JP2004506637A - Novel substituted diarylazepine derivatives as integrin ligands - Google Patents

Abstract

本発明は、インテグリン受容体に結合する新規の化合物、インテグリン受容体のリガンド、特にα_ｖβ_３−インテグリン受容体のリガンドとしてのその使用、その使用並びに前記の化合物を含有する医薬品調剤に関する。The present invention relates to novel compounds that bind to integrin receptors, ligands for integrin receptors, in particular their use as ligands for α _v β ₃ -integrin receptors, their use and pharmaceutical preparations containing said compounds.

Description

【０００１】
本発明はインテグリン受容体に結合する新規の化合物、インテグリン受容体のリガンドとして、特にα_ｖβ_３−インテグリン受容体のリガンドとしてのその使用、その使用並びに前記化合物を含有する医薬品調剤に関する。
【０００２】
インテグリンは同様の細胞及び異なる細胞の間の並びに細胞と細胞外基質タンパク質の間の相互作用を誘発する細胞表面−糖タンパク質受容体である。これらは、生理学的プロセス、例えば止血、創傷治癒、免疫応答及び組織構造の形成／保持に関連している。
【０００３】
細胞付着分子の遺伝子発現における障害並びに受容体の機能障害は多くの疾患、例えば腫瘍、血栓塞栓性事象、心血管性疾患、肺疾患、ＣＮＳ、腎臓、胃腸管の疾患又は炎症の病態の原因となる。
【０００４】
インテグリンは、非共役結合しているα−及びβ−膜貫通型サブユニットからなるヘテロダイマーである。
【０００５】
インテグリンα_ｖβ_３（ビトロネクチン受容体とも呼称される）は大部分がアミノ酸配列ＲＧＤを有する多数のリガンド−血漿タンパク質、細胞外基質タンパク質、細胞表面タンパク質−、例えばビトロネクチン、フィブリノゲン、フィブロネクチン、フォン・ヴィレブランド因子、トロンボスポンジン、オステポンチン、ラミニン、コラーゲン、トロンビン、テナシン、ＭＭＰ−２、骨−唾液タンパク質ＩＩ、種々のウイルス、菌類、例えばカンジダ アルビカンスの表面分子、寄生虫タンパク質及び細菌性タンパク質、天然インテグリンアンタゴニスト、例えばジスインテグリン、ニューロトキシン−マンビン（Ｍａｍｂｉｎ）−及び虫のタンパク質−デコルシン、オルナチン−並びに幾つかの非ＲＧＤリガンド、例えばＣｙｒ−６１及びＰＥＣＡＭ−１（Ｌ． Ｐｉａｌｉ， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １９９５． １３０， ４５１−４６０； Ｂｕｃｋｌｅｙ， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９６， １０９， ４３７−４４５， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ２７３， ３０９０−３０９６）への付着を誘発する（Ｃｅｌｌ， １９８６， ４４， ５１７−５１８；Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８７， ２３８， ４９１−４９７）。
【０００６】
多くのインテグリン受容体はＲＧＤモチーフを有するリガンドと交差反応性を示す。従ってインテグリンα_ＩＩｂβ_３（血小板−フィブリノゲン受容体とも呼称される）は、フィブロネクチン、ビトロネクチン、トロンボスポンジン、フォン・ヴィレブランド因子及びフィブリノゲンを見分ける。
【０００７】
インテグリンα_ｖβ_３はとりわけ内皮細胞、血小板、単球／マクロファージ、平滑筋細胞、幾つかのＢ細胞、線維芽細胞、破骨細胞及び種々の腫瘍細胞、例えばメラノーマ、神経グリア芽細胞腫、肺癌、乳癌、前立腺癌及び膀胱癌、骨癌又は神経芽細胞で発現する。
【０００８】
より高い発現は種々の病理学的条件、例えばプロトロンビン状態、血管傷害、腫瘍成長又は腫瘍転移又は再潅流において、及び活性細胞、特に内皮細胞、平滑筋細胞又はマクロファージに観察される。
【０００９】
インテグリンα_ｖβ_３の関与はとりわけ以下の疾患像において証明される：
心血管性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、血管傷害及び血管形成術の後の再狭窄（Ｎｅｏｉｎｔｉｍａｂｉｌｄｕｎｇ， Ｇｌａｔｔｍｕｓｋｅｌｚｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｕｎｄ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）（Ｊ． Ｖａｓｃ． Ｓｕｒｇ， １９９４， １９， １２５−１３４； Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９４， ９０， ２２０３−２２０６）、急性腎不全（Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． １９９４， ４６， １０５０−１０５８； Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． １９９３， ９０， ５７００−５７０４； Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． １９９５， ４８， １３７５−１３８５）、
血管形成に関連した細小血管傷害、例えば糖尿病性網膜障害又はリウマチ様関節炎（Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｐｈｙｓｉｏｌ １９８７， ４９， ４５３−４６４； Ｉｎｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． １９８７， １１， ４１−５０； Ｃｅｌｌ １９９４， ７９， １１５７−１１６４； Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９２， ２６７， １０９３１−１０９３４）、
動脈血栓症、
卒中発作（Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｓｔｕｄｉｅｎ ｍｉｔ ＲｅｏＰｒｏ， Ｃｅｎｔｏｃｏｒ Ｉｎｃ．， ８ｔｈ ａｎｎｕａｌ Ｅｕｔｏｐｅａｎ Ｓｔｒｏｋｅ Ｍｅｅｔｉｎｇ）、
例えば腫瘍転移又は腫瘍成長における癌疾患（ｔｕｍｏｒｉｎｄｕｚｉｅｒｔｅ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｅ）（Ｃｅｌｌ １９９１， ６４， ３２７−３３６； Ｎａｔｕｒｅ １９８９， ３３９， ５８−６１； Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９５， ２７０， １５００−１５０２）、
骨粗鬆症（Ｋｎｏｃｈｅｎｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｎａｃｈ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ， Ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ ｕｎｄ Ａｄｈａｅｓｉｏｎ ｖｏｎ Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｅｎ ａｎ Ｋｎｏｃｈｅｎｍａｔｒｉｘ）（ＦＡＳＥＢ Ｊ． １９９３， ７， １４７５−１４８２； Ｅｘｐ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ． １９９１， １９５， ３６８−３７５， Ｃｅｌｌ １９９１， ６４， ３２７−３３６）、
高血圧（Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． １９９８， ２７５， Ｈ１４４９−Ｈ１４５４）、
乾癬（Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ． １９９５， １４７， １６６１−１６６７）、
上皮小体機能亢進、
パジェット病（Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． １９９６， ８１， １８１０−１８２０）、
悪性の過カルシウム血症（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １９９８， ５８， １９３０−１９３５）、
転移性の溶骨性病変（Ａｍ Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ． １９９７， １５０， １３８３−１３９３）、
病原性タンパク質（例えばＨＩＶ−１ ｔａｔ）に誘発されるプロセス（例えば血管形成、カポジ肉腫）（Ｂｌｏｏｄ １９９９， ９４， ６６３−６７２）、
炎症（Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １９９８， １０２， ３７６−３８１）、
心不全、ＣＨＦ並びに
抗ウイルス性、抗寄生虫性、抗菌類性又は抗細菌性の治療及び予防において（Ａｄｈｅａｓｉｏｎ ｕｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｌｉｓｉｅｒｕｎｇ）（Ｊ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ． １９９９， １８０， １５６−１６６； Ｊ． Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １９９５， ６９， ２６６４−２６６６； Ｃｅｌｌ １９９３， ７３， ３０９−３１９）。
【００１０】
前記の重要な役割に基づいて、低分子のインテグリンα_ｖβ_３リガンドを含有する医薬品調剤はとりわけ高い治療的もしくは診断的な利用の挙げられる指標にある。
【００１１】
有利なα_ｖβ_３−インテグリン受容体リガンドはより高い親和性でインテグリンα_ｖβ_３受容体に結合する。
【００１２】
特に有利なα_ｖβ_３−インテグリン受容体リガンドはインテグリンα_ｖβ_３に対して付加的により高い活性を有し、かつインテグリンα_ＩＩｂβ_３に関して少なくとも１０倍だけ、有利には少なくとも１００倍だけ低く作用する。
【００１３】
多くの化合物、抗−α_ｖβ_３モノクローナル抗体、ＲＧＤ結合配列を有する抗体、天然のＲＧＤ含有タンパク質（例えばジスインテグリン）及び低分子化合物に関して、インテグリンα_ｖβ_３はアンタゴニスト作用を示し、かつポジティブなインビボの作用が検出される（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｓ １９９１， ２９１， ５０−５４； Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９０， ２６５， １２２６７−１２２７１； Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ２６９， ２０２３３−２０２３８； Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９９３， ５１， ２０６−２１８； Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９８７， ２６２， １７７０３−１７７１１； Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ６， １１８５−１２０８）。
【００１４】
７員環を有する三環式の構造要素をベースとするα_ｖβ_３−インテグリン受容体のアンタゴニストはＷＯ９９０６０４９号、ＷＯ９９１１６２６号及びＷＯ９７０１５４０号に記載されている。
【００１５】
ＥＰ８８９０３７号は三環式のアレルギーインヒビターを記載している。
【００１６】
ＵＳ５４２９０１２３号はエンドセリン受容体の三環式アンタゴニストを記載している。
【００１７】
本発明の課題は、有利な特性を有する新規のインテグリン受容体リガンドを提供することである。
【００１８】
それに応じて、式Ｉ
Ｂ−Ｇ−Ｌ
［式中、Ｂ、Ｇ及びＬは以下の意味を有する：
Ｌは式Ｉ_Ｌ
−Ｕ−Ｔ　　　Ｉ_Ｌ
（式中、
Ｔは基ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨに加水分解可能な基又はＣＯＯＨと生物学的に等価な基を意味し、かつ
−Ｕ−は−（Ｘ_Ｌ）_ａ−（ＣＲ_Ｌ ^１Ｒ_Ｌ ^２）_ｂ−、−ＣＲ_Ｌ ^１＝ＣＲ_Ｌ ^２−、エチニレン又は＝ＣＲ_Ｌ ^１−を意味し、その際、
ａは０又は１を意味し、
ｂは０、１又は２を意味し、
Ｘ_ＬはＣＲ_Ｌ ^３Ｒ_Ｌ ^４、ＮＲ_Ｌ ^５、酸素又は硫黄を意味し、
Ｒ_Ｌ ^１、Ｒ_Ｌ ^２、Ｒ_Ｌ ^３、Ｒ_Ｌ ^４は互いに無関係に水素、−Ｔ、−ＯＨ、−ＮＲ_Ｌ ^６Ｒ_Ｌ ^７、−ＣＯ−ＮＨ_２、ハロゲン基、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、置換されていてよい基のＣ_１〜Ｃ_２−アルキレン−Ｔ、Ｃ_２−アルケニレン−Ｔ又はＣ_２−アルキニレン−Ｔ、置換されていてよいアリール基又はアリールアルキル基を意味するか、又はそれぞれ互いに無関係に２つの基Ｒ_Ｌ ^１及びＲ_Ｌ ^２又はＲ_Ｌ ^３及びＲ_Ｌ ^４又は場合によりＲ_Ｌ ^１及びＲ_Ｌ ^３は一緒になって置換されていてよい、３つの異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有してよい３〜７員の飽和又は不飽和の炭素環又は複素環を意味し、
Ｒ_Ｌ ^５、ＲＬ_６、Ｒ_Ｌ ^７は互いに無関係に、水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は置換されていてよいＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリール基、ＳＯ_２−アリール基、ＣＯ−アリール基、ＳＯ_２−アルキレン−アリール基又はＣＯ−アルキレン−アリール基を意味する）で表される構造要素を意味し、
Ｇは式Ｉ_Ｇ
【００１９】
【化１１】

【００２０】
（式中、構造要素ＢはＡｒを介して、かつ構造要素ＬはＸ_Ｇを介して一重結合又は二重結合によって構造要素Ｇに結合しており、かつ
Ａｒは４個以下の置換基で置換された、縮合された、４個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有してよい芳香族の３〜１０員の炭素環又は複素環を意味し、
Ｄ_Ｇは置換されていてよい、縮合された、４個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有してよい芳香族の３〜１０員の炭素環又は複素環を意味し、Ｘ_Ｇは構造要素Ｌに一重結合する場合にはＣＲ_Ｇ ^１又は窒素、又は構造要素Ｌに二重結合する場合には炭素を意味し、
Ｗ_Ｇは−Ｙ_Ｇ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５）−又は−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５）−Ｙ_Ｇ−を意味し、
Ｙ_ＧはＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ_Ｇ ^２又はＣＲ_Ｇ ^３Ｒ_Ｇ ^４を意味し、
Ｒ_Ｇ ^１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基を意味し、
Ｒ_Ｇ ^２は水素、ヒドロキシ基、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は−Ｏ−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は置換されていてよいアリール基、−Ｏ−アリール、アリールアルキル基又は−Ｏ−アルキレン−アリール基を意味し、
Ｒ_Ｇ ^３、Ｒ_Ｇ ^４は互いに無関係に、水素又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基を意味するか、又は両者の基Ｒ_Ｇ ^３及びＲ_Ｇ ^４は一緒になって環式アセタール、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−を意味するか、又は両者の基Ｒ_Ｇ ^３及びＲ_Ｇ ^４は一緒になって置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基を意味するが、但し
Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基の置換基としてはＣＯＯＨ基又はカルボン酸エステルは除く、
Ｒ_Ｇ ^５は基Ｒ_Ｇ ^５Ａ又は基Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルケニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_６−オキソアルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−オキソアルケニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−オキソアルキニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アミノアルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アミノアルケニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アミノアルキニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ（前記の基は基Ｒ_Ｇ ^５Ａ及びＲ_Ｇ ^５Ｃから選択される１つ以上の基で置換されていてよい）、
Ｒ_Ｇ ^５Ａは基ＣＯＲ_Ｇ ^５Ｇ、ＣＯＣ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２（Ｒ_Ｇ ^５Ｈ）、ＣＳＲ_Ｇ ^５Ｇ、Ｓ（Ｏ）_ｇ１−ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ、Ｓ（Ｏ）_ｇ１−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）（Ｒ_Ｇ ^５Ｆ）、ＰＯ（ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ）、ＰＯ（ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ）_２、Ｂ（ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ）_２、ＮＯ_２又はテトラゾリルを意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｂは水素又は置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロヘテロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｃは水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_Ｇ ^５Ｄ、ＣＦ３又は基Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）（Ｒ_Ｇ ^５Ｄ）、ＣＦ_３Ｓ（Ｏ）_ｇ２、ＣＯ_２Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_６−オキソアルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルケニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ又はＣ_２〜Ｃ_４−アルキニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂを意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｄは基Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、−ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、ＣＯ−ＯＲ_Ｇ ^５Ｊ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２、Ｓ（Ｏ）_ｇ１−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ又はＳ（Ｏ）_ｇ１−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２を意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｅは水素、置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、アリール−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｆは基Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ又はＣＯ−ＯＲ_Ｇ ^５Ｅを意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｇは基ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ、Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）（Ｒ_Ｇ ^５Ｆ）、Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）−ＳＯ_２−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）（ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ）、Ｏ−Ｃ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２−ＣＯ−ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ、Ｏ−Ｃ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、Ｏ−Ｃ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２又はＣＦ_３を意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｈは基ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_ｇ２−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、Ｓ（Ｏ）_ｇ１−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２、ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２又はＣＯ_２−Ｒ_Ｇ ^５Ｅを意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｊは水素又は置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はアリール−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン基を意味し、
ｇ１は１又は２を意味し、かつ
ｇ２は０、１又は２を意味するが、但し
Ｗ_Ｇ＝−Ｙ_Ｇ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５）−の場合には、Ｒ_Ｇ ^５について基−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯＲ_Ｇ ^６は除かれる、
ｍは１又は２を意味し、
Ｒ_Ｇ ^６は−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ′′、−ＮＲ′ＳＯ_２Ｒ′′′、−ＮＲ′ＯＲ′、−ＯＣＲ′２Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−ＯＣＲ′_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯＲ′_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ′_２、−ＣＦ_３又は−ＣＯＣ（Ｒ′）_２Ｒ_Ｇ ^７を意味し、
Ｒ_Ｇ ^７は−ＯＲ′、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ′、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ′）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ′_２又は−ＣＯ_２Ｒ′を意味し、
ｒは０、１又は２を意味し、
Ｒ′は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル又はアリール−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキルを意味し、
Ｒ′′はＲ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_Ｇ ^８を意味し、
Ｒ′′′はＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル又はアリール−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキルを意味し、
Ｒ_Ｇ ^８は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル又はアリール−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキルを意味する）で表される構造要素を意味し、
Ｂは生理学的条件下に水素受容体として水素架橋を形成してよく、その際、少なくとも１つの水素受容体原子は構造要素骨格に沿ったできるだけ最短の経路に沿って構造要素Ｇに対して４〜１５原子結合の間隔を有する少なくとも１つの原子を有する構造要素を意味する］で表される化合物並びに生理学的に認容性の塩、プロドラッグ及びエナンチオマー純粋形又はジアステレオマー純粋形及び互変異性体形が見出された。
【００２１】
構造要素Ｌにおいて、ＴとはＣＯＯＨに加水分解可能な基又はＣＯＯＨと生物学的に等価な基を意味する。
【００２２】
ＣＯＯＨに加水分解可能な基とは、加水分解後に基ＣＯＯＨに変換される基を意味する。
【００２３】
例えばＣＯＯＨに加水分解可能な基Ｔについて、基
【００２４】
【化１２】

【００２５】
が挙げられ、式中、Ｒ_Ｔ ^１は以下の意味を有する：
ａ）ＯＭ、その際、Ｍは金属カチオン、例えばアルカリ金属カチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、等価のアルカリ土類金属カチオン、例えばカルシウム、マグネシウム及びバリウム又は環境に認容性の有機アンモニウムイオン、例えば第一級、第二級、第三級又は第四級のＣ_１〜Ｃ_４−アルキルアンモニウム又はアンモニウムイオンであってよく、例えばＯＮａ，ＯＫ又はＯＬｉ、
ｂ）分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合によりハロゲンで置換されたＣ_１〜Ｃ_８−アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、特にメトキシ、エトキシ、１−メチルエトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシ、
ｃ）分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合によりハロゲンで置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、１−メチルエチルチオ、ブチルチオ、１−メチルプロピルチオ、２−メチルプロピルチオ又は１，１−ジメチルエチルチオ基、
ｄ）場合により置換された−Ｏ−アルキレン−アリール基、例えば−Ｏ−ベンジル、
ｅ）Ｒ_Ｔ ^１は更に基−（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）を表し、その際、ｍは０又は１を表し、かつＲ^１８及びＲ^１９は同一又は異なってよく以下の意味を有する：
水素、
分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換された
Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチル又は１−エチル−２−メチルプロピル又は相応の置換された基、有利にはメチル、エチル、プロピル、ブチル又はｉ−ブチル、
Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、例えばビニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−メチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル及び１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、特に２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル又は３−メチル−２−ペンテニル又は相応の置換基、
Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基、例えばエチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル及び１−エチル−１−メチル−２−プロピニル、有利には２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル又は１−メチル−２−ブチニル又は相応の置換された基、
Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、シクロオクチル又は相応の置換された基、
又はフェニル基、場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−ハロゲンアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−ハロゲンアルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルチオによって一置換又は多置換、例えば一置換乃至三置換されたフェニル、例えば２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロムフェニル、２−メチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−トリフルオロエトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−メトキシ−３−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−ニトロ−５−シアノフェニル、２，６−ジフルオロフェニルを有するか、又はＲ^１８及びＲ^１９は一緒になって閉環される、場合により置換された、例えばＣ_１〜Ｃ_４−アルキルによって置換された、酸素、硫黄又は窒素の群から選択されるヘテロ原子を有していてよいＣ_４〜Ｃ_７−アルキレン鎖、例えば−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_６−、−（ＣＨ_２）_７−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_３−、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_３−、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_２−ＣＯ−又は−ＣＯ−（ＣＨ_２）_３−を形成する。
【００２６】
ＣＯＯＨと生物学的に等価な基とは、作用物質において基ＣＯＯＨの機能を等価な結合供与能／受容能又は等価な電荷分布によって交換できる基を意味する。
【００２７】
例えば−ＣＯＯＨと生物学的に等価な基としては、“Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｅｄｉｔｏｒ： Ｃ．Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９９６， Ｓｅｉｔｅ １２５ ｕｎｄ ２１６”に記載されるような基、特に基−Ｒ＝Ｏ（ＯＨ）_２、−ＳＯ_３Ｈ、テトラゾール又はアシルスルホンアミドである。
【００２８】
有利な基Ｔは−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル又は−ＣＯ−Ｏ−ベンジルである。
【００２９】
構造要素Ｌ中の基−Ｕ−は−（Ｘ_Ｌ）_ａ−（ＣＲ_Ｌ ^１Ｒ_Ｌ ^２）_ｂ−、−ＣＲ_Ｌ ^１＝ＣＲ_Ｌ ^２−、エチニレン又は＝ＣＲ_Ｌ ^１−である。基＝ＣＲ_Ｌ ^１−の場合には、構造要素Ｌは構造要素Ｇと二重結合を介して結合する。
【００３０】
Ｘ_Ｌは基ＣＲ_Ｌ ^３Ｒ_Ｌ ^４、ＮＲ_Ｌ ^５、酸素又は硫黄を意味する。
【００３１】
有利な基−Ｕ−は基−ＣＲ_Ｌ ^１＝ＣＲ_Ｌ ^２−、エチニレン又は−（Ｘ_Ｌ）_ａ−（ＣＲ_Ｌ ^１Ｒ_Ｌ ^２）_ｂ−であり、その際、Ｘ_Ｌは有利にはＣＲ_Ｌ ^３Ｒ_Ｌ ^４（ａ＝０又は１）又は酸素（ａ＝１）を意味する。
【００３２】
特に有利な基−Ｕ−は基−（Ｘ_Ｌ）_ａ−（ＣＲ_Ｌ ^１Ｒ_Ｌ ^２）_ｂ−であり、その際、Ｘ_Ｌは有利にはＣＲ_Ｌ ^３Ｒ_Ｌ ^４（ａ＝０又は１）又は酸素（ａ＝１）を意味する。
【００３３】
ハロゲン基とは、構造要素ＬにおけるＲ_Ｌ ^１、Ｒ_Ｌ ^２、Ｒ_Ｌ ^３又はＲ_Ｌ ^４では、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、有利にはＦを意味する。
【００３４】
分枝鎖状又は非分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基とは、構造要素ＬにおけるＲ_Ｌ ^１、Ｒ_Ｌ ^２、Ｒ_Ｌ ^３又はＲ_Ｌ ^４では、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチル又は１−エチル−２−メチルプロピル、有利には分枝鎖状又は非分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は１，１−ジメチルエチル、特に有利にはメチルを意味する。
【００３５】
分枝鎖状又は非分枝鎖状のＣ_２〜Ｃ_６−アルケニル基とは、構造要素ＬにおけるＲ_Ｌ ^１、Ｒ_Ｌ ^２、Ｒ_Ｌ ^３又はＲ_Ｌ ^４では、例えばビニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル及び１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、特に２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル又は３−メチル−２−ペンテニルを意味する。
【００３６】
分枝鎖状又は非分枝鎖状のＣ_２〜Ｃ_６−アルキニル基とは、構造要素ＬにおけるＲ_Ｌ ^１、Ｒ_Ｌ ^２、Ｒ_Ｌ ^３又はＲ_Ｌ ^４では、例えばエチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル及び１−エチル−１−メチル−２−プロピニル、有利にはエチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル又は１−メチル−２−ブチニルを意味する。
【００３７】
分枝鎖状又は非分枝鎖状のＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基とは、構造要素ＬにおけるＲ_Ｌ ^１、Ｒ_Ｌ ^２、Ｒ_Ｌ ^３又はＲ_Ｌ ^４では、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味する。
【００３８】
分枝鎖状又は非分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基とは、構造要素ＬにおけるＲ_Ｌ ^１、Ｒ_Ｌ ^２、Ｒ_Ｌ ^３又はＲ_Ｌ ^４では、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ又は１，１−ジメチルエトキシを意味する。
【００３９】
基−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２は第二級もしくは第三級アミドであり、かつアミド結合及び、例えばＲ_Ｌ ^１、Ｒ_Ｌ ^２、Ｒ_Ｌ ^３又はＲ_Ｌ ^４について前記のような相応のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基からなる。
【００４０】
基Ｒ_Ｌ ^１、Ｒ_Ｌ ^２、Ｒ_Ｌ ^３又はＲ_Ｌ ^４は更に基
Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキレン−Ｔ、例えばメチレン−Ｔ又はエチレン−Ｔ、Ｃ_２−アルケニレン−Ｔ、例えばエテニレン−Ｔ又はＣ_２−アルキニレン−Ｔ、例えばエチニレン−Ｔ、
アリール基、例えばフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチル又は
アリールアルキル基、例えばベンジル又はエチレンフェニル（ホモベンジル）であり、その際、前記の基は場合により置換されていてよい。
【００４１】
更にそれぞれ互いに無関係に２つの基Ｒ_Ｌ ^１及びＲ_Ｌ ^２又はＲ_Ｌ ^３及びＲ_Ｌ ^４又は場合によりＲ_Ｌ ^１及びＲ_Ｌ ^３は一緒になって、場合により置換された３員乃至７員の飽和又は不飽和の、３個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していてよい炭素環又は複素環であってよい。
【００４２】
Ｒ_Ｌ ^１、Ｒ_Ｌ ^２、Ｒ_Ｌ ^３又はＲ_Ｌ ^４のための全ての基は、場合により置換されていてよい。基Ｒ_Ｌ ^１、Ｒ_Ｌ ^２、Ｒ_Ｌ ^３又はＲ_Ｌ ^４及び明細書の全ての他の以下の置換された基は、これらの置換基が詳細に規定されていない場合には互いに無関係に以下の基から選択される５つ以下の置換基が該当する：
−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、ハロゲン、分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基、例えばメチル、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５又はＣＨ_２Ｆ、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_４−チオアルキル基、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）_２、−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基又は−ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基、例えば−ＳＯ_２−ＣＦ_３、場合により置換された−ＮＨ−ＣＯ−アリール基、−ＣＯ−ＮＨ−アリール基、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−アリール基、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリール基、−ＮＨ−ＳＯ_２−アリール基、−ＳＯ_２−ＮＨ−アリール基、−ＣＯ−ＮＨ−ベンジル基、−ＮＨ−ＳＯ_２−ベンジル基又は−ＳＯ_２−ＮＨ−ベンジル基、場合により置換された基−ＳＯ_２ＮＲ_Ｓ ^２Ｒ_Ｓ ^３又は−ＣＯ−ＮＲ_Ｓ ^２Ｒ_Ｓ ^３、その際、基Ｒ_Ｓ ^２及びＲ_Ｓ ^３は互いに無関係に以下のＲ_Ｌ ^５のような意味を有してよく、又は両者の基Ｒ_Ｓ ^２及びＲ_Ｓ ^３は一緒になって３員乃至６員の、場合により置換された飽和、不飽和又は芳香族の、環窒素の他に３個以下の他の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していてよく、かつ場合により前記のヘテロ環で置換された２つの基が一緒になって縮合された、飽和、不飽和の又は芳香族の、３個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していてよい炭素環又は複素環であり、かつ該環は場合により置換されているか又は前記の環において他の場合により置換された環が縮合されていてよい複素環を形成する。
【００４３】
詳細に規定されていない場合には、全ての末端に結合する置換された明細書のヘテロアリール基の場合に、２つの置換基は縮合された５員乃至７員の不飽和又は芳香族の炭素環を形成してよい。
【００４４】
有利な基Ｒ_Ｌ ^１、Ｒ_Ｌ ^２、Ｒ_Ｌ ^３又はＲ_Ｌ ^４は互いに無関係に、水素、ハロゲン、分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は基−ＮＲ_Ｌ ^６Ｒ_Ｌ ^７である。
【００４５】
特に有利な基Ｒ_Ｌ ^１、Ｒ_Ｌ ^２、Ｒ_Ｌ ^３又はＲ_Ｌ ^４は互いに無関係に、水素、フッ素又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基、有利にはメチルである。
【００４６】
構造要素Ｌ中の基Ｒ_Ｌ ^５、Ｒ_Ｌ ^６、Ｒ_Ｌ ^７は互いに無関係に水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換された
Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、例えば前記にＲ_Ｌ ^１について記載されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、
Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、例えばＲ_Ｌ ^１に関して前記のようなＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、
ＣＯ−Ｏ、ＳＯ_２又はＣＯ及び、例えばＲ_Ｌ ^１に関して前記のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基からなるＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基
又はＣＯ−Ｏ、ＳＯ_２又はＣＯ及び、例えばＲ_Ｌ ^１に関して前記のＣ_１〜Ｃ_６−アリール基又はアリールアルキル基からなる場合により置換されたＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリール基、ＳＯ_２−アリール基、ＳＯ_２−アルキレン−アリール基又はＣＯ−アルキレン−アリール基
を意味する。
【００４７】
構造要素Ｌ中のＲ_Ｌ ^６について有利な基は、水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基、ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基又はＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基又は場合により置換されたＣＯ−Ｏ−ベンジル基、ＳＯ_２−アリール基、ＳＯ_２−アルキレン−アリール基又はＣＯ−アリール基である。
【００４８】
構造要素Ｌ中のＲ_Ｌ ^７についての有利な基は水素又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基である。
【００４９】
有利な構造要素Ｌは構造要素の有利な基からなる。
【００５０】
特に有利な構造要素Ｌは構造要素の特に有利な基からなる。
【００５１】
Ｇは式Ｉ_Ｇ
【００５２】
【化１３】

【００５３】
（式中、構造要素ＢはＡｒを介して、かつ構造要素ＬはＸ_Ｇを介して一重結合又は二重結合によって構造要素Ｇに結合している）の構造要素である。
【００５４】
Ａｒは４個以下の置換基で置換された、縮合された、４個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有してよい芳香族の３〜１０員の炭素環又は複素環を意味する。
【００５５】
有利にはＡｒは２つ以下の置換基によって場合により置換された、縮合された、芳香族の３員乃至６員の、以下の二重に結合された構造：
【００５６】
【化１４】

【００５７】
、特に以下の二重に結合された構造式：
【００５８】
【化１５】

【００５９】
から選択される炭素環又は複素環を意味する。
【００６０】
構造要素Ｂに対するＡｒの置換パターンは重要でない。有利には置換は、特に５員環及び６員環においてＷ_Ｇに対してオルト又はメタで、前記の位置がヘテロ原子によって占められていない場合には行われる。
【００６１】
構造要素Ｇ中のＤ_Ｇは、場合により置換された、縮合された、４個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有してよい芳香族の３〜１０員の炭素環又は複素環を意味する。
【００６２】
有利にはＤ_Ｇは２個以下の置換基で場合により置換された、縮合された、芳香族又は不飽和の３員乃至６員の、３つ以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有する炭素環又は複素環を意味する。
【００６３】
特に有利にはＤ_Ｇは場合により置換された、縮合された、不飽和又は芳香族の３員乃至６員の、例えば以下の二重に結合された構造式：
【００６４】
【化１６】

【００６５】
、特に以下の二重に結合された構造式：
【００６６】
【化１７】

【００６７】
から選択される炭素環又は複素環を意味する。
【００６８】
Ｘ_Ｇは構造要素Ｌに一重結合する場合にはＣＲ_Ｇ ^１又は窒素、又は構造要素Ｌに二重結合する場合には炭素を意味する。
【００６９】
有利にはＸ_Ｇは一重結合の場合にはＣＲ_Ｇ ^１又は構造要素Ｌに二重結合する場合には炭素を意味する。
【００７０】
特に有利にはＸ_ＧはＣＲ_Ｇ ^１を意味し、かつ構造要素Ｌに一重結合を介して結合されている。
【００７１】
構造要素Ｇ中のＷ_Ｇは二重に結合される基−Ｙ_Ｇ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５）−又は−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５）−Ｙ_Ｇ−を意味する。
【００７２】
構造要素Ｇ中のＹ_ＧはＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ_Ｇ ^２又はＣＲ_Ｇ ^３Ｒ_Ｇ ^４、有利にはＣＯ、Ｃ＝ＮＲ_Ｇ ^２又はＣＲ_Ｇ ^３Ｒ_Ｇ ^４、特に有利にはＣＯ又はＣＲ_Ｇ ^３Ｒ_Ｇ ^４を意味する。
【００７３】
構造要素Ｘ_Ｇ中のＲ_Ｇ ^１は水素、ハロゲン、例えばＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ、ヒドロキシ基又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、有利にはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基、又は例えば前記でＲ_Ｌ ^１についてそれぞれ記載されたようなＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基を意味する。
【００７４】
Ｒ_Ｇ ^１について有利な基は水素、ヒドロキシ及び場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基である。
【００７５】
Ｒ_Ｇ ^１について特に有利な基は水素であり、かつカルボキシで置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、特に基−ＣＨ_２ＣＯＯＨ又は−Ｏ−ＣＨ_２ＣＯＯＨである。
【００７６】
構造要素Ｇ中のＲ_Ｇ ^２は、例えばＲ_Ｌ ^１についてそれぞれ前記のような水素、ヒドロキシ基、分枝鎖状又は非分枝鎖状の場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、
場合により置換された、エーテル基及び例えばＲ_Ｌ ^１について前記のＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基からなる−Ｏ−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、
例えばＲ_Ｌ ^１についてそれぞれ前記の場合により置換されたアリール基又はアリールアルキル基、
基−Ｏ−及び例えばＲ_Ｌ ^１について前記のアリール基もしくはアリールアルキル基からなる場合により置換された−Ｏ−アリール又は−Ｏ−アルキレンアリール基を意味する。
【００７７】
構造要素Ｇ中の有利な基Ｒ_Ｇ ^２は水素、ヒドロキシ又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、特にメチル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、特にメトキシである。
【００７８】
置換基としては、例えば前記に挙げられる置換基が該当する。
【００７９】
Ｒ_Ｇ ^３及びＲ_Ｇ ^４は互いに無関係に水素又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基を意味するか又は両者の基Ｒ_Ｇ ^３及びＲ_Ｇ ^４は一緒になって環式アセタール−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−を意味するか又は両者の基Ｒ_Ｇ ^３及びＲ_Ｇ ^４は一緒になって場合により置換されたＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基を意味するが、但し、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基の置換基として基ＣＯＯＨ又はカルボン酸エステルは除く。
【００８０】
有利な実施形において、全ての基Ｒ_Ｇ ^３及びＲ_Ｇ ^４のための置換基として基ＣＯＯＨ又はカルボン酸は除く。
【００８１】
分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基とは、構造要素ＧにおけるＲ_Ｇ ^３又はＲ_Ｇ ^４は互いに無関係に、例えば相応のそれぞれＲ_Ｌ ^１について前記の基を意味する。
【００８２】
更に両者の基Ｒ_Ｇ ^３及びＲ_Ｇ ^４は一緒になって環式のアセタール、例えば−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−を形成する。
【００８３】
更に両者の基Ｒ_Ｇ ^３及びＲ_Ｇ ^４は一緒になって場合により置換されたＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基を形成してよい。
【００８４】
Ｒ_Ｇ ^３又はＲ_Ｇ ^４について有利な基は互いに無関係に水素、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、両者の基Ｒ_Ｇ ^３及びＲ_Ｇ ^４は一緒になって環式アセタール、例えば−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−を形成する。
【００８５】
ＲＧ３又はＲＧ４について特に有利な基は互いに無関係に水素であり、かつ両者の基ＲＧ３及びＲＧ４は一緒になって環式のアセタール、特に−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−
Ｒ_Ｇ ^５は基Ｒ_Ｇ ^５Ａ又は基Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルケニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_６−オキソアルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−オキソアルケニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−オキソアルキニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アミノアルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アミノアルケニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アミノアルキニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ（前記の基は基Ｒ_Ｇ ^５Ａ及びＲ_Ｇ ^５Ｃから選択される１つ以上の基で置換されていてよい）を意味し、その際、
Ｒ_Ｇ ^５Ａは基ＣＯＲ_Ｇ ^５Ｇ、ＣＯＣ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２（Ｒ_Ｇ ^５Ｈ）、ＣＳＲ_Ｇ ^５Ｇ、Ｓ（Ｏ）_ｇ１−ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ、Ｓ（Ｏ）_ｇ１−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）（Ｒ_Ｇ ^５Ｆ）、ＰＯ（ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ）、ＰＯ（ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ）_２、Ｂ（ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ）_２、ＮＯ_２又はテトラゾリルを意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｂは水素又は置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロヘテロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｃは水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_Ｇ ^５Ｄ、ＣＦ３又は基Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）（Ｒ_Ｇ ^５Ｄ）、ＣＦ_３Ｓ（Ｏ）_ｇ２、ＣＯ_２Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_６−オキソアルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルケニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ又はＣ_２〜Ｃ_４−アルキニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂを意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｄは基Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、−ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、ＣＯ−ＯＲ_Ｇ ^５Ｊ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２、Ｓ（Ｏ）_ｇ１−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ又はＳ（Ｏ）_ｇ１−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２を意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｅは水素、置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、アリール−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｆは基Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ又はＣＯ−ＯＲ_Ｇ ^５Ｅを意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｇは基ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ、Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）（Ｒ_Ｇ ^５Ｆ）、Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）−ＳＯ_２−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）（ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ）、Ｏ−Ｃ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２−ＣＯ−ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ、Ｏ−Ｃ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、Ｏ−Ｃ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２又はＣＦ_３を意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｈは基ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_ｇ２−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、Ｓ（Ｏ）_ｇ１−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２、ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２又はＣＯ_２−Ｒ_Ｇ ^５Ｅを意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｊは水素又は置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はアリール−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン基を意味し、
ｇ１は１又は２を意味し、かつ
ｇ２は０、１又は２を意味するが、但し
Ｗ_Ｇ＝−Ｙ_Ｇ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５）−の場合には、Ｒ_Ｇ ^５について基−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯＲ_Ｇ ^６は除かれる、
ｍは１又は２を意味し、
Ｒ_Ｇ ^６は−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ′′、−ＮＲ′ＳＯ_２Ｒ′′′、−ＮＲ′ＯＲ′、−ＯＣＲ′２Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−ＯＣＲ′_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯＲ′_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ′_２、−ＣＦ_３又は−ＣＯＣ（Ｒ′）_２Ｒ_Ｇ ^７を意味し、
Ｒ_Ｇ ^７は−ＯＲ′、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ′、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ′）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ′_２又は−ＣＯ_２Ｒ′を意味し、
ｒは０、１又は２を意味し、
Ｒ′は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル又はアリール−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキルを意味し、
ＲはＲ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_Ｇ ^８を意味し、
Ｒ′′′はＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル又はアリール−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキルを意味し、
Ｒ_Ｇ ^８は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル又はアリール−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキルを意味する。
【００８６】
Ｒ_Ｇ ^５の有利な実施形において、Ｒ_Ｇ ^５についてＷ_Ｇ＝−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５）−Ｙ_Ｇ−の場合に基−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯＲ_Ｇ ^６は除かれる。
【００８７】
Ｒ_Ｇ ^５のための他の有利な基は水素、
Ｒ_Ｌ ^１について前記のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、アリール又はアリールアルキル、
基ＣＯＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル又はＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル（前記基は基ＣＯＯ、ＳＯ_２又はＣＯ及び前記のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基からなる）、
基ＣＯＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−アリール、ＳＯ_２−アリール、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−アリール又はＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−アリールである。
【００８８】
Ｒ_Ｇ ^５について特に有利な基は水素、メチル、エチル、ＣＨ_２ＣＦ_３、ベンジル又はホモベンジルであり、その際、フェニル基は場合によりＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルチオ基、ＣＦ_３、ＯＨ又はハロゲンによって置換されていてよい。
【００８９】
Ｒ_Ｇ ^５について特に有利な基は水素、メチル、エチル、ＣＨ_２ＣＦ_３である。
【００９０】
有利な構造要素Ｇは構造要素Ｇの少なくとも１つの有利な基からなるが、一方で残りの基は広範に変化してよい。
【００９１】
特に有利な構造要素Ｇは構造要素Ｇの有利な基からなる。
【００９２】
より特に有利な構造要素Ｇは構造要素Ｇの特に有利な基からなる。
【００９３】
構造要素Ｂとは、生理学的条件下に水素受容体として水素架橋を形成しうる少なくとも１つの原子を有し、その際、少なくとも１つの水素受容体原子は構造要素骨格に沿ったできるだけ最短の経路に沿って構造要素Ｇに対して４〜１５原子結合の間隔を有する構造要素を有する。構造要素Ｂの構造骨格の形態は広範に変化してよい。
【００９４】
生理学的条件とは、水素受容体として水素架橋を形成しうる原子としては、例えばルイス塩基特性を有する原子、例えばヘテロ原子、窒素、酸素又は硫黄が該当する。
【００９５】
生理学的条件下に、リガンドが受容体と相互作用を生じる生物中の部位で優勢なｐＨ値を意味する。前記の場合に、生理学的条件は例えば５〜９のｐＨ値を有する。
【００９６】
有利な実施形において、構造要素Ｂは式Ｉ_Ｂ
Ａ−Ｅ−　　Ｉ_Ｂ
［式中、Ａ及びＥは以下の意味を有する：
Ａは群：
４〜８員の単環式の飽和、不飽和の又は芳香族の、Ｏ、Ｎ又はＳの群から選択される４個以下のヘテロ原子を含有してよく、その際、それぞれ互いに無関係に場合により有する環−窒素又は炭素が置換されていてよい炭化水素（但し、Ｏ、Ｎ又はＳの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子が構造要素Ａ中に含まれている）又は
９〜１４員の多環式の飽和、不飽和又は芳香族の、Ｏ、Ｎ又はＳの群から選択される６個以下のヘテロ原子を含有してよく、その際、それぞれ互いに無関係に場合により有する環−窒素又は炭素がそれぞれ互いに無関係に置換されていてよい炭化水素（但し、Ｏ、Ｎ又はＳの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子が構造要素Ａ中に含まれている）から選択される構造要素、基
【００９７】
【化１８】

【００９８】
（式中、
Ｚ_Ａ ^１は酸素、硫黄又は置換されていてよい窒素を意味し、かつ
Ｚ_Ａ ^２は置換されていてよい窒素、酸素又は硫黄を意味する）又は基
【００９９】
【化１９】

【０１００】
（式中、
Ｒ_Ａ ^１８、Ｒ_Ａ ^１９は互いに無関係に、水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_８−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、モノ−及びビス−アルキルアミノアルキレン基又はアシルアミノアルキレン基又は置換されていてよいアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−ヘテロシクロアルケニル基又はヘテロアリールアルキル基、又は基−ＳＯ_２−Ｒ_Ｇ ^１１、−ＣＯ−ＯＲ_Ｇ ^１１、−ＣＯ−ＮＲ_Ｇ ^１１Ｒ_Ｇ ^１１＊又は−ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^１１を意味する）を意味し、かつ
Ｅは構造要素Ａが構造要素Ｇと共有結合するスペーサー構造要素を意味し、その際、構造要素骨格Ｅに沿ったできるだけ最短な経路に沿う原子結合の数は３〜１４である］で表される構造要素を意味する。
【０１０１】
特に有利な実施形において、構造要素Ａは式Ｉ_Ａ ^１乃至Ｉ_Ａ ^１８の構造要素
【０１０２】
【化２０】

【０１０３】
［式中、
ｍ、ｐ、ｑは互いに無関係に１、２又は３を意味し、
Ｒ_Ａ ^１、Ｒ_Ａ ^２は互いに無関係に水素、ＣＮ、ハロゲン、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は置換されていてよいアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は基ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｓ−Ｒ_Ａ ^１４、ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６、ＣＯ−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６又はＳＯ_２ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６を意味するか、又は両者の基Ｒ_Ａ ^１及びＲ_Ａ ^２は一緒になって縮合された置換されていてよい５又は６員の不飽和又は芳香族の、Ｏ、Ｎ又はＳの群から選択される３個以下のヘテロ原子を含有していてよい炭素環又は複素環を意味し、
Ｒ_Ａ ^１３、Ｒ_Ａ ^１３＊は互いに無関係に、水素、ＣＮ、ハロゲン、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は置換されていてよいアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は基ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｓ−Ｒ_Ａ ^１４、ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６、ＳＯ_２−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６又はＣＯ−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６を意味し、
Ｒ_Ａ ^１４は水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を意味し、
Ｒ_Ａ ^１５、Ｒ_Ａ ^１６は互いに無関係に、水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、アリールアルキル基、ＣＯＯ−アルキレン−アリール基、ＳＯ_２−アルキレン−アリール基、ＣＯ−ＮＨ−アルキレン基、アリール基、ＣＯ−ＮＨ−アルキレン−ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基又は置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、ＣＯ−アリール基、ＣＯ−ＮＨ−アリール基、ＳＯ_２−アリール、ヘテロアリール、ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール基又はＣＯ−ヘテロアリール基を意味し、
Ｒ_Ａ ^３、Ｒ_Ａ ^４は互いに無関係に、水素、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｘ_Ａ）_ｊ−Ｒ_Ａ ^１２を意味するか、又は両者の基は一緒になって３〜８員の飽和、不飽和又は芳香族の、２つの更なる同一又は異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ又はＳを付加的に有していてよいＮ−複素環（前記の環は置換されているか、又は該環に他の置換されていてよい飽和、不飽和又は芳香族の環が縮合していてよい）を意味し、
ｎは０、１、２又は３を意味し、
ｊは０又は１を意味し、
Ｘ_Ａは−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−、−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１＊）−、−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−、−ＳＯ_２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−、−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−又は−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−ＳＯ_２−を意味し、
Ｒ_Ａ ^１２は水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はアリールで置換されていてよいＣ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はＣ_２〜Ｃ_６−アルケニル基又は３個以下の同一又は異なる基で置換されている３〜６員の飽和又は不飽和の、３個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していてよい複素環、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基（その際、２つの基は一緒になって縮合された飽和、不飽和又は芳香族の、３個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有していてよい炭素環又は複素環であってよく、かつ該環は置換されていてよいか、又は該環に他の置換されていてよい飽和、不飽和又は芳香族の環が縮合していてよい）を意味するか、又はＲ_Ａ ^１２はＲ_Ｘ ^１又はＲ_Ｘ ^１＊と一緒になって飽和又は不飽和の、Ｏ、Ｓ又はＮの群から選択される２個以下の他のヘテロ原子を有していてよいＣ_３〜Ｃ_７−複素環を形成し、
Ｒ_Ｘ ^１、Ｒ_Ｘ ^１＊は互いに無関係に、水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル基、ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール、アリールアルキル基、ＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−アリール、ＳＯ_２−アリール基、ヘテロアリール、ＣＯ−ヘテロアリール基又はＳＯ_２−アルキレン−アリール基を意味し、
Ｒ_Ａ ^６、Ｒ_Ａ ^６＊は水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基、アリールアルキル基、−ＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリール基、−ＣＯ−Ｏ−アリル基、−ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基、−ＣＯ−アルキレン−アリール基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は−ＣＯ−アリル基又は構造要素Ｉ_Ａ ^７において両者の基Ｒ_Ａ ^６及びＲ_Ａ ^６＊は一緒になって置換されていてよい飽和、不飽和又は芳香族の、環−窒素の他に２個以下の他の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していてよい複素環を意味し、
Ｒ_Ａ ^７は水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ_２、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基、又は置換されていてよいアリールアルキル基、−Ｏ−アルキレン−アリール基、−Ｏ−ＣＯ−アリール基、−Ｏ−ＣＯ−アルキレン−アリール基又は−Ｏ−ＣＯ−アリル基を意味するか、又は両者の基Ｒ_Ａ ^６及びＲ_Ａ ^７は一緒になって置換されていてよい不飽和又は芳香族の、環窒素の他に２個以下の他の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していてよい複素環を意味し、
Ｒ_Ａ ^８は水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基、ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基、ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基又はＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基又は置換されていてよいアリール基、ＣＯ−アリール基、ＳＯ_２−アリール、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−アルキレン−アリール基、ＳＯ_２−アルキレン−アリール基、ＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリール基又はアルキレン−アリール基を意味し、
Ｒ_Ａ ^９、Ｒ_Ａ ^１０は互いに無関係に、水素、−ＣＮ、ハロゲン、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は置換されていてよいアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は基ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｓ−Ｒ_Ａ ^１４、ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６、ＳＯ_２−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６又はＣＯ−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６を意味するか、又は両者の基Ｒ_Ａ ^９及びＲ_Ａ ^１０は一緒になって構造要素Ｉ_Ａ ^１４中に５〜７員の飽和、不飽和又は芳香族の、３個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していてよく、かつ場合により３個以下の同一又は異なる基で置換されている炭素環又は複素環を意味し、
Ｒ_Ａ ^１１は水素、−ＣＮ、ハロゲン、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は置換されていてよいアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は基ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｓ−Ｒ_Ａ ^１４、ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１５、ＳＯ_２−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６又はＣＯ−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６を意味し、
Ｒ_Ａ ^１７は水素を意味するか、又は構造要素Ｉ_Ａ ^１６中で両者の基Ｒ_Ａ ^９及びＲ_Ａ ^１７は一緒になって５〜７員の飽和、不飽和又は芳香族の、環窒素の他に３個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していてよく、かつ３個以下の同一又は異なる基で置換されていてよい複素環を意味し、
Ｒ_Ａ ^１８、Ｒ_Ａ ^１９は互いに無関係に水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_８−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、モノ−及びビス−アルキルアミノアルキレン基又はアシルアミノアルキレン基又は置換されていてよいアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−ヘテロシクロアルケニル基又はヘテロアリールアルキル基、又はＲ_Ｇ ^１１に無関係の基−ＳＯ_２−Ｒ_Ｇ ^１１、−ＣＯ−ＯＲ_Ｇ ^１１、−ＣＯ−ＮＲ_Ｇ ^１１Ｒ_Ｇ ^１１＊又は−ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^１１を意味し、
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４は互いに無関係に窒素、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基又はＣ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基を意味し、
Ｚ^５はＮＲ_Ａ ^８、酸素又は硫黄を意味する］の群から選択される構造要素を意味する。
【０１０４】
更により特に有利な実施形において、構造要素Ａは式Ｉ_Ａ ^１、Ｉ_Ａ ^４、Ｉ_Ａ ^７、Ｉ_Ａ ^８又はＩ_Ａ ^１７の構造要素を意味する。
【０１０５】
分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基とは、Ｒ_Ａ ^１又はＲ_Ａ ^２について互いに無関係に、例えばＲ_Ｇ ^１について前記の相応の基、有利にはメチル又はトリフルオロメチルを意味する。
【０１０６】
分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換された基ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルは、構造要素Ｉ_Ａ ^１、Ｉ_Ａ ^２、Ｉ_Ａ ^３又はＩ_Ａ ^１７におけるＲ_Ａ ^１又はＲ_Ａ ^２について、例えばＣＯ及びＲ_Ａ ^１又はＲ_Ａ ^２について前記の、分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基からなる。
【０１０７】
場合により置換されたヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アリール基、アリール基、アリールアルキル基又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基とは、Ｒ_Ａ ^１又はＲ_Ａ ^２について互いに無関係に、例えばＲ_Ｇ ^７について前記の相応の基を意味する。
【０１０８】
場合により置換された基ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｓ−Ｒ_Ａ ^１４、ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６、ＣＯ−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６又はＳＯ_２ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６はＲ_Ａ ^１又はＲ_Ａ ^２について、例えばＣＯ−Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＯ−ＮもしくはＳＯ_２−Ｎ及び以下に詳細に記載されるＲ_Ａ ^１４、Ｒ_Ａ ^１５もしくはＲ_Ａ ^１６の群からなる。
【０１０９】
更に両者の基Ｒ_Ａ ^１及びＲ_Ａ ^２は一緒になって縮合された、場合により置換された、５員又は６員の、不飽和又は芳香族の、Ｏ、Ｎ又はＳの群から選択される３個以下のヘテロ原子を含有してよい炭素環又は複素環を形成してよい。
【０１１０】
Ｒ_Ａ ^１３及びＲ_Ａ ^１３＊は互いに無関係に水素、ＣＮ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、
例えばＲ_Ｇ ^１について前記の分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、例えばメチル又はトリフルオロメチル又は
場合により置換されたアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又は例えばそれぞれＲ_Ａ ^１について前記のＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は基ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｓ−Ｒ_Ａ ^１４、ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６、ＳＯ_２ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６又はＣＯ−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６を意味する。
【０１１１】
Ｒ_Ａ ^１３及びＲ_Ａ ^１３＊について有利な基は水素、Ｆ、Ｃｌ、分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、場合により置換されたアリール又はアリールアルキル又はＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６、ＳＯ_２−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６又はＣＯ−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６である。
【０１１２】
分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アルキレンシクロアルキル基、アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基又はＣ_２〜Ｃ_６−アルキニル基は構造要素ＡにおけるＲ_Ａ ^１４について、例えばＲ_Ｇ ^７について前記の相応の基を意味する。
【０１１３】
場合により置換されたアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はアルキルヘテロアリール基とは構造基ＡにおけるＲ_Ａ ^１４について、例えばＲ_Ｇ ^７について前記の相応の基を意味する。
【０１１４】
Ｒ_Ａ ^１４について有利な基は、水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基及び場合により置換されたベンジルである。
【０１１５】
分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はアリールアルキル基又は場合により置換されたＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基はＲ_Ａ ^１５又はＲ_Ａ ^１６について互いに無関係に、例えばＲ_Ａ ^１４について前記の相応の基を意味する。
【０１１６】
分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯＯ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−ＮＨ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−ＮＨ−アルキレン−ヘテロアリール基又はＳＯ_２−アルキレン−アリール基又は場合により置換されたＣＯ−アリール基、ＳＯ_２−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アリール基、ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール基又はＣＯ−ヘテロアリール基はＲ_Ａ ^１５又はＲ_Ａ ^１６について、例えば相応の基−ＣＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−及び前記の相応の分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ヘテロアリールアルキル基又はアリールアルキル基又は相応の場合により置換されたアリール基又はヘテロアリール基からなる。
【０１１７】
基−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｘ_Ａ）_ｊ−Ｒ_Ａ ^１２とはＲ_Ａ ^３又はＲ_Ａ ^４について互いに無関係に、相応の基−（ＣＨ_２）_ｎ−、（Ｘ_Ａ）_ｊ及びＲ_Ａ ^１２からなる基を意味する。この場合、ｎ：０、１、２又は３を意味し、かつｊ：０又は１を意味してよい。
【０１１８】
Ｘ_Ａは群−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−、−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１＊）−、−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−、−ＳＯ_２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−、−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−又は−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−ＳＯ_２−から選択される二重に結合される基である。
【０１１９】
Ｒ_Ａ ^１２は水素、
Ｒ_Ｇ ^７について前記の分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、
場合によりＣ_１〜Ｃ_４−アルキル又はアリールで置換されたＣ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はＣ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、
又は３個以下の同一又は異なる基で置換された、３員乃至６員の、飽和又は不飽和の、３個までの異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有してよい複素環、例えば場合により置換された２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チエニル、３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、６−ピリミジル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−（１，３，４−チアジアゾリル）、２−（１，３，４）−オキサジアゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、トリアジニルを意味する。
【０１２０】
更にＲ_Ａ ^１２及びＲ_Ｘ ^１又はＲ_Ｘ ^１＊は一緒になって飽和又は不飽和の、場合により２個以下の、群Ｏ、Ｓ又はＮから選択される他のヘテロ原子を有してよいＣ_３〜Ｃ_７−複素環を形成してよい。
【０１２１】
有利には、基Ｒ_Ａ ^１２は基Ｒ_Ｘ ^１又はＲ_Ｘ ^１＊と一緒になって、基が同一の窒素原子に結合されている場合についてはＣ_３〜Ｃ_７−複素環として環式アミン、例えばＮ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ヘキサヒドロアゼピニル、Ｎ−モルホリニル又はＮ−ピペラジニルを形成し、その際、遊離のアミンプロトンを有する複素環、例えばＮ−ピペラジニルの場合に、例えば遊離アミンプロトンは慣用のアミン保護基、例えばメチル、ベンジル、Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）、Ｚ（ベンジルオキシカルボニル）、トシル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、−ＳＯ_２−フェニル又は−ＳＯ_２−ベンジルによって交換されていてよい。
【０１２２】
分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル基、有利にはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はＣ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、場合により置換されたＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリール基とはＲ_Ｘ ^１及びＲ_Ｘ ^１＊について互いに無関係に、例えばＲ_Ｇ ^７について前記の相応の基を意味する。
【０１２３】
Ｒ_Ｘ ^１及びＲ_Ｘ ^１＊について有利な分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシアルキルは互いに無関係にメトキシメチレン、エトキシメチレン、ｔ−ブトキシメチレン、メトキシエチレン又はエトキシエチレンである。
【０１２４】
有利な分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換された基ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリール、ＣＯ−アルキレン−アリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ_２−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール又はＳＯ_２−アルキレン−アリールは、有利には前記のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、アリールアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基及び基−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＳＯ_２−からなる。
【０１２５】
Ｒ_Ｘ ^１及びＲ_Ｘ ^１＊について有利な基は互いに無関係に水素、メチル、シクロプロピル、アリル及びプロパルギルである。
【０１２６】
Ｒ_Ａ ^３及びＲ_Ａ ^４は更に一緒になって３員乃至８員の飽和、不飽和又は芳香族の、付加的に２つの他の同一又は異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ又はＳを有していてよいＮ−複素環を形成してよく、その際、該環は場合により置換され又は該環に他の場合により置換された飽和、不飽和又は芳香族の環が縮合していてよい。
【０１２７】
Ｒ_Ａ ^５は、Ｒ_Ｇ ^７について前記の分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、アリールアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は場合により置換されたアリール、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロシクロアルケニル基を意味する。
【０１２８】
Ｒ_Ａ ^６及びＲ_Ａ ^６＊は互いに無関係に水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換された
Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基、例えば場合により置換されたメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は１，１−ジメチルエチル、
例えば群−ＣＯ−Ｏ−もしくは−ＣＯ−及び前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基からなる−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基又は−ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基、
Ｒ_Ｇ ^７について前記のアリールアルキル基、
例えば群−ＣＯ−Ｏ−もしくは−ＣＯ−及び前記のアリールアルキル基からなる−ＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリール基又は−ＣＯ−アルキレン−アリール基、
−ＣＯ−Ｏ−アリル基又は−ＣＯ−アリル基、
又はＲ_Ｇ ^７について前記のＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基を意味する。
【０１２９】
更に構造要素Ｉ_Ａ ^７中の両者の基Ｒ_Ａ ^６及びＲ_Ａ ^６＊は一緒になって場合により置換された、飽和、不飽和又は芳香族の、環窒素の他に２個以下の他の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有していてよい複素環を形成してよい。
【０１３０】
Ｒ_Ａ ^７は水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ_Ａ ^６について前記の分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｒ_Ｌ ^１４について前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、アリールアルキル基又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、分枝鎖状又は非分枝鎖状の、群−Ｏ−ＣＯ−及び例えば前記に挙げられるＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基からなる、場合により置換された−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基、又は群−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＯ−及び例えばＲ_Ｇ ^７について前記の相応の基からなる、場合により置換された−Ｏ−アルキレン−アリール基、−Ｏ−ＣＯ−アリール基、−Ｏ−ＣＯ−アルキレン−アリール基又は−Ｏ−ＣＯ−アリル基を意味する。
【０１３１】
更に両者の基Ｒ_Ａ ^４及びＲ_Ａ ^７は一緒になって、環窒素の他に２個以下の他の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有してよい複素環を形成してよい。
【０１３２】
分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基又は場合により置換されたアリール基又はアリールアルキル基とは、構造要素ＡにおけるＲ_Ａ ^８について、例えばＲ_Ａ ^１５について前記の相応の基を意味し、その際、基ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＳＯ_２−アリール、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−アルキレン−アリール、ＳＯ_２−アルキレン−アリール又はＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリールは、群ＣＯ、ＳＯ_２又はＣＯＯ及び例えばＲ_Ａ ^１５について前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基、アリール基又はアリールアルキル基からなる別の基に類似し、かつ前記基は場合により置換されていてよい。
【０１３３】
分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は場合により置換されたアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基とは、それぞれＲ_Ａ ^９又はＲ_Ａ ^１０について互いに無関係に、例えばＲ_Ａ ^１４について前記の相応の基、有利にはメチル又はトリフルオロメチルを意味する。
【０１３４】
基ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｓ−Ｒ_Ａ ^１４、ＳＯ_２−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６、ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６又はＣＯ−ＮＲＡ^１５Ｒ_Ａ ^１６とはそれぞれＲ_Ａ ^９又はＲ_Ａ ^１０について互いに無関係に、例えばＲ_Ａ ^１３について前記の相応の基を意味する。
【０１３５】
更に両者の基Ｒ_Ａ ^９及びＲ_Ａ ^１０は一緒になって構造要素Ｉ_Ａ ^１４において５員乃至７員の飽和、不飽和又は芳香族の、３個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有してよく、かつ３個以下の同一又は異なる基で置換されている炭素環又は複素環を形成してよい。
【０１３６】
置換基とは、前記の場合においては、特にハロゲン、ＣＮ、分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基、例えばメチル又はトリフルオロメチル又は基Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｓ−Ｒ_Ａ ^１４、ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６、ＣＯ−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６又は−（（Ｒ_Ａ ^８）ＨＮ）Ｃ＝Ｎ−Ｒ_Ａ ^７を意味する。
【０１３７】
分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は場合により置換されたアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は基ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｓ−Ｒ_Ａ ^１４、ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６、ＳＯ_２−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６又はＣＯ−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６とはＲ_Ａ ^１１について、例えばＲ_Ａ ^９について前記の相応の基を意味する。
【０１３８】
更に構造要素ＩＡ^１６において両者の基Ｒ_Ａ ^９及びＲ_Ａ ^１７は一緒になって５員乃至７員の飽和、不飽和又は芳香族の、環窒素の他に３個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有してよく、かつ場合により３個以下の同一又は異なる基で置換されている複素環を形成してよい。
【０１３９】
分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_８−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、モノアルキルアミノアルキレン及びビスアルキルアミノアルキレン基又はアシルアミノアルキレン基又は場合により置換されたアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−ヘテロシクロアルケニル基又はヘテロアリールアルキル基又は基−ＳＯ_２−Ｒ_Ｇ ^１１、−ＣＯ−ＯＲ_Ｇ ^１１、−ＣＯ−ＮＲ_Ｇ ^１１Ｒ_Ｇ ^１１＊又は−ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^１１とはＲ_Ａ ^１８及びＲ_Ａ ^１９について互いに無関係に、例えばＲ_Ｇ ^１２について前記の相応の基、有利には水素又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_８−アルキル基を意味する。
【０１４０】
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４は互いに無関係に窒素、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン、例えばＣ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ又はＣ−Ｉ又は、炭素基及び例えばＲ_Ａ ^６について前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基からなる分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基又は、炭素基及び例えばＲ_Ａ ^７について前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基からなる分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基を意味する。
【０１４１】
Ｚ^５は酸素、硫黄又は基ＮＲ_Ａ ^８を意味する。
【０１４２】
有利な構造要素Ａは構造要素Ａに属する基の少なくとも１つの有利な基からなるが、一方で残りの基は広範に変化されてよい。
【０１４３】
特に有利な構造要素Ａは構造要素Ａの有利な基からなる。
【０１４４】
有利な実施形において、スペーサー構造要素Ｅとは、分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換された及びヘテロ原子を有する脂肪族のＣ_２〜Ｃ_３０−炭化水素及び／又は４員乃至２０員の、場合により置換された及びヘテロ原子を有する、脂肪族又は芳香族の単環式又は多環式の炭化水素基からなる構造要素を意味する。
【０１４５】
更に有利な実施形において、スペーサー構造要素Ｅは群Ｅ_１及びＥ_２から選択される２〜４個の部分構造要素からなり、その際、部分構造要素の結合の順番は任意であり、Ｅ_１及びＥ_２は以下の意味を有する：
Ｅ_１は式Ｉ_Ｅ ^１
【０１４６】
【化２１】

【０１４７】
の部分構造要素を意味し、かつ
Ｅ_２は式Ｉ_Ｅ ^２
【０１４８】
【化２２】

【０１４９】
の部分構造要素を意味し、その際、
ｃ、ｄ、ｆ、ｇ、ｈは互いに無関係に０、１又は２を意味し、
ｋ１、ｋ２、ｋ３、ｋ４、ｋ５、ｋ６は互いに無関係に０又は１を意味し、
Ｘ_Ｅ、Ｑ_Ｅは互いに無関係に置換されていてよい４〜１１員の単環式又は多環式の脂肪族又は芳香族の、６個以下の二重結合及び６個以下の同一又は異なるＮ、Ｏ又はＳの群から選択されるヘテロ原子を有していてよい炭化水素（環炭素及び／又は環窒素は置換されていてよい）を意味し、
Ｙ_Ｅ、Ｚ_Ｅは互いに無関係にＣＯ、−Ｎ（Ｒ_Ｅ ^１１）−、ＣＯ−ＮＲ_Ｅ ^１２、ＮＲ_Ｅ ^１２−ＣＯ、硫黄、ＳＯ、ＳＯ_２、ＳＯ_２−ＮＲ_Ｅ ^１２、ＮＲ_Ｅ ^１２−ＳＯ_２、ＣＳ、ＣＳ−ＮＲ_Ｅ ^１２、−Ｃ（Ｒ_Ｅ ^１３）（ＣＲ_Ｅ ^１４）−、ＮＲ_Ｅ ^１２−ＣＳ、ＣＳ−Ｏ、Ｏ−ＣＳ、ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ、酸素、エチニレン、ＣＲ_Ｅ ^１３−Ｏ−ＣＲ_Ｅ ^１４、Ｃ（＝ＣＲ_Ｅ ^１３Ｒ_Ｅ ^１４）、ＣＲ_Ｅ ^１３＝ＣＲ_Ｅ ^１４、−ＣＲ_Ｅ ^１３（ＯＲ_Ｅ ^１５）−ＣＨＲ_Ｅ ^１４−又は−ＣＨＲ_Ｅ ^１３−ＣＲ_Ｅ ^１４（ＯＲ_Ｅ ^１５）−を意味し、
Ｒ_Ｅ ^１、Ｒ_Ｅ ^２、Ｒ_Ｅ ^３、Ｒ_Ｅ ^４、Ｒ_Ｅ ^５、Ｒ_Ｅ ^６、Ｒ_Ｅ ^７、Ｒ_Ｅ ^８、Ｒ_Ｅ ^９、Ｒ_Ｅ ^１０は互いに無関係に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はアルキレン−シクロアルキル基、基−（ＣＨ_２）_ｘ−（Ｗ_Ｅ）_ｚ−Ｒ_Ｅ ^１７、置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を意味するか、又は互いに無関係にそれぞれ２つの基Ｒ_Ｅ ^１及びＲ_Ｅ ^２又はＲ_Ｅ ^３及びＲ_Ｅ ^４又はＲ_Ｅ ^５及びＲ_Ｅ ^６又はＲ_Ｅ ^７及びＲ_Ｅ ^８又はＲ_Ｅ ^９及びＲ_Ｅ ^１０は一緒になって３〜７員の置換されていてよい飽和又は不飽和の、Ｏ、Ｎ又はＳの群からの３個以下のヘテロ原子を有していてよい炭素環又は複素環を意味し、
ｘは０、１、２、３又は４を意味し、
ｚは０又は１を意味し、
Ｗ_Ｅは−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−、−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２＊）−、−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−、−ＳＯ_２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−、−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−又は−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−ＳＯ_２−を意味し、
Ｒ_ｗ ^２、Ｒ_ｗ ^２＊は互いに無関係に水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルキニル基、ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は置換されていてよいヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、ＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−アリール、ＳＯ_２−アリール基、ＣＯ−ヘテロアリール基又はＳＯ_２−アルキレン−アリール基を意味し、
Ｒ_Ｅ ^１７は水素、ヒドロキシ基、ＣＮ、ハロゲン、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール又はアリールアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はアリールで置換されていてよいＣ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はＣ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、置換されていてよいＣ_６〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン−Ｃ_６〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル基、Ｃ_７〜Ｃ_２０−トリシクロアルキル基又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキレン−Ｃ_７〜Ｃ_２０−トリシクロアルキル基、又は３個以下の同一又は異なる基で置換された３〜８員の飽和又は不飽和の、３個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していてよい複素環（その際、２つの基は一緒になって、縮合された、飽和、不飽和又は芳香族の、３個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していてよい炭素環又は複素環であってよく、かつ該環は置換されていてよいか、又は該環に他の置換されていてよい飽和、不飽和又は芳香族の環が縮合されていてよい）を意味するか、又はＲ_Ｅ ^１７はＲ_ｗ ^２又はＲ_ｗ ^２＊と一緒になって飽和又は不飽和の、２個以下の他のＯ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子を有していてよいＣ_３〜Ｃ_７−複素環を形成し、
Ｒ_Ｅ ^１１、Ｒ_Ｅ ^１１＊は互いに無関係に水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル基、ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシアルキル基、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は置換されていてよいヘテロアリール、アリールアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、ＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−ＮＨ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＳＯ_２−アリール基、ＣＯ−ヘテロアリール基、ＳＯ_２−アルキレン−アリール基、ＳＯ_２−ヘテロアリール基又はＳＯ_２−アルキレン−ヘテロアリール基を意味し、
Ｒ_Ｅ ^１２は水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルキニル基、置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基又は基ＣＯ−Ｒ_Ｅ ^１６、ＣＯＯＲ_Ｅ ^１６又はＳＯ_２−Ｒ_Ｅ ^１６を意味し、
Ｒ_Ｅ ^１３、Ｒ_Ｅ ^１４は互いに無関係に水素、ヒドロキシ基、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はアルキレン−シクロアルキル基又は置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を意味し、
Ｒ_Ｅ ^１５は水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はアルキレン−シクロアルキル基又は置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を意味し、
Ｒ_Ｅ ^１６は水素、ヒドロキシ基、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はＣ_１〜Ｃ_５−アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、又は置換されていてよいアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_７−ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_７−ヘテロシクロアルケニル基又はヘテロアリールアルキル基を意味する。
【０１５０】
係数ｃは有利には０又は１を意味し、係数ｄは有利には１又は２を意味し、係数ｆ、ｇ、ｈは互いに無関係に有利には０又は１を意味し、ｋ^６は有利には０を意味する。
【０１５１】
場合により置換された４員乃至１１員の単環式又は多環式の脂肪族又は芳香族の、６個以下の二重結合を有し、かつ６個以下の同一又は異なる、群Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有してよく、その際、環炭素又は環窒素は場合により置換されていてよい炭化水素とはＱ_Ｅ及びＸ_Ｅについて互いに無関係に、有利には場合により置換されたアリーレン、例えば場合により置換されたフェニレン又はナフチレン、場合により置換されたヘテロアリーレン、例えば基
【０１５２】
【化２３】

【０１５３】
並びにその置換された又は縮合された誘導体、又は式Ｉ_Ｅ ^１乃至Ｉ_Ｅ ^１１：
【０１５４】
【化２４】

【０１５５】
［式中、該基の組み込みは両方向で行ってよい］の基を意味する。脂肪族炭化水素とは、例えば飽和及び不飽和の炭化水素を意味する。
【０１５６】
Ｚ^６及びＺ^７は互いに無関係にＣＨ又は窒素を意味する。
【０１５７】
Ｚ^８は酸素、硫黄又はＮＨを意味する。
【０１５８】
Ｚ^９は酸素、硫黄又はＮＲ_Ｅ ^２０を意味する。
【０１５９】
ｒ１、ｒ２、ｒ３及びｔは互いに無関係に０、１、２又は３を意味する。
【０１６０】
ｓ及びｕは互いに無関係に０、１又は２を意味する。
【０１６１】
特に有利には、Ｘ_Ｅ及びＱ_Ｅは互いに無関係に場合により置換されたフェニレン、基
【０１６２】
【化２５】

【０１６３】
並びにその置換された又は縮合された誘導体、又は式Ｉ_Ｅ ^１、Ｉ_Ｅ ^２、Ｉ_Ｅ ^３、Ｉ_Ｅ ^４及びＩ_Ｅ ^７の基を意味し、その際、両方向での基の組み込みを実施できる。
【０１６４】
Ｒ_Ｅ ^１８及びＲ_Ｅ ^１９は互いに無関係に水素、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ基、ハロゲン、例えばそれぞれ前記の分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はアルキレン−シクロアルキル基又は場合により置換されたＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を意味する。
【０１６５】
Ｒ_Ｅ ^２０は互いに無関係に、水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１２−アルキニル基、ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は場合により置換されたＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール、アリールアルキル基、ＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−アリール、ＳＯ_２−アリール基、ヘテロアリール、ＣＯ−ヘテロアリール基又はＳＯ_２−アルキレン−アリール基、有利には水素又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基を意味する。
【０１６６】
Ｙ_Ｅ及びＺ_Ｅは互いに無関係にＣＯ、−Ｎ（Ｒ_Ｅ ^１１）−、ＣＯ−ＮＲ_Ｅ ^１２−、ＮＲ_Ｅ ^１２−ＣＯ、硫黄、ＳＯ、ＳＯ_２、ＳＯ_２−ＮＲ_Ｅ ^１２、ＮＲ_Ｅ ^１２−ＳＯ_２、ＣＳ、ＣＳ−ＮＲ_Ｅ ^１２、ＮＲ_Ｅ ^１２−ＣＳ、ＣＳ−Ｏ、Ｏ−ＣＳ、ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ、酸素、エチニレン、−Ｃ（Ｒ_Ｅ ^１３）（ＣＲ_Ｅ ^１４）−、ＣＲ_Ｅ ^１３−Ｏ−ＣＲ_Ｅ ^１４、Ｃ（＝ＣＲ_Ｅ ^１３Ｒ_Ｅ ^１４）、ＣＲ_Ｅ ^１３＝ＣＲ_Ｅ ^１４、−ＣＲ_Ｅ ^１３（ＯＲ_Ｅ ^１５）−ＣＨＲ_Ｅ ^１４−又は−ＣＨＲ_Ｅ ^１３−ＣＲ_Ｅ ^１４（ＯＲ_Ｅ ^１５）−、
有利には酸素、−Ｎ（Ｒ_Ｅ ^１１）−、−Ｃ（Ｒ_Ｅ ^１３）（ＣＲ_Ｅ ^１４）−、ＣＯ−ＮＲ_Ｅ ^１２、ＮＲ_Ｅ ^１２−ＣＯ、ＳＯ_２−ＮＲ_Ｅ ^１２、ＮＲ_Ｅ ^１２−ＳＯ_２又はＣＲ_Ｅ ^１３＝ＣＲ_Ｅ ^１４、
特に有利には酸素、−Ｎ（Ｒ_Ｅ ^１１）−、−Ｃ（Ｒ_Ｅ ^１３）（ＣＲ_Ｅ ^１４）−、ＣＯ−ＮＲ_Ｅ ^１２又はＮＲ_Ｅ ^１２−ＣＯを意味する。
【０１６７】
Ｒ_Ｅ ^１２は水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基又はＣ_２〜Ｃ_８−アルキニル基又は場合により置換されたＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリール基、例えばＲ_Ｇ ^７について前記の相応の基又は基ＣＯ−Ｒ_Ｅ ^１６、ＣＯＯＲ_Ｅ ^１６又はＳＯ_２−Ｒ_Ｅ ^１６、有利には水素、メチル、アリル、プロパルギル及びシクロプロピルを意味する。
【０１６８】
分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基又はＣ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又は場合により置換されたＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基とは、Ｒ_Ｅ ^１３、Ｒ_Ｅ ^１４又はＲ_Ｅ ^１５について互いに無関係に、例えばＲ_Ｇ ^７について前記の相応の基を意味する。
【０１６９】
分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基とはＲ_Ｅ ^１３又はＲ_Ｅ ^１４について互いに無関係に、例えばＲ_Ａ ^１４について前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基を意味する。
【０１７０】
有利なアルキレン−シクロアルキル基はＲ_Ｅ ^１３、Ｒ_Ｅ ^１４又はＲ_Ｅ ^１５について互いに無関係に、例えばＲ_Ｇ ^７について前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基である。
【０１７１】
分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はＣ_１〜Ｃ_５−アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基又は場合により置換されたアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_７−ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_７−ヘテロシクロアルケニル基又はヘテロアリールアルキル基とはＲ_Ｅ ^１６について、例えばＲ_Ｇ ^１１について前記の相応の基を意味する。
【０１７２】
分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はアルキレン−シクロアルキル基又は場合により置換されたＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基とは、Ｒ_Ｅ ^１、Ｒ_Ｅ ^２、Ｒ_Ｅ ^３、Ｒ_Ｅ ^４、Ｒ_Ｅ ^５、Ｒ_Ｅ ^６、Ｒ_Ｅ ^７、Ｒ_Ｅ ^８、Ｒ_Ｅ ^９又はＲ_Ｅ ^１０について互いに無関係に、例えばＲ_Ｇ ^７について前記の相応の基を意味する。
【０１７３】
更にそれぞれ互いに無関係に２つの基Ｒ_Ｅ ^３及びＲ_Ｅ ^４又はＲ_Ｅ ^５及びＲ_Ｅ ^６又はＲ_Ｅ ^７及びＲ_Ｅ ^８又はＲ_Ｅ ^９及びＲ_Ｅ ^１０は一緒になって３員乃至７員の、場合により置換された、飽和又は不飽和の、群Ｏ、Ｎ又はＳからの３個以下のヘテロ原子を有してよい炭素環又は複素環を形成してよい。
【０１７４】
基−（ＣＨ_２）_ｘ−（Ｗ_Ｅ）_ｚ−Ｒ_Ｅ ^１７は、Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキレン基、場合により群−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−、−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２＊）−、−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−、−ＳＯ_２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−、−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−又は−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−ＳＯ_２−、有利には群−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２＊）−、−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−、−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−又は−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−ＳＯ_２−及び基Ｒ_Ｅ ^１７から選択される結合要素Ｗ_Ｅからなり、その際、Ｒ_ｗ ^２及びＲ_ｗ ^２＊は互いに無関係に水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルキニル基、ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は置換されていてよいヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、ＣＯ−Ｏ−アルキレン基、アリール基、ＣＯ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−アリール、ＳＯ_２−アリール基、ＣＯ−ヘテロアリール基又はＳＯ_２−アルキレン−アリール基、有利には互いに無関係に水素、メチル、シクロプロピル、アリル、プロパルギルを意味し、
Ｒ_Ｅ ^１７は水素、ヒドロキシ基、ＣＮ、ハロゲン、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール又はアリールアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はアリールで置換されていてよいＣ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はＣ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、置換されていてよいＣ_６〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン−Ｃ_６〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル基、Ｃ_７〜Ｃ_２０−トリシクロアルキル基又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキレン−Ｃ_７〜Ｃ_２０−トリシクロアルキル基、又は３個以下の同一又は異なる基で置換された３〜８員の飽和又は不飽和の、３個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していてよい複素環（その際、２つの基は一緒になって、縮合された、飽和、不飽和又は芳香族の、３個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していてよい炭素環又は複素環であってよく、かつ該環は置換されていてよいか、又は該環に他の置換されていてよい飽和、不飽和又は芳香族の環が縮合されていてよい）、例えば場合により置換された２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チエニル、３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、６−ピリミジル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−（１，３，４−チアジアゾリル）、２−（１，３，４）−オキサジアゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、トリアジニルを意味する。
【０１７５】
更にＲ_Ｅ ^１７及びＲ_ｗ ^２又はＲ_ｗ ^２＊は一緒になって飽和又は不飽和の、群Ｏ、Ｓ又はＮから選択される２個以下の他のヘテロ原子を場合により有してよいＣ_３〜Ｃ_７−複素環を形成してよい。
【０１７６】
有利には基Ｒ_Ｅ ^１７及びＲ_ｗ ^２又はＲ_ｗ ^２＊は一緒になって、基が同じ窒素原子に結合されている場合にはＣ_３〜Ｃ_７−複素環としての環式アミン、例えばＮ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ヘキサヒドロアゼピニル、Ｎ−モルホリニル又はＮ−ピペラジニルを形成し、その際、遊離のアミンプロトンを有する複素環、例えばＮ−ピペラジニルの場合に、例えば遊離アミンプロトンは慣用のアミン保護基、例えばメチル、ベンジル、Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）、Ｚ（ベンジルオキシカルボニル）、トシル、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、−ＳＯ_２−フェニル又は−ＳＯ_２−ベンジルによって交換されていてよい。
【０１７７】
Ｒ_Ｅ ^１、Ｒ_Ｅ ^２、Ｒ_Ｅ ^３、Ｒ_Ｅ ^４、Ｒ_Ｅ ^５、Ｒ_Ｅ ^６、Ｒ_Ｅ ^７、Ｒ_Ｅ ^８、Ｒ_Ｅ ^９、Ｒ_Ｅ ^１０について有利な基は互いに無関係に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、置換されていてよいアリール又は基−（ＣＨ_２）_ｘ−（Ｗ_Ｅ）_ｚ−Ｒ_Ｅ ^１７である。
【０１７８】
Ｒ_Ｅ ^１、Ｒ_Ｅ ^２、Ｒ_Ｅ ^３、Ｒ_Ｅ ^４、Ｒ_Ｅ ^５、Ｒ_Ｅ ^６、Ｒ_Ｅ ^７、Ｒ_Ｅ ^８、Ｒ_Ｅ ^９、Ｒ_Ｅ ^１０について特に有利な基は、互いに無関係に水素、Ｆ、分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基、特にメチルである。
【０１７９】
分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル基又はアリールアルキル基又は場合により置換されたアリール、ヘテロアリール又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルとは、構造要素ＥにおけるＲ_Ｅ ^１１及びＲ_Ｅ ^１１＊について互いに無関係に、例えばＲ_Ｇ ^７について前記の相応の基を意味する。
【０１８０】
分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換された基ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシアルキル基、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は場合により置換されている基ＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−ＮＨ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＳＯ_２−アリール基、ＣＯ−ヘテロアリール基、ＳＯ_２−アルキレン−アリール基、ＳＯ_２−ヘテロアリール基又はＳＯ_２−アルキレン−ヘテロアリール基はＲ_Ｅ ^１１及びＲ_Ｅ ^１１＊について互いに無関係に、例えば相応の基ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ又はＳＯ_２及び相応の前記の基からなる。
【０１８１】
Ｒ_Ｅ ^１１又はＲ_Ｅ ^１１＊について有利な基は互いに無関係に水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の、場合により置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル基又はアリールアルキル基又は場合により置換されたヘテロアリール又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基である。
【０１８２】
Ｒ_Ｅ ^１１又はＲ_Ｅ ^１１＊について特に有利な基は水素、メチル、シクロプロピル、アリル又はプロパルギルである。
【０１８３】
構造要素Ｅ_１の特に有利な実施形において、構造要素Ｅ_１は基−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ−又はＣ_１〜Ｃ_５−アルキレン基である。
【０１８４】
構造要素Ｅの特に有利な実施形において、スペーサー構造要素Ｅとして式Ｉ_Ｅ１Ｅ２
−Ｅ_１−Ｅ_２−　　　Ｉ_Ｅ１Ｅ２
の構造要素を使用し、その際、構造要素Ｅ_２及びＥ_１は前記の意味を有する。
【０１８５】
有利な構造要素Ｅは構造要素Ｅに属する基の少なくとも１つの有利な基からなるが、残りの基は広範に変化してよい。
【０１８６】
特に有利な構造要素Ｅは構造要素Ｅの有利な基からなる。
【０１８７】
有利な構造要素Ｂは有利な構造要素Ａからなり、一方でＥが広範に変化するか、又は有利な構造要素Ｅからなり、一方でＡが広範に変化してよい。
【０１８８】
式Ｉの化合物及びその製造のための中間生成物は、１つ以上の非対称の置換された炭素原子を有してよい。該化合物は純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジアステレオマー又はその混合物として存在してよい。作用物質としてエナンチオマー的に純粋な化合物を使用することが有利である。
【０１８９】
式Ｉの化合物は別の互変異性形で存在してもよい。
【０１９０】
式Ｉの化合物は生理学的に認容性の塩の形で存在してよい。
【０１９１】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が生理学的条件下に遊離される形のプロドラッグとしても存在してよい。例えば、生理学的条件下に遊離のカルボン酸基に加水分解できる基を部分的に有する構造要素Ｌ中の基Ｔが指摘される。また誘導体化された構造要素ＢもしくはＡが適当であり、これらは構造要素ＢもしくはＡを生理学的条件下に遊離する。
【０１９２】
有利な式Ｉの化合物の場合に、３つの構造要素Ｂ、Ｇ又はＬのそれぞれ１つは有利な範囲を有するが、一方で残りの構造要素は広範に変化してよい。
【０１９３】
特に有利な式Ｉの化合物の場合に、３つの構造要素Ｂ、Ｇ又はＬのそれぞれ２は有利な範囲を有するが、一方で残りの構造要素は広範に変化してよい。
【０１９４】
より特に有利な式Ｉの化合物の場合に、全ての３つの構造要素Ｂ、Ｇ又はＬのそれぞれが有利な範囲を有するが、残りの構造要素は広範に変化してよい。
【０１９５】
有利な式Ｉの化合物は、例えば有利な構造要素Ｇを有するが、一方で構造要素Ｂ及びＬは広範に変化してよい。
【０１９６】
特に有利な式Ｉの化合物の場合に、例えば構造要素Ａ−Ｅ−によって交換され、かつ該化合物は、例えば有利な構造要素Ｇ及び有利な構造要素Ａを有するが、一方で構造要素Ｅ及びＬは広範に変化してよい。
【０１９７】
更に特に有利な式Ｉの化合物は、例えば有利な構造要素Ｇ及び有利な構造要素Ａを有するが、一方で構造要素Ｅ及びＬは広範に変化してよい。
【０１９８】
Ａ−Ｅ−がＢ−を表している、より特に有利な式Ｉの化合物を以下に列記する。その際、文字ブロックの前の数は個別化された式Ｉの化合物の数を表し、かつ文字ブロックＡ−Ｅ−Ｇ−Ｌにおいてハイフンによって分離された略記はそれぞれ１つの個々の構造要素Ａ、Ｅ、Ｇ又はＬを表し、かつ構造要素の略記の意味を表により説明している。
【０１９９】
【外１】

【０２００】
【外２】

【０２０１】
【外３】

【０２０２】
【外４】

【０２０３】
【外５】

【０２０４】
【外６】

【０２０５】
【外７】

【０２０６】
【外８】

【０２０７】
【外９】

【０２０８】
【外１０】

【０２０９】
【外１１】

【０２１０】
【外１２】

【０２１１】
【外１３】

【０２１２】
【外１４】

【０２１３】
【外１５】

【０２１４】
【外１６】

【０２１５】
【外１７】

【０２１６】
【外１８】

【０２１７】
【外１９】

【０２１８】
【外２０】

【０２１９】
【外２１】

【０２２０】
【外２２】

【０２２１】
【外２３】

【０２２２】
【外２４】

【０２２３】
【外２５】

【０２２４】
【外２６】

【０２２５】
【外２７】

【０２２６】
【外２８】

【０２２７】
【外２９】

【０２２８】
前記のリストにおいて、構成成分Ａ、Ｅ、Ｇ及びＬについて以下の略記を使用する。
【０２２９】
【表１】

【０２３０】
【表２】

【０２３１】
【表３】

【０２３２】
構成成分Ｌ＝ａｓに対する結合はＸ＝Ｃについて一重結合又は二重結合として解されるべきである。
【０２３３】
【表４】

【０２３４】
【表５】

【０２３５】
式Ｉの化合物および該化合物を製造するために使用された出発物質は、一般に当業者に公知の有機化学の方法により製造することができ、例えばこの方法は標準的な参考文献、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ”，Ｔｉｅｍｅ発行、ＳｔｕｔｔｇａｒｔまたはＭａｒｃｈ　”Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４^ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓに記載されている。その他の製造方法はＲ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ　１９８９にも記載されており、ここでは殊にアルケン、アルキン、ハロゲン化物、アミン、エーテル、アルコール、フェノール、アルデヒド、ケトン、ニトリル、カルボン酸、エステル、アミドおよび酸塩化物の製造方法が記載されている。官能基のための適当な保護基の選択、および保護基の導入もしくは分解は、例えばＧｒｅｅｎｅ　および　Ｗｕｔｓ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２^ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されている。
【０２３６】
式Ｉの化合物の合成は、溶液中かまたはポリマー担体上で実施されることができ、その際、それぞれの反応のために公知であり、かつ適当である反応条件がそれぞれ使用された。この場合、自体公知の、ここでは記載されていない変法が使用されてもよい。
【０２３７】
式Ｉの化合物の一般的な合成は図式１−１０に記載されており、その際、式Ｉでは例えば上記のＡ−Ｅ−は構造要素Ｂ−を表し得り、かつ上記の−Ｕ−Ｔは構造要素−Ｌを表し得る。別に記載されていない限り、全ての出発材料および試薬は市販されているか、或いは市販の前生成物から常用の方法によって製造することができる。
【０２３８】
式ＩＩＩ（Ｘ_Ｇは炭素原子である）の要素は公知であるか、或いは公知の方法により、オルト位で縮合された相応する１Ｈ−アゼピン−２，５−ジオン（ＩＩ）から製造することができ、この方法は例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６、第２９巻、第１８７７頁−第１８８８頁またはドイツ連邦共和国特許第１５６８２１７号明細書に例示的に記載されている。式Ｉの化合物を製造するために使用される１Ｈ−アゼピン−２，５−ジオン（ＩＩ）
は、市販されているか或いは以下の刊行物：
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６５、第８巻、第７４頁またはＧａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．１９５３、第８３巻、第５３３頁および１９５４、第８４巻、第１１３５頁に記載の５Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｅ］アゼピン−６，１１−ジオンまたは置換された変形；Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８９、第４６９頁−第４７６頁に記載の５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］［１］ベンズアゼピン−５，１１（６Ｈ）−ジオン；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｔｈｅｒ．１９８１、第１６巻、第３９１頁−第３９８頁に記載の４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］［１］ベンズアゼピン−４，１０（５Ｈ）−ジオンの記載に従って製造することができる。
【０２３９】
他の例およびその例の到達は、以下の刊行物：Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１、第２８巻、第３７９頁−第３８４頁；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９３、第２８巻、第４３９頁−第４４５頁；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６５、第８巻、第７４頁；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、第３２巻、第１０３３頁−第１０３８頁；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６、第２６巻、第１８３９頁−第１８４７頁；Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ　１９８４、第２３巻、第１６３頁−第１６４頁；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８２、第１９巻、第６８９頁−第６９０頁；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１　１９７６、第１２７９頁−第１２８５頁；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９８４、第３５０頁−第３５１頁；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０、第２０巻、第１３７９頁−第１３８５頁；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ　１９６９、第１３２１頁；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｏｃ．１９９４、第８３巻、第１３７頁−第１４２頁；Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９７９、第３１２巻、第６６２頁−第６６９頁；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８、第３５巻、第６７５頁−第６８６頁；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１、第２４巻、第１０９７頁−第１０９９頁に記載されている。
【０２４０】
式ＩＩＩの化合物への変換は、一般に当業者に公知の方法により行われ、この公知の方法は例えばＬａｒｏｃｋ、”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ　１９８９、第１６７頁以下に記載されており、その際、ここに記載されていない方法が適用されてもよい。有利に、一般式ＩＩＩの化合物はケトンＩＩと一般式（ＥｔＯ）_２Ｐ（＝Ｏ）−（Ｘ_Ｌ）ａ−（ＣＲ_Ｌ ^１Ｒ_Ｌ ^２）_ｂ−ＣＯＯ−ＳＧ１のホスホンエステルとの反応により、塩基の存在で製造することができる。ＳＧ１は酸保護基と解釈される。
【０２４１】
反応は有利に極性非プロトン性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミドまたはアセトアミド；ジメチルスルホオキシド、スルホラン；Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン；中で、−使用された溶剤の種類に応じて−−４０℃から相応する溶剤の沸点までの温度範囲内で行われる。
【０２４２】
塩基として、アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムまたは水素化カルシウム、炭酸塩、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルコラート、例えばナトリウムメタノラート、カリウム−ｔ−ブタノラート、金属有機化合物、例えばブチルリチウムまたはアルカリアミド、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウム−ビス−（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム−ビス−（トリメチルシリル）アミドまたはカリウム−ビス−（トリメチルシリル）アミドが使用されてよい。
【０２４３】
ＩＶへの反応は、二重結合の水素添加により標準条件下で行われる。ここでは、自体公知であり記載されていない変法が使用されてもよい。有利に、水素添加は貴金属触媒、例えば活性炭上のＰｄ、Ｐｔ、ＰｔＯ_２、Ａｌ_２Ｏ_３上のＲｈの存在で、不活性溶剤中で、０−１５０℃の温度および１−２００バールの圧力で実施され；酸、例えば酢酸または塩酸の添加は有利であり得る。殊に好ましくは、水素添加は活性炭上のＰｄ５−１０％の存在で実施される。
【０２４４】
溶剤として、全ての常用の不活性溶剤、例えば炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、トルエン、ベンゼンまたはキシレン；塩化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル；ケトン、例えばアセトン、ブタノン；アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミドまたはアセトアミド；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、スルホラン；ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルテトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、水または上記溶剤の混合物が使用されることができる。
【０２４５】
【化２６】

【０２４６】
Ｖ型の化合物の製造は、一般式Ａ−Ｅ’−Ｕ_Ｅ（ＶＩ）［式中、基Ｕ_ＥはＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ_２または通常の脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素、ヨウ素を表し、または場合によりハロゲン、アルキルもしくはハロゲンアルキルにより置換されたアリールスルホニルまたはアルキルもしくはハロゲンアルキルにより置換されたアルキルスルホニル、例えばトルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルおよびメチルスルホニルまたは別の当量の脱離基を表す］の化合物とＭＲ、例えばＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＨ、ＣＯＯＳＧ２、ＮＨＳＧ３との反応により行われ、かつ部分断片であるＥ’はＥにより以下のように定義され、即ちＭＲ＝ハロゲンの場合、Ｍ−Ｅ’とＥは同じか或いはＥ’とＥは同じであると定義される。
【０２４７】
式Ｖの化合物の場合、側鎖の導入は芳香環Ａｒ上の基Ｍに依存する（式ＩＩ〜ＩＶ）。式Ｖの化合物を製造するための以下の記載は例示的であり、かつ制限されることなく可能な合成を表す。この場合、置換された芳香環を製造するための、自体公知でありここでは記載されていない方法が使用されてもよい。
【０２４８】
【化２７】

【０２４９】
ＭＲ＝ＯＨの場合、得られるエーテル結合のために、炭素−酸素結合を形成するための方法が使用されることができる。同様の方法は、アミン結合またはスルフィド結合の合成の際に適用されることができる。図式２中のフェノール（１）は、アルコールＨＯ−Ｅ’−Ａとミツノブ結合（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　１９９２、第４２巻、第３３５頁−第６５６頁；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８１、第１頁−第２８頁）で反応されて生成物（２）にされる。反応はＤＥＡＤの付加物およびトリフェニルホスフィンを経て進行し、かつ非プロトン性溶剤、例えばＴＨＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＤＭＦ中で実施される。
【０２５０】
式Ｖの化合物は、当業者に公知の別の方法により製造されることもできる。式Ｖ中のエーテル結合は、例えばヒドロキシ基と、脱離基、例えば塩化物、臭化物またはヨウ化物を含有する化合物との反応により得られる。
【０２５１】
ＭＲ＝ＯＭｅの場合、（３）中のメトキシ基はＢＢｒ_３の作用により不活性溶剤、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２中で、或いはエタンチオールとＡｌＣｌ_３との反応により不活性溶剤、有利にＣＨ_２Ｃｌ_２中でヒドロキシ基に変換されることもできる。メトキシ基を分解するための別の方法は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｗｉｌｅｙ）に記載されている。
【０２５２】
フェノール（１）は、トリフルオロ無水メタンスルホン酸（Ｔｆ_２Ｏ）と、適当な塩基、例えば２，６−ルチジンの存在で不活性溶剤、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２中で反応されることにより、相応するトリフラート（４）に変換されることができる。トリフラート（４）は再度カリウムアセテート、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）およびパラジウム触媒、例えばパラジウム−ＩＩ−アセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）の存在で、溶剤、例えばＤＭＳＯ中でカッチ（Ｃａｃｃｈｉ）およびルピ（Ｌｕｐｉ）による一般的な方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．第３３巻．（１９９２）第３９３９頁）により、ＣＯを用いてカルボン酸（５、ＭＲ＝ＣＯＯＨ）に変換されることができる。選択的に、臭化物（６）または相応するヨウ化物、またはトリフラート、臭化物もしくはヨウ化物に変換することができる全ての官能基から出発する同様の反応は可能である。
【０２５３】
誘導体、例えば（５）は、例えばアミンと結合されて式Ｖの化合物にされることができる。そのような結合方法は一般に公知であり、例えばＢｏｄａｎｓｋｙ’ｓ　”Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ　１９８４）に記載されている。
【０２５４】
カルボン酸からアミドへの反応のための他の方法は、標準的な刊行物、例えば”Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｍｅｔｈｏｄｓ”、第Ｉ巻−第ＩＶ巻（Ｗｉｌｅｙ）でも供覧されている。反応のために使用されたアミン要素が保護基を含有する場合、例えばこの保護基はエステルを加水分解する前かまたは後にも分解され得る。分解の方法は、Ｇｒｅｅｎｅｓ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”に記載されている。Ｂｏｃ保護基を使用する場合、この保護基は酸性条件下で、例えばジオキサン中の４Ｎ　ＨＣｌかまたはトリフルオロ酢酸の作用により分解され得る。
【０２５５】
ＭＲ＝Ｂｒ、ＣｌまたはＩの場合、アセチレン単位は炭素−炭素結合を形成するための結合方法、例えば芳香族トリフラートもしくはオルガノスタンナンのスティール（Ｓｔｉｌｌｅ）結合を用いて、パラジウム触媒、好ましくは（ＰＰｈ_３）_２ＰｄＣｌ_２下で、ＬｉＣｌの存在で、不活性溶剤、例えばＤＭＦまたはジオキサン中で導入され得る（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７、第１０９巻、第５４７８頁−第５４８６頁）。三重結合は、適当な還元条件を選択することにより公知の方法によって二重結合かまたは単結合に変換することができる。
【０２５６】
標準条件（以下参照）による保護基ＳＧ１の分解により、一般式Ｉの化合物が生じる。ＳＧ１がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルの場合、一般式Ｖの化合物はＩ型の化合物に直接相応する。
【０２５７】
上記の合成計略のために選択的に、Ｉ型の化合物を中間生成物としてのＶＩＩ型の化合物を経て製造することもでき、その際、ここでも当業者に公知であり、かつ標準的な刊行物に記載されている反応条件が使用される。
【０２５８】
化合物Ｖの製造は、ＩＶ型の化合物と一般式Ｄ_Ｅ−Ｅ’−Ｘ_Ｅ（ＶＩＩＩ）の基との反応により、（ＩＶ＋ＶＩからの）Ｖの製造のためにすでに記載された反応条件下で行われる。Ｘ_Ｅは、同様にすでに記載されている適当な脱離基を表し、かつＤ_ＥはＣＮか、または一般式ＮＨＳＧ３もしくはＣＯＯＳＧ２の保護されたアミノ基もしくは保護された酸基を表す。断片Ｄ_Ｅ−Ｅ’もしくはＡ−Ｅ’の合成は、Ｅ−の固有の構造に応じて、保護基を分解し、かつ標準的な方法、例えばアミド結合によって残存する断片を結合することにより行われる。
【０２５９】
その後、Ａの導入は図式６−１０に記載されている反応と同様に行われる。
【０２６０】
しかしながら一般に、式ＩＩの化合物を種々の方法で合成することは可能である。
【０２６１】
窒素のアルキル化（Ｒ_Ｇ ^５が水素原子であってもＷＧ’はＷＧに相応する）は環化（ＩＸからＩＩ、図式３）の後かまたは環化の前に行われることができる（ＸからＸＩ、図式３）。ＸＩからＩＩへの環化は、例えばポリリン酸を使用することにより行われることができる（Ｐｒｏｃｔｅｒら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）１９６９、第１０００頁）。選択的に、ＸＩは当業者に公知な方法により酸塩化物ＸＩＩに変換されることができ、その後この酸塩化物ＸＩＩは活性化剤、例えばフリーデル−クラフツによるＡｌＣｌ_３またはＳｎＣｌ_４により環化されてＩＩにされる。
【０２６２】
前活性化された別のカルボン酸誘導体ＸＩＩ：左右対称的な無水物または混合された無水物、または通常アミンのアシル化に使用されるいわゆる活性エステルも使用され得る。これらの活性化されたカルボン酸誘導体（ＣＯＱ）は現場で製造されることもできる。この場合、例えばＡｌＣｌ_３を使用する際にはメトキシ基（Ｍ−Ｒ＝ＯＭｅ、Ｘ）がヒドロキシ基（Ｍ−Ｒ’＝ＯＨ、ＩＩ）に変換され、そのためＲとＲ’とが異なるということがあり得ることに留意しなければならない。
【０２６３】
【化２８】

【０２６４】
多くの場合（例えばＭＲ＝ＯＨの場合）、化合物ＩＩＩからＩＶへの水素添加（図式１）は基を保護した後に行われる（図式４）。その方法の１つにアセチル化がある。保護基（化合物ＸＩＩＩ中のＳＧ）は公知の方法により導入され、水素添加の後に公知の方法により分解される（Ｇｒｅｅｎｅ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｅｙ参照）。
【０２６５】
【化２９】

【０２６６】
別の方法は、水素添加を、まず側鎖を導入し（ＸＶからＶＩＩ、図式４）、その後式Ｖの化合物ためにすでに記載された方法により実施することである。
【０２６７】
Ｘ_ＧがＮである式Ｉの化合物は、図式５に従って製造することができる。
【０２６８】
【化３０】

【０２６９】
合成の出発点はＸＶＩ型の化合物であり、この場合この化合物は公知であるかまたは当業者に公知の方法により入手可能であり、この公知の方法は例えばＰｈａｒｍａｚｉｅ　４５（８）、１９９０、第５５５頁−第５５９頁に記載されている。
【０２７０】
一般式ＸＩＸ（ＵＬ＝通常の脱離基）とのアルキル化は、通常の反応条件下で行われてＸＶＩＩを生じる。その後、Ｉへの他の反応はＸＶＩＩＩを経て図式１と同様に進行する。
【０２７１】
若干の断片の結合および保護基の分解は公知の方法により行われることができ（Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；保護基：Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９９１参照）、アミド結合の場合にはペプチド合成の方法と同様に、標準的な刊行物、例えばＢｏｄａｎｓｚｋｙ　”Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ発行、１９９４およびＢｏｄａｎｓｚｋｙ　”Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ発行、１９８４に記載されているように行われることもできる。さらに、ペプチド合成のための常法の一般的な概要および適当な試薬の一覧は、ＮＯＶＡＢＩＯＣＨＥＭ　１９９９”Ｃａｔａｌｏｇ　ａｎｄ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ”に供覧されている。
【０２７２】
上記のアミド結合は、常用の結合試薬を用いて、保護された適当なアミノ誘導体および保護された適当なカルボン酸誘導体を使用しながら実施されることができる。もう１つの方法は、前活性化されたカルボン酸誘導体、有利にカルボン酸ハロゲン化物、左右対称的な無水物または混合された無水物、または通常アミンのアシル化に使用されるいわゆる活性エステルを使用する方法である。上記の活性化されたカルボン酸誘導体は現場で製造されることもできる。結合は通常不活性溶剤中で、酸結合剤の存在で、有利に有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、キノリンの存在で；アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、またはアルカリ金属炭酸水素塩もしくはアルカリ土類金属炭酸水素塩またはアルカリ金属の弱酸の別の塩もしくはアルカリ土類金属の弱酸の別の塩を添加して実施することができ、この場合有利にカリウムの水酸化物もしくは炭酸塩もしくは炭酸水素塩もしくは弱酸の別の塩、ナトリウムの水酸化物もしくは炭酸塩もしくは炭酸水素塩もしくは弱酸の別の塩、カルシウムの水酸化物もしくは炭酸塩もしくは炭酸水素塩もしくは弱酸の別の塩、またはセシウムの水酸化物もしくは炭酸塩もしくは炭酸水素塩もしくは弱酸の別の塩が有利であり得る。
【０２７３】
反応時間は使用された条件に応じて数分〜１４日間であり、反応温度は−４０℃〜１４０℃、有利に−２０℃〜１００℃である。
【０２７４】
不活性溶剤として、例えば炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、トルエン、ベンゼンまたはキシレン；塩化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル；ケトン、例えばアセトン、ブタノン；アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミドまたはアセトアミド；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、スルホラン；Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルテトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えばエチルアセテート（酢酸エステル）；水；または上記溶剤の混合物が適当である。
【０２７５】
保護基ＳＧとして、ペプチドの合成から当業者に公知であり、かつ常用の全ての保護基が使用されることができ、例えばこの保護基は上記の標準的な刊行物にも記載されている。式Ｖ、ＶＩＩおよびＸＶＩＩＩの化合物中の保護基の分解は当業者に公知であり、例えばＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、２ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されている条件と同様に行われる。
【０２７６】
保護基、例えばＳＧ３はいわゆるＮ−末端アミノ保護基であり；ここでは有利にＢｏｃ、Ｆｍｏｃ、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、アセチル、Ｍｔｒである。
【０２７７】
ＳＧ１およびＳＧ２はいわゆるＣ−末端ヒドロキシ保護基を表し、ここでは好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルは例えばメチル、エチル、ｔ−ブチルであり、またはベンジルもしくはトリチルでもあり、または商習慣上のポリスチレン樹脂の形の、ポリマーに結合された保護基、例えば２−クロロトリチルクロリド樹脂またはワング（Ｗａｎｇ）樹脂（Ｆａ．Ｂａｃｈｅｍ，Ｆａ．Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）でもある。
【０２７８】
酸性に対して不安定な保護基（例えばＢｏｃ、ｔ−ブチル、Ｍｔｒ、トリチル）の分解は、使用された保護基に応じて有機酸、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリクロロ酢酸、過塩素酸、トリフルオロエタノール、スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を用いて行われることができ、しかしまた無機酸、例えば塩酸または硫酸を用いて行われることもでき、その際、酸は一般に過剰で使用される。
【０２７９】
トリチルの場合、チオール、例えばチオアニソールまたはチオフェノールの添加は有利であり得る。付加的な不活性溶剤の存在も可能であるが、しかしながら常に必要であるわけではない。不活性溶剤として、有利に有機溶剤、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばＴＨＦまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦまたはジメチルアセトアミド、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、アルコール、例えばメタノール、イソプロパノールまたは水が適当である。また、上記溶剤の混合物も該当する。上記反応のための反応温度は１０℃〜５０℃であり、有利に０℃〜３０℃の範囲内で処理される。
【０２８０】
塩基性に対して不安定な保護基、例えばＦｍｏｃは、有機アミン、例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、モルホリン、ＣＨ_２Ｃｌ_２かもしくはＤＭＦ中の５−５０％溶液としてのピペリジンとの処理により分解される。上記反応のための反応温度は１０℃〜５０℃であり、有利に０℃〜３０℃の範囲内で処理される。
【０２８１】
酸保護基、例えばメチルまたはエチルは好ましくは塩基性加水分解により不活性溶剤中で分解される。塩基として、好ましくはアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、有利にＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨが使用される。溶剤として、全ての常用の不活性溶剤、例えば炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、トルエン、ベンゼンまたはキシレン、塩化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ケトン、例えばアセトン、ブタノン、アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミドまたはアセトアミド、ニトリル、例えばアセトニトリル、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチルテトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン、水または上記溶剤の混合物が使用されている。相間移動触媒の添加は、使用された溶剤または使用された混合物により有利であり得る。上記反応のための反応温度は、一般に−１０℃〜１００℃である。
【０２８２】
水素化分解により分解可能な保護基、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｚ）またはベンジルは、例えば水素化分解により触媒（例えば担体としての活性炭上の貴金属触媒）の存在で分解されることができる。溶剤として、上記の溶剤、殊にアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、アミド、例えばＤＭＦまたはジメチルアセトアミド、エステル、例えばエチルアセテートが適当である。水素化分解は通常１−２００バールの圧力および０〜１００℃の温度で実施され；酸、例えば酢酸または塩酸の添加は有利であり得る。触媒として好ましくは活性炭上のＰｄ５〜１０％が使用される。
【０２８３】
Ｅ（またはＥ’）型の要素の合成は、一般に当業者に公知の方法で行われる。使用された要素は、市販されているかまたは刊行物から公知である方法により入手可能である。上記要素のいくつかの合成は、例示的に例中に記載されている。
【０２８４】
ＶＩ型およびＶＩＩＩ型の化合物中に含有されている断片Ｑ_ＥまたはＸ_Ｅがヘタリール基を表す場合、例えば使用された要素は市販されているかまたは当業者に公知の方法により入手可能である。製造方法の多くはＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌｓ　”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ”に詳細に記載されている（第Ｅ６巻：フラン、チオフェン、ピロール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾピロール；第Ｅ７巻：キノリン、ピリジン、第Ｅ８巻：イソキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イミダゾールおよびそのオルト位でベンゾ縮合された置換体、およびオキサジアゾール、チアジアゾールおよびトリアゾール；第Ｅ９巻：ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、アゼピンおよびそのオルト位でベンゾ縮合された置換体およびプリン）。また、上記断片のＥへの結合も、Ｅの構造に応じてアミノ基または酸基を経て当業者に公知の方法で行われ得る。
【０２８５】
一般式Ａ−Ｅ’−Ｄ_Ｅの構造の合成は当業者に公知の方法で行われ、例えばこの方法は国際特許出願公表第９７／０８１４５号明細書に記載されている。このための例は、一般式：
【０２８６】
【化３１】

【０２８７】
の化合物の、一般式：
【０２８８】
【化３２】

【０２８９】
の化合物への変換である。
【０２９０】
式ＸＸ−ＸＸＩＩ中の基Ｅ_Ａ１およびＥ_Ａ２は構造断片を表し、この場合この構造断片は相応する改質、例えば適当な試薬との反応かまたは相応する要素との結合の後に、全体的に構造断片Ａ−Ｅを形成する。その後、上記要素は−相応する遊離アミンもしくはカルボン酸の場合には−直接、または保護基の分解の後に反応されて一般式Ｉの化合物（図式１および５）にされることができる。しかしまた原理的に、Ａは図式１に記載されたようにＩＶ型の化合物に導入されることができ、その際、引用された反応条件は、ここでは記載されない変形と同様に使用されることができる。
【０２９１】
図式６−１０では、Ａを導入する方法の順序が例示的に記載されており、その際、それぞれの反応のために公知であり、かつ適当である反応条件がそれぞれ使用される。この場合、自体公知のここでは記載されなかった変形が使用されてもよい。
【０２９２】
尿素またはチオ尿素（ＡＥ−１〜ＡＥ−３）は、有機化学の常法、例えばイソシアネートもしくはチオイソシアネートとアミンとを、場合によって不活性溶剤中で加熱しながら反応させることにより製造することができる（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　第ＶＩＩＩ巻、第１５７頁以下）（図式６）。
【０２９３】
【化３３】

【０２９４】
図式７は例示的にＡＥ−４型の化合物の製造を示し、これは例えばＢｌａｋｅｍｏｏｒｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７（２２）２、第９１頁−第１００頁、またはＭｉｓｒａら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９４　４（１８）、第２１６５頁−第２１７０頁に記載されている。ピリジン−Ｎ−オキシドは、トランスファー水素添加（Ｔｒａｎｓｆｅｒｈｙｄｒｉｅｒｕｎｇ）（例えばＰｄ−触媒、例えばＰｄ／活性炭；不活性溶剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール）の条件下で、例えばシクロヘキセン、１，４−シクロヘキサジエン、ギ酸またはギ酸塩を用いて、相応するピリジンに変換されることができる。
【０２９５】
【化３４】

【０２９６】
一般式ＡＥ−５およびＡＥ−６の、非置換グアニジン誘導体もしくは環式グアニジン誘導体は、市販されている試薬かまたは簡単な付加的な試薬を用いて製造でき、例えばこの製造方法はＳｙｎｌｅｔｔ　１９９０、７４５、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２、第５７巻、第２４９７頁、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、第６巻、第１１８５頁−第１２０８頁；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、第１１８５頁またはＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９８、第２８巻、第７４１頁−第７４６頁に記載されている。
【０２９７】
一般式ＡＥ−７の化合物は米国特許第３２０２６６０号明細書の記載と同様に製造されることができ、式ＡＥ−９、ＡＥ−１０、ＡＥ−１１およびＡＥ−１２の化合物は、国際特許出願公表第９７／０８１４５号明細書の記載と同様に製造されることができる。式ＡＥ−８の化合物は図式５に示されたように、例えばＰｅｒｋｉｎｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．１９９９、第４０巻、第１１０３頁−第１１０６頁に記載されている方法に従って製造することができる。図式８は、上記化合物の合成の概要を示す。
【０２９８】
【化３５】

【０２９９】
【化３６】

【０３００】
一般式ＡＥ−１３の化合物は、Ｆｒｏｅｙｅｎら、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　Ｓｕｌｆｕｒ　Ｓｉｌｉｃｏｎ　Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．１９９１、第６３巻、第２８３頁−第２９３頁の記載と同様に製造することができ、ＡＥ−１４はＹｏｎｅｄａら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　１９９８、１５Ｎ’−１，Ｓｐｅｃ．発行、第３４１頁−第３４４頁（図式９）の記載と同様に製造することができる。相応する化合物は、国際特許出願公表第９７／３６８５９号明細書の記載と同様に製造されることもできる：
【０３０１】
【化３７】

【０３０２】
一般式ＡＥ−１５の化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８１、第９６３頁−第９６５頁、またはＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９７、２７（１５）、第２７０１頁−第２７０７頁の記載と同様に製造することができ、ＡＥ−１６はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５６（６）、第２２６０頁−第２２６２頁の記載と同様に製造することができる（図式１０）。
【０３０３】
【化３８】

【０３０４】
Ｉ_Ａ ^１７型の要素（前出の図、ナフチリジン誘導体参照）は、国際特許出願公表第００／０９５０３号明細書の記載と同様に製造されることができる。さらに本発明は、インテグリン受容体に結合する化合物を製造するための式Ｉ_ＧＬ
−Ｇ−Ｌ　　Ｉ_ＧＬ
の構造要素の使用に関する。
【０３０５】
さらに本発明は、式Ｉ_ＧＬの構造要素を含有する医薬品に関する。
【０３０６】
さらに、本発明は通常の医薬品助剤に加え、式Ｉの化合物を少なくとも１種含有する医薬調剤に関する。
【０３０７】
本発明による方法は常法で経口投与または非経口（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内）投与されることができる。投与は蒸気または噴霧を用いて、鼻−喉空間を経て行われることもできる。さらに本発明による化合物は該当組織との直接的な接触によりもたらされることができる。
【０３０８】
投与量は年齢、患者の状態および体重ならびに投与の種類に依存する。通常、毎日の作用物質の投与量は経口投与の場合約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与の場合約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０３０９】
新規の化合物は常用のガレヌス投与形式で、固体かまたは液体で適用されることができ、例えば錠剤、フィルム錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、糖衣錠、坐剤、溶剤、軟膏、クリームまたは噴霧剤として適用されることができる。上記化合物は常法で製造される。この場合、作用物質は通常のガレヌス助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、徐放剤、抗酸化剤および／または噴霧気体と共に加工されることができる（Ｈ．Ｓｕｃｋｅｒら：Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，Ｔｈｉｅｍｅ発行、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９１参照）。そのように得られた投与形式は、通常０．１〜９０質量％の量の作用物質を含有する。
【０３１０】
さらに、本発明は疾患の治療のための医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用にも関する。式Ｉの化合物は、ヒトおよび動物の疾患の治療のために使用されることができる。式Ｉの化合物はインテグリン受容体に結合する。従って、上記化合物は有利にインテグリン受容体リガンドとして適当であり、かつインテグリン受容体を含有している疾患、殊にインテグリンとインテグリンの本来のリガンドとの間の相互作用が不完全に調節されており、従ってこの相互作用が高められているかまたは低められている疾患を治療するための医薬品を製造するために適当である。
【０３１１】
インテグリン受容体リガンドは、アゴニストおよびアンタゴニストと解釈される。
【０３１２】
高められたかまたは低下された相互作用とは、本来のリガンドの高められたかまたは低められた発現か、またはおよび／またはインテグリン受容体の高められたか低められた発現であり、従って本来のリガンドの高められたかまたは低められた量、またはおよび／またはインテグリン受容体の高められたかまたは低められた量か、またはインテグリン受容体に対する、本来のリガンドの高められたかまたは低められた親和性と解釈される。
【０３１３】
さらに、上記の不完全な調節が生理的な状態に相応しない場合、インテグリンとインテグリンの本来のリガンドとの間の相互作用は標準状態に対して不完全な調節がなされており、即ち高められているかまたは低められている。高められたかまたは低められた相互作用は、病態生理学な状況を招き得る。
【０３１４】
病態生理的な状況を招く不完全な調節の程度は、個々の生体ならびに発病した部位および種類に依存する。
【０３１５】
式Ｉの本発明による化合物のために使用され得る好ましいインテグリン受容体は、α_５β_１−インテグリン受容体、α_４β_１−インテグリン受容体、ｇｐ_ＩＩｂβ_３−インテグリン受容体、α_Ｖβ_５−インテグリン受容体およびα_Ｖβ_３−インテグリン受容体である。
【０３１６】
殊に好ましくは、式Ｉの化合物はα_Ｖβ_３−インテグリン受容体に結合し、従って殊に好ましくはこの式Ｉの化合物はα_Ｖβ_３−インテグリン受容体のリガンドとして使用されることができ、かつα_Ｖβ_３−インテグリン受容体と、この受容体の本来のリガンドとの間の相互作用が高められているかまたは低められている疾患を治療するために使用されることができる。
【０３１７】
式Ｉの化合物は好ましくは以下：
心血管の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、血管損傷後またはステント移植後の再狭窄および血管形成術（新内膜形成、平滑筋細胞移動および増殖）、
急性腎不全、
血管形成に関連した細小血管症、例えば糖尿病性血管症または網膜症またはリウマチ様関節炎、
血小板媒介血管閉塞、動脈血栓症、
卒中、心筋梗塞もしくは卒中後の再灌流障害、
例えば腫瘍転移または腫瘍増殖の際の癌（腫瘍により誘発された血管形成）、
骨粗鬆症（化学走化症および骨基質への破骨細胞の接着後の骨吸収）、
高血圧、乾癬、上皮小体機能亢進症、ページェット病、悪性高カルシウム血症、転移性溶骨性病変、炎症、創傷治癒、心不全、鬱血性心不全　ＣＨＦ、および抗ウイルス、抗菌、抗寄生虫または抗細菌治療および予防（接着および内在化）、殊に菌媒介の疾患、殊にカンジダアルビカンスによる感染
の疾患の治療のために使用される。
【０３１８】
種々の適応症において改善された治療効果を達成するために、有利に、式Ｉの化合物は少なくとももう１つの化合物との組合せで投与されることができる。このような他の化合物は式Ｉの化合物と同じかまたは異なる作用機序を有し得る。
【０３１９】
従って、医薬調剤は式Ｉの化合物および通常の医薬品助剤の他に、適応症に基づいてそれぞれ以下の１０個の群から選択された化合物を少なくとももう１つ含有し得る。
【０３２０】
群１：
血小板媒介血管閉塞または血栓症の治療のための、
血小板接着、血小板活性化または血小板凝集の阻害剤、例えばアセチルサリチル酸、リジンアセチルサリチレート、ピラセタム、ジピリダモール、アブシキシマブ、トロンボキサンアンタゴニスト、フィブリノーゲンアンタゴニスト、例えばチロフィバンまたはＡＤＰ誘導性凝集の阻害剤、例えばチクロピジンまたはクロピドグレル、
トロンビン活性またはトロンビン形成を阻害する抗凝結薬、例えばＩＩａ、Ｘａ、ＸＩａ、ＩＸａまたはＶＩＩａの阻害剤、
血小板活性化化合物のアンタゴニストおよび
セレクチンアンタゴニスト、または
群２：
心筋梗塞または卒中の治療ための、
血小板活性化または血小板凝集の阻害剤、例えばＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンビン阻害剤または因子Ｘａ阻害剤またはＡＤＰ受容体アンタゴニスト、
セリンプロテアーゼ阻害剤、
フィブリノーゲン低下化合物、
セレクチンアンタゴニスト、
ＩＣＡＭ−１またはＶＣＡＭ−１のアンタゴニスト
白血球接着の阻害剤
血管壁遊出の阻害剤、
繊維素溶解変調化合物、例えばストレプトキナーゼ、ｔＰＡ、プラスミノーゲン活性化刺激物質、ＴＡＦ１阻害剤、ＸＩａ阻害剤またはＰＡＩ−１アンタゴニスト、
補体因子の阻害剤、
エンドセリン受容体アンタゴニスト、
チロシンキナーゼ阻害剤、
抗酸化剤および
インターロイキン８アンタゴニスト、または
群３：
鬱血性心不全の治療のための、
エンドセリンアンタゴニスト、
ＡＣＥ阻害剤、
アンギオテンシン受容体アンタゴニスト、
エンドペプチダーゼ阻害剤、
β−阻害剤、
カルシウム拮抗薬、
ホスホジエステラーゼ阻害剤および
カスパーゼ阻害剤、または
群４：
血管損傷およびステント移植後の再狭窄の治療のための、
トロンビン阻害剤、
因子Ｘａの阻害剤、
トロンビン形成をまねく凝固経路の阻害剤、例えばヘパリンまたは低分子ヘパリン、
血小板接着、血小板活性化または血小板凝集の阻害剤、例えばＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａアンタゴニストかまたはｖＷＦもしくはＧＰＩｂが介在する血小板接着および血小板活性化のアンタゴニスト、
エンドセリン受容体アンタゴニスト、
酸化窒素合成酵素の阻害剤、
ＣＤ４４アンタゴニスト、
セレクチンアンタゴニスト、
ＭＣＰ−１アンタゴニスト、
増殖細胞中のシグナル変換の阻害剤、
ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに媒介される細胞反応のアンタゴニストおよび
抗酸化剤、または
群５：
糖尿病性血管症の治療ための、
ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに媒介される細胞反応のアンタゴニスト、
ヘパリンまたは低分子ヘパリンまたは他のＧＡＧ、
ＭＭＰの阻害剤、
セレクチンアンタゴニスト、
エンドセリンアンタゴニスト、
ＡＣＥ阻害剤、
アンギオテンシン受容体アンタゴニストおよび
グリコシル化阻害剤またはＡＧＥ形成阻害剤またはＡＧＥ破壊剤およびその受容体のアンタゴニスト、例えばＲＡＧＥ、または
群６：
アテローム性動脈硬化症の治療のための、
脂質低下化合物、
セレクチンアンタゴニスト、
ＩＣＡＭ−１またはＶＣＡＭ−１のアンタゴニスト、
ヘパリンまたは低分子ヘパリンまたは他のＧＡＧ、
ＭＭＰの阻害剤、
エンドセリンアンタゴニスト、
アポリポタンパク質Ａ１アンタゴニスト、
コレステロールアンタゴニスト、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
ＡＣＡＴ阻害剤、
ＡＣＥ阻害剤、
アンギオテンシン受容体アンタゴニスト、
チロシンキナーゼ阻害剤、
タンパク質キナーゼＣ阻害剤、
カルシウム拮抗薬、
ＬＤＬ受容体機能刺激剤、
抗酸化剤
ＬＣＡＴ様物質および
遊離基捕捉剤、または
群７：
癌の治療、有利には腫瘍の増殖または腫瘍の転移の阻害のための、
細胞増殖抑制化合物または抗腫瘍性化合物、
増殖を阻害する化合物、例えばキナーゼ阻害剤および
ヘパリンまたは低分子ヘパリンまたは他のＧＡＧ、
群８：
骨粗鬆症の治療のための、
抗吸収治療のための化合物、
ホルモン置換療法のための化合物、例えばエストロゲンアンタゴニストまたはプロゲステロンアンタゴニスト、
組み換えヒト成長ホルモン、
ビスホスホネート、例えばアレンドロネート、
カルシトニン治療のための化合物、
カルシトニン刺激剤、
カルシウム拮抗薬、
骨形成刺激薬、例えば成長因子アゴニスト、
インターロイキン−６アンタゴニストおよび
Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、または
群９：
リウマチ様関節炎の治療のための、
ＴＮＦ阻害剤、例えばＴＮＦ抗体、殊にヒト抗体Ｄ_２Ｅ_７、
ＶＬＡ−４またはＶＣＡＭ−１のアンタゴニスト、
ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１またはＩＣＡＭのアンタゴニスト、
補体阻害剤、
免疫抑制剤、
インターロイキン−１−アンタゴニスト、インターロイキン−５−アンタゴニストまたはインターロイキン−８−アンタゴニストおよび
ジヒドロ葉酸塩還元酵素阻害剤、または
群１０：
創傷治癒を改善するための、
コラゲナーゼ、
ＰＤＧＦアンタゴニストおよび
ＭＭＰ。
【０３２１】
式Ｉの化合物を少なくとも１つ含有し、場合により医薬品助剤および適応症に応じてそれぞれ前記群の１つから選択された化合物を少なくとももう１つ含有する医薬調剤は、式Ｉの化合物のうちの少なくとも１つとそれぞれ前記群の１つから選択された化合物のうちの少なくとももう１つ、場合により医薬品助剤からなる複合投与であると解釈される。
【０３２２】
複合投与は、式Ｉの化合物のうちの少なくとも１つを含有し、場合により医薬品助剤および適応症に応じて前記群の１つから選択された化合物を少なくとももう１つ含有する物質混合物により行われてよいが、しかしこの投与は空間的および／または時間的に間隔をあけて行われてもよい。
【０３２３】
空間的および／または時間的に間隔をおいて投与する場合、医薬調剤の成分、式１の化合物および前記群から選択された化合物を、空間的および／または時間的に間隔をあけて投与する。
【０３２４】
血管損傷またはステンティング後の再狭窄の治療のためには、式Ｉの化合物を単独でまたは群４から選択された少なくとも１つの化合物と組み合わせて、該当部位に局所的に投与することができる。ステントを上記化合物で被覆することも有利であり得る。
【０３２５】
骨粗鬆症の治療のためには、式Ｉの化合物の投与を、抗吸収治療またはホルモン置換療法と組み合わせて実施するのが有利であり得る。
【０３２６】
従って本発明は、疾患の治療薬の製造のために前記医薬調剤を使用することに関する。
【０３２７】
好ましい実施態様において、本発明は
群１の化合物を使用した場合の血小板媒介血管閉塞または血栓症、
群２の化合物を使用した場合の心筋梗塞または卒中、
群３の化合物を使用した場合の鬱血性心不全、
群４の化合物を使用した場合の血管損傷後またはステント移植後の再狭窄、
群５の化合物を使用した場合の糖尿病性血管症、
群６の化合物を使用した場合のアテローム性動脈硬化症、
群７の化合物を使用した場合の癌、
群８の化合物を使用した場合の骨粗鬆症、
群９の化合物を使用した場合のリウマチ様関節炎、
群１０の化合物を使用した場合の創傷治癒
の治療薬を製造するための前記複合医薬調剤の使用に関する。
【０３２８】
以下の例により本発明を説明するが、その際、上記の実施例の選択は限定されるものではない。
【０３２９】
Ｉ．合成例
Ｉ．Ａ　前駆物質
４−［（１−オキシド−２−ピリジニル）アミノ］−１−ブタノール　（１）　ｔ−アミルアルコール（５００ｍＬ）中の２−クロロピリジン−Ｎ−オキシド（７０．０ミリモル、１１．０ｇ）、４−アミノブタノール（１３０ミリモル、１１．５ｇ）およびＮａＨＣＯ_３（３４０．０ミリモル、２８．９ｇ）の混合物を２４時間還流しながら加熱した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した後、懸濁液を濾過し、濾液を回転蒸発器中で濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ　０〜２０％）を行った結果、目的生成物６．９ｇが得られた；
【０３３０】
【外３０】

【０３３１】
３−［（１−オキシド−２−ピリジニル）アミノ］−１−プロパノール　（２）
ｔ−アミルアルコール（８０ｍＬ）中の２−クロロピリジン−Ｎ−オキシド（７．７０ミリモル、９９７．５ｍｇ）、３−アミノプロパノール（１５．０ミリモル、１．１ｇ）およびＮａＨＣＯ_３（４０．０ミリモル、３．４ｇ）の混合物を２１時間還流しながら加熱した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した後、懸濁液を濾過し、濾液を回転蒸発器中で濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ　０〜２０％）を行った結果、目的生成物１ｇが得られた；
【０３３２】
【外３１】

【０３３３】
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（塩酸塩）　（３）
ａ．）ＣＨ_３ＣＮ６００ｍｌ中の、チオカルボニルジイミダゾール２４．５ｇおよびイミダゾール１．５６ｇの溶液に、０℃で、ＣＨ_３ＣＮ１００ｍｌ中に溶解されたｔ−ブチル−４−アミノベンジルカルバメート２０ｇ（８９．９７ミリモル）を滴加し、かつ一晩室温で撹拌した。引き続き１，２−フェニレンジアミン１９．５ｇを添加し、再度２時間室温で撹拌した。後処理のために反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り出し、１０％クエン酸で７回洗浄し、かつ飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。そのように得られた粗製生成物（３１．７８ｇ；褐色の泡状物）を後精製することなく直接反応させた；
【０３３４】
【外３２】

【０３３５】
ｂ．）粗製生成物３ａをＨｇＯ（黄色）３６．７ｇおよび硫黄０．４ｇと一緒にエタノール７５０ｍｌ中に溶解させ、２時間還流しながら加熱した。反応混合物を引き続き２回セライト上で濾過し、蒸発させて乾燥させた。
【０３３６】
【外３３】

【０３３７】
ｃ．）粗製生成物３ｂ　７ｇをＣＨ_２Ｃｌ_２７０ｍｌ中に装入し、（０℃で飽和の）ジエチルエーテル中のＨＣｌ　３５ｍｌを添加し、２時間室温で後攪拌した。生じる沈殿物を吸引濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で後洗浄し乾燥させた；褐色の非晶質の固体６．７ｇ；
【０３３８】
【外３４】

【０３３９】
Ｎ^１−ピリジン−２−イルプロパン−１，３−ジアミン　（４）
２−ブロムピリジン（１００ｇ；０．６３３モル）および１，３−ジアミノプロパン（２３４．５ｇ；３．１６モル）を７時間に亘り還流しながら加熱した。反応が終了した後に混合物を蒸発させた。残留残渣をオイルポンプによる真空中で蒸留し、所望の生成物４３ｇが得られた；
【０３４０】
【外３５】

【０３４１】
２−［（３−メトキシアニリノ）カルボニル］安息香酸　（５）
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の無水フタル酸（８０．０ミリモル、１１．９ｇ）の溶液に、１０℃で３−メトキシアニリン（８０．０ミリモル、９．９ｇ）の溶液を滴加した。混合物を一晩後撹拌し、水（１．２Ｌ）と混合した。沈殿物を吸引濾過し、氷冷却された水で、ならびにアセトンおよびペンタンで後洗浄し、引き続き真空中で乾燥させた。収量：１９．５ｇ；
【０３４２】
【外３６】

【０３４３】
【外３７】

【０３４４】
２−｛［３−メトキシ（メチル）アニリノ］カルボニル｝安息香酸メチルエステル　（６）
ＤＭＳＯ（１１０．０ｍＬ）中の（６０％；ペンタンで脱油された）ＮａＨ５．３ｇの懸濁液に、１０℃で２−［（３−メトキシアニリノ）カルボニル］安息香酸（５、３６．９ミリモル、１０．０ｇ）を搬入した。混合物を１時間室温で、Ｈ_２発生が停止するまで後撹拌した。ヨウ化メチル（１６９．６ミリモル、２４．１ｇ）を滴加し、混合物を一晩後撹拌した。後処理のために水（１００ｍＬ）を滴加し、溶液を酢酸エステルで抽出した。合わせられた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相の乾燥および濃縮により、黄色の残渣１１．２ｇが得られた；
【０３４５】
【外３８】

【０３４６】
２−｛［３−メトキシ（メチル）アニリノ］カルボニル｝安息香酸　（７）
メタノール（２５０ｍＬ）中の２−｛［３−メトキシ（メチル）アニリノ］カルボニル｝安息香酸メチルエステル（６、３６．８ミリモル、１１．０ｇ）の溶液に、水（２５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（７３．５ミリモル、１．８ｇ）を滴加した。混合物を一晩４０℃で後撹拌した。混合物を０℃で（２Ｎ　ＨＣｌで）ｐＨ４．１の酸性にし、懸濁液を濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で溶解させ、水と振盪して抽出した。有機相の乾燥および濃縮により、泡状物９．８ｇが得られた；
【０３４７】
【外３９】

【０３４８】
２−｛［３−メトキシ（メチル）アニリノ］カルボニル｝安息香酸塩化物　（８）
塩化チオニル（５６．６ミリモル、６．７ｇ）を５℃で、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の２−｛［３−メトキシ（メチル）アニリノ］カルボニル｝安息香酸（７、３３．３ミリモル、９．５ｇ）の溶液中に添加した。混合物を２時間４０℃に加熱し、その後数回トルエンと共蒸留した。残存する褐色油状物（１０．４ｇ）を精製なしにさらに反応させることができた。
【０３４９】
３−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｅ］アゼピン−６，１１−ジオン　（９）
２−｛［３−メトキシ（メチル）アニリノ］カルボニル｝安息香酸塩化物（８、１０．４ｇ）を、ＡｌＣｌ_３（７０１．９ミリモル、９３．６ｇ）およびＮａＣｌ（３９１．０ミリモル、２３．０ｇ）からの混合物と一緒に１８０℃に加熱し、黒色の溶融物を１５分間撹拌した。後処理のために、冷却された溶融物を氷／水に注入し、生じる沈殿物を吸引濾過した。沈殿物をヘプタンと一緒に撹拌し、濾過し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：勾配　ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２５０〜１００％からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ　０〜５％）を用いて精製した：２．８ｇ；
【０３５０】
【外４０】

【０３５１】
（２Ｅ，Ｚ）−（３−ヒドロキシ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）エタン酸メチルエステル　（１０）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６，１１−ジオン（９、７．９ミリモル、２．０ｇ）およびリチウムメチラート（７．９ミリモル、０．３ｇ）に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチルジエチルホスホンアセテート（２３．７ミリモル、５．０ｇ）およびリチウムメチラート（２３．７ミリモル、０．９ｇ）の溶液を０℃でＮ_２下で滴加した。混合物を一晩６０℃に加熱した。溶液を０℃でＮ_２下で滴加した。混合物を一晩６０℃に加熱した。溶液を０℃で２Ｎ　ＨＣｌと混合し、酢酸エステルで抽出した。合わせられた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液と振盪して抽出した。乾燥、濃縮およびシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ　０〜１００％）により、シス：トランス混合物として２．０ｇが得られた；
【０３５２】
【外４１】

【０３５３】
（２Ｅ，Ｚ）−（３−アセチルオキシ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）エタン酸メチルエステル　（１１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｅ，Ｚ）−（３−ヒドロキシ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）エタン酸メチルエステル（１０、０．７４ミリモル、０．２３ｇ）の溶液に、０℃で塩化アセチル（２．２３ミリモル、０．１８ｇ）を注入し、その後ピリジン（４．４６ミリモル、０．３５ｇ）を注入した。混合物を室温で一晩後攪拌し、後処理のために氷／水２０ｍＬに注入した。混合物を酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相の乾燥および濃縮により、０．２６ｇが得られた；
【０３５４】
【外４２】

【０３５５】
［３−アセチルオキシ−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル）酢酸メチルエステル　（１２）
ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）／酢酸エステル（２４ｍＬ）中の（２Ｅ，Ｚ）−（３−アセチルオキシ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）エタン酸メチルエステル（１１、０．６８ミリモル、０．２４ｇ）およびＰｄ／炭素（４０ｍｇ）を、Ｈ_２で５０℃、１２０バールで２１時間ガス処理した。セライト上で濾過し、濃縮することにより０．２５ｇが得られた；
【０３５６】
【外４３】

【０３５７】
［３−ヒドロキシ−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル）酢酸メチルエステル　（１３）
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の［３−アセチルオキシ−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル）酢酸メチルエステル（１２、０．７１ミリモル、０．２５ｇ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３を５℃で添加した。混合物を５時間室温で後撹拌した。溶液をＮＨ_４Ｃｌ水で中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。乾燥および濃縮により白色の残渣０．１８ｇが得られた；
【０３５８】
【外４４】

【０３５９】
（５−メチル−３−｛４−［［１−オキシド−２−ピリジニル）アミノ］ブトキシ｝−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル）酢酸メチルエステル　（１４）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［３−ヒドロキシ−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル）酢酸メチルエステル（１３、０．１６ミリモル、０．０５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．４３ミリモル、０．１１ｇ）にアルゴン下でＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−［（１−オキシド−２−ピリジニル）アミノ］−１−ブタノール（１）（０．４０ミリモル、０．０７ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチルエステル（０．４０ミリモル、０．０８ｇ）の溶液を滴加した。混合物を４０℃で一晩後撹拌した。濃縮、キシレンとの共蒸留およびシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２　０〜１００％からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ　０〜１００％）により、２４．００ｍｇ（純度９０％）が得られた。
【０３６０】
｛５−メチル−６−オキソ−３−｛４−（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル｝酢酸メチルエステル　（１５）
（５−メチル−３−｛４−［［１−オキシド−２−ピリジニル）アミノ］−ブトキシ｝−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル）酢酸メチルエステル（１４、０．０５ミリモル、２４．０ｍｇ）、シクロヘキセン（４．９３ミリモル、０．５０ｍＬ）およびＰｄ／炭素（３０．０ｍｇ）の懸濁液を一晩還流しながら撹拌した。セライト上で濾過し、濃縮した後、残渣を水中に取り出し、ジエチルエーテルで抽出した。濃縮により６．７０ｍｇが得られた。
【０３６１】
（２Ｅ，Ｚ）−（５−メチル−３−｛３−［（１−オキシド−２−ピリジニル）アミノ］プロポキシ｝−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）エタン酸メチルエステル　（１６）
（２Ｅ，Ｚ）−（３−ヒドロキシ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）エタン酸メチルエステル（１０、０．３２ミリモル、０．１０ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．８７ミリモル、０．２３ｇ）の溶液に、アルゴン下で３−［（１−オキシド−２−ピリジニル）アミノ］−１−プロパノール（２、０．８１ミリモル、０．１４ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチルエステル（０．８１ミリモル、０．１７ｇ）の溶液を滴加した。混合物を一晩室温で後撹拌した。濃縮、キシレンとの共蒸留およびシリカゲル上での濾過により、０．１２ｇが得られた；
【０３６２】
【外４５】

【０３６３】
（２Ｅ，Ｚ）−（５−メチル−６−オキソ−３−｛３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）エタン酸メチルエステル　（１７）
（２Ｅ，Ｚ）−（５−メチル−３−｛３−［（１−オキシド−２−ピリジニル）−アミノ］プロポキシ｝−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）エタン酸メチルエステル（１６、０．１１ミリモル、５０．０ｍｇ）、シクロヘキセン（４．９３ミリモル、０．５０ｍＬ）およびＰｄ／炭素（５０．０ｍｇ）の懸濁液を、２日還流しながら撹拌した。セライト上で濾過し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２　０〜１００％からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ　０〜１００％）を行った結果、３１．８０ｍｇが得られた；
【０３６４】
【外４６】

【０３６５】
｛５−メチル−６−オキソ−３−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル｝酢酸メチルエステル　（１８）
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）／酢酸エステル（４ｍＬ）中の（２Ｅ，Ｚ）−（５−メチル−６−オキソ−３−｛３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）エタン酸メチルエステル（１７、０．１２ミリモル、５５．０ｍｇ）およびＰｄ／炭素（５ｍｇ）を、Ｈ_２で５０℃、１２０バールで２１時間ガス処理した。セライト上で濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行った結果、２２．０ｍｇが得られた；
【０３６６】
【外４７】

【０３６７】
（５−メチル−６−オキソ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル）酢酸メチルエステル　（１９）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中の［３−ヒドロキシ−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル）酢酸メチルエステル（１３、０．５８ミリモル、１８０．０ｍｇ）および２，６−ジメチルピリジン（１．１６ミリモル、１２３．９ｍｇ）の溶液に、−７８℃でアルゴン下で無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．１５ミリモル、３２６．２ｍｇ）を添加した。混合物を３０分間−７８℃で後撹拌し、その後一晩室温で後撹拌した。トリフラートの過剰分を高真空中で除去した。油性の残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り出し、（１Ｎ）ＨＣｌで洗浄し、ＮａＨＣＯ_３水で緩衝し、飽和ＮａＣｌ水で洗浄した。乾燥および濃縮により帯褐色の油状物２５０．０ｍｇを得、この油状物を付加的な精製なしにさらに反応させた。
【０３６８】
１１−（２−メトキシ−オキソエチル）−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−３−カルボン酸　（２０）
一酸化炭素をＤＭＳＯ（９ｍＬ）中の（５−メチル−６−オキソ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル）酢酸メチルエステル（１９、０．５６ミリモル、２５０．０ｍｇ）、カリウムアセテート（２．２６ミリモル、２２１．３ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１１ミリモル、６４．８ｍｇ）、パラジウムアセテート（０．０３ミリモル、６．４ｍｇ）の懸濁液に導通させた。その後３時間７０℃に加熱し、その際、ＣＯで充填された風船形フラスコは溶解している反応混合物の上方にＣＯ気圧を保証する。後処理のために溶液を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水でｐＨ８にし、ジエチルエーテルで抽出した。その後水相を０℃で（１Ｎ）ＨＣｌで酸性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。ＤＭＳＯを除去するために、ＣＨ_２Ｃｌ_２相を水で数回洗浄した。乾燥および濃縮により、黄色の油状物１２０．０ｍｇが得られた；
【０３６９】
【外４８】

【０３７０】
［３−（｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル）酢酸メチルエステル　（２１）
ジイソプロピルエチルアミン（０．４ミリモル、５１．４ｍｇ）およびＥＤＣＩ^＊ＨＣｌ（０．１９ミリモル、３６．７１ｍｇ）を０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−３−カルボン酸（２０、０．１５ミリモル、５０．０ｍｇ）の溶液に添加した。その後、混合物を１時間０℃で後撹拌し、ＤＭＦ中に溶解されたＮ−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（塩酸塩）（３）（０．１６ミリモル、４４．５ｍｇ）を添加した。混合物を１時間０℃で一晩室温で後撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ　０〜１００％）により、目的生成物１６．０ｍｇが得られた；
【０３７１】
【外４９】

【０３７２】
（５−メチル−６−オキソ−３−（｛［３−（２−ピリジニルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル］酢酸メチルエステル　（２２）
ジイソプロピルエチルアミン（０．２ミリモル、２５．３ｍｇ）およびＥＤＣＩ^＊ＨＣｌ（０．１９ミリモル、３６．７１ｍｇ）を０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−３−カルボン酸（２０、０．１５ミリモル、５０．０ｍｇ）の溶液に添加した。その後、混合物を１時間０℃で後撹拌し、ＤＭＦ中に溶解されたＮ^１−ピリジン−２−イルプロパン−１，３−ジアミン（４）（０．１５ミリモル、２２．７ｍｇ）を添加した。混合物を１時間０℃で後攪拌し、一晩室温で後撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ　０〜１００％）により、目的生成物１５．０ｍｇが得られた；
【０３７３】
【外５０】

【０３７４】
（２Ｅ，Ｚ）−（５−メチル−６−オキソ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）エタン酸メチルエステル　（２３）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の（２Ｅ，Ｚ）−（３−ヒドロキシ−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）エタン酸メチルエステル（１０、３．２３ミリモル、１．０ｇ）および２，６−ジメチルピリジン（６．４７ミリモル、０．６９ｇ）の溶液に、−７８℃でアルゴン下で無水トリフルオロメタンスルホン酸（４．２０ミリモル、１．２ｇ）を添加した。混合物を３０分間−７８℃で後撹拌し、その後一晩室温で後撹拌した。トリフラートの過剰分を高真空中で除去した。油性の残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り出し、（１Ｎ）ＨＣｌで洗浄し、ＮａＨＣＯ_３水で緩衝し、飽和ＮａＣｌ水で洗浄した。有機相の乾燥および濃縮により帯褐色の油状物１．１ｇを得、この油状物を付加的な精製なしにさらに反応させた。
【０３７５】
（１１Ｅ，Ｚ）−１１−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−３−カルボン酸　（２４）
一酸化炭素をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の（２Ｅ，Ｚ）−（５−メチル−６−オキソ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）エタン酸メチルエステル（２３、２．５４ミリモル、１．１ｇ）、カリウムアセテート（１０．１５ミリモル、１．０ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．５１ミリモル、０．２９ｇ）、パラジウムアセテート（０．１３ミリモル、２８．５ｍｇ）の懸濁液に導通させた。その後３時間７０℃に加熱し、その際、ＣＯで充填された風船形フラスコは溶解している反応混合物の上方にＣＯ気圧を保証する。後処理のために溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水でｐＨ７〜８にし、ジエチルエーテルで抽出した。その後水相を０℃で（１Ｎ）ＨＣｌで酸性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。ＤＭＳＯを除去するために、合わせられたＣＨ_２Ｃｌ_２相を水で数回洗浄した。乾燥および濃縮により、黄色の油状物２００．０ｍｇが得られた；
【０３７６】
【外５１】

【０３７７】
Ｎ^１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ペンタン−１，５−ジアミン（塩酸塩）　（２５）
３の合成と同様にＮ−Ｂｏｃ−１，５−ジアミノペンタン塩酸塩７ｇ（２９．３ミリモル）を出発物質として製造した。３ａと同様に反応させた後、Ｎ−Ｂｏｃ−５−｛［（２−アミノアニリノ）−カルボチオイル］アミノ｝ペンタン−１−アミン１０．３ｇが得られた；
【０３７８】
【外５２】

【０３７９】
脱硫環化し、引き続きＴＦＡでＢｏｃ基を分解することにより油状の粗製生成物が得られ、この粗製生成物をＣＨ_３ＯＨ中に取り出し、エーテル系（０℃で飽和）ＨＣｌ　２５０ｍｌを用いて相応する塩酸塩に変換させた。得られた固体をＣＨ_３ＯＨ／メチル−ｔ−ブチルエーテルからの混合物と撹拌し、帯赤色の非晶質の固体１．８ｇが得られた。
【０３８０】
【外５３】

【０３８１】
ｔ−ブチル　１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチルカルバメート　（２６）
ＣＨ_３ＯＨ　２０ｍｌ中のｔ−ブチルシアノメチルカルバメート（３ｇ；１９．２１ミリモル）に３０％ＮａＯＣＨ_３溶液３．３２ｇを添加し、１時間に亘り室温で撹拌した。１，２−フェニレンジアミン−ビス−塩酸塩３．４ｇを添加した後一晩後撹拌し、その後反応混合物をＨ_２Ｏ　１００ｍｌに添加し、濾過し、そのように得られた固体を真空中で乾燥させた。３．４５ｇ；
【０３８２】
【外５４】

【０３８３】
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメタンアミン（トリフルオロアセテート）　（２７）
Ｂｏｃ化合物２６　３ｇをＣＨ_２Ｃｌ_２　１５ｍｌ中で懸濁させ、ＴＦＡ２５ｍｌに添加し、混合物を３時間に亘り室温で撹拌した。引き続き混合物を濃縮し、得られた残渣をｎ−ペンタンと撹拌した（５．８ｇ）；
【０３８４】
【外５５】

【０３８５】
［３−（｛［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）ペンチル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル］酢酸メチルエステル　（２８）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ^１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ペンタン−１，５−ジアミン（塩酸塩）（２５、０．２４ミリモル、６０．１ｍｇ）、１１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−３−カルボン酸（２０、０．２４ミリモル、８０．０ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（０．４９ミリモル、５０．１ｍｇ）の溶液に、ＴＯＴＵ（０．２４ミリモル、７７．３ｍｇ）を０℃で少量ずつ添加した。混合物を２時間０℃で後攪拌し、回転蒸発器中で濃縮した。残渣を酢酸エステル（２０ｍＬ）中に取り出し、Ｈ_２Ｏ、５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、引き続き５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ　０〜１００％）を行った結果、目的物質２３．０ｍｇが得られた；
【０３８６】
【外５６】

【０３８７】
（３−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル）酢酸メチルエステル　（２９）
ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ミリモル、３０．５ｍｇ）およびＥＤＣＩ^＊ＨＣｌ（０．２８ミリモル、５４．１ｍｇ）を０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）／ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−３−カルボン酸（２０、０．２４ミリモル、８０．０ｍｇ）の溶液に添加した。その後、混合物を１時間室温で後撹拌し、ＤＭＦ中に溶解された１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメタンアミン（トリフルオロアセテート）（２７）（０．２４ミリモル、８８．４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４７ミリモル、６０．９ｍｇ）を添加した。この混合物を引き続き１時間０℃で後撹拌し、６時間室温で後撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ　０〜１００％）により、目的生成物３７．０ｍｇが得られた；
【０３８８】
【外５７】

【０３８９】
７−（４−アミノブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン（ビストリフルオロアセテート）　（３０）
ａ．）ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍｌ）中の５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノバレリアン酸（５０．０ミリモル、１０．８６ｇ）、Ｏ，Ｎ−塩酸ジメチルヒドロキシルアミン（５０ミリモル、４．８８ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．３０モル、３０．３５ｇ）、ＨＯＢＴ（５３．９０ミリモル、８．４２ｇ）およびＥＤＣＩ^＊ＨＣｌ（５５．０ミリモル、１０．５４ｇ）の溶液を、２日間に亘り室温で撹拌した。この溶液を蒸発させた後、残渣をエチルアセテート中に取り出し、引き続き水、１０％ＫＨＳＯ_４溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相の乾燥および蒸発により、帯黄色の油状物６．９６ｇが得られた；
【０３９０】
【外５８】

【０３９１】
ｂ．）ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中のｔ−ブチル　５−［メトキシ（メチル）アミノ］−５−オキソペンチルカルバメート（３０ａ、３０．０ミリモル、６．９ｇ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（６０．０ミリモル、Ｅｔ_２Ｏ中の３Ｍ溶液１７．３０ｍｌ）を０℃で滴加し、５時間０℃で後撹拌した。その後反応混合物を注意深く１０％ＫＨＳＯ_４溶液で酸性にし、エチルアセテートで抽出し、有機相を引き続き飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥および蒸発させた：帯黄色の油状物５．５ｇ；
【０３９２】
【外５９】

【０３９３】
ｃ．）ｔ−ブチル　５−オキソヘキシルカルバメート（３０ｂ、９．２９ミリモル、２．０ｇ）、２−アミノニコチンアルデヒド（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．１９９３、第３６巻、第２５１８頁；１１．２０ミリモル、１．３７ｇ）およびＫＯＨ（２０％水溶液０．３７ｍｌ）からの混合物を８時間還流しながら加熱した。蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを行った結果、目的生成物１．６０ｇが得られた；
【０３９４】
【外６０】

【０３９５】
ｄ．）エタノール（４０ｍｌ）中のｔ−ブチル　４−［１，８］ナフチリジン−２−イルブチルカルバメート（３０ｃ、５．３１ミリモル、１．６０ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１．５ｇ）からの懸濁液を、一晩Ｈ_２雰囲気下で攪拌し、その後セライト上で濾過し、エタノールで後洗浄した。カラムクロマトグラフィーを行った結果、２９０ｍｇが得られた；
【０３９６】
【外６１】

【０３９７】
ｅ．）ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍｌ）中のｔ−ブチル　４−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ブチルカルバメート（３０ｄ、０．９２ミリモル、０．２８ｇ）の溶液にＴＦＡ（１８．３０ミリモル、２．０９ｇ）を添加し、溶液を２０時間後撹拌し、蒸発させた：３８０ｍｇ；
【０３９８】
【外６２】

【０３９９】
トランス−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）シクロヘキシル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（二塩化水素化物）　（３１）
化合物３と同様に、ベンジル−｛４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチルカルバメート（欧州特許第６６９３１７号明細書）１０ｇを出発物質とし、Ｂｏｃ基を４Ｎ　ＨＣｌでジオキサン中で分解し、ベンゾイミダゾールを合成し、引き続き水素化分解することにより製造した。白色の二塩化水素化物３．６ｇを単離した；
【０４００】
【外６３】

【０４０１】
５−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−１−塩化ペンタンアミニウム　（３２）
ａ．）６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノカプロン酸（１２９．７ミリモル、３０．００ｇ）とＯ，Ｎ−塩酸ジメチルヒドロキシルアミン（１５５．６５ミリモル、１５．１８ｇ）との結合を、３０ａと同様に実施した。有機相の乾燥および蒸発により、帯黄色の油状物２９．７０ｇが得られた；
【０４０２】
【外６４】

【０４０３】
ｂ．）ｔ−ブチル　６−［メトキシ（メチル）アミノ］−６−オキソヘキシルカルバメート（３２ａ、１１０．０ミリモル、２９．５ｇ）を出発物質とし、３０ｂと同様に、ｔ−ブチル　６−オキソヘプチルカルバメート２０．７０ｇを製造した；
【０４０４】
【外６５】

【０４０５】
ｃ．）ＴＨＦ中のｔ−ブチル　６−オキソヘプチルカルバメート（３２ｂ、１５．２６ミリモル、３．５０ｇ）の溶液を９５℃で、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＬＤＡ（３０．５２ミリモル）の溶液中に滴加し、３０分間、−９５℃で後撹拌した。ＴＨＦ中に溶解された２−アミノニコチンアルデヒド（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．１９９３、第３６巻、第２５１８頁；１５．２６ミリモル、１．８６ｇ）を滴加し、混合物を５時間−９５℃で後撹拌し、室温で一晩おいた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物を酢酸エステルで抽出し、有機相を２％クエン酸水溶液、水で洗浄し、最後に５％ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、再度水で洗浄した；有機相の乾燥および濃縮により純粋でない目的生成物４．７５ｇを得、この生成物を粗製混合物としてさらに反応させた。
【０４０６】
ｄ．）３２ｃ（５．１０ｇ）を３０ｃと同様に水素添加した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ　０〜５％）によりｔ−ブチル　５−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ペンチルカルバメート３．００ｇが得られた；
【０４０７】
【外６６】

【０４０８】
ｅ．）ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中の３２ｄ（０．７８ミリモル、０．２５ｇ）の溶液にＴＦＡ（７．７８ミリモル、０．８９ｇ）を添加し、この溶液を２０時間後撹拌し、蒸発させ、１Ｍメタノール系ＨＣｌ溶液を用いて塩酸塩に変換させた；２５０ｍｇ；
【０４０９】
【外６７】

【０４１０】
Ｎ^１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ブタン−１，４−ジアミン（トリフルオロアセテート）　（３３）
化合物３と同様に、Ｎ−Ｂｏｃ−１，４−ジアミノブタン９．８７ｇ（５２．３ミリモル）を出発物質として製造した。３ａと同様に反応させた後、Ｎ−Ｂｏｃ　４−｛［（２−アミノアニリノ）カルボチオイル］アミノ｝ブタン−１−アミン１７．０８ｇが得られた；
【０４１１】
【外６８】

【０４１２】
引き続き脱硫環化し、ＴＦＡでＢｏｃ基を分解することにより褐色の固体を得、この固体を数回ｎ−ペンタンと撹拌し、その後ＣＨ_３ＯＨ／メチル−ｔ−ブチルエーテルからの混合物から再結晶させた；
【０４１３】
【外６９】

【０４１４】
Ｉ．Ｂ．式Ｉの化合物
例Ｉ：
｛５−メチル−６−オキソ−３−｛４−（２−ピリジニルアミノ）ブトキシ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル｝酢酸　水（３ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の｛５−メチル−６−オキソ−３−｛４−（２−ピリジニルアミノ）−ブトキシ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル｝酢酸メチルエステル（１５、０．０１ミリモル、６．７ｍｇ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．０１ミリモル、１３８．７ｍｇ）を添加した。混合物を一晩６０℃で後撹拌した。これを濃縮した後水を添加し、溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。水相を回転蒸発器中で濃縮した。凍結乾燥により３．１０ｍｇが得られた；
【０４１５】
【外７０】

【０４１６】
例ＩＩ：
ナトリウム｛５−メチル−６−オキソ−３−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル）アセテート
水（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の｛５−メチル−６−オキソ−３−［３−（２−ピリジニルアミノ）−プロポキシ］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル）酢酸メチルエステル（１８、０．０１ミリモル、５．０ｍｇ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．０１ミリモル、１０６．４ｍｇ）を添加した。混合物を一晩６０℃で後撹拌した。これを濃縮した後水を添加し、溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。水相を回転蒸発器中で濃縮した。凍結乾燥により３．１６ｍｇが得られた；
【０４１７】
【外７１】

【０４１８】
例ＩＩＩ：
ナトリウム［３−（｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝−カルボニル）−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル］アセテート
水（６ｍＬ）／ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に溶解された［３−（｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル］酢酸メチルエステル（２１、０．０３ミリモル、１５．０ｍｇ）を０℃でＮａＯＨ（０．０３ミリモル、２５４．６ｍｇ）と混合し、一晩室温で後撹拌した。この混合物を回転蒸発器中で濃縮した後、残渣を水／ＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り出し、数回ＣＨ_２Ｃｌ_２およびジエチルエーテルで抽出した。凍結乾燥により白色の塩９．２ｍｇが得られた；
【０４１９】
【外７２】

【０４２０】
例ＩＶ：
ナトリウム（５−メチル−６−オキソ−３−（｛［３−（２−ピリジニルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル］アセテート
水（６ｍＬ）／ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に溶解された（５−メチル−６−オキソ−３−（｛［３−（２−ピリジニルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル］酢酸メチルエステル（２２、０．０３ミリモル、１４．０ｍｇ）を０℃でＮａＯＨ（０．０３ミリモル、０．２８ｍＬ、０．１Ｎ水溶液）と混合し、一晩室温で後撹拌した。この混合物を回転蒸発器中で濃縮した後、残渣を水／ＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り出し、数回ＣＨＣｌ_３およびジエチルエーテルで抽出した。凍結乾燥により塩５．１ｍｇが得られた。
【０４２１】
【外７３】

【０４２２】
例Ｖ：
（２Ｅ，Ｚ）−［３−（｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン］エタン酸メチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ミリモル、３８．３ｍｇ）およびＨＡＴＵ（０．３６ミリモル、５１．５０ｍｇ）を０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１１Ｅ，Ｚ）−１１−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−３−カルボン酸（２４、０．３０ミリモル、０．１ｇ）の溶液に添加した。その後混合物を１時間０℃で後撹拌し、ＤＭＦ中に溶解されたＮ−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（塩酸塩）（３）（０．３３ミリモル、８９．６ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３０ミリモル、３８．３ｍｇ）を注入した。混合物を３０分間０℃で後撹拌し、５時間室温で後撹拌した。この混合物を濃縮した後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／水を用いて取り出し、ＮａＨＣＯ_３水で洗浄した後５％クエン酸溶液で洗浄し、ＮａＨＣＯ_３水で緩衝し、最後に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。濃縮およびカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２　０〜１００％　ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ　０〜１００％）により目的物質７０．０ｍｇが得られた；
【０４２３】
【外７４】

【０４２４】
例ＶＩ：
（２Ｅ，Ｚ）−［３−（｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン］エタン酸
水（３ｍＬ）／ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解された（２Ｅ，Ｚ）−［３−（｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン］エタン酸メチルエステル（例Ｖ、０．０４ミリモル、２０．０ｍｇ）に、５℃でＬｉＯＨ水（０．３４ミリモル、８．３ｍｇ）を滴加し、一晩室温で後撹拌した。この混合物を回転蒸発器中で濃縮させた後、残渣を水／ＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り出し、数回ＣＨＣｌ_３およびジエチルエーテルで抽出した。水相を０℃でｐＨ４〜５に調節した。生じた沈殿物の濾過および乾燥により目的生成物１５．０ｍｇが得られた；
【０４２５】
【外７５】

【０４２６】
例ＶＩＩ：
ナトリウム（２Ｅ，Ｚ）−｛５−メチル−６−オキソ−３−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ）−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン｝エタノエート
水（６ｍＬ）／ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に溶解された（２Ｅ，Ｚ）−（５−メチル−６−オキソ−３−｛３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イリデン）エタン酸メチルエステル（１７、０．０３ミリモル、１５．０ｍｇ）を５℃でＮａＯＨ（０．０３ミリモル、３２１．１ｍｇ）と混合し、６時間６０℃に加熱した。この混合物を回転蒸発器中で濃縮させた後、残渣を水／ＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り出し、数回ＣＨＣｌ_３およびジエチルエーテルで抽出した。水相を凍結乾燥することにより白色の塩５．２ｍｇが得られた；
【０４２７】
【外７６】

【０４２８】
例ＶＩＩＩ：
ナトリウム［３−（｛［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）ペンチル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル］アセテート
水（７ｍＬ）／ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に溶解された［３−（｛［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）ペンチル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル］酢酸メチルエステル（２８、０．０４ミリモル、２０．０ｍｇ）を５℃でＮａＯＨ（０．０３ミリモル、３３３．９ｍｇ）と混合し、４時間４０℃に加熱した。この混合物を回転蒸発器中で濃縮した後、残渣を水／ＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り出し、数回ＣＨＣｌ_３およびジエチルエーテルで抽出した。水相を凍結乾燥することにより塩１４．６ｍｇが得られた；
【０４２９】
【外７７】

【０４３０】
例ＩＸ：
ナトリウム（３−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル）アセテート
水（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解された（３−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル）酢酸メチルエステル（２９、０．０８ミリモル、３７．０ｍｇ）を５℃でＮａＯＨ（０．０７ミリモル、７１１．０ｍｇ）と混合し、６時間４０℃に加熱した。この混合物を回転蒸発器中で濃縮した後、残渣を水／ＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り出し、数回ＣＨＣｌ_３およびジエチルエーテルで抽出した。水相を凍結乾燥することにより塩２８．６ｍｇが得られた；
【０４３１】
【外７８】

【０４３２】
例Ｘ：
メチル［５−メチル−６−オキソ−３（｛［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ブチル］アミノ｝カルボニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル］アセテート　ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中のエチルジイソプロピルアミン（０．２９ミリモル、１１４．２７ｍｇ）およびＨＡＴＵ（０．３５ミリモル、１３４．４５ｍｇ）を０℃で、１１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−３−カルボン酸（２０）（０．２９ミリモル、１００．００ｍｇ）の溶液に添加し、その後混合物を１時間０℃で後撹拌し、７−（４−アミノブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン（ビストリフルオロアセテート）（３０）（０．４１ミリモル、１３１．７５ｍｇ）、エチルジイソプロピルアミン（０．６４ミリモル、２５１．３９ｍｇ）を添加した。混合物を１時間０℃で後撹拌し、一晩室温で後撹拌した。この混合物を濃縮した後、残渣をエチルアセテート／水中に取り出し、５％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でｐＨ値を６．５に設定し、エチルアセテートで抽出した。濃縮およびシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ　０〜１００％）を行うことにより、目的生成物７１．８０ｍｇが得られた；
【０４３３】
【外７９】

【０４３４】
例ＸＩ：
ナトリウム［５−メチル−６−オキソ−３−（｛［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ブチル］アミノ｝カルボニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル］アセテート
例ＩＩと同様にメチルエステル（例Ｘ）を鹸化した；目的物質４４．００ｍｇ；
【０４３５】
【外８０】

【０４３６】
例ＸＩＩ：
メチル｛３−［（｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）カルボニル］−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル｝アセテート　例Ｘと同様の、１１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−３−カルボン酸（２０）（０．２９ミリモル、１００．００ｍｇ）およびトランス−Ｎ−｛［４−（アミノメチル）シクロヘキシル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（二塩化水素化物）（３１）（０．３２ミリモル、１０２．８５ｍｇ）を出発物質とする製造。目的生成物９０．９０ｍｇ；
【０４３７】
【外８１】

【０４３８】
例ＶＩＩＩ：
｛３−［（｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）カルボニル］−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル｝酢酸
例ＩＩと同様にメチルエステル（例ＸＩＩ）を鹸化した；目的生成物９．５０ｍｇ；
【０４３９】
【外８２】

【０４４０】
例ＸＩＶ：
メチル［５−メチル−６−オキソ−３−（｛［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ペンチル］アミノ｝カルボニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル］アセテート
例Ｘと同様の、１１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−３−カルボン酸（２０）（０．２９ミリモル、１００．００ｍｇ）および５−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−１−塩化ペンタンアミニウム（３２）（０．４１ミリモル、１０５．５４ｍｇ）を出発物質とした製造。目的生成物１０２．００ｍｇ；
【０４４１】
【外８３】

【０４４２】
例ＸＶ：
［５−メチル−６−オキソ−３−（｛［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ペンチル］アミノ｝カルボニル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル］酢酸
例ＩＩと同様にメチルエステル（例ＸＩＶ）を鹸化した；目的生成物４９．２０ｍｇ（ＨＰＬＣによる純度約９５％）；
【０４４３】
【外８４】

【０４４４】
例ＸＶＩ：
メチル［３−（｛［４−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）ブチル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル］アセテート
２１と同様の、１１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−３−カルボン酸（２０）（０．２９ミリモル、１００．００ｍｇ）とＮ^１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ブタン−１，４−ジアミン（トリフルオロアセテート）（３３）（０．３２ミリモル、１０３．１８）との結合、およびシリカゲル上でのクロマトグラフィー（エチルアセテート／ＣＨ_３ＯＨ　０〜１００％）による精製によって、目的生成物３９．５０ｍｇが得られた；
【０４４５】
【外８５】

【０４４６】
例ＸＶＩＩ：
［３−（｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）ブチル］アミノ｝カルボニル）−５−メチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル］酢酸
例ＩＩと同様にメチルエステル（例ＸＩＶ）を鹸化した；目的生成物１８．７０ｍｇ；
【０４４７】
【外８６】

【０４４８】
ＩＩ．生物学的な例
例Ｉ
インテグリンα_Ｖβ_３−アッセイ
インテグリンα_Ｖβ_３リガンドの同定および評価のために、本来のインテグリンα_Ｖβ_３リガンドであるビトロネクチンと試験物質との、固相に結合したインテグリンα_Ｖβ_３への結合に関する競合性に基づく試験系を使用した。
【０４４９】
方法
−微量定量プレートを２５０ｎｇ／ｍｌインテグリン−α_Ｖβ_３で０．０５ＭのＮａＨＣＯ_３中でｐＨ９．２；０．１ｍｌ／ウェルで被覆する；
−１％粉乳／アッセイバッファーで飽和；０．３ｍｌ／ウェル；０．５時間／室温
−０．０５％トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０／アッセイバッファーで３回洗浄
−０．１％粉乳／アッセイバッファー中の試験物質、５０μｌ／ウェル＋０．１％粉乳／アッセイバッファー中の０μｇ／ｍｌもしくは２μｇ／ｍｌヒトビトロネクチン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ　Ｔ００７）；５０μｌ／ウェル；１時間／室温
−０．０５％トゥイーン２０／アッセイバッファーで３回洗浄
−０．１％粉乳／アッセイバッファー中のペルオキシダーゼ（Ｋｏｒｄｉａ　ＳＡＶＮ−ＡＰＨＲＰ）に結合された１μｇ／ｍｌ抗ヒトビトロネクチン抗体；０．１ｍｌ／ウェル；１時間／室温
−０．０５％トゥイーン２０／アッセイバッファーで３回洗浄
−０．１ｍｌ／ウェル　ペルオキシダーゼ基質
−０．１ｍｌ／ウェル　２Ｍ　Ｈ_２ＳＯ_４で反応停止
−４５０ｎｍでの吸収を測定。
【０４５０】
インテグリン−α_Ｖβ_３：ヒト胎盤をノニデット（Ｎｏｎｉｄｅｔ）で可溶化し、インテグリン−α_Ｖβ_３を、ＧＲＧＤＳＰＫ−マトリクス（ＥＤＴＡで溶出）上で親和性により精製した。インテグリンα_ＩＩｂβ_３およびヒト血清アルブミンならびに界面活性剤およびＥＤＴＡによる不純物を、陰イオン交換クロマトグラフィーにより除去する。
【０４５１】
アッセイバッファー：５０ｍＭ　トリス（Ｔｒｉｓ）　ｐＨ７．５；１００ｍＭ　ＮａＣｌ；１ｍＭ　ＣａＣｌ_２；１ｍＭ　ＭｇＣｌ_２；１０μＭ　ＭｎＣｌ２
ペルオキシダーゼ基質：ＴＭＢ溶液（ＤＭＳＯ中の４２ｍＭ　ＴＭＢ）０．１ｍｌおよび基質バッファー（０．１Ｍ　Ｎａアセテート　ｐＨ４．９）１０ｍｌを混合、次に３％Ｈ_２Ｏ_２　１４．７μｌを添加。
【０４５２】
様々に希釈した試験物質をアッセイで使用し、ＩＣ_５０値を測定する（リガンドの５０％が置換された場合のリガンドの濃度）。この場合、例１からの化合物が最高の結果を示した。
【０４５３】
例２
インテグリンα_ＩＩｂβ_３−アッセイ
アッセイは、本来のインテグリンα_ＩＩｂβ_３リガンドであるフィブリノーゲンと試験物質との、インテグリンα_ＩＩｂβ_３への結合に関する競合性に基づくものである。
【０４５４】
方法
−微量定量プレートを１０μｇ／ｍｌフィブリノーゲン（カルビオヒェム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）３４１５７８）で０．０５ＭのＮａＨＣＯ_３中でｐＨ９．２；０．１ｍｌ／ウェルで被覆する；
−１％ＢＳＡ／ＰＢＳで飽和；０．３ｍｌ／ウェル；３０分間／室温
−０．０５％トゥイーン２０／ＰＢＳで３回洗浄
−０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中の試験物質；５０μｌ／ウェル＋０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中の２００μｇ／ｍｌインテグリンα_ＩＩｂβ_３（Ｋｏｒｄｉａ）；５０μｌ／ウェル；２〜４時間／室温
−上記の通り３回洗浄
−ビオチン化した抗インテグリンα_ＩＩｂβ_３抗体（Ｄｉａｎｏｖａ　ＣＢＬ
１３０Ｂ）；０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中で１：１０００；０．１ｍｌ／ウェル；２〜４時間／室温
−前記のように３回洗浄
−０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中で１：１００００であるストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ複合体（Ｂ．Ｍ．１０８９１５３）；０．１ｍｌ／ウェル；３０分／室温
−前記のように３回洗浄
−０．１ｍｌ／ウェル　ペルオキシダーゼ基質
−０．１ｍｌ／ウェル　２Ｍ　Ｈ_２ＳＯ_４で反応停止
−４５０ｎｍでの吸収を測定。
【０４５５】
ペルオキシダーゼ基質：ＴＭＢ溶液（ＤＭＳＯ中の４２ｍＭ　ＴＭＢ）０．１ｍｌおよび基質バッファー（０．１Ｍ　Ｎａアセテート　ｐＨ４．９）１０ｍｌを混合、次に３％Ｈ_２Ｏ_２　１４．７μｌを添加。
【０４５６】
様々に希釈した試験物質をアッセイで使用し、ＩＣ_５０値を測定する（リガンドの５０％が置換される場合のアンタゴニストの濃度）。物質の選択性は、インテグリンα_ＩＩｂβ_３アッセイでのＩＣ_５０値とインテグリンα_ｖβ_３アッセイでのＩＣ_５０値とを比較することにより決定されることができる。
【０４５７】
例３
ＣＡＭ−アッセイ
ＣＡＭ（漿尿膜）アッセイは、インテグリンα_ｖβ_３アンタゴニストのインビボ活性を評価するための一般的なモデルとして利用される。このアッセイは、腫瘍組織の血管形成および血管新生の阻害に基づくものである（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９７５．第７９巻、第５９７頁−第６１８頁；Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．１９８０、第４０巻、第２３００頁−第２３０９頁；Ｎａｔｕｒｅ　１９８７、３２９、６３０）。方法は公知技術水準と同様に行われる。ニワトリの胎児の血管の形成および移植腫瘍組織の増殖は容易に検出および評価することができる。
【０４５８】
例４
ウサギの目のアッセイ
インテグリンα_ｖβ_３アンタゴニストの存在における血管形成および血管新生の阻害を、実施例３と同様に、このインビボモデルで検出および評価することができる。このモデルは一般的なものであり、ウサギの目の端から角膜への血管の形成に基づく（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９９４、第９１巻、第４０８２頁−第４０８５頁；Ｓｃｉｅｎｃｅ　１９７６、第１９３巻、第７０頁−第７２頁）。方法は公知技術水準と同様に行われる。[0001]
The present invention relates to a novel compound that binds to the integrin receptor, in particular, as an integrin receptor ligand,_vβ₃-Its use as a ligand for integrin receptors, its use and pharmaceutical preparations containing said compounds.
[0002]
Integrins are cell surface-glycoprotein receptors that elicit interactions between similar and different cells and between cells and extracellular matrix proteins. These are involved in physiological processes such as hemostasis, wound healing, immune response and tissue structure formation / retention.
[0003]
Disorders in gene expression of cell adhesion molecules as well as dysfunction of receptors can cause many diseases, such as tumors, thromboembolic events, cardiovascular diseases, lung diseases, CNS, kidney, gastrointestinal tract diseases or inflammation pathologies. Become.
[0004]
Integrins are heterodimers consisting of non-conjugated α- and β-transmembrane subunits.
[0005]
Integrin alpha_vβ₃(Also called vitronectin receptor) are a large number of ligands, most of which have the amino acid sequence RGD-plasma proteins, extracellular matrix proteins, cell surface proteins-such as vitronectin, fibrinogen, fibronectin, von Willebrand factor, thrombosponge Osteontin, laminin, collagen, thrombin, tenascin, MMP-2, bone-saliva protein II, various viruses, fungi, such as surface molecules of Candida albicans, parasite proteins and bacterial proteins, natural integrin antagonists, such as disintegrin , Neurotoxins-Mambin-and worm proteins-decorsin, oratin-and some non-RGD ligands such as Cyr-61 and PECAM-1 (L. Piali, J. Cell Biol. 1995, 130, 451-460; Buckley, J. Cell Science 1996, 109, 437-445, J. Biol. Chem. 1998, 273, 3090-3096). Cell, 1986, 44, 517-518; Science 1987, 238, 491-497).
[0006]
Many integrin receptors show cross-reactivity with ligands having an RGD motif. Therefore integrin α_IIbβ₃(Also called platelet-fibrinogen receptor) distinguishes fibronectin, vitronectin, thrombospondin, von Willebrand factor and fibrinogen.
[0007]
Integrin alpha_vβ₃Are, inter alia, endothelial cells, platelets, monocytes / macrophages, smooth muscle cells, some B cells, fibroblasts, osteoclasts and various tumor cells, such as melanoma, glioblastoma, lung cancer, breast cancer, prostate cancer And expressed in bladder cancer, bone cancer or neuroblasts.
[0008]
Higher expression is observed in various pathological conditions, such as prothrombin status, vascular injury, tumor growth or metastasis or reperfusion, and in active cells, especially endothelial cells, smooth muscle cells or macrophages.
[0009]
Integrin alpha_vβ₃Involvement is demonstrated, inter alia, in the following disease profiles:
Restenosis after cardiovascular diseases such as atherosclerosis, vascular injury and angioplasty (Neointimabildung, Glattmuskellzelmigration and Proliferation) (J. Vasc. Surg, 1994, 19, 125-134; Circulation). 2203-2206), acute renal failure (Kidney Int. 1994, 46, 1050-1058; Proc. Natl. Acad. 1993, 90, 5700-5704; Kidney Int. 1995, 48, 1375-1385),
Cellular injury associated with angiogenesis, such as diabetic retinopathy or rheumatoid arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157. J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934),
Arterial thrombosis,
Stroke (Phase II Student mit ReoPro, Centocor Inc., 8th annual European Stroke Meeting),
Tumor induzierte Angiogenes in tumor metastasis or tumor growth (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502),
Osteoporosis (Knochenresorch nch Proliferation, Chemotaxis und Adhesion von Osteoclastane an Knochmatrix) (FASEB J. 1993, 7, 1973, 1375-3148, C1.
Hypertension (Am. J. Physiol. 1998, 275, H1449-H1454),
Psoriasis (Am. J. Pathol. 1995, 147, 1661-1667),
Hyperparathyroidism,
Paget's disease (J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 1810-1820),
Malignant hypercalcemia (Cancer Res. 1998, 58, 1930-1935),
Metastatic osteolytic lesions (Am J. Pathol. 1997, 150, 1383-1393),
Processes (eg, angiogenesis, Kaposi's sarcoma) induced by pathogenic proteins (eg, HIV-1 tat) (Blood 1999, 94, 663-672),
Inflammation (J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 102, 376-381),
Heart failure, CHF and
In the treatment and prevention of antiviral, antiparasitic, antibacterial or antibacterial (Adhesion and Internationalization) (J. Infect. Dis. 1999, 180, 156-166; J. Virology 1995, 69, 2664-). 2666; Cell 1993, 73, 309-319).
[0010]
Based on these important roles, the small molecule integrin α_vβ₃Pharmaceutical preparations containing ligands are among the indicators cited above all for high therapeutic or diagnostic use.
[0011]
Advantageous α_vβ₃-Integrin receptor ligand with higher affinity integrin alpha_vβ₃Binds to receptor.
[0012]
Particularly advantageous α_vβ₃The integrin receptor ligand is integrin α_vβ₃Have additional higher activity against_IIbβ₃At least 10 times, preferably at least 100 times lower.
[0013]
Many compounds, anti-α_vβ₃For monoclonal antibodies, antibodies with RGD binding sequences, natural RGD-containing proteins (eg, disintegrins) and small molecules, integrin α_vβ₃Show an antagonistic effect and a positive in vivo effect is detected (FEBS Letts 1991, 291, 50-54; J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271; J. Biol. Chem. 1994, 269). J. Cell Biol 1993, 51, 206-218; J. Biol. Chem. 1987, 262, 17703-17711; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1185-1208).
[0014]
Α based on a tricyclic structural element having a 7-membered ring_vβ₃-Integrin receptor antagonists are described in WO9906049, WO9911626 and WO9701540.
[0015]
EP 889037 describes tricyclic allergy inhibitors.
[0016]
US 54290123 describes tricyclic antagonists of the endothelin receptor.
[0017]
It is an object of the present invention to provide new integrin receptor ligands having advantageous properties.
[0018]
Accordingly, the formula I
BGL
Wherein B, G and L have the following meanings:
L is of the formula I_L
-UT-I_L
(Where
T represents a group COOH, a group hydrolyzable to COOH or a group bioequivalent to COOH, and
-U- is-(X_L)_a− (CR_L ¹R_L ²)_b-, -CR_L ¹= CR_L ²-, Ethinylene or = CR_L ¹Means-
a represents 0 or 1,
b represents 0, 1 or 2;
X_LIs CR_L ³R_L ⁴, NR_L ⁵, Means oxygen or sulfur,
R_L ¹, R_L ², R_L ³, R_L ⁴Are independently hydrogen, -T, -OH, -NR_L ⁶R_L ⁷, -CO-NH₂A halogen group, a branched or unbranched optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, C₂~ C₆-Alkenyl group, C₂~ C₆Alkynyl group, C₃~ C₇-Cycloalkyl group, -CO-NH (C₁~ C₆-Alkyl), -CO-N (C₁~ C₆-Alkyl)₂Or C₁~ C₄An alkoxy group, an optionally substituted C₁~ C₂-Alkylene-T, C₂-Alkenylene-T or C₂-Alkynylene-T, which means an optionally substituted aryl or arylalkyl group, or two radicals R each independently of one another_L ¹And R_L ²Or R_L ³And R_L ⁴Or optionally R_L ¹And R_L ³Represents a 3-7 membered saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring which may contain three different or identical heteroatoms O, N, S, which may be substituted together;
R_L ⁵, RL₆, R_L ⁷Independently of one another is hydrogen, a branched or unbranched optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, C₃~ C₇-Cycloalkyl group, CO-OC₁~ C₆-Alkyl group, SO₂-C₁~ C₆-Alkyl group or CO-C₁~ C₆An alkyl group or an optionally substituted CO-O-alkylene-aryl group, SO₂-Aryl group, CO-aryl group, SO₂-Alkylene-aryl group or CO-alkylene-aryl group).
G is the formula I_G
[0019]
Embedded image

[0020]
Wherein the structural element B is via Ar and the structural element L is X_GAnd is connected to the structural element G by a single bond or a double bond, and
Ar is a condensed aromatic 3- to 10-membered carbocyclic or heterocyclic ring which may contain up to 4 different or identical heteroatoms O, N, S substituted with up to 4 substituents Means
D_GX represents an optionally substituted fused 3-10 membered carbocyclic or heterocyclic ring which may contain up to 4 different or identical heteroatoms O, N, S;_GIs CR when single-bonded to the structural element L_G ¹Or nitrogen or carbon when double-bonded to the structural element L,
W_GIs -Y_G−N (R_G ⁵)-Or -N (R_G ⁵) -Y_GMeans-
Y_GIs CO, CS, C = NR_G ²Or CR_G ³R_G ⁴Means
R_G ¹Is hydrogen, halogen, a hydroxy group or a branched or unbranched optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group or C₁~ C₄-Means an alkoxy group,
R_G ²Is hydrogen, a hydroxy group, a branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, C₁~ C₄-Alkoxy group, C₃~ C₇-Cycloalkyl group or -OC₃~ C₇-A cycloalkyl group or an aryl group which may be substituted, -O-aryl, an arylalkyl group or -O-alkylene-aryl group,
R_G ³, R_G ⁴Independently of one another is hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, C2-C6-alkenyl group, C₂~ C₆-Alkynyl group or C₁~ C₄-Means an alkoxy group or both groups R_G ³And R_G ⁴Are taken together to form a cyclic acetal, -O-CH₂-CH₂-O- or -O-CH₂-O-, or both groups R_G ³And R_G ⁴May be substituted together with C₃~ C₇A cycloalkyl group, with the proviso that
C₁~ C₆-Excluding a COOH group or a carboxylate as a substituent of the alkyl group,
R_G ⁵Is the group R_G ^5AOr group C₀~ C₆-Alkylene-R_G ^5B, C₂~ C₄-Alkenylene-R_G ^5B, C₂~ C₄-Alkynylene-R_G ^5B, C₁~ C₆-Oxoalkylene-R_G ^5B, C₂~ C₄-Oxoalkenylene-R_G ^5B, C₂~ C₄-Oxoalkynylene-R_G ^5B, C₁~ C₄-Aminoalkylene-R_G ^5B, C₂~ C₄-Aminoalkenylene-R_G ^5B, C₂~ C₄-Aminoalkynylene-R_G ^5B, C₂~ C₄-Alkylene-R_G ^5B(The above group is a group R_G ^5AAnd R_G ^5CMay be substituted with one or more groups selected from
R_G ^5AIs the group COR_G ^5G, COC (R_G ^5E)₂(R_G ^5H), CSR_G ^5G, S (O)_g1-OR_G ^5E, S (O)_g1−N (R_G ^5E) (R_G ^5F), PO (OR_G ^5E), PO (OR_G ^5E)₂, B (OR_G ^5E)₂, NO₂Or means tetrazolyl,
R_G ^5BIs hydrogen or optionally substituted C₃~ C₇-Cycloalkyl group, C₃~ C₇A cycloheteroalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group,
R_G ^5CIs hydrogen, halogen, CN, NO₂, OR_G ^5D, CF3 or the group N (R_G ^5E) (R_G ^5D), CF₃S (O)_g2, CO₂R_G ^5E, CO-N (R_G ^5E)₂, C₀~ C₆-Alkylene-R_G ^5B, C₁~ C₆-Oxoalkylene-R_G ^5B, C₂~ C₄-Alkenylene-R_G ^5BOr C₂~ C₄-Alkynylene-R_G ^5BMeans
R_G ^5DIs the group R_G ^5E, -CO-R_G ^5E, CO-OR_G ^5J, CO-N (R_G ^5E)₂, S (O)_g1-R_G ^5EOr S (O)_g1−N (R_G ^5E)₂Means
R_G ^5EIs hydrogen, optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, aryl-C₀~ C₆-Alkylene group, C₃~ C₇-Cycloalkyl group, C₀~ C₆An alkylene group, a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group,
R_G ^5FIs the group R_G ^5E, CO-R_G ^5EOr CO-OR_G ^5EMeans
R_G ^5GIs the group OR_G ^5E, N (R_G ^5E) (R_G ^5F), N (R_G ^5E) -SO₂-R_G ^5E, N (R_G ^5E) (OR_G ^5E), OC (R_G ^5E)₂-CO-OR_G ^5E, OC (R_G ^5E)₂-O-CO-R_G ^5E, OC (R_G ^5E)₂-CO-N (R_G ^5E)₂Or CF₃Means
R_G ^5HIs the group OR_G ^5E, CN, S (O)_g2-R_G ^5E, S (O)_g1−N (R_G ^5E)₂, CO-R_G ^5E, C (O) N (R_G ^5E)₂Or CO₂-R_G ^5EMeans
R_G ^5JIs hydrogen or optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group or aryl-C₀~ C₆-Means an alkylene group,
g1 means 1 or 2, and
g2 means 0, 1 or 2, provided that
W_G= -Y_G−N (R_G ⁵)-, R_G ⁵For the group-(CH₂)_m-COR_G ⁶Is excluded,
m represents 1 or 2,
R_G ⁶Is -OR ', -NR'R ", -NR'SO₂R '' ', -NR'OR', -OCR'2C (O) OR ', -OCR'₂OC (O) R ', -COR'₂C (O) NR '₂, -CF₃Or -COC (R ')₂R_G ⁷Means
R_G ⁷Is -OR ', -CN, -S (O)_rR ', S (O)₂N (R ')₂, -C (O) R'C (O) NR '₂Or -CO₂R '
r represents 0, 1 or 2;
R 'is hydrogen, C₁~ C₆-Alkyl, C₃~ C₇-Cycloalkyl-C₀~ C₄-Alkyl or aryl-C₀~ C₄-Means alkyl,
R ″ is R ′, —C (O) R ′ or —C (O) OR_G ⁸Means
R '' 'is C₁~ C₆-Alkyl, C₃~ C₇-Cycloalkyl-C₀~ C₄-Alkyl or aryl-C₀~ C₄-Means alkyl,
R_G ⁸Is hydrogen, C₁~ C₆-Alkyl, C₃~ C₇-Cycloalkyl-C₀~ C₄-Alkyl or aryl-C₀~ C₄-Means alkyl).
B may form a hydrogen bridge as a hydrogen acceptor under physiological conditions, wherein at least one hydrogen acceptor atom is attached to the structural element G along the shortest possible path along the structural element skeleton. As well as physiologically acceptable salts, prodrugs and pure or enantiomeric or diastereomeric forms and tautomers. Body shape was found.
[0021]
In the structural element L, T means a group that can be hydrolyzed to COOH or a group that is biologically equivalent to COOH.
[0022]
The group hydrolyzable to COOH means a group that is converted to a group COOH after hydrolysis.
[0023]
For example, for a group T that can be hydrolyzed to COOH,
[0024]
Embedded image

[0025]
Wherein R is_T ¹Has the following meaning:
a) OM, where M is a metal cation such as an alkali metal cation such as lithium, sodium, potassium, equivalent alkaline earth metal cations such as calcium, magnesium and barium or an environmentally acceptable organic ammonium ion such as Primary, secondary, tertiary or quaternary C₁~ C₄Alkylammonium or ammonium ions, for example ONa, OK or OLi,
b) C branched or unbranched, optionally substituted by halogen₁~ C₈Alkoxy groups, for example methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, 1,1-dimethylethoxy, especially methoxy, ethoxy, 1-methylethoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy Octoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-tri Fluoroethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or pentafluoroethoxy,
c) branched or unbranched, optionally halogen-substituted C₁~ C₄An alkylthio group, for example a methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1,1-dimethylethylthio group,
d) optionally substituted -O-alkylene-aryl groups, for example -O-benzyl,
e) R_T ¹Is further a group-(O)_m−N (R¹⁸) (R¹⁹) Wherein m represents 0 or 1 and R¹⁸And R¹⁹May be the same or different and have the following meaning:
hydrogen,
Branched or unbranched, optionally substituted
C₁~ C₆-Alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethyl Propyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, , 1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or 1-ethyl- 2-methylpropyl or a correspondingly substituted group, preferably methyl, ethyl, propyl, butyl or i-butyl,
C₂~ C₆-Alkenyl groups such as vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl -2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-methyl -2-propenyl, 1,2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl -2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-methyl 4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 3-methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1,1-dimethyl-2-butenyl, 1,1-dimethyl-3-butenyl, 1,2-dimethyl-2-butenyl, 1,2-dimethyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3- Butenyl, 1,1,2-trimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl and 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl, especially 2-propenyl, 2-butenyl, 3-methyl − - butenyl or 3-methyl-2-pentenyl or the corresponding substituents,
C₂~ C₆-Alkynyl groups such as ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl -3-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1,1-dimethyl-2-propynyl, 1-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-methyl -2-pentynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 3-methyl-4 -Pentynyl, 4-methyl-2-pentynyl, 1,1-dimethyl-2-butynyl, 1,1-dimethyl-3-butynyl, 1,2-dimethyl-3- Tinyl, 2,2-dimethyl-3-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl, 1-ethyl-3-butynyl, 2-ethyl-3-butynyl and 1-ethyl-1-methyl-2-propynyl, preferably Is 2-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-propynyl or 1-methyl-2-butynyl or a corresponding substituted group,
C₃~ C₈Cycloalkyl, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, cyclooctyl or correspondingly substituted radicals,
Or phenyl, optionally halogen, nitro, cyano, C₁~ C₄-Alkyl, C₁~ C₄-Halogenalkyl, C₁~ C₄-Alkoxy, C₁~ C₄-Halogenalkoxy or C₁~ C₄Phenyl mono- or polysubstituted, for example mono- or tri-substituted by alkylthio, for example 2-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-methylphenyl, 3-nitrophenyl, 4-cyanophenyl, -Trifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-trifluoroethoxyphenyl, 2-methylthiophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2-methoxy-3-methylphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2-nitro-5 -Cyanophenyl, having 2,6-difluorophenyl, or R¹⁸And R¹⁹Are ring closed together, optionally substituted, for example C₁~ C₄-C optionally substituted by alkyl and having a heteroatom selected from the group of oxygen, sulfur or nitrogen₄~ C₇-Alkylene chains, for example-(CH₂)₄-,-(CH₂)₅-,-(CH₂)₆-,-(CH₂)₇-,-(CH₂)₂-O- (CH₂)₂-, -CH₂-S- (CH₂)₃-,-(CH₂)₂-O- (CH₂)₃-, -NH- (CH₂)₃-, -CH₂-NH- (CH₂)₂-, -CH₂-CH = CH-CH₂-, -CH = CH- (CH₂)₃-, -CO- (CH₂)₂-CO- or -CO- (CH₂)₃-Is formed.
[0026]
By a biologically equivalent group to COOH is meant a group capable of exchanging the function of the group COOH in the active substance with an equivalent bond-donating / accepting capacity or an equivalent charge distribution.
[0027]
For example, as a group which is biologically equivalent to -COOH, a group described in "The Practice of Medicinal Chemistry, Editor: CG Wermuth, Academic Press 1996, Seite 125 und 216", particularly a group -R = O (OH)₂, -SO₃H, tetrazole or acylsulfonamide.
[0028]
Preferred groups T are -COOH, -CO-OC₁~ C₈-Alkyl or -CO-O-benzyl.
[0029]
The group -U- in the structural element L is-(X_L)_a− (CR_L ¹R_L ²)_b-, -CR_L ¹= CR_L ²-, Ethinylene or = CR_L ¹-. Group = CR_L ¹In the case of-, the structural element L is bonded to the structural element G via a double bond.
[0030]
X_LIs the group CR_L ³R_L ⁴, NR_L ⁵, Oxygen or sulfur.
[0031]
Preferred groups -U- are groups -CR_L ¹= CR_L ²-, Ethinylene or-(X_L)_a− (CR_L ¹R_L ²)_b, Where X_LIs preferably CR_L ³R_L ⁴(A = 0 or 1) or oxygen (a = 1).
[0032]
A particularly preferred group -U- is a group-(X_L)_a− (CR_L ¹R_L ²)_b, Where X_LIs preferably CR_L ³R_L ⁴(A = 0 or 1) or oxygen (a = 1).
[0033]
A halogen group is a group represented by R in the structural element L_L ¹, R_L ², R_L ³Or R_L ⁴Means, for example, F, Cl, Br or I, preferably F.
[0034]
Branched or unbranched C₁~ C₆-An alkyl group refers to R in the structural element L_L ¹, R_L ², R_L ³Or R_L ⁴In, for example, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,1 -Dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or 1-ethyl-2- Methylpropyl, preferably branched or unbranched C₁~ C₄An alkyl group, for example methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1,1-dimethylethyl, particularly preferably methyl.
[0035]
Branched or unbranched C₂~ C₆-Alkenyl group refers to R in structural element L_L ¹, R_L ², R_L ³Or R_L ⁴For example, vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-2 -Butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2 -Propenyl, 1,2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2 -Pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-methyl-4 Pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 3-methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1,1-dimethyl-2-butenyl, 1,1-dimethyl-3-butenyl, 1,2- Dimethyl-2-butenyl, 1,2-dimethyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl, 2,3- Dimethyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 1, 1,2-trimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl and 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl, especially 2-propenyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-bu Te Means Le or 3-methyl-2-pentenyl.
[0036]
Branched or unbranched C₂~ C₆An alkynyl group is a group represented by R_L ¹, R_L ², R_L ³Or R_L ⁴For example, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3 -Butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1,1-dimethyl-2-propynyl, 1-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-methyl-2 -Pentynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 3-methyl-4-pentynyl , 4-methyl-2-pentynyl, 1,1-dimethyl-2-butynyl, 1,1-dimethyl-3-butynyl, 1,2-dimethyl-3-butynyl, , 2-Dimethyl-3-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl, 1-ethyl-3-butynyl, 2-ethyl-3-butynyl and 1-ethyl-1-methyl-2-propynyl, preferably ethynyl, Means 2-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-propynyl or 1-methyl-2-butynyl.
[0037]
Branched or unbranched C₃~ C₇-Cycloalkyl group is a group represented by R_L ¹, R_L ², R_L ³Or R_L ⁴Means, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
[0038]
Branched or unbranched C₁~ C₄-An alkoxy group is a group represented by R_L ¹, R_L ², R_L ³Or R_L ⁴Means, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1,1-dimethylethoxy.
[0039]
The group -CO-NH- (C₁~ C₆-Alkyl), -CO-N (C₁~ C₆-Alkyl)₂Is a secondary or tertiary amide and has an amide bond and, for example, R_L ¹, R_L ², R_L ³Or R_L ⁴Corresponding C as described above₁~ C₆-Consisting of an alkyl group.
[0040]
Group R_L ¹, R_L ², R_L ³Or R_L ⁴Is a further group
C₁~ C₂-Alkylene-T, such as methylene-T or ethylene-T, C₂-Alkenylene-T, such as ethenylene-T or C₂Alkynylene-T, for example ethynylene-T,
Aryl groups such as phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl or
An arylalkyl group such as benzyl or ethylenephenyl (homobenzyl), wherein said group is optionally substituted.
[0041]
Furthermore, two groups R each independently of one another_L ¹And R_L ²Or R_L ³And R_L ⁴Or optionally R_L ¹And R_L ³Together form an optionally substituted 3- to 7-membered saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring which may have up to three different or identical heteroatoms O, N, S. May be.
[0042]
R_L ¹, R_L ², R_L ³Or R_L ⁴All groups for are optionally substituted. Group R_L ¹, R_L ², R_L ³Or R_L ⁴And all other following substituted groups in the description, when these substituents are not specified in detail, correspond to up to 5 substituents independently selected from the following groups:
-NO₂, -NH₂, -OH, -CN, -COOH, -O-CH₂-COOH, halogen, branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₄An alkyl group, for example methyl, CF₃, C₂F₅Or CH₂F, -CO-OC₁~ C₄-Alkyl group, C₃~ C₆-Cycloalkyl group, C₁~ C₄-Alkoxy group, C₁~ C₄-Thioalkyl group, -NH-CO-OC₁~ C₄-Alkyl group, -O-CH₂-COO-C₁~ C₄-Alkyl, -NH-CO-C₁~ C₄-Alkyl, -CO-NH-C₁~ C₄-Alkyl, -NH-SO₂-C₁~ C₄-Alkyl, -SO₂-NH-C₁~ C₄-Alkyl, -N (C₁~ C₄-Alkyl)₂, -NH-C₁~ C₄-Alkyl group or -SO₂-C₁~ C₄-Alkyl groups such as -SO₂-CF₃, An optionally substituted -NH-CO-aryl group, -CO-NH-aryl group, -NH-CO-O-aryl group, -NH-CO-O-alkylene-aryl group, -NH-SO₂-Aryl group, -SO₂-NH-aryl group, -CO-NH-benzyl group, -NH-SO₂-Benzyl group or -SO₂-NH-benzyl group, optionally substituted group -SO₂NR_S ²R_S ³Or -CO-NR_S ²R_S ³, In which case the group R_S ²And R_S ³Is independently of the following R_L ⁵Or both groups R_S ²And R_S ³Together have up to 3 other different or identical heteroatoms O, N, S in addition to the 3- to 6-membered, optionally substituted saturated, unsaturated or aromatic, ring nitrogen. Up to three different or identical heteroatoms O, saturated or unsaturated or aromatic, wherein two radicals, optionally substituted by said heterocycle, are fused together, A carbocyclic or heterocyclic ring which may have N and S, and the ring forms a heterocyclic ring which may be optionally substituted or to which another optionally substituted ring may be fused; I do.
[0043]
Unless otherwise specified, in the case of a substituted heteroaryl group attached to all termini, the two substituents may be a fused 5- to 7-membered unsaturated or aromatic carbon. A ring may be formed.
[0044]
The preferred group R_L ¹, R_L ², R_L ³Or R_L ⁴Are independently of one another hydrogen, halogen, branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₄-Alkyl group, C₁~ C₄-Alkoxy group or C₃~ C₇-Cycloalkyl group or group -NR_L ⁶R_L ⁷It is.
[0045]
Particularly advantageous groups R_L ¹, R_L ², R_L ³Or R_L ⁴Independently of one another is hydrogen, fluorine or a branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₄An alkyl group, preferably methyl.
[0046]
The group R in the structural element L_L ⁵, R_L ⁶, R_L ⁷Is independently of one another hydrogen, branched or unbranched, optionally substituted
C₁~ C₆An alkyl group, for example R_L ¹C described for₁~ C₆An alkyl group,
C₃~ C₇A cycloalkyl group such as R_L ¹With respect to C₃~ C₇-Cycloalkyl group,
CO-O, SO₂Or CO and, for example, R_L ¹With respect to C₁~ C₆-CO-OC comprising an alkyl group₁~ C₆-Alkyl group, SO₂-C₁~ C₆-Alkyl group or CO-C₁~ C₆-Alkyl group
Or CO-O, SO₂Or CO and, for example, R_L ¹With respect to C₁~ C₆An optionally substituted CO-O-alkylene-aryl group consisting of an aryl group or an arylalkyl group, SO₂-Aryl group, SO₂-Alkylene-aryl group or CO-alkylene-aryl group
Means
[0047]
R in structuring element L_L ⁶Preferred groups for are hydrogen, branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₄-Alkyl group, CO-OC₁~ C₄-Alkyl group, CO-C₁~ C₄-Alkyl group or SO₂-C₁~ C₄An alkyl group or an optionally substituted CO-O-benzyl group, SO₂-Aryl group, SO₂-Alkylene-aryl or CO-aryl.
[0048]
R in structuring element L_L ⁷Preferred radicals for are hydrogen or branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₄-An alkyl group.
[0049]
Preferred structural elements L comprise the preferred groups of structural elements.
[0050]
Particularly advantageous structural elements L comprise particularly advantageous groups of structural elements.
[0051]
G is the formula I_G
[0052]
Embedded image

[0053]
Wherein the structural element B is via Ar and the structural element L is X_GIs bonded to the structural element G by a single bond or a double bond via
[0054]
Ar is a condensed aromatic 3- to 10-membered carbocyclic or heterocyclic ring which may contain up to 4 different or identical heteroatoms O, N, S substituted with up to 4 substituents Means
[0055]
Advantageously, Ar is a condensed, aromatic 3- to 6-membered double-bonded structure optionally substituted by up to two substituents:
[0056]
Embedded image

[0057]
In particular, the following double-bonded structural formulas:
[0058]
Embedded image

[0059]
Means a carbocyclic or heterocyclic ring selected from
[0060]
The substitution pattern of Ar for structural element B is not important. Advantageously, substitution is effected especially on 5- and 6-membered rings._GAnd ortho or meta, when said position is not occupied by a heteroatom.
[0061]
D in structural element G_GMeans an optionally substituted, fused, 3- to 10-membered aromatic carbocyclic or heterocyclic ring which may contain up to 4 different or identical heteroatoms O, N, S.
[0062]
Advantageously D_GIs a substituted or fused, aromatic or unsaturated 3- to 6-membered carbon containing up to 3 different or identical heteroatoms O, N, S, optionally substituted with up to 2 substituents Means a ring or a heterocycle.
[0063]
Particularly preferred is D_GIs an optionally substituted, fused, unsaturated or aromatic 3- to 6-membered, for example, double-bonded structural formula:
[0064]
Embedded image

[0065]
In particular, the following double-bonded structural formulas:
[0066]
Embedded image

[0067]
Means a carbocyclic or heterocyclic ring selected from
[0068]
X_GIs CR when single-bonded to the structural element L_G ¹Or, when it is double-bonded to nitrogen or structural element L, it means carbon.
[0069]
Advantageously X_GIs CR for a single bond_G ¹Or, when it is double-bonded to the structural element L, it means carbon.
[0070]
Particularly preferably X_GIs CR_G ¹And bonded to the structural element L via a single bond.
[0071]
W in structural element G_GIs a double-bonded group -Y_G−N (R_G ⁵)-Or -N (R_G ⁵) -Y_GMeans-.
[0072]
Y in structural element G_GIs CO, CS, C = NR_G ²Or CR_G ³R_G ⁴, Advantageously CO, C = NR_G ²Or CR_G ³R_G ⁴Particularly preferably CO or CR_G ³R_G ⁴Means
[0073]
Structural element X_GR in_G ¹Is hydrogen, halogen such as Cl, F, Br or I, a hydroxy group or a branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl, preferably C₁~ C₄An alkyl group or, for example, R_L ¹C as described respectively for₁~ C₄-Means an alkoxy group.
[0074]
R_G ¹Preferred groups for are hydrogen, hydroxy and optionally substituted C₁~ C₄-Alkyl group or C₁~ C₄-An alkoxy group.
[0075]
R_G ¹A particularly preferred group for is hydrogen and C substituted by carboxy.₁~ C₄-Alkyl group or C₁~ C₄An alkoxy group, especially the group -CH₂COOH or -O-CH₂COOH.
[0076]
R in structural element G_G ²Is, for example, R_L ¹For hydrogen, hydroxy, branched or unbranched, optionally substituted C, respectively, as described above.₁~ C₆-Alkyl group, C₁~ C₄-Alkoxy group or C₃~ C₇-Cycloalkyl group,
Optionally substituted ether groups and for example R_L ¹About C₃~ C₇-OC comprising a cycloalkyl group₃~ C₇-Cycloalkyl group,
For example, R_L ¹For each optionally substituted aryl group or arylalkyl group,
The group -O- and for example R_L ¹Means an optionally substituted -O-aryl or -O-alkylenearyl group consisting of an aryl or arylalkyl group as described above.
[0077]
Preferred groups R in structural element G_G ²Is hydrogen, hydroxy or a branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆Alkyl groups, especially methyl or C₁~ C₄An alkoxy group, especially methoxy.
[0078]
As the substituent, for example, the substituents mentioned above correspond.
[0079]
R_G ³And R_G ⁴Is independently of one another hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, C₂~ C₆-Alkenyl group, C₂~ C₆-Alkynyl group or C₁~ C₄An alkoxy group or both groups R_G ³And R_G ⁴Are taken together to form a cyclic acetal-O-CH₂-CH₂-O- or -O-CH₂-O- or both groups R_G ³And R_G ⁴Together form optionally substituted C₃~ C₇-Cycloalkyl group, with the proviso that C₁~ C₆Excluding the group COOH or carboxylic esters as substituents on the alkyl group;
[0080]
In an advantageous embodiment, all radicals R_G ³And R_G ⁴Exclude the groups COOH or carboxylic acids as substituents for.
[0081]
Optionally substituted C, branched or unbranched₁~ C₆-Alkyl group, C₂~ C₆-Alkenyl group, C₂~ C₆-Alkynyl group or C₁~ C₄-An alkoxy group is a group represented by R_G ³Or R_G ⁴Are independent of one another, for example the respective R_L ¹Means the groups described above.
[0082]
Further, both groups R_G ³And R_G ⁴Together form a cyclic acetal, such as -O-CH₂-CH₂-O- or -O-CH₂-O- is formed.
[0083]
Further, both groups R_G ³And R_G ⁴Together form optionally substituted C₃~ C₇A cycloalkyl group may be formed.
[0084]
R_G ³Or R_G ⁴Preferred groups for are hydrogen, C₁~ C₆-Alkyl, C₁~ C₄-Alkoxy, both radicals R_G ³And R_G ⁴Together form a cyclic acetal, such as -O-CH₂-CH₂-O- or -O-CH₂-O- is formed.
[0085]
A particularly preferred radical for RG3 or RG4 is hydrogen independently of one another, and both radicals RG3 and RG4 together form a cyclic acetal, in particular -O-CH₂-CH₂-O- or -O-CH₂-O-
R_G ⁵Is the group R_G ^5AOr group C₀~ C₆-Alkylene-R_G ^5B, C₂~ C₄-Alkenylene-R_G ^5B, C₂~ C₄-Alkynylene-R_G ^5B, C₁~ C₆-Oxoalkylene-R_G ^5B, C₂~ C₄-Oxoalkenylene-R_G ^5B, C₂~ C₄-Oxoalkynylene-R_G ^5B, C₁~ C₄-Aminoalkylene-R_G ^5B, C₂~ C₄-Aminoalkenylene-R_G ^5B, C₂~ C₄-Aminoalkynylene-R_G ^5B, C₂~ C₄-Alkylene-R_G ^5B(The above group is a group R_G ^5AAnd R_G ^5CWhich may be substituted with one or more groups selected from
R_G ^5AIs the group COR_G ^5G, COC (R_G ^5E)₂(R_G ^5H), CSR_G ^5G, S (O)_g1-OR_G ^5E, S (O)_g1−N (R_G ^5E) (R_G ^5F), PO (OR_G ^5E), PO (OR_G ^5E)₂, B (OR_G ^5E)₂, NO₂Or means tetrazolyl,
R_G ^5BIs hydrogen or optionally substituted C₃~ C₇-Cycloalkyl group, C₃~ C₇A cycloheteroalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group,
R_G ^5CIs hydrogen, halogen, CN, NO₂, OR_G ^5D, CF3 or the group N (R_G ^5E) (R_G ^5D), CF₃S (O)_g2, CO₂R_G ^5E, CO-N (R_G ^5E)₂, C₀~ C₆-Alkylene-R_G ^5B, C₁~ C₆-Oxoalkylene-R_G ^5B, C₂~ C₄-Alkenylene-R_G ^5BOr C₂~ C₄-Alkynylene-R_G ^5BMeans
R_G ^5DIs the group R_G ^5E, -CO-R_G ^5E, CO-OR_G ^5J, CO-N (R_G ^5E)₂, S (O)_g1-R_G ^5EOr S (O)_g1−N (R_G ^5E)₂Means
R_G ^5EIs hydrogen, optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, aryl-C₀~ C₆-Alkylene group, C₃~ C₇-Cycloalkyl-C₀~ C₆An alkylene group, a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group,
R_G ^5FIs the group R_G ^5E, CO-R_G ^5EOr CO-OR_G ^5EMeans
R_G ^5GIs the group OR_G ^5E, N (R_G ^5E) (R_G ^5F), N (R_G ^5E) -SO₂-R_G ^5E, N (R_G ^5E) (OR_G ^5E), OC (R_G ^5E)₂-CO-OR_G ^5E, OC (R_G ^5E)₂-O-CO-R_G ^5E, OC (R_G ^5E)₂-CO-N (R_G ^5E)₂Or CF₃Means
R_G ^5HIs the group OR_G ^5E, CN, S (O)_g2-R_G ^5E, S (O)_g1−N (R_G ^5E)₂, CO-R_G ^5E, C (O) N (R_G ^5E)₂Or CO₂-R_G ^5EMeans
R_G ^5JIs hydrogen or optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group or aryl-C₀~ C₆-Means an alkylene group,
g1 means 1 or 2, and
g2 means 0, 1 or 2, provided that
W_G= -Y_G−N (R_G ⁵)-, R_G ⁵For the group-(CH₂)_m-COR_G ⁶Is excluded,
m represents 1 or 2,
R_G ⁶Is -OR ', -NR'R ", -NR'SO₂R '' ', -NR'OR', -OCR'2C (O) OR ', -OCR'₂OC (O) R ', -COR'₂C (O) NR '₂, -CF₃Or -COC (R ')₂R_G ⁷Means
R_G ⁷Is -OR ', -CN, -S (O)_rR ', S (O)₂N (R ')₂, -C (O) R'C (O) NR '₂Or -CO₂R '
r represents 0, 1 or 2;
R 'is hydrogen, C₁~ C₆-Alkyl, C₃~ C₇-Cycloalkyl-C₀~ C₄-Alkyl or aryl-C₀~ C₄-Means alkyl,
R is R ', -C (O) R' or -C (O) OR_G ⁸Means
R '' 'is C₁~ C₆-Alkyl, C₃~ C₇-Cycloalkyl-C₀~ C₄-Alkyl or aryl-C₀~ C₄-Means alkyl,
R_G ⁸Is hydrogen, C₁~ C₆-Alkyl, C₃~ C₇-Cycloalkyl-C₀~ C₄-Alkyl or aryl-C₀~ C₄-Means alkyl.
[0086]
R_G ⁵In an advantageous embodiment of R_G ⁵About W_G= -N (R_G ⁵) -Y_GIn the case of-, the group-(CH₂)_m-COR_G ⁶Is excluded.
[0087]
R_G ⁵Other advantageous groups for are hydrogen,
R_L ¹About C₁~ C₆-Alkyl, C₃~ C₇-Cycloalkyl, aryl or arylalkyl,
Group COO-C₁~ C₆-Alkyl, SO₂-C₁~ C₆-Alkyl or CO-C₁~ C₆-Alkyl (wherein said groups are groups COO, SO₂Or CO and the aforementioned C₁~ C₆-Alkyl groups),
Group COO-C₁~ C₄-Alkylene-aryl, SO₂-Aryl, CO-aryl, CO-heteroaryl, SO₂-C₁~ C₄-Alkylene-aryl or CO-C₁~ C₄-Alkylene-aryl.
[0088]
R_G ⁵Particularly preferred groups for are hydrogen, methyl, ethyl, CH₂CF₃Benzyl or homobenzyl, wherein the phenyl group is optionally C₁~ C₄-Alkyl group, C₁~ C₄-Alkoxy or C₁~ C₄-Alkylthio group, CF₃, OH or halogen.
[0089]
R_G ⁵Particularly preferred groups for are hydrogen, methyl, ethyl, CH₂CF₃It is.
[0090]
The advantageous structural element G comprises at least one advantageous group of the structural element G, while the remaining groups may vary widely.
[0091]
Particularly advantageous structural elements G comprise the advantageous radicals of structural element G.
[0092]
More particularly advantageous structural elements G consist of particularly advantageous groups of structural elements G.
[0093]
Structural element B has at least one atom capable of forming a hydrogen bridge as a hydrogen acceptor under physiological conditions, wherein at least one hydrogen acceptor atom has the shortest possible path along the structural element skeleton Along with a structural element having a spacing of 4 to 15 atomic bonds to the structural element G. The form of the structural skeleton of the structural element B may vary widely.
[0094]
Physiological conditions include, as atoms that can form hydrogen bridges as hydrogen acceptors, for example, atoms having Lewis base properties, such as heteroatoms, nitrogen, oxygen or sulfur.
[0095]
Under physiological conditions, it means the predominant pH value at the site in the organism where the ligand interacts with the receptor. In said case, the physiological conditions have, for example, a pH value of 5-9.
[0096]
In an advantageous embodiment, the structural element B has the formula I_B
AE- I_B
Wherein A and E have the following meanings:
A is a group:
It may contain up to 4 heteroatoms selected from the group of O, N or S, 4-8 membered monocyclic saturated, unsaturated or aromatic, each independently of one another A hydrocarbon having an optionally substituted ring-nitrogen or carbon (provided that at least one heteroatom selected from the group consisting of O, N and S is contained in the structural element A) or
It may contain up to 6 heteroatoms selected from the group of O, N or S, 9 to 14 membered polycyclic saturated, unsaturated or aromatic, each optionally being independent of one another. Selected from hydrocarbons in which the ring-nitrogen or carbon may be each independently substituted (provided that at least one heteroatom selected from the group of O, N or S is contained in the structural element A) Structural elements, bases
[0097]
Embedded image

[0098]
(Where
Z_A ¹Represents oxygen, sulfur or an optionally substituted nitrogen, and
Z_A ²Represents an optionally substituted nitrogen, oxygen or sulfur) or a group
[0099]
Embedded image

[0100]
(Where
R_A ¹⁸, R_A ¹⁹Independently of one another is hydrogen, a branched or unbranched optionally substituted C₁~ C₈-Alkyl group, C₂~ C₆-Alkenyl group, C₂~ C₆Alkynyl group, C₁~ C₅-Alkylene-C₁~ C₄-Alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, heteroaryl, C₃~ C₇-Cycloalkyl group, C₁~ C₄-Alkylene-C₃~ C₇-Cycloalkyl group, arylalkyl group, C₁~ C₄-Alkylene-heterocycloalkyl group, C₁~ C₄-Alkylene-heterocycloalkenyl group or heteroarylalkyl group, or group -SO₂-R_G ¹¹, -CO-OR_G ¹¹, -CO-NR_G ¹¹R_G ^{11 *}Or -CO-R_G ¹¹Means), and
E denotes a spacer structural element in which the structural element A is covalently bonded to the structural element G, wherein the number of atomic bonds along the shortest possible path along the structural element skeleton E is 3 to 14]. Means a structural element.
[0101]
In a particularly advantageous embodiment, the structural element A has the formula I_A ¹Or I_A ¹⁸Structural elements
[0102]
Embedded image

[0103]
[Where,
m, p, and q independently of one another, mean 1, 2 or 3,
R_A ¹, R_A ²Is independently of one another hydrogen, CN, halogen, branched or unbranched optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group or CO-C₁~ C₆-An alkyl group or an optionally substituted aryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl group, a heteroarylalkyl group or C₃~ C₇-A cycloalkyl group or a group CO-OR_A ¹⁴, OR_A ¹⁴, SR_A ¹⁴, NR_A ^FifteenR_A ¹⁶, CO-NR_A ^FifteenR_A ¹⁶Or SO₂NR_A ^FifteenR_A ¹⁶Or both groups R_A ¹And R_A ²Is a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered unsaturated or aromatic carbocycle optionally containing up to 3 heteroatoms selected from the group of O, N or S Or a heterocyclic ring,
R_A ^Thirteen, R_A ^{13 *}Is independently of one another hydrogen, CN, halogen, branched or unbranched optionally substituted C₁~ C₆An alkyl group or an optionally substituted aryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl group, C₃~ C₇-A cycloalkyl group or a group CO-OR_A ¹⁴, OR_A ¹⁴, SR_A ¹⁴, NR_A ^FifteenR_A ¹⁶, SO₂-NR_A ^FifteenR_A ¹⁶Or CO-NR_A ^FifteenR_A ¹⁶Means
R_A ¹⁴Is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, alkylene-C₁~ C₄-Alkoxy group, C₂~ C₆-Alkenyl group, C₂~ C₆-Alkynyl group or C₁~ C₆-Alkylene-C₃~ C₇-A cycloalkyl group or an optionally substituted C₃~ C₇A cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group,
R_A ^Fifteen, R_A ¹⁶Independently of one another is hydrogen, a branched or unbranched optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, CO-C₁~ C₆-Alkyl group, SO₂-C₁~ C₆-Alkyl group, COO-C₁~ C₆-Alkyl group, CO-NH-C₁~ C₆-Alkyl group, arylalkyl group, COO-alkylene-aryl group, SO₂-Alkylene-aryl group, CO-NH-alkylene group, aryl group, CO-NH-alkylene-heteroaryl group or heteroarylalkyl group or optionally substituted C₃~ C₇-Cycloalkyl group, aryl group, CO-aryl group, CO-NH-aryl group, SO₂-Aryl, heteroaryl, CO-NH-heteroaryl group or CO-heteroaryl group,
R_A ³, R_A ⁴Are independently of each other hydrogen,-(CH₂)_n− (X_A)_j-R_A ¹²Or both radicals together have additionally 3 to 8 membered saturated, unsaturated or aromatic two further identical or different heteroatoms O, N or S. A good N-heterocycle, wherein said ring is substituted or the ring may be fused to another optionally substituted saturated, unsaturated or aromatic ring;
n means 0, 1, 2 or 3;
j means 0 or 1,
X_AIs -CO-, -CO-N (R_X ¹)-, -N (R_X ¹) -CO-, -N (R_X ¹) -CO-N (R_X ^{1 *})-, -N (R_X ¹) -CO-O-, -O-, -S-, -SO₂-, -SO₂−N (R_X ¹)-, -SO₂-O-, -CO-O-, -O-CO-N (R_X ¹)-, -N (R_X ¹)-Or -N (R_X ¹) -SO₂Means-
R_A ¹²Is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, C₁~ C₄-C optionally substituted with alkyl or aryl₂~ C₆-Alkynyl group or C₂~ C₆3 to 6 membered saturated or unsaturated, substituted with up to 3 identical or different groups of alkenyl groups or up to 3 different or identical heteroatoms having up to 3 different or identical heteroatoms O, N, S Ring, C₃~ C₇-A cycloalkyl, aryl or heteroaryl group, wherein the two groups are saturated, unsaturated or aromatic fused together, up to three different or identical heteroatoms O, N, S And the ring may be substituted or the ring may be fused with another optionally substituted saturated, unsaturated or aromatic ring. Or R_A ¹²Is R_X ¹Or R_X ^{1 *}C together with saturated or unsaturated, optionally having up to 2 other heteroatoms selected from the group of O, S or N₃~ C₇Forming a heterocycle,
R_X ¹, R_X ^{1 *}Independently of one another is hydrogen, a branched or unbranched optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, C₁~ C₆-Alkoxyalkyl, C₂~ C₆-Alkenyl group, C₂~ C₁₂-Alkynyl group, CO-C₁~ C₆-Alkyl group, CO-OC₁~ C₆-Alkyl group or SO₂-C₁~ C₆An alkyl group or an optionally substituted C₃~ C₇-Cycloalkyl group, aryl, arylalkyl group, CO-O-alkylene-aryl group, CO-alkylene-aryl group, CO-aryl, SO₂-Aryl group, heteroaryl, CO-heteroaryl group or SO₂An alkylene-aryl group,
R_A ⁶, R_A ^{6 *}Is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₄-Alkyl group, -CO-OC₁~ C₄-Alkyl group, arylalkyl group, -CO-O-alkylene-aryl group, -CO-O-allyl group, -CO-C₁~ C₄-Alkyl group, -CO-alkylene-aryl group, C₃~ C₇-Cycloalkyl group or -CO-allyl group or structural element I_A ⁷In both groups R_A ⁶And R_A ^{6 *}Is a optionally substituted saturated, unsaturated or aromatic heterocyclic ring which, in addition to the ring-nitrogen, may have up to two other different or identical heteroatoms O, N, S Means
R_A ⁷Is hydrogen, -OH, -CN, -CONH₂A branched or unbranched optionally substituted C₁~ C₄-Alkyl group, C₁~ C₄-Alkoxy group, C₃~ C₇-Cycloalkyl group or -O-CO-C₁~ C₄An alkyl group, or an optionally substituted arylalkyl group, -O-alkylene-aryl group, -O-CO-aryl group, -O-CO-alkylene-aryl group or -O-CO-allyl group. Or both groups R_A ⁶And R_A ⁷Represents an optionally substituted unsaturated or aromatic heterocyclic ring which may have up to two other different or identical heteroatoms O, N, S in addition to the ring nitrogen. ,
R_A ⁸Is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₄-Alkyl group, CO-C₁~ C₄-Alkyl group, SO₂-C₁~ C₄-Alkyl group or CO-OC₁~ C₄An alkyl group or an optionally substituted aryl group, a CO-aryl group, SO₂-Aryl, CO-O-aryl, CO-alkylene-aryl group, SO₂-Alkylene-aryl group, CO-O-alkylene-aryl group or alkylene-aryl group,
R_A ⁹, R_A ¹⁰Is independently of one another hydrogen, -CN, halogen, branched or unbranched optionally substituted C₁~ C₆An alkyl group or an optionally substituted aryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl group, C₃~ C₇-A cycloalkyl group or a group CO-OR_A ¹⁴, OR_A ¹⁴, SR_A ¹⁴, NR_A ^FifteenR_A ¹⁶, SO₂-NR_A ^FifteenR_A ¹⁶Or CO-NR_A ^FifteenR_A ¹⁶Or both groups R_A ⁹And R_A ¹⁰Is the structural element I_A ¹⁴It may have up to 3 different or identical heteroatoms O, N, S of 5-7 members saturated, unsaturated or aromatic, and optionally up to 3 identical or different groups. Means a substituted carbocycle or heterocycle,
R_A ¹¹Is hydrogen, -CN, halogen, branched or unbranched optionally substituted C₁~ C₆An alkyl group or an optionally substituted aryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl group, C₃~ C₇-A cycloalkyl group or a group CO-OR_A ¹⁴, OR_A ¹⁴, SR_A ¹⁴, NR_A ^FifteenR_A ^Fifteen, SO₂-NR_A ^FifteenR_A ¹⁶Or CO-NR_A ^FifteenR_A ¹⁶Means
R_A ¹⁷Represents hydrogen or the structural element I_A ¹⁶In both groups R_A ⁹And R_A ¹⁷Together may have up to 3 different or identical heteroatoms O, N, S in addition to the 5-7 membered saturated, unsaturated or aromatic ring nitrogen, and up to 3 Means a heterocyclic ring which may be substituted with the same or different groups,
R_A ¹⁸, R_A ¹⁹Is independently of one another hydrogen, a branched or unbranched optionally substituted C₁~ C₈-Alkyl group, C₂~ C₆-Alkenyl group, C₂~ C₆Alkynyl group, C₁~ C₅-Alkylene-C₁~ C₄-Alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, heteroaryl, C₃~ C₇-Cycloalkyl group, C₁~ C₄-Alkylene-C₃~ C₇-Cycloalkyl group, arylalkyl group, C₁~ C₄-Alkylene-heterocycloalkyl group, C₁~ C₄An alkylene-heterocycloalkenyl group or a heteroarylalkyl group, or R_G ¹¹A group unrelated to₂-R_G ¹¹, -CO-OR_G ¹¹, -CO-NR_G ¹¹R_G ^{11 *}Or -CO-R_G ¹¹Means
Z¹, Z², Z³, Z⁴Is independently of one another nitrogen, CH, C-halogen or branched or unbranched optionally substituted CC₁~ C₄-Alkyl group or CC₁~ C₄-Means an alkoxy group,
Z⁵Is NR_A ⁸, Oxygen or sulfur].
[0104]
In an even more particularly advantageous embodiment, the structural element A has the formula I_A ¹, I_A ⁴, I_A ⁷, I_A ⁸Or I_A ¹⁷Means the structural element of
[0105]
Optionally substituted C, branched or unbranched₁~ C₆-Alkyl group is represented by R_A ¹Or R_A ²Independently of each other, for example R_G ¹Means the corresponding groups mentioned above, preferably methyl or trifluoromethyl.
[0106]
A branched or unbranched, optionally substituted group CO-C₁~ C₆-Alkyl is represented by the structural element I_A ¹, I_A ², I_A ³Or I_A ¹⁷R in_A ¹Or R_A ²For example, CO and R_A ¹Or R_A ²A branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆-Consisting of an alkyl group.
[0107]
Optionally substituted heteroaryl, heteroarylalkyl, aryl, aryl, arylalkyl or C₃~ C₇-A cycloalkyl group is represented by R_A ¹Or R_A ²Independently of each other, for example R_G ⁷Means the corresponding groups described above.
[0108]
An optionally substituted group CO-OR_A ¹⁴, OR_A ¹⁴, SR_A ¹⁴, NR_A ^FifteenR_A ¹⁶, CO-NR_A ^FifteenR_A ¹⁶Or SO₂NR_A ^FifteenR_A ¹⁶Is R_A ¹Or R_A ²About, for example, CO-O, O, S, N, CO-N or SO₂-N and R as described in detail below_A ¹⁴, R_A ^FifteenOr R_A ¹⁶Group.
[0109]
Further, both groups R_A ¹And R_A ²Contains up to 3 heteroatoms selected from the group of O, N or S, optionally substituted, optionally substituted 5- or 6-membered, unsaturated or aromatic, Good carbocycles or heterocycles may be formed.
[0110]
R_A ^ThirteenAnd R_A ^{13 *}Are independently of one another hydrogen, CN, halogen, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine,
For example, R_G ¹With the above-mentioned branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆An alkyl group such as methyl or trifluoromethyl or
Optionally substituted aryl, arylalkyl, heteroaryl or for example each R_A ¹About C₃~ C₇-A cycloalkyl group or a group CO-OR_A ¹⁴, OR_A ¹⁴, SR_A ¹⁴, NR_A ^FifteenR_A ¹⁶, SO₂NR_A ^FifteenR_A ¹⁶Or CO-NR_A ^FifteenR_A ¹⁶Means
[0111]
R_A ^ThirteenAnd R_A ^{13 *}Preferred groups for are hydrogen, F, Cl, branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆An alkyl group, optionally substituted aryl or arylalkyl or CO-OR_A ¹⁴, OR_A ¹⁴, NR_A ^FifteenR_A ¹⁶, SO₂-NR_A ^FifteenR_A ¹⁶Or CO-NR_A ^FifteenR_A ¹⁶It is.
[0112]
Optionally substituted C, branched or unbranched₁~ C₆-Alkyl group, C₃~ C₇-Cycloalkyl group, alkylenecycloalkyl group, alkylene-C₁~ C₄-Alkoxy group, C₂~ C₆-Alkenyl group or C₂~ C₆An alkynyl group is represented by R_A ¹⁴For example, R_G ⁷Means the corresponding groups described above.
[0113]
The optionally substituted aryl group, arylalkyl group, heteroaryl group or alkylheteroaryl group is defined as R in the structural group A._A ¹⁴For example, R_G ⁷Means the corresponding groups described above.
[0114]
R_A ¹⁴Preferred groups for are hydrogen, branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆-An alkyl group and optionally substituted benzyl.
[0115]
Optionally substituted C, branched or unbranched₁~ C₆An alkyl or arylalkyl group or an optionally substituted C₃~ C₇A cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heteroarylalkyl group is R_A ^FifteenOr R_A ¹⁶Independently of each other, for example R_A ¹⁴Means the corresponding groups described above.
[0116]
Branched or unbranched, optionally substituted CO-C₁~ C₆-Alkyl group, SO₂-C₁~ C₆-Alkyl group, COO-C₁~ C₆-Alkyl group, CO-NH-C₁~ C₆-Alkyl group, COO-alkylene-aryl group, CO-NH-alkylene-aryl group, CO-NH-alkylene-heteroaryl group or SO₂An alkylene-aryl group or an optionally substituted CO-aryl group, SO₂-Aryl, CO-NH-aryl, CO-NH-heteroaryl or CO-heteroaryl is R_A ^FifteenOr R_A ¹⁶For example, the corresponding groups -CO-, -SO₂-, -CO-O-, -CO-NH- and the corresponding branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆An alkyl group, a heteroarylalkyl group or an arylalkyl group or a correspondingly substituted aryl or heteroaryl group.
[0117]
Group-(CH₂)_n− (X_A)_j-R_A ¹²Is R_A ³Or R_A ⁴Independently of one another for the corresponding group-(CH₂)_n−, (X_A)_jAnd R_A ¹²Means a group consisting of In this case, it may mean n: 0, 1, 2, or 3, and j: 0 or 1.
[0118]
X_AIs a group -CO-, -CO-N (R_X ¹)-, -N (R_X ¹) -CO-, -N (R_X ¹) -CO-N (R_X ^{1 *})-, -N (R_X ¹) -CO-O-, -O-, -S-, -SO₂-, -SO₂−N (R_X ¹)-, -SO₂-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N (R_X ¹)-, -N (R_X ¹)-Or -N (R_X ¹) -SO₂-Is a double-bonded group selected from-.
[0119]
R_A ¹²Is hydrogen,
R_G ⁷With the above-mentioned branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆An alkyl group,
Sometimes C₁~ C₄C substituted with alkyl or aryl₂~ C₆-Alkynyl group or C₂~ C₆An alkenyl group,
Or a 3- to 6-membered, saturated or unsaturated, heterocyclic ring which may contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, substituted by up to three identical or different groups, For example, optionally substituted 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4- Isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridyl Jiniru, 6- pyridazinyl, 2- (1,3,4-thiadiazolyl), 2- (1,3,4) - oxadiazolyl, means 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, triazinyl.
[0120]
Further R_A ¹²And R_X ¹Or R_X ^{1 *}Is together a saturated or unsaturated, optionally up to 2 carbon atoms which may have another heteroatom selected from the group O, S or N₃~ C₇It may form a heterocycle;
[0121]
Advantageously, the group R_A ¹²Is the group R_X ¹Or R_X ^{1 *}Together with a group in which the groups are attached to the same nitrogen atom₃~ C₇Forming, as a heterocycle, a cyclic amine such as N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, wherein the heterocycle has a free amine proton, such as N In the case of -piperazinyl, for example, the free amine proton is converted to a conventional amine protecting group, for example methyl, benzyl, Boc (t-butoxycarbonyl), Z (benzyloxycarbonyl), tosyl, -SO₂-C₁~ C₄-Alkyl, -SO₂-Phenyl or -SO₂May have been replaced by benzyl.
[0122]
Optionally substituted C, branched or unbranched₁~ C₆-Alkyl group, C₂~ C₁₂An alkynyl group, preferably C₂~ C₆-Alkynyl group or C₂~ C₆An alkenyl group, optionally substituted C₃~ C₇A cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group or a heteroaryl group is R_X ¹And R_X ^{1 *}Independently of each other, for example R_G ⁷Means the corresponding groups described above.
[0123]
R_X ¹And R_X ^{1 *}A branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆-Alkoxyalkyl independently of one another is methoxymethylene, ethoxymethylene, t-butoxymethylene, methoxyethylene or ethoxyethylene.
[0124]
Preferred branched or unbranched, optionally substituted groups CO-C₁~ C₆-Alkyl, CO-OC₁~ C₆-Alkyl, SO₂-C₁~ C₆-Alkyl, CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, SO₂-Aryl, CO-heteroaryl or SO₂-Alkylene-aryl is preferably C₁~ C₆-Alkyl group, arylalkyl group, aryl group or heteroaryl group and groups -CO-, -O-, -SO₂-.
[0125]
R_X ¹And R_X ^{1 *}Preferred groups for are, independently of one another, hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl and propargyl.
[0126]
R_A ³And R_A ⁴Further form together a 3- to 8-membered saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle which may additionally have two other identical or different heteroatoms O, N or S. Wherein the ring may be optionally substituted or the ring may be fused to another optionally substituted saturated, unsaturated or aromatic ring.
[0127]
R_A ⁵Is R_G ⁷With the above-mentioned branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, arylalkyl group, C₁~ C₄-Alkyl group, C₃~ C₇-Cycloalkyl group or C₃~ C₇A cycloalkyl group or an optionally substituted aryl, heteroaryl group, heterocycloalkyl group or heterocycloalkenyl group.
[0128]
R_A ⁶And R_A ^{6 *}Is independently of one another hydrogen, branched or unbranched, optionally substituted
C₁~ C₄An alkyl group, for example optionally substituted methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1,1-dimethylethyl,
For example, the group -CO-O- or -CO- and the aforementioned C₁~ C₄-CO-OC comprising an alkyl group₁~ C₄-Alkyl group or -CO-C₁~ C₄An alkyl group,
R_G ⁷An arylalkyl group as described above,
For example, a group -CO-O- or -CO- and a -CO-O-alkylene-aryl group or -CO-alkylene-aryl group comprising the arylalkyl group,
-CO-O-allyl group or -CO-allyl group,
Or R_G ⁷About C₃~ C₇-Means a cycloalkyl group.
[0129]
Further structural element I_A ⁷Both groups R in_A ⁶And R_A ^{6 *}Is taken together, and is optionally substituted, a saturated, unsaturated or aromatic heterocyclic ring which, in addition to the ring nitrogen, may contain up to two other different or identical heteroatoms O, N, S May be formed.
[0130]
R_A ⁷Is hydrogen, -OH, -CN, -CONH₂, R_A ⁶With the above-mentioned branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₄-Alkyl, R_L ¹⁴About C₁~ C₄An alkoxy group, an arylalkyl group or C₃~ C₇-Cycloalkyl groups, branched or unbranched, of the group -O-CO- and C such as mentioned above.₁~ C₄Optionally substituted -O-CO-C consisting of an alkyl group₁~ C₄An alkyl group, or a group -O- or -O-CO- and for example R_G ⁷Means an optionally substituted -O-alkylene-aryl group, -O-CO-aryl group, -O-CO-alkylene-aryl group or -O-CO-allyl group consisting of the corresponding groups described above. .
[0131]
Further, both groups R_A ⁴And R_A ⁷May together form a heterocyclic ring which, in addition to the ring nitrogen, may contain up to two other different or identical heteroatoms O, N, S.
[0132]
Optionally substituted C, branched or unbranched₁~ C₄An alkyl group or an optionally substituted aryl group or an arylalkyl group is a group represented by R_A ⁸For example, R_A ^FifteenMeans corresponding groups as described above, wherein the groups CO-C₁~ C₄-Alkyl, SO₂-C₁~ C₄-Alkyl, CO-OC₁~ C₄-Alkyl, CO-aryl, SO₂-Aryl, CO-O-aryl, CO-alkylene-aryl, SO₂-Alkylene-aryl or CO-O-alkylene-aryl is a group CO, SO₂Or COO and for example R_A ^FifteenAbout C₁~ C₄-Analogous to another group consisting of an alkyl group, an aryl group or an arylalkyl group, and said group may be optionally substituted.
[0133]
Optionally substituted C, branched or unbranched₁~ C₆An alkyl group or an optionally substituted aryl, arylalkyl, heteroaryl or C₃~ C₇-Cycloalkyl groups are each represented by R_A ⁹Or R_A ¹⁰Independently of each other, for example R_A ¹⁴Means the corresponding groups mentioned above, preferably methyl or trifluoromethyl.
[0134]
Group CO-OR_A ¹⁴, OR_A ¹⁴, SR_A ¹⁴, SO₂-NR_A ^FifteenR_A ¹⁶, NR_A ^FifteenR_A ¹⁶Or CO-NRA^FifteenR_A ¹⁶Is R_A ⁹Or R_A ¹⁰Independently of each other, for example R_A ^ThirteenMeans the corresponding groups described above.
[0135]
Further, both groups R_A ⁹And R_A ¹⁰Is the structural element I_A ¹⁴5 to 7 membered saturated, unsaturated or aromatic, containing up to 3 different or identical heteroatoms O, N, S, and substituted by up to 3 identical or different groups. May form a carbocyclic or heterocyclic ring.
[0136]
Substituents are in the abovementioned cases, in particular, halogen, CN, branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₄An alkyl group such as methyl or trifluoromethyl or the group OR_A ¹⁴, SR_A ¹⁴, NR_A ^FifteenR_A ¹⁶, CO-NR_A ^FifteenR_A ¹⁶Or-((R_A ⁸) HN) C = NR_A ⁷Means
[0137]
Optionally substituted C, branched or unbranched₁~ C₆An alkyl group or an optionally substituted aryl, arylalkyl, heteroaryl, C₃~ C₇-A cycloalkyl group or a group CO-OR_A ¹⁴, OR_A ¹⁴, SR_A ¹⁴, NR_A ^FifteenR_A ¹⁶, SO₂-NR_A ^FifteenR_A ¹⁶Or CO-NR_A ^FifteenR_A ¹⁶Is R_A ¹¹For example, R_A ⁹Means the corresponding groups described above.
[0138]
Further structural elements IA¹⁶In both groups R_A ⁹And R_A ¹⁷Together may contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S in addition to the 5- to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic ring nitrogen, and Heterocycles which may be substituted with up to the same or different groups may be formed.
[0139]
Optionally substituted C, branched or unbranched₁~ C₈-Alkyl group, C₂~ C₆-Alkenyl group, C₂~ C₆Alkynyl group, C₁~ C₅-Alkylene-C₁~ C₄-Alkoxy, monoalkylaminoalkylene and bisalkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, heteroaryl, C₃~ C₇-Cycloalkyl group, C₁~ C₄-Alkylene-C₃~ C₇-Cycloalkyl group, arylalkyl group, C₁~ C₄-Alkylene-heterocycloalkyl group, C₁~ C₄-Alkylene-heterocycloalkenyl group or heteroarylalkyl group or group -SO₂-R_G ¹¹, -CO-OR_G ¹¹, -CO-NR_G ¹¹R_G ^{11 *}Or -CO-R_G ¹¹Is R_A ¹⁸And R_A ¹⁹Independently of each other, for example R_G ¹²For the corresponding radicals, preferably hydrogen or branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₈-Means an alkyl group.
[0140]
Z¹, Z², Z³, Z⁴Is independently of one another nitrogen, CH, C-halogen, such as CF, C-Cl, C-Br or CI, or a carbon radical and, for example, R_A ⁶About C₁~ C₄Branched or unbranched, optionally substituted CC comprising alkyl groups₁~ C₄An alkyl group or a carbon group and for example R_A ⁷About C₁~ C₄Branched or unbranched, optionally substituted C-C consisting of alkoxy groups₁~ C₄-Means an alkoxy group.
[0141]
Z⁵Is oxygen, sulfur or the group NR_A ⁸Means
[0142]
The advantageous structural element A comprises at least one of the groups belonging to the structural element A, while the remaining groups can be varied widely.
[0143]
Particularly advantageous structural elements A comprise the advantageous radicals of structural element A.
[0144]
In an advantageous embodiment, the spacer element E is a branched or unbranched, optionally substituted and heteroatom-containing aliphatic C₂~ C₃₀Means a structural element consisting of a hydrocarbon and / or a 4-20 membered, optionally substituted and heteroatom-containing, aliphatic or aromatic, monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical.
[0145]
In a further advantageous embodiment, the spacer structural element E comprises a group E₁And E₂Consisting of 2 to 4 partial structural elements selected from the group consisting of₁And E₂Has the following meaning:
E₁Is of the formula I_E ¹
[0146]
Embedded image

[0147]
Means a substructure element of
E₂Is of the formula I_E ²
[0148]
Embedded image

[0149]
Means a substructure element of
c, d, f, g, h independently of one another, mean 0, 1 or 2;
k1, k2, k3, k4, k5, k6 independently represent 0 or 1,
X_E, Q_EIs a 4- to 11-membered monocyclic or polycyclic aliphatic or aromatic, optionally substituted independently of one another, up to 6 double bonds and up to 6 identical or different N, O or S A hydrocarbon optionally having a heteroatom selected from the group (a ring carbon and / or a ring nitrogen may be substituted),
Y_E, Z_EAre independently CO, -N (R_E ¹¹)-, CO-NR_E ¹², NR_E ¹²-CO, sulfur, SO, SO₂, SO₂-NR_E ¹², NR_E ¹²-SO₂, CS, CS-NR_E ¹², -C (R_E ^Thirteen) (CR_E ¹⁴)-, NR_E ¹²-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, oxygen, ethynylene, CR_E ^Thirteen-O-CR_E ¹⁴, C (= CR_E ^ThirteenR_E ¹⁴), CR_E ^Thirteen= CR_E ¹⁴, -CR_E ^Thirteen(OR_E ^Fifteen) -CHR_E ¹⁴-Or -CHR_E ^Thirteen-CR_E ¹⁴(OR_E ^Fifteen)-
R_E ¹, R_E ², R_E ³, R_E ⁴, R_E ⁵, R_E ⁶, R_E ⁷, R_E ⁸, R_E ⁹, R_E ¹⁰Is independently of one another hydrogen, halogen, hydroxy, branched or unbranched optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, C₂~ C₆-Alkenyl group, C₂~ C₆-Alkynyl group or alkylene-cycloalkyl group, group-(CH₂)_x− (W_E)_z-R_E ¹⁷, An optionally substituted C₃~ C₇A cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group, or two groups R each independently of one another_E ¹And R_E ²Or R_E ³And R_E ⁴Or R_E ⁵And R_E ⁶Or R_E ⁷And R_E ⁸Or R_E ⁹And R_E ¹⁰Represents together a 3- to 7-membered optionally substituted saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring which may have up to 3 heteroatoms from the group of O, N or S. ,
x represents 0, 1, 2, 3, or 4;
z means 0 or 1,
W_EIs -CO-, -CO-N (R_w ²)-, -N (R_w ²) -CO-, -N (R_w ²) -CO-N (R_w ^{2 *})-, -N (R_w ²) -CO-O-, -O-, -S-, -SO₂-, -SO₂−N (R_w ²)-, -SO₂-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N (R_w ²)-, -N (R_w ²)-Or -N (R_w ²) -SO₂Means-
R_w ², R_w ^{2 *}Is independently of one another hydrogen, a branched or unbranched optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, C₂~ C₆-Alkenyl group, C₂~ C₈-Alkynyl group, CO-C₁~ C₆-Alkyl group, CO-OC₁~ C₆-Alkyl group or SO₂-C₁~ C₆An alkyl group or an optionally substituted heteroaryl, heteroarylalkyl, arylalkyl, C₃~ C₇-Cycloalkyl group, CO-O-alkylene-aryl group, CO-alkylene-aryl group, CO-aryl, SO₂-Aryl group, CO-heteroaryl group or SO₂An alkylene-aryl group,
R_E ¹⁷Is hydrogen, hydroxy, CN, halogen, branched or unbranched optionally substituted C₁~ C₆An alkyl group, an optionally substituted C₃~ C₇-A cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl or an arylalkyl group, C₁~ C₄-C optionally substituted with alkyl or aryl₂~ C₆-Alkynyl group or C₂~ C₆-Alkenyl group, optionally substituted C₆~ C₁₂-Bicycloalkyl group, C₁~ C₆-Alkylene-C₆~ C₁₂-Bicycloalkyl group, C₇~ C₂₀-Tricycloalkyl group or C₁~ C₆-Alkylene-C₇~ C₂₀-A tricycloalkyl group or 3 to 8 membered saturated or unsaturated, substituted or substituted with up to 3 identical or different groups, having up to 3 different or identical heteroatoms O, N, S, Good heterocycles, wherein the two radicals together may have up to three different or identical heteroatoms O, N, S, fused, saturated, unsaturated or aromatic Which may be carbocyclic or heterocyclic and the ring may be substituted or the ring may be fused to another optionally substituted saturated, unsaturated or aromatic ring) Or R_E ¹⁷Is R_w ²Or R_w ^{2 *}And C may have up to two other heteroatoms selected from O, S or N, which are saturated or unsaturated.₃~ C₇Forming a heterocycle,
R_E ¹¹, R_E ^{11 *}Is independently of one another hydrogen, a branched or unbranched optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, C₁~ C₆-Alkoxyalkyl group, C₂~ C₆-Alkenyl group, C₂~ C₁₂-Alkynyl group, CO-C₁~ C₆-Alkyl group, CO-OC₁~ C₆-Alkyl group, CO-NH-C₁~ C₆-Alkoxyalkyl group, CO-NH-C₁~ C₆-Alkyl group or SO₂-C₁~ C₆An alkyl group or an optionally substituted heteroaryl, arylalkyl group, C₃~ C₇-Cycloalkyl group, CO-O-alkylene-aryl group, CO-NH-alkylene-aryl group, CO-alkylene-aryl group, CO-aryl, CO-NH-aryl, SO₂-Aryl group, CO-heteroaryl group, SO₂-Alkylene-aryl group, SO₂-Heteroaryl group or SO₂-Alkylene-heteroaryl group,
R_E ¹²Is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, C₂~ C₆-Alkenyl group, C₂~ C₈-Alkynyl group, optionally substituted C₃~ C₇-A cycloalkyl group, a heteroaryl group, an arylalkyl group or a heteroarylalkyl group or a group CO-R_E ¹⁶, COOR_E ¹⁶Or SO₂-R_E ¹⁶Means
R_E ^Thirteen, R_E ¹⁴Is independently of one another hydrogen, hydroxy, branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, C₁~ C₄-Alkoxy group, C₂~ C₆-Alkenyl group, C₂~ C₆-Alkynyl group or alkylene-cycloalkyl group or optionally substituted C₃~ C₇A cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group,
R_E ^FifteenIs hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, C₂~ C₆-Alkenyl group, C₂~ C₆-Alkynyl group or alkylene-cycloalkyl group or optionally substituted C₃~ C₇A cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group,
R_E ¹⁶Is hydrogen, a hydroxy group, a branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, C₂~ C₆-Alkenyl group, C₂~ C₆-Alkynyl group or C₁~ C₅-Alkylene-C₁~ C₄An alkoxy group, or an optionally substituted aryl group, heterocycloalkyl group, heterocycloalkenyl group, heteroaryl, C₃~ C₇-Cycloalkyl group, C₁~ C₄-Alkylene-C₃~ C₇-Cycloalkyl group, arylalkyl group, C₁~ C₄-Alkylene-C₃~ C₇-Heterocycloalkyl group, C₁~ C₄-Alkylene-C₃~ C₇-Means a heterocycloalkenyl group or a heteroarylalkyl group.
[0150]
The coefficient c preferably denotes 0 or 1, the coefficient d preferably denotes 1 or 2, the coefficients f, g, h independently of each other preferably 0 or 1;⁶Preferably means 0.
[0151]
Optionally substituted 4- to 11-membered monocyclic or polycyclic aliphatic or aromatic, having up to 6 double bonds and up to 6 identical or different groups N, O , S, wherein the ring carbon or ring nitrogen is an optionally substituted hydrocarbon, Q_EAnd X_EIndependently of one another, preferably an optionally substituted arylene, for example an optionally substituted phenylene or naphthylene, an optionally substituted heteroarylene, for example a group
[0152]
Embedded image

[0153]
And substituted or condensed derivatives thereof, or formula I_E ¹Or I_E ¹¹:
[0154]
Embedded image

[0155]
Wherein the incorporation of the group may be performed in both directions. Aliphatic hydrocarbons mean, for example, saturated and unsaturated hydrocarbons.
[0156]
Z⁶And Z⁷Means CH or nitrogen independently of one another.
[0157]
Z⁸Means oxygen, sulfur or NH.
[0158]
Z⁹Is oxygen, sulfur or NR_E ²⁰Means
[0159]
r1, r2, r3 and t mean 0, 1, 2 or 3 independently of one another.
[0160]
s and u mean 0, 1 or 2 independently of each other.
[0161]
With particular preference X_EAnd Q_EIs phenylene, optionally substituted independently of one another,
[0162]
Embedded image

[0163]
And substituted or condensed derivatives thereof, or formula I_E ¹, I_E ², I_E ³, I_E ⁴And I_E ⁷Wherein the incorporation of the group in both directions can be carried out.
[0164]
R_E ¹⁸And R_E ¹⁹Is hydrogen independently of one another, -NO₂, -NH₂, -CN, -COOH, a hydroxy group, a halogen, such as the above-mentioned branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, C₁~ C₄-Alkoxy group, C₂~ C₆-Alkenyl group, C₂~ C₆-Alkynyl or alkylene-cycloalkyl or optionally substituted C₃~ C₇A cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group.
[0165]
R_E ²⁰Are independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, C₁~ C₆-Alkoxyalkyl, C₃~ C₁₂-Alkynyl group, CO-C₁~ C₆-Alkyl group, CO-OC₁~ C₆-Alkyl group or SO₂-C₁~ C₆An alkyl group or optionally substituted C₃~ C₇-Cycloalkyl group, aryl, arylalkyl group, CO-O-alkylene-aryl group, CO-alkylene-aryl group, CO-aryl, SO₂-Aryl group, heteroaryl, CO-heteroaryl group or SO₂Alkylene-aryl radicals, preferably hydrogen or branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆-Means an alkyl group.
[0166]
Y_EAnd Z_EAre independently CO, -N (R_E ¹¹)-, CO-NR_E ¹²-, NR_E ¹²-CO, sulfur, SO, SO₂, SO₂-NR_E ¹², NR_E ¹²-SO₂, CS, CS-NR_E ¹², NR_E ¹²-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, oxygen, ethynylene, -C (R_E ^Thirteen) (CR_E ¹⁴)-, CR_E ^Thirteen-O-CR_E ¹⁴, C (= CR_E ^ThirteenR_E ¹⁴), CR_E ^Thirteen= CR_E ¹⁴, -CR_E ^Thirteen(OR_E ^Fifteen) -CHR_E ¹⁴-Or -CHR_E ^Thirteen-CR_E ¹⁴(OR_E ^Fifteen)-,
Advantageously oxygen, -N (R_E ¹¹)-, -C (R_E ^Thirteen) (CR_E ¹⁴)-, CO-NR_E ¹², NR_E ¹²-CO, SO₂-NR_E ¹², NR_E ¹²-SO₂Or CR_E ^Thirteen= CR_E ¹⁴,
With particular preference oxygen, -N (R_E ¹¹)-, -C (R_E ^Thirteen) (CR_E ¹⁴)-, CO-NR_E ¹²Or NR_E ¹²Means -CO.
[0167]
R_E ¹²Is hydrogen, branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, C₂~ C₆-Alkenyl group or C₂~ C₈An alkynyl group or optionally substituted C₃~ C₇-A cycloalkyl, heteroaryl, arylalkyl or heteroaryl group, for example R_G ⁷Corresponding groups or groups CO-R as defined above_E ¹⁶, COOR_E ¹⁶Or SO₂-R_E ¹⁶Preferably hydrogen, methyl, allyl, propargyl and cyclopropyl.
[0168]
Optionally substituted C, branched or unbranched₁~ C₆-Alkyl group, C₂~ C₆-Alkenyl group or C₂~ C₆An alkynyl group or optionally substituted C₃~ C₇-A cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group is R_E ^Thirteen, R_E ¹⁴Or R_E ^FifteenIndependently of each other, for example R_G ⁷Means the corresponding groups described above.
[0169]
Optionally substituted C, branched or unbranched₁~ C₄-What is R_E ^ThirteenOr R_E ¹⁴Independently of each other, for example R_A ¹⁴About C₁~ C₄-Means an alkoxy group.
[0170]
Preferred alkylene-cycloalkyl groups are R_E ^Thirteen, R_E ¹⁴Or R_E ^FifteenIndependently of each other, for example R_G ⁷About C₁~ C₄-Alkylene-C₃~ C₇-A cycloalkyl group.
[0171]
Optionally substituted C, branched or unbranched₁~ C₆-Alkyl group, C₂~ C₆-Alkenyl group, C₂~ C₆-Alkynyl group or C₁~ C₅-Alkylene-C₁~ C₄An alkoxy group or optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, heteroaryl, C₃~ C₇-Cycloalkyl group, C₁~ C₄-Alkylene-C₃~ C₇-Cycloalkyl group, arylalkyl group, C₁~ C₄-Alkylene-C₃~ C₇-Heterocycloalkyl group, C₁~ C₄-Alkylene-C₃~ C₇-A heterocycloalkenyl group or a heteroarylalkyl group is R_E ¹⁶For example, R_G ¹¹Means the corresponding groups described above.
[0172]
Optionally substituted C, branched or unbranched₁~ C₆-Alkyl group, C₂~ C₆-Alkenyl group, C₂~ C₆-Alkynyl or alkylene-cycloalkyl or optionally substituted C₃~ C₇-A cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group is R_E ¹, R_E ², R_E ³, R_E ⁴, R_E ⁵, R_E ⁶, R_E ⁷, R_E ⁸, R_E ⁹Or R_E ¹⁰Independently of each other, for example R_G ⁷Means the corresponding groups described above.
[0173]
Furthermore, two groups R each independently of one another_E ³And R_E ⁴Or R_E ⁵And R_E ⁶Or R_E ⁷And R_E ⁸Or R_E ⁹And R_E ¹⁰Together form a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated, carbocyclic or heterocyclic ring which may have up to 3 heteroatoms from the group O, N or S. You may.
[0174]
Group-(CH₂)_x− (W_E)_z-R_E ¹⁷Is C₀~ C₄-Alkylene group, optionally a group -CO-, -CO-N (R_w ²)-, -N (R_w ²) -CO-, -N (R_w ²) -CO-N (R_w ^{2 *})-, -N (R_w ²) -CO-O-, -O-, -S-, -SO₂-, -SO₂−N (R_w ²)-, -SO₂-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-N (R_w ²)-, -N (R_w ²)-Or -N (R_w ²) -SO₂-, Preferably the group -CO-N (R_w ^{2 *})-, -N (R_w ²) -CO-, -O-, -SO₂−N (R_w ²)-, -N (R_w ²)-Or -N (R_w ²) -SO₂-And the group R_E ¹⁷Connecting element W selected from_EConsisting of R_w ²And R_w ^{2 *}Is independently of one another hydrogen, a branched or unbranched optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, C₂~ C₆-Alkenyl group, C₂~ C₈-Alkynyl group, CO-C₁~ C₆-Alkyl group, CO-OC₁~ C₆-Alkyl group or SO₂-C₁~ C₆An alkyl group or an optionally substituted heteroaryl, heteroarylalkyl, arylalkyl, C₃~ C₇-Cycloalkyl group, CO-O-alkylene group, aryl group, CO-alkylene-aryl group, CO-aryl, SO₂-Aryl group, CO-heteroaryl group or SO₂Alkylene-aryl group, preferably independently of one another, hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl, propargyl,
R_E ¹⁷Is hydrogen, hydroxy, CN, halogen, branched or unbranched optionally substituted C₁~ C₆An alkyl group, an optionally substituted C₃~ C₇-A cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl or an arylalkyl group, C₁~ C₄-C optionally substituted with alkyl or aryl₂~ C₆-Alkynyl group or C₂~ C₆-Alkenyl group, optionally substituted C₆~ C₁₂-Bicycloalkyl group, C₁~ C₆-Alkylene-C₆~ C₁₂-Bicycloalkyl group, C₇~ C₂₀-Tricycloalkyl group or C₁~ C₆-Alkylene-C₇~ C₂₀-A tricycloalkyl group or 3 to 8 membered saturated or unsaturated, substituted or substituted with up to 3 identical or different groups, having up to 3 different or identical heteroatoms O, N, S, Good heterocycles, wherein the two radicals together may have up to three different or identical heteroatoms O, N, S, fused, saturated, unsaturated or aromatic Which may be carbocyclic or heterocyclic and the ring may be substituted or the ring may be fused to another optionally substituted saturated, unsaturated or aromatic ring) Optionally substituted 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5 -Thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazo , 5-oxazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 2- (1,3,4-thiadiazolyl), 2- (1,3,4) -oxadiazolyl, 3- It means isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, and triazinyl.
[0175]
Further R_E ¹⁷And R_w ²Or R_w ^{2 *}Is optionally saturated or unsaturated, optionally having up to 2 other heteroatoms selected from the group O, S or N₃~ C₇It may form a heterocycle;
[0176]
Advantageously the group R_E ¹⁷And R_w ²Or R_w ^{2 *}Together form a C if the groups are attached to the same nitrogen atom₃~ C₇A cyclic amine as a heterocycle, such as N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, wherein the heterocycle has a free amine proton, such as In the case of N-piperazinyl, for example, the free amine proton is converted to a conventional amine protecting group, such as methyl, benzyl, Boc (t-butoxycarbonyl), Z (benzyloxycarbonyl), tosyl, -SO₂-C₁~ C₄-Alkyl, -SO₂-Phenyl or -SO₂May have been replaced by benzyl.
[0177]
R_E ¹, R_E ², R_E ³, R_E ⁴, R_E ⁵, R_E ⁶, R_E ⁷, R_E ⁸, R_E ⁹, R_E ¹⁰Preferred radicals for are, independently of one another, hydrogen, halogen, hydroxy, branched or unbranched optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, optionally substituted aryl or group-(CH₂)_x− (W_E)_z-R_E ¹⁷It is.
[0178]
R_E ¹, R_E ², R_E ³, R_E ⁴, R_E ⁵, R_E ⁶, R_E ⁷, R_E ⁸, R_E ⁹, R_E ¹⁰Particularly preferred groups for are, independently of one another, hydrogen, F, branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₄An alkyl group, especially methyl.
[0179]
Optionally substituted C, branched or unbranched₁~ C₆-Alkyl group, C₁~ C₆-Alkoxyalkyl group, C₂~ C₆-Alkenyl group, C₂~ C₁₂An alkynyl group or an arylalkyl group or an optionally substituted aryl, heteroaryl or C₃~ C₇-Cycloalkyl represents R in structural element E_E ¹¹And R_E ^{11 *}Independently of each other, for example R_G ⁷Means the corresponding groups described above.
[0180]
A branched or unbranched, optionally substituted group CO-C₁~ C₆-Alkyl group, CO-OC₁~ C₆-Alkyl group, CO-NH-C₁~ C₆-Alkoxyalkyl group, CO-NH-C₁~ C₆-Alkyl group or SO₂-C₁~ C₆An alkyl group or an optionally substituted group CO-O-alkylene-aryl group, CO-NH-alkylene-aryl group, CO-alkylene-aryl group, CO-aryl, CO-NH-aryl, SO₂-Aryl group, CO-heteroaryl group, SO₂-Alkylene-aryl group, SO₂-Heteroaryl group or SO₂The alkylene-heteroaryl group is R_E ¹¹And R_E ^{11 *}Independently of one another, for example the corresponding groups CO, COO, CONH or SO₂And corresponding groups as described above.
[0181]
R_E ¹¹Or R_E ^{11 *}Preferred groups for are hydrogen, independently of one another, branched or unbranched, optionally substituted C₁~ C₆-Alkyl group, C₁~ C₆-Alkoxy group, C₂~ C₆-Alkenyl group, C₂~ C₁₂An alkynyl group or an arylalkyl group or an optionally substituted heteroaryl or C₃~ C₇-A cycloalkyl group.
[0182]
R_E ¹¹Or R_E ^{11 *}Particularly preferred groups for are hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl or propargyl.
[0183]
Structural element E₁In a particularly advantageous embodiment of the invention, the structural element E₁Is a group -CH₂-CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CH₂-CO- or C₁~ C₅-An alkylene group.
[0184]
In a particularly preferred embodiment of the structural element E, the spacer structural element E has the formula I_E1E2
-E₁-E₂− I_E1E2
Using the structuring element E₂And E₁Has the meaning described above.
[0185]
The advantageous structural element E comprises at least one of the groups belonging to the structural element E, but the remaining groups may vary widely.
[0186]
Particularly advantageous structural elements E comprise the advantageous radicals of structural element E.
[0187]
The advantageous structural element B may consist of the advantageous structural element A, while E may vary widely, or may consist of the advantageous structural element E, while A may vary widely.
[0188]
The compounds of the formula I and the intermediate products for their preparation may have one or more asymmetrically substituted carbon atoms. The compounds may exist as pure enantiomers or pure diastereomers or mixtures thereof. It is advantageous to use enantiomerically pure compounds as active substances.
[0189]
The compounds of formula I may exist in different tautomeric forms.
[0190]
The compounds of the formula I may be present in the form of physiologically acceptable salts.
[0191]
The compound of formula I may also be present as a prodrug in a form in which the compound of formula I is released under physiological conditions. For example, the group T in the structural element L, which partially has a group that can hydrolyze to a free carboxylic acid group under physiological conditions, is indicated. Also suitable are derivatized structural elements B or A, which release the structural elements B or A under physiological conditions.
[0192]
In the case of the preferred compounds of the formula I, each one of the three structural elements B, G or L has an advantageous range, while the remaining structural elements may vary widely.
[0193]
In the case of particularly preferred compounds of the formula I, each two of the three structural elements B, G or L have an advantageous range, while the remaining structural elements may vary widely.
[0194]
In the case of the more particularly advantageous compounds of the formula I, each of all three structural elements B, G or L has an advantageous range, while the remaining structural elements may vary widely.
[0195]
Preferred compounds of the formula I have, for example, the preferred structural element G, while the structural elements B and L may vary widely.
[0196]
In the case of the particularly preferred compounds of the formula I, for example, are replaced by the structural elements A-E-, and the compounds have, for example, the favorable structural elements G and A, while the structural elements E and L May vary widely.
[0197]
Further particularly preferred compounds of the formula I have, for example, the preferred structural element G and the preferred structural element A, while the structural elements E and L may vary widely.
[0198]
More particularly advantageous compounds of the formula I in which AE- represents B- are listed below. The numbers in front of the letter blocks then represent the number of compounds of the formula I which have been individualized, and the abbreviations separated by hyphens in the letter blocks AEGL each represent one individual structural element A, E, G or L is shown, and the meaning of the abbreviation of the structural element is explained by a table.
[0199]
[Outside 1]

[0200]
[Outside 2]

[0201]
[Outside 3]

[0202]
[Outside 4]

[0203]
[Outside 5]

[0204]
[Outside 6]

[0205]
[Outside 7]

[0206]
[Outside 8]

[0207]
[Outside 9]

[0208]
[Outside 10]

[0209]
[Outside 11]

[0210]
[Outside 12]

[0211]
[Outside 13]

[0212]
[Outside 14]

[0213]
[Outside 15]

[0214]
[Outside 16]

[0215]
[Outside 17]

[0216]
[Outside 18]

[0217]
[Outside 19]

[0218]
[Outside 20]

[0219]
[Outside 21]

[0220]
[Outside 22]

[0221]
[Outside 23]

[0222]
[Outside 24]

[0223]
[Outside 25]

[0224]
[Outside 26]

[0225]
[Outside 27]

[0226]
[Outside 28]

[0227]
[Outside 29]

[0228]
In the above list, the following abbreviations are used for components A, E, G and L:
[0229]
[Table 1]

[0230]
[Table 2]

[0231]
[Table 3]

[0232]
The bond for component L = as should be understood as a single or double bond for X = C.
[0233]
[Table 4]

[0234]
[Table 5]

[0235]
The compounds of formula I and the starting materials used to prepare the compounds can generally be prepared by methods of organic chemistry known to those skilled in the art, for example, the methods described in standard references such as Houben-Weyl , “Method der Organischen Chemie”, Issued by Time, Stuttgart or March “Advanced Organic Chemistry”, 4^th{Edition, Wiley} & Sons. Other production methods are described in Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Weinheim 1989, in particular where alkenes, alkynes, halides, amines, ethers, alcohols, phenols, aldehydes, ketones, nitriles, carboxylic acids, esters, amides and acids. A method for producing chloride is described. The selection of an appropriate protecting group for a functional group, and the introduction or decomposition of the protecting group can be found, for example, in Greene and Wuts “Protective Groups in in Organic Synthesis”, 2,^nd{Edition, Wiley} & Sons, 1991.
[0236]
The synthesis of the compounds of the formula I can be carried out in solution or on polymer supports, in which case the reaction conditions which are known and appropriate for the respective reaction, respectively, were used. In this case, variants known per se and not described here may be used.
[0237]
The general synthesis of compounds of Formula I is described in Schemes 1-10, wherein, for example, AE- above may represent structural element B-, and -UT- May represent the structural element -L. Unless otherwise stated, all starting materials and reagents are either commercially available or can be prepared by conventional methods from commercially available preproducts.
[0238]
Formula III (X_GAre known or can be prepared by known methods from the corresponding 1H-azepine-2,5-dione (II) condensed at the ortho position. For example, J. Med. Chem. 1986, Vol. 29, pp. 1877-1888 or DE 1568217. 1H-azepine-2,5-dione (II) used to prepare compounds of formula I
Is commercially available or in the following publications:
J. Med. Chem. 1965, volume 8, page 74 or Gazz. Chim. Ital. 19H, 83, 533 and 1954, 84, 1135, 5H-dibenzo [b. e] Azepine-6,11-dione or substituted variants; Liebigs @ Ann. Chem. 1989, pp. 469-476, 5H-pyrido [3,2-c] [1] benzazepine-5,11 (6H) -dione; Eur. J. Med. Chem. Ther. 1981, Vol. 16, pp. 391-398, 4H-thieno [3,2-c] [1] benzazepine-4,10 (5H) -dione.
[0239]
Other examples and their reach are described in the following publications: Heterocycl. Chem. 1991, 28, 379-384; Eur. J. Med. 1993, 28, 439-445; Med. Chem. 1965, Vol. 8, p. 74; Med. Chem. 1989, 32, 1033-1038; Synth. Commun. 1996, 26, 1839-1847; Indian @ J. Chem. Sect. B @ 1984, Vol. 23, pp. 163-164; Heterocycl. Chem. 1982, 19, 689-690; Chem. Soc. Perkin @ Trans. 1 @ 1976, pp. 1279-1285; Chem. Res. 1984, pp. 350-351; Synth. Commun. 1990, Vol. 20, pp. 1379-1385; Chem. Soc. C. 1969, p. 1321; Pharm. Soc. 1994, 83, 137-142; Arch. Pharm. 1979, vol. 312, pp. 662-669; Heterocycl. Chem. 1998, 35, 675-686; Med. Chem. 1981, Vol. 24, pp. 1097-1099.
[0240]
The conversion to the compound of formula III is generally carried out by methods known to those skilled in the art, which are described, for example, in Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Weinheim 1989, pages 167 et seq. Methods not described here may be applied. Advantageously, the compounds of the general formula III can be converted to ketones II and (EtO)₂P (= O)-(X_L) A- (CR_L ¹R_L ²)_bIt can be produced in the presence of a base by reaction with a phosphonic ester of -COO-SG1. SG1 is interpreted as an acid protecting group.
[0241]
The reaction is preferably carried out with a polar aprotic solvent such as tetrahydrofuran, dioxane; dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide or acetamide; dimethylsulfoxide, sulfolane; N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-tetrahydro-2 (1H)- Pyrimidinone (DMPU), 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone; in a temperature range from −40 ° C. to the boiling point of the corresponding solvent, depending on the type of solvent used.
[0242]
As base, an alkali metal hydride or alkaline earth metal hydride, such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate, such as an alkali metal carbonate, such as sodium or potassium carbonate, an alkali metal hydroxide or Alkaline earth metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, alcoholates such as sodium methanolate, potassium tert-butanolate, metal organic compounds such as butyllithium or alkali amides such as lithium diisopropylamide, lithium bis- (Trimethylsilyl) amide, sodium-bis- (trimethylsilyl) amide or potassium-bis- (trimethylsilyl) amide may be used.
[0243]
The reaction to IV is performed under standard conditions by hydrogenation of the double bond. Here, variants known per se and not described may be used. Advantageously, the hydrogenation is carried out on a noble metal catalyst such as Pd, Pt, PtO on activated carbon.₂, Al₂O₃It is carried out in the presence of Rh above in an inert solvent at a temperature of 0-150 ° C. and a pressure of 1-200 bar; the addition of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid may be advantageous. Particularly preferably, the hydrogenation is carried out in the presence of 5-10% Pd on activated carbon.
[0244]
As solvents, all customary inert solvents, for example hydrocarbons, for example hexane, heptane, petroleum ether, toluene, benzene or xylene; chlorinated hydrocarbons, for example trichloroethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or t-butanol; ethers such as diethyl ether, methyl-t-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether or ethylene Glycol monoethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone, butanone; amides such as dimethylform Amide (DMF), dimethylacetamide or acetamide; sulfoxide such as dimethylsulfoxide, sulfolane; pyridine, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyltetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone (DMPU), 1,3-dimethyl-2- Imidazolidinones, water or mixtures of the above solvents can be used.
[0245]
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[0246]
The preparation of compounds of type V is carried out according to the general formula A-E'-U_E(VI) wherein the group U_EIs OH, COOH, NH₂Or a conventional leaving group, for example halogen, such as chlorine, bromine, iodine, or arylsulfonyl optionally substituted by halogen, alkyl or halogenalkyl or alkylsulfonyl substituted by alkyl or halogenalkyl, such as toluenesulfonyl, Trifluoromethanesulfonyl and methylsulfonyl or another equivalent of a leaving group] and MR, for example Br, Cl, I, OH, COOSG2, NHSG3, and the partial fragment E 'is E Is defined as follows: where MR = halogen, ME ′ and E are the same or E ′ and E are the same.
[0247]
In the case of the compounds of the formula V, the introduction of the side chains depends on the group M on the aromatic ring Ar (formulas II to IV). The following description for preparing compounds of formula V is exemplary and represents a possible synthesis without limitation. In this case, methods known per se and not described here for preparing the substituted aromatic rings may be used.
[0248]
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[0249]
If MR = OH, a method for forming a carbon-oxygen bond can be used for the resulting ether linkage. Similar methods can be applied during the synthesis of amine or sulfide bonds. Phenol (1) in Scheme 2 reacts with the alcohol HO-E'-A via a Mitsunobu bond (Organic Reactions 1992, Vol. 42, pp. 335-656; Synthesis @ 1981, pp. 1-28). To the product (2). The reaction proceeds via the adduct of DEAD and triphenylphosphine and is aprotic, for example THF, CH₂Cl₂Or performed in DMF.
[0250]
Compounds of formula V can also be prepared by other methods known to those skilled in the art. The ether linkage in formula V is obtained, for example, by the reaction of a hydroxy group with a compound containing a leaving group such as chloride, bromide or iodide.
[0251]
When MR = OMe, the methoxy group in (3) is BBr₃An inert solvent such as CH₂Cl₂In or with ethanethiol and AlCl₃Reaction with an inert solvent, preferably CH₂Cl₂In which it can be converted to a hydroxy group. Another method for decomposing a methoxy group is described in Greene's "Protective Groups" in Organic Organic Synthesis (Wiley).
[0252]
Phenol (1) is trifluoromethanesulfonic anhydride (Tf₂O) and an inert solvent such as CH 2 in the presence of a suitable base such as 2,6-lutidine₂Cl₂In this case, it can be converted into the corresponding triflate (4). Triflate (4) is again potassium acetate, 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf) and a palladium catalyst such as palladium-II-acetate (Pd (OAc)₂) In the presence of a carboxylic acid (5) in a solvent such as DMSO by the general method of Cacchi and Lupi (Tetrahedron @ Lett. 33 (1992) 3939). , MR = COOH). Alternatively, a similar reaction is possible starting from bromide (6) or the corresponding iodide, or any functional group that can be converted to triflate, bromide or iodide.
[0253]
Derivatives, such as (5), can be combined with, for example, an amine to give compounds of formula V. Such coupling methods are generally known and described, for example, in Bodsky's {"The Practice" of Peptide \ Synthesis "(Springer, Berlin, 1984).
[0254]
Other methods for the reaction of carboxylic acids to amides are also found in standard publications, such as "Compendium of Organic Organic Methods", Volumes I-IV (Wiley). If the amine component used for the reaction contains a protecting group, for example, this protecting group may be decomposed before or after hydrolyzing the ester. The method of disassembly is described in Greenes "Protective Groups in Organic Synthesis". If a Boc protecting group is used, this protecting group can be decomposed under acidic conditions, for example by the action of 4N HCl in dioxane or of trifluoroacetic acid.
[0255]
When MR = Br, Cl or I, the acetylene units can be bonded to a palladium catalyst, preferably (PPh₃)₂PdCl₂Below, in the presence of LiCl, it can be introduced in an inert solvent such as DMF or dioxane (J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5478-5486). A triple bond can be converted to a double bond or a single bond by a known method by selecting appropriate reducing conditions.
[0256]
Cleavage of the protecting group SG1 according to standard conditions (see below) gives compounds of the general formula I. When SG1 is C1-C4 alkyl or benzyl, the compounds of the general formula V correspond directly to the compounds of the type I.
[0257]
For the abovementioned synthesis schemes, alternatively, compounds of the form I can be prepared via compounds of the form VII as intermediates, again known to the person skilled in the art and can be obtained by standard publications The reaction conditions described in the article are used.
[0258]
The preparation of compound V comprises the compound of the formula IV_E-E'-X_EThe reaction with the group (VIII) is carried out under the reaction conditions already described for the preparation of V (from IV + VI). X_ERepresents a suitable leaving group which has also been described above, and D_ERepresents CN or a protected amino group or a protected acid group of the general formula NHSG3 or COOSG2. Fragment D_EThe synthesis of -E 'or A-E' is accomplished by cleaving the protecting groups and coupling the remaining fragments by standard methods, e.g., amide bonds, depending on the specific structure of E-.
[0259]
The introduction of A is then carried out analogously to the reactions described in Schemes 6-10.
[0260]
In general, however, it is possible to synthesize compounds of formula II in various ways.
[0261]
Alkylation of nitrogen (R_G ⁵Is a hydrogen atom, WG 'corresponds to WG) can be performed after the cyclization (IX to II, Scheme 3) or before the cyclization (X to XI, Scheme 3). The cyclization of XI to II can be performed, for example, by using polyphosphoric acid (Procter et al., J. Chem. Soc. (C) 1969, p. 1000). Alternatively, XI can be converted to the acid chloride XII by methods known to those skilled in the art, after which the acid chloride XII is converted to an activating agent such as AlCl by Friedel-Crafts₃Or SnCl₄To II.
[0262]
Another preactivated carboxylic acid derivative XII: symmetric or mixed anhydrides, or so-called active esters usually used for acylation of amines can also be used. These activated carboxylic acid derivatives (COQ) can also be produced in situ. In this case, for example, AlCl₃Note that when using, the methoxy group (MR = OMe, X) is converted to a hydroxy group (MR ′ = OH, II), so that R and R ′ may be different. Must.
[0263]
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[0264]
In many cases (eg when MR = OH), hydrogenation of compounds III to IV (Scheme 1) is performed after protecting the group (Scheme 4). One of the methods is acetylation. The protecting group (SG in compound XIII) is introduced by known methods and decomposed by known methods after hydrogenation (see Greene Protective Groups in Organic Synthesis), Wiley.
[0265]
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[0266]
Another method is to carry out the hydrogenation by first introducing the side chain (XV to VII, Scheme 4) and then by the method already described for the compounds of the formula V.
[0267]
X_GWherein N is N can be prepared according to Scheme 5.
[0268]
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[0269]
The starting point for the synthesis is a compound of the form XVI, which is known or can be obtained by methods known to the person skilled in the art, for example Pharmazie 45 (8), 1990, 555. Pp. 559.
[0270]
Alkylation with the general formula XIX (UL = conventional leaving group) is performed under conventional reaction conditions to give XVII. Thereafter, the other reactions to I proceed as in Scheme 1 via XVIII.
[0271]
Attachment of some fragments and cleavage of protecting groups can be accomplished by known methods (Larock, "Comprehensive Organic Transformations; Protecting Group: Greene, T., see" Protective Groups in Organic Synthesis ", New York, NY 91). In the case of an amide bond, similar to the method of peptide synthesis, standard publications such as Bodanszky "" The Practice of Peptide Synthesis ", 2nd Edition, published by Springer, 1994 and Bodancesprize," Principles "," Principles " 1984 May carried out it in. In addition, a list of general overview and appropriate reagents conventional methods for peptide synthesis are Kyoran in NOVABIOCHEM 1999 "Catalog and Peptide Synthesis Handbook".
[0272]
The amide linkage described above can be carried out using a suitable coupling reagent, using a suitable protected amino derivative and a suitable protected carboxylic acid derivative. Another method uses preactivated carboxylic acid derivatives, preferably carboxylic acid halides, symmetrical anhydrides or mixed anhydrides, or so-called active esters usually used for acylation of amines. How to The activated carboxylic acid derivatives described above can also be produced in situ. The coupling is usually carried out in an inert solvent in the presence of an acid binder, preferably in the presence of an organic base such as triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, quinoline; an alkali metal hydroxide or an alkaline earth metal water. Oxides, alkali metal carbonates or alkaline earth metal carbonates, or alkali metal bicarbonates or alkaline earth metal bicarbonates or another salt of a weak acid of an alkali metal or another salt of a weak acid of an alkaline earth metal It can be carried out in addition to a hydroxide or carbonate or bicarbonate of potassium or another salt of a weak acid, a hydroxide or carbonate of sodium or another salt of bicarbonate or a weak acid. , Calcium hydroxide or carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid; Another salt of the hydroxide or carbonate or bicarbonate or a weak acid cesium can be advantageous.
[0273]
The reaction time is between a few minutes and 14 days, depending on the conditions used, and the reaction temperature is between -40C and 140C, preferably between -20C and 100C.
[0274]
As inert solvents, for example, hydrocarbons, such as hexane, heptane, petroleum ether, toluene, benzene or xylene; chlorinated hydrocarbons, such as trichloroethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane; alcohols, such as methanol, ethanol Ethers such as diethyl ether, methyl-t-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether or ethylene glycol monoethyl ether, ethylene, isopropanol, n-propanol, n-butanol or t-butanol; Glycol dimethyl ether; ketones, such as acetone, butanone; amides, such as dimethylformamide (DMF) Dimethylacetamide or acetamide; nitriles, such as acetonitrile; sulfoxides, such as dimethylsulfoxide, sulfolane; N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyltetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone (DMPU), 1,3-dimethyl-2-imidazolidy Non-, nitro compounds, such as nitromethane or nitrobenzene; esters, such as ethyl acetate (acetate); water; or mixtures of the abovementioned solvents, are suitable.
[0275]
As protecting group SG, all customary protecting groups known to those skilled in the art from the synthesis of peptides and used can be used, for example, these protecting groups are also described in the standard publications mentioned above. Cleavage of protecting groups in compounds of formulas V, VII and XVIII is known to those skilled in the art, for example, Greene and Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, Wiley & Sons, 1991 as well as the conditions described in Wiley & Sons, 1991. Is
[0276]
The protecting group, for example SG3, is a so-called N-terminal amino protecting group; here it is preferably Boc, Fmoc, benzyloxycarbonyl (Z), acetyl, Mtr.
[0277]
SG1 and SG2 represent so-called C-terminal hydroxy protecting groups, wherein preferably C1-C4 alkyl is, for example, methyl, ethyl, t-butyl, or also benzyl or trityl, or in the form of customary polystyrene resins. And protecting groups attached to the polymer, such as 2-chlorotrityl chloride resin or Wang resin (Fa. Bachem, Fa. Novabiochem).
[0278]
Decomposition of acid-labile protecting groups (eg Boc, t-butyl, Mtr, trityl) depends on the organic acid used, such as trifluoroacetic acid (TFA), trichloroacetic acid, perchloric acid, depending on the protecting group used. Can be carried out with trifluoroethanol, a sulfonic acid such as benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, but can also be carried out with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, wherein the acid is Generally used in excess.
[0279]
In the case of trityl, the addition of a thiol such as thioanisole or thiophenol may be advantageous. The presence of additional inert solvents is also possible, but not always necessary. Suitable inert solvents are preferably organic solvents such as carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as THF or dioxane, amides such as DMF or dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, alcohols such as methanol, isopropanol or water. It is. In addition, a mixture of the above solvents is also applicable. The reaction temperature for the above reaction is between 10 ° C. and 50 ° C., preferably in the range of 0 ° C. to 30 ° C.
[0280]
Protecting groups that are labile to basicity, such as Fmoc, are organic amines such as dimethylamine, diethylamine, morpholine, CH₂Cl₂Or by treatment with piperidine as a 5-50% solution in DMF. The reaction temperature for the above reaction is between 10 ° C. and 50 ° C., preferably in the range of 0 ° C. to 30 ° C.
[0281]
Acid protecting groups such as methyl or ethyl are preferably decomposed in an inert solvent by basic hydrolysis. As base, preference is given to using alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, preferably NaOH, KOH or LiOH. As solvents, all customary inert solvents, for example hydrocarbons, for example hexane, heptane, petroleum ether, toluene, benzene or xylene, chlorinated hydrocarbons for example trichloroethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or t-butanol, ethers such as diethyl ether, methyl-t-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether or ethylene Glycol monoethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, ketones such as acetone, butanone, amides such as dimethylform Amide (DMF), dimethylacetamide or acetamide, nitrile such as acetonitrile, sulfoxide such as dimethylsulfoxide, sulfolane, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyltetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone (DMPU), 1,3-dimethyl -2-Imidazolidinones, nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene, water or mixtures of the abovementioned solvents have been used. The addition of a phase transfer catalyst may be advantageous depending on the solvent used or the mixture used. The reaction temperature for the above reaction is generally -10C to 100C.
[0282]
Protecting groups that can be decomposed by hydrogenolysis, such as benzyloxycarbonyl (Z) or benzyl, can be decomposed, for example, by hydrogenolysis in the presence of a catalyst (eg, a noble metal catalyst on activated carbon as a support). Suitable solvents are the abovementioned solvents, in particular alcohols, for example methanol or ethanol, amides, for example DMF or dimethylacetamide, esters, for example ethyl acetate. Hydrocracking is usually carried out at a pressure of from 1 to 200 bar and a temperature of from 0 to 100 ° C .; the addition of acids such as acetic acid or hydrochloric acid may be advantageous. Preferably 5-10% of Pd on activated carbon is used as catalyst.
[0283]
The synthesis of elements of type E (or E ') is generally carried out by methods known to those skilled in the art. The elements used are either commercially available or can be obtained by methods known from the literature. The synthesis of some of the above elements is illustratively described in the examples.
[0284]
Fragment Q contained in compounds of type VI and VIII_EOr X_EWhen represents a hetaryl group, for example, the elements used are commercially available or can be obtained by methods known to those skilled in the art. Many of the production methods are described in detail in Houben-Weyls "" Methoden der organischen Chemie "(Volume E6: furan, thiophene, pyrrole, indole, benzothiophene, benzofuran, benzopyrrole; Volume E7: quinoline, pyridine, Volume E8: Isoxazole, oxazole, thiazole, pyrazole, imidazole and its benzo-condensed substituents, and oxadiazole, thiadiazole and triazole; Volume E9: pyridazine, pyrimidine, triazine, azepine and its ortho position Benzo-fused substituents and purines). In addition, the binding of the fragment to E can be carried out by a method known to those skilled in the art via an amino group or an acid group depending on the structure of E.
[0285]
General formula A-E'-D_ESynthesis of the structure of is performed by methods known to those skilled in the art, for example, this method is described in International Patent Application Publication No. WO 97/08145. An example for this is the general formula:
[0286]
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[0287]
Of the compound of the general formula:
[0288]
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[0289]
To a compound.
[0290]
A group E in the formula XX-XXII_A1And E_A2Represents a structural fragment, which, after corresponding modification, for example reaction with a suitable reagent or coupling with the corresponding element, forms the structural fragment AE as a whole. The components can then be reacted-in the case of the corresponding free amines or carboxylic acids-directly or after cleavage of the protecting groups into compounds of the general formula I (Scheme 1 and 5). However, also in principle, A can be introduced into compounds of type IV as described in Scheme 1, wherein the cited reaction conditions are used as well as variants not described here Can be.
[0291]
In Schemes 6-10, the sequence of the method for introducing A is illustratively described, wherein each known and suitable reaction condition for the respective reaction is used. In this case, variants known per se and not described here may be used.
[0292]
Urea or thiourea (AE-1 to AE-3) can be produced by a conventional method of organic chemistry, for example, by reacting isocyanate or thioisocyanate with an amine in an inert solvent, optionally with heating. (Houben-Weyl @ Volume VIII, pp. 157 et seq.) (Scheme 6).
[0293]
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[0294]
Scheme 7 exemplarily illustrates the preparation of compounds of type AE-4, which are described, for example, in Blakemoore et al., Eur. J. Med. Chem. 1987 (22) 2, pp. 91-100, or Misra et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994 @ 4 (18), pp. 2165-2170. Pyridine-N-oxide can be obtained under the conditions of transfer hydrogenation (eg, Pd-catalyst, eg, Pd / activated carbon; inert solvents such as methanol, ethanol, isopropanol), eg, cyclohexene, 1,4-cyclohexadiene, Using formic acid or formate, it can be converted to the corresponding pyridine.
[0295]
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[0296]
Unsubstituted or cyclic guanidine derivatives of the general formulas AE-5 and AE-6 can be prepared using commercially available reagents or simple additional reagents, for example, the preparation method described in Synlett 1990, 745. J. Org. Chem. 1992, vol. 57, p. 2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, Volume 6, pages 1185-1208; Bioorg. Med. Chem. 1998, p. 1185 or Synth. Comm. 1998, Vol. 28, pp. 741-page 746.
[0297]
Compounds of general formula AE-7 can be prepared as described in U.S. Pat. No. 3,022,660, and compounds of formulas AE-9, AE-10, AE-11 and AE-12 are described in International Patent Application It can be manufactured in the same manner as described in Publication No. 97/08145. Compounds of formula AE-8 are shown in Scheme 5, for example, Perkins et al., Tetrahedron @ Lett. 1999, Vol. 40, pp. 1103-1106. Scheme 8 outlines the synthesis of the above compound.
[0298]
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[0299]
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[0300]
Compounds of general formula AE-13 are described in Froyen et al., Phosphorus Sulfur Silicon Silicone Relat. Elem. AE-14 can be prepared in the same manner as described in 1991, Vol. 63, pp. 283-293, and AE-14 is described in Yoneda et al., Heterocycles' 1998, 15N'-1, Spec. It can be manufactured in the same manner as described in the publication, pages 341 to 344 (Scheme 9). The corresponding compounds can also be prepared as described in WO 97/36859:
[0301]
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[0302]
Compounds of general formula AE-15 are described in Synthesis @ 1981, pages 963 to 965, or Synth. Comm. 1997, 27 (15), pages 2701 to 2707, and AE-16 can be produced according to the method described in J. Am. Org. Chem. 1991, 56 (6), pages 2260 to 2262 (Scheme 10).
[0303]
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[0304]
I_A ¹⁷The mold element (see above figure, naphthyridine derivative) can be prepared as described in WO 00/09503. The invention further provides a compound of formula I for producing a compound that binds to an integrin receptor._GL
-GL-I_GL
Related to the use of structural elements.
[0305]
The present invention further provides compounds of formula I_GLThe present invention relates to a pharmaceutical containing the structural element of
[0306]
The invention further relates to pharmaceutical preparations which contain, in addition to the usual pharmaceutical auxiliaries, at least one compound of the formula I.
[0307]
The method according to the invention can be administered orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally) in a conventional manner. Administration can also be through the nose-throat space using steam or spray. Furthermore, the compounds according to the invention can be effected by direct contact with the relevant tissue.
[0308]
Dosage will depend on age, patient condition and weight, and the type of administration. Usually, the daily dose of the active substance is about 0.5 to 50 mg / kg body weight for oral administration and about 0.1 to 10 mg / kg body weight for parenteral administration.
[0309]
The novel compounds can be applied in solid or liquid form in conventional galenical administration forms, for example tablets, film tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solvents, ointments, creams or sprays It can be applied as an agent. The above compound is produced by a conventional method. In this case, the active substance is a common galenic auxiliary such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, sustained release agents, antioxidants (See H. Sucker et al .: Pharmazeutische Technologie, Thieme, Stuttgart, 1991). The dosage forms so obtained usually contain the agents in an amount of 0.1 to 90% by weight.
[0310]
Furthermore, the invention relates to the use of a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease. The compounds of the formula I can be used for the treatment of human and animal diseases. Compounds of formula I bind to the integrin receptor. Accordingly, the compounds are advantageously suitable as integrin receptor ligands, and the interaction between integrin receptors and in particular the interaction between the integrin and the integrin native ligand is imperfectly regulated. Thus, it is suitable for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which this interaction has been enhanced or reduced.
[0311]
Integrin receptor ligands are taken to be agonists and antagonists.
[0312]
An enhanced or reduced interaction is an enhanced or reduced expression of the native ligand and / or an enhanced or reduced expression of the integrin receptor, and thus an enhancement of the native ligand. An increased or decreased amount, and / or an increased or decreased amount of an integrin receptor, or an increased or decreased affinity of a native ligand for an integrin receptor.
[0313]
Furthermore, if the incomplete regulation does not correspond to a physiological condition, the interaction between the integrin and the integrin's natural ligand is incompletely regulated relative to normal conditions, i.e., enhanced. Or lowered. Elevated or reduced interactions can lead to pathophysiological situations.
[0314]
The degree of incomplete regulation that results in a pathophysiological situation depends on the individual organism and the site and type of disease.
[0315]
Preferred integrin receptors which can be used for the compounds according to the invention of the formula I are αα₅β₁-Integrin receptor, α₄β₁-Integrin receptor, gp_IIbβ₃-Integrin receptor, α_Vβ₅-Integrin receptor and α_Vβ₃-An integrin receptor.
[0316]
Particularly preferably, the compound of formula I is α_Vβ₃-Binds to the integrin receptor, and therefore particularly preferably the compound of formula I_Vβ₃-Can be used as a ligand for an integrin receptor and α_Vβ₃-It can be used to treat diseases in which the interaction between the integrin receptor and the natural ligand of this receptor is enhanced or reduced.
[0317]
The compound of formula I is preferably:
Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis and angioplasty (neointima formation, smooth muscle cell migration and proliferation) after vascular injury or stent implantation,
Acute renal failure,
Microangiopathies associated with angiogenesis, such as diabetic vasculopathy or retinopathy or rheumatoid arthritis,
Platelet-mediated vascular occlusion, arterial thrombosis,
Stroke, myocardial infarction or post-stroke reperfusion injury,
For example, cancer during tumor metastasis or tumor growth (tumor-induced angiogenesis),
Osteoporosis (bone resorption after chemotaxis and adhesion of osteoclasts to bone matrix),
Hypertension, psoriasis, hyperparathyroidism, Paget's disease, malignant hypercalcemia, metastatic osteolytic lesions, inflammation, wound healing, heart failure, congestive heart failure CHF, and antiviral, antibacterial, antiparasitic or Antibacterial treatment and prevention (adhesion and internalization), especially fungal borne diseases, especially infections by Candida albicans
Used for the treatment of illness.
[0318]
Advantageously, the compounds of the formula I can be administered in combination with at least another compound in order to achieve an improved therapeutic effect in various indications. Such other compounds may have the same or a different mechanism of action as the compound of formula I.
[0319]
Accordingly, the pharmaceutical preparations may contain, in addition to the compound of the formula I and the usual pharmaceutical auxiliaries, at least one further compound selected from the following 10 groups each based on the indication:
[0320]
Group 1:
For the treatment of platelet-mediated vascular occlusion or thrombosis,
Inhibitors of platelet adhesion, platelet activation or platelet aggregation, such as acetylsalicylic acid, lysine acetylsalicylate, piracetam, dipyridamole, abciximab, thromboxane antagonists, fibrinogen antagonists, such as inhibitors of tirofiban or ADP-induced aggregation, such as ticlopidine or Clopidogrel,
Anticoagulants that inhibit thrombin activity or thrombin formation, such as inhibitors of IIa, Xa, XIa, IXa or VIIa,
Platelet activating compound antagonists and
Selectin antagonist, or
Group 2:
For the treatment of myocardial infarction or stroke,
Inhibitors of platelet activation or platelet aggregation, such as GPIIb / IIIa antagonists, thrombin inhibitors or factor Xa inhibitors or ADP receptor antagonists;
Serine protease inhibitors,
Fibrinogen lowering compound,
Selectin antagonist,
Antagonists of ICAM-1 or VCAM-1
Inhibitor of leukocyte adhesion
Inhibitors of vascular wall transmigration,
Fibrinolytic modulatory compounds such as streptokinase, tPA, plasminogen activator, TAF1 inhibitor, XIa inhibitor or PAI-1 antagonist;
Inhibitors of complement factor,
Endothelin receptor antagonist,
Tyrosine kinase inhibitors,
Antioxidants and
An interleukin 8 antagonist, or
Group 3:
For the treatment of congestive heart failure,
Endothelin antagonist,
ACE inhibitors,
Angiotensin receptor antagonist,
Endopeptidase inhibitor,
β-inhibitor,
Calcium antagonists,
A phosphodiesterase inhibitor and
A caspase inhibitor, or
Group 4:
For the treatment of vascular injury and restenosis after stent implantation,
Thrombin inhibitors,
An inhibitor of factor Xa,
Inhibitors of the coagulation pathway leading to thrombin formation, such as heparin or low molecular weight heparin,
Inhibitors of platelet adhesion, platelet activation or platelet aggregation, such as GPIIb-IIIa antagonists or antagonists of vWF or GPIb-mediated platelet adhesion and platelet activation,
Endothelin receptor antagonist,
Inhibitors of nitric oxide synthase,
A CD44 antagonist,
Selectin antagonist,
MCP-1 antagonist,
Inhibitors of signal transduction in proliferating cells,
Antagonists of cellular responses mediated by EGF, PDGF, VEGF or bFGF; and
Antioxidants, or
Group 5:
For the treatment of diabetic vasculopathy,
An antagonist of a cell response mediated by EGF, PDGF, VEGF or bFGF;
Heparin or low molecular weight heparin or other GAGs,
An inhibitor of MMP,
Selectin antagonist,
Endothelin antagonist,
ACE inhibitors,
Angiotensin receptor antagonist and
Glycosylation or AGE formation inhibitors or AGE disruptors and antagonists of their receptors, such as RAGE, or
Group 6:
For the treatment of atherosclerosis,
Lipid-lowering compounds,
Selectin antagonist,
An antagonist of ICAM-1 or VCAM-1,
Heparin or low molecular weight heparin or other GAGs,
An inhibitor of MMP,
Endothelin antagonist,
An apolipoprotein A1 antagonist,
Cholesterol antagonists,
An HMG-CoA reductase inhibitor,
ACAT inhibitors,
ACE inhibitors,
Angiotensin receptor antagonist,
Tyrosine kinase inhibitors,
Protein kinase C inhibitors,
Calcium antagonists,
LDL receptor function stimulant,
Antioxidant
LCAT-like substances and
Free radical scavenger, or
Group 7:
For treating cancer, advantageously for inhibiting tumor growth or tumor metastasis,
A cytostatic or antitumor compound,
Compounds that inhibit proliferation, such as kinase inhibitors and
Heparin or low molecular weight heparin or other GAGs,
Group 8:
For the treatment of osteoporosis,
Compounds for anti-absorption therapy,
Compounds for hormone replacement therapy, such as estrogen antagonists or progesterone antagonists,
Recombinant human growth hormone,
Bisphosphonates, such as alendronate,
Compounds for the treatment of calcitonin,
Calcitonin stimulant,
Calcium antagonists,
Osteogenic stimulants such as growth factor agonists,
An interleukin-6 antagonist and
A Src tyrosine kinase inhibitor, or
Group 9:
For the treatment of rheumatoid arthritis,
TNF inhibitors, eg TNF antibodies, especially human antibody D₂E₇,
An antagonist of VLA-4 or VCAM-1,
An antagonist of LFA-1, Mac-1 or ICAM,
Complement inhibitors,
Immunosuppressants,
Interleukin-1-antagonists, interleukin-5-antagonists or interleukin-8-antagonists and
A dihydrofolate reductase inhibitor, or
Group 10:
To improve wound healing,
Collagenase,
PDGF antagonist and
MMP.
[0321]
Pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and optionally at least one further compound selected from one of the abovementioned groups according to the pharmaceutical auxiliaries and indications, respectively, are compounds of the formula I And at least one of the compounds each selected from one of said groups, each optionally being a pharmaceutical auxiliary.
[0322]
The combined administration is effected by means of a substance mixture containing at least one of the compounds of the formula I and, optionally, pharmaceutical auxiliaries and, depending on the indication, at least another compound selected from one of said groups. However, the administration may be spatially and / or temporally spaced.
[0323]
When administered at spatial and / or temporal intervals, the components of the pharmaceutical preparation, the compound of formula 1 and the compound selected from the group above are administered at spatial and / or temporal intervals.
[0324]
For the treatment of restenosis after vascular injury or stenting, the compounds of formula I can be administered locally or in combination with at least one compound selected from group 4 at the relevant site. It may also be advantageous to coat the stent with the compound.
[0325]
For the treatment of osteoporosis, it may be advantageous to administer the compounds of the formula I in combination with anti-absorption or hormone replacement therapy.
[0326]
The invention therefore relates to the use of said pharmaceutical preparation for the manufacture of a medicament for treating a disease.
[0327]
In a preferred embodiment, the present invention provides
Platelet-mediated vaso-occlusion or thrombosis using compounds of group 1;
Myocardial infarction or stroke when using the compound of group 2,
Congestive heart failure when using the compound of group 3,
Restenosis after vascular injury or after stent implantation using the compound of group 4,
Diabetic vasculopathy using compounds of group 5,
Atherosclerosis using a compound of group 6,
Cancer when using a compound of Group 7,
Osteoporosis using compounds of group 8,
Rheumatoid arthritis using compounds of group 9;
Wound healing with compounds of group 10
The use of the above-mentioned combined pharmaceutical preparation for the manufacture of a therapeutic agent of
[0328]
The present invention will be described with reference to the following examples, but the selection of the above embodiments is not limited.
[0329]
I. Synthesis example
I. A precursor
4-[(1-oxide-2-pyridinyl) amino] -1-butanol {(1)} 2-chloropyridine-N-oxide (70.0 mmol, 11.0 g) in t-amyl alcohol (500 mL), 4 -Aminobutanol (130 mmol, 11.5 g) and NaHCO₃(340.0 mmol, 28.9 g) was heated at reflux for 24 hours. This mixture is taken to CH₂Cl₂After dilution with, the suspension was filtered and the filtrate was concentrated in a rotary evaporator. Chromatography on silica gel (CH₂Cl₂/ MeOH 0-20%) to give 6.9 g of the expected product;
[0330]
[Outside 30]

[0331]
3-[(1-oxide-2-pyridinyl) amino] -1-propanol} (2)
2-Chloropyridine-N-oxide (7.70 mmol, 997.5 mg), 3-aminopropanol (15.0 mmol, 1.1 g) and NaHCO 3 in t-amyl alcohol (80 mL)₃(40.0 mmol, 3.4 g) was heated at reflux for 21 hours. This mixture is taken to CH₂Cl₂After dilution with, the suspension was filtered and the filtrate was concentrated in a rotary evaporator. Chromatography on silica gel (CH₂Cl₂/ MeOH 0-20%) to give 1 g of the expected product;
[0332]
[Outside 31]

[0333]
N- [4- (aminomethyl) phenyl] -1H-benzimidazol-2-amine (hydrochloride) {(3)
a. ) CH₃To a solution of 24.5 g of thiocarbonyldiimidazole and 1.56 g of imidazole in 600 ml of CN at 0 ° C.₃20 g (89.97 mmol) of t-butyl-4-aminobenzylcarbamate dissolved in 100 ml of CN were added dropwise and stirred overnight at room temperature. Subsequently, 19.5 g of 1,2-phenylenediamine was added, and the mixture was again stirred at room temperature for 2 hours. For work-up, the reaction mixture is evaporated down i.₂Cl₂Removed and washed 7 times with 10% citric acid and twice with saturated NaCl solution,₂SO₄Dry over, filter and concentrate. The crude product so obtained (31.78 g; brown foam) was reacted directly without further purification;
[0334]
[Outside 32]

[0335]
b. ) The crude product 3a was dissolved in 750 ml of ethanol together with 36.7 g of HgO (yellow) and 0.4 g of sulfur and heated at reflux for 2 hours. The reaction mixture was subsequently filtered twice over celite and evaporated to dryness.
[0336]
[Outside 33]

[0337]
c. ) 7 g of crude product 3b₂Cl₂Charged in 70 ml, added HCl 35 ml in diethyl ether (saturated at 0 ° C.) and stirred for 2 hours at room temperature. The precipitate formed is suction filtered and CH₂Cl₂6.7 g of brown amorphous solid;
[0338]
[Outside 34]

[0339]
N¹-Pyridin-2-ylpropane-1,3-diamine} (4)
2-Bromopyridine (100 g; 0.633 mol) and 1,3-diaminopropane (234.5 g; 3.16 mol) were heated at reflux for 7 hours. After the reaction was completed, the mixture was evaporated. The residual residue was distilled in an oil pump vacuum to give 43 g of the desired product;
[0340]
[Outside 35]

[0341]
2-[(3-methoxyanilino) carbonyl] benzoic acid {(5)
To a solution of phthalic anhydride (80.0 mmol, 11.9 g) in THF (80 mL) at 10 <0> C was added dropwise a solution of 3-methoxyaniline (80.0 mmol, 9.9 g). The mixture was stirred overnight and mixed with water (1.2 L). The precipitate was filtered off with suction, washed with ice-cooled water and with acetone and pentane and subsequently dried in vacuo. Yield: 19.5 g;
[0342]
[Outside 36]

[0343]
[Outside 37]

[0344]
2-{[3-methoxy (methyl) anilino] carbonyl} benzoic acid methyl ester} (6)
To a suspension of 5.3 g of NaH (60%; deoiled with pentane) in DMSO (110.0 mL) at 10 ° C. was added 2-[(3-methoxyanilino) carbonyl] benzoic acid (5,36. 9 mmol, 10.0 g). The mixture is allowed to cool for 1 hour at room temperature₂Stirred until evolution ceased. Methyl iodide (169.6 mmol, 24.1 g) was added dropwise and the mixture was stirred overnight. Water (100 mL) was added dropwise for work-up and the solution was extracted with acetate. The combined organic phases were washed with a saturated aqueous solution of NaCl. Drying and concentration of the organic phase gave 11.2 g of a yellow residue;
[0345]
[Outside 38]

[0346]
2-{[3-methoxy (methyl) anilino] carbonyl {benzoic acid} (7)
To a solution of 2-{[3-methoxy (methyl) anilino] carbonyl} benzoic acid methyl ester (6, 36.8 mmol, 11.0 g) in methanol (250 mL) was added LiOH (73. 5 mmol, 1.8 g) were added dropwise. The mixture was post-stirred at 40 ° C. overnight. The mixture was acidified to pH 4.1 (with 2N HCl) at 0 ° C. and the suspension was concentrated. CH residue₂Cl₂And extracted by shaking with water. Drying and concentration of the organic phase gave 9.8 g of a foam;
[0347]
[Outside 39]

[0348]
2-{[3-methoxy (methyl) anilino] carbonyl {benzoic acid chloride} (8)
Thionyl chloride (56.6 mmol, 6.7 g) was added at 5 ° C. to 2-{[3-methoxy (methyl) anilino] carbonyl} benzoic acid (7, 33.3 mmol, 9.5 g) in THF (180 mL). ). The mixture was heated to 40 ° C. for 2 hours and then co-distilled several times with toluene. The remaining brown oil (10.4 g) could be reacted further without purification.
[0349]
3-hydroxy-5-methyl-5H-dibenzo [b. e] azepine-6,11-dione (9)
2-{[3-methoxy (methyl) anilino] carbonyl} benzoic acid chloride (8, 10.4 g) was added to AlCl₃(701.9 mmol, 93.6 g) and a mixture from NaCl (391.0 mmol, 23.0 g) were heated to 180 ° C. and the black melt was stirred for 15 minutes. For work-up, the cooled melt was poured into ice / water and the resulting precipitate was filtered off with suction. The precipitate is stirred with heptane, filtered and chromatographed on silica gel (eluent: gradient @ hexane / CH)₂Cl₂50-100% to CH₂Cl₂/ MeOH 0-5%): 2.8 g;
[0350]
[Outside 40]

[0351]
(2E, Z)-(3-hydroxy-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-11H-dibenzo [b, e] azepine-11-ylidene) ethane acid methyl ester {(10)
3-Hydroxy-5-methyl-5H-dibenzo [b, e] azepine-6,11-dione (9, 7.9 mmol, 2.0 g) and lithium methylate (7.9 mmol) in DMF (50 mL) , 0.3 g), a solution of methyl diethylphosphon acetate (23.7 mmol, 5.0 g) and lithium methylate (23.7 mmol, 0.9 g) in DMF (50 mL) at 0 ° C.₂Drip down below. The mixture was heated to 60 ° C. overnight. Bring the solution to 0 ° C with N₂Drip down below. The mixture was heated to 60 ° C. overnight. The solution was mixed at 0 ° C. with 2N HCl and extracted with acetate. The combined organic phases were extracted by shaking with saturated aqueous NaCl. Drying, concentration and chromatography on silica gel (CH₂Cl₂/ MeOH 0-100%) yielded 2.0 g as a cis: trans mixture;
[0352]
[Outside 41]

[0353]
(2E, Z)-(3-acetyloxy-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-11H-dibenzo [b, e] azepine-11-ylidene) ethane acid methyl ester {(11)
(2E, Z)-(3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-11H-dibenzo [b, e] azepine-11-ylidene) ethane acid methyl ester in DMF (10 mL) ( To a solution of 10, 0.74 mmol, 0.23 g) was injected acetyl chloride (2.23 mmol, 0.18 g) at 0 ° C., followed by pyridine (4.46 mmol, 0.35 g). The mixture was stirred at room temperature overnight and poured into 20 mL of ice / water for workup. The mixture was acidified and extracted with diethyl ether. Drying and concentration of the organic phase yielded 0.26 g;
[0354]
[Outside 42]

[0355]
[3-Acetyloxy-5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetic acid methyl ester {(12)
(2E, Z)-(3-Acetyloxy-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-11H-dibenzo [b, e] azepine-11 in MeOH (24 mL) / acetic acid ester (24 mL). (Ilidene) ethanoic acid methyl ester (11, 0.68 mmol, 0.24 g) and Pd / carbon (40 mg) were converted to H₂At 50 ° C. and 120 bar for 21 hours. Filtration over celite and concentration gave 0.25 g;
[0356]
[Outside 43]

[0357]
[3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetic acid methyl ester {(13)
[3-Acetyloxy-5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetic acid methyl ester (12, 0.71 mmol) in MeOH (9 mL) , 0.25 g) in solution₂CO₃Was added at 5 ° C. The mixture was stirred for 5 hours at room temperature. The solution to NH₄Neutralized with Cl water, CH₂Cl₂Extracted. Drying and concentration gave 0.18 g of a white residue;
[0358]
[Outside 44]

[0359]
(5-Methyl-3- {4-[[1-oxide-2-pyridinyl) amino] butoxy} -6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetic acid Methyl ester (14)
[3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetic acid methyl ester in DMF (5 mL) (13, 0.16 mmol, 0.05 g) and triphenylphosphine (0.43 mmol, 0.11 g) under argon in 4-[(1-oxide-2-pyridinyl) amino] -1-butanol (1) (1) (2) in DMF (2 mL) 0.40 mmol, 0.07 g) and a solution of diethyl azodicarboxylate (0.40 mmol, 0.08 g) were added dropwise. The mixture was stirred at 40 ° C. overnight. Concentration, co-distillation with xylene and chromatography on silica gel (heptane / CH₂Cl₂$ 0 to 100% to CH₂Cl₂/ MeOH 0-100%) gave 24.00 mg (90% purity).
[0360]
{5-Methyl-6-oxo-3- {4- (2-pyridinylamino) butoxy] -6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl {acetic acid methyl ester} (15)
(5-Methyl-3- {4-[[1-oxide-2-pyridinyl) amino] -butoxy} -6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) A suspension of acetic acid methyl ester (14, 0.05 mmol, 24.0 mg), cyclohexene (4.93 mmol, 0.50 mL) and Pd / carbon (30.0 mg) was stirred at reflux overnight. After filtration over celite and concentration, the residue was taken up in water and extracted with diethyl ether. Concentration gave 6.70 mg.
[0361]
(2E, Z)-(5-Methyl-3- {3-[(1-oxide-2-pyridinyl) amino] propoxy} -6-oxo-5,6-dihydro-11H-dibenzo [b, e] azepine 11-ylidene) methanoic acid methyl ester {(16)
(2E, Z)-(3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-11H-dibenzo [b, e] azepine-11-ylidene) ethane acid methyl ester (10, 0.32 mmol) , 0.10 g) and triphenylphosphine (0.87 mmol, 0.23 g) under argon with 3-[(1-oxide-2-pyridinyl) amino] -1-propanol (2, 0.81 g). Mmol, 0.14 g) and a solution of diethyl azodicarboxylate (0.81 mmol, 0.17 g) were added dropwise. The mixture was stirred at room temperature overnight. Concentration, codistillation with xylene and filtration over silica gel gave 0.12 g;
[0362]
[Outside 45]

[0363]
(2E, Z)-(5-Methyl-6-oxo-3- {3- (2-pyridinylamino) propoxy] -5,6-dihydro-11H-dibenzo [b, e] azepine-11-ylidene) ethanic acid Methyl ester (17)
(2E, Z)-(5-methyl-3- {3-[(1-oxide-2-pyridinyl) -amino] propoxy} -6-oxo-5,6-dihydro-11H-dibenzo [b, e] A suspension of azepine-11-ylidene) ethane acid methyl ester (16, 0.11 mmol, 50.0 mg), cyclohexene (4.93 mmol, 0.50 mL) and Pd / carbon (50.0 mg) was added to The mixture was stirred while refluxing for a day. Filter over celite and chromatograph on silica gel (heptane / CH₂Cl₂$ 0 to 100% to CH₂Cl₂/ MeOH 0-100%) to give 31.80 mg;
[0364]
[Outside 46]

[0365]
{5-methyl-6-oxo-3- [3- (2-pyridinylamino) propoxy] -6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl {acetic acid methyl ester} (18)
(2E, Z)-(5-Methyl-6-oxo-3- {3- (2-pyridinylamino) propoxy] -5,6-dihydro-11H-dibenzo [in MeOH (4 mL) / acetic acid ester (4 mL). b, e] Azepin-11-ylidene) ethanoic acid methyl ester (17, 0.12 mmol, 55.0 mg) and Pd / carbon (5 mg) were converted to H₂At 50 ° C. and 120 bar for 21 hours. Filtration over celite, concentration and column chromatography gave 22.0 mg;
[0366]
[Outside 47]

[0367]
(5-Methyl-6-oxo-3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetic acid methyl ester {(19)
CH₂Cl₂[3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetic acid methyl ester (13, 0.58 mmol, 180 mL) in (6 mL). 2.0 mg) and 2,6-dimethylpyridine (1.16 mmol, 123.9 mg) was added trifluoromethanesulfonic anhydride (1.15 mmol, 326.2 mg) at -78 ° C under argon. The mixture was post-stirred for 30 minutes at -78 ° C and then overnight at room temperature. The excess of triflate was removed in a high vacuum. Oily residue CH₂Cl₂And washed with (1N) HCl, NaHCO₃Buffered with water and washed with saturated aqueous NaCl. Drying and concentration gave 250.0 mg of a brownish oil which was reacted further without additional purification.
[0368]
11- (2-methoxy-oxoethyl) -5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine-3-carboxylic acid {(20)
Carbon monoxide was added to (5-methyl-6-oxo-3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine-11 in DMSO (9 mL). -Yl) acetic acid methyl ester (19, 0.56 mmol, 250.0 mg), potassium acetate (2.26 mmol, 221.3 mg), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (0.11 mmol, (64.8 mg) and a suspension of palladium acetate (0.03 mmol, 6.4 mg). It is then heated to 70 ° C. for 3 hours, the balloon flask filled with CO ensuring a CO pressure above the dissolved reaction mixture. The solution was diluted with water (40 mL) for workup and NaHCO₃The mixture was adjusted to pH 8 with water and extracted with diethyl ether. The aqueous phase was then acidified with (1N) HCl at 0 ° C. and CH₂Cl₂Extracted. To remove DMSO, CH₂Cl₂The phases were washed several times with water. Drying and concentration gave 120.0 mg of a yellow oil;
[0369]
[Outside 48]

[0370]
[3-({[4- (1H-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} carbonyl) -5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine-11 -Yl) acetic acid methyl ester (21)
Diisopropylethylamine (0.4 mmol, 51.4 mg) and EDCI^*HCl (0.19 mmol, 36.71 mg) at 0 ° C. in CH₂Cl₂11- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine-3-carboxylic acid in (2 mL) / DMF (1 mL) (20, 0.15 mmol, 50.0 mg). The mixture was subsequently stirred at 0 ° C. for 1 hour and N- [4- (aminomethyl) phenyl] -1H-benzimidazol-2-amine (hydrochloride) (3) (0.16) dissolved in DMF Mmol, 44.5 mg). The mixture was stirred at room temperature overnight at 0 ° C. for 1 hour. Concentration and chromatography (CH₂Cl₂/ MeOH 0-100%) yielded 16.0 mg of the desired product;
[0371]
[Outside 49]

[0372]
Methyl (5-methyl-6-oxo-3-({[3- (2-pyridinylamino) propyl] amino} carbonyl) -6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetate Ester II (22)
Diisopropylethylamine (0.2 mmol, 25.3 mg) and EDCI^*HCl (0.19 mmol, 36.71 mg) at 0 ° C. in CH₂Cl₂11- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine-3-carboxylic acid in (2 mL) / DMF (1 mL) (20, 0.15 mmol, 50.0 mg). The mixture was subsequently stirred at 0 ° C. for 1 hour and the N dissolved in DMF¹-Pyridin-2-ylpropane-1,3-diamine (4) (0.15 mmol, 22.7 mg) was added. The mixture was post-stirred for 1 hour at 0 ° C. and overnight at room temperature. Concentration and chromatography (CH₂Cl₂/ MeOH 0-100%) yielded 15.0 mg of the desired product;
[0373]
[Outside 50]

[0374]
(2E, Z)-(5-methyl-6-oxo-3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -5,6-dihydro-11H-dibenzo [b, e] azepine-11-ylidene) ethane Acid methyl ester (23)
CH₂Cl₂(2E, Z)-(3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-11H-dibenzo [b, e] azepine-11-ylidene) ethane acid methyl ester (10 mL) in (30 mL). To a solution of 3.23 mmol, 1.0 g) and 2,6-dimethylpyridine (6.47 mmol, 0.69 g) was added trifluoromethanesulfonic anhydride (4.20 mmol, 1 .2 g) was added. The mixture was post-stirred for 30 minutes at -78 ° C and then overnight at room temperature. The excess of triflate was removed in a high vacuum. Oily residue CH₂Cl₂And washed with (1N) HCl, NaHCO₃Buffered with water and washed with saturated aqueous NaCl. Drying and concentration of the organic phase gave 1.1 g of a brownish oil which was reacted further without additional purification.
[0375]
(11E, Z) -11- (2-methoxy-2-oxoethylidene) -5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine-3-carboxylic acid {(24)
Carbon monoxide was added to (2E, Z)-(5-methyl-6-oxo-3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -5,6-dihydro-11H-dibenzo [b in DMSO (40 mL). , E] azepine-11-ylidene) ethane acid methyl ester (23, 2.54 mmol, 1.1 g), potassium acetate (10.15 mmol, 1.0 g), 1,1′-bis (diphenylphosphino) A suspension of ferrocene (0.51 mmol, 0.29 g), palladium acetate (0.13 mmol, 28.5 mg) was passed. It is then heated to 70 ° C. for 3 hours, the balloon flask filled with CO ensuring a CO pressure above the dissolved reaction mixture. The solution was diluted with water (50 mL) for workup and NaHCO₃The mixture was adjusted to pH 7 to 8 with water and extracted with diethyl ether. The aqueous phase was then acidified with (1N) HCl at 0 ° C. and CH₂Cl₂Extracted. Combined CH to remove DMSO₂Cl₂The phases were washed several times with water. Drying and concentration gave 200.0 mg of a yellow oil;
[0376]
[Outside 51]

[0377]
N¹-(1H-benzimidazol-2-yl) pentane-1,5-diamine (hydrochloride) {(25)
As in the synthesis of 3, N-Boc-1,5-diaminopentane hydrochloride 7 g (29.3 mmol) was prepared as starting material. After reaction as in 3a, 10.3 g of N-Boc-5-{[(2-aminoanilino) -carbothioyl] amino} pentan-1-amine were obtained;
[0378]
[Outside 52]

[0379]
Desulfurization cyclization followed by cleavage of the Boc group with TFA gives an oily crude product which is₃It was taken up in OH and converted to the corresponding hydrochloride with 250 ml of ethereal (saturated at 0 ° C.) HCl. The resulting solid is CH₃Stirring with a mixture from OH / methyl-t-butyl ether gave 1.8 g of a reddish amorphous solid.
[0380]
[Outside 53]

[0381]
t-butyl {1H-benzimidazol-2-ylmethylcarbamate} (26)
CH₃30% NaOCH in t-butylcyanomethylcarbamate (3 g; 19.21 mmol) in 20 ml of OH @ 20₃3.32 g of the solution was added and stirred for 1 hour at room temperature. After addition of 3.4 g of 1,2-phenylenediamine-bis-hydrochloride, the mixture is stirred overnight and then the reaction mixture is treated with H.sub.2.₂O 100 ml was added, filtered and the solid so obtained was dried in vacuo. 3.45 g;
[0382]
[Outside 54]

[0383]
1H-benzimidazol-2-ylmethanamine (trifluoroacetate) (27)
26 3 g of Boc compound was added to CH₂Cl₂Suspended in 15 ml, added to 25 ml TFA, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was subsequently concentrated and the residue obtained was stirred with n-pentane (5.8 g);
[0384]
[Outside 55]

[0385]
[3-({[5- (1H-benzimidazol-2-ylamino) pentyl] amino} carbonyl) -5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine-11 -Yl] acetic acid methyl ester (28)
N in DMF (5 mL)¹-(1H-benzimidazol-2-yl) pentane-1,5-diamine (hydrochloride) (25, 0.24 mmol, 60.1 mg), 11- (2-methoxy-2-oxoethyl) -5-methyl -6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine-3-carboxylic acid (20, 0.24 mmol, 80.0 mg) and N-methylmorpholine (0.49 mmol, 50. TOTU (0.24 mmol, 77.3 mg) was added in small portions to the 1 mg) solution at 0 ° C. The mixture was stirred for 2 hours at 0 ° C. and concentrated in a rotary evaporator. The residue is taken up in acetate (20 mL) and₂O, 5% K₂CO₃Washed with an aqueous solution and subsequently with a 5% NaCl aqueous solution. Organic phase Na₂SO₄Dried above and concentrated. Chromatography on silica gel (CH₂Cl₂/ MeOH 0-100%) to give 23.0 mg of the desired product;
[0386]
[Outside 56]

[0387]
Methyl (3-{[(1H-benzimidazol-2-ylmethyl) amino] carbonyl} -5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetate Ester II (29)
Diisopropylethylamine (0.24 mmol, 30.5 mg) and EDCI^*HCl (0.28 mmol, 54.1 mg) at 0 ° C. in CH₂Cl₂11- (2-methoxy-2-oxoethyl) -5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine in (1.5 mL) / DMF (0.5 mL). Added to a solution of 3-carboxylic acid (20, 0.24 mmol, 80.0 mg). The mixture was then stirred for 1 hour at room temperature, and 1H-benzimidazol-2-ylmethanamine (trifluoroacetate) (27) (0.24 mmol, 88.4 mg) and diisopropylethylamine (dissolved in DMF) 0.47 mmol, 60.9 mg). The mixture was subsequently stirred for 1 hour at 0 ° C. and for 6 hours at room temperature. Concentration and chromatography (CH₂Cl₂/ MeOH 0-100%) yielded 37.0 mg of the desired product;
[0388]
[Outside 57]

[0389]
7- (4-aminobutyl) -1,2,3,4-tetrahydro [1,8] naphthyridine (bistrifluoroacetate) {(30)
a. ) CH₃5-t-Butoxycarbonylaminovaleric acid (50.0 mmol, 10.86 g), O, N-dimethylhydroxylamine hydrochloride (50 mmol, 4.88 g), N-methylmorpholine (0.2 mL) in CN (200 ml). 30 mol, 30.35 g), HOBT (53.90 mmol, 8.42 g) and EDCI^*A solution of HCl (55.0 mmol, 10.54 g) was stirred at room temperature for 2 days. After evaporation of the solution, the residue is taken up in ethyl acetate and subsequently treated with water, 10% KHSO₄Solution, saturated NaHCO₃Washed with aqueous and saturated aqueous NaCl. Drying and evaporation of the organic phase gave 6.96 g of a yellowish oil;
[0390]
[Outside 58]

[0391]
b. ) To a solution of t-butyl {5- [methoxy (methyl) amino] -5-oxopentylcarbamate (30a, 30.0 mmol, 6.9 g) in THF (120 ml) was added methylmagnesium bromide (60.0 mmol). , Et₂(17.30 ml of a 3M solution in O) was added dropwise at 0 ° C. and stirred for 5 hours at 0 ° C. The reaction mixture is then carefully quenched with 10% KHSO₄Acidify with solution, extract with ethyl acetate and separate the organic phase with saturated NaHCO 3₃Washed with aqueous and saturated aqueous NaCl, dried and evaporated: 5.5 g of yellowish oil;
[0392]
[Outside 59]

[0393]
c. ) T-Butyl @ 5-oxohexylcarbamate (30b, 9.29 mmol, 2.0 g), 2-aminonicotinaldehyde (Heterocycl. 1993, 36, 2518; 11.20 mmol, 1.37 g) and A mixture from KOH (0.37 ml of a 20% aqueous solution) was heated at reflux for 8 hours. Evaporation and column chromatography gave 1.60 g of the desired product;
[0394]
[Outside 60]

[0395]
d. )) From t-butyl {4- [1,8] naphthyridin-2-ylbutylcarbamate (30c, 5.31 mmol, 1.60 g) and Pd / C (10%, 1.5 g) in ethanol (40 ml). The suspension is washed overnight with H₂Stirred under an atmosphere then filtered over celite and post-washed with ethanol. Column chromatography gave 290 mg;
[0396]
[Outside 61]

[0397]
e. ) CH₂Cl₂A solution of t-butyl {4- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) butylcarbamate (30d, 0.92 mmol, 0.28 g) in (8 ml) was treated with TFA ( 18.30 mmol, 2.09 g) were added and the solution was stirred after 20 h and evaporated: 380 mg;
[0398]
[Outside 62]

[0399]
Trans-N-{[4- (aminomethyl) cyclohexyl] methyl} -1H-benzimidazol-2-amine (dihydrochloride)} (31)
Similarly to compound 3, starting with 10 g of benzyl- {4-[(t-butoxycarbonyl) amino] cyclohexyl} methylcarbamate (EP 669317), the Boc group was decomposed with 4N HCl in dioxane. , And benzimidazole, followed by hydrogenolysis. 3.6 g of white dihydrochloride was isolated;
[0400]
[Outside 63]

[0401]
5- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -1-pentanaminium chloride {(32)
a. ) The coupling of 6-t-butoxycarbonylaminocaproic acid (129.7 mmol, 30.00 g) with O, N-dimethylhydroxylamine hydrochloride (155.65 mmol, 15.18 g) was carried out as in 30a. Drying and evaporation of the organic phase gave 29.70 g of a yellowish oil;
[0402]
[Outside 64]

[0403]
b. ) Starting from t-butyl {6- [methoxy (methyl) amino] -6-oxohexylcarbamate (32a, 110.0 mmol, 29.5 g), t-butyl {6-oxoheptylcarbamate 20 .70 g were produced;
[0404]
[Outside 65]

[0405]
c. )) A solution of t-butyl @ 6-oxoheptylcarbamate (32b, 15.26 mmol, 3.50 g) in THF at 95 DEG C. was added dropwise to a solution of LDA (30.52 mmol) in THF (500 mL). Then, the mixture was stirred at −95 ° C. for 30 minutes. 2-Aminonicotinaldehyde (Heterocycl. 1993, 36, 2518; 15.26 mmol, 1.86 g) dissolved in THF was added dropwise and the mixture was stirred at -95 ° C for 5 hours, Left overnight at room temperature. Saturated NH₄Aqueous Cl is added, the mixture is extracted with acetic ester, the organic phase is washed with 2% aqueous citric acid, water and finally 5% NaHCO 3.₃Washed with solution and again with water; drying and concentration of the organic phase gave 4.75 g of impure target product, which was further reacted as a crude mixture.
[0406]
d. ) 32c (5.10 g) was hydrogenated as for 30c. Column chromatography (CH₂Cl₂/ MeOH {0-5%) yielded 3.00 g of t-butyl {5- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) pentylcarbamate;
[0407]
[Outside 66]

[0408]
e. ) CH₂Cl₂To a solution of 32d (0.78 mmol, 0.25 g) in (20 ml) was added TFA (7.78 mmol, 0.89 g) and the solution was stirred after 20 h, evaporated and 1 M methanolic HCl Converted to the hydrochloride salt using the solution; 250 mg;
[0409]
[Outside 67]

[0410]
N¹-(1H-benzimidazol-2-yl) butane-1,4-diamine (trifluoroacetate) (33)
Prepared as in compound 3 starting with 9.87 g (52.3 mmol) of N-Boc-1,4-diaminobutane. After reaction as in 3a, 17.08 g of N-Boc {4-} [(2-aminoanilino) carbothioyl] amino} butan-1-amine were obtained;
[0411]
[Outside 68]

[0412]
Subsequent desulfurization cyclization and decomposition of the Boc group with TFA gave a brown solid which was stirred several times with n-pentane and then CH₃Recrystallized from a mixture from OH / methyl-t-butyl ether;
[0413]
[Outside 69]

[0414]
I. B. Compounds of formula I
Example I:
{5-Methyl-6-oxo-3- {4- (2-pyridinylamino) butoxy] -6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl} acetic acid} water (3 mL) / MeOH ( {5-Methyl-6-oxo-3- {4- (2-pyridinylamino) -butoxy] -6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl} acetic acid methyl ester in 3 mL) To a solution of (15, 0.01 mmol, 6.7 mg) was added NaOH (0.01 mmol, 138.7 mg). The mixture was post-stirred at 60 ° C. overnight. After concentrating this, water was added and the solution was₂Cl₂Extracted. The aqueous phase was concentrated in a rotary evaporator. Lyophilization gave 3.10 mg;
[0415]
[Outside 70]

[0416]
Example II:
Sodium {5-methyl-6-oxo-3- [3- (2-pyridinylamino) propoxy] -6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetate
{5-methyl-6-oxo-3- [3- (2-pyridinylamino) -propoxy] -6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine in water (2 mL) / MeOH (2 mL) To a solution of 11-yl) acetic acid methyl ester (18, 0.01 mmol, 5.0 mg) was added NaOH (0.01 mmol, 106.4 mg). The mixture was post-stirred at 60 ° C. overnight. After concentrating this, water was added and the solution was₂Cl₂Extracted. The aqueous phase was concentrated in a rotary evaporator. Lyophilization yielded 3.16 mg;
[0417]
[Outside 71]

[0418]
Example III:
Sodium [3-({[4- (1H-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -carbonyl) -5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine -11-yl] acetate
[3-({[4- (1H-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} carbonyl) -5-methyl-6-oxo-6,11 dissolved in water (6 mL) / MeOH (6 mL). -Dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetic acid methyl ester (21, 0.03 mmol, 15.0 mg) was mixed at 0 ° C with NaOH (0.03 mmol, 254.6 mg). After stirring overnight at room temperature. After concentrating the mixture in a rotary evaporator, the residue is washed with water / CH₂Cl₂Take out and CH several times₂Cl₂And extracted with diethyl ether. Lyophilization gave 9.2 mg of a white salt;
[0419]
[Outside 72]

[0420]
Example IV:
Sodium (5-methyl-6-oxo-3-({[3- (2-pyridinylamino) propyl] amino} carbonyl) -6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetate
(5-Methyl-6-oxo-3-({[3- (2-pyridinylamino) propyl] amino} carbonyl) -6,11-dihydro-5H- dissolved in water (6 mL) / MeOH (6 mL). Dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetic acid methyl ester (22, 0.03 mmol, 14.0 mg) is mixed at 0 ° C. with NaOH (0.03 mmol, 0.28 mL, 0.1N aqueous solution). After stirring overnight at room temperature, the mixture was concentrated in a rotary evaporator and the residue was taken up in water / CH₂Cl₂Take out and several times CHCl₃And extracted with diethyl ether. Lyophilization yielded 5.1 mg of salt.
[0421]
[Outside 73]

[0422]
Example V:
(2E, Z)-[3-({[4- (1H-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} carbonyl) -5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-11H-dibenzo [b , E] azepine-11-ylidene] ethanoic acid methyl ester
Diisopropylethylamine (0.30 mmol, 38.3 mg) and HATU (0.36 mmol, 51.50 mg) at 0 ° C. in CH₂Cl₂(11E, Z) -11- (2-methoxy-2-oxoethylidene) -5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e in (5 mL) / DMF (2 mL) Azepine-3-carboxylic acid (24, 0.30 mmol, 0.1 g). The mixture was subsequently stirred at 0 ° C. for 1 hour and N- [4- (aminomethyl) phenyl] -1H-benzimidazol-2-amine (hydrochloride) (3) (0.33 mmol) dissolved in DMF , 89.6 mg) and diisopropylethylamine (0.30 mmol, 38.3 mg). The mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C. and for 5 hours at room temperature. After concentrating the mixture, the residue was₂Cl₂/ NaHCO with water₃After washing with water, washing with 5% citric acid solution, NaHCO₃Buffered with water and finally washed with saturated aqueous NaCl. Concentration and column chromatography (heptane / CH₂Cl₂0-100% CH₂Cl₂/ MeOH 0-100%) yielded 70.0 mg of the desired product;
[0423]
[Outside 74]

[0424]
Example VI:
(2E, Z)-[3-({[4- (1H-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} carbonyl) -5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-11H-dibenzo [b , E] azepine-11-ylidene] ethanic acid
(2E, Z)-[3-({[4- (1H-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} carbonyl) -5-methyl-6 dissolved in water (3 mL) / EtOH (3 mL). -Oxo-5,6-dihydro-11H-dibenzo [b, e] azepine-11-ylidene] ethane acid methyl ester (Example V, 0.04 mmol, 20.0 mg) at 5 ° C. in aqueous LiOH (0. 34 mmol, 8.3 mg) were added dropwise and stirred overnight at room temperature. After concentrating the mixture in a rotary evaporator, the residue is washed with water / CH₂Cl₂Take out and several times CHCl₃And extracted with diethyl ether. The aqueous phase was adjusted to pH 4-5 at 0 ° C. Filtration and drying of the resulting precipitate gave 15.0 mg of the expected product;
[0425]
[Outside 75]

[0426]
Example VII:
Sodium (2E, Z)-{5-methyl-6-oxo-3- [3- (2-pyridinylamino) propoxy) -5,6-dihydro-11H-dibenzo [b, e] azepine-11-ylidene} ethanolate
(2E, Z)-(5-Methyl-6-oxo-3- {3- (2-pyridinylamino) propoxy] -5,6-dihydro-11H- dissolved in water (6 mL) / MeOH (6 mL). Dibenzo [b, e] azepine-11-ylidene) ethanoic acid methyl ester (17, 0.03 mmol, 15.0 mg) is mixed with NaOH (0.03 mmol, 321.1 mg) at 5 ° C. for 6 hours 60 Heated to ° C. After concentrating the mixture in a rotary evaporator, the residue is washed with water / CH₂Cl₂Take out and several times CHCl₃And extracted with diethyl ether. Lyophilization of the aqueous phase gave 5.2 mg of the white salt;
[0427]
[Outside 76]

[0428]
Example VIII:
Sodium [3-({[5- (1H-benzimidazol-2-ylamino) pentyl] amino} carbonyl) -5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine- 11-yl] acetate
[3-({[5- (1H-Benzimidazol-2-ylamino) pentyl] amino} carbonyl) -5-methyl-6-oxo-6,11 dissolved in water (7 mL) / MeOH (7 mL). -Dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetic acid methyl ester (28, 0.04 mmol, 20.0 mg) was mixed at 5 ° C with NaOH (0.03 mmol, 333.9 mg). Heated to 40 ° C. for 4 hours. After concentrating the mixture in a rotary evaporator, the residue is washed with water / CH₂Cl₂Take out and several times CHCl₃And extracted with diethyl ether. Lyophilization of the aqueous phase gave 14.6 mg of the salt;
[0429]
[Outside 77]

[0430]
Example IX:
Sodium (3-{[(1H-benzimidazol-2-ylmethyl) amino] carbonyl} -5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetate
(3-{[(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl) amino] carbonyl} -5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H- dissolved in water (10 mL) / MeOH (10 mL). Dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetic acid methyl ester (29, 0.08 mmol, 37.0 mg) was mixed at 5 ° C with NaOH (0.07 mmol, 711.0 mg) and 40 ° C for 6 hours. Heated. After concentrating the mixture in a rotary evaporator, the residue is washed with water / CH₂Cl₂Take out and several times CHCl₃And extracted with diethyl ether. Lyophilization of the aqueous phase yielded 28.6 mg of the salt;
[0431]
[Outside 78]

[0432]
Example X:
Methyl [5-methyl-6-oxo-3 ({[4- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) butyl] amino} carbonyl) -6,11-dihydro- 5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetate {CH₂Cl₂Ethyldiisopropylamine (0.29 mmol, 114.27 mg) and HATU (0.35 mmol, 134.45 mg) in (15 mL) at 0 ° C. with 11- (2-methoxy-2-oxoethyl) -5-methyl. -6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine-3-carboxylic acid (20) (0.29 mmol, 100.00 mg) was added to the solution, and the mixture was then added for 1 hour at 0 ° C. After stirring at 7 ° C., 7- (4-aminobutyl) -1,2,3,4-tetrahydro [1,8] naphthyridine (bistrifluoroacetate) (30) (0.41 mmol, 131.75 mg), ethyl Diisopropylamine (0.64 mmol, 251.39 mg) was added. The mixture was stirred for 1 hour at 0 ° C. and overnight at room temperature. After concentrating the mixture, the residue was taken up in ethyl acetate / water and 5% NH₄The pH was set to 6.5 with aqueous Cl and extracted with ethyl acetate. Concentration and chromatography on silica gel (CH₂Cl₂/ CH₃OH 0-100%) to give 71.80 mg of the expected product;
[0433]
[Outside 79]

[0434]
Example XI:
Sodium [5-methyl-6-oxo-3-({[4- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) butyl] amino} carbonyl) -6,11-dihydro -5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetate
The methyl ester (Example X) was saponified as in Example II; 44.00 mg of the desired product;
[0435]
[Outside 80]

[0436]
Example XII:
Methyl {3-[({[4- (1H-benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl] methyl} amino) carbonyl] -5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e Azepin-11-yl {acetate} 11- (2-methoxy-2-oxoethyl) -5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine as in Example X 3-carboxylic acid (20) (0.29 mmol, 100.00 mg) and trans-N-{[4- (aminomethyl) cyclohexyl] methyl} -1H-benzimidazol-2-amine (dihydrochloride) ( 31) Preparation starting from (0.32 mmol, 102.85 mg). 90.90 mg of the desired product;
[0437]
[Outside 81]

[0438]
Example VIII:
{3-[({[4- (1H-benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl] methyl} amino) carbonyl] -5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] Azepin-11-yl diacetic acid
The methyl ester (Example XII) was saponified as in Example II; 9.50 mg of the expected product;
[0439]
[Outer 82]

[0440]
Example XIV:
Methyl [5-methyl-6-oxo-3-({[5- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) pentyl] amino} carbonyl) -6,11-dihydro -5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetate
11- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine-3-carboxylic acid (20) (as in Example X) 0.29 mmol, 100.00 mg) and 5- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) -1-pentanaminium chloride (32) (0.41 mmol, 105 (54 mg) as a starting material. 102.00 mg of the desired product;
[0441]
[Outside 83]

[0442]
Example XV:
[5-Methyl-6-oxo-3-({[5- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridin-2-yl) pentyl] amino} carbonyl) -6,11-dihydro- 5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetic acid
The methyl ester (Example XIV) was saponified as in Example II; 49.20 mg of the desired product (purity about 95% by HPLC);
[0443]
[Outside 84]

[0444]
Example XVI:
Methyl [3-({[4-1H-benzimidazol-2-ylamino) butyl] amino} carbonyl) -5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine-11 −Il] acetate
11- (2-methoxy-2-oxoethyl) -5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine-3-carboxylic acid (20) (0 .29 mmol, 100.00 mg) and N¹-(1H-Benzimidazol-2-yl) butane-1,4-diamine (trifluoroacetate) (33) (0.32 mmol, 103.18) binding and chromatography on silica gel (ethyl acetate / CH₃Purification by OH (0-100%) gave 39.50 mg of the expected product;
[0445]
[Outside 85]

[0446]
Example XVII:
[3-({[4- (1H-benzimidazol-2-ylamino) butyl] amino} carbonyl) -5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepine-11 -Yl] acetic acid
The methyl ester (Example XIV) was saponified as in Example II; 18.70 mg of the expected product;
[0447]
[Outside 86]

[0448]
II. Biological examples
Example I
Integrin alpha_Vβ₃-Assay
Integrin alpha_Vβ₃Native integrin α for ligand identification and evaluation_Vβ₃Integrin α bound to vitronectin ligand and test substance bound to solid phase_Vβ₃A test system based on competition for binding to was used.
[0449]
Method
-250 ng / ml integrin-α microtiter plate_Vβ₃0.05M NaHCO₃In pH 9.2; 0.1 ml / well;
-1% milk powder / saturated with assay buffer; 0.3 ml / well; 0.5 h / room temperature
-Wash three times with 0.05% Tween 20 / assay buffer
Test substance in 0.1% milk powder / assay buffer, 50 μl / well + 0 μg / ml or 2 μg / ml human vitronectin (Boehringer @ Ingelheim @ T007) in 0.1% milk powder / assay buffer; 50 μl / well; 1 hour / room temperature
-Wash three times with 0.05% Tween 20 / assay buffer
-1 μg / ml anti-human vitronectin antibody conjugated to peroxidase (Kordia @ SAVN-APHRP) in 0.1% milk powder / assay buffer; 0.1 ml / well; 1 hour / room temperature
-Wash three times with 0.05% Tween 20 / assay buffer
-0.1 ml / well peroxidase substrate
-0.1ml / well 2M H₂SO₄Stop the reaction with
Measure the absorbance at -450 nm.
[0450]
Integrin-α_Vβ₃: Human placenta was solubilized with Nonidet and integrin-α_Vβ₃Was affinity purified on a GRGDSPK-matrix (eluted with EDTA). Integrin alpha_IIbβ₃And impurities from human serum albumin and detergents and EDTA are removed by anion exchange chromatography.
[0451]
Assay buffer: 50 mM Tris pH 7.5; 100 mM NaCl; 1 mM CaCl₂1 mM @ MgCl₂10 μM @ MnCl2
Peroxidase substrate: 0.1 ml of TMB solution (42 mM @ TMB in DMSO) and 10 ml of substrate buffer (0.1 M @ Na acetate @ pH 4.9) mixed, then 3% H₂O₂添加 Add 14.7 μl.
[0452]
Various dilutions of the test substance are used in the assay and the IC₅₀Determine the value (concentration of ligand when 50% of ligand is displaced). In this case, the compound from Example 1 gave the best results.
[0453]
Example 2
Integrin alpha_IIbβ₃-Assay
The assay uses the native integrin α_IIbβ₃Integrin α between the ligand fibrinogen and the test substance_IIbβ₃Based on competition for binding to
[0454]
Method
-Microtiter plate with 10 μg / ml fibrinogen (Calbiochem 341578) in 0.05M NaHCO₃In pH 9.2; 0.1 ml / well;
Saturated with -1% BSA / PBS; 0.3 ml / well; 30 min / room temperature
-Wash three times with 0.05% Tween 20 / PBS
Test substance in 0.1% BSA / PBS; 50 μl / well + 200 μg / ml integrin α in 0.1% BSA / PBS_IIbβ₃(Kordia); 50 μl / well; 2-4 hours / room temperature
-3 washes as above
-Biotinylated anti-integrin alpha_IIbβ₃Antibody (Dianova @ CBL)
130B); 1: 1000 in 0.1% BSA / PBS; 0.1 ml / well; 2-4 hours / room temperature
-3 washes as above
-Streptavidin-peroxidase conjugate 1: 10,000 in 0.1% BSA / PBS (BM 1089153); 0.1 ml / well; 30 min / room temperature
-3 washes as above
-0.1 ml / well peroxidase substrate
-0.1ml / well 2M H₂SO₄Stop the reaction with
Measure the absorbance at -450 nm.
[0455]
Peroxidase substrate: 0.1 ml of TMB solution (42 mM @ TMB in DMSO) and 10 ml of substrate buffer (0.1 M @ Na acetate @ pH 4.9) mixed, then 3% H₂O₂添加 Add 14.7 μl.
[0456]
Various dilutions of the test substance are used in the assay and the IC₅₀The value is determined (concentration of antagonist when 50% of the ligand is displaced). The selectivity of the substance is integrin α_IIbβ₃IC in the assay₅₀Values and integrin α_vβ₃IC in the assay₅₀It can be determined by comparing with a value.
[0457]
Example 3
CAM-assay
The CAM (chorioallantoic membrane) assay uses integrin α_vβ₃It is used as a general model to evaluate the in vivo activity of the antagonist. This assay is based on the inhibition of tumor tissue angiogenesis and angiogenesis (Am. J. Pathol. 1975. 79: 597-618; Cancer @ Res. 1980, 40). 2300-2309; Nature {1987, 329, 630). The method is carried out analogously to the prior art. Chicken fetal blood vessel formation and growth of transplanted tumor tissue can be easily detected and evaluated.
[0458]
Example 4
Rabbit eye assay
Integrin alpha_vβ₃Inhibition of angiogenesis and angiogenesis in the presence of the antagonist can be detected and evaluated in this in vivo model, as in Example 3. This model is general and based on the formation of blood vessels from the end of the rabbit eye to the cornea (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, 91: 4082-4085; Science). 1976, 193, 70-72). The method is carried out analogously to the prior art.

Claims (34)

式Ｉ
Ｂ−Ｇ−Ｌ　　　Ｉ
［式中、Ｂ、Ｇ及びＬは以下の意味を有する：
Ｌは式Ｉ_Ｌ
−Ｕ−Ｔ　　　Ｉ_Ｌ
（式中、
Ｔは基ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨに加水分解可能な基又はＣＯＯＨと生物学的に等価な基を意味し、かつ
−Ｕ−は−（Ｘ_Ｌ）_ａ−（ＣＲ_Ｌ ^１Ｒ_Ｌ ^２）_ｂ−、−ＣＲ_Ｌ ^１＝ＣＲ_Ｌ ^２−、エチニレン又は＝ＣＲ_Ｌ ^１−を意味し、その際、
ａは０又は１を意味し、
ｂは０、１又は２を意味し、
Ｘ_ＬはＣＲ_Ｌ ^３Ｒ_Ｌ ^４、ＮＲ_Ｌ ^５、酸素又は硫黄を意味し、
Ｒ_Ｌ ^１、Ｒ_Ｌ ^２、Ｒ_Ｌ ^３、Ｒ_Ｌ ^４は互いに無関係に水素、−Ｔ、−ＯＨ、−ＮＲ_Ｌ ^６Ｒ_Ｌ ^７、−ＣＯ−ＮＨ_２、ハロゲン基、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、置換されていてよい基のＣ_１〜Ｃ_２−アルキレン−Ｔ、Ｃ_２−アルケニレン−Ｔ又はＣ_２−アルキニレン−Ｔ、置換されていてよいアリール基又はアリールアルキル基を意味するか、又はそれぞれ互いに無関係に２つの基Ｒ_Ｌ ^１及びＲ_Ｌ ^２又はＲ_Ｌ ^３及びＲ_Ｌ ^４又は場合によりＲ_Ｌ ^１及びＲ_Ｌ ^３は一緒になって置換されていてよい、３個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有してよい３〜７員の飽和又は不飽和の炭素環又は複素環を意味し、
Ｒ_Ｌ ^５、Ｒ_Ｌ ^６、Ｒ_Ｌ ^７は互いに無関係に、水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は置換されていてよいＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリール基、ＳＯ_２−アリール基、ＣＯ−アリール基、ＳＯ_２−アルキレン−アリール基又はＣＯ−アルキレン−アリール基を意味する）で表される構造要素を意味し、
Ｇは式Ｉ_Ｇ

（式中、構造要素ＢはＡｒを介して、かつ構造要素ＬはＸ_Ｇを介して一重結合又は二重結合によって構造要素Ｇに結合しており、かつ
Ａｒは４個以下の置換基で置換された、縮合された、４個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有してよい芳香族の３〜１０員の炭素環又は複素環を意味し、
Ｄ_Ｇは置換されていてよい、縮合された、４個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有してよい芳香族の３〜１０員の炭素環又は複素環を意味し、Ｘ_Ｇは構造要素Ｌに一重結合する場合にはＣＲ_Ｇ ^１又は窒素、又は構造要素Ｌに二重結合する場合には炭素を意味し、
Ｗ_Ｇは−Ｙ_Ｇ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５）−又は−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５）−Ｙ_Ｇ−を意味し、
Ｙ_ＧはＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ_Ｇ ^２又はＣＲ_Ｇ ^３Ｒ_Ｇ ^４を意味し、
Ｒ_Ｇ ^１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基を意味し、
Ｒ_Ｇ ^２は水素、ヒドロキシ基、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は−Ｏ−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は置換されていてよいアリール基、−Ｏ−アリール、アリールアルキル基又は−Ｏ−アルキレン−アリール基を意味し、
Ｒ_Ｇ ^３、Ｒ_Ｇ ^４は互いに無関係に、水素又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基を意味するか、又は両者の基Ｒ_Ｇ ^３及びＲ_Ｇ ^４は一緒になって環式アセタール、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−を意味するか、又は両者の基Ｒ_Ｇ ^３及びＲ_Ｇ ^４は一緒になって置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基を意味するが、但し
Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基の置換基としてはＣＯＯＨ基又はカルボン酸エステルは除く、
Ｒ_Ｇ ^５は基Ｒ_Ｇ ^５Ａ又は基Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルケニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_６−オキソアルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−オキソアルケニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−オキソアルキニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アミノアルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アミノアルケニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アミノアルキニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ（前記の基は基Ｒ_Ｇ ^５Ａ及びＲ_Ｇ ^５Ｃから選択される１つ以上の基で置換されていてよい）、
Ｒ_Ｇ ^５Ａは基ＣＯＲ_Ｇ ^５Ｇ、ＣＯＣ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２（Ｒ_Ｇ ^５Ｈ）、ＣＳＲ_Ｇ ^５Ｇ、Ｓ（Ｏ）_ｇ１−ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ、Ｓ（Ｏ）_ｇ１−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）（Ｒ_Ｇ ^５Ｆ）、ＰＯ（ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ）、ＰＯ（ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ）_２、Ｂ（ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ）_２、ＮＯ_２又はテトラゾリルを意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｂは水素又は置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロヘテロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｃは水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_Ｇ ^５Ｄ、ＣＦ３又は基Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）（Ｒ_Ｇ ^５Ｄ）、ＣＦ_３Ｓ（Ｏ）_ｇ２、ＣＯ_２Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_６−オキソアルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルケニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ又はＣ_２〜Ｃ_４−アルキニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂを意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｄは基Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、−ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、ＣＯ−ＯＲ_Ｇ ^５Ｊ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２、Ｓ（Ｏ）_ｇ１−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ又はＳ（Ｏ）_ｇ１−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２を意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｅは水素、置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、アリール−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｆは基Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ又はＣＯ−ＯＲ_Ｇ ^５Ｅを意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｇは基ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ、Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）（Ｒ_Ｇ ^５Ｆ）、Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）−ＳＯ_２−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）（ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ）、Ｏ−Ｃ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２−ＣＯ−ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ、Ｏ−Ｃ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、Ｏ−Ｃ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２又はＣＦ_３を意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｈは基ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_ｇ２−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、Ｓ（Ｏ）_ｇ１−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２、ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２又はＣＯ_２−Ｒ_Ｇ ^５Ｅを意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｊは水素又は置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はアリール−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン基を意味し、
ｇ１は１又は２を意味し、かつ
ｇ２は０、１又は２を意味するが、但し
Ｗ_Ｇ＝−Ｙ_Ｇ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５）−の場合には、Ｒ_Ｇ ^５について基−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯＲ_Ｇ ^６は除かれる、
ｍは１又は２を意味し、
Ｒ_Ｇ ^６は−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ′′、−ＮＲ′ＳＯ_２Ｒ′′′、−ＮＲ′ＯＲ′、−ＯＣＲ′_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−ＯＣＲ′_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯＲ′_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ′_２、−ＣＦ_３又は−ＣＯＣ（Ｒ′）_２Ｒ_Ｇ ^７を意味し、
Ｒ_Ｇ ^７は−ＯＲ′、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ′、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ′）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ′_２又は−ＣＯ_２Ｒ′を意味し、
ｒは０、１又は２を意味し、
Ｒ′は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル又はアリール−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキルを意味し、
Ｒ′′はＲ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_Ｇ ^８を意味し、
Ｒ′′′はＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル又はアリール−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキルを意味し、
Ｒ_Ｇ ^８は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル又はアリール−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキルを意味する）で表される構造要素を意味し、
Ｂは生理学的条件下に水素受容体として水素架橋を形成してよく、その際、少なくとも１つの水素受容体原子は構造要素骨格に沿ったできるだけ最短の経路に沿って構造要素Ｇに対して４〜１５原子結合の間隔を有する少なくとも１つの原子を有する構造要素を意味する］で表される化合物並びに生理学的に認容性の塩、プロドラッグ及びエナンチオマー純粋形又はジアステレオマー純粋形及び互変異性体形。Formula I
BGLI
Wherein B, G and L have the following meanings:
L is of the formula _IL
-U-T _{I L}
(Where
T refers to the group COOH, hydrolyzable group or COOH and biologically equivalent group COOH, and -U- is ^{_{- (X L) a - (}} CR L 1 R L 2) b -, - CR _L ¹ = CR _L ^2- , ethynylene or = CR _L ^1- , wherein
a represents 0 or 1,
b represents 0, 1 or 2;
_XL represents CR _L ³ R _L ⁴ , N _L ⁵ , oxygen or sulfur,
^{_{R L 1, R L 2,}} R L 3, R L 4 independently of one another are ^{_{hydrogen, -T, -OH, -NR L 6}} R L 7, -CO-NH 2, halogen, branched or non optionally substituted branched _C 1 -C ₆ - alkyl _group, C 2 ~C ₆ - _alkenyl, C 2 ~C ₆ - _alkynyl, C 3 ~C ₇ - cycloalkyl group, -CO- NH _(C 1 ~C ₆ - _{alkyl), - CO-N (C} 1 ~C 6 - _{alkyl) 2} or _C 1 -C ₄ - alkoxy, _C 1 -C ₂ of substituted group - alkylene - T, _{C 2} - alkenylene -T or _{C 2} - alkynylene -T, 2 radicals or means an optionally substituted aryl group or an arylalkyl group, or each independently of one another _R ^{L 1} and _R ^{L 2} or _{R L} ³ and _R ^{L 1} and optionally _R ^{L 4} or _L ³ may be substituted together, three or less different or identical heteroatoms O, N, refers to a carbocyclic or heterocyclic ring, saturated or unsaturated 3-7 membered may contain S And
^{_{R L 5, R L 6,}} R L 7 are independently of one another, hydrogen, optionally substituted branched or unbranched _C 1 -C ₆ - _alkyl, C 3 -C ₇ - cycloalkyl _{alkyl, CO-O-C 1 ~C} 6 - alkyl _group, SO 2 _-C 1 _{~C 6} - alkyl or _CO-C 1 ~C ₆ - alkyl or optionally substituted CO-O- alkylene - Aryl group, SO ₂ -aryl group, CO-aryl group, SO ₂ -alkylene-aryl group or CO-alkylene-aryl group).
G is of the formula _IG

(Wherein the structural element B via the Ar, and structural elements L are attached to the structural element G by a single bond or a double bond through the X G, and Ar is 4 or fewer substituents substituted Fused, fused, 3-10 membered carbocyclic or heterocyclic ring which may contain up to 4 different or identical heteroatoms O, N, S,
DG means an optionally substituted fused 3-10 membered carbocyclic or heterocyclic ring which may contain up to 4 different or identical heteroatoms O, N, S, X G represents CR G 1 or nitrogen when single-bonded to the structural element L, or carbon when double-bonded to the structural element L;
W G is -Y G -N (R G 5) - or -N (R G 5) -Y G - means,
Y G denotes CO, CS, and C = NR G 2 or CR G 3 R G 4,
R G 1 is hydrogen, halogen, hydroxy or a branched or unbranched optionally substituted C 1 -C 6 - refers to an alkoxy group, - an alkyl group or a C 1 -C 4
R G 2 is hydrogen, hydroxy, optionally substituted branched or unbranched C 1 -C 6 - alkyl group, C 1 -C 4 - alkoxy, C 3 -C 7 - cycloalkyl alkyl or -O-C 3 ~C 7 - cycloalkyl group or an optionally substituted aryl group, -O- aryl, arylalkyl group or -O- alkylene - means an aryl group,
R G 3, R G 4, independently of one another, hydrogen or branched or unbranched optionally substituted C 1 -C 6 - alkyl, C2 -C6 alkenyl group, C 2 -C 6 - alkynyl or C 1 -C 4 - or means an alkoxy group, or both groups R G 3 and R G 4 is cyclic acetal together, -O-CH 2 -CH 2 -O- or —O—CH 2 —O— or both groups RG 3 and RG 4 together represent an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl group, provided that 1 -C 6 - COOH group or a carboxylic acid ester as a substituent for the alkyl group are excluded,
R G 5 is a group R G 5A or group C 0 -C 6 - alkylene -R G 5B, C 2 ~C 4 - alkenylene -R G 5B, C 2 ~C 4 - alkynylene -R G 5B, C 1 ~C 6 -oxoalkylene- RG 5B , C 2 -C 4 -oxoalkenylene- RG 5B , C 2 -C 4 -oxoalkynylene- RG 5B , C 1 -C 4 -aminoalkylene- RG 5B , C 2 -C 4 - amino alkenylene -R G 5B, C 2 ~C 4 - amino alkynylene -R G 5B, C 2 ~C 4 - alkylene -R G 5B (wherein the group is a group R G 5A and R G 5C May be substituted with one or more groups selected from
R G 5A is a group COR G 5G, COC (R G 5E) 2 (R G 5H), CSR G 5G, S (O) g1 -OR G 5E, S (O) g1 -N (R G 5E) (R G 5F ), PO (OR G 5E ), PO (OR G 5E ) 2 , B (OR G 5E ) 2 , NO 2 or tetrazolyl,
R G 5B is hydrogen or optionally substituted C 3 -C 7 - means a cycloheteroalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group, - a cycloalkyl group, C 3 -C 7
R G 5C are hydrogen, halogen, CN, NO 2, OR G 5D, CF3 or the group N (R G 5E) (R G 5D), CF 3 S (O) g2, CO 2 R G 5E, CO-N ( R G 5E) 2, C 0 ~C 6 - alkylene -R G 5B, C 1 ~C 6 - oxo alkylene -R G 5B, C 2 ~C 4 - alkenylene -R G 5B or C 2 -C 4 - alkynylene means -R G 5B,
R G 5D is a group R G 5E, -CO-R G 5E, CO-OR G 5J, CO-N (R G 5E) 2, S (O) g1 -R G 5E or S (O) g1 -N ( R G 5E ) 2 .
R G 5E is hydrogen, optionally substituted C 1 -C 6 - alkyl group, aryl -C 0 -C 6 - alkylene group, C 3 -C 7 - cycloalkyl, C 0 -C 6 - alkylene group, Means a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group,
RG 5F means a group RG 5E , CO- RG 5E or CO-OR G 5E ,
R G 5G is a group OR G 5E, N (R G 5E) (R G 5F), N (R G 5E) -SO 2 -R G 5E, N (R G 5E) (OR G 5E), O-C (R G 5E) 2 -CO- OR G 5E, O-C (R G 5E) 2 -O-CO-R G 5E, O-C (R G 5E) 2 -CO-N (R G 5E) 2 Or CF 3 ,
R G 5H is a group OR G 5E, CN, S ( O) g2 -R G 5E, S (O) g1 -N (R G 5E) 2, CO-R G 5E, C (O) N (R G 5E ) refers to 2 or CO 2 -R G 5E,
R G 5 J is hydrogen or optionally substituted C 1 -C 6 - means an alkylene group, - an alkyl group or an aryl -C 0 -C 6
g1 means 1 or 2, and g2 is meant 0, 1 or 2, provided that W G = -Y G -N (R G 5) - in the case of, for R G 5 group - (CH 2) m -COR G 6 is excluded,
m represents 1 or 2,
R G 6 is -OR ', - NR'R'', - NR'SO 2 R''', - NR'OR ', - OCR' 2 C (O) OR ', - OCR' 2 OC (O) R ′, —COR ′ 2 C (O) NR ′ 2 , —CF 3 or —COC (R ′) 2 R G 7 ,
R G 7 is -OR ', - CN, -S ( O) r R', S (O) 2 N (R ') 2, -C (O) R'C (O) NR' 2 or -CO 2 R '
r represents 0, 1 or 2;
R ′ represents hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 0 -C 4 -alkyl or aryl-C 0 -C 4 -alkyl,
R ″ represents R ′, —C (O) R ′ or —C (O) OR G 8 ,
R ′ ″ represents C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 0 -C 4 -alkyl or aryl-C 0 -C 4 -alkyl,
R G 8 is hydrogen, C 1 ~C 6 - alkyl, C 3 ~C 7 - cycloalkyl -C 0 -C 4 - alkyl or aryl -C 0 -C 4 - structural elements represented by means alkyl) Means
B may form a hydrogen bridge as a hydrogen acceptor under physiological conditions, wherein at least one hydrogen acceptor atom is located at a distance of 4 to the structural element G along the shortest possible path along the structural element backbone. As well as physiologically acceptable salts, prodrugs and enantiomerically pure or diastereomeric forms and tautomers. Body shape. 構造要素Ｂが式ＩＢ
Ａ−Ｅ−　　ＩＢ
［式中、Ａ及びＥは以下の意味を有する：
Ａは群：
４〜８員の単環式の飽和、不飽和の又は芳香族の、Ｏ、Ｎ又はＳの群から選択される４個以下のヘテロ原子を含有してよく、その際、それぞれ互いに無関係に場合により有する環−窒素又は炭素が置換されていてよい炭化水素（但し、Ｏ、Ｎ又はＳの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子が構造要素Ａ中に含まれている）又は
９〜１４員の多環式の飽和、不飽和又は芳香族の、Ｏ、Ｎ又はＳの群から選択される６個以下のヘテロ原子を含有してよく、その際、それぞれ互いに無関係に場合により有する環−窒素又は炭素が置換されていてよい炭化水素（但し、Ｏ、Ｎ又はＳの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子が構造要素Ａ中に含まれている）から選択される構造要素、基

（式中、
Ｚ_Ａ ^１は酸素、硫黄又は置換されていてよい窒素を意味し、かつ
Ｚ_Ａ ^２は置換されていてよい窒素、酸素又は硫黄を意味する）又は基

（式中、
Ｒ_Ａ ^１８、Ｒ_Ａ ^１９は互いに無関係に、水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_８−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、モノ−及びビス−アルキルアミノアルキレン基又はアシルアミノアルキレン基又は置換されていてよいアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−ヘテロシクロアルケニル基又はヘテロアリールアルキル基、又は基−ＳＯ_２−Ｒ_Ｇ ^１１、−ＣＯ−ＯＲ_Ｇ ^１１、−ＣＯ−ＮＲ_Ｇ ^１１Ｒ_Ｇ ^１１＊又は−ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^１１を意味する）を意味し、かつ
Ｅは構造要素Ａが構造要素Ｇと共有結合するスペーサー構造要素を意味し、その際、構造要素骨格Ｅに沿ったできるだけ最短な経路に沿う原子結合の数は３〜１４である］で表される構造要素を意味する、請求項１記載の化合物。Structural element B has the formula _{I B}
A-E- _{I B}
Wherein A and E have the following meanings:
A is a group:
It may contain up to 4 heteroatoms selected from the group of O, N or S, 4-8 membered monocyclic saturated, unsaturated or aromatic, each independently of one another Or a hydrocarbon optionally substituted with a ring-nitrogen or carbon (provided that at least one heteroatom selected from the group consisting of O, N or S is contained in the structural element A) or a 9 to 14 membered And may contain up to 6 heteroatoms selected from the group of O, N or S, polycyclic saturated, unsaturated or aromatic, wherein each independently of one another a ring-nitrogen Or a structural element or group selected from a hydrocarbon in which carbon is optionally substituted (provided that at least one heteroatom selected from the group consisting of O, N and S is contained in the structural element A)

(Where
Z _A ¹ is oxygen, means a sulfur or nitrogen substituted, and Z _A ² denotes a nitrogen which may be substituted, an oxygen or sulfur) or a group

(Where
_RA ¹⁸ and _RA ¹⁹ independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched optionally substituted C ₁ -C ₈ -alkyl group, C ₂ -C ₆ -alkenyl group, C ₂ -C ₆ - alkynyl _group, C 1 -C ₅ - alkylene _-C 1 -C ₄ - alkoxy, mono- - and bis - alkylamino alkylene group or an acyl amino alkylene group or optionally substituted aryl group, heterocycloalkyl group, heterocycloalkenyl group, _heteroaryl, C 3 -C ₇ - _cycloalkyl, C 1 -C ₄ - alkylene _-C 3 -C ₇ - cycloalkyl group, an arylalkyl _group, C 1 -C ₄ - alkylene - heterocycloalkyl _group, C 1 -C ₄ - alkylene - heterocycloalkenyl group or a heteroaryl group, or a group _-SO 2 _-R ^{G 11 _{, -CO-OR G 11, -CO}} -NR G 11 R G 11 * or ^{_-CO-R G 11} means) means, and E is a spacer structural element structural element A is covalently attached to the structural element G Wherein the number of atomic bonds along the shortest possible path along the structural element skeleton E is from 3 to 14]. 構造要素Ａとして式Ｉ_Ａ ^１乃至Ｉ_Ａ ^１８

［式中、
ｍ、ｐ、ｑは互いに無関係に１、２又は３を意味し、
Ｒ_Ａ ^１、Ｒ_Ａ ^２は互いに無関係に水素、ＣＮ、ハロゲン、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は置換されていてよいアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は基ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｓ−Ｒ_Ａ ^１４、ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６、ＣＯ−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６又はＳＯ_２ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６を意味するか、又は両者の基Ｒ_Ａ ^１及びＲ_Ａ ^２は一緒になって縮合された置換されていてよい５又は６員の不飽和又は芳香族の、Ｏ、Ｎ又はＳの群から選択される３個以下のヘテロ原子を含有していてよい炭素環又は複素環を意味し、
Ｒ_Ａ ^１３、Ｒ_Ａ ^１３＊は互いに無関係に、水素、ＣＮ、ハロゲン、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は置換されていてよいアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は基ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｓ−Ｒ_Ａ ^１４、ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６、ＳＯ_２−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６又はＣＯ−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６を意味し、
Ｒ_Ａ ^１４は水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を意味し、
Ｒ_Ａ ^１５、Ｒ_Ａ ^１６は互いに無関係に、水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、アリールアルキル基、ＣＯＯ−アルキレン−アリール基、ＳＯ_２−アルキレン−アリール基、ＣＯ−ＮＨ−アルキレン基、アリール基、ＣＯ−ＮＨ−アルキレン−ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基又は置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、ＣＯ−アリール基、ＣＯ−ＮＨ−アリール基、ＳＯ_２−アリール、ヘテロアリール、ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール基又はＣＯ−ヘテロアリール基を意味し、
Ｒ_Ａ ^３、Ｒ_Ａ ^４は互いに無関係に、水素、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｘ_Ａ）_ｊ−Ｒ_Ａ ^１２を意味するか、又は両者の基は一緒になって３〜８員の飽和、不飽和又は芳香族の、２つの更なる同一又は異なるヘテロ原子Ｏ、Ｎ又はＳを付加的に有していてよいＮ−複素環（前記の環は置換されているか、又は該環に他の置換されていてよい飽和、不飽和又は芳香族の環が縮合していてよい）を意味し、
ｎは０、１、２又は３を意味し、
ｊは０又は１を意味し、
Ｘ_Ａは−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−、−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１＊）−、−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−、−ＳＯ_２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−、−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−又は−Ｎ（Ｒ_Ｘ ^１）−ＳＯ_２−を意味し、
Ｒ_Ａ ^１２は水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はアリールで置換されていてよいＣ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はＣ_２〜Ｃ_６−アルケニル基又は３個以下の同一又は異なる基で置換されている３〜６員の飽和又は不飽和の、３個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していてよい複素環、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基（その際、２つの基は一緒になって縮合された飽和、不飽和又は芳香族の、３個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有していてよい炭素環又は複素環であってよく、かつ該環は置換されていてよいか、又は該環に他の置換されていてよい飽和、不飽和又は芳香族の環が縮合していてよい）を意味するか、又はＲ_Ａ ^１２はＲ_Ｘ ^１又はＲ_Ｘ ^１＊と一緒になって飽和又は不飽和の、Ｏ、Ｓ又はＮの群から選択される２個以下の他のヘテロ原子を有していてよいＣ_３〜Ｃ_７−複素環を形成し、
Ｒ_Ｘ ^１、Ｒ_Ｘ ^１＊は互いに無関係に、水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル基、ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール、アリールアルキル基、ＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−アリール、ＳＯ_２−アリール基、ヘテロアリール、ＣＯ−ヘテロアリール基又はＳＯ_２−アルキレン−アリール基を意味し、
Ｒ_Ａ ^６、Ｒ_Ａ ^６＊は水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基、アリールアルキル基、−ＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリール基、−ＣＯ−Ｏ−アリル基、−ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基、−ＣＯ−アルキレン−アリール基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は−ＣＯ−アリル基又は構造要素Ｉ_Ａ ^７において両者の基Ｒ_Ａ ^６及びＲ_Ａ ^６＊は一緒になって置換されていてよい飽和、不飽和又は芳香族の、環−窒素の他に２個以下の他の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していてよい複素環を意味し、
Ｒ_Ａ ^７は水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ_２、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基、又は置換されていてよいアリールアルキル基、−Ｏ−アルキレン−アリール基、−Ｏ−ＣＯ−アリール基、−Ｏ−ＣＯ−アルキレン−アリール基又は−Ｏ−ＣＯ−アリル基を意味するか、又は両者の基Ｒ_Ａ ^６及びＲ_Ａ ^７は一緒になって置換されていてよい不飽和又は芳香族の、環窒素の他に２個以下の他の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していてよい複素環を意味し、
Ｒ_Ａ ^８は水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基、ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基、ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基又はＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基又は置換されていてよいアリール基、ＣＯ−アリール基、ＳＯ_２−アリール、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−アルキレン−アリール基、ＳＯ_２−アルキレン−アリール基、ＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリール基又はアルキレン−アリール基を意味し、
Ｒ_Ａ ^９、Ｒ_Ａ ^１０は互いに無関係に、水素、−ＣＮ、ハロゲン、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は置換されていてよいアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は基ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｓ−Ｒ_Ａ ^１４、ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６、ＳＯ_２−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６又はＣＯ−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６を意味するか、又は両者の基Ｒ_Ａ ^９及びＲ_Ａ ^１０は一緒になって構造要素ＩＡ^１４中に５〜７員の飽和、不飽和又は芳香族の、３個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していてよく、かつ場合により３個以下の同一又は異なる基で置換されている炭素環又は複素環を意味し、
Ｒ_Ａ ^１１は水素、−ＣＮ、ハロゲン、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は置換されていてよいアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は基ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｏ−Ｒ_Ａ ^１４、Ｓ−Ｒ_Ａ ^１４、ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１５、ＳＯ_２−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６又はＣＯ−ＮＲ_Ａ ^１５Ｒ_Ａ ^１６を意味し、
Ｒ_Ａ ^１７は水素を意味するか、又は構造要素Ｉ_Ａ ^１６中で両者の基Ｒ_Ａ ^９及びＲ_Ａ ^１７は一緒になって５〜７員の飽和、不飽和又は芳香族の、環窒素の他に３個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していてよく、かつ３個以下の同一又は異なる基で置換されていてよい複素環を意味し、
Ｒ_Ａ ^１８、Ｒ_Ａ ^１９は互いに無関係に水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_８−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_５−アルキレン基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、モノ−及びビス−アルキルアミノアルキレン基又はアシルアミノアルキレン基又は置換されていてよいアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−ヘテロシクロアルケニル基又はヘテロアリールアルキル基、又は基−ＳＯ_２−Ｒ_Ｇ ^４、−ＣＯ−ＯＲ_Ｇ ^４、−ＣＯ−ＮＲ_Ｇ ^４Ｒ_Ｇ ^４＊又は−ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^４を意味し、
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４は互いに無関係に窒素、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ハロゲン又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル基又はＣ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基を意味し、
Ｚ^５はＮＲ_Ａ ^８、酸素又は硫黄を意味する］で表される構造要素の群から選択される構造要素を使用する、請求項１又は２記載の化合物。Formula _I ^{A 1} to _I ^{A 18} as a structural element A

[Where,
m, p, and q independently of one another, mean 1, 2 or 3,
R A 1, R A 2 independently of one another are hydrogen, CN, halogen, optionally substituted branched or unbranched C 1 -C 6 - alkyl or CO-C 1 ~C 6 - alkyl or optionally substituted aryl group, arylalkyl group, heteroaryl group, heteroarylalkyl group or a C 3 -C 7 - cycloalkyl group or a group CO-O-R A 14, O-R A 14, S -R a 14, NR a 15 R a 16, CO-NR a 15 R a 16 or SO 2 NR a 15 or means R a 16, or both radicals R a 1 and R a 2 together form Condensed substituted or unsubstituted 5- or 6-membered unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle optionally containing up to 3 heteroatoms selected from the group of O, N or S; And
RA 13 and RA 13 * independently of one another are hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched C 1 -C 6 -alkyl group or an optionally substituted aryl group; group, arylalkyl group, heteroaryl group, C 3 -C 7 - cycloalkyl group or a group CO-O-R A 14, O-R A 14, S-R A 14, NR A 15 R A 16, SO 2 -NR A 15 RA 16 or CO-NR A 15 RA 16 means
R A 14 is hydrogen, optionally substituted branched or unbranched C 1 -C 6 - alkyl group, an alkylene -C 1 -C 4 - alkoxy, C 2 -C 6 - alkenyl group A C 2 -C 6 -alkynyl group or a C 1 -C 6 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl group or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, Means a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group,
RA 15 and RA 16 independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl group, CO—C 1 -C 6 -alkyl group, SO 2 -C 1 ~C 6 - alkyl, COO-C 1 ~C 6 - alkyl group, CO-NH-C 1 ~C 6 - alkyl group, an arylalkyl group, COO- alkylene - aryl group, SO 2 - alkylene - aryl, CO-NH- alkylene group, an aryl group, CO-NH- alkylene - heteroaryl group or heteroarylalkyl group or optionally substituted C 3 -C 7 - cycloalkyl group, an aryl group, CO- aryl group, CO-NH- aryl group, SO 2 - aryl means a heteroaryl, CO-NH- heteroaryl group or CO- heteroaryl group,
R A 3, R A 4 is independently of one another, hydrogen, - (CH 2) n - (X A) or mean j -R A 12, or both groups may be saturated 3 to 8 membered together N-heterocycles which may additionally have two further identical or different heteroatoms O, N or S, unsaturated or aromatic, said rings being substituted or other Which may be fused to an optionally substituted saturated, unsaturated or aromatic ring),
n means 0, 1, 2 or 3;
j means 0 or 1,
X A is -CO -, - CO-N ( R X 1) -, - N (R X 1) -CO -, - N (R X 1) -CO-N (R X 1 *) -, - N (R X 1 ) —CO—O—, —O—, —S—, —SO 2 —, —SO 2 —N (R X 1 ) —, —SO 2 —O—, —CO—O—, — O-CO -, - O- CO-N (R X 1) -, - N (R X 1) - or -N (R X 1) -SO 2 - means,
RA 12 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl which may be substituted, branched or unbranched, C 1 -C 4 -alkyl or C 2 -C which may be substituted by aryl. 6 - alkynyl or C 2 -C 6 - alkenyl group or more than 3 identical or different saturated 3-6 membered substituted with a group or unsaturated, more than 3 different or identical heteroatoms O, N, or heterocyclic ring optionally having S, C 3 ~C 7 - cycloalkyl group, in which aryl or heteroaryl group (and the two groups fused together a saturated, unsaturated or aromatic May be a carbocyclic or heterocyclic ring which may contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, and said ring may be substituted or An optionally substituted saturated, unsaturated or aromatic ring is fused Or R A 12 together with R X 1 or R X 1 * may be saturated or unsaturated and up to two other hetero atoms selected from the group of O, S or N. may have atoms C 3 -C 7 - form a heterocyclic ring,
R X 1, R X 1 * is independently of one another, hydrogen, optionally substituted branched or unbranched C 1 -C 6 - alkyl group, C 1 -C 6 - alkoxy alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 ~C 12 - alkynyl, CO-C 1 ~C 6 - alkyl, CO-O-C 1 ~C 6 - alkyl or SO 2 -C 1 ~C 6 - alkyl group or optionally substituted C 3 -C 7 - cycloalkyl, aryl, arylalkyl group, CO-O-alkylene - aryl, CO- alkylene - aryl, CO- aryl, SO 2 - aryl group, heteroaryl, CO- heteroaryl group or SO 2 - alkylene - means an aryl group,
R A 6, R A 6 * is hydrogen, optionally substituted branched or unbranched C 1 -C 4 - alkyl, -CO-O-C 1 ~C 4 - alkyl group, arylalkyl group, -CO-O-alkylene - aryl group, -CO-O-allyl, -CO-C 1 ~C 4 - alkyl group, -CO- alkylene - aryl, C 3 -C 7 - cycloalkyl group or -CO- allyl or structural element I a 7 saturated both radicals R a 6 and R a 6 * is optionally substituted together in, unsaturated or aromatic, ring - in addition to the nitrogen Means a heterocyclic ring which may have up to two other different or identical heteroatoms O, N, S,
RA 7 is hydrogen, —OH, —CN, —CONH 2 , a branched or unbranched optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl group, a C 1 -C 4 -alkoxy group, C 3 -C 7 - cycloalkyl group or -O-CO-C 1 ~C 4 - alkyl group, or an optionally substituted arylalkyl group, -O- alkylene - aryl, -O-CO- aryl group, -O-CO- alkylene - aryl group or means an -O-CO- allyl, or both of the radicals R a 6 and R a 7 is which may have an unsaturated or aromatic substituted together, A heterocycle which may have up to two other different or identical heteroatoms O, N, S in addition to the ring nitrogen;
R A 8 is hydrogen, optionally substituted branched or unbranched C 1 -C 4 - alkyl group, CO-C 1 ~C 4 - alkyl, SO 2 -C 1 ~C 4 - alkyl or CO-O-C 1 ~C 4 - alkyl or optionally substituted aryl group, CO- aryl, SO 2 - aryl, CO-O-aryl, CO- alkylene - aryl group, SO 2 -Alkylene-aryl group, CO-O-alkylene-aryl group or alkylene-aryl group,
RA 9 and RA 10 are independently of each other hydrogen, —CN, halogen, a branched or unbranched optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl group or an optionally substituted aryl. group, arylalkyl group, heteroaryl group, C 3 -C 7 - cycloalkyl group or a group CO-O-R A 14, O-R A 14, S-R A 14, NR A 15 R A 16, SO 2 -NR a 15 R a 16 or CO-NR a 15 or means R a 16, or both radicals R a 9 and R a 10 saturated 5- to 7-membered in the structural element IA 14 taken together, Unsaturated or aromatic carbocycles or heterocycles which may have up to 3 different or identical heteroatoms O, N, S and are optionally substituted by up to 3 identical or different groups Means
R A 11 is hydrogen, -CN, halogen, branched or unbranched optionally substituted C 1 have -C 6 - alkyl or optionally substituted aryl group, arylalkyl group, heteroaryl group, C 3 ~C 7 - cycloalkyl group or a group CO-O-R A 14, O-R A 14, S-R A 14, NR A 15 R A 15, SO 2 -NR A 15 R A 16 or CO-NR A 15 R A 16 means
Or R A 17 denotes hydrogen, or a structural element both radicals R in I A 16 A 9 and R A 17 saturated 5- to 7-membered together, unsaturated or aromatic, ring nitrogen In addition, it means a heterocyclic ring which may have up to 3 different or identical hetero atoms O, N, S and may be substituted with up to 3 identical or different groups,
RA 18 and RA 19 independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched optionally substituted C 1 -C 8 -alkyl group, C 2 -C 6 -alkenyl group, C 2- C 6 - alkynyl group, C 1 -C 5 - alkylene radical, C 1 -C 4 - alkoxy, mono- - and bis - alkylamino alkylene group or an acyl amino alkylene group or optionally substituted aryl group, heterocycloalkyl group, heterocycloalkenyl group, heteroaryl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, C 1 -C 4 - alkylene -C 3 -C 7 - cycloalkyl group, an arylalkyl group, C 1 -C 4 - alkylene - heterocycloalkyl group, C 1 -C 4 - alkylene - heterocycloalkenyl group or a heteroaryl group, or a group -SO 2 -R G 4 -CO-OR G 4, means -CO-NR G 4 R G 4 * or -CO-R G 4,
Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 independently of one another are nitrogen, CH, C-halogen or C 1 -C 4 -alkyl which may be substituted, branched or unbranched. group or C-C 1 ~C 4 - refers to an alkoxy group,
Z 5 represents NR A 8 , oxygen or sulfur], and a structural element selected from the group of structural elements represented by the following formula: スペーサー構造要素Ｅを基Ｅ１及びＥ２から選択される２〜４個の部分構造要素から構成し、その際、部分構造要素の結合の順序は任意であり、かつＥ１及びＥ２は以下の意味：
Ｅ１は式ＩＥ １

の部分構造要素を意味し、かつ
Ｅ_２は式Ｉ_Ｅ ^２

の部分構造要素を意味し、その際、
ｃ、ｄ、ｆ、ｇ、ｈは互いに無関係に０、１又は２を意味し、
ｋ１、ｋ２、ｋ３、ｋ４、ｋ５、ｋ６は互いに無関係に０又は１を意味し、
Ｘ_Ｅ、Ｑ_Ｅは互いに無関係に置換されていてよい４〜１１員の単環式又は多環式の脂肪族又は芳香族の、６個以下の二重結合及び６個以下の同一又は異なるＮ、Ｏ又はＳの群から選択されるヘテロ原子を有していてよい炭化水素（環炭素及び／又は環窒素は置換されていてよい）を意味し、
Ｙ_Ｅ、Ｚ_Ｅは互いに無関係にＣＯ、−Ｎ（Ｒ_Ｅ ^１１）−、ＣＯ−ＮＲ_Ｅ ^１２、ＮＲ_Ｅ ^１２−ＣＯ、硫黄、ＳＯ、ＳＯ_２、ＳＯ_２−ＮＲ_Ｅ ^１２、ＮＲ_Ｅ ^１２−ＳＯ_２、ＣＳ、ＣＳ−ＮＲ_Ｅ ^１２、−Ｃ（Ｒ_Ｅ ^１３）（ＣＲ_Ｅ ^１４）−、ＮＲ_Ｅ ^１２−ＣＳ、ＣＳ−Ｏ、Ｏ−ＣＳ、ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ、酸素、エチニレン、ＣＲ_Ｅ ^１３−Ｏ−ＣＲ_Ｅ ^１４、Ｃ（＝ＣＲ_Ｅ ^１３Ｒ_Ｅ ^１４）、ＣＲ_Ｅ ^１３＝ＣＲ_Ｅ ^１４、−ＣＲ_Ｅ ^１３（ＯＲ_Ｅ ^１５）−ＣＨＲ_Ｅ ^１４−又は−ＣＨＲ_Ｅ ^１３−ＣＲ_Ｅ ^１４（ＯＲ_Ｅ ^１５）−を意味し、
Ｒ_Ｅ ^１、Ｒ_Ｅ ^２、Ｒ_Ｅ ^３、Ｒ_Ｅ ^４、Ｒ_Ｅ ^５、Ｒ_Ｅ ^６、Ｒ_Ｅ ^７、Ｒ_Ｅ ^８、Ｒ_Ｅ ^９、Ｒ_Ｅ ^１０は互いに無関係に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はアルキレン−シクロアルキル基、基−（ＣＨ_２）_ｘ−（Ｗ_Ｅ）_ｚ−Ｒ_Ｅ ^１７、置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を意味するか、又は互いに無関係にそれぞれ２つの基Ｒ_Ｅ ^１及びＲ_Ｅ ^２又はＲ_Ｅ ^３及びＲ_Ｅ ^４又はＲ_Ｅ ^５及びＲ_Ｅ ^６又はＲ_Ｅ ^７及びＲ_Ｅ ^８又はＲ_Ｅ ^９及びＲ_Ｅ ^１０は一緒になって３〜７員の置換されていてよい飽和又は不飽和の、Ｏ、Ｎ又はＳの群からの３個以下のヘテロ原子を有していてよい炭素環又は複素環を意味し、
ｘは０、１、２、３又は４を意味し、
ｚは０又は１を意味し、
Ｗ_Ｅは−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−、−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２＊）−、−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−、−ＳＯ_２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−、−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−又は−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−ＳＯ_２−を意味し、
Ｒ_ｗ ^２、Ｒ_ｗ ^２＊は互いに無関係に水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルキニル基、ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は置換されていてよいヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、ＣＯ−Ｏ−アルキレン基、アリール基、ＣＯ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−アリール、ＳＯ_２−アリール基、ＣＯ−ヘテロアリール基又はＳＯ_２−アルキレン−アリール基を意味し、
Ｒ_Ｅ ^１７は水素、ヒドロキシ基、ＣＮ、ハロゲン、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール又はアリールアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はアリールで置換されていてよいＣ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はＣ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、置換されていてよいＣ_６〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン−Ｃ_６〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル基、Ｃ_７〜Ｃ_２０−トリシクロアルキル基又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキレン−Ｃ_７〜Ｃ_２０−トリシクロアルキル基、又は３個以下の同一又は異なる基で置換された３〜８員の飽和又は不飽和の、３個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していてよい複素環（その際、２つの基は一緒になって、縮合された、飽和、不飽和又は芳香族の、３個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していてよい炭素環又は複素環であってよく、かつ該環は置換されていてよいか、又は該環に他の置換されていてよい飽和、不飽和又は芳香族の環が縮合されていてよい）を意味するか、又はＲ_Ｅ ^１７はＲ_ｗ ^２又はＲ_ｗ ^２＊と一緒になって飽和又は不飽和の、２個以下の他のＯ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子を有していてよいＣ_３〜Ｃ_７−複素環を形成し、
Ｒ_Ｅ ^１１、Ｒ_Ｅ ^１１＊は互いに無関係に水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル基、ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシアルキル基、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は置換されていてよいヘテロアリール、アリールアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、ＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−ＮＨ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＳＯ_２−アリール基、ＣＯ−ヘテロアリール基、ＳＯ_２−アルキレン−アリール基、ＳＯ_２−ヘテロアリール基又はＳＯ_２−アルキレン−ヘテロアリール基を意味し、
Ｒ_Ｅ ^１２は水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルキニル基、置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基又は基ＣＯ−Ｒ_Ｅ ^１６、ＣＯＯＲ_Ｅ ^１６又はＳＯ_２−Ｒ_Ｅ ^１６を意味し、
Ｒ_Ｅ ^１３、Ｒ_Ｅ ^１４は互いに無関係に水素、ヒドロキシ基、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はアルキレン−シクロアルキル基又は置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を意味し、
Ｒ_Ｅ ^１５は水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はアルキレン−シクロアルキル基又は置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を意味し、
Ｒ_Ｅ ^１６は水素、ヒドロキシ基、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はＣ_１〜Ｃ_５−アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、又は置換されていてよいアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_７−ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_７−ヘテロシクロアルケニル基又はヘテロアリールアルキル基を意味する
を有する、請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物。The spacer structural element E is composed of 2 to 4 partial structural elements selected from the groups E ₁ and E ₂ , wherein the order of bonding of the partial structural elements is arbitrary, and E ₁ and E ₂ are as follows: Meaning of:
E ₁ is of the formula I _E ¹

And E ₂ has the formula I _E ²

Means a substructure element of
c, d, f, g, h independently of one another, mean 0, 1 or 2;
k1, k2, k3, k4, k5, k6 independently represent 0 or 1;
X E and Q E each independently represent 4 to 11 membered monocyclic or polycyclic aliphatic or aromatic, up to 6 double bonds and up to 6 identical or different N , O or S means a hydrocarbon which may have a heteroatom selected from the group consisting of (a ring carbon and / or a ring nitrogen may be substituted),
Y E, Z E in independently of one another CO, -N (R E 11) -, CO-NR E 12, NR E 12 -CO, sulfur, SO, SO 2, SO 2 -NR E 12, NR E 12 - SO 2, CS, CS-NR E 12, -C (R E 13) (CR E 14) -, NR E 12 -CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, oxygen, ethynylene , CR E 13 -O-CR E 14, C (= CR E 13 R E 14), CR E 13 = CR E 14, -CR E 13 (oR E 15) -CHR E 14 - or -CHR E 13 - CR E 14 (OR E 15) - means,
RE 1 , RE 2 , RE 3 , RE 4 , RE 5 , RE 6 , RE 7 , RE 8 , RE 9 , and RE 10 independently of one another are hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted branched or unbranched C 1 -C 6 - alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl group or alkylene - cycloalkyl group, group - (CH 2) x - means a cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, heteroaryl group or heteroarylalkyl group - (W E) z -R E 17, an optionally substituted C 3 -C 7 or independently of each two radicals R E 1 and R E 2 or together R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and R E 8 or R E 9 and R E 10 is 3-7 members replaced together Saturated or unsaturated, carbocyclic or heterocyclic ring which may have up to 3 heteroatoms from the group of O, N or S,
x represents 0, 1, 2, 3, or 4;
z means 0 or 1,
W E is -CO -, - CO-N ( R w 2) -, - N (R w 2) -CO -, - N (R w 2) -CO-N (R w 2 *) -, - N (R w 2) -CO-O -, - O -, - S -, - SO 2 -, - SO 2 -N (R w 2) -, - SO 2 -O -, - CO-O -, - O-CO -, - O- CO-N (R w 2) -, - N (R w 2) - or -N (R w 2) -SO 2 - means,
R w 2, R w 2 * independently of one another are hydrogen, branched or unbranched optionally substituted C 1 -C 6 - alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 8 - alkynyl, CO-C 1 ~C 6 - alkyl, CO-O-C 1 ~C 6 - alkyl or SO 2 -C 1 ~C 6 - alkyl group or optionally substituted heteroaryl , heteroarylalkyl, arylalkyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, CO-O-alkylene group, an aryl group, CO- alkylene - aryl, CO- aryl, SO 2 - aryl, CO- heteroaryl group Or an SO 2 -alkylene-aryl group,
R E 17 is hydrogen, hydroxy, CN, halogen, optionally substituted branched or unbranched C 1 -C 6 - alkyl group, optionally substituted C 3 -C 7 - cycloalkyl alkyl group, aryl group, heteroaryl or arylalkyl group, C 1 -C 4 - alkyl or aryl may be substituted by C 2 -C 6 - alkynyl or C 2 -C 6 - alkenyl group, substituted good C 6 -C 12 - bicycloalkyl group, C 1 ~C 6 - alkylene -C 6 -C 12 - bicycloalkyl group, C 7 ~C 20 - tricycloalkyl group or C 1 -C 6 - alkylene -C 7 -C 20 - tricycloalkyl group, or more than three of the same or different saturated 3-8 membered substituted with a group or unsaturated, more than 3 different or identical heteroatoms O, N , S may comprise a heterocyclic ring wherein the two radicals are taken together and are fused, saturated, unsaturated or aromatic, up to three different or identical heteroatoms O, N, It may be a carbocyclic or heterocyclic ring optionally having S, and the ring may be substituted or the ring may be fused with another optionally substituted saturated, unsaturated or aromatic ring. Or R E 17 is saturated or unsaturated together with R w 2 or R w 2 *, and is a hetero or hetero atom selected from not more than 2 other O, S or N may have atoms C 3 -C 7 - form a heterocyclic ring,
RE 11 and RE 11 * independently represent hydrogen, a branched or unbranched C 1 -C 6 -alkyl group, a C 1 -C 6 -alkoxyalkyl group, 2 -C 6 - alkenyl, C 2 ~C 12 - alkynyl, CO-C 1 ~C 6 - alkyl, CO-O-C 1 ~C 6 - alkyl group, CO-NH-C 1 ~C 6 - an alkoxyalkyl group, CO-NH-C 1 ~C 6 - alkyl or SO 2 -C 1 ~C 6 - alkyl group or optionally substituted heteroaryl, arylalkyl group, C 3 -C 7 - cycloalkyl group, CO-O-alkylene - aryl group, CO-NH- alkylene - aryl, CO- alkylene - aryl, CO- aryl, CO-NH- aryl, SO 2 - aryl, CO- heteroar- A reel group, a SO 2 -alkylene-aryl group, a SO 2 -heteroaryl group or a SO 2 -alkylene-heteroaryl group,
R E 12 is hydrogen, optionally substituted branched or unbranched C 1 -C 6 - alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 8 - alkynyl group, a substituted which may C 3 have -C 7 - means a cycloalkyl group, a heteroaryl group, an arylalkyl group or heteroarylalkyl group or a group CO-R E 16, COOR E 16 or SO 2 -R E 16,
R E 13, R E 14 in independently of one another hydrogen, hydroxy, branched or unbranched optionally substituted C 1 -C 6 - alkyl group, C 1 -C 4 - alkoxy group, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl group or alkylene - may have been a cycloalkyl group or a substituted C 3 -C 7 - cycloalkyl group, aryl group, arylalkyl group, heteroaryl group, or Means a heteroarylalkyl group,
R E 15 is hydrogen, branched or unbranched optionally substituted C 1 -C 6 - alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl group or alkylene - means a cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, heteroaryl group or heteroarylalkyl group, - a cycloalkyl group or an optionally substituted C 3 -C 7
R E 16 is hydrogen, hydroxy, optionally substituted branched or unbranched C 1 -C 6 - alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl groups or C 1 -C 5 - alkylene -C 1 -C 4 - alkoxy group, or an optionally substituted aryl group, heterocycloalkyl group, heterocycloalkenyl group, heteroaryl, C 3 -C 7 - cycloalkyl group A C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl group, an arylalkyl group, a C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -heterocycloalkyl group, a C 1 -C 4 -alkylene- C 3 -C 7 - have the meaning heterocycloalkenyl group or a heteroaryl group, compounds of any one of claims 1 to 3. スペーサー構造要素Ｅとして式ＩＥ１Ｅ２
−Ｅ２−Ｅ１−　　　　　　ＩＥ１Ｅ２
の構造要素を使用し、かつＥ１及びＥ２は以下の意味：
Ｅ１は式ＩＥ １

の部分構造要素を意味し、かつ
Ｅ_２は式Ｉ_Ｅ ^２

の部分構造要素を意味し、その際、
ｃ、ｄ、ｆ、ｇ、ｈは互いに無関係に０、１又は２を意味し、
ｋ１、ｋ２、ｋ３、ｋ４、ｋ５、ｋ６は互いに無関係に０又は１を意味し、
Ｘ_Ｅ、Ｑ_Ｅは互いに無関係に置換されていてよい４〜１１員の単環式又は多環式の脂肪族又は芳香族の、６個以下の二重結合及び６個以下の同一又は異なるＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を有していてよい炭化水素（その際、環炭素及び／又は環窒素は置換されていてよい）、
Ｙ_Ｅ、Ｚ_Ｅは互いに無関係にＣＯ、−Ｎ（Ｒ_Ｅ ^１１）−、ＣＯ−ＮＲ_Ｅ ^１２、ＮＲ_Ｅ ^１２−ＣＯ、硫黄、ＳＯ、ＳＯ_２、ＳＯ_２−ＮＲ_Ｅ ^１２、ＮＲ_Ｅ ^１２−ＳＯ_２、ＣＳ、ＣＳ−ＮＲ_Ｅ ^１２、−Ｃ（Ｒ_Ｅ ^１３）（ＣＲ_Ｅ ^１４）−、ＮＲ_Ｅ ^１２−ＣＳ、ＣＳ−Ｏ、Ｏ−ＣＳ、ＣＯ−Ｏ、Ｏ−ＣＯ、酸素、エチニレン、ＣＲ_Ｅ ^１３−Ｏ−ＣＲ_Ｅ ^１４、Ｃ（＝ＣＲ_Ｅ ^１３Ｒ_Ｅ ^１４）、ＣＲ_Ｅ ^１３＝ＣＲ_Ｅ ^１４、−ＣＲ_Ｅ ^１３（ＯＲ_Ｅ ^１５）−ＣＨＲ_Ｅ ^１４−又は−ＣＨＲ_Ｅ ^１３−ＣＲ_Ｅ ^１４（ＯＲ_Ｅ ^１５）−を意味し、
Ｒ_Ｅ ^１、Ｒ_Ｅ ^２、Ｒ_Ｅ ^３、Ｒ_Ｅ ^４、Ｒ_Ｅ ^５、Ｒ_Ｅ ^６、Ｒ_Ｅ ^７、Ｒ_Ｅ ^８、Ｒ_Ｅ ^９、Ｒ_Ｅ ^１０は互いに無関係に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はアルキレン−シクロアルキル基、基−（ＣＨ_２）_ｘ−（Ｗ_Ｅ）_ｚ−Ｒ_Ｅ ^１７、置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を意味するか、又は互いに無関係にそれぞれ２つの基Ｒ_Ｅ ^１及びＲ_Ｅ ^２又はＲ_Ｅ ^３及びＲ_Ｅ ^４又はＲ_Ｅ ^５及びＲ_Ｅ ^６又はＲ_Ｅ ^７及びＲ_Ｅ ^８又はＲ_Ｅ ^９及びＲ_Ｅ ^１０は一緒になって３〜７員の置換されていてよい飽和又は不飽和の、Ｏ、Ｎ又はＳの群からの３個以下のヘテロ原子を有していてよい炭素環又は複素環を意味し、
ｘは０、１、２、３又は４を意味し、
ｚは０又は１を意味し、
Ｗ_Ｅは−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−、−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２＊）−、−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−、−ＳＯ_２−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−、−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−又は−Ｎ（Ｒ_ｗ ^２）−ＳＯ_２−を意味し、
Ｒ_ｗ ^２、Ｒ_ｗ ^２＊は互いに無関係に、水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルキニル基、ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は置換されていてよいヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、ＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−アリール、ＳＯ_２−アリール基、ＣＯ−ヘテロアリール基又はＳＯ_２−アルキレン−アリール基を意味し、
Ｒ_Ｅ ^１７は水素、ヒドロキシ基、ＣＮ、ハロゲン、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール又はアリールアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はアリールで置換されていてよいＣ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はＣ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、置換されていてよいＣ_６〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン−Ｃ_６〜Ｃ_１２−ビシクロアルキル基、Ｃ_７〜Ｃ_２０−トリシクロアルキル基又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキレン−Ｃ_７〜Ｃ_２０−トリシクロアルキル基、又は３個以下の同一又は異なる基で置換された３〜８員の飽和又は不飽和の、３個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していてよい複素環（その際、２つの基は一緒になって縮合された、飽和、不飽和又は芳香族の、３個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有していてよい炭素環又は複素環であってよく、かつ該環は他の置換されていてよい飽和、不飽和又は芳香族の環が縮合されていてよい）を意味するか、又は基Ｒ_Ｅ ^１７はＲ_ｗ ^２又はＲ_ｗ ^２＊と一緒になって飽和又は不飽和の、２個以下の他のＯ、Ｓ又はＮの群から選択されるヘテロ原子を有していてよいＣ_３〜Ｃ_７−複素環を意味し、
Ｒ_Ｅ ^１１、Ｒ_Ｅ ^１１＊は互いに無関係に、水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルキニル基、ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシアルキル基、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基又は置換されていてよいヘテロアリール、アリールアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、ＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−ＮＨ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−アルキレン−アリール基、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＳＯ_２−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール基、ＳＯ_２−アルキレン−アリール基、ＳＯ_２−ヘテロアリール基又はＳＯ_２−アルキレン−ヘテロアリール基を意味し、
Ｒ_Ｅ ^１２は水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_８−アルキニル基、置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基又は基ＣＯ−Ｒ_Ｅ ^１６、ＣＯＯＲ_Ｅ ^１６又はＳＯ_２−Ｒ_Ｅ ^１６を意味し、
Ｒ_Ｅ ^１３、Ｒ_Ｅ ^１４は互いに無関係に水素、ヒドロキシ基、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はアルキレン−シクロアルキル基又は置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を意味し、
Ｒ_Ｅ ^１５は水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はアルキレン−シクロアルキル基又は置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を意味し、
Ｒ_Ｅ ^１６は水素、ヒドロキシ基、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はＣ_１〜Ｃ_５−アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、又は置換されていてよいアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、アリールアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_７−ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン−Ｃ_３〜Ｃ_７−ヘテロシクロアルケニル基又はヘテロアリールアルキル基を意味する
を有する、請求項１から４までのいずれか１項記載の化合物。Formula I _E1E2 as a spacer structural element E
-E ₂ -E ₁ - I _E1E2
And E ₁ and E ₂ have the following meanings:
E ₁ is of the formula I _E ¹

And E ₂ has the formula I _E ²

Means a substructure element of
c, d, f, g, h independently of one another, mean 0, 1 or 2;
k1, k2, k3, k4, k5, k6 independently represent 0 or 1;
X E and Q E each independently represent 4 to 11 membered monocyclic or polycyclic aliphatic or aromatic, up to 6 double bonds and up to 6 identical or different N , A hydrocarbon optionally having a heteroatom selected from O or S (where the ring carbon and / or ring nitrogen may be substituted),
Y E, Z E in independently of one another CO, -N (R E 11) -, CO-NR E 12, NR E 12 -CO, sulfur, SO, SO 2, SO 2 -NR E 12, NR E 12 - SO 2, CS, CS-NR E 12, -C (R E 13) (CR E 14) -, NR E 12 -CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, oxygen, ethynylene , CR E 13 -O-CR E 14, C (= CR E 13 R E 14), CR E 13 = CR E 14, -CR E 13 (oR E 15) -CHR E 14 - or -CHR E 13 - CR E 14 (OR E 15) - means,
RE 1 , RE 2 , RE 3 , RE 4 , RE 5 , RE 6 , RE 7 , RE 8 , RE 9 , and RE 10 are each independently hydrogen, halogen, or hydroxy. , optionally substituted branched or unbranched C 1 -C 6 - alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl group or alkylene - cycloalkyl group, group - (CH 2) x - ( W E) z -R E 17, an optionally substituted C 3 -C 7 - cycloalkyl group, aryl group, arylalkyl group, refers to a heteroaryl group or a heteroaryl group 2 or, or independently of one another each radicals R E 1 and R E 2 or R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and R E 8 or R E 9 and R E 10 Is a 3-7 member replacement together Saturated or unsaturated, carbocyclic or heterocyclic ring which may have up to 3 heteroatoms from the group of O, N or S,
x represents 0, 1, 2, 3, or 4;
z means 0 or 1,
W E is -CO -, - CO-N ( R w 2) -, - N (R w 2) -CO -, - N (R w 2) -CO-N (R w 2 *) -, - N (R w 2) -CO-O -, - O -, - S -, - SO 2 -, - SO 2 -N (R w 2) -, - SO 2 -O -, - CO-O -, - O-CO -, - O- CO-N (R w 2) -, - N (R w 2) - or -N (R w 2) -SO 2 - means,
R w 2, R w 2 *, independently of one another, hydrogen, optionally substituted branched or unbranched C 1 -C 6 - alkyl groups, C 2 -C 6 - alkenyl groups, C 2 -C 8 - alkynyl, CO-C 1 ~C 6 - alkyl, CO-O-C 1 ~C 6 - alkyl or SO 2 -C 1 ~C 6 - alkyl group or optionally substituted heteroaryl aryl, heteroaryl, arylalkyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, CO-O-alkylene - aryl, CO- alkylene - aryl, CO- aryl, SO 2 - aryl, CO- heteroaryl group Or an SO 2 -alkylene-aryl group,
R E 17 is hydrogen, hydroxy, CN, halogen, optionally substituted branched or unbranched C 1 -C 6 - alkyl group, optionally substituted C 3 -C 7 - cycloalkyl alkyl group, aryl group, heteroaryl or arylalkyl group, C 1 -C 4 - alkyl or aryl may be substituted by C 2 -C 6 - alkynyl or C 2 -C 6 - alkenyl group, substituted good C 6 -C 12 - bicycloalkyl group, C 1 ~C 6 - alkylene -C 6 -C 12 - bicycloalkyl group, C 7 ~C 20 - tricycloalkyl group or C 1 -C 6 - alkylene -C 7 -C 20 - tricycloalkyl group, or more than three of the same or different saturated 3-8 membered substituted with a group or unsaturated, more than 3 different or identical heteroatoms O, N , S optionally containing heterocycles wherein the two radicals are fused together, saturated, unsaturated or aromatic, up to three different or identical heteroatoms O, N, S Which may be a carbocyclic or heterocyclic ring which may have a substituted or unsubstituted saturated, unsaturated or aromatic ring). R E 17 together with R w 2 or R w 2 * is a saturated or unsaturated C 3 which may have up to two other heteroatoms selected from the group of O, S or N. ~C 7 - means a heterocyclic ring,
R E 11, R E 11 *, independently of each other hydrogen, optionally substituted branched or unbranched C 1 -C 6 - alkyl group, C 1 -C 6 - alkoxy group, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 ~C 12 - alkynyl, CO-C 1 ~C 6 - alkyl, CO-O-C 1 ~C 6 - alkyl group, CO-NH-C 1 ~C 6 - alkoxyalkyl group, CO-NH-C 1 ~C 6 - alkyl or SO 2 -C 1 -C 6 - alkyl or optionally substituted heteroaryl, arylalkyl group, C 3 -C 7 - cycloalkyl alkyl group, CO-O-alkylene - aryl group, CO-NH- alkylene - aryl, CO- alkylene - aryl, CO- aryl, CO-NH- aryl, SO 2 - aryl, CO- heteroar- A reel group, a SO 2 -alkylene-aryl group, a SO 2 -heteroaryl group or a SO 2 -alkylene-heteroaryl group,
R E 12 is hydrogen, optionally substituted branched or unbranched C 1 -C 6 - alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 8 - alkynyl group, a substituted which may C 3 have -C 7 - means a cycloalkyl group, a heteroaryl group, an arylalkyl group or heteroarylalkyl group or a group CO-R E 16, COOR E 16 or SO 2 -R E 16,
R E 13, R E 14 in independently of one another hydrogen, hydroxy, branched or unbranched optionally substituted C 1 -C 6 - alkyl group, C 1 -C 4 - alkoxy group, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl group or alkylene - may have been a cycloalkyl group or a substituted C 3 -C 7 - cycloalkyl group, aryl group, arylalkyl group, heteroaryl group, or Means a heteroarylalkyl group,
R E 15 is hydrogen, branched or unbranched optionally substituted C 1 -C 6 - alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl group or alkylene - means a cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, heteroaryl group or heteroarylalkyl group, - a cycloalkyl group or an optionally substituted C 3 -C 7
R E 16 is hydrogen, hydroxy, optionally substituted branched or unbranched C 1 -C 6 - alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl groups or C 1 -C 5 - alkylene -C 1 -C 4 - alkoxy group, or an optionally substituted aryl group, heterocycloalkyl group, heterocycloalkenyl group, heteroaryl, C 3 -C 7 - cycloalkyl group A C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl group, an arylalkyl group, a C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -heterocycloalkyl group, a C 1 -C 4 -alkylene- C 3 -C 7 - have the meaning heterocycloalkenyl group or a heteroaryl group, compounds of any one of claims 1 to 4. インテグリン受容体に結合する化合物の製造のための、式ＩＧＬ
−Ｇ−Ｌ　　　ＩＧＬ
［式中、Ｇ及びＬは以下の意味：
Ｌは式ＩＬ
−Ｕ−Ｔ　　　　ＩＬ
（式中、
Ｔは基ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨに加水分解可能な基又はＣＯＯＨと生物学的に等価な基を意味し、かつ
−Ｕ−は−（ＸＬ）ａ−（ＣＲＬ １ＲＬ ２）ｂ−、−ＣＲＬ １＝ＣＲＬ ２−、エチニレン又は＝ＣＲＬ １−を意味し、その際、
ａは０又は１を意味し、
ｂは０、１又は２を意味し、
ＸＬはＣＲＬ ３ＲＬ ４、ＮＲＬ ５、酸素又は硫黄を意味し、
ＲＬ １、ＲＬ ２、ＲＬ ３、ＲＬ ４は互いに無関係に水素、−Ｔ、−ＯＨ、−ＮＲＬ ６ＲＬ ７、−ＣＯ−ＮＨ２、ハロゲン基、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基、置換されていてよい基のＣ１〜Ｃ２−アルキレン−Ｔ、Ｃ２−アルケニレン−Ｔ又はＣ２−アルキニレン−Ｔ、置換されていてよいアリール基又はアリールアルキル基を意味するか、又はそれぞれ互いに無関係に２つの基ＲＬ １及びＲＬ ２又はＲＬ ３及びＲＬ ４又は場合によりＲＬ １及びＲＬ ３は一緒になって置換されていてよい、３つの異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有してよい３〜７員の飽和又は不飽和の炭素環又は複素環を意味し、
ＲＬ ５、ＲＬ ６、ＲＬ ７は互いに無関係に、水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基又はＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基又は置換されていてよいＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリール基、ＳＯ２−アリール基、ＣＯ−アリール基、ＳＯ２−アルキレン−アリール基又はＣＯ−アルキレン−アリール基を意味する）で表される構造要素を意味し、
Ｇは式ＩＧ

（式中、構造要素ＢはＡｒを介して、かつ構造要素ＬはＸ_Ｇを介して一重結合又は二重結合によって構造要素Ｇに結合しており、かつ
Ａｒは４個以下の置換基で置換された、縮合された、４個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有してよい芳香族の３〜１０員の炭素環又は複素環を意味し、
Ｄ_Ｇは置換されていてよい、縮合された、飽和又は芳香族の４個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有してよい３〜１０員の炭素環又は複素環を意味し、
Ｘ_Ｇは構造要素Ｌに一重結合する場合にはＣＲ_Ｇ ^１又は窒素、又は構造要素Ｌに二重結合する場合には炭素を意味し、
Ｗ_Ｇは−Ｙ_Ｇ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５）−又は−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５）−Ｙ_Ｇ−を意味し、
Ｙ_ＧはＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ_Ｇ ^２又はＣＲ_Ｇ ^３Ｒ_Ｇ ^４を意味し、
Ｒ_Ｇ ^１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基を意味し、
Ｒ_Ｇ ^２は水素、ヒドロキシ基、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は−Ｏ−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は置換されていてよいアリール基、−Ｏ−アリール、アリールアルキル基又は−Ｏ−アルキレン−アリール基を意味し、
Ｒ_Ｇ ^３、Ｒ_Ｇ ^４は互いに無関係に、水素又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基を意味するか、又は両者の基Ｒ_Ｇ ^３及びＲ_Ｇ ^４は一緒になって環式アセタール、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−を意味するか、又は両者の基Ｒ_Ｇ ^３及びＲ_Ｇ ^４は一緒になって置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基を意味するが、但し
Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基の置換基としてはＣＯＯＨ基又はカルボン酸エステルは除く、
Ｒ_Ｇ ^５は基Ｒ_Ｇ ^５Ａ又は基Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルケニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_６−オキソアルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−オキソアルケニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−オキソアルキニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アミノアルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アミノアルケニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アミノアルキニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ（前記の基は基Ｒ_Ｇ ^５Ａ及びＲ_Ｇ ^５Ｃから選択される１つ以上の基で置換されていてよい）を意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ａは基ＣＯＲ_Ｇ ^５Ｇ、ＣＯＣ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２（Ｒ_Ｇ ^５Ｈ）、ＣＳＲ_Ｇ ^５Ｇ、Ｓ（Ｏ）_ｇ１−ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ、Ｓ（Ｏ）_ｇ１−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）（Ｒ_Ｇ ^５Ｆ）、ＰＯ（ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ）、ＰＯ（ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ）_２、Ｂ（ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ）_２、ＮＯ_２又はテトラゾリルを意味し、
_ＲＧ ^５Ｂは水素又は置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロヘテロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｃは水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_Ｇ ^５Ｄ、ＣＦ_３又は基Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）（Ｒ_Ｇ ^５Ｄ）、ＣＦ_３Ｓ（Ｏ）_ｇ２、ＣＯ_２Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_６−オキソアルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルケニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ又はＣ_２〜Ｃ_４−アルキニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂを意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｄは基Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、−ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、ＣＯ−ＯＲ_Ｇ ^５Ｊ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２、Ｓ（Ｏ）_ｇ１−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ又はＳ（Ｏ）_ｇ１−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２を意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｅは水素、置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、アリール−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｆは基Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ又はＣＯ−ＯＲ_Ｇ ^５Ｅを意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｇは基ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ、Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）（Ｒ_Ｇ ^５Ｆ）、Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）−ＳＯ_２−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）（ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ）、Ｏ−Ｃ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２−ＣＯ−ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ、Ｏ−Ｃ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、Ｏ−Ｃ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２又はＣＦ_３を意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｈは基ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_ｇ２−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、Ｓ（Ｏ）_ｇ１−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２、ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２又はＣＯ_２−Ｒ_Ｇ ^５Ｅを意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｊは水素又は置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はアリール−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン基を意味し、
ｇ１は１又は２を意味し、かつ
ｇ２は０、１又は２を意味するが、但し
Ｗ_Ｇ＝−Ｙ_Ｇ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５）−の場合には、Ｒ_Ｇ ^５について基−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯＲ_Ｇ ^６は除かれる、
ｍは１又は２を意味し、
Ｒ_Ｇ ^６は−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ′′、−ＮＲ′ＳＯ_２Ｒ′′′、−ＮＲ′ＯＲ′、−ＯＣＲ′_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−ＯＣＲ′_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯＲ′_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ′_２、−ＣＦ_３又は−ＣＯＣ（Ｒ′）_２Ｒ_Ｇ ^７を意味し、
Ｒ_Ｇ ^７は−ＯＲ′、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ′、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ′）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ′_２又は−ＣＯ_２Ｒ′を意味し、
ｒは０、１又は２を意味し、
Ｒ′は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル又はアリール−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキルを意味し、
Ｒ′′はＲ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_Ｇ ^８を意味し、
Ｒ′′′はＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル又はアリール−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキルを意味し、
Ｒ_Ｇ ^８は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル又はアリール−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキルを意味する）で表される構造要素を意味する］で表される構造要素の使用。Formula I _GL for the manufacture of compounds that bind to integrin receptors
-G- _LIGL
Wherein G and L have the following meanings:
L is of the formula _IL
-U-T _{I L}
(Where
T refers to the group COOH, hydrolyzable group or COOH and biologically equivalent group COOH, and -U- is ^{_{- (X L) a - (}} CR L 1 R L 2) b -, - CR _L ¹ = CR _L ^2- , ethynylene or = CR _L ^1- , wherein
a represents 0 or 1,
b represents 0, 1 or 2;
_XL represents CR _L ³ R _L ⁴ , N _L ⁵ , oxygen or sulfur,
^{_{R L 1, R L 2,}} R L 3, R L 4 independently of one another are ^{_{hydrogen, -T, -OH, -NR L 6}} R L 7, -CO-NH 2, halogen, branched or non optionally substituted branched _C 1 -C ₆ - alkyl _group, C 2 ~C ₆ - _alkenyl, C 2 ~C ₆ - _alkynyl, C 3 ~C ₇ - cycloalkyl group, -CO- NH _(C 1 ~C ₆ - _{alkyl), - CO-N (C} 1 ~C 6 - _{alkyl) 2} or _C 1 -C ₄ - alkoxy, _C 1 -C ₂ of substituted group - alkylene - T, _{C 2} - alkenylene -T or _{C 2} - alkynylene -T, 2 radicals or means an optionally substituted aryl group or an arylalkyl group, or each independently of one another _R ^{L 1} and _R ^{L 2} or _{R L} ³ and _R ^{L 1} and optionally _R ^{L 4} or _L ³ may be substituted together, means three different or identical heteroatoms O, N, carbocyclic or heterocyclic, saturated or unsaturated 3-7 membered may contain S,
^{_{R L 5, R L 6,}} R L 7 are independently of one another, hydrogen, optionally substituted branched or unbranched _C 1 -C ₆ - _alkyl, C 3 -C ₇ - cycloalkyl _{alkyl, CO-O-C 1 ~C} 6 - alkyl _group, SO 2 _-C 1 _{~C 6} - alkyl or _CO-C 1 ~C ₆ - alkyl or optionally substituted CO-O- alkylene - Aryl group, SO ₂ -aryl group, CO-aryl group, SO ₂ -alkylene-aryl group or CO-alkylene-aryl group).
G is of the formula _IG

(Wherein the structural element B via the Ar, and structural elements L are attached to the structural element G by a single bond or a double bond through the X G, and Ar is 4 or fewer substituents substituted Fused, fused, 3-10 membered carbocyclic or heterocyclic ring which may contain up to 4 different or identical heteroatoms O, N, S,
DG represents an optionally substituted, fused, saturated or aromatic 3- to 10-membered carbocyclic or heterocyclic ring which may contain up to 4 different or identical heteroatoms O, N, S. And
X G represents CR G 1 or nitrogen when single-bonded to the structural element L, or carbon when double-bonded to the structural element L;
W G is -Y G -N (R G 5) - or -N (R G 5) -Y G - means,
Y G denotes CO, CS, and C = NR G 2 or CR G 3 R G 4,
R G 1 is hydrogen, halogen, hydroxy or a branched or unbranched optionally substituted C 1 -C 6 - refers to an alkoxy group, - an alkyl group or a C 1 -C 4
R G 2 is hydrogen, hydroxy, optionally substituted branched or unbranched C 1 -C 6 - alkyl group, C 1 -C 4 - alkoxy, C 3 -C 7 - cycloalkyl alkyl or -O-C 3 ~C 7 - cycloalkyl group or an optionally substituted aryl group, -O- aryl, arylalkyl group or -O- alkylene - means an aryl group,
R G 3, R G 4, independently of one another, hydrogen or branched or unbranched optionally substituted C 1 -C 6 - alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl or C 1 -C 4 - or means an alkoxy group, or both groups R G 3 and R G 4 is cyclic acetal together, -O-CH 2 -CH 2 -O - or -O-CH 2 or means -O-, or both radicals R G 3 and R G 4 may be substituted together C 3 -C 7 - means a cycloalkyl group, However, as a substituent of the C 1 -C 6 -alkyl group, a COOH group or a carboxylic acid ester is excluded.
R G 5 is a group R G 5A or group C 0 -C 6 - alkylene -R G 5B, C 2 ~C 4 - alkenylene -R G 5B, C 2 ~C 4 - alkynylene -R G 5B, C 1 ~C 6 -oxoalkylene- RG 5B , C 2 -C 4 -oxoalkenylene- RG 5B , C 2 -C 4 -oxoalkynylene- RG 5B , C 1 -C 4 -aminoalkylene- RG 5B , C 2 -C 4 - amino alkenylene -R G 5B, C 2 ~C 4 - amino alkynylene -R G 5B, C 2 ~C 4 - alkylene -R G 5B (wherein the group is a group R G 5A and R G 5C Which may be substituted with one or more groups selected from
R G 5A is a group COR G 5G, COC (R G 5E) 2 (R G 5H), CSR G 5G, S (O) g1 -OR G 5E, S (O) g1 -N (R G 5E) (R G 5F ), PO (OR G 5E ), PO (OR G 5E ) 2 , B (OR G 5E ) 2 , NO 2 or tetrazolyl,
RG 5B represents hydrogen or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl group, a C 3 -C 7 -cycloheteroalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group,
RG 5C is hydrogen, halogen, CN, NO 2 , OR G 5D , CF 3 or a group N ( RG 5E ) ( RG 5D ), CF 3 S (O) g 2 , CO 2 RG 5E , CO-N (R G 5E) 2, C 0 ~C 6 - alkylene -R G 5B, C 1 ~C 6 - oxo alkylene -R G 5B, C 2 ~C 4 - alkenylene -R G 5B or C 2 -C 4 - Alkynylene- RG 5B ,
R G 5D is a group R G 5E, -CO-R G 5E, CO-OR G 5J, CO-N (R G 5E) 2, S (O) g1 -R G 5E or S (O) g1 -N ( R G 5E ) 2 .
R G 5E is hydrogen, optionally substituted C 1 -C 6 - alkyl group, aryl -C 0 -C 6 - alkylene group, C 3 -C 7 - cycloalkyl, C 0 -C 6 - alkylene group, Means a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group,
RG 5F means a group RG 5E , CO- RG 5E or CO-OR G 5E ,
R G 5G is a group OR G 5E, N (R G 5E) (R G 5F), N (R G 5E) -SO 2 -R G 5E, N (R G 5E) (OR G 5E), O-C (R G 5E) 2 -CO- OR G 5E, O-C (R G 5E) 2 -O-CO-R G 5E, O-C (R G 5E) 2 -CO-N (R G 5E) 2 Or CF 3 ,
R G 5H is a group OR G 5E, CN, S ( O) g2 -R G 5E, S (O) g1 -N (R G 5E) 2, CO-R G 5E, C (O) N (R G 5E ) refers to 2 or CO 2 -R G 5E,
R G 5 J is hydrogen or optionally substituted C 1 -C 6 - means an alkylene group, - an alkyl group or an aryl -C 0 -C 6
g1 means 1 or 2, and g2 is meant 0, 1 or 2, provided that W G = -Y G -N (R G 5) - in the case of, for R G 5 group - (CH 2) m -COR G 6 is excluded,
m represents 1 or 2,
R G 6 is -OR ', - NR'R'', - NR'SO 2 R''', - NR'OR ', - OCR' 2 C (O) OR ', - OCR' 2 OC (O) R ′, —COR ′ 2 C (O) NR ′ 2 , —CF 3 or —COC (R ′) 2 R G 7 ,
R G 7 is -OR ', - CN, -S ( O) r R', S (O) 2 N (R ') 2, -C (O) R'C (O) NR' 2 or -CO 2 R '
r represents 0, 1 or 2;
R ′ represents hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 0 -C 4 -alkyl or aryl-C 0 -C 4 -alkyl,
R ″ represents R ′, —C (O) R ′ or —C (O) OR G 8 ,
R ′ ″ represents C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 0 -C 4 -alkyl or aryl-C 0 -C 4 -alkyl,
R G 8 is hydrogen, C 1 ~C 6 - alkyl, C 3 ~C 7 - cycloalkyl -C 0 -C 4 - alkyl or aryl -C 0 -C 4 - structural elements represented by means alkyl) Means the use of a structural element represented by 式ＩＧＬ
−Ｇ−Ｌ　　　ＩＧＬ
［式中、Ｇ及びＬは以下の意味：
Ｌは式ＩＬ
−Ｕ−Ｔ　　　　ＩＬ
（式中、
Ｔは基ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨに加水分解可能な基又はＣＯＯＨと生物学的に等価な基を意味し、かつ
−Ｕ−は−（ＸＬ）ａ−（ＣＲＬ １ＲＬ ２）ｂ−、−ＣＲＬ １＝ＣＲＬ ２−、エチニレン又は＝ＣＲＬ １−を意味し、その際、
ａは０又は１を意味し、
ｂは０、１又は２を意味し、
ＸＬはＣＲＬ ３ＲＬ ４、ＮＲＬ ５、酸素又は硫黄を意味し、
ＲＬ １、ＲＬ ２、ＲＬ ３、ＲＬ ４は互いに無関係に水素、−Ｔ、−ＯＨ、−ＮＲＬ ６ＲＬ ７、−ＣＯ−ＮＨ２、ハロゲン基、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基、置換されていてよい基のＣ１〜Ｃ２−アルキレン−Ｔ、Ｃ２−アルケニレン−Ｔ又はＣ２−アルキニレン−Ｔ、置換されていてよいアリール基又はアリールアルキル基を意味するか、又はそれぞれ互いに無関係に２つの基ＲＬ １及びＲＬ ２又はＲＬ ３及びＲＬ ４又は場合によりＲＬ １及びＲＬ ３は一緒になって置換されていてよい、３つの異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有してよい３〜７員の飽和又は不飽和の炭素環又は複素環を意味し、
ＲＬ ５、ＲＬ ６、ＲＬ ７は互いに無関係に、水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ１〜Ｃ６−アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基、ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基又はＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基又は置換されていてよいＣＯ−Ｏ−アルキレン−アリール基、ＳＯ２−アリール基、ＣＯ−アリール基、ＳＯ２−アルキレン−アリール基又はＣＯ−アルキレン−アリール基を意味する）で表される構造要素を意味し、
Ｇは式ＩＧ

（式中、構造要素ＢはＡｒを介して、かつ構造要素ＬはＸ_Ｇを介して一重結合又は二重結合によって構造要素Ｇに結合しており、かつ
Ａｒは４個以下の置換基で置換された、縮合された、４個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有してよい芳香族の３〜１０員の炭素環又は複素環を意味し、
Ｄ_Ｇは置換されていてよい、縮合された、４個以下の異なる又は同一のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを含有してよい芳香族の３〜１０員の炭素環又は複素環を意味し、Ｘ_Ｇは構造要素Ｌに一重結合する場合にはＣＲ_Ｇ ^１又は窒素、又は構造要素Ｌに二重結合する場合には炭素を意味し、
Ｗ_Ｇは−Ｙ_Ｇ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５）−又は−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５）−Ｙ_Ｇ−を意味し、
Ｙ_ＧはＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ_Ｇ ^２又はＣＲ_Ｇ ^３Ｒ_Ｇ ^４を意味し、
Ｒ_Ｇ ^１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基を意味し、
Ｒ_Ｇ ^２は水素、ヒドロキシ基、分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は−Ｏ−Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基又は置換されていてよいアリール基、−Ｏ−アリール、アリールアルキル基又は−Ｏ−アルキレン−アリール基を意味し、
Ｒ_Ｇ ^３、Ｒ_Ｇ ^４は互いに無関係に、水素又は分枝鎖状又は非分枝鎖状の置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル基又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基を意味するか、又は両者の基Ｒ_Ｇ ^３及びＲ_Ｇ ^４は一緒になって環式アセタール、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−を意味するか、又は両者の基Ｒ_Ｇ ^３及びＲ_Ｇ ^４は一緒になって置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基を意味するが、但し
Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基の置換基としてはＣＯＯＨ基又はカルボン酸エステルは除く、
Ｒ_Ｇ ^５は基Ｒ_Ｇ ^５Ａ又は基Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルケニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_６−オキソアルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−オキソアルケニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−オキソアルキニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アミノアルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アミノアルケニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アミノアルキニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ（前記の基は基Ｒ_Ｇ ^５Ａ及びＲ_Ｇ ^５Ｃから選択される１つ以上の基で置換されていてよい）、
Ｒ_Ｇ ^５Ａは基ＣＯＲ_Ｇ ^５Ｇ、ＣＯＣ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２（Ｒ_Ｇ ^５Ｈ）、ＣＳＲ_Ｇ ^５Ｇ、Ｓ（Ｏ）_ｇ１−ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ、Ｓ（Ｏ）_ｇ１−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）（Ｒ_Ｇ ^５Ｆ）、ＰＯ（ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ）、ＰＯ（ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ）_２、Ｂ（ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ）_２、ＮＯ_２又はテトラゾリルを意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｂは水素又は置換されていてよいＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロヘテロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｃは水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_Ｇ ^５Ｄ、ＣＦ_３又は基Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）（Ｒ_Ｇ ^５Ｄ）、ＣＦ_３Ｓ（Ｏ）_ｇ２、ＣＯ_２Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２、Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_１〜Ｃ_６−オキソアルキレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルケニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂ又はＣ_２〜Ｃ_４−アルキニレン−Ｒ_Ｇ ^５Ｂを意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｄは基Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、−ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、ＣＯ−ＯＲ_Ｇ ^５Ｊ、ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２、Ｓ（Ｏ）_ｇ１−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ又はＳ（Ｏ）_ｇ１−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２を意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｅは水素、置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、アリール−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン基、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｆは基Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ又はＣＯ−ＯＲ_Ｇ ^５Ｅを意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｇは基ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ、Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）（Ｒ_Ｇ ^５Ｆ）、Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）−ＳＯ_２−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）（ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ）、Ｏ−Ｃ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２−ＣＯ−ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ、Ｏ−Ｃ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、Ｏ−Ｃ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２又はＣＦ_３を意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｈは基ＯＲ_Ｇ ^５Ｅ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_ｇ２−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、Ｓ（Ｏ）_ｇ１−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２、ＣＯ−Ｒ_Ｇ ^５Ｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５Ｅ）_２又はＣＯ_２−Ｒ_Ｇ ^５Ｅを意味し、
Ｒ_Ｇ ^５Ｊは水素又は置換されていてよいＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基又はアリール−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキレン基を意味し、
ｇ１は１又は２を意味し、かつ
ｇ２は０、１又は２を意味するが、但し
Ｗ_Ｇ＝−Ｙ_Ｇ−Ｎ（Ｒ_Ｇ ^５）−の場合には、Ｒ_Ｇ ^５について基−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯＲ_Ｇ ^６は除かれる、
ｍは１又は２を意味し、
Ｒ_Ｇ ^６は−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ′′、−ＮＲ′ＳＯ_２Ｒ′′′、−ＮＲ′ＯＲ′、−ＯＣＲ′_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ′、−ＯＣＲ′_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯＲ′_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ′_２、−ＣＦ_３又は−ＣＯＣ（Ｒ′）_２Ｒ_Ｇ ^７を意味し、
Ｒ_Ｇ ^７は−ＯＲ′、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_ｒＲ′、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ′）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ′_２又は−ＣＯ_２Ｒ′を意味し、
ｒは０、１又は２を意味し、
Ｒ′は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル又はアリール−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキルを意味し、
Ｒ′′はＲ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_Ｇ ^８を意味し、
Ｒ′′′はＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル又はアリール−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキルを意味し、
Ｒ_Ｇ ^８は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル又はアリール−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキルを意味する）で表される構造要素を意味する］で表される構造要素を含有する医薬品。Formula I _GL
-G- _LIGL
Wherein G and L have the following meanings:
L is of the formula _IL
-U-T _{I L}
(Where
T refers to the group COOH, hydrolyzable group or COOH and biologically equivalent group COOH, and -U- is ^{_{- (X L) a - (}} CR L 1 R L 2) b -, - CR _L ¹ = CR _L ^2- , ethynylene or = CR _L ^1- , wherein
a represents 0 or 1,
b represents 0, 1 or 2;
_XL represents CR _L ³ R _L ⁴ , N _L ⁵ , oxygen or sulfur,
^{_{R L 1, R L 2,}} R L 3, R L 4 independently of one another are ^{_{hydrogen, -T, -OH, -NR L 6}} R L 7, -CO-NH 2, halogen, branched or non optionally substituted branched _C 1 -C ₆ - alkyl _group, C 2 ~C ₆ - _alkenyl, C 2 ~C ₆ - _alkynyl, C 3 ~C ₇ - cycloalkyl group, -CO- NH _(C 1 ~C ₆ - _{alkyl), - CO-N (C} 1 ~C 6 - _{alkyl) 2} or _C 1 -C ₄ - alkoxy, _C 1 -C ₂ of substituted group - alkylene - T, _{C 2} - alkenylene -T or _{C 2} - alkynylene -T, 2 radicals or means an optionally substituted aryl group or an arylalkyl group, or each independently of one another _R ^{L 1} and _R ^{L 2} or _{R L} ³ and _R ^{L 1} and optionally _R ^{L 4} or _L ³ may be substituted together, means three different or identical heteroatoms O, N, carbocyclic or heterocyclic, saturated or unsaturated 3-7 membered may contain S,
^{_{R L 5, R L 6,}} R L 7 are independently of one another, hydrogen, optionally substituted branched or unbranched _C 1 -C ₆ - _alkyl, C 3 -C ₇ - cycloalkyl _{alkyl, CO-O-C 1 ~C} 6 - alkyl _group, SO 2 _-C 1 _{~C 6} - alkyl or _CO-C 1 ~C ₆ - alkyl or optionally substituted CO-O- alkylene - Aryl group, SO ₂ -aryl group, CO-aryl group, SO ₂ -alkylene-aryl group or CO-alkylene-aryl group).
G is of the formula _IG

(Wherein the structural element B via the Ar, and structural elements L are attached to the structural element G by a single bond or a double bond through the X G, and Ar is 4 or fewer substituents substituted Fused, fused, 3-10 membered carbocyclic or heterocyclic ring which may contain up to 4 different or identical heteroatoms O, N, S,
DG means an optionally substituted fused 3-10 membered carbocyclic or heterocyclic ring which may contain up to 4 different or identical heteroatoms O, N, S, X G represents CR G 1 or nitrogen when single-bonded to the structural element L, or carbon when double-bonded to the structural element L;
W G is -Y G -N (R G 5) - or -N (R G 5) -Y G - means,
Y G denotes CO, CS, and C = NR G 2 or CR G 3 R G 4,
R G 1 is hydrogen, halogen, hydroxy or a branched or unbranched optionally substituted C 1 -C 6 - refers to an alkoxy group, - an alkyl group or a C 1 -C 4
R G 2 is hydrogen, hydroxy, optionally substituted branched or unbranched C 1 -C 6 - alkyl group, C 1 -C 4 - alkoxy, C 3 -C 7 - cycloalkyl alkyl or -O-C 3 ~C 7 - cycloalkyl group or an optionally substituted aryl group, -O- aryl, arylalkyl group or -O- alkylene - means an aryl group,
R G 3, R G 4, independently of one another, hydrogen or branched or unbranched optionally substituted C 1 -C 6 - alkyl, C2 -C6 alkenyl group, C 2 -C 6 - alkynyl or C 1 -C 4 - or means an alkoxy group, or both groups R G 3 and R G 4 is cyclic acetal together, -O-CH 2 -CH 2 -O- or —O—CH 2 —O— or both groups RG 3 and RG 4 together represent an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl group, provided that 1 -C 6 - COOH group or a carboxylic acid ester as a substituent for the alkyl group are excluded,
R G 5 is a group R G 5A or group C 0 -C 6 - alkylene -R G 5B, C 2 ~C 4 - alkenylene -R G 5B, C 2 ~C 4 - alkynylene -R G 5B, C 1 ~C 6 -oxoalkylene- RG 5B , C 2 -C 4 -oxoalkenylene- RG 5B , C 2 -C 4 -oxoalkynylene- RG 5B , C 1 -C 4 -aminoalkylene- RG 5B , C 2 -C 4 - amino alkenylene -R G 5B, C 2 ~C 4 - amino alkynylene -R G 5B, C 2 ~C 4 - alkylene -R G 5B (wherein the group is a group R G 5A and R G 5C May be substituted with one or more groups selected from
R G 5A is a group COR G 5G, COC (R G 5E) 2 (R G 5H), CSR G 5G, S (O) g1 -OR G 5E, S (O) g1 -N (R G 5E) (R G 5F ), PO (OR G 5E ), PO (OR G 5E ) 2 , B (OR G 5E ) 2 , NO 2 or tetrazolyl,
R G 5B is hydrogen or optionally substituted C 3 -C 7 - means a cycloheteroalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group, - a cycloalkyl group, C 3 -C 7
RG 5C is hydrogen, halogen, CN, NO 2 , OR G 5D , CF 3 or a group N ( RG 5E ) ( RG 5D ), CF 3 S (O) g 2 , CO 2 RG 5E , CO-N (R G 5E) 2, C 0 ~C 6 - alkylene -R G 5B, C 1 ~C 6 - oxo alkylene -R G 5B, C 2 ~C 4 - alkenylene -R G 5B or C 2 -C 4 - Alkynylene- RG 5B ,
R G 5D is a group R G 5E, -CO-R G 5E, CO-OR G 5J, CO-N (R G 5E) 2, S (O) g1 -R G 5E or S (O) g1 -N ( R G 5E ) 2 .
R G 5E is hydrogen, optionally substituted C 1 -C 6 - alkyl group, aryl -C 0 -C 6 - alkylene group, C 3 -C 7 - cycloalkyl -C 0 -C 6 - alkylene group, a hetero Means an aryl group or a heteroarylalkyl group,
RG 5F means a group RG 5E , CO- RG 5E or CO-OR G 5E ,
R G 5G is a group OR G 5E, N (R G 5E) (R G 5F), N (R G 5E) -SO 2 -R G 5E, N (R G 5E) (OR G 5E), O-C (R G 5E) 2 -CO- OR G 5E, O-C (R G 5E) 2 -O-CO-R G 5E, O-C (R G 5E) 2 -CO-N (R G 5E) 2 Or CF 3 ,
R G 5H is a group OR G 5E, CN, S ( O) g2 -R G 5E, S (O) g1 -N (R G 5E) 2, CO-R G 5E, C (O) N (R G 5E ) refers to 2 or CO 2 -R G 5E,
R G 5 J is hydrogen or optionally substituted C 1 -C 6 - means an alkylene group, - an alkyl group or an aryl -C 0 -C 6
g1 means 1 or 2, and g2 is meant 0, 1 or 2, provided that W G = -Y G -N (R G 5) - in the case of, for R G 5 group - (CH 2) m -COR G 6 is excluded,
m represents 1 or 2,
R G 6 is -OR ', - NR'R'', - NR'SO 2 R''', - NR'OR ', - OCR' 2 C (O) OR ', - OCR' 2 OC (O) R ′, —COR ′ 2 C (O) NR ′ 2 , —CF 3 or —COC (R ′) 2 R G 7 ,
R G 7 is -OR ', - CN, -S ( O) r R', S (O) 2 N (R ') 2, -C (O) R'C (O) NR' 2 or -CO 2 R '
r represents 0, 1 or 2;
R ′ represents hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 0 -C 4 -alkyl or aryl-C 0 -C 4 -alkyl,
R ″ represents R ′, —C (O) R ′ or —C (O) OR G 8 ,
R ′ ″ represents C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 0 -C 4 -alkyl or aryl-C 0 -C 4 -alkyl,
R G 8 is hydrogen, C 1 ~C 6 - alkyl, C 3 ~C 7 - cycloalkyl -C 0 -C 4 - alkyl or aryl -C 0 -C 4 - structural elements represented by means alkyl) Means a pharmaceutical product containing a structural element represented by the formula: 慣用の医薬品助剤の他に、請求項１から５までのいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物を含有する医薬品調剤。Pharmaceutical preparations containing at least one compound according to any one of claims 1 to 5, in addition to conventional pharmaceutical auxiliaries. 疾患の治療のための医薬品の製造のための、請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物の使用。Use of a compound according to any one of claims 1 to 5 for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease. インテグリン受容体リガンドとしての、請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物の使用。Use of a compound according to any one of claims 1 to 5 as an integrin receptor ligand. αｖβ３−インテグリン受容体のリガンドとしての請求項１０記載の、請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物の使用。α v β 3 - according to claim 10 as ligands for integrin receptors, the use of a compound of any one of claims 1 to 5. インテグリンとその天然のリガンドとの間の相互作用が高められる又は低められる疾患の治療のための医薬品の製造のための請求項９記載の、請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物の使用。10. A compound according to any one of claims 9 to 5 for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease in which the interaction between integrin and its natural ligand is enhanced or reduced. Use of. αｖβ３−インテグリンとその天然のリガンドとの間の相互作用が高められる又は低められる疾患の治療のための請求項１２記載の、請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物の使用。α v β 3 - integrin with claim 12 for the treatment of diseases in which the interaction is used or lower elevated between its natural ligand, of a compound according to any one of claims 1 to 5 use. アテローム性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、血管負傷又はステント移植、血管形成術後の再狭窄、急性腎不全、脈管形成に関連した細小血管症、糖尿病性血管症、血小板誘発性の血管閉塞、動脈性血栓症、鬱血性心不全、心筋梗塞、卒中発作、癌、骨粗鬆症、高血圧、乾癬又はウイルス性、寄生虫性、真菌性又は細菌性の疾患又は感染症、炎症、創傷治癒、上皮小体亢進症、パジェット病、悪性カルシウム血症又は転移性の溶骨性病変の治療のための請求項１３記載の、請求項１から５までのいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物の使用。Atherosclerosis, rheumatoid arthritis, vascular injury or stent implantation, restenosis after angioplasty, acute renal failure, microangiopathy associated with angiogenesis, diabetic vasculopathy, platelet-induced vascular occlusion, Arterial thrombosis, congestive heart failure, myocardial infarction, stroke, cancer, osteoporosis, hypertension, psoriasis or viral, parasitic, fungal or bacterial disease or infection, inflammation, wound healing, hyperparathyroidism Use of at least one compound according to any one of claims 1 to 5 for the treatment of disease, Paget's disease, hypercalcemia or metastatic osteolytic lesions. 請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物、場合により医薬品助剤及び
血小板付着、血小板活性化又は血小板凝固のインヒビター、
トロンビン活性又はトロンビン形成を阻害する抗凝集剤、
血小板活性化化合物のアンタゴニスト又はセレクチンアンタゴニスト
の群から選択される少なくとも１つの他の化合物を含有する医薬品調剤。6. The compound according to any one of claims 1 to 5, optionally a pharmaceutical auxiliary and an inhibitor of platelet adhesion, platelet activation or platelet coagulation,
An anti-aggregating agent that inhibits thrombin activity or thrombin formation,
Pharmaceutical preparations containing at least one other compound selected from the group of platelet activating compound antagonists or selectin antagonists. 血小板により誘発される血管閉塞又は血栓症の治療のための医薬品の製造のための、請求項１５記載の医薬品調剤の使用。Use of a pharmaceutical preparation according to claim 15, for the manufacture of a medicament for the treatment of platelet-induced vascular occlusion or thrombosis. 請求項１から５までのいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物、場合により医薬品助剤及び
血小板活性化又は血小板凝固のインヒビター、
セリンプロテアーゼインヒビター、
フィブリノゲン低下化合物、
セレクチンアンタゴニスト、
ＩＣＡＭ−１又はＶＣＡＭ−１のアンタゴニスト、
白血球付着のインヒビター、
血管壁移行のインヒビター、
線維素溶解調節化合物、
補体因子のインヒビター、
エンドセリン受容体アンタゴニスト、
チロシンキナーゼインヒビター、
抗酸化剤又は
インターロイキン８アンタゴニスト
の群から選択される少なくとも１つの他の化合物を含有する医薬品調剤。6. At least one compound according to any one of claims 1 to 5, optionally a pharmaceutical auxiliary and an inhibitor of platelet activation or platelet coagulation,
Serine protease inhibitors,
Fibrinogen lowering compound,
Selectin antagonist,
An antagonist of ICAM-1 or VCAM-1,
An inhibitor of leukocyte adhesion,
Inhibitors of vascular wall migration,
Fibrinolysis regulating compound,
An inhibitor of complement factor,
Endothelin receptor antagonist,
Tyrosine kinase inhibitors,
Pharmaceutical preparations containing at least one other compound selected from the group of antioxidants or interleukin-8 antagonists. 心筋梗塞又は卒中発作の治療のための医薬品の製造のための、請求項１７記載の医薬品調剤の使用。18. Use of a pharmaceutical preparation according to claim 17 for the manufacture of a medicament for the treatment of myocardial infarction or stroke. 請求項１から５までのいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物、場合により医薬品助剤及び
エンドセリンアンタゴニスト、
ＡＣＥインヒビター、
アンギオテンシン受容体アンタゴニスト、
エンドペプチダーゼインヒビター、
β−遮断薬、
カルシウムチャネルアンタゴニスト、
ホスホジエステラーゼインヒビター又は
カスパーゼインヒビター
の群から選択される少なくとも１つの他の化合物を含有する医薬品調剤。6. At least one compound according to any one of claims 1 to 5, optionally a pharmaceutical auxiliary and an endothelin antagonist.
ACE inhibitors,
Angiotensin receptor antagonist,
Endopeptidase inhibitors,
β-blockers,
Calcium channel antagonists,
Pharmaceutical preparations containing at least one other compound selected from the group of phosphodiesterase inhibitors or caspase inhibitors. 鬱血性心不全の治療のための医薬品の製造のための、請求項１９記載の医薬品調剤の使用。Use of a pharmaceutical preparation according to claim 19 for the manufacture of a medicament for the treatment of congestive heart failure. 請求項１から５までのいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物、場合により医薬品助剤及び
トロンビンインヒビター、
Ｘａ因子のインヒビター、
トロンビン形成をもたらす凝固経路のインヒビター、
血小板付着、血小板活性化又は血小板凝固のインヒビター、
エンドセリン受容体アンタゴニスト、
窒素酸化物シンターゼインヒビター、
ＣＤ４４アンタゴニスト、
セレクチンアンタゴニスト、
ＭＣＰ−１−アンタゴニスト、
増殖性細胞におけるシグナル伝達のインヒビター、
ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ又はｂＦＧＦによって誘発される細胞応答のアンタゴニスト又は
抗酸化剤
の群から選択される少なくとも１つの他の化合物を含有する医薬品調剤。6. At least one compound according to any one of claims 1 to 5, optionally a pharmaceutical auxiliary and a thrombin inhibitor.
An inhibitor of factor Xa,
Inhibitors of the coagulation pathway leading to thrombin formation,
An inhibitor of platelet adhesion, platelet activation or platelet coagulation,
Endothelin receptor antagonist,
Nitrogen oxide synthase inhibitor,
A CD44 antagonist,
Selectin antagonist,
A MCP-1-antagonist,
Inhibitors of signal transduction in proliferating cells,
Pharmaceutical preparations containing at least one other compound selected from the group of antagonists or antioxidants of the cellular response induced by EGF, PDGF, VEGF or bFGF. 血管負傷又はステント移植の後の再狭窄の治療のための医薬品の製造のための、請求項２１記載の医薬品調剤の使用。22. Use of a pharmaceutical preparation according to claim 21 for the manufacture of a medicament for the treatment of restenosis after vascular injury or stent implantation. 請求項１から５までのいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物、場合により医薬品助剤及び
ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ又はｂＦＧＦによって誘発される細胞応答のアンタゴニスト、
ヘパリン又は低分子ヘパリン又は他のＧＡＧ、
ＭＭＰのインヒビター、
セレクチンアンタゴニスト、
エンドセリンアンタゴニスト、
ＡＣＥインヒビター、
アンギオテンシン受容体アンタゴニスト、
糖鎖形成のインヒビター又は
ＡＧＥ形成のインヒビター又はＡＧＥ遮断薬及びその受容体のアンタゴニストの群から選択される少なくとも１つの他の化合物を含有する医薬品調剤。6. At least one compound according to any one of claims 1 to 5, optionally a pharmaceutical auxiliary and an antagonist of a cell response induced by EGF, PDGF, VEGF or bFGF.
Heparin or low molecular weight heparin or other GAGs,
MMP inhibitors,
Selectin antagonist,
Endothelin antagonist,
ACE inhibitors,
Angiotensin receptor antagonist,
A pharmaceutical preparation comprising at least one other compound selected from the group of an inhibitor of sugar chain formation or an inhibitor of AGE formation or an AGE blocker and an antagonist of its receptor. 糖尿病性血管症の治療のための医薬品の製造のための、請求項２３記載の医薬品調剤の使用。Use of a pharmaceutical preparation according to claim 23 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic vasculopathy. 請求項１から５までのいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物、場合により医薬品助剤及び
脂肪低下化合物、
セレクチンアンタゴニスト、
ＩＣＡＭ−１又はＶＣＡＭ−１のアンタゴニスト、
ヘパリン又は低分子ヘパリン又は他のＧＡＧ、
ＭＭＰのインヒビター、
エンドセリンアンタゴニスト、
アポリポタンパク質Ａ１アンタゴニスト、
コレステロールアンタゴニスト、
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビター、
ＡＣＡＴインヒビター、
ＡＣＥインヒビター、
アンギオテンシン受容体アンタゴニスト、
チロシンキナーゼインヒビター、
プロテインキナーゼＣインヒビター、
カルシウムチャネルアンタゴニスト、
ＬＤＬ受容体機能刺激物質、
抗酸化剤、
ＬＣＡＴ擬態又は
フリーラジカル捕捉剤
の群から選択される少なくとも１つの化合物を含有する医薬品調剤。6. At least one compound according to any one of claims 1 to 5, optionally a pharmaceutical auxiliary and a fat lowering compound,
Selectin antagonist,
An antagonist of ICAM-1 or VCAM-1,
Heparin or low molecular weight heparin or other GAGs,
MMP inhibitors,
Endothelin antagonist,
An apolipoprotein A1 antagonist,
Cholesterol antagonists,
HMG CoA reductase inhibitor,
ACAT inhibitor,
ACE inhibitors,
Angiotensin receptor antagonist,
Tyrosine kinase inhibitors,
Protein kinase C inhibitor,
Calcium channel antagonists,
LDL receptor function stimulating substance,
Antioxidants,
Pharmaceutical preparations containing at least one compound selected from the group of LCAT mimics or free radical scavengers. アテローム性動脈硬化症の治療のための医薬品の製造のための、請求項２５記載の医薬品調剤の使用。Use of a pharmaceutical preparation according to claim 25 for the manufacture of a medicament for the treatment of atherosclerosis. 請求項１から５までのいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物、場合により医薬品助剤及び
細胞増殖抑制性又は抗腫瘍性の化合物、増殖を抑制する化合物又はヘパリン又は低分子ヘパリン又は他のＧＡＧ
の群から選択される少なくとも１つの他の化合物を含有する医薬品調剤。6. At least one compound according to any one of claims 1 to 5, optionally a pharmaceutical auxiliary and a cytostatic or antitumor compound, a compound that inhibits proliferation or heparin or low-molecular-weight heparin or other GAGs.
Pharmaceutical preparations containing at least one other compound selected from the group of 癌の治療のための薬剤の製造のための、請求項２７記載の医薬品調剤の使用。28. Use of a pharmaceutical preparation according to claim 27 for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer. 請求項１から５までのいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物、場合により医薬品助剤及び
抗吸収療法のための化合物、
ホルモン交換療法のための化合物、
ヒトの成長ホルモンの組換体、
ビスホスホネート、
カルシトニン治療のための化合物、
カルシトニン刺激物、
カルシウムチャネルアンタゴニスト、
骨形成刺激物質、
インターロイキン−６−アンタゴニスト又は
Ｓｒｃチロシンキナーゼインヒビター
の群から選択される少なくとも１つの化合物を含有する医薬品調剤。6. At least one compound according to any one of claims 1 to 5, optionally a pharmaceutical auxiliary and a compound for anti-absorption therapy,
Compounds for hormone exchange therapy,
Recombinant human growth hormone,
Bisphosphonates,
Compounds for the treatment of calcitonin,
Calcitonin stimulant,
Calcium channel antagonists,
Osteogenic stimulants,
A pharmaceutical preparation containing at least one compound selected from the group of interleukin-6 antagonists or Src tyrosine kinase inhibitors. 骨粗鬆症の治療のための医薬品の製造のための、請求項２９記載の医薬品調剤の使用。30. Use of a pharmaceutical preparation according to claim 29 for the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis. 請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物、場合により医薬品助剤及び
ＴＮＦインヒビター、
ＶＬＡ−４又はＶＣＡＭ−１のアンタゴニスト、
ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１又はＩＣＡＭのアンタゴニスト、
補体インヒビター、
免疫抑制剤
インターロイキン−１−アンタゴニスト、インターロイキン−５−アンタゴニスト又はインターロイキン−８−アンタゴニスト又は
ジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター
の群から選択される少なくとも１つの他の化合物を含有する医薬品調剤。A compound according to any one of claims 1 to 5, optionally a pharmaceutical auxiliary and a TNF inhibitor.
An antagonist of VLA-4 or VCAM-1,
An antagonist of LFA-1, Mac-1 or ICAM,
Complement inhibitors,
Pharmaceutical preparations containing at least one other compound selected from the group of the immunosuppressants interleukin-1-antagonist, interleukin-5-antagonist or interleukin-8-antagonist or dihydrofolate reductase inhibitor. リウマチ様関節炎の治療のための医薬品の製造のための、請求項３１記載の医薬品調剤の使用。32. Use of a pharmaceutical preparation according to claim 31 for the manufacture of a medicament for the treatment of rheumatoid arthritis. 請求項１から５までのいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物、場合により医薬品助剤及び
コラゲナーゼ、
ＰＤＧＦ−アンタゴニスト又は
ＭＭＰ
の群から選択される少なくとも１つの化合物を含有する医薬品調剤。6. At least one compound according to any one of claims 1 to 5, optionally pharmaceutical auxiliaries and collagenase,
PDGF-antagonist or MMP
A pharmaceutical preparation containing at least one compound selected from the group of 創傷治癒の改善のための医薬品の製造のための、請求項３３記載の医薬品調剤の使用。34. Use of a pharmaceutical preparation according to claim 33 for the manufacture of a medicament for improving wound healing.