ_Ｈ４．１５（２Ｈ、ｓ）、６．５０〜６．８０（３Ｈ、ｍ，）、６．９５〜７．１０（１Ｈ、ｍ）、７．８０〜７．９５（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．５０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２５３（１００％）。
【０２３０】
（ｂ）
１６６；Ｒ″＝４−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３
収率５７％；融点：２６７〜２７１℃；δ_Ｈ２．００（３Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｓ）、７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７５〜７．９５（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、９．８０（１Ｈ、ｓ）、１２．５０（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２９４（１００％）。
【０２３１】
１６７；Ｒ″＝４−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈ
収率８７％；融点：２９３〜２９６℃；δ_Ｈ４．２５（２Ｈ、ｓ）、７．２０〜８．００（１２Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１０．１５（１Ｈ、ｓ）、１２．５０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３５６（１００％）。
【０２３２】
１６９；Ｒ″＝３−ＮＨＣ（＝Ｏ）−２−チエニル
収率７２％；融点：２３２〜２３５℃；δ_Ｈ４．２５（２Ｈ、ｓ）、７．００〜７．４５（３Ｈ、ｍ）、７．５５〜７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．７５〜７．９５（５Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１０．１０（１Ｈ、ｓ）、１２．５０（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３６２（１００％）。
【０２３３】
１７０；Ｒ″＝３−ＮＨＣ（＝Ｏ）−４−フルオロフェニル
収率６８％；融点：２５７〜２６１℃；δ_Ｈ４．２５（２Ｈ、ｓ）、７．００〜７．５０（４Ｈ、ｍ）、７．５５〜８．２５（８Ｈ、ｍ）、１０．１５（１Ｈ、ｓ）、１２．５０（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３７４（１００％）。
【０２３４】
１７１；Ｒ″＝３−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈ
収率７８％；融点：２６１〜２６４℃；δ_Ｈ４．２５（２Ｈ、ｓ）、７．０５〜７．９５（１２Ｈ、ｍ）、１０．０５（１Ｈ、ｓ）、１２．５０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３５６（１００％）。
【０２３５】
１７２；Ｒ″＝３−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３
収率５５％；融点：２７０〜２７２℃；δ_Ｈ２．００（３Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｓ）、７．００〜７．５０（４Ｈ、ｍ）、７．７５（３Ｈ、ｓ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、９．８０（１Ｈ、ｓ）、１２．５０（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２９４（１００％）。
【０２３６】
２３３；Ｒ″＝３−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｅｔ）Ｐｈ
収率８２％；融点：１５０〜１５４℃；δ_Ｈ０．９０（３Ｈ、ｔ）、１．５０〜２．２５（２Ｈ、ｍ）、３．２０〜３．５５（１Ｈ、ｍ）、４．２５（２Ｈ、ｓ）、７．０〜７．９０（１２Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、９．９５（１Ｈ、ｂｒｓ）および１２．５０（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３９８（純度８８％）。
【０２３７】
（ｃ）（ｉ）
１７９；収率４５％；融点：１６１〜１６４℃；δ_Ｈ２．１５（３Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｓ）、６．９０〜７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．７５〜７．９５（３Ｈ、ｓ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．５０（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２９５（１００％）。
【０２３８】
（ｃ）（ｉｉ）
２１２；収率５５％；融点：１８４〜１８７℃；δ_Ｈ３．５５（２Ｈ、ｓ）、７．１０〜７．５０（６Ｈ、ｍ）、７．７５〜８．０５（３Ｈ、ｍ）、８．１０〜８．４５（３Ｈ、ｍ）、１２．５５（１Ｈ、ｓ）。
【０２３９】
（ｃ）（ｉｉｉ）
２１３；収率１２％；融点：１９３〜１９６℃；δ_Ｈ２．２０（３Ｈ、ｓ）、３．５５（２Ｈ、ｓ）、７．１０（４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７５〜８．００（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、１２．５５（１Ｈ、ｓ）。
【０２４０】
（ｃ）（ｉｖ）
２８９；Ｒ^Ｅ＝ｎ−Ｃ_９Ｈ_１９；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４０７（純度＞９５％）。
【０２４１】
２９０；Ｒ^Ｅ＝１−フェニルスルホニルインドール−３−イル。
【０２４２】
２９１；Ｒ^Ｅ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル）フェニル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・５２０（純度＞９５％）。
【０２４３】
２９２；Ｒ^Ｅ＝２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロフェニル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・５２４（純度＞９５％）。
【０２４４】
２９３；Ｒ^Ｅ＝４−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−メチル−２−チエニル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・５５１（純度＞９５％）。
【０２４５】
２９４；Ｒ^Ｅ＝５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４９６（純度＞９５％）。
【０２４６】
２９５；Ｒ^Ｅ＝２−（２−チエニル）チアゾール−４−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４４６（純度＞９５％）。
【０２４７】
２９６；Ｒ^Ｅ＝３−メチル−５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）イソオキサゾール−４−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４４３（純度＞９５％）。
【０２４８】
２９８；Ｒ^Ｅ＝５−（４−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−３−フリル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・５２５（純度＞９５％）。
【０２４９】
２９９；Ｒ^Ｅ＝２−（４−メチルフェニルチオ）−３−ピリジル。
【０２５０】
３００；Ｒ^Ｅ＝キノキザリン−６−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４０９（純度＞８５％）。
【０２５１】
６０１；Ｒ^Ｅ＝２−クロロ−３，４−ジメトキシスチリル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４７７（純度＞９０％）。
【０２５２】
６０２；Ｒ^Ｅ＝５−フェニルオキサゾール−４−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４２４（純度＞８５％）。
【０２５３】
６０３；Ｒ^Ｅ＝１−ベンジルオキシカルボニルピペリド−４−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４９８（純度＞９５％）。
【０２５４】
６０４；Ｒ^Ｅ＝１−（４−メトキシフェニル）−５−メチルピラゾール−４−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４６７（純度＞９５％）。
【０２５５】
６０５；Ｒ^Ｅ＝４−ｎ−ヘキシルフェニル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４４１（純度＞９５％）。
【０２５６】
６０７；Ｒ^Ｅ＝４−ｎ−プロピルフェニル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３９９（純度＞９５％）。
【０２５７】
６０８；Ｒ^Ｅ＝６−フルオロ−１，３−ベンゾジオキサン−８−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４３３（純度＞９５％）。
【０２５８】
６０９；Ｒ^Ｅ＝２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシフェニル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４４１（純度＞９５％）。
【０２５９】
６１０；Ｒ^Ｅ＝シクロヘキシル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３６３（純度＞９５％）。
【０２６０】
６１１；Ｒ^Ｅ＝４−ブロモ−１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル。
【０２６１】
６１２；Ｒ^Ｅ＝２−クロロ−４−ピリジル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３９２／３９４（純度＞９５％）。
【０２６２】
６１３；Ｒ^Ｅ＝シクロプロピル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３２１（純度＞９５％）。
【０２６３】
６１４；Ｒ^Ｅ＝５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−フリル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４２９（純度＞９５％）。
【０２６４】
６１５；Ｒ^Ｅ＝シクロブチル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３３５（純度＞９５％）。
【０２６５】
６１６；Ｒ^Ｅ＝２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル。
【０２６６】
６１７；Ｒ^Ｅ＝１−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４４６／４５１（純度＞９５％）。
【０２６７】
６１８；Ｒ^Ｅ＝２−チエニル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３６３（純度＞９０％）。
【０２６８】
６１９；Ｒ^Ｅ＝３，４−メチレンジオキシフェニル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４０１（純度＞９５％）。
【０２６９】
６２０；Ｒ^Ｅ＝ｎ−ヘプチル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３７９（純度＞９５％）。
【０２７０】
６２１；Ｒ^Ｅ＝３−クロロプロピル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３５７／３５９（純度＞９５％）。
【０２７１】
６２２；Ｒ^Ｅ＝５−メチルイソオキサゾール−３−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３６２（純度＞９５％）。
【０２７２】
６２３；Ｒ^Ｅ＝１−ｔ−ブチル−５−メチルピラゾール−３−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４１７（純度＞９０％）。
【０２７３】
６２４；Ｒ^Ｅ＝３−フェニルチアゾール−４−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４４０（純度＞９５％）。
【０２７４】
６２５；Ｒ^Ｅ＝３−ｔ−ブチル−１−（２，４−ジクロロベンジル）ピラゾール−５−イル。
【０２７５】
６２６；Ｒ^Ｅ＝１−クロロエチル。
【０２７６】
６２７；Ｒ^Ｅ＝３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル。
【０２７７】
６２８；Ｒ^Ｅ＝１−エチルペンチル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３７９（純度＞９０％）。
【０２７８】
６２９；Ｒ^Ｅ＝１−ベンジルオキシカルボニル−２，３−ジヒドロインドール−２−イル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・５３２（純度＞９０％）。
【０２７９】
６３０；Ｒ^Ｅ＝２−クロロ−１，１−ジメチルエチル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３７１／３７３（純度＞９５％）。
【０２８０】
６３１；Ｒ^Ｅ＝１−プロペニル；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３２１（純度＞９５％）。
【０２８１】
（ｄ）（ｉ）
２１５；Ａｒ＝フェニル
収率３１％；融点：２５４〜２５７℃；δ_Ｈ３．５５（２Ｈ、ｓ）、６．８０〜７．５０（１３Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、９．５５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３７１（１００％）。
【０２８２】
２１６；Ａｒ＝４−フルオロフェニル
収率７９％；融点：２４０〜２４４℃；δ_Ｈ３．５５（２Ｈ、ｓ）、６．８０〜７．５０（１２Ｈ、ｍ）、８．５０（１Ｈ、ｓ）、９．５５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３８９（１００％）。
【０２８３】
（ｄ）（ｉｉ）
２０６；収率１２％；融点：１２５〜１２６．５℃；δ_Ｈ２．６５（４Ｈ、ｂｒｓ）、３．７０（４Ｈ、ｂｒｓ）、４．２０（２Ｈ、ｓ）、４．３０（４Ｈ、ｓ）、７．００〜７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．６５〜８．００（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（２Ｈ、ｍ）、９．６０（１Ｈ、ｓ）、１２．５５（１Ｈ、ｓ）。
【０２８４】
（ｄ）（ｉｉｉ）
６４０；Ｒ^Ａ＝シクロブチル
収率７７％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３３４（純度９６％）。
【０２８５】
６４１；Ｒ^Ａ＝５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−フリル
収率５０％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４２８（純度９７％）。
【０２８６】
６４２；Ｒ^Ａ＝４−ブロモ−１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル
収率９７％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４６６／４６８（純度１００％）。
【０２８７】
６４３；Ｒ^Ａ＝２−チエニル
収率１００％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３６２（純度９３％）。
【０２８８】
６４４；Ｒ^Ａ＝５−メチルイソオキサゾール−３−イル
収率９９％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３６１（純度１００％）。
【０２８９】
６４５；Ｒ^Ａ＝３，４−メチレンジオキシフェニル
収率１００％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４００（純度９４％）。
【０２９０】
６４６；Ｒ^Ａ＝１−ｔ−ブチル−５−メチルピラゾール−３−イル
収率９６％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４１６（純度９７％）。
【０２９１】
６４７；Ｒ^Ａ＝１−エチルペンチル
収率８０％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３７８（純度１００％）。
【０２９２】
６４８；Ｒ^Ａ＝ｎ−ヘプチル
収率７６％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３７８（純度１００％）。
【０２９３】
６４９；Ｒ^Ａ＝１−クロロエチル
収率６５％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３４２／３４４（純度１００％）。
【０２９４】
６５０；Ｒ^Ａ＝１−プロペニル
収率９１％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３２０（純度９７％）。
【０２９５】
６５１；Ｒ^Ａ＝３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル
収率９３％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４２８（純度９７％）。
【０２９６】
６５２；Ｒ^Ａ＝２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル
収率７７％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４０５／４０７（純度１００％）。
【０２９７】
６５３；Ｒ^Ａ＝２−クロロ−４−ピリジル
収率８７％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３９１／３９３（純度１００％）。
【０２９８】
６５４；Ｒ^Ａ＝１−（４−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル
収率８９％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４４８／４５０（純度１００％）。
【０２９９】
６５５；Ｒ^Ａ＝４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
収率１００％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４４０（純度１００％）。
【０３００】
６５６；Ｒ^Ａ＝シクロヘキシル
収率７５％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３６２（純度９７％）。
【０３０１】
６５７；Ｒ^Ａ＝６−フルオロ−１，３−ベンゾジオキサン−８−イル
収率８７％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４３２（純度９７％）。
【０３０２】
６５８；Ｒ^Ａ＝４−プロピルフェニル
収率７９％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３９８（純度１００％）。
【０３０３】
６５９；Ｒ^Ａ−２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシフェニル
収率８３％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４４０（純度１００％）。
【０３０４】
６６７；Ｒ^Ａ＝２−クロロ−３，４−ジメトキシスチリル
収率７６％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４７６／４７８（純度１００％）。
【０３０５】
６６８；Ｒ^Ａ＝４−ヘキシルフェニル
収率６３％、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４４０（純度１００％）。
【０３０６】
６６９；Ｒ^Ａ＝２−（４−メチルフェノキシ）−３−ピリジル
収率４１％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４６３（純度９７％）。
【０３０７】
６７０；Ｒ^Ａ＝２−（４−メチルフェニルチオ）−３−ピリジル
収率１００％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４７９（純度８８％）。
【０３０８】
６７１；Ｒ^Ａ＝キノキザリン−６−イル
収率８６％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４０８（純度１００％）。
【０３０９】
６７２；Ｒ^Ａ＝１−ベンジルオキシカルボニルピペリド−４−イル
収率８４％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４９７（純度９５％）。
【０３１０】
６７３；Ｒ^Ａ＝１−（４−メトキシフェニル）−５−メチルピラゾール−４−イル
収率７６％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４６６（純度９７％）。
【０３１１】
６７４；Ｒ^Ａ＝（５−（２−ピリジル）−２−チエニル
収率６６％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４３９（純度１００％）。
【０３１２】
６７５；Ｒ^Ａ＝５−フェニルオキサゾール−４−イル
収率６３％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４２３（純度１００％）。
【０３１３】
６７６；Ｒ^Ａ＝３−メチル−５−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）イソオキサゾール−４−イル
収率４９％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４４２（純度１００％）。
【０３１４】
６７７：Ｒ^Ａ＝２（２−チエニル）イソチアゾール−４−イル
収率７０％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４４５（純度１００％）。
【０３１５】
６７８；Ｒ^Ａ＝２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−４−メチルチアゾール−５−イル
収率９６％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４９５（純度１００％）。
【０３１６】
６７９；Ｒ^Ａ＝５−（４−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−３−フリル
収率９５％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・５２４／５２６（純度９８％）。
【０３１７】
６８０；Ｒ^Ａ＝３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル
収率６９％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４９２（純度１００％）。
【０３１８】
６８１；Ｒ^Ａ＝４−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−メチル−２−チエニル
収率４５％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・５５０／５５２（純度１００％）。
【０３１９】
６８２；Ｒ^Ａ＝１−ベンジル−３−ｔ−ブチルピラゾール−５−イル
収率９４％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４９２（純度９８％）。
【０３２０】
６８３；Ｒ^Ａ＝１−フェニルスルホニルインドール−３−イル
収率９０％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・５３５（純度１００％）。
【０３２１】
６８４；Ｒ^Ａ＝ｎ−ノニル
収率７５％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４０６（純度９４％）。
【０３２２】
６８５；Ｒ^Ａ＝２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロフェニル
収率９８％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・５２３（純度１００％）。
【０３２３】
６８６；Ｒ^Ａ＝プロピル
収率５６％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３２２（純度９２％）。
【０３２４】
６８７；Ｒ^Ａ＝エチル
収率６８％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３０８（純度９７％）。
【０３２５】
６８８；Ｒ^Ａ＝１−メチルエチル
収率１００％；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３２２（純度１００％）。
【０３２６】
（ｄ）（ｉｖ）
６９１；Ｒ＝６−フルオロ−１，３−ベンゾジオキサン−８−イル
収率１００％；融点：２５０〜２５４℃（１４２〜１４６で収縮）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４４７（純度１００％）。
【０３２７】
６９２；Ｒ＝３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル　収率７１％；融点：２０５〜２０８℃；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４４３（純度１００％）。
【０３２８】
６９３；Ｒ＝１−ベンジルオキシカルボニルピペリド−４−イル
収率７８％；融点：２１６〜２１９℃；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・５１２（純度１００％）。
【０３２９】
６９４；Ｒ＝プロピル
収率７５％；融点：２０５〜２０８℃；δ_Ｈ０．８０（３Ｈ、ｔ）、１．２〜１．７（２Ｈ、ｍ）、３．０（２Ｈ、ｑ）、４．２０（２Ｈ、ｓ）、６．０（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８〜７．３（４Ｈ、ｍ）、７．７〜７．９５（３Ｈ、ｍ）、８．３〜８．４５（２Ｈ、ｍ）および１２．５５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３３７（純度１００％）。
【０３３０】
６９８；Ｒ＝２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル
収率８８％；融点：２５１〜２５４℃；δ_Ｈ３．１（２Ｈ、ｔ）、４．２５（２Ｈ、ｓ）、４．５（２Ｈ、ｔ）、６．６（１Ｈ、ｄ）、６．８〜６．４（６Ｈ、ｍ）、７．７〜７．９（３Ｈ、ｍ）、８．２〜８．４（２Ｈ、ｍ）、９．０（１Ｈ、ｓ）および１２．５５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４１３（純度９４％）。
【０３３１】
６９９；Ｒ＝３−メトキシフェニル
収率６７％；融点：１９５〜２００℃；δ_Ｈ３．７（３Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｓ）、６．４〜６．６（１Ｈ、ｍ）、６．８〜７．３（７Ｈ、ｍ）、９．７〜９．９（３Ｈ、ｍ）、８．２〜８．４（１Ｈ、ｍ）、８．６〜８．７（２Ｈ、ｍ）および１２．２５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４０１（純度１００％）。
【０３３２】
７００；Ｒ＝２−（トリフルオロメトキシ）フェニル
収率８４％；融点：２２９〜２３１℃；δ_Ｈ４．２５（２Ｈ、ｓ）、６．９〜７．３（７Ｈ、ｍ）、９．７〜９．９（３Ｈ、ｍ）、８．２〜８．４（３Ｈ、ｍ）１１．２５（１Ｈ、ｓ）および１２．２５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４５５（純度１００％）。
【０３３３】
７０１；Ｒ＝５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル
収率３９％；融点：２５６〜２５８℃；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４５２（純度９７％）。
【０３３４】
７０４；Ｒ＝２−エトキシフェニル
収率７７％；融点：１７４〜１７８℃；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４１５（純度１００％）。
【０３３５】
７０５；Ｒ＝４−ブチルフェニル
収率７８％、融点：２０１〜２０５℃；δ_Ｈ０．８０（３Ｈ、ｔ）、１．０〜１．８（４Ｈ、ｍ）、２．５（２Ｈ、ｍ）、４．２５（２Ｈ、ｓ）、６．９〜７．４（８Ｈ、ｍ）、９．７〜９．９（３Ｈ、ｍ）、８．２〜８．６（３Ｈ、ｍ）および１２．２５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４２７（純度１００％）。
【０３３６】
７０６；Ｒ＝ブチル
収率６５％；融点：２２５〜２２７℃；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３５１（純度９６％）。
【０３３７】
（ｄ）（ｖ）（ａ）
６９７；Ｒ＝メチル
収率７８％；融点：１９２〜１９４℃；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３３０（純度１００％）。
【０３３８】
（ｄ）（ｖ）（ｂ）
７０２；Ｒ＝４−アセトアミドフェニル
収率６７％；融点：２６３〜２６５℃；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４４９（純度９７％）。
【０３３９】
７０３；Ｒ＝５−（２−ピリジル）−２−チエニル
収率８０％；融点：２５８〜２６１℃；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・４７５（純度１００％）。
【０３４０】
（ｅ）
２２７；収率３１％；融点：１２４〜１２５．５℃；δ_Ｈ４．２５（２Ｈ、ｓ）、７．２０〜７．５０（４Ｈ、ｍ）、７．６０〜８．４５（８Ｈ、ｍ）、１０．２０（１Ｈ、ｍ）、１２．５５（１Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）^＋・３７２（２０％）。
【０３４１】
（ｆ）
２３９；収率６８％；融点：２３０〜２３２℃；δ_Ｈ３．６５（２Ｈ、ｓ）、４．１０（３Ｈ、ｓ）、６．５０〜７．００（３Ｈ、ｍ）、７．７５〜８．００（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、８．５０〜９．００（１Ｈ、ｂｒｓ）、１２．５０（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２８３（１００％）。
【０３４２】
（ｇ）
２４７；収率８９％；融点：２２８〜２３１℃；δ_Ｈ４．２５（２Ｈ、ｓ）、６．６０〜７．０５（３Ｈ、ｍ）、７．８０〜８．００（３Ｈ、ｍ）、８．２５〜８．４５（１Ｈ、ｍ）、９．８０（１Ｈ、ｓ）、１２．５５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・２７１（６５％）。
【０３４３】
（ｈ）
２７７；収率３６％；融点：１５７〜１６２℃；δ_Ｈ３．８０（３Ｈ、ｓ）、４．４０（２Ｈ、ｓ）、７．３〜８．０（７Ｈ、ｍ）、８．２〜８．４（１Ｈ、ｍ）および１２．６０（１Ｈ、ｓ）。
【０３４４】
（ｉ）
２７８；収率６％；融点：１３１〜１３９℃；δ_Ｈ４．４０（２Ｈ、ｓ）、７．３〜７．９（１２Ｈ、ｍ）、８．２〜８．４（１Ｈ、ｍ）、１０．２０（１Ｈ、ｓ）および１２．６０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・３５６（純度７９％）。
【０３４５】
（ｊ）
２５３；Ｒ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２ＮＨ＝モルホリン
収率１９％（２段階）；融点：１１８〜１２０℃；δ_Ｈ２．３〜２．６（４Ｈ、ｍ）、２．７〜２．９（４Ｈ、ｍ）、３．４〜３．９（１０Ｈ、ｍ）４．３５（２Ｈ、ｓ）、７．０〜８．３（１１Ｈ、ｍ）９．７０（１Ｈ、ｓ）および１２．３０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋・５４０（純度９５％）。
【０３４６】
２５４；Ｒ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２ＮＨ＝ピロリジン
収率４２％（２段階）；融点：１１０〜１１３℃；δ_Ｈ１．６〜１．８（４Ｈ、ｍ）、２．３〜２．６（４Ｈ、ｍ）、２．７〜２．９（４Ｈ、ｍ）、３．６〜３．９（６Ｈ、ｍ）、４．３５（２Ｈ、ｓ）、７．２〜８．３（１１Ｈ、ｍ）９．７０（１Ｈ、ｓ）および１２．６０（１Ｈ、ｓ）。
【０３４７】
（ｋ）
２６５；収率４６％；融点：分解＞７５℃；δ_Ｈ１．９〜２．２（２Ｈ、ｍ）、２．７〜２．８５（４Ｈ、ｍ）、３．５〜３．９（８Ｈ、ｍ）、４．２０（２Ｈ、ｓ）、７．０（１Ｈ、ｓ）、７．７〜８．２（６Ｈ、ｍ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）および１２．５０（１Ｈ、ｓ）。
【０３４８】
生物試験
化合物の阻害作用を評価するため、以下のアッセイを用いてＩＣ_５０値を求めた。
【０３４９】
ヒーラ細胞核抽出物から単離した哺乳動物ＰＡＲＰを９６ウェルフラッシュプレート（Ｆｌａｓｈ Ｐｌａｔｅ）（商標名）（ＮＥＮ， ＵＫ）中で、Ｚ−緩衝液（２５ｍＭ　Ｈｅｐｅｓ（Ｓｉｇｍａ）；１２．５ｍＭ　ＭｇＣｌ_２（Ｓｉｇｍａ）；５０ｍＭ　ＫＣｌ（Ｓｉｇｍａ）；１ｍＭ　ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ）；１０％グリセリン（Ｓｉｇｍａ）０．００１％ＮＰ−４０（Ｓｉｇｍａ）；ｐＨ７．４）とともにインキュベートし、各種濃度の前記阻害薬を加えた。全ての化合物をＤＭＳＯで希釈し、１０〜０．０１μＭの最終アッセイ濃度を得て、ＤＭＳＯはウェル当たり１％の最終濃度とした。ウェル当たりの総アッセイ容量は４０μＬとした。
【０３５０】
３０℃で１０分間のインキュベート後、ＮＡＤ（５μＭ）、^３Ｈ−ＮＡＤおよび３０量体二本鎖ＤＮＡオリゴを含む反応混合物１０μＬを加えることで反応開始した。化合物ウェル（未知）と組み合わせて指定の陽性および陰性反応ウェルを処理して、酵素活性％を計算した。プレートを２分間振盪し、３０℃で４５分間インキュベートした。
【０３５１】
インキュベーション後、各ウェルに３０％酢酸５０μＬを加えることで反応停止した。次に、プレートを室温で１時間振盪した。
【０３５２】
プレートをトップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）ＮＸＴ（商標名）（Ｐａｃｋａｒｄ， ＵＫ）に移して、シンチレーションカウンティングを行った。記録した値は、各ウェルの３０秒間カウンティング後のカウント／分（ｃｐｍ）である。
【０３５３】
次に、各化合物についての酵素活性％を、下記の式を用いて計算する。
【数１】

【０３５４】
一部の結果を、広範囲の各種濃度にわたり、通常は１０μＭ〜０．０１μＭの範囲で測定したＩＣ_５０値（酵素活性の５０％が阻害される濃度）として下記の表１に示してある。そのようなＩＣ_{５ ０}値を比較値として用いて、化合物効力の上昇を確認する。
【０３５５】
比較のため、１００（１（２Ｈ）−フタラジノン）のＩＣ_５０を上記試験を用いて７．２μＭと測定した。
【表１】

【０３５６】
化合物２３３、２７８、２７９、２９４、２９５、６０１、６０４、６２４、６４０〜６５９、６６７〜６７８および６８０〜７０６の試験を行ったところ、１μＭ以下のＩＣ_５０値を有していた。
【０３５７】
化合物２５３、２５４、２６５および６１９の試験を行ったところ、３μＭ以下のＩＣ_５０値を有していた。
【０３５８】
化合物２６６、２８３、２８４および２８５の試験を行ったところ、５μＭ以下のＩＣ_５０値を有していた。
【０３５９】
用量強化因子（ＤＥＦ）は、ブレオマイシン単独と比較した、ブレオマイシン存在下で被験化合物によって誘発される細胞増殖阻害の強化比である。被験化合物は、２５μＭの固定濃度で用いた。ブレオマイシンは、０．５μｇ／ｍＬの濃度で用いた。ＤＥＦは以下の式から計算した。
【数２】

式中、Ｇｒｏｗｔｈ_ＴＣは被験化合物存在下での細胞増殖であり；Ｇｒｏｗｔｈ_{ｃｏｎｔｒｏｌ}は対照細胞の細胞増殖であり；Ｇｒｏｗｔｈ_ｂｌｅｏはブレオマイシン存在下での細胞増殖であり；Ｇｒｏｗｔｈ_{（ｂｌｅｏ＋ＴＣ）}は、ブレオマイシンおよび被験化合物存在下での細胞増殖である。
【０３６０】
細胞増殖は、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイ（Ｓｋｅｈａｎ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， １９９０， Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．， ８２， １１０７−１１１２）を用いて評価した。２０００個のヒーラ細胞を、容量１００μＬで平底９６ウェル微量定量プレートの各ウェルに接種し、３７℃で６時間インキュベートした。細胞を、培地のみと置き換えるか、あるいは被験化合物を最終濃度２５μＭで含む培地と置き換えた。細胞をさらに１時間増殖させてから、未処理細胞または被験化合物処理細胞のいずれかにブレオマイシンを加えた。ブレオマイシンと被験化合物の両方とも未処理の細胞を対照として用いた。被験化合物単独で処理した細胞を用いて、被験化合物による増殖阻害を評価した。
【０３６１】
細胞をさらに１６時間放置してから、培地を入れ換えて、３７℃でさらに７２時間細胞を増殖させた。次に培地を除去し、細胞を氷冷１０％（重量／容量）トリクロロ酢酸１００μＬで固定した。プレートを４℃で２０分間インキュベートしてから、水で４回洗浄した。各ウェルの細胞を０．４％（重量／容量）ＳＲＢの１％酢酸溶液１００μＬで２０分間染色してから、１％酢酸で４回洗浄した。次にプレートを室温で２時間乾燥させた。各ウェルに１０ｍＭ　Ｔｒｉｓ塩基１００μＬを加えることで、染色細胞からの色素を可溶化させた。プレートを緩やかに振盪し、室温で３０分間放置してから、マイクロクアント（Ｍｉｃｒｏｑｕａｎｔ）微量定量プレート読取装置で５６４ｎＭでの光学密度を測定した。
【０３６２】
一部の結果を表２に示してある。
【表２】

【０３６３】
化合物２３３、２４９、２５４、２６５、２７８、２７９、２８３、２８４、６４０、６４５、６４８〜６５４、６５５〜６５８、６６７、６７１、６７２、６７８、６８０、６８３、６８４および６８６〜６８８の試験を行ったところ、１より大きいＤＥＦを有していた。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明による化合物を示す図である。
【図２】
本発明による化合物を示す図である。
【図３】
本発明による化合物を示す図である。
【図４】
本発明による化合物を示す図である。
【図５】
本発明による化合物を示す図である。
【図６】
本発明による化合物を示す図である。
【図７】
本発明による化合物を示す図である。
【図８】
本発明による化合物を示す図である。
【図９】
本発明による化合物を示す図である。
【図１０】
本発明による化合物を示す図である。
【図１１】
本発明による化合物を示す図である。
【図１２】
本発明による化合物を示す図である。
【図１３】
本発明による化合物を示す図である。
【図１４】
本発明による化合物を示す図である。
【図１５】
本発明による化合物を示す図である。
【図１６】
本発明による化合物を示す図である。
【図１７】
本発明による化合物を示す図である。
【図１８】
本発明による化合物を示す図である。
【図１９】
本発明による化合物を示す図である。[0001]
Field of the invention
The present invention relates to phthalazinone derivatives and their use as medicaments. In particular, the invention relates to the use of the compounds in inhibiting the activity of the enzyme poly (ADP-ribose) polymerase, also called poly (ADP-ribose) synthase and poly-ADP-ribosyltransferase, commonly referred to as PARP. It is about.
[0002]
Background of the Invention
The ability to recognize and rapidly bind to DNA single- or double-strand breaks suggests the mammalian enzyme PARP (a 113-kDa multiregion protein) in signaling DNA damage (D '). Amours et al, 1999, Biochem. J. 342: 249-268).
[0003]
Several observations have led to the conclusion that PARP is involved in diverse DNA-related functions such as gene amplification, cell division, differentiation, apoptosis, DNA base excision repair and effects on telomere length and chromosomal stability. (D'Adda di Fagagna et al, 1999, Nature Gen., 23 (1): 76-80).
[0004]
Studies on the mechanism by which PARP regulates DNA repair and other processes have confirmed its importance in poly (ADP-ribose) chain formation in the cell nucleus (Althaus, FR and Richter, C.S. , 1987, ADP Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlin). DNA-binding activated PARP utilizes NAD to synthesize poly (ADP-ribose) on a variety of nuclear target proteins, such as topoisomerases, histones and PARP itself (Rhun et al, 1998, Biochem. Biophys. Res. Commun., 245: 1-10).
[0005]
Poly (ADP-ribosyl) ation has also been implicated in malignant transformation. For example, PARP activity is relatively high in the isolated nuclei of SV40-transformed fibroblasts, while both leukemia cells and colon cancer cells show higher enzyme activities than comparable normal leukocytes and colonic mucosa (Miwa et al.). al, 1977, Arch. Biochem. Biophys. 181: 313-321; Burzio et al, 1975, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 149: 933-938, and Hirai et al. 3441-3446).
[0006]
A number of low molecular weight PARP inhibitors have been used to elucidate the functional role of poly (ADP-ribosylation) in DNA repair. In cells treated with alkylating agents, inhibition of PARP results in a significant increase in DNA strand breaks and cell death (Durkacz et al, 1980, Nature 283: 593-596; Berger, NA, 1985, Radiation Research). , 101: 4-14).
[0007]
It has since been shown that such inhibitors enhance the effect of the radiation response by suppressing the repair of potentially lethal damage (Ben-Hur et al, 1984, British Journal of Cancer, 49 (Suppl. VI): 34-42; Schlicker et al, 1999, Int. J. Radiat. Bioi., 75: 91-100). PARP inhibitors have been reported to be effective in radiosensitizing hypoxic tumor cells (US Pat. No. 5,032,617; US Pat. No. 5,215,738 and US Pat. No. 5,041,653).
[0008]
In addition, PARP knockout (PARP-/-) animals show genomic instability in response to alkylating agents and gamma irradiation (Wang et al, 1995, Genes Dev., 9: 509-520; Menissier de Murcia et. al, 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 7303-7307).
[0009]
A role for PARP has also been shown in certain vascular diseases, septic shock, ischemic injury and neurotoxicity (Cantoni et al, 1989, Biochim. Biophys. Acta, 1014: 1-7; Szabo, et al, 1997, J. Clin. Invest., 100: 723-735). Oxygen radical DNA damage, which subsequently results in strand breaks in the DNA recognized by PARP, is a major contributor to such disease states as shown by PARP inhibitor tests (Cosi et al, 1994, J. Neurosci. Res. , 39: 38-46; Said et al, 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 93: 4688-4692). More recently, PARP has been shown to play a role in the pathogenesis of hemorrhagic shock (Liaudet et al, 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97 (3): 10203. -10208).
[0010]
It has also been shown that efficient retroviral infection of mammalian cells is blocked by inhibition of PARP activity. Such inhibition of recombinant retroviral vector infection has been shown to occur in a variety of different cell types (Gaken et al, 1996, J. Virology, 70 (6): 3992-4000). Thus, inhibitors of PARP are being developed for use in antiviral and cancer treatments (WO 91/18591).
[0011]
In addition, PARP inhibition has been postulated to delay the onset of aging properties in human fibroblasts (Rattan and Clark, 1994, Biochem. Biophys. Res. Comm., 201 (2): 665-672). It may be related to the role that PARP plays in controlling telomere function (d'Adda di Fagna et al, 1999, Nature Gen., 23 (1): 76-80).
[0012]
U.S. Pat. No. 5,874,444 discloses a number of PARP inhibitors, among them 1 (2H) -phthalazinone (100).
Embedded image

[0013]
Summary of the Invention
We have discovered that certain derivatives of 1 (2H) -phthalazinone and related compounds exhibit inhibition of PARP activity.
[0014]
Accordingly, a first aspect of the present invention provides the use of a compound of the formula: and isomers, salts, solvates, chemoprotectants and prodrugs of the compound in the manufacture of a medicament for inhibiting PARP activity.
Embedded image

Where:
A and B together represent an optionally substituted fused aromatic ring;
R_cIs -LR_LL is represented by the formula-(CH₂)_n1−Q_n2− (CH₂)_n3-Is;
n₁, N₂And n₃Are each selected from 0, 1, 2, and 3; n₁, N₂And n₃Are 1, 2 or 3; Q is O, S, NH, C (= O) or -CR₁R₂-Selected from; R₁And R₂Is independently hydrogen, halogen or optionally substituted C_1-7Alkyl, or together with the carbon atom to which they are attached, a saturated (C_3-7Cycloalkyl group) or unsaturated (C_3-7C which can be a cycloalkenyl group)_3-7May form a cyclic alkyl group, or₁And R₂One of R_LAnd Q,-(CH₂)_n3-(If present) and R_LIn some of the R₁And R₂Containing carbon atoms to which is attached_3-7R may form a cycloalkenyl group;_LIs an optionally substituted C_5-20Aryl; R_NIs hydrogen, optionally substituted C_1-7Alkyl, C_3-20Heterocycle and C_5-20Selected from aryl, hydroxy, ether, nitro, amino, amide, thiol, thioether, sulfoxide and sulfone.
[0015]
A second aspect of the present invention is a compound of the formula: and isomers, salts, solvates, chemoprotectants and prodrugs of the compound.
Embedded image

Where:
A and B together represent an optionally substituted fused aromatic ring;
R_cIs -CH₂-R_LAnd;
R_LIs an optionally substituted phenyl;
R_NIs hydrogen.
[0016]
A third aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the compound of the second aspect and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
[0017]
A fourth aspect of the present invention relates to the use of a compound of the second aspect in a method of treating the human or animal body.
[0018]
Yet another aspect of the present invention relates to the first aspect of the present invention in the manufacture of a medicament for the treatment of a vascular disease; septic shock; ischemic injury; neurotoxicity; hemorrhagic shock; viral infection; Provides the use of a compound as defined in the aspect.
[0019]
Yet another aspect of the invention is the first aspect of the invention in the manufacture of a medicament for use as an adjunct in cancer therapy or a medicament for enhancing tumor cells for treatment with ionizing radiation or chemotherapeutic agents. Provides the use of a compound as defined in
[0020]
BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
1 to 19 show the compounds according to the invention.
[0021]
Description of the invention
Definition
As used herein, the term "aromatic ring" is used in the conventional sense to refer to a cyclic aromatic structure, ie, a cyclic structure having a delocalized π-electron orbit.
[0022]
The aromatic ring fused to the main nucleus, ie, the ring formed by -AB-, can have yet another fused aromatic ring (e.g., a naphthyl group or an anthracenyl group is obtained). The aromatic ring may have exclusively carbon atoms, or may have carbon atoms and one or more heteroatoms such as, but not limited to, nitrogen, oxygen and sulfur atoms. The aromatic ring preferably has 5 or 6 ring atoms.
[0023]
The aromatic ring may be substituted. When a substituent itself has an aryl group, the aryl group is not considered to be part of the aryl group to which it is attached. For example, a biphenyl group is considered herein as a phenyl group substituted with a phenyl group (an aryl group having one aromatic ring). Similarly, a benzylphenyl group is considered to be a phenyl group substituted with a benzyl group (an aryl group having one aromatic ring).
[0024]
In one group of preferred embodiments, the aromatic group is one aromatic ring having 5 or 6 ring atoms whose ring atoms are selected from carbon, nitrogen, oxygen and sulfur and the ring may be substituted. Have. Examples of such groups include benzene, pyrazine, pyrrole, thiazole, isoxazole and oxazole. 2-Pyrone can also be considered an aromatic ring, but is less preferred.
[0025]
When the aromatic ring has 6 atoms, preferably at least 4, or 5, or all of the ring atoms are carbon. Other ring atoms are selected from nitrogen, oxygen and sulfur, with nitrogen and oxygen being preferred. Preferred groups include rings without heteroatoms (benzene); rings with one nitrogen ring atom (pyridine); rings with two nitrogen ring atoms (pyrazine, pyrimidine and pyridazine); A ring having a ring atom (pyrone); and a ring having one oxygen and one nitrogen ring atom (oxazine).
[0026]
When the aromatic ring has 5 ring atoms, preferably at least 3 of the ring atoms are carbon. The remaining ring atoms are selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Preferred rings include a ring having one nitrogen ring atom (pyrrole); a ring having two nitrogen ring atoms (imidazole, pyrazole); a ring having one oxygen ring atom (furan); A ring having a sulfur ring atom (thiophene); a ring having one nitrogen and one sulfur ring atom (thiazole); and a ring having one nitrogen and one oxygen ring atom (isoxazole or oxazole), etc. There is.
[0027]
The aromatic ring can have one or more substituents at any available ring position. The substituents are halo, nitro, hydroxy, ether, thiol, thioether, amino, C_1-7Alkyl, C_3-20Heterocycle and C_5-20Selected from aryl. The aromatic ring can also have one or more substituents that together form a ring. In particular, it has the formula-(CH₂)_m-Or -O- (CH₂)_p—O— (m is 2, 3, 4 or 5 and p is 1, 2 or 3).
[0028]
C_1-7Alkyl: As used herein, "C_1-7The term "alkyl" refers to a C-alkyl having 1 to 7 carbon atoms, which can be aliphatic or cycloaliphatic or a combination thereof, and can be saturated, partially unsaturated or fully unsaturated._1-7It relates to a monovalent moiety obtained by removing a hydrogen atom from a hydrocarbon compound.
[0029]
(Unsubstituted) saturated linear C_1-7Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, and n-pentyl (amyl).
[0030]
(Unsubstituted) saturated branch C_1-7Examples of alkyl groups include, but are not limited to, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, and neopentyl.
[0031]
Saturated alicyclic (carbocyclic) C_1-7Alkyl group ("C_3-7Examples also referred to as "cycloalkyl" groups) include unsubstituted groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl, and methylcyclopropyl, dimethylcyclopropyl, methylcyclobutyl, dimethylcyclobutyl, methylcyclopentyl, dimethylcyclopentyl, Examples include, but are not limited to, substituted groups such as methylcyclohexyl, dimethylcyclohexyl, cyclopropylmethyl, and cyclohexylmethyl (eg, groups having such groups).
[0032]
(Unsubstituted) unsaturated C having one or more carbon-carbon double bonds_1-7Alkyl group ("C_2-7Examples of alkenyl "groups) include ethenyl (vinyl, -CH = CH₂), 2-propenyl (allyl, -CH₂-CH = CH₂), Isopropenyl (-C (CH₃) = CH₂), Butenyl, pentenyl and hexenyl, but are not limited thereto.
[0033]
(Unsubstituted) unsaturated C having one or more carbon-carbon triple bonds_1-7Alkyl group ("C_2-7Examples also include, but are not limited to, ethynyl (ethynyl) and 2-propynyl (propargyl).
[0034]
Unsaturated alicyclic (carbocyclic) C having one or more carbon-carbon double bonds_1-7Alkyl group ("C_3-7Examples of "cycloalkenyl" groups) include unsubstituted groups such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl, and substituted groups such as cyclopropenylmethyl and cyclohexenylmethyl (e.g., Group having a group) and the like, but are not limited thereto.
[0035]
C_3-20Heterocycle: As used herein, “C_3-20The term "heterocycle" has one or more rings (e.g., spiro, fused, bridged) and has 3-20 ring atoms, 1-10 of which are ring heteroatoms. A non-aromatic C wherein at least one of the rings is a heterocyclic ring_3-20It relates to a monovalent moiety obtained by removing a hydrogen atom from a ring atom of a heterocyclic compound. Preferably, each ring has 3 to 7 ring atoms, of which 1 to 4 are ring heteroatoms.
[0036]
"C_3-20"Refers to a ring atom independent of carbon or heteroatom.
[0037]
C having one nitrogen ring atom_3-20Examples of heterocyclic groups include, but are not limited to, those derived from aziridine, azetidine, azetin, pyrrolidine, pyrroline, piperidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, and dihydropyrrole (azoline).
[0038]
C having one oxygen ring atom_3-20Examples of heterocyclic groups include, but are not limited to, oxirane, oxetane, oxolane (tetrahydrofuran), oxole (dihydrofuran), oxane (tetrahydropyran), dihydropyran, and those derived from pyrane. Absent. Substitution C_3-20Examples of heterocyclic groups include sugars in cyclic form, such as furanoses and pyranoses, such as ribose, lyxose, xylose, galactose, sucrose, fructose, and arabinose.
[0039]
C having one sulfur ring atom_3-20Examples of heterocyclic groups include, but are not limited to, those derived from thiolane (tetrahydrothiophene, thiane) and tetrahydrothiopyran.
[0040]
C having two oxygen ring atoms_3-20Examples of heterocyclic groups include, but are not limited to, those derived from dioxane, such as 1,3-dioxane and 1,4-dioxane.
[0041]
C with two nitrogen ring atoms_3-20Examples of heterocyclic groups include, but are not limited to, those derived from diazolidine (pyrazolidine), pyrazoline, imidazolidine, imidazoline and piperazine.
[0042]
C having one nitrogen ring atom and one oxygen ring atom_3-20Examples of heterocyclic groups include, but are not limited to, those derived from tetrahydrooxazole, dihydrooxazole, tetrahydroisoxazole, dihydroisoxazole, morpholine, tetrahydrooxazine, dihydrooxazine, and oxazine.
[0043]
C having one oxygen ring atom and one sulfur ring atom_3-20Examples of heterocyclic groups include, but are not limited to, those derived from oxathiolane and oxathiane.
[0044]
C having one nitrogen ring atom and one sulfur ring atom_3-20Examples of heterocyclic groups include, but are not limited to, those derived from thiazoline, thiazolidine and thiomorpholine.
[0045]
C_3-20Other examples of heterocyclic groups include, but are not limited to, oxadiazine.
[0046]
C_3-20If the heterocycle is substituted, the substituent is on a carbon atom or on a nitrogen (if present) atom.
[0047]
C_5-20Aryl: “C” as used herein_5-20The term "aryl" refers to a C having one ring or more than one ring (eg, fused), having from 5 to 20 ring atoms, at least one of which is an aromatic ring._5-20It relates to a monovalent moiety obtained by removing a hydrogen atom from an aromatic ring atom of an aromatic compound. Preferably, each ring has 5 to 7 ring atoms.
[0048]
The ring atoms can be all carbon atoms, as in "carboaryl groups", in which case the group is conveniently represented by "C_5-20It can be referred to as a "carboaryl" group.
[0049]
C without a ring heteroatom_5-20An aryl group (ie, C_5-20Examples of carboaryl groups) include benzene (ie, phenyl) (C₆), Naphthalene (C₁₀), Anthracene (C₁₄), Phenanthrene (C₁₄) And pyrene (C₁₆), But are not limited thereto.
[0050]
Alternatively, the ring atoms can have one or more heteroatoms, such as, but not limited to, oxygen, nitrogen and sulfur, as in "heteroaryl groups". In that case, the group is conveniently a "C_5-20A "heteroaryl" group, in which case the "C_5-20"Refers to a ring atom regardless of whether it is a carbon or heteroatom. Preferably, each ring has 5 to 7 ring atoms, of which 0 to 4 are ring heteroatoms.
[0051]
C_5-20Examples of heteroaryl groups include furan (oxol), thiophene (thiol), pyrrole (azole), imidazole (1,3-diazole), pyrazole (1,2-diazole), triazole, oxazole, isoxazole, thiazole, C derived from isothiazole, oxadiazole and oxatriazole₅A heteroaryl group; and isoxazine, pyridine (azine), pyridazine (1,2-diazine), pyrimidine (1,3-diazine; for example, cytosine, thymine, uracil), pyrazine (1,4-diazine), triazine, and tetrazole Derived from oxadiazole (furazan)₆Examples include, but are not limited to, heteroaryl groups.
[0052]
A heteroaryl group can be attached via a carbon or hetero ring atom.
[0053]
C having a condensed ring_5-20Examples of heteroaryl groups include benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, indole, C-derived from isoindole.₉Heteroaryl group; C derived from quinoline, isoquinoline, benzodiazine, pyridopyridine₁₀Heteroaryl groups; C derived from acridine and xanthene₁₄Examples include, but are not limited to, heteroaryl groups.
[0054]
Independently of being alone or part of another substituent, the above C_1-7Alkyl, C_3-20Heterocycle and C_5-20An aryl group may itself be substituted with one or more groups selected from itself as well as the other substituents listed below.
[0055]
Halo: -F, -Cl, -Br and -I.
[0056]
Hydroxy: -OH.
[0057]
Ether: -OR, wherein R is an ether substituent, for example, C_1-7Alkyl group (C_1-7An alkoxy group), C_3-20Heterocyclic group (C_3-20Heterocyclic oxy group) or C_5-20Aryl group (C_5-20Aryloxy)), preferably C_1-7It is an alkyl group.
[0058]
Nitro: -NO₂.
[0059]
Cyano (nitrile, carbonitrile): -CN.
[0060]
Acyl (keto): -C (= O) R, wherein R is an acyl substituent, e.g._1-7Alkyl group (C_1-7Alkyl acyl or C_1-7Alkanoyl), C_3-20Heterocyclic group (C_3-20Also called heterocyclic acyl) or C_5-20Aryl group (C_5-20Arylacyl), preferably C_1-7It is an alkyl group. Examples of acyl groups include -C (= O) CH₃(Acetyl), -C (= O) CH₂CH₃(Propionyl), -C (= O) C (CH₃)₃(Butyryl) and -C (= O) Ph (benzoyl, phenone), but are not limited thereto.
[0061]
Carboxy (carboxylic acid): -COOH.
[0062]
Ester (carboxylate, carboxylate, oxycarbonyl): -C (= O) OR, wherein R is an ester substituent, e.g._1-7Alkyl group, C_3-20Heterocyclic group or C_5-20An aryl group, preferably C_1-7It is an alkyl group. Examples of ester groups include -C (= O) OCH₃, -C (= O) OCH₂CH₃, -C (= O) OC (CH₃)₃And -C (= O) OPh, but are not limited thereto.
[0063]
Amide (carbamoyl, carbamyl, aminocarbonyl, carboxamide): -C (= O) NR¹R², Where R¹And R²Is independently an amino substituent as defined for an amino group. Examples of amide groups include -C (= O) NH₂, -C (= O) NHCH₃, -C (= O) N (CH₃)₂, -C (= O) NHCH₂CH₃And -C (= O) N (CH₂CH₃)₂And R¹And R²Are amide groups which together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic structure such as in piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl and piperazinocarbonyl, It is not limited to these.
[0064]
Amino: -NR¹R², Where R¹And R²Is independently an amino substituent, for example hydrogen, C_1-7Alkyl group (C_1-7Alkylamino or di-C_1-7Alkylamino), C_3-20Heterocyclic group or C_5-20Aryl group, preferably H or C_1-7An alkyl group, or a “cyclic” amino group, R¹And R²Form together with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycle having 4 to 8 ring atoms. Examples of amino groups include -NH₂, -NHCH₃, -NHCH (CH₃)₂, -N (CH₃)₂, -N (CH₂CH₃)₂And -NHPh, but are not limited thereto. Examples of cyclic amino groups include, but are not limited to, aziridino, azetidino, pyrrolidino, piperidino, piperazino, perhydrodiazepino, morpholino, and thiomorpholino. A cyclic amino group can be substituted on its ring by any of the substituents defined herein, such as, for example, carboxy, carboxylate, and amide. Certain forms of amino groups include R¹And R²Is sulfone (-S (= O)₂R), wherein R is a sulfone substituent, which may be referred to as a sulfonamide group. Examples of sulfonamide groups include -NHS (= O)₂CH₃, -NHS (= O)₂Ph and -NHS (= O)₂C₆H₄F and the like, but are not limited to these.
[0065]
Acylamide (acylamino): -NR¹C (= O) R², Where R¹Is an amide substituent such as hydrogen, C_1-7Alkyl group, C_3-20Heterocyclic group or C_5-20Aryl group, preferably H or C_1-7An alkyl group, most preferably H, R²Is an acyl substituent such as C_1-7Alkyl group, C_3-20Heterocyclic group or C_5-20An aryl group, preferably C_1-7It is an alkyl group. Examples of acylamide groups include -NHC (= O) CH₃, -NHC (= O) CH₂CH₃And -NHC (= O) Ph, but are not limited thereto.
[0066]
Certain forms of acylamide groups have an R²Is an amino group (-NR³R⁴) And R³And R⁴Is independently an amino substituent, wherein the group can be referred to as a ureido group. Examples of ureido groups include -NHC (= O) NHCH₃, -NHC (= O) NHCH₂CH₃And -NHC (= O) NHPh, but are not limited thereto.
[0067]
Acyloxy (reverse ester): —OC (＝ O) R, where R is an acyloxy substituent, such as C_1-7Alkyl group, C_3-20Heterocyclic group or C_5-20An aryl group, preferably C_1-7It is an alkyl group. Examples of the acyloxy group include —OC (＝ O) CH₃(Acetoxy), -OC (= O) CH₂CH₃, -OC (= O) C (CH₃)₃, -OC (= O) Ph, -OC (= O) C₆H₄F and -OC (= O) CH₂Ph and the like, but are not limited to these.
[0068]
Thiol: -SH.
[0069]
Thioether (sulfide): —SR, where R is a thioether substituent, such as C_1-7Alkyl group (C_1-7Alkylthio group), C_3-20Heterocyclic group or C_5-20An aryl group, preferably C_1-7It is an alkyl group. C_1-7Examples of alkylthio groups include -SCH₃And -SCH₂CH₃And the like, but are not limited to these.
[0070]
Sulfoxide (sulfinyl): —S (＝ O) R, where R is a sulfoxide substituent, such as C_1-7Alkyl group, C_3-20Heterocyclic group or C_5-20An aryl group, preferably C_1-7It is an alkyl group. Examples of the sulfoxide group include —S (＝ O) CH₃And -S (= O) CH₂CH₃And the like, but are not limited to these.
[0071]
Sulfone (sulfonyl): -S (= O)₂R, where R is a sulfone substituent, such as C_1-7Alkyl group, C_3-20Heterocyclic group or C_5-20An aryl group, preferably C_1-7It is an alkyl group. Examples of sulfone groups include -S (= O)₂CH₃(Methanesulfonyl, mesyl), -S (= O)₂CF₃, -S (= O)₂CH₂CH₃And 4-methylphenylsulfonyl (tosyl), but are not limited thereto.
[0072]
As described above, a group forming the above substituent, for example, C_1-7Alkyl, C_3-20Heterocycle and C_5-20Aryl may itself be substituted. Thus, the above definition includes substituted substituents.
[0073]
Substituent forming a ring
R_cAnd the substituent on the condensed aromatic ring (represented by -AB-) together form an intra-ring linkage to form an additional ring in the compound It is possible to form a structure.
[0074]
The substituents on the aromatic ring that form the intra-ring linkage are preferably on the atom adjacent to the central moiety (ie, the α-position).
[0075]
R forming an intra-ring linkage_cThe above substituents are preferably on an atom one atom away from the atom bonded to the central portion.
[0076]
The connection between the two rings can be a single bond or can be of the formula-(CH₂)_{n1 '}−Q ′_{n2 '}− (CH₂)_{n3 '}And n1 ', n2' and n3 'are each selected from 0, 1, 2 and 3 and the sum of n1', n2 'and n3' is 3 or less. Q ′ is O, S, NH or C (＝ O).
[0077]
Yet another preferred one
Where applicable, the following preferred ones can be applied to each aspect of the invention.
[0078]
In the present invention, the condensed aromatic ring represented by -AB- is preferably composed only of carbon ring atoms, and thus can be benzene or naphthalene, and more preferably benzene. As noted above, these rings may be substituted, but in some embodiments are preferably unsubstituted.
[0079]
R_NIs preferably selected from hydrogen and amide. In one embodiment, R_NIs preferably an amide, and one amide substituent is phenyl, which is preferably substituted at the para position by fluorine. In another embodiment, R_NIs preferably H.
[0080]
In L, it is preferred that each Q (when n2 is greater than 1) is selected from O, S, NH or C (= O).
[0081]
L is preferably of the formula-(CH₂)_n1−Q_n2Wherein n1 is selected from 0, 1, 2 and 3; n2 is selected from 0 and 1 (the sum of n1 and n2 is 1, 2 or 3), more preferably n2 is 0. n1 is preferably 1 or 2, more preferably 1. The most preferred option for L is -CH₂-.
[0082]
Q in L is -CR₁R₂When-, n2 is preferably 1. In one embodiment, R₁Is an optionally substituted C_1-7Alkyl and R₂Is hydrogen. R₁Is more preferably an optionally substituted C_1-4Alkyl, most preferably unsubstituted C_1-4Alkyl. In another embodiment, R₁And R₂Together with the carbon atom to which they are attached form a saturated C_3-7A cyclic alkyl group, more preferably C_5-7Forming a cyclic alkyl group. In another embodiment, R₁Is R_LAnd the unsaturated C_3-7A cycloalkenyl group, more preferably C_5-7Form a cycloalkenyl group, which is represented by Q,-(CH₂)_n3-(If present) and R_LPart of the R₁And R₂Has a carbon atom attached to it, and R₂Is hydrogen.
[0083]
R_LIs preferably a benzene ring, naphthalene, pyridine or 1,3-benzodioxole, more preferably a benzene ring.
[0084]
R_LWhen is a benzene ring, it is preferably substituted. The one or more substituents are_1-7Alkyl, more preferably methyl, CF₃C_5-20Aryl; C_3-20Heterocyclic; halo, more preferably fluorine; hydroxy; ether, more preferably methoxy, phenoxy, benzyloxy and cyclopentoxy; nitro; cyano; carbonyl groups such as carboxy, ester and amide; Preferably -NH₂Acylamides such as ureido, wherein the acyl or amino substituent is preferably phenyl, which may itself be fluorinated; acyloxy; thiol; thioether; sulfoxide Sulphones;
[0085]
In one group of embodiments, fluorine is particularly preferred as a substituent, along with a substituent having a phenyl or fluorinated phenyl element.
[0086]
R_LWhen is a phenyl, preferred substituents on the benzene ring include the following.
[0087]
(I) acylamides wherein the amide substituent is C_1-7Alkyl, C_3-20Heterocycle and C_5-20Aryl, more preferably C_1-7Alkyl and C_5-20Selected from aryl, and those groups may be further substituted. Substituents which may be present may be selected from those listed above, but of particular interest are C_1-7Alkyl and C_5-20Examples include aryl groups, halo, ether, thioether and sulfone groups.
[0088]
(Ii) ureido, wherein one amine substituent is preferably hydrogen and the other is C_1-7Alkyl, C_3-20Heterocycle and C_5-20Aryl, more preferably C_1-7Alkyl and C_5-20Those selected from aryl, which may be further substituted. Substituents which may be present may be selected from those listed above, but of particular interest are C_1-7Alkyl, C_3-20Heterocycle and C_5-20Examples include aryl groups, halo and ether groups.
[0089]
(Iii) sulfoneamino, wherein the amine substituent is preferably hydrogen and the sulfone substituent is C_1-7Alkyl, C_3-20Heterocycle and C_5-20Aryl, more preferably C_1-7Alkyl and C_5-20Selected from aryl, and those groups may be further substituted. Substituents which may be present may be selected from those listed above, but of particular interest are C_5-20Examples include an aryl group and an acylamide group.
[0090]
(Iv) acyloxy wherein the acyloxy substituent is C_1-7Alkyl, C_3-20Heterocycle and C_5-20Aryl, more preferably C_1-7Alkyl and C_5-20Selected from aryl, and those groups may be further substituted. Substituents which may be present may be selected from those listed above, but of particular interest are C_1-7Alkyl and C_5-20Examples include aryl groups, halo, ether, thioether, sulfone and nitro groups.
[0091]
When A and B together represent a substituted condensed aromatic ring, the substituent is R_cPreferably does not form an intra-ring connection with a substituent on the ring forming a part of The substituent at the 5-position is particularly preferred.
[0092]
The above preferred ones can be combined with each other as appropriate.
[0093]
Other forms included
The above include known ionic forms, salt forms, solvate forms and protected forms of these substituents. For example, reference to carboxylic acid (—COOH) refers to anionic (carboxylate) type (—COO).⁻), Its salts or solvates, as well as conventional protected forms. Similarly, reference to an amino group refers to the protonated form (-N⁺HR¹R²), Salts or solvates of amino groups (eg, hydrochlorides) as well as conventional protected forms of amino groups. Similarly, reference to a hydroxyl group refers to anionic forms (-O⁻), Its salts or solvates, as well as the conventional protected forms of hydroxyl groups.
[0094]
Isomers, salts, solvates, protected forms and prodrugs
Certain compounds may exist in one or more specific geometric, optical, enantiomeric, diastereomeric, epimeric, stereoisomeric, tautomeric, conformational, or anomeric forms; Are cis and trans forms; E and Z forms; c, t and r forms; endo and exo forms; R, S and meso forms; D and L forms; d and l forms; (+) and (-) forms; Keto, enol and enolate forms; syn and anti forms; sincinal and anticlinal forms; α and β forms; axial and equatorial forms; boats, chairs, twists, clathrates and semi-chair forms; "Isomer" (or "isomeric form"), but is not limited thereto.
[0095]
When a compound is in crystalline form, it can exist in many polymorphous forms.
[0096]
It should be noted that structural (or constitutional) isomers (ie, isomers that differ not only in the location of the atoms in space but also in the linkages between the atoms), except as described below for tautomers, It is specifically excluded from the term "isomer" as used herein. For example, a methoxy group -OCH₃Refers to its structural isomer, a hydroxymethyl group -CH₂It should not be interpreted as referring to OH. Similarly, a reference to orthochlorophenyl is not to be construed as a reference to its structural isomer, metachlorophenyl. However, references to certain structures may also include structural isomers that fall within that class (eg, C_1-7Alkyl includes n-propyl and isopropyl; butyl includes n-, iso, sec- and tert-butyl; methoxyphenyl includes ortho-, meta- and para-methoxyphenyl).
[0097]
The above exclusions are as in the case of the tautomeric pairs keto / enol, imine / enamine, amide / imino alcohol, amidine / amidine, nitroso / oxime, thioketone / enethiol, N-nitroso / hydroxyazo, and nitro / acinitro. In addition, it does not relate to tautomers of keto, enol and enolate types.
[0098]
Of particular relevance to the present invention are the R_NThere are tautomeric pairs that are present when is H.
Embedded image

[0099]
It should be noted that compounds having one or more isotopic substitutions are specifically included in the term "isomer". For example, H¹H,²H (D) and³It can be of the isotopic type, such as H (T). C is¹²C,^ThirteenC and¹⁴It can be of the isotopic type, such as C. O¹⁶O and¹⁸And it can be of the isotopic type, such as O.
[0100]
Unless otherwise indicated, a reference to a particular compound includes all such isomers, including its (whole or partial) racemates and other mixtures. Methods for the preparation of such isomers (eg, asymmetric synthesis) and methods of separation (eg, fractional crystallization and chromatographic means) are known in the art or described herein or known methods Can be easily obtained by adapting the known method.
[0101]
Unless otherwise indicated, a reference to a particular compound also includes its ions, salts, solvates and protected forms, as described below, as well as its different polymorphs.
[0102]
It may be convenient or desirable to prepare, purify, and / or handle a corresponding salt of the active compound, for example, a pharmaceutically acceptable salt. Examples of pharmaceutically acceptable salts are described in the report of Barge et al. (Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts,").J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19).
[0103]
For example, if the compound is anionic, or can be a functional group that can be anionic (eg, -COOH is -COO⁻Can form salts with suitable cations. Examples of suitable inorganic cations include Na⁺And K⁺Alkali metal ions such as Ca²⁺And Mg²⁺Alkaline earth cations such as Al³⁺Other cations, such as, but not limited to. Examples of suitable organic cations include ammonium ions (ie, NH₄ ⁺) And substituted ammonium ions (eg, NH₃R⁺, NH₂R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺), But are not limited to these. Examples of some suitable substituted ammonium ions include ethylamine, diethylamine, dicyclohexylamine, triethylamine, butylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine, benzylamine, phenylbenzylamine, choline, meglumine and tromethamine, and lysine and arginine. And those derived from amino acids. Examples of common quaternary ammonium salts include N (CH₃)₄ ⁺There is.
[0104]
When the compound is cationic or can be a cationic functional group (eg, -NH₂Is -NH₃ ⁺Can form a salt with a suitable anion. Examples of suitable inorganic anions include those derived from the inorganic acids hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, sulfurous acid, nitric acid, nitrous acid, phosphoric acid and phosphorous acid, It is not limited to these. Examples of suitable organic anions include acetic, propionic, succinic, glycolic, stearic, palmitic, lactic, malic, pamoic, tartaric, citric, gluconic, ascorbic, maleic Acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, aspartic acid, benzoic acid, cinnamic acid, pyruvic acid, salicylic acid, sulfanilic acid, 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, Examples include, but are not limited to, those derived from the organic acids ethanedisulfonic acid, oxalic acid, isethionic acid, valeric acid, and gluconic acid. Examples of suitable polymeric anions include, but are not limited to, those derived from the polymeric acids tannic acid and carboxymethyl cellulose.
[0105]
It may be convenient or desirable to prepare, purify, and / or handle a corresponding solvate of the active compound. As used herein, the term "solvate" is used in the conventional sense to refer to a complex of a solute (eg, active compound, salt of an active compound) and a solvent. When the solvent is water, the solvate may conveniently be referred to as a hydrate, for example, a monohydrate, dihydrate, trihydrate, and the like.
[0106]
It may be convenient or desirable to prepare, purify, and / or handle the active compound in a chemically protected form. As used herein, the term "chemically protected form" refers to one or more reactive functional groups being protected from undesired chemical reactions, ie, a protected group or a protecting group (masked group or (Also referred to as masking or blocked or blocking groups). By protecting the reactive functional group, a reaction involving another unprotected reactive functional group can be performed without affecting the protected group. The protecting group can be removed, usually at a later stage, without substantially affecting the rest of the molecule. For example, refer to the work of Green et al. (Protective Groups in Organic Synthesis., T .; Green and P.S. Wuts, Wiley, 1991).
[0107]
For example, a hydroxy group may be represented as an ether (—OR) or an ester (—OC (＝ O) R), for example, t-butyl ether; benzyl, benzhydryl (diphenylmethyl) or trityl (triphenylmethyl) ether; trimethylsilyl or t-butyldimethyl. Silyl ether; or acetyl ester (—OC (＝ O) CH₃, —OAc).
[0108]
For example, an aldehyde group or a ketone group is obtained by converting a carbonyl group (> C ＝ O) into a diether (> C (OR)) by a reaction with, for example, a primary alcohol.₂) Can be protected as acetal or ketal, respectively. Aldehyde or ketone groups are readily regenerated by hydrolysis with a large excess of water in the presence of an acid.
[0109]
For example, an amine group may be substituted, for example, as an amide or urethane, for example, methylamide (-NHCO-CH₃); Benzyloxyamide (—NHCO—OCH)₂C₆H₅, -NH-Cbz); t-butoxyamide (-NHCO-OC (CH₃)₃, -NH-Boc); 2-biphenyl-2-propoxyamide (-NHCO-OC (CH₃)₂C₆H₄C₆H₅, -NH-Bpoc), 9-fluorenylmethoxyamide (-NH-Fmoc), 6-nitroveratryloxyamide (-NH-Nvoc), 2-trimethylsilylethyloxyamide (-NH-Teoc), 2, As 2,2-trichloroethyloxyamide (-NH-Tloc), allyloxyamide (-NH-Alloc), 2 (-phenylsulfonyl) ethyloxyamide (-NH-Psec), or N- It can be protected as an oxide (> NO.).
[0110]
For example, a carboxylic acid group can be converted to an ester such as C_1-7Alkyl ester (eg, methyl ester, t-butyl ester); C_1-7Haloalkyl ester (eg C_1-7Trihaloalkyl ester); tri-C_1-7Alkylsilyl-C_1-7Alkyl ester; or C_5-20Aryl-C_1-7It can be protected as an alkyl ester (eg, benzyl ester, nitrobenzyl ester); or as an amide, eg, methyl amide.
[0111]
For example, a thiol group can be represented as a thioether (—SR), for example, benzyl thioether; acetamidomethyl ether (—S—CH₂NHC (= O) CH₃) Can be protected.
[0112]
It may be convenient or desirable to prepare, purify, and / or handle the active compound in the form of a prodrug. The term “prodrug” as used herein relates to a compound that, when metabolized (eg, in vivo), yields the desired active compound. Typically, prodrugs are inactive or less active compared to the active compound, but can provide advantageous handling, management or metabolic properties.
[0113]
For example, some prodrugs are esters of the active compound (eg, a physiologically acceptable metabolically labile ester). During metabolism, the ester group (-C (= O) OR) is cleaved to yield the active drug. Such esters can be obtained, for example, by the esterification of any carboxylic acid group (—C (＝ O) OH) in the parent compound, where appropriate the other reactive groups present in the parent compound have been previously protected, followed by subsequent Can be formed by deprotection according to Examples of such metabolically labile esters are those in which R is C_1-7Alkyl (eg -Me, -Et); C_1-7Aminoalkyl (eg, aminoethyl; 2- (N, N-diethylamino) ethyl; 2- (4-morpholino) ethyl); and acyloxy-C_1-7Alkyl (eg, acyloxymethyl; acyloxyethyl; example: pivaloyloxymethyl; acetoxymethyl; 1-acetoxyethyl; 1- (1-methoxy-1-methyl) ethylcarbonyloxyethyl; 1- (benzoyloxy) ethyl; 1-isopropoxy-carbonyloxyethyl; cyclohexyl-carbonyloxymethyl; 1-cyclohexyl-carbonyloxyethyl; cyclohexyloxy-carbonyloxymethyl; 1-cyclohexyloxycarbonyloxyethyl; (4-tetrahydropyranyl (Oxy) carbonyloxymethyl; 1- (4-tetrahydropyranyloxy) carbonyloxyethyl; (4-tetrahydropyranyl) carbonyloxymethyl; Rahidoropiraniru) those carbonyloxy ethyl) and the like.
[0114]
Other suitable prodrug types include phosphate and glycolate. Specifically, the hydroxy group (-OH) is reacted with chlorodibenzyl phosphite and then hydrogenated to form the phosphonate group -OP (= O) (OH)₂Can be formed into a phosphonate prodrug. Such groups can be removed by the phosphotase enzyme during metabolism to yield an active agent with a hydroxy group.
[0115]
In addition, some prodrugs can be activated enzymatically to give the active compound, or a compound which gives the active compound by a further chemical reaction. For example, a prodrug can be a sugar derivative or other glycoside conjugate, or can be an amino acid ester derivative.
[0116]
Abbreviation
For convenience, many chemical moieties are represented using known abbreviations. It includes methyl (Me), ethyl (Et), n-propyl (nPr), isopropyl (iPr), n-butyl (nBu), tert-butyl (tBu), n-hexyl (nHex), cyclohexyl (cHex) , Phenyl (Ph), biphenyl (biPh), benzyl (Bn), naphthyl (naph), methoxy (MeO), ethoxy (EtO), benzoyl (Bz) and acetyl (Ac), but are not limited thereto. Not something.
[0117]
For convenience, many compounds are represented using known abbreviations. For example, methanol (MeOH), ethanol (EtOH), isopropanol (i-PrOH), methyl ethyl ketone (MEK), ether or diethyl ether (Et₂O), acetic acid (AcOH), methylene chloride (methylene chloride, DCM), trifluoroacetic acid (TFA), dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), and dimethylsulfoxide (DMSO), but are not limited thereto. Not something.
[0118]
Synthesis
The compounds of the present invention can be synthesized by a number of methods, examples of which are given below. Some synthetic routes are set forth in the report of Yamaguchi et al. (Yamaguchi et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 4502-4068; incorporated herein by reference).
[0119]
In general, an important step in the synthesis of these compounds is to provide a nitrogen ring atom adjacent to the central portion by addition / insertion of hydrazine. This addition of hydrazine is specifically performed by a ring insertion step in the following route.
[0120]
The formed aromatic ring (represented by -AB-) is usually derivatized and then goes through the route shown below. Raw materials having the desired structure and substituent pattern are commercially available or readily available. Are synthesized.
[0121]
Route 2 illustrates a strategy where the aromatic ring is already substituted at the beginning of the synthetic route.
[0122]
By the route shown, R_NIs H. Possible substituents at this position can be added using suitable electrophiles under suitable reaction conditions.
[0123]
R_cFurther derivatization of the above groups can be performed using various conventional methods, some of which are indicated in "Further Derivatization Steps".
[0124]
Route 1
Part 1: Synthesis of 2-arylindane-1,3-diones
Embedded image

A solution of a phthalide or equivalent (13.41 g; 0.1 mol) and an aromatic aldehyde (0.1 mol) in a mixture of methanol (50 mL) and ethyl propionate (50 mL) is ice-cooled, and methanol of sodium methoxide is added thereto. A solution [sodium (9.20 g; 0.4 mol) in methanol (50 mL)] was added while maintaining the temperature below 10 <0> C. The solution was heated to a gentle reflux for 3 hours, cooled to room temperature and poured into water (500 mL). The mixture was washed with ether (5 × 100 mL), the aqueous layer was acidified with acetic acid, and the solid was filtered. It was used crude in the next step.
[0125]
Part 2: Reaction of 2-arylindan-1,3-ones with hydrazine hydrate
Embedded image

A suspension of 2-arylindane-1,3-dione (20 mmol) in hydrazine monohydrate (40 mL) was heated at reflux for 4 hours, cooled, and the product was filtered. The solid was washed with ethanol.
[0126]
Route 2
Embedded image

Pivaloyl chloride (120 g, 1 mol) was added dropwise at room temperature to a solution of 2-methoxyaniline (123 g, 1 mol) and triethylamine (111 g, 1.1 mol) in 1,4-dioxane (1200 mL) with stirring. Stirred at room temperature for 2 hours and poured it into water (3000 mL). The product was extracted with ethyl acetate (3 x 300 mL) and the combined extracts were dried (MgSO₄), The solvent was removed under reduced pressure to give N- (2-methoxyphenyl) pivalamide (198 g; 96%) as a low melting solid. It was used without further purification.
[0127]
N- (2-methoxyphenyl) pivalamide (27.6 g, 0.133 mol) in tetrahydrofuran (600 mL) at −10 ° C. under n-butyllithium (1.6 M hexane solution; 200 mL, 0.32 mol). The mixture was allowed to warm to room temperature under stirring and was stirred for an additional 2 hours before it was added to a large excess of crushed solid carbon dioxide. The mixture was warmed to room temperature, 3M hydrochloric acid (200 mL) was added and tetrahydrofuran was removed under reduced pressure. The resulting solid was collected by filtration and crystallized from acetonitrile to give 3-methoxy-2-pivalamide benzoic acid (21 g; 63%) as a solid with a melting point of 117-120 ° C. The second liquor was obtained by concentrating the mother liquor (2.6 g; 8%).
[0128]
A stirred mixture of 3-methoxy-2-pivalamide benzoic acid (20 g, 0.08 mol) and 7M hydrochloric acid (280 mL) was heated at reflux for 2 hours and cooled to 0 ° C. An aqueous solution of sodium nitrite (5.8 g, 0.09 mol) (water 46 mL) was added dropwise at <5 ° C., the mixture was stirred at 0-5 ° C. for 2 hours, and potassium iodide (17.8 g, 0.11 mol) Aqueous solution (39 mL of water) was added dropwise at 0 to 5 ° C. The stirred mixture was heated at 70-80 C for 2 hours and cooled with ice. The product was extracted with ethyl acetate (3 x 300 mL) and the combined extracts were washed with 20% aqueous sodium thiosulfate (3 x 300 mL) and dried (MgSO 4).₄), The solvent was removed under reduced pressure to give 2-iodo-3-methoxybenzoic acid (13 g, 58%) as a solid, mp 142-146 ° C.
[0129]
A stirred mixture of 2-iodo-3-methoxybenzoic acid (20 g, 0.07 mol; prepared as described above), methanol (300 mL) and concentrated sulfuric acid (3.5 mL) was heated at reflux for 8 hours, cooled to room temperature And added to water (1500 mL). The product was extracted with methylene chloride (3 × 500 mL) and the combined extracts were washed with 5% aqueous sodium hydroxide (3 × 500 mL) and dried (MgSO 4).₄), The solvent was removed under reduced pressure to give methyl 2-iodo-3-methoxybenzoate (18.5 g, 90%) as a solid, mp 58-61 ° C.
[0130]
Appropriately substituted substituted phenylacetylene (0.063 mol) was converted to copper (I) iodide (0.1 g, 6.3 mmol), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (0.43 g, 6.3 mmol). And a solution of methyl 2-iodo-3-methoxybenzoate (18.5 g, 0.063 mol) in triethylamine (375 mL) was added at room temperature under nitrogen at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 72 hours before adding 5M hydrochloric acid. (1000 mL). The product was extracted with ethyl acetate (3 × 400 mL) and the combined extracts were dried (MgSO 4).₄), And the solvent was removed under reduced pressure to obtain methyl 3-methoxy-2- (substituted phenylethynyl) benzoate. It was used without further purification.
[0131]
A mixture of the crude 3-methoxy-2- (substituted phenylethynyl) benzoate and 30% aqueous sodium hydroxide (302 mL) was stirred, heated to reflux for 4 hours, cooled to room temperature, and acidified by adding concentrated sulfuric acid. And The product was extracted with ether (3 × 500 mL), the combined extracts were washed with 10% aqueous sodium carbonate (2000 mL), which was dried (MgSO 4).₄), The solvent was removed under reduced pressure to obtain 4-methoxy-3- (substituted benzylidene) phthalide. It was used without purification.
[0132]
A mixture of the crude 4-methoxy-3- (substituted benzylidene) phthalide (14 g) and hydrazine hydrate (83 mL) was heated at reflux for 5 hours and cooled to room temperature. The obtained solid was collected by filtration, sufficiently washed with ethanol, and dried under reduced pressure to obtain a desired compound.
[0133]
The substitution of the aromatic ring in the raw material can be appropriately changed.
[0134]
Route 3
Embedded image

Dimethyl phosphite (11 g, 0.1 mol) and then 2-formylbenzoic acid (10.51 g, 0.07 mol) or equivalent under nitrogen at 0 ° C. in a stirred solution of sodium methoxide in methanol (80 mL) Sodium (2.3 g)] and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and quenched by the addition of methanesulfonic acid (10.6 g, 0.11 mol). The methanol was removed under reduced pressure, the residue was partitioned between methylene chloride (200 mL) and water (50 mL), the methylene chloride solution was washed with water (2 × 50 mL) and dried (MgSO 4).₄). The solvent was removed under reduced pressure to give dimethyl 3-oxobenzo [c] furan-1-ylphosphonate or equivalent.
[0135]
Lithium hexamethyldisilazide (1 M in hexanes; 33 mL, 0.033 mol) was added at −78 ° C. under nitrogen at room temperature with dimethyl 3-oxobenzo [c] furan-1-ylphosphonate (8 g, 0.033 mol) or its equivalent. A solution of tetrahydrofuran (300 mL) was added dropwise to the stirred solution, and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour. The appropriate aryl alkyl ketone (0.03 mol) was added and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour, warmed to 0 ° C, and quenched by adding excess saturated aqueous ammonium chloride. The aqueous phase was separated, shaken with methylene chloride (100 mL) and the combined organic solutions were dried (MgSO₄), The solvent was removed under reduced pressure. The residue was triturated with hexane (50 mL) and the resulting solid was collected by filtration and air-dried to give 3- (α-alkylarylidene) phthalide or equivalent. It was used without further purification.
[0136]
A mixture of 3- (α-alkylarylidene) phthalide (0.019 mol) or equivalent and hydrazine hydrate (20 mL) was heated at reflux for 18 hours and cooled to 0 ° C. The obtained solid was collected by filtration, sufficiently washed with ethanol, and air-dried to obtain a desired compound.
[0137]
Further derivatization
(A) Demethylation of 4- (methoxybenzyl) -1 (2H) -phthalazinones
Embedded image

To a suspension of methoxybenzylphthalazinone or equivalent (0.7 g; 2.65 mmol) in methylene chloride (5 mL) at room temperature under nitrogen, a solution of boron tribromide in methylene chloride (1 M; 6 mL; 6.0 mmol) ) Was added. The mixture was heated at reflux for 24 hours, cooled and poured into sodium hydroxide (10%; 25 mL). The organic layer was removed, the aqueous layer was acidified (HCl) and the solid was filtered.
[0138]
(B) Derivatization of 4- (aminobenzyl) -1 (2H) -phthalazinones
Embedded image

A solution of aminobenzylphthalazinone or equivalent (0.6 g; 2.4 mmol) and triethylamine (0.24 g; 2.4 mmol) in 1,4-dioxane (50 mL) is stirred while an electrophile (2. 4 mmol) was added dropwise. The mixture was heated at reflux for 2 hours, cooled and poured into water (100 mL). The solid was filtered, washed with water and ethanol, and then dried under reduced pressure.
[0139]
(C) Acylation of hydroxybenzylphthalazinones
The acylation is carried out under suitable conditions by adding the appropriate acid chloride to hydroxybenzylphthalazinone. An example is shown below.
[0140]
(I)
Embedded image

A solution of hydroxybenzylphthalazinone or equivalent (e.g., 164) (0.7 g; 2.79 mmol) and triethylamine (0.28 g; 2.79 mmol) in 1,4-dioxane (40 mL) was stirred therein while stirring. Acetyl (0.2 mL; 2.79 mmol) was added dropwise. The mixture was heated at reflux for 2 hours, cooled and poured into water (100 mL). The solid was filtered, washed with water and ethanol, and then dried under reduced pressure.
[0141]
(Ii)
Embedded image

Dehydrated 1,4-dioxane (50 mL) of hydroxybenzylphthalazinone (1.36 g; 5.41 mmol), triethylamine (0.61 g; 6.00 mmol) and 4-fluorobenzoyl chloride (0.86 g; 5.41 mmol) The suspension is stirred and, while excluding moisture (CaCl 2₂) Heated to reflux for 2 hours and cooled to room temperature. The reaction mixture was poured into water (250 mL) and the solid was filtered. The crude solid was boiled in cyclohexane (10 mL), cooled and filtered.
[0142]
(Iii)
Embedded image

Hydroxybenzylphthalazinone (0.70 g; 2.79 mmol) or equivalent, triethylamine (0.4 mL; 2.79 mmol) and acetyl chloride (0.2 mL; 2.79 mmol) dehydrated 1,4-dioxane (40 mL) The suspension is stirred and, while excluding moisture (CaCl 2₂) Heated to reflux for 2 hours and cooled to room temperature. The reaction mixture was poured into water (250 mL) and the solid was filtered.
[0143]
(Iv)
Embedded image

The appropriate acid chloride (0.24 mmol) was converted to 4- (3-hydroxybenzyl) phthalazin-1 (2H) -one (50 mg, 0.2 mmol) or equivalent and triethylamine (33 μl) in 1,4-dioxane ( 0.5 mL) solution was added to the stirred and the mixture was stirred at room temperature while monitoring the reaction progress by TLC. In some cases, heating to reflux was required to drive the reaction to completion. When the reaction was completed, the mixture was diluted with ice water and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried (MgSO 4)₄), The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified to give the required ester. Purification was performed by preparative scale HPLC on Gilson LC using a Jones Chromatography Genesis 4 μC18 column using a gradient elution between aqueous trifluoroacetic acid and acetonitrile as eluent. went.
[0144]
(D) Derivatization of 3- (aminobenzyl) -1 (2H) phthalazinones
(I)
Embedded image

To a stirred solution of aminobenzylphthalazinone (160) (1.00 g; 40 mmol) or equivalent in anhydrous 1,4-dioxane (25 mL) at 40 ° C. was added the appropriate isocyanate (40 mmol). The mixture was stirred for a further 2 hours, cooled to room temperature and the solid was filtered.
[0145]
(Ii)
Embedded image

To a stirred solution of aminophthalazinone (197) (1.00 g; 2.97 mmol) or equivalent in acetonitrile (25 mL) was added diglycolic anhydride (0.35 g; 3.00 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and the solid was filtered. The crude solid was dissolved in NaOH (10%; 20 mL) and filtered through celite. The aqueous layer was made acidic and the solid was filtered.
[0146]
(Iii)
Embedded image

The appropriate acid chloride (0.2 mmol) was stirred in a solution of aminobenzylphthalazinone 160 (0.05 g, 0.2 mmol) or equivalent and triethylamine (33 μL) in 1,4-dioxane (0.5 mL). In addition, the mixture was stirred at room temperature for 18 hours and it was diluted with water (10 mL). The product was collected by filtration, washed with water (5 mL) and dried in vacuo to give the required amide.
[0147]
(Iv)
Embedded image

A mixture of aminobenzylphthalazinone 160 (0.5 g, 2 mmol) or equivalent and 1,4-dioxane (15 mL) was stirred at room temperature until all solids dissolved (5-15 minutes). The appropriate isocyanate (2 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, where it was left at room temperature for 18 hours. The resulting solid was collected by filtration, washed well with water, and dried in vacuo to give the required ureide product.
[0148]
(V) (a)
Embedded image

The appropriate sulfonyl chloride (1 mmol) is added to a solution of aminobenzylphthalazinone 160 (0.25 g, 1 mmol) or its equivalent in pyridine (10 mL), and the stirred mixture is heated at reflux for 2 hours, whereupon it is treated with water (200 mL). Diluted. The resulting solid was collected by filtration, washed well with water, and dried in vacuo to give the required sulfonamide product.
[0149]
(V) (b)
Embedded image

The appropriate sulfonyl chloride (1 mmol) is added to a solution of aminobenzylphthalazinone 160 (0.25 g, 1 mmol) or equivalent and triethylamine (0.1 g, 1 mmol) in 1,4-dioxane (10 mL) and the stirred mixture is added. Heat to reflux for 2 hours and dilute it with water (200 mL). The resulting solid was collected by filtration, washed well with water, and dried in vacuo to give the required sulfonamide product.
[0150]
(E) 227 Synthesis of
Embedded image

To a stirred solution of 4-fluorobenzoyl chloride (159) (0.95 g; 5.97 mmol) in dehydrated 1,4-dioxane (50 mL) was added triethylamine (0.60 g; 5.97 mmol) and aminobenzylphthalazinone ( 1.50 g; 5.97 mmol) or equivalent. The mixture is removed while excluding water (CaCl 2₂) Heated to reflux for 2 hours and cooled to room temperature. Next, the reaction mixture was poured into water (250 mL) and the solid was filtered.
[0151]
(F) 239 Synthesis of
Embedded image

While stirring a suspension of benzyloxymethoxybenzylphthalazinone (187) (5.00 g; 13.0 mmol) in methylene chloride (11.5 mL) under nitrogen, a solution of boron tribromide in methylene chloride (1 0.0M solution; 4.4 mL; 4.40 mmol). The reaction mixture was heated at reflux for 24 hours, cooled to room temperature and poured into ice / water (250 mL). The mixture was made basic by adding solid sodium hydroxide and the organic layer was removed. The aqueous layer was washed with methylene chloride (3 x 50 mL) and acidified with concentrated HCl. The solid was filtered, washed with water and air dried.
[0152]
(G) 247 Synthesis of
Embedded image

A suspension of the raw material methoxy compound (241) (1.50 g; 5.27 mmol) in a solution of boron tribromide in methylene chloride (1.0 M solution; 12 mL; 12.00 mmol) was stirred under nitrogen for 8 hours. Heated to reflux for hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and poured into ice / water (250 mL). The mixture was made basic by adding solid sodium hydroxide and the organic layer was removed. The aqueous layer was washed with methylene chloride (3 x 50 mL) and acidified with concentrated HCl. The solid was filtered, washed with water and air dried.
[0153]
(H) 277 Synthesis of
Embedded image

A solution of carboxylic acid (276) (8 g, 0.028 mol) in methylene chloride (240 mL) was added at room temperature to dicyclohexylcarbodiimide (5.8 g, 0.028 mol), 4- (dimethylamino) pyridine (0.2 g, 0.0014 mol). ), Methanol (0.92 g, 0.028 mol) and methylene chloride (40 mL) were added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours and filtered. The filter cake was washed with methylene chloride (280 mL), the filtrate and the washings were combined, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was diluted with ether (1000 mL), the resulting precipitate was filtered off, and the ether filtrate was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (400 mL), 1.5 M hydrochloric acid (400 mL), water (400 mL) and a saturated aqueous sodium chloride solution (400 mL). (400 mL). Dehydrate the solution (MgSO 4₄), And the solvent was removed under reduced pressure to obtain 277.
[0154]
(I) 278 Synthesis of
Embedded image

A solution of carboxylic acid (276) (3 g, 0.01 mol) in methylene chloride (90 mL) was added at room temperature to dicyclohexylcarbodiimide (2.2 g, 0.01 mol), 4- (dimethylamino) pyridine (0.08 g, 0.5 mmol). ), Aniline (0.9 g, 0.01 mol) and methylene chloride (15 mL) were added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours and filtered. The filter cake was washed with methylene chloride (105 mL), the filtrate and the washings were combined, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was diluted with ether (375 mL), the resulting precipitate was filtered off, and the ether filtrate was saturated aqueous sodium bicarbonate (150 mL), 1.5 M hydrochloric acid (150 mL), water (150 mL), and saturated aqueous sodium chloride (150 mL). 150 mL). Dehydrate the solution (MgSO 4₄), The solvent was removed under reduced pressure to give 278.
[0155]
(J) 197 Derivatization of
Embedded image

3-Chloromethylbenzoyl chloride (0.56 g, 3 mmol) was added to a stirred solution of 197 (1 g, 3 mmol) and triethylamine (0.4 mL) in 1,4-dioxane (50 mL) and the mixture was added at room temperature for 2 hours. Stir for hours and dilute it with water (100 mL). The product was extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL) and the combined extracts were dried (MgSO₄), The solvent was removed under reduced pressure. The residue was triturated with hot toluene (50 mL), the hot solution was filtered (Celite), cyclohexane (50 mL) was added, and the mixture was allowed to cool to room temperature. The obtained solid was collected by filtration and dried in vacuo to give 3- (chloromethyl) -N- [2-morpholino-5- (1-oxophthalazin-4-ylmethyl) phenyl] benzamide (1.32 g, 90%). Obtained as a solid with a melting point of 117-122 ° C.
[0156]
3- (chlorotyl) -N- [2-morpholino-5- (1-oxophthalazin-4-ylmethyl) phenyl] benzamide (0.66 g, 1.35 mmol), the appropriate amine (27 mmol) and 1,4-dioxane ( (50 mL) was heated at reflux for 2 hours, cooled to room temperature, and diluted with water (100 mL) to precipitate a viscous solid. The aqueous layer was decanted and the residual solid was extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL). Wash the combined extracts with water (50 mL), dry (MgSO 4)₄), The solvent was removed under reduced pressure. The residue was triturated with hot toluene (50 mL), the hot solution was decanted from the insolubles, cyclohexane (50 mL) was added, and the mixture was allowed to cool to room temperature. The resulting solid was collected by filtration, washed with cyclohexane (30 mL), and dried in vacuo to give the desired compound.
[0157]
(K) 265 Synthesis of
Embedded image

4-Chlorobutyryl chloride (1.26 g, 8.9 mmol) was added to a stirred solution of 197 (3 g, 8.9 mmol) and triethylamine (0.9 g, 8.9 mmol) in 1,4-dioxane (50 mL). In addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, which was diluted with water (100 mL) to precipitate a viscous semi-solid. The aqueous phase was decanted off and the residue was triturated with hot ethyl acetate (100 mL). The hot solution was separated from the insoluble residue and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was triturated with cyclohexane (50 mL), the resulting solid was collected by filtration, dried in vacuo and 4-chloro-N- [2-morpholino-5- (1-oxophthalazin-4-ylmethyl) phenyl] butyramide. Got.
[0158]
Use
The present invention provides active compounds, specifically compounds having an activity of inhibiting the activity of PARP.
[0159]
As used herein, the term “activity” relates to a compound capable of inhibiting PARP activity, specifically a compound (drug) having an intrinsic activity and a prodrug of such compound. Including both drugs, the prodrug itself may show little inherent activity.
[0160]
One assay that can be conveniently used to assess PARP inhibition provided by a particular compound is described in the examples below.
[0161]
The present invention further provides a method of inhibiting the activity of PARP in a cell, the method comprising contacting the cell with an effective amount of an active compound, preferably in the form of a pharmaceutically acceptable composition. . Such methods can be performed in vitro or in vivo.
[0162]
For example, a sample of cells can be grown in vitro, the active compound contacted with the cells, and the effect of the compound on the cells can be observed. As an example of “effect”, the amount of DNA repair performed in a certain period of time can be obtained. If the active compound is found to affect cells, it can be used as a prognostic or diagnostic marker for the efficacy of that compound in treating a patient with cells of the same cell type.
[0163]
The term “treatment” as used herein in the context of treating a condition, whether it relates to humans or animals (eg, veterinary use), refers to any desired therapeutic effect, eg, inhibition of progression of a condition. Related to the resulting treatment and therapy, the effects of which include a reduction in the rate of progression, a cessation of the rate of progression, improvement of the condition and healing of the condition. Treatment as a preventive measure (ie, prevention) is also included.
[0164]
The term "adjunct" as used herein relates to the use of the active compound in combination with known therapeutic means. Such means include cytotoxic administration of drugs used in the treatment of various cancers and / or ionizing radiation.
[0165]
The active compound can also be used as a cell culture additive to inhibit PARP, for example, to sensitize cells to known chemo or ionizing radiation treatments in vitro.
[0166]
Active compounds can also be used as part of an in vitro assay, for example, to determine whether treatment with a compound of interest is effective in a candidate host.
[0167]
Administration
The active compound or a pharmaceutical composition containing the active compound can be administered to a subject by a simple route of administration, whether systemically / peripherally or regardless of the desired site of action, including oral (eg, oral ingestion) Topical (eg, transdermal, nasal, ocular, buccal and sublingual); pulmonary (eg, inhalation or insufflation therapy, eg, via aerosol, eg, through the mouth or nose); rectum; vagina; Intracutaneous, intramuscular, intravenous, arterial, intracardiac, intradural, spinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratracheal, subepidermal, intraarticular, subarachnoid and intrasternal, etc. Parenteral; including, but not limited to, by subcutaneous or intramuscular depot implants.
[0168]
Subjects include eukaryotes, animals, vertebrates, mammals, rodents (eg, guinea pigs, hamsters, rats, mice), rodents (eg, mice), dogs (eg, dogs), cats ( Examples: cats, horses (eg, horses), primates, apes (eg, monkeys or apes), monkeys (eg, marmosets, baboons), apes (eg, gorillas, chimpanzees, orangutans, gibbon) or humans There can be.
[0169]
Formulation
While it is possible for the active compound to be administered alone, it can be administered with one or more pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, excipients, diluents, fillers, buffers, stabilizers, preservatives, lubricants Preferably, it is provided as a pharmaceutical composition (eg, a formulation) comprising at least one active compound as defined above, together with other materials known to those skilled in the art and, as appropriate, other therapeutic or prophylactic agents.
[0170]
Thus, the present invention further relates to a pharmaceutical composition as defined above, as well as one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients, diluents, buffers, adjuvants, stabilizers and other materials as described herein. There is provided a process for the manufacture of a pharmaceutical composition comprising the step of mixing at least one or more active compounds as defined above.
[0171]
As used herein, the term "pharmaceutically acceptable" refers to within the scope of sound medical judgement without causing undue toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, Given the risk ratio, it relates to compounds, materials, compositions and / or formulations that are suitable for use in contact with tissue of a subject (eg, a human). Each carrier, excipient, etc. must also be "acceptable" in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation.
[0172]
Suitable carriers, excipients, and the like are described, for example, in Remington's work (Remington ′ s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa .; , 1990).
[0173]
The preparation can be conveniently provided in a unit preparation and can be produced by a method known in the pharmaceutical industry. Such methods include the step of bringing into association the active compound with the carrier which constitutes one or more accessory ingredients. In general, the formulations are prepared by uniformly and intimately bringing into association the liquid carrier or finely divided solid carrier or both with the active compound, and then, if necessary, shaping the product.
[0174]
Formulations include liquids, solutions, suspensions, emulsions, elixirs, syrups, tablets, lozenges, granules, powders, capsules, cachets, pills, ampoules, suppositories, pessaries, ointments, gels, pastes, It can be in the form of a cream, spray, mist, foam, lotion, oil, bolus, lozenge or aerosol.
[0175]
Formulations suitable for oral administration (e.g., oral ingestion) may be in discrete units, each containing a predetermined amount of the active compound, such as capsules, cachets or tablets; as powders or granules; in aqueous or non-aqueous liquids. It can be provided as a solution or suspension; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion; as a bolus; as a lozenge; or as a paste.
[0176]
A tablet may be made by conventional means, eg, compression or moulding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets may contain one or more binders (eg, povidone, gelatin, acacia, sorbitol, tragacanth, hydroxypropyl methylcellulose); fillers or diluents (eg, lactose, microcrystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate); Examples: magnesium stearate, talc, silica); disintegrants (eg, sodium starch glycolate, cross-linked povidone, cross-linked sodium carboxymethyl cellulose); surfactants or dispersants or wetting agents (eg, sodium lauryl sulfate); and preservatives (Eg, methyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate, sorbic acid) made by compressing a free-flowing active compound, such as a powder or granules, with a suitable machine. be able to. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. The tablets may be suitably coated or scored and may be formulated so as to provide slow or controlled release of the active compound, for example, using hydroxypropylmethylcellulose in various proportions, to achieve the desired release profile. Tablets may optionally be provided with an enteric coating, to provide release in parts of the gut other than the stomach.
[0177]
Formulations suitable for topical administration (eg, transdermal, nasal, ocular, buccal and sublingual) are formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils can do. Alternatively, the formulation can comprise a patch or bandage such as a bandage or adhesive plaster impregnated with the active compound and, optionally, one or more excipients or diluents.
[0178]
Formulations suitable for topical administration by mouth include flavored bases, usually lozenges containing the active compound in sucrose and acacia or tragacanth; gelatin and glycerin or inert bases such as sucrose and acacia Pastes containing the active compound therein; and gargles containing the active compound in a suitable liquid carrier.
[0179]
Formulations suitable for topical administration to the eye also include eye drops wherein the active compounds are dissolved or suspended in suitable carrier, especially an aqueous solvent for the active compounds.
[0180]
Formulations suitable for nasal administration, where the carrier is a solid, have a particle size for administration by inhalation through the nose, i.e. by rapid inhalation through the nasal passages from a powder container held close to the nose. For example, a coarse powder in the range of about 20 to about 500 microns. Suitable formulations wherein the carrier is a liquid, for example, for administration as a nasal spray, nasal drops, or for aerosol administration by nebulizer, include aqueous or oil solutions of the active compound.
[0181]
Formulations suitable for administration by inhalation are provided as aerosol sprays from pressurized packs with a suitable propellant such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas. There are things.
[0182]
Formulations for topical administration through the skin include ointments, creams and emulsions. When formulated in an ointment, the active compounds may be employed with a paraffinic or a water-miscible ointment base, as appropriate. Alternatively, the active compounds may be formulated in a cream with an oil-in-water cream base. If desired, the aqueous phase of the cream base may include, for example, at least about 30% by weight of polyhydric alcohols, such as propylene glycol, butane-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerin and polyethylene glycol, and mixtures thereof. Alcohol having two or more hydroxyl groups. Topical formulations may desirably include a compound that enhances absorption or penetration of the active compound from the skin or other affected areas. Examples of such skin penetration enhancers include dimethyl sulfoxide and related analogs.
[0183]
When formulated as a topical emulsion, the oily phase may optionally comprise only an emulsifier (also referred to separately as an emulgent) or may contain at least one fat or oil or both fat and oil. Mixtures with different types of emulsifiers can be included. Preferably, a hydrophilic emulsifier is included together with a lipophilic emulsifier acting as a stabilizer. It is also preferable to include both oil and fat. At the same time, emulsifiers combined with or without stabilizers form so-called emulsified waxes, and waxes combined with oils and / or fats form so-called emulsified ointment bases which form the oil-based dispersed phase of the cream formulation. .
[0184]
Suitable emulsifiers and emulsion stabilizers include Tween 60, Span 80, cetostearyl alcohol, myristyl alcohol, glyceryl monostearate and sodium lauryl sulfate. Since the solubility of the active compound in most oils likely to be used in pharmaceutical emulsion formulations can be very low, the selection of a suitable oil or fat for the formulation will produce the desired aesthetic properties. It shall be based on. Thus, the cream should preferably be a non-greasy, non-staining and washable product having suitable consistency to avoid leakage from tubes or other containers. Mixture of diisoadipate, isocetyl stearate, propylene glycol diester of coconut fatty acid, isopropyl myristate, decyl oleate, isopropyl palmitate, butyl stearate, 2-ethylhexyl palmitate or a branched ester called Crodamol CAP Linear or branched mono- or di-basic alkyl esters such as can be used, with the last three being preferred esters. These can be used alone or in combination depending on the required properties. Alternatively, high melting point lipids such as white soft paraffin and / or liquid paraffin or other mineral oils can be used.
[0185]
Formulations suitable for rectal administration may be presented as a suppository with a suitable base comprising, for example, cocoa butter or a salicylic acid derivative such as an ester.
[0186]
Formulations suitable for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations containing, in addition to the active compound, carriers as are known in the art to be suitable. it can.
[0187]
Formulations suitable for parenteral administration (eg, injections such as skin, subcutaneous, intramuscular, intravenous, and transdermal) include antioxidants, buffers, preservatives, stabilizers, bacteriostats and the intended formulation. Aqueous and non-aqueous, isotonic, sterile, injectable solutions that contain solutes that are isotonic with the blood of the recipient; and aqueous and non-aqueous systems that can contain suspending and thickening agents. These include sterile suspensions, as well as liposomes and other particulate systems designed to direct the compound to blood components or to one or more organs. Examples of suitable isotonic vehicles for use in such formulations include Sodium Chloride Injection, Ringer's Solution, or Lactated Ringer's Injection. Typically, the concentration of the active compound in the solution is from about 1 ng / mL to about 10 μg / mL, for example, from about 10 ng / mL to about 1 μg / mL. The formulations can be presented in unit-dose or multi-dose sealed containers, for example, ampoules and vials, and in lyophilized (lyophilized) conditions, where it is only necessary to add a sterile liquid carrier, eg, water for injection, immediately before use. Can be saved. Extemporaneous injection solutions and suspensions can be prepared from sterile powders, granules, and tablets. The formulations may be in the form of liposomes or other particulate systems designed to direct the active compound to blood components or one or more organs.
[0188]
dose
It will be apparent that appropriate doses of the active compound and compositions containing the active compound may vary from patient to patient. Determining the optimal dosage usually involves the task of balancing the therapeutic efficacy level against the risks or adverse side effects of the treatment of the present invention. The dosage level selected is not limited to the activity of the particular compound, the route of administration, the time of administration, the rate of excretion of the compound, the duration of treatment, other drugs, compounds and / or materials used in combination, and It depends on various factors such as the patient's age, sex, weight, condition, general health and medical history. The amount of the compound and the route of administration are ultimately left to the discretion of the physician. In general, however, the dosage will be such as to provide a local concentration at the site of action that achieves the desired effect without substantially harmful or toxic side effects.
[0189]
In vivo administration can be performed once, continuously or intermittently throughout the treatment period (eg, in divided doses at appropriate intervals). Methods for determining the most effective means and dosage of administration are known to those skilled in the art and will vary with the formulation used for the treatment, the purpose of the treatment, the target cell being treated and the subject being treated. Single or multiple administrations can be carried out with the dose level and pattern being selected by the treating physician.
[0190]
Generally, suitable doses of active compound will range from about 100 μg to about 250 mg / kg subject / day. Where the active compound is a salt, ester, prodrug, and the like, the actual weight used will be proportionally higher since the amount administered will be calculated based on the parent compound.
[0191]
Synthetic data
Compounds having structures shown in Table 1 with numbers greater than 100 were synthesized according to the above synthetic route. The characteristic data is as follows. Compounds in Table 1 with numbers less than 100 were available (Maybridge plc, Cornwall, UK).
[0192]
Route 1
(-AB- = benzene ring)
126; Ar = 4-chlorophenyl
Yield 31%; Melting point: 218-220 ° C; δ_H4.30 (2H, s), 7.30 (4H, s), 7.75 to 8.00 (3H, s), 8.25 to 8.45 (1H, m), 12.40 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}271 (100%), 273 (35%).
[0193]
129; Ar = 4-bromophenyl
Yield 59%; Melting point: 232-235 ° C; δ_H4.40 (2H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 to 7.95 (3H, m ), 8.25-8.45 (1H, m), 12.40 (1H, brs); m / z (M + H).^{+ ・}314 (100%), 316 (95%).
[0194]
131; Ar = 1-naphthyl
Yield 58%; Melting point: 228-231 ° C; δ_H4.80 (2H, s), 7.25-8.50 (11H, m), 12.50 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}287 (100%).
[0195]
132; Ar = 4-fluorophenyl
Yield 54%; melting point: 194-197 ° C; δ_H4.30 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 to 7.50 (1H, m ), 7.75-8.00 (2H, m), 8.25-8.45 (1H, m), 12.55 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}255 (100%).
[0196]
138; Ar = 4-methoxyphenyl
Yield 66%; melting point: 194-196 ° C; δ_H3.70 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7. 70-8.00 (3H, m), 8.25-8.45 (1H, m), 12.50 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}267 (100%).
[0197]
139; Ar = 4-methylphenyl
80% yield; melting point: 205-207 ° C; δ_H2.15 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.00 to 7.30 (4H, m), 7.60 to 7.95 (3H, m), 8.25 to 8. 45 (1H, m), 12.60 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}251 (100%).
[0198]
141; Ar = 2-fluorophenyl
85% yield; melting point: 235-238 [deg.] C;_H11.40 (2H, s), 7.10 to 7.45 (4H, m), 7.70 to 8.05 (3H, m), 8.25 to 8.45 (1H, m), 40 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}255 (100%).
[0199]
142; Ar = 2-methoxyphenyl
Yield 74%; Melting point: 158-160 ° C; δ_H3.70 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.70 to 6.95 (3H, m), 7.10 to 7.35 (1H, m), 7.60 to 7. 95 (3H, m), 8.45 to 8.55 (1H, m), 11.15 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}281 (100%).
[0200]
145; Ar = phenyl
Yield 85%; Melting point: 201-204 ° C; δ_H11.45 (2H, s), 7.20-7.45 (5H, m), 7.75-8.00 (3H, m), 8.25-8.45 (1H, m), 12. 40 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}237 (100%).
[0201]
151; Ar = 4-iodophenyl
86% yield; melting point: 233-236 [deg.] C;_H4.20 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.75 to 7.95 (3H, m ), 8.25-8.45 (1H, m), 12.15 (1H, brs); m / z (M + H).^{+ ・}362 (100%).
[0202]
159; Ar = 4-aminophenyl
Yield 28%; Melting point: 233-236 ° C;_H4.15 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.50 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.00 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7. 75-7.95 (3H, m), 8.25-8.45 (1H, m), 12.50 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}252 (100%).
[0203]
160; Ar = 3-aminophenyl
Yield 95%; melting point: 178-180 ° C; δ_H4.15 (2H, s), 5.00 (2H, brs), 6.35 to 6.55 (3H, m), 6.80 to 7.05 (1H, m), 7.75 to 7.0. 90 (3H, m), 8.25-8.40 (1H, m); m / z (M + H)^{+ ・}252 (100%).
[0204]
163; Ar = 2-methylphenyl
Yield 72%; Melting point: 201-204 ° C; δ_H2.15 (3H, s), 4.10 (2H, s), 6.95-7.25 (4H, m), 7.80-7.95 (3H, m), 8.25-8. 45 (1H, m), 12.25 (1H, brs).
[0205]
177; Ar = 4-pyridyl
Yield 40%; Melting point: 214-216 ° C; δ_H4.25 (2H, s), 7.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.75 to 7.95 (3H, m), 8.25 to 8.45 (1H, m), 8.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 12.00 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}238 (100%).
[0206]
178; Ar = 3-pyridyl
Yield 62%; Melting point: 196-199 ° C; δ_H4.30 (2H, s), 7.25 to 7.45 (1H, m), 7.60 to 7.95 (4H, m), 8.25 to 8.45 (2H, m), 8. 55 (1H, s), 12.15 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}238 (100%).
[0207]
180; Ar = 3,4-methylenedioxyphenyl
Yield 59%; Melting point: 225-228 ° C; δ_H4.25 (2H, s), 6.00 (2H, s), 6.85 to 7.00 (3H, m), 7.70 to 7.95 (3H, m), 8.25 to 8. 45 (1H, m), 12.25 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}281 (100%).
[0208]
186; Ar = 3-chlorophenyl
Yield 69%; Melting point: 192-194 ° C; δ_H11.30 (2H, s), 7.30 to 7.50 (3H, s), 7.75 to 8.00 (3H, m), 8.25 to 8.45 (1H, m), 60 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}271 (100%), 273 (35%).
[0209]
187; Ar = 3-benzyloxy-4-methoxyphenyl
Yield 51%; Melting point: 150-152 ° C; δ_H3.60 (3H, s), 4.20 (2H, s), 5.05 (2H, s), 7.30 to 7.50 (3H, s), 7.55 (5H, s), 7 0.75 to 8.00 (3H, m), 8.25 to 8.45 (1H, m), 12.50 (1H, brs); m / z (MH)^{+ ・}371 (100%).
[0210]
191; Ar = 3- (trifluoromethyl) phenyl
Yield 71%; Melting point: 195-198 ° C; δ_H4.30 (2H, s), 7.50 to 8.00 (7H, m), 8.25 to 8.45 (1H, m), 11.60 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}305 (100%).
[0211]
192; Ar = 3-fluorophenyl
Yield 70%; Melting point: 187-190 ° C; δ_H4.30 (2H, s), 6.90-7.45 (4H, m), 7.75-8.00 (3H, m), 8.25-8.45 (1H, m), 12. 30 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}255 (65%).
[0212]
193; Ar = 3-phenoxyphenyl
Yield 52%; Melting point: 146-148 ° C; δ_H11.20 (2H, s), 6.80-7.50 (9H, m), 7.75-8.00 (3H, m), 8.25-8.45 (1H, m), 12. 00 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}329 (45%).
[0213]
194; Ar = 3-benzyloxyphenyl
Yield 83%; Melting point: 177-180 ° C; δ_H4.20 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.80-7.50 (9H, m), 7.75-8.00 (3H, m), 8.25-8. 45 (1H, m), 12.00 (1H, brs).
[0214]
198; Ar = 3-amino-4-thiomorpholinophenyl
Yield 6%; Melting point: 235-238 ° C;_H2.75 (4H, brs), 2.95 (4H, brs), 4.10 (2H, s), 4.65 (2H, s), 6.50 to 6.85 (3H, m), 7 0.75-8.00 (3H, m), 8.25-8.45 (1H, m), 12.50 (1H, s); m / z (M + H)^{+ ・}353 (100%).
[0215]
202; Ar = 3,4-difluorophenyl
Yield 70%; Melting point: 186-191 ° C; δ_H11.25 (2H, brs), 7.00 to 7.55 (3H, m), 7.75 to 8.00 (3H, m), 8.25 to 8.45 (1H, m), 50 (1H, s); m / z (M to H)^{+ ・}271 (100%).
[0216]
204; Ar = 3-nitro-4-pyrrolidinophenyl
Yield 1%; Melting point: 268-270 ° C; δ_H2.75 (4H, brs), 3.10 (4H, brs), 4.10 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.15 Hz), 7.45 (1H, dd, J = <2 Hz and 8.15 Hz), 7.75 to 8.00 (3H, m), 8.25 to 8.45 (1H, m), 12.50 (1H, s); m / z (M + H )^{+ ・}351 (100%).
[0217]
211; Ar = 3-bromophenyl
80% yield; melting point: 199-202 [deg.] C;_H11.35 (2H, s), 7.20 to 7.60 (4H, m), 7.75 to 8.00 (3H, m), 8.25 to 8.45 (1H, m), 40 (1H, s); m / z (M + H)^{+ ・}316 (95%) and 318 (100%).
[0218]
222; Ar = 4-benzyloxy-3-methoxyphenyl
Yield 29%; melting point: 173-175 ° C;_H3.60 (3H, s), 4.10 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.60 to 6.95 (3H, m), 7.40 (5H, s), 7 0.75-8.00 (3H, m), 8.25-8.45 (1H, m), 12.50 (1H, s); m / z (M + H)^{+ ・}373 (100%).
[0219]
241; Ar = 4-fluoro-3-methoxyphenyl
Yield 55%; Melting point: 211-214 ° C; δ_H3.80 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.75 to 7.25 (3H, m), 7.75 to 8.00 (3H, m), 8.25 to 8. 45 (1H, m), 12.50 (1H, s); m / z (M + H)^{+ ・}285 (100%).
[0220]
248; Ar = 2-fluorophenyl
86% yield; melting point: 234-236 [deg.] C;_H4.30 (2H, s), 4.65 (2H, s), 7.00 to 7.45 (4H, m), 7.75 to 8.00 (3H, m), 8.25 to 8. 45 (1H, m), 12.50 (1H, s); m / z (M + H)^{+ ・}255 (100%).
[0221]
249; Ar = 2-pyridyl
Yield: 84%; melting point: 180-184 ° C;_H4.45 (2H, s), 7.10 to 7.45 (2H, m), 7.50 to 8.00 (4H, m), 8.25 to 8.45 (1H, m), 8. 45-8.55 (1H, m), 12.50 (1H, s); m / z (M + H)^{+ ・}238 (100%).
[0222]
266; Ar = 2-phenylethyl
Yield 9%; Melting point: 124-126 ° C; m / z (M)^{+ ・}250 (purity 70%).
[0223]
276; Ar = 3-carboxyphenyl
Yield 59%; Melting point: 277-280 ° C; δ_H4.40 (2H, s), 7.3-8.0 (7H, m), 8.1-8.4 (1H, m) and 12.60 (1H, s); m / z (M + H)^{+ ・}281 (88% purity).
Route 2
279; R "= 4-methyl
Yield 5% (7 steps); melting point: 215-217 ° C;_H2.20 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.40 (2H, s), 7.10 (4H, s), 7.40 (1H, dd), 7.70-7 .90 (2H, m) and 12.60 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}281 (100% purity).
[0224]
Route 3
(-AB- = benzene ring)
Intermediate compound: dimethyl 3-oxobenzo [c] furan-1-ylphosphonate; yield 90%; melting point: 95-96.5C.
[0225]
283; Ar = phenyl, R^L1= Propyl
Yield 49% (2 steps); melting point: 158-159 ° C;_H0.90 (3H, t), 1.0 to 1.5 (2H, m), 1.8 to 2.5 (2H, m), 4.40 (1H, t), 7.1 to 7. 4 (5H, m), 7.5-7.9 (3H, m), 8.4-8.6 (1H.m) and 12.0 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}279 (98% pure).
[0226]
284 (found to be a 7: 1 mixture of diastereoisomeric pairs); ArCOR^L1= 2-methylindanone
Yield 46% (two steps); melting point: 204-206 ° C; δ_H0.70 and 1.10 (3H, 2xd), 2.5-3.4 (3H, m), 4.50 and 5.1 (1H, 2xd), 6.8-7.3 (4H, m), 7.95 (3H, s), 8.3-8.5 (1H.m) and 12.5 (1H, brs); m / z (M + H).^{+ ・}277 (2% diastereoisomer 100% pure).
[0227]
285; Ar = phenyl, R^L1= Methyl
Yield 50% (two steps); melting point: 169-171 ° C;_H1.60 (3H, d), 4.80 (1H, q), 7.1-7.4 (5H, m), 7.7-7.9 (3H, m), 8.25-8. 4 (1H, m) and 12.7 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}251 (100% purity).
[0228]
Further derivatization
(A)
164; 4-hydroxy
Yield 99%; melting point: 231-234 ° C; δ_H4.15 (2H, s), 6.60 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 to 7.95 (3H, m ), 8.25-8.45 (1H, m), 12.50 (1H, s); m / z (M + H).^{+ ・}253 (100%).
[0229]
165; 3-hydroxy
Yield 68%; Melting point: 198-201 ° C; δ_H4.15 (2H, s), 6.50 to 6.80 (3H, m,), 6.95 to 7.10 (1H, m), 7.80 to 7.95 (3H, m), 8 .25 to 8.45 (1H, m), 12.50 (1H, s); m / z (M + H)^{+ ・}253 (100%).
[0230]
(B)
166; R ″ = 4-NHC (＝ O) CH₃
Yield 57%; Melting point: 267-271 ° C; δ_H2.00 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.25 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7. 75-7.95 (3H, m), 8.25-8.45 (1H, m), 9.80 (1H, s), 12.50 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}294 (100%).
[0231]
167; R ″ = 4-NHC (＝ O) Ph
Yield 87%; Melting point: 293-296 ° C; δ_H4.25 (2H, s), 7.20 to 8.00 (12H, m), 8.25 to 8.45 (1H, m), 10.15 (1H, s), 12.50 (1H, s); m / z (M + H)^{+ ・}356 (100%).
[0232]
169; R "= 3-NHC (= O) -2-thienyl
Yield 72%; Melting point: 232-235 ° C; δ_H4.25 (2H, s), 7.00 to 7.45 (3H, m), 7.55 to 7.65 (2H, m), 7.75 to 7.95 (5H, m), 8. 25-8.45 (1H, m), 10.10 (1H, s), 12.50 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}362 (100%).
[0233]
170; R ″ = 3-NHC (＝ O) -4-fluorophenyl
Yield 68%; Melting point: 257-261 ° C; δ_H4.25 (2H, s), 7.00 to 7.50 (4H, m), 7.55 to 8.25 (8H, m), 10.15 (1H, s), 12.50 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}374 (100%).
[0234]
171; R ″ = 3-NHC (＝ O) Ph
Yield 78%; Melting point: 261-264 ° C; δ_H4.25 (2H, s), 7.05 to 7.95 (12H, m), 10.05 (1H, s), 12.50 (1H, s); m / z (M + H)^{+ ・}356 (100%).
[0235]
172; R ″ = 3-NHC (＝ O) CH₃
Yield 55%; Melting point: 270-272 ° C; δ_H2.00 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.00 to 7.50 (4H, m), 7.75 (3H, s), 8.25 to 8.45 (1H, m), 9.80 (1H, s), 12.50 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}294 (100%).
[0236]
233; R ″ = 3-NHC (＝ O) CH (Et) Ph
Yield: 82%; melting point: 150-154 ° C;_H0.90 (3H, t), 1.50 to 2.25 (2H, m), 3.20 to 3.55 (1H, m), 4.25 (2H, s), 7.0 to 7.0. 90 (12H, m), 8.25-8.45 (1H, m), 9.95 (1H, brs) and 12.50 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}398 (88% purity).
[0237]
(C) (i)
179; yield 45%; melting point: 161-164 ° C;_H2.15 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.90-7.35 (4H, m), 7.75-7.95 (3H, s), 8.25-8. 45 (1H, m), 12.50 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}295 (100%).
[0238]
(C) (ii)
212; 55% yield; melting point: 184-187 ° C;_H3.55 (2H, s), 7.10 to 7.50 (6H, m), 7.75 to 8.05 (3H, m), 8.10 to 8.45 (3H, m), 12. 55 (1H, s).
[0239]
(C) (iii)
213; yield 12%; melting point: 193-196 ° C;_H2.20 (3H, s), 3.55 (2H, s), 7.10 (4H, dd, J = 8.2 Hz), 7.75 to 8.00 (3H, m), 8.25 to 8.45 (1H, m), 12.55 (1H, s).
[0240]
(C) (iv)
289; R^E= N-C₉H₁₉M / z (M + H)^{+ ・}407 (purity> 95%).
[0241]
290; R^E= 1-phenylsulfonylindol-3-yl.
[0242]
291; R^E= 4- (N, N-dipropylsulfamoyl) phenyl; m / z (M + H)^{+ ・}520 (purity> 95%).
[0243]
292; R^E= 2- (4-methoxyphenoxy) -5-nitrophenyl; m / z (M + H)^{+ ・}524 (purity> 95%).
[0244]
293; R^E= 4- (4-chlorophenylsulfonyl) -3-methyl-2-thienyl; m / z (M + H)^{+ ・}551 (purity> 95%).
[0245]
294; R^E= 5- (2,3-dihydrobenzo [b] furan-5-yl) -4-methylthiazol-5-yl; m / z (M + H)^{+ ・}496 (purity> 95%).
[0246]
295; R^E= 2- (2-thienyl) thiazol-4-yl; m / z (M + H)^{+ ・}446 (purity> 95%).
[0247]
296; R^E= 3-methyl-5- (5-methylisoxazol-3-yl) isoxazol-4-yl; m / z (M + H)^{+ ・}443 (purity> 95%).
[0248]
298; R^E= 5- (4-chlorophenyl) -2- (trifluoromethyl) -3-furyl; m / z (M + H)^{+ ・}525 (purity> 95%).
[0249]
299; R^E= 2- (4-methylphenylthio) -3-pyridyl.
[0250]
300; R^E= Quinoxalin-6-yl; m / z (M + H)^{+ ・}409 (purity> 85%).
[0251]
601; R^E= 2-chloro-3,4-dimethoxystyryl; m / z (M + H)^{+ ・}477 (purity> 90%).
[0252]
602; R^E= 5-phenyloxazol-4-yl; m / z (M + H)^{+ ・}424 (purity> 85%).
[0253]
603; R^E= 1-benzyloxycarbonylpiperid-4-yl; m / z (M + H)^{+ ・}498 (purity> 95%).
[0254]
604; R^E= 1- (4-methoxyphenyl) -5-methylpyrazol-4-yl; m / z (M + H)^{+ ・}467 (purity> 95%).
[0255]
605; R^E= 4-n-hexylphenyl; m / z (M + H)^{+ ・}441 (purity> 95%).
[0256]
607; R^E= 4-n-propylphenyl; m / z (M + H)^{+ ・}399 (purity> 95%).
[0257]
608; R^E= 6-fluoro-1,3-benzodioxan-8-yl; m / z (M + H)^{+ ・}433 (purity> 95%).
[0258]
609; R^E= 2,4,5-trifluoro-3-methoxyphenyl; m / z (M + H)^{+ ・}441 (purity> 95%).
[0259]
610; R^E= Cyclohexyl; m / z (M + H)^{+ ・}363 (purity> 95%).
[0260]
611; R^E= 4-bromo-1-ethyl-3-methylpyrazol-5-yl.
[0261]
612; R^E= 2-chloro-4-pyridyl; m / z (M + H)^{+ ・}392/394 (purity> 95%).
[0262]
613; R^E= Cyclopropyl; m / z (M + H)^{+ ・}321 (purity> 95%).
[0263]
614; R^E= 5-methyl-2- (trifluoromethyl) -3-furyl; m / z (M + H)^{+ ・}429 (purity> 95%).
[0264]
615; R^E= Cyclobutyl; m / z (M + H)^{+ ・}335 (purity> 95%).
[0265]
616; R^E= 2-chloro-6-methyl-4-pyridyl.
[0266]
617; R^E= 1- (4-chlorophenoxy) -1-methylethyl; m / z (M + H)^{+ ・}446/451 (purity> 95%).
[0267]
618; R^E= 2-thienyl; m / z (M + H)^{+ ・}363 (purity> 90%).
[0268]
619; R^E= 3,4-methylenedioxyphenyl; m / z (M + H)^{+ ・}401 (purity> 95%).
[0269]
620; R^E= N-heptyl; m / z (M + H)^{+ ・}379 (purity> 95%).
[0270]
621; R^E= 3-chloropropyl; m / z (M + H)^{+ ・}357/359 (purity> 95%).
[0271]
622; R^E= 5-methylisoxazol-3-yl; m / z (M + H)^{+ ・}362 (purity> 95%).
[0272]
623; R^E= 1-t-butyl-5-methylpyrazol-3-yl; m / z (M + H)^{+ ・}417 (purity> 90%).
[0273]
624; R^E= 3-phenylthiazol-4-yl; m / z (M + H)^{+ ・}440 (purity> 95%).
[0274]
625; R^E= 3-t-butyl-1- (2,4-dichlorobenzyl) pyrazol-5-yl.
[0275]
626; R^E= 1-chloroethyl.
[0276]
627; R^E= 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-7-yl.
[0277]
628; R^E= 1-ethylpentyl; m / z (M + H)^{+ ・}379 (purity> 90%).
[0278]
629; R^E= 1-benzyloxycarbonyl-2,3-dihydroindol-2-yl; m / z (M + H)^{+ ・}532 (purity> 90%).
[0279]
630; R^E= 2-chloro-1,1-dimethylethyl; m / z (M + H)^{+ ・}371/373 (purity> 95%).
[0280]
631; R^E= 1-propenyl; m / z (M + H)^{+ ・}321 (purity> 95%).
[0281]
(D) (i)
215; Ar = phenyl
Yield 31%; Melting point: 254-257 ° C; δ_H3.55 (2H, s), 6.80-7.50 (13H, m), 7.85 (1H, s), 9.55 (1H, s); m / z (M + H)^{+ ・}371 (100%).
[0282]
216; Ar = 4-fluorophenyl
79% yield; melting point: 240-244 ° C;_H3.55 (2H, s), 6.80-7.50 (12H, m), 8.50 (1H, s), 9.55 (1H, s); m / z (M + H)^{+ ・}389 (100%).
[0283]
(D) (ii)
206; 12% yield; melting point: 125-126.5 ° C;_H2.65 (4H, brs), 3.70 (4H, brs), 4.20 (2H, s), 4.30 (4H, s), 7.00 to 7.15 (2H, m), 7 .65-8.00 (3H, m), 8.25-8.45 (2H, m), 9.60 (1H, s), 12.55 (1H, s).
[0284]
(D) (iii)
640; R^A= Cyclobutyl
Yield 77%; m / z (M + H)^{+ ・}334 (96% purity).
[0285]
641; R^A= 5-methyl-2- (trifluoromethyl) -3-furyl
Yield 50%; m / z (M + H)^{+ ・}428 (97% purity).
[0286]
642; R^A= 4-bromo-1-ethyl-3-methylpyrazol-5-yl
97% yield; m / z (M + H)^{+ ・}466/468 (100% purity).
[0287]
643; R^A= 2-thienyl
Yield 100%; m / z (M + H)^{+ ・}362 (93% purity).
[0288]
644; R^A= 5-methylisoxazol-3-yl
Yield 99%; m / z (M + H)^{+ ・}361 (100% purity).
[0289]
645; R^A= 3,4-methylenedioxyphenyl
Yield 100%; m / z (M + H)^{+ ・}400 (94% purity).
[0290]
646; R^A= 1-t-butyl-5-methylpyrazol-3-yl
Yield 96%; m / z (M + H)^{+ ・}416 (97% purity).
[0291]
647; R^A= 1-ethylpentyl
80% yield; m / z (M + H)^{+ ・}378 (100% purity).
[0292]
648; R^A= N-heptyl
Yield 76%; m / z (M + H)^{+ ・}378 (100% purity).
[0293]
649; R^A= 1-chloroethyl
Yield 65%; m / z (M + H)^{+ ・}342/344 (100% purity).
[0294]
650; R^A= 1-propenyl
Yield 91%; m / z (M + H)^{+ ・}320 (97% purity).
[0295]
651; R^A= 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-7-yl
Yield 93%; m / z (M + H)^{+ ・}428 (97% purity).
[0296]
652; R^A= 2-chloro-6-methyl-4-pyridyl
Yield 77%; m / z (M + H)^{+ ・}405/407 (purity 100%).
[0297]
653; R^A= 2-chloro-4-pyridyl
87% yield; m / z (M + H)^{+ ・}391/393 (purity 100%).
[0298]
654; R^A= 1- (4-chlorophenoxy) -1-methylethyl
89% yield; m / z (M + H)^{+ ・}448/450 (100% purity).
[0299]
655; R^A= 4- (trifluoromethoxy) phenyl
Yield 100%; m / z (M + H)^{+ ・}440 (100% purity).
[0300]
656; R^A= Cyclohexyl
Yield 75%; m / z (M + H)^{+ ・}362 (97% purity).
[0301]
657; R^A= 6-fluoro-1,3-benzodioxan-8-yl
87% yield; m / z (M + H)^{+ ・}432 (97% purity).
[0302]
658; R^A= 4-propylphenyl
79% yield; m / z (M + H)^{+ ・}398 (100% purity).
[0303]
659; R^A-2,4,5-trifluoro-3-methoxyphenyl
83% yield; m / z (M + H)^{+ ・}440 (100% purity).
[0304]
667; R^A= 2-chloro-3,4-dimethoxystyryl
Yield 76%; m / z (M + H)^{+ ・}476/478 (100% purity).
[0305]
668; R^A= 4-hexylphenyl
63% yield, m / z (M + H)^{+ ・}440 (100% purity).
[0306]
669; R^A= 2- (4-methylphenoxy) -3-pyridyl
Yield 41%; m / z (M + H)^{+ ・}463 (97% purity).
[0307]
670; R^A= 2- (4-methylphenylthio) -3-pyridyl
Yield 100%; m / z (M + H)^{+ ・}479 (88% purity).
[0308]
671; R^A= Quinoxalin-6-yl
86% yield; m / z (M + H)^{+ ・}408 (100% purity).
[0309]
672; R^A= 1-benzyloxycarbonylpiperid-4-yl
Yield 84%; m / z (M + H)^{+ ・}497 (95% purity).
[0310]
673; R^A= 1- (4-methoxyphenyl) -5-methylpyrazol-4-yl
Yield 76%; m / z (M + H)^{+ ・}466 (97% purity).
[0311]
674; R^A= (5- (2-pyridyl) -2-thienyl
Yield 66%; m / z (M + H)^{+ ・}439 (100% purity).
[0312]
675; R^A= 5-phenyloxazol-4-yl
63% yield; m / z (M + H)^{+ ・}423 (100% purity).
[0313]
676; R^A= 3-methyl-5- (5-methylisoxazol-3-yl) isoxazol-4-yl
Yield 49%; m / z (M + H)^{+ ・}442 (100% purity).
[0314]
677: R^A= 2 (2-thienyl) isothiazol-4-yl
Yield 70%; m / z (M + H)^{+ ・}445 (100% purity).
[0315]
678; R^A= 2- (2,3-dihydrobenzo [b] furan-5-yl) -4-methylthiazol-5-yl
Yield 96%; m / z (M + H)^{+ ・}495 (100% purity).
[0316]
679; R^A= 5- (4-chlorophenyl) -2- (trifluoromethyl) -3-furyl
Yield 95%; m / z (M + H)^{+ ・}524/526 (98% purity).
[0317]
680; R^A= 3,5-bis- (trifluoromethyl) phenyl
Yield 69%; m / z (M + H)^{+ ・}492 (100% purity).
[0318]
681; R^A= 4- (4-chlorophenylsulfonyl) -3-methyl-2-thienyl
Yield 45%; m / z (M + H)^{+ ・}550/552 (100% purity).
[0319]
682; R^A= 1-benzyl-3-t-butylpyrazol-5-yl
94% yield; m / z (M + H)^{+ ・}492 (98% purity).
[0320]
683; R^A= 1-phenylsulfonylindol-3-yl
Yield 90%; m / z (M + H)^{+ ・}535 (100% purity).
[0321]
684; R^A= N-nonyl
Yield 75%; m / z (M + H)^{+ ・}406 (94% purity).
[0322]
685; R^A= 2- (4-methoxyphenoxy) -5-nitrophenyl
Yield 98%; m / z (M + H)^{+ ・}523 (100% purity).
[0323]
686; R^A= Propyl
Yield 56%; m / z (M + H)^{+ ・}322 (92% purity).
[0324]
687; R^A= Ethyl
Yield 68%; m / z (M + H)^{+ ・}308 (97% purity).
[0325]
688; R^A= 1-methylethyl
Yield 100%; m / z (M + H)^{+ ・}322 (100% purity).
[0326]
(D) (iv)
691; R = 6-fluoro-1,3-benzodioxan-8-yl
Yield 100%; Melting point: 250-254 ° C (shrink at 142-146); m / z (M + H)^{+ ・}447 (100% purity).
[0327]
692; R = 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-7-yl {yield 71%; melting point: 205-208 ° C; m / z (M + H)^{+ ・}443 (100% purity).
[0328]
693; R = 1-benzyloxycarbonylpiperid-4-yl
Yield 78%; Melting point: 216-219 ° C; m / z (M + H)^{+ ・}512 (100% purity).
[0329]
694; R = propyl
Yield 75%; Melting point: 205-208 ° C; δ_H0.80 (3H, t), 1.2 to 1.7 (2H, m), 3.0 (2H, q), 4.20 (2H, s), 6.0 (1H, brs), 6 0.8-7.3 (4H, m), 7.7-7.95 (3H, m), 8.3-8.45 (2H, m) and 12.55 (1H, s); m / z (M + H)^{+ ・}337 (100% purity).
[0330]
698; R = 2,3-dihydrobenzo [b] furan-5-yl
Yield 88%; Melting point: 251-254 ° C; δ_H3.1 (2H, t), 4.25 (2H, s), 4.5 (2H, t), 6.6 (1H, d), 6.8 to 6.4 (6H, m), 7 0.7-7.9 (3H, m), 8.2-8.4 (2H, m), 9.0 (1H, s) and 12.55 (1H, s); m / z (M + H)^{+ ・}413 (94% purity).
[0331]
699; R = 3-methoxyphenyl
Yield 67%; Melting point: 195-200 ° C; δ_H3.7 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.4 to 6.6 (1H, m), 6.8 to 7.3 (7H, m), 9.7 to 9.9. 9 (3H, m), 8.2-8.4 (1H, m), 8.6-8.7 (2H, m) and 12.25 (1H, s); m / z (M + H)^{+ ・}401 (100% purity).
[0332]
700; R = 2- (trifluoromethoxy) phenyl
Yield 84%; Melting point: 229-231 ° C; δ_H4.25 (2H, s), 6.9 to 7.3 (7H, m), 9.7 to 9.9 (3H, m), 8.2 to 8.4 (3H, m) 11.25 (1H, s) and 12.25 (1H, s); m / z (M + H)^{+ ・}455 (100% purity).
[0333]
701; R = 5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl
Yield: 39%; melting point: 256-258 ° C; m / z (M + H)^{+ ・}452 (97% purity).
[0334]
704; R = 2-ethoxyphenyl
Yield 77%; Melting point: 174-178 ° C; m / z (M + H)^{+ ・}415 (100% purity).
[0335]
705; R = 4-butylphenyl
Yield 78%, melting point: 201-205 ° C; δ_H0.80 (3H, t), 1.0 to 1.8 (4H, m), 2.5 (2H, m), 4.25 (2H, s), 6.9 to 7.4 (8H, m), 9.7-9.9 (3H, m), 8.2-8.6 (3H, m) and 12.25 (1H, s); m / z (M + H).^{+ ・}427 (100% purity).
[0336]
706; R = butyl
Yield 65%; Melting point: 225-227 ° C; m / z (M + H)^{+ ・}351 (96% purity).
[0337]
(D) (v) (a)
697; R = methyl
Yield 78%; Melting point: 192-194 ° C; m / z (M + H)^{+ ・}330 (100% purity).
[0338]
(D) (v) (b)
702; R = 4-acetamidophenyl
Yield 67%; Melting point: 263-265 ° C; m / z (M + H)^{+ ・}449 (97% purity).
[0339]
703; R = 5- (2-pyridyl) -2-thienyl
Yield 80%; Melting point: 258-261 ° C; m / z (M + H)^{+ ・}475 (100% purity).
[0340]
(E)
227; yield 31%; melting point: 124-125.5 ° C;_H4.25 (2H, s), 7.20 to 7.50 (4H, m), 7.60 to 8.45 (8H, m), 10.20 (1H, m), 12.55 (1H, m); m / z (M−H)^{+ ・}372 (20%).
[0341]
(F)
239; yield 68%; melting point: 230-232 ° C;_H3.65 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.50-7.00 (3H, m), 7.75-8.00 (3H, m), 8.25-8. 45 (1H, m), 8.50-9.00 (1H, brs), 12.50 (1H, brs); m / z (M + H)^{+ ・}283 (100%).
[0342]
(G)
247; yield 89%; melting point: 228-231 ° C;_H4.25 (2H, s), 6.60 to 7.05 (3H, m), 7.80 to 8.00 (3H, m), 8.25 to 8.45 (1H, m), 9. 80 (1H, s), 12.55 (1H, s); m / z (M + H)^{+ ・}271 (65%).
[0343]
(H)
277; yield 36%; melting point: 157-162 ° C;_H3.80 (3H, s), 4.40 (2H, s), 7.3-8.0 (7H, m), 8.2-8.4 (1H, m) and 12.60 (1H, s).
[0344]
(I)
278; yield 6%; melting point: 131-139 ° C;_H4.40 (2H, s), 7.3-7.9 (12H, m), 8.2-8.4 (1H, m), 10.20 (1H, s) and 12.60 (1H, s); m / z (M + H)^{+ ・}356 (79% purity).
[0345]
(J)
253; R^N1R^N2NH = morpholine
Yield 19% (two steps); melting point: 118-120 ° C;_H2.3 to 2.6 (4H, m), 2.7 to 2.9 (4H, m), 3.4 to 3.9 (10H, m) 4.35 (2H, s), 7.0 ８8.3 (11H, m) 9.70 (1H, s) and 12.30 (1H, s); m / z (M + H).^{+ ・}540 (95% purity).
[0346]
254; R^N1R^N2NH = pyrrolidine
Yield 42% (2 steps); melting point: 110-113 ° C;_H1.6 to 1.8 (4H, m), 2.3 to 2.6 (4H, m), 2.7 to 2.9 (4H, m), 3.6 to 3.9 (6H, m) ), 4.35 (2H, s), 7.2-8.3 (11H, m) 9.70 (1H, s) and 12.60 (1H, s).
[0347]
(K)
265; yield 46%; melting point: decomposition> 75 ° C .; δ_H1.9 to 2.2 (2H, m), 2.7 to 2.85 (4H, m), 3.5 to 3.9 (8H, m), 4.20 (2H, s), 7. 0 (1H, s), 7.7-8.2 (6H, m), 8.80 (1H, s) and 12.50 (1H, s).
[0348]
Biological test
The following assays were used to assess the inhibitory effect of the compounds₅₀The value was determined.
[0349]
Mammalian PARP isolated from HeLa cell nuclear extract was placed in a 96-well FlashPlate ™ (NEN, UK) in Z-buffer (25 mM @ Hepes (Sigma); 12.5 mM @ MgCl2).₂(Sigma); 50 mM @ KCl (Sigma); 1 mM @ DTT (Sigma); 10% glycerin (Sigma) 0.001% NP-40 (Sigma); pH 7.4) and various concentrations of the inhibitor were added. . All compounds were diluted in DMSO to give a final assay concentration of 10-0.01 μM, with DMSO at a final concentration of 1% per well. The total assay volume per well was 40 μL.
[0350]
After incubation at 30 ° C. for 10 minutes, NAD (5 μM),³The reaction was started by adding 10 μL of a reaction mixture containing H-NAD and a 30-mer double-stranded DNA oligo. Designated positive and negative reaction wells in combination with compound wells (unknown) were processed to calculate% enzyme activity. The plate was shaken for 2 minutes and incubated at 30 ° C. for 45 minutes.
[0351]
After the incubation, the reaction was stopped by adding 50 μL of 30% acetic acid to each well. The plate was then shaken at room temperature for 1 hour.
[0352]
Plates were transferred to a TopCount NXT ™ (Packard, UK) for scintillation counting. The values recorded are counts per minute (cpm) after counting 30 seconds for each well.
[0353]
Next, the enzyme activity% for each compound is calculated using the following equation.
(Equation 1)

[0354]
Some results were measured on ICs over a wide range of different concentrations, usually in the range of 10 μM to 0.01 μM.₅₀The values (the concentration at which 50% of the enzyme activity is inhibited) are shown in Table 1 below. Such an IC_{5 0}The value is used as a comparison value to confirm an increase in compound potency.
[0355]
For comparison, 100 (1 (2H) -phthalazinone) IC₅₀Was determined to be 7.2 μM using the above test.
[Table 1]

[0356]
When the compounds 233, 278, 279, 294, 295, 601, 604, 624, 640 to 659, 667 to 678, and 680 to 706 were tested, IC of 1 μM or less was obtained.₅₀Had a value.
[0357]
Compounds 253, 254, 265 and 619 were tested and found to have an IC of 3 μM or less.₅₀Had a value.
[0358]
Compounds 266, 283, 284 and 285 were tested and found to have an IC of 5 μM or less.₅₀Had a value.
[0359]
Dose-enhancing factor (DEF) is the enhanced ratio of test compound-induced cell growth inhibition in the presence of bleomycin compared to bleomycin alone. Test compounds were used at a fixed concentration of 25 μM. Bleomycin was used at a concentration of 0.5 μg / mL. DEF was calculated from the following equation.
(Equation 2)

Where, Growth_TCIs cell proliferation in the presence of the test compound; Growth_controlIs the cell growth of control cells; Growth_bleoIs cell growth in the presence of bleomycin; Growth_{(Bleo + TC)}Is cell proliferation in the presence of bleomycin and the test compound.
[0360]
Cell proliferation was assessed using the sulforhodamine B (SRB) assay (Skehan, P., et al., 1990, J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107-1112). 2000 HeLa cells were inoculated into each well of a flat bottom 96-well microtiter plate in a volume of 100 μL and incubated at 37 ° C. for 6 hours. Cells were replaced with medium alone or medium containing test compound at a final concentration of 25 μM. Cells were grown for an additional hour before adding bleomycin to either untreated cells or cells treated with test compound. Untreated cells were used as controls for both bleomycin and test compound. Using cells treated with the test compound alone, growth inhibition by the test compound was evaluated.
[0361]
The cells were left for a further 16 hours before the medium was changed and the cells were grown at 37 ° C. for a further 72 hours. The medium was then removed and the cells were fixed with 100 μL of ice-cold 10% (weight / volume) trichloroacetic acid. The plate was incubated at 4 ° C. for 20 minutes and then washed four times with water. Cells in each well were stained with 100 μL of 0.4% (weight / volume) SRB in 1% acetic acid for 20 minutes and then washed four times with 1% acetic acid. The plate was then dried at room temperature for 2 hours. The dye from the stained cells was solubilized by adding 100 μL of 10 mM ΔTris base to each well. The plate was gently shaken and left at room temperature for 30 minutes before measuring the optical density at 564 nM on a Microquant microtiter plate reader.
[0362]
Some results are shown in Table 2.
[Table 2]

[0363]
Compounds 233, 249, 254, 265, 278, 279, 283, 284, 640, 645, 648-654, 655-658, 667, 671, 672, 678, 680, 683, 684 and 686-688 were tested. Had a DEF greater than 1.
[Brief description of the drawings]
FIG.
FIG. 3 shows a compound according to the invention.
FIG. 2
FIG. 3 shows a compound according to the invention.
FIG. 3
FIG. 3 shows a compound according to the invention.
FIG. 4
FIG. 3 shows a compound according to the invention.
FIG. 5
FIG. 3 shows a compound according to the invention.
FIG. 6
FIG. 3 shows a compound according to the invention.
FIG. 7
FIG. 3 shows a compound according to the invention.
FIG. 8
FIG. 3 shows a compound according to the invention.
FIG. 9
FIG. 3 shows a compound according to the invention.
FIG. 10
FIG. 3 shows a compound according to the invention.
FIG. 11
FIG. 3 shows a compound according to the invention.
FIG.
FIG. 3 shows a compound according to the invention.
FIG. 13
FIG. 3 shows a compound according to the invention.
FIG. 14
FIG. 3 shows a compound according to the invention.
FIG.
FIG. 3 shows a compound according to the invention.
FIG.
FIG. 3 shows a compound according to the invention.
FIG.
FIG. 3 shows a compound according to the invention.
FIG.
FIG. 3 shows a compound according to the invention.
FIG.
FIG. 3 shows a compound according to the invention.

Claims (22)

ＰＡＲＰ活性を阻害する医薬の製造における、下記式の化合物ならびに該化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学保護体およびプロドラッグの使用。

［式中、
ＡおよびＢは一体となって、置換されていても良い縮合芳香環を表し；
Ｒ_ｃは−Ｌ−Ｒ_Ｌによって表され；Ｌは式−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｑ_ｎ２−（ＣＨ_２）_ｎ３−のものであり；
ｎ_１、ｎ_２およびｎ_３はそれぞれ、０、１、２および３から選択され；ｎ_１、ｎ_２およびｎ_３の合計は１、２または３であり；Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣ（＝Ｏ）から選択され；Ｒ_Ｌは置換されていても良いＣ_５−２０アリール基であり；
Ｒ_Ｎは、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−２０複素環およびＣ_５−２０アリール、ヒドロキシ、エーテル、ニトロ、アミノ、アミド、チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホンから選択される。］Use of a compound of the following formula and isomers, salts, solvates, chemoprotectants and prodrugs of the compound in the manufacture of a medicament for inhibiting PARP activity.

[Where,
A and B together represent an optionally substituted fused aromatic ring;
R _c is represented by _{-L-R L;} L is the formula _{- (CH 2) n1 -Q n2} - (CH 2) n3 - are of;
n ₁ , n ₂ and n ₃ are each selected from 0, 1, 2 and 3; the sum of n ₁ , n ₂ and n ₃ is 1, 2 or 3; Q is O, S, NH or R _L is an optionally substituted C _5-20 aryl group;
R _N is selected from hydrogen, optionally substituted C _1-7 alkyl, C _3-20 heterocycle and C _5-20 aryl, hydroxy, ether, nitro, amino, amide, thiol, thioether, sulfoxide and sulfone. Is done. ] 癌療法で補助手段として使用される医薬の製造における、下記式の化合物ならびに該化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学保護体およびプロドラッグの使用。

［式中、
ＡおよびＢは一体となって、置換されていても良い縮合芳香環を表し；
Ｒ_ｃは−Ｌ−Ｒ_Ｌによって表され；Ｌは式−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｑ_ｎ２−（ＣＨ_２）_ｎ３−のものであり；
ｎ_１、ｎ_２およびｎ_３はそれぞれ、０、１、２および３から選択され；ｎ_１、ｎ_２およびｎ_３の合計は１、２または３であり；Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣ（＝Ｏ）から選択され；Ｒ_Ｌは置換されていても良いＣ_５−２０アリール基であり；
Ｒ_Ｎは、水素、置換されていても良いＣ_１−７アルキル、Ｃ_３−２０複素環およびＣ_５−２０アリール、ヒドロキシ、エーテル、ニトロ、アミノ、アミド、チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホンから選択される。］Use of a compound of the formula: and isomers, salts, solvates, chemoprotectants and prodrugs of the compound in the manufacture of a medicament for use as an adjunct in cancer therapy.

[Where,
A and B together represent an optionally substituted fused aromatic ring;
R _c is represented by _{-L-R L;} L is the formula _{- (CH 2) n1 -Q n2} - (CH 2) n3 - are of;
n ₁ , n ₂ and n ₃ are each selected from 0, 1, 2 and 3; the sum of n ₁ , n ₂ and n ₃ is 1, 2 or 3; Q is O, S, NH or R _L is an optionally substituted C _5-20 aryl group;
R _N is selected from hydrogen, optionally substituted C _1-7 alkyl, C _3-20 heterocycle and C _5-20 aryl, hydroxy, ether, nitro, amino, amide, thiol, thioether, sulfoxide and sulfone. Is done. ] 前記補助手段が、電離放射線との併用のためのものである請求項２に記載の使用。3. Use according to claim 2, wherein the auxiliary means is for use with ionizing radiation. 前記補助手段が、化学療法剤との併用のためのものである請求項２に記載の使用。3. Use according to claim 2, wherein the auxiliary means is for use with a chemotherapeutic agent. −Ａ−Ｂ−によって表される前記縮合芳香環が、炭素環原子のみからなる請求項１ないし４のいずれかに記載の使用。The use according to any one of claims 1 to 4, wherein the fused aromatic ring represented by -AB- consists only of carbon ring atoms. −Ａ−Ｂ−によって表される前記縮合芳香環がベンゼンである請求項５に記載の使用。The use according to claim 5, wherein the fused aromatic ring represented by -AB- is benzene. 前記環が未置換である請求項５または６に記載の使用。7. Use according to claim 5 or claim 6, wherein the ring is unsubstituted. Ｒ_Ｎが水素である請求項１ないし７のいずれかに記載の使用。8. Use according to any of the preceding claims, wherein _RN is hydrogen. Ｌが式−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｑ_ｎ２−（式中、ｎ１は０、１、２および３から選択され；ｎ２は０および１から選択され；ｎ１とｎ２の合計は１、２または３である）のものである請求項１ないし８のいずれかに記載の使用。L has the formula _{- (CH 2) n1 -Q n2} - ( wherein, n1 is selected from 0, 1, 2 and 3; n2 is selected from 0 and 1; n1 sum is 1, 2 or 3 n2 The use according to any of the preceding claims. ｎ１が１である請求項９に記載の使用。The use according to claim 9, wherein n1 is 1. Ｌが−ＣＨ_２−である請求項１０に記載の使用。L is -CH ₂ - Use according to claim 10 in which. Ｒ_Ｌがベンゼン環である請求項１ないし１１のいずれかに記載の使用。The use according to any one of claims 1 to 11, wherein _RL is a benzene ring. Ｒ_Ｌが、Ｃ_１−７アルキル；Ｃ_{５−２ ０}アリール；Ｃ_{３−２ ０}複素環；ハロ；ヒドロキシ；エーテル；ニトロ；シアノ；カルボニル基；アミノ；アシルアミド；アシルオキシ；チオール；チオエーテル；スルホキシド；およびスルホンからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている請求項１２に記載の使用。R _{L is, C 1-7 alkyl; C 5-2 0 aryl; C 3-2 0} heterocycle; halo; hydroxy; ether; nitro; cyano; carbonyl group; amino; acylamido; acyloxy; thiol; thioether; sulfoxides; 13. Use according to claim 12, which is substituted by one or more substituents selected from the group consisting of and sulfone. Ｒ_Ｌが、アシルアミド、ウレイド、スルホンアミノおよびアシルオキシからなる群から選択される置換基によって置換されている請求項１３に記載の使用。R _L is, acylamido, ureido, Use according to claim 13 which is substituted by a substituent selected from the group consisting of sulfonic amino and acyloxy. 下記式の化合物または該化合物の異性体、塩、溶媒和物、化学保護体およびプロドラッグ。

［式中、
ＡおよびＢは一体となって、置換されていても良い縮合芳香環を表し；
Ｒ_ｃは−ＣＨ_２−Ｒ_Ｌであり；
Ｒ_Ｌは置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ_Ｎは水素である。］Compounds of the following formulas or isomers, salts, solvates, chemically protected forms and prodrugs of the compounds.

[Where,
A and B together represent an optionally substituted fused aromatic ring;
R _c is located at _-CH 2 -R _L;
R _L is optionally substituted phenyl;
_RN is hydrogen. ] −Ａ−Ｂ−によって表される前記縮合芳香環が、炭素環原子のみからなる請求項１５に記載の化合物。The compound according to claim 15, wherein the fused aromatic ring represented by -AB- consists only of carbon ring atoms. −Ａ−Ｂ−によって表される前記縮合芳香環がベンゼンである請求項１６に記載の化合物。17. The compound according to claim 16, wherein said fused aromatic ring represented by -AB- is benzene. 前記環が未置換である請求項１６または１７に記載の化合物。18. The compound according to claim 16, wherein said ring is unsubstituted. Ｒ_Ｌが、Ｃ_１−７アルキル；Ｃ_{５−２ ０}アリール；Ｃ_{３−２ ０}複素環；ハロ；ヒドロキシ；エーテル；ニトロ；シアノ；カルボニル基；アミノ；アシルアミド；アシルオキシ；チオール；チオエーテル；スルホキシド；およびスルホンからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されている請求項１５ないし１８のいずれかに記載の化合物。R _{L is, C 1-7 alkyl; C 5-2 0 aryl; C 3-2 0} heterocycle; halo; hydroxy; ether; nitro; cyano; carbonyl group; amino; acylamido; acyloxy; thiol; thioether; sulfoxides; 19. The compound according to any one of claims 15 to 18, wherein the compound is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: and sulfone. Ｒ_Ｌが、アシルアミド、ウレイド、スルホンアミノおよびアシルオキシからなる群から選択される置換基によって置換されている請求項１９に記載の化合物。R _L is, acylamido, ureido, compound of claim 19 which is substituted by a substituent selected from the group consisting of sulfonic amino and acyloxy. 請求項１５ないし２０のいずれかに記載の化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 15 to 20 and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. ヒトもしくは動物の身体の治療方法における請求項１５ないし２０のいずれかに記載の化合物の使用。Use of a compound according to any of claims 15 to 20 in a method of treating the human or animal body.

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