JP2004505982A - Novel sPLA2 inhibitors - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規な置換されたピロール、並びに炎症性疾患（例えば、敗血性ショック）の処置のためのｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸の遊離を抑制する該化合物の使用に関する。The present invention relates to novel substituted pyrrole, and inflammatory diseases (e.g., septic shock) relates to the use of sPLA 2 liberating inhibit the compound-mediated fatty acid for the treatment of.
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、炎症性疾患に有用な新規な置換されたピロール化合物に関する。
【０００２】
（背景技術）
ヒト非膵臓性分泌型ホスホリパーゼＡ２（以下、「ｓＰＬＡ２」と呼ぶ）の構造および物理的な性質が、以下の２つの刊行物において十分に記載されている（Ｓｅｉｌｈａｍｅｒ， Ｊｅｆｆｒｅｙ Ｊ．； Ｐｒｕｚａｎｓｋｉ， Ｗａｌｄｅｍａｒ； Ｖａｄａｓ Ｐｅｔｅｒ， Ｐｌａｎｔ， Ｓｈｅｌｌｅｙ； Ｍｉｌｌｅｒ； Ｊｕｄｙ Ａ．； Ｋｌｏｓｓ， Ｊｅａｎ； およびＪｏｈｎｓｏｎ， Ｌｏｒｉｎ Ｋ．による「Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２ Ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｃ Ｓｙｎｏｖｉａｌ Ｆｌｕｉｄ」， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ． ２６４， Ｎｏ． １０， ５月５日発行， ｐｐ． ５３３５−５３３８， １９８９；並びに、Ｋｒａｍｅｒ， Ｒｕｔｈ Ｍ．； Ｈｅｓｓｉｏｎ， Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ； Ｊｏｈａｎｓｅｎ， Ｂｅｒｉｔ； Ｈａｙｅｓ， Ｇｒｅｔｃｈｅｎ； ＭｃＧｒａｙ， Ｐａｕｌａ； Ｃｈｏｗ， Ｅ． Ｐｉｎｇｃｈａｎｇ； Ｔｉｚａｒｄ， Ｒｉｃｈａｒｄ； およびＰｅｐｉｎｓｋｙ， Ｒ． Ｂｌａｋｅによる「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａ Ｈｕｍａｎ Ｎｏｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２」， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ． ２６４， Ｎｏ． １０， ５月５日発行， ｐｐ． ５７６８−５７７５，１９８９（これらは、本明細書の一部を構成する））。
【０００３】
ｓＰＬＡ２は、膜リン脂質を加水分解するアラキドン酸カスケードの律速酵素であると考えられている。従って、ｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸（例えば、アラキドン酸）の遊離を抑制する化合物を開発することが重要である。該化合物は、敗血症または関節リウマチ等のｓＰＬＡ２の過剰産生によって誘発されたりおよび／または維持される病気の一般的な処置において価値があるであろう。
【０００４】
ｓＰＬＡ２誘発性疾患の処置のための新規な化合物を開発することが望まれる。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、哺乳動物のｓＰＬＡ２のインヒビターとして強力な且つ選択的な有効性を有する、新規な置換されたピロール化合物を提供する。
【０００６】
本発明は、炎症性疾患の治療および予防において有用な、新規な置換されたピロール化合物の使用にも関する。
【０００７】
本発明は、哺乳動物のｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸の遊離を抑制するための、新規な置換されたピロール化合物の使用にも関する。
【０００８】
本発明は、本発明の置換されたピロール化合物のいずれかを含有する医薬組成物にも関する。
【０００９】
Ｉ．定義：
用語「炎症性疾患」とは、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、のう胞性線維症、発作、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、骨関節炎、痛風、脊椎関節炎（ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｏｐａｔｈｒｉｓ）、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾せん性関節症、経腸症性（ｅｎｔｅｒａｐａｔｈｒｉｃ）脊椎炎、若年関節症もしくは若年強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性もしくは感染後の関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、真菌性関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、「脈管炎症候群」に関連する関節症、結節性多発性動脈炎、過敏性脈管炎、ルーゲン（ｌｕｇｅｎｅｃ’ｓ）肉芽腫症、リウマチ多発筋痛、関節細胞関節炎、カルシウム結晶沈積関節炎、偽性痛風、非急性関節リウマチ、滑液のう炎、腱滑膜炎（ｔｅｎｏｓｙｎｏｍｉｔｉｓ）、外上顆炎（テニス肘）、毛根管症候群、反復使用障害（タイプ打ち）、多形態の関節炎、神経障害性関節症（シャルコーおよび関節）、関節血症（ｈｅｍａｒｔｈｒｏｓｉｓ）（関節血腫症（ｈｅｍａｒｔｈｒｏｓｉｃ））、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、多発組織球性細網症（ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ）、特定の疾患に関連する関節炎、サルコイドーシス、血色症、鎌状赤血球症および他の異常ヘモグロビン症、高リポプロテイン血症、低ガンマグロブリン血症、上皮小体機構亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベーチェット（Ｂｅｈａｔ’ｓ）病、全身ループスエリトマトーデスまたは再発多発性軟骨炎、並びにそれらの処置が必要な哺乳動物にｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸の遊離を抑制し、従ってアラキドン酸カスケードおよびその有害な産物を抑制したりまたは防止するのに十分な量で、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む関連疾患を意味する。
【００１０】
本明細書で使用する用語「置換されたピロール核」とは、構造式（Ｘ）：
【化１９】
Ａは、Ｏ、ＮＲ、ＳＯ２、ＳＯまたはＳである］
を有する核（番号を付けた位置を有する）を意味する。
【００１１】
本発明の置換されたピロール化合物は、以下のある定義する用語を使用する。
【００１２】
特に断わらない限り、用語「アルキル」とは、それだけでまたは別の置換基の一部として、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）を意味する。
【００１３】
用語「アルケニル］とは、単独でまたは他の用語と組み合わせて、示した数の範囲の炭素原子を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。これは、典型的にビニル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニルおよび様々なブテニル異性体によって示される。
【００１４】
用語「ヒドロカルビル」とは、炭素原子および水素原子のみを含有する有機基を意味する。
【００１５】
用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。用語「ヘテロ環式基」とは、５〜１４個の環内原子および窒素、酸素または硫黄からなる群から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する、単環または多環で飽和または不飽和で置換または無置換のヘテロ環式の核から誘導される基を意味する。典型的なヘテロ環式基は、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル、アザインドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ（１，２−Ａ）ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ピリジニル、ジピリジリル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロチオフェンイル、ペンタメチレンスルファジル、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、１，４−チオオキサニル、アゼチジニル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレンイミニウム、ピペラジニルおよびキノキサリニルである。
【００１６】
用語「炭素環式基」とは、飽和または不飽和で置換または無置換の５〜１４員の有機基から誘導される基であって、該環を形成する原子（水素以外）は炭素原子のみである基を意味する。典型的な炭素環式基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、スピロ［５．５］ウンデカニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニルイル、ジフェニルエチレンイル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル、アントラセニル、ビフェニル、ジベンジリル、および式：
【化２０】
によって示される関連するジベンジリル同族体である。
【００１７】
用語「非妨害性置換基」および「非妨害性基」とは、置換されたピロール核の４、５、６および／または７位で、および他の核の位置または置換基（これは、以下の式Ｉにおいて記載する）での置換に適当な基、並びに上記のヘテロ環式基および炭素環式基における置換に適当な基を意味する。例示的な非妨害性基とは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アルカアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアミノ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルチオカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルバルオキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（ｈｙｄａｚｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈｙｄａｚｉｄｏ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよびカルボニルである。ここで、ｎは１〜８であって、ＲはＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【００１８】
用語「有機置換基」とは、酸素、窒素、硫黄、ハロゲンまたは他の元素を有するかまたは有しない、炭素および水素からなる１価の基を意味する。例示的な有機置換基は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アルカアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、並びにハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮによって置換されたこれらの基である。
【００１９】
用語「置換された基」とは、１つ以上の非妨害性置換基で置換された有機基である。
【００２０】
用語「（酸性基）」とは、４または５位で置換されたピロール核に適当な連結原子で結合した有機基（以下、「酸性連結基」として定義する）であって、水素結合することができるプロトン供与体として作用する基を意味する。（酸性基）の例は、以下の通りである。
【化２１】
【００２１】
用語「酸連結基」とは、−（Ｌａ）−基として表される二価の連結基であって、一般的な関係式：
【化２３】
【００２２】
用語「酸連結基の長さ」とは、該置換されたピロール核の４または５位を該酸性基と連結する該連結基−（Ｌａ）−の最も短い鎖における原子（水素を除く）の数を意味する。−（Ｌａ）−における炭素環の存在は、該炭素環の計算された直径とほとんど同じ原子数とカウントする。従って、酸性連結基におけるベンゼンまたはシクロヘキサンは、−（Ｌａ）−の長さを計算する際に２原子とカウントする。例示的な酸連結基は、
【化２４】
【００２３】
用語「Ｎ−ヒドロキシ官能アミド基」は、式：
【化２５】
Ｒ４ａは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアリールオキシからなる群から選ばれる。そして、
Ｒ４ｂは、水素または、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アルカアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、並びにハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されたこれらの基からなる群から選ばれる］
によって示される。
【００２４】
用語「Ｎ−ヒドロキシ官能アミド連結基」とは、−（Ｌｈ）−として表される二価の連結基であって、一般的な関係式：
【化２６】
【００２５】
用語「Ｎ−ヒドロキシ官能アミド連結基の長さ」とは、該置換されたピロール核の４または５位を該Ｎ−ヒドロキシ官能アミド基と連結する該連結基−（Ｌｈ）−の最も短い鎖における原子（水素を除く）の数を意味する。−（Ｌｈ）−における炭素環の存在は、炭素環の計算された直径とほぼ同じ原子数とカウントする。従って、Ｎ−ヒドロキシ官能アミド連結基におけるベンゼンまたはシクロヘキサン環は、−（Ｌｈ）−の長さを計算する際に２原子とカウントする。例示的なＮ−ヒドロキシ官能アミド連結基は、式：
【化２７】
【００２６】
用語「アシルアミノ酸基」は、式：
【化２８】
Ｒ４ｃは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アリールおよび−ＣＦ３からなる群から選ばれる。そして、
ＮＲ４ｄは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然のいずれかのアミノ酸のアミノ酸残基である］
によって示される。典型的なアミノ酸は、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リシン、メチオニン、セリン、トレオニン、トリプトファンおよびチロシン、並びにそれらの誘導体からなる群から選ばれる。該アミノ酸の定義は、ｌ−プロリン、ｄ−プロリンおよびそれらの誘導体を包含する。また、該アミノ酸の定義には、ペプチド、ポリペプチドおよびそれらの誘導体をも包含する。用語「アミノ酸残基」とは、アミノ末端の窒素原子で結合したアミノ酸基の部分を意味する。そのものは、アミノ酸から該アミノ末端の１個の水素原子を引いたものである。そのものは、更に式：
【化２９】
【００２７】
用語「アシルアミノ連結基」とは、−（Ｌｃ）−によって表される二価の連結基であって、一般的な関係式：
【化３０】
【００２８】
用語「アシルアミノ酸連結基の長さ」とは、該置換されたピロール核の４位と該酸性基とを連結する連結基：−（Ｌｃ）−の最も短い鎖における原子（水素原子を除く）の数を意味する。−（Ｌｃ）−における炭素環の存在は、該炭素環の計算された直径とほぼ同じ原子数としてカウントする。従って、該酸性連結基におけるベンゼンまたはシクロヘキサン環は、−（Ｌｃ）−の長さを計算する際に、２原子とカウントする。例示的なアシルアミノ酸連結基は、式：
【化３１】
【００２９】
本明細書で使用する用語「基（ｇｒｏｕｐ）」、「遊離基（ｒａｄｉｃａｌ）」または「フラグメント」とは同意語であり、結合と結合可能な分子の基もしくはフラグメント、または該分子の他のフラグメントを示すことを意図する。例えば、アセトアミド基は、アセトアミドフラグメントまたはその基を意味する。置換されたピロール核と結合していない基、遊離基またはフラグメントを図示すると、最初の線は単に連結する結合を意味する。特に断わらない限り、基：
【化３２】
【００３０】
用語「アミン」は、１級、２級および３級のアミンを含む。
【００３１】
用語「哺乳動物」または「哺乳類」とは、ヒトおよび飼い慣らされた四肢動物を含む。
【００３２】
用語「炭素原子が１または２個のアルキレン鎖」とは、二価の基である−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−を意味する。
【００３３】
用語「１〜４個の非水素原子を含有する基」とは、該置換されたピロール核の２位で置換基を形成する比較的に小さな基を意味する。該基は、非水素原子のみまたは非水素原子を非水素原子の無置換の原子価を満足するのに必要なだけの水素原子と一緒に含む。例えば、（ｉ）４以下の非水素原子を含む水素原子が存在しない基（例えば、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ３）；および（ｉｉ）４より少ない非水素原子を含む水素原子を有する基（例えば、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５および−ＣＨ＝ＣＨ２）を挙げられる。
【００３４】
用語「オキシムアミド」とは、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基（ここで、Ｒはアルキル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキルである）を意味する。
【００３５】
用語「チオオキシムアミド」とは、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基（ここで、Ｒはアルキル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキルである）を意味する。
【００３６】
用語「スピロ［５．５］ウンデカニル」とは、式：
【化３３】
【００３７】
ＩＩ．本発明の置換されたピロール化合物：
本発明は、炎症性疾患の処置においてｓＰＬＡ２インヒビターとして有用な新規なクラスの置換されたピロール化合物を提供する。本発明の置換されたピロール化合物のクラスは、置換されたピロールグリオキシルアミド誘導体、置換されたピロール−３−オキシムアミド誘導体および置換されたピロールアセトアミド誘導体を含む。本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、一般式（Ｉ）を有する。
【化３４】
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲであって、Ｒは非妨害性置換基である。
Ｒ１は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の群から選ばれる。ここで、
（ａ）は、Ｃ７〜Ｃ２０アルキル、Ｃ７〜Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ７〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ７〜Ｃ２０アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である。
（ｂ）は、１つ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された（ａ）の一員である。または、
（ｃ）は、−（Ｌ１）−Ｒ１１基（ここで、−（Ｌ１）−は原子数が１〜８の二価の連結基であり、Ｒ１１は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である。
Ｒ２は、水素、または１〜４個の非水素原子および必要な水素原子を含有する基である。
Ｒ３は、−（Ｌ３）−Ｚであって、−（Ｌ３）−は結合または式：
【化３５】
Ｚは、アミド（これは、アセトアミド、オキシムアミド、オキシムチオアミド、グリオキシルアミドを含む）または式：
【化３６】
Ｘは、酸素または硫黄である。そして、
Ｒａは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルカアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アルアルキルおよび−ＣＮから選ばれる）
によって示される基から選ばれる。
Ｒ４は、
水素；
基：−（Ｌａ）−（酸性基）（ここで、−（Ｌａ）−基は１〜８の酸連結基の長さを有する酸連結基である）；
ＷＲ４ｅ基（ここで、ＷはＯ、ＳおよびＮＨであって、Ｒ４ｅは非妨害性置換基である）；
基：−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）（ここで、−（Ｌｃ）−基は１〜８のアシルアミノ酸連結基の長さを有するアシルアミノ酸連結基である）；または、
基：−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能アミド基）（ここで、−（Ｌｈ）−基は１〜８のＮ−ヒドロキシ官能アミド連結基の長さを有するＮ−ヒドロキシ官能アミド連結基である）
である。
Ｒ５は、水素、非妨害性置換基または基：−（Ｌａ）−（酸性基）（ここで、−（Ｌａ）−は１〜８の酸連結基の長さを有する酸連結基である）である］
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の好ましいサブ群：
好ましいＲ１置換基：
式（Ｉ）の化合物の好ましいサブクラスは、置換基Ａが硫黄または酸素であるクラスである。置換基Ａが硫黄である式（Ｉ）の化合物が、最も好ましい。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいサブクラスは、Ｒ１についての二価の連結基：−（Ｌ１）−が以下の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）：
【化３７】
Ｑ１は、結合または二価の基：（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）のいずれかである。そして、
各Ｒ１０は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルまたはＣ１〜８アルコキシである］
のいずれか１つによって示される基である。
【００４０】
Ｒ１の連結基：−（Ｌ１）−として特に好ましいのは、炭素数が１または２であるアルキレン鎖、いわゆる−（ＣＨ２）−または−（ＣＨ２−ＣＨ２）−である。
【００４１】
Ｒ１１として好ましい基は、Ｃ５〜Ｃ１４シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１４シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナンイル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニルイル、ジフェニルエチレンイル、フェニルシクロヘキセニル、アセナフチレニル、アントラセニル、ビフェニルおよびビベンジリル、並びに式（ａ）：
【化３８】
によって示される関連ビベンジリル同族体からなる群から選ばれる、置換または無置換の基である。
【００４２】
Ｒ１について、組み合わせの基：−（Ｌ１）−Ｒ１１が
【化３９】
Ｒ１２は独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）およびＣ１〜Ｃ８ハロアルキルから選ばれる基である。
ｔは、０〜５の数である。そして、
ｕは、０〜４の数である］
の群から選ばれたり、および基：−（Ｌ１）−Ｒ１１（ここで、−（Ｌ１）は原子数が１〜８の二価の連結基であって、Ｒ１１は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である）である化合物が、特に好ましい。
【００４３】
Ｒ１１として、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１２が好ましく、ここで、ｍは１〜６の整数であって、Ｒ１２は式：
【化４０】
ａ、ｃ、ｅ、ｎ、ｑおよびｔは独立して、０〜２の整数である。
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ８ハロアルキルから選ばれる。
αは、酸素原子または硫黄原子である。
Ｌ５は、結合、−（ＣＨ２）ｖ−、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＣ−、−Ｏ−または−Ｓ−であって、ｖは０〜２の整数である。
βは、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−である。
γは、酸素原子または硫黄原子である。
ｂは、０〜３の整数である。
ｄは、０〜４の整数である。
ｆ、ｐおよびｗは独立して、０〜５の整数である。
ｒは、０〜７の整数である。そして、
ｕは、０〜４の整数である］
によって示される（ｄ）基、または少なくとも１つの置換基（該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、アリールおよびハロゲンからなる群から選ばれる）で置換された（ｄ）の一員の（ｅ）である。
【００４４】
好ましいＲ２置換基：
Ｒ２は、水素、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮおよび−ＳＯ３からなる群から選ばれることが好ましい。特に好ましいＲ２基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｏ−ＣＨ３から選ばれる。
【００４５】
好ましいＲ３置換基：
式（Ｉ）の化合物の好ましいサブクラスは、−（Ｌ３）−ＺにおいてＺが式：
【化４１】
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいサブクラスは、Ｚがオキシムアミド基：
【化４２】
Ｒ３はオキシムアミド基であって、Ｒａは水素、メチルまたはエチルである］であるクラスである。
【００４７】
Ｚがアセトアミド基：
【化４３】
Ｘは酸素または硫黄であって、Ｒａは水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールおよびＣ１〜Ｃ８アルカアリールから選ばれる］
である式（Ｉ）の化合物のサブクラスもまた好ましい。
【００４８】
Ｒ３基について、連結基−（Ｌ３）が結合であることが最も好ましい。
【００４９】
好ましいＲ４置換基：
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいサブクラスは、Ｒ４がＷＲ４ｅ基であるクラスである。ここで、Ｗは酸素であって、Ｒ４ｅは独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、チオメチル、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１２アルアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アルカアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアミノ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアミノカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルチオカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルバルオキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよびカルボニルからなる群から選ばれる非妨害性置換基である。ここで、ｎは１〜８である。
【００５０】
非妨害性置換基として、水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが最も好ましい。
【００５１】
Ｒ４基におけるＮ−ヒドロキシ官能アミド基として、基：
【化４４】
Ｒ４ａは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびアリールオキシからなる群から選ばれる。そして、
Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アルカアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキルおよび置換された（ここで、該置換基はハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮである）これらの基からなる群から選ばれる］
が好ましい。より好ましいＲ４ａ基は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＯＣ２Ｈ５からなる群から選ばれる。より好ましいＲ４ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１４アルアルキル、Ｃ７〜Ｃ１４アルカアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選ばれる。最も好ましいＲ４ｂは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５およびＣ３Ｈ７から選ばれる基である。
【００５２】
式Ｉの化合物の別の好ましいサブクラスは、Ｒ４が基：−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）−であるクラスである。ここで、−（Ｌｃ）−は２または３のアシルアミノ酸連結基の長さを有するアシルアミノ酸連結基であり、「アシルアミノ酸基」は、式：
【化４５】
Ｒ４ｃは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アリールおよび−ＣＦ３からなる群から選ばれる。
ＮＲ４ｄは、アミノ酸のアミノ基の部分である窒素原子を有する天然または非天然のいずれかのアミノ酸のアミノ酸残基である。そして、
該アミノ酸残基とは、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リシン、メチオニン、セリン、トレオニン、トリプトファンおよびチロシン、並びにそれらの誘導体からなる群から選ばれるアミノ酸から誘導される］
によって示される。
【００５３】
好ましいＲ５置換基：
Ｒ５について好ましい酸連結基である−（Ｌａ）−は、式：
【化４６】
Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６およびＲ５７は各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたはハロである］
からなる群から選ばれる。Ｒ５について好ましい（酸性基）は、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選ばれる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいサブクラスは、Ｒ５が非妨害性置換基であるクラスである。該非妨害性置換基は独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、チオメチル、−Ｏ−メチル、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アルカアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアミノ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルチオカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよびカルボニルからなる群から選ばれる。ここで、ｎは１〜８である。
【００５５】
非妨害性置換基として最も好ましいのは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。
【００５６】
本発明の好ましい化合物は、一般式（ＩＩ）を有する化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体である。
【化４９】
Ｒ２２は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｏ−ＣＦ３から選ばれる。
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）、−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能アミド基）および−（Ｌａ）−（酸性基）からなる群から選ばれる。
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルまたはハロから選ばれる。
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシアルキルまたはハロから選ばれる。そして、ｔは０〜５の整数である］
【００５７】
式（Ｉ）の化合物によって示される本発明の置換されたピロール−３−オキシムアミド化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグもまた好ましい。
【化５０】
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲであって、Ｒは上記の通りである。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、上記の通りである。そして、
Ｒ３は、基：−（Ｌ３）−Ｚによって示される。ここで、−（Ｌ３）−は結合または式：
【化５１】
Ｚは、式：
【化５２】
Ｘは、酸素または硫黄である。そして、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルカアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アラルキルまたは−ＣＮから選ばれる）
によって示されるオキシムアミドまたはオキシムチオアミドから選ばれる。
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）、−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能アミド基）および−（Ｌａ）−（酸性基）からなる群から選ばれる］
【００５８】
式（Ｉ）の化合物によって示される本発明の置換されたピロール−３−アミド化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグもまた、好ましい。
【化５３】
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲであって、Ｒは上記の通りである。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、上記の通りである。
Ｒ３は、基：−（Ｌ３）−Ｚによって示される。ここで、−（Ｌ３）−は結合または式：
【化５４】
Ｚは、式：
【化５５】
Ｘは、酸素または硫黄である。
Ｒａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルカアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アラルキルまたは−ＣＮから選ばれる。そして、
ｎは、０、１、２または３である）
によって示されるアミド基またはチオアミド基から選ばれる。そして、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）、−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能アミド基）および−（Ｌａ）−（酸性基）からなる群から選ばれる］
【００５９】
本発明の化合物の例示である、好ましい具体的な化合物（および、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物およびプロドラッグの全て）は、式：（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｃ３）、（Ｃ４）、（Ｃ５）、（Ｃ６）、（Ｃ７）、（Ｃ８）、（Ｃ９）、（Ｃ１０）、（Ｃ１１）、（Ｃ１２）および（Ｃ１３）によって示される化合物：
【化５６】
【００６０】
式（Ｉ）および（ＩＩ）によって示される上記の置換されたピロール化合物の塩は、本発明の別態様である。本発明の化合物が酸性または塩基性の官能基を有する場合には、親化合物よりも水に可溶であり、且つ生理学的に適当である様々な塩を形成することができる。代表的な医薬的に許容し得る塩としては、例えばアルカリおよびアルカリ土類（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど）の塩を含むが、これらに限定されない。塩は通常、溶液中で該酸を塩基を用いて処理するか、または該酸をイオン交換樹脂に曝露させることによって、該遊離の酸から製造する。
【００６１】
医薬的に許容し得る塩の定義には、本発明の化合物の比較的に非毒性である無機塩基および有機塩基の付加塩を含む。このものとしては、例えば本発明の化合物と塩を形成するのに十分な塩基性の窒素性の塩基から誘導される、アンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンカチオンを含む（例えば、Ｓ．Ｍ．ベルゲ（Ｂｅｒｇｅ）らによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」， Ｊ． Ｐｈａｒ． Ｓｃｉ．， ６６： １−１９ （１９７７）を参照）。その上、本発明の化合物の塩基性の基は、適当な有機酸または無機酸と反応して、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、ビタートレート（ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩化物、エデト酸塩、エディシル酸塩（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストール酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フッ化物、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｓｃｉｎａｔｅ）、臭化物、塩化物、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート（ｍａｌｓｅａｔｅ）、マンデル酸塩、メシレート（メタンスルホン酸塩）、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、スバセテート（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート（トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩および吉草酸塩等の塩を形成することができる。
【００６２】
本発明のある化合物は、１つ以上のキラル中心を有し得る。従って、このものは光学的に活性な形態で存在し得る。同様に、該化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合には、該化合物のシス−およびトランス−異性体の可能性がある。該Ｒ−およびＳ−異性体、並びにその混合物（このものは、ラセミ混合物、並びにシス−およびトランス−異性体の混合物を含む）は、本発明によって包含される。別の不斉炭素原子が、置換基（例えば、アルキル基）に存在することができる。該異性体の全て、並びにその混合物は、本発明に含まれると意図する。特定の立体異性体を所望する場合には、そのものは、不斉中心を含んだり、および既に分割された出発物質を用いた立体特異的な反応を用いることによるか、あるいは立体異性体の混合物を得る方法と続く公知の方法による分割法によって、当該分野でよく知られる方法によって製造することができる。例えば、ラセミ混合物は、いくつかの他の化合物の単一のエナンチオマーと反応させることができる。このことにより、該ラセミ体はジアステレオマーとジアステレオマーの混合物に変わる。それらは異なる融点、異なる沸点および異なる溶解度を有するので、通常の方法（例えば、結晶化）によって分離することができる。
【００６３】
プロドラッグとは、化学的にまたは代謝的に切断可能な基を有し、且つ加溶媒分解によったりまたは生理学的な条件下でインビボで医薬的に活性である本発明の化合物を形成する、本発明の化合物の誘導体である。本発明の化合物の誘導体は、それらの酸および塩基の誘導体形態の両方で活性を有するが、その酸誘導体が哺乳生物における溶解度、組織適合性または遅い遊離の利点を与えることが多い（例えば、ブンドガード（Ｂｕｎｄｇａｒｄ）， Ｈ．によるＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，７−９， ２１−２４頁， エルゼビア、アムステルダム， １９８５を参照）。プロドラッグとしては、当該分野の当業者にとって良く知られる誘導体を含み、例えばエステル（これは、親の酸性化合物を適当なアルコールと反応させることによって製造される）、またはアミド（これは、親の酸性化合物を適当なアミンと反応させることによって製造される）を含む。本発明の化合物上にぶら下がっている酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族のエステルが、好ましいプロドラッグである。例えば、二重エステルタイプのプロドラッグ（例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アシルオキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル）を製造することが望ましい。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、モルホリノエチルおよびＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドである。
【００６４】
Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩を２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（このものは、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、ミルウォーキー、ウィスコンシン、米国から購入することができる；品番号２５，０９９−６）と反応（例えば、ジメチルムアミド等の媒質中で）させることによって製造することができる。
【００６５】
モルホリニルエチルステルのプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩を、４−（２−クロロエチル）モルホリン・塩酸塩（このものは、アルドリッチ社、ミルウォーキー、ウィスコンシン、米国から購入することができる；品番号Ｃ４，２２０−３）と反応（例えば、ジメチルホルムアミド等の媒質中で）させることによって製造することができる。
【００６６】
ａ）本発明の置換されたピロール−３−グリオキシルアミド誘導体の化合物は通常、置換されたピロール核（これは、上記の通り製造する）の３位にグリオキシルアミド基を付加させることによって製造し、それ自身が本発明の化合物である中間体を得る。別法として、上記の中間体に出発物質に応じて、４または５位で「酸性基」、「アシルアミノ酸基」または「Ｎ−ヒドロキシ官能アミド基」をカップリング反応させることによって、本発明の他の化合物を得る。３−グリオキシルアミド中間体である７または７ａの製造は、反応式Ｉに示す。
【化６０】
通常、式（Ｉ）の化合物（反応式１）（ここで、ＡはＯ、ＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２またはＳである）をアジド酢酸エチルと反応させる。Ａが硫黄である式Ｉの場合には、該化合物１は４−メトキシチオフェン−３−カルバルデヒド（ＣＡＳ番号８２０６９−７４−７）であり、このものは対応する４−メトキシチオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（これは、メイブリッジ社（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）から購入した）から、水素化リチウムアルミニウム還元反応を用いてアルコールを得て、続いて例えばジクロロメタン中でＴＰＡＰ（テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム過ルテニウム（ＶＩ）酸（ＣＡＳ番号１１４６１５−８６−９、アルドリッチ社、ミルウォーキー、米国）を４−メチルモルホリンＮ−オキシドと組み合わせて用いた酸化反応によって２段階で製造することができる。上記の通り、アルコールからアルデヒドへの酸化におけるモレキュラーシーブの使用は任意であるが、好ましい。得られた出発物質の化合物（１）を当該分野の当業者にとって知られる方法（これは、クロマトグラフィー、結晶化または蒸留を含むが、これらに限定されない）によって単離する。ＡがＮＲ、ＳＯまたはＳＯ２である式Ｉの他の化合物は、入手可能であれば入手したり、または当該分野の当業者にとって知られる方法によって製造することができる。化合物（２）を得るための反応は、塩基によって触媒される。該塩基は、購入するかまたは必要に応じて無水エタノール中に金属ナトリウムを溶解することによって得られるナトリウムエトキシド等の強塩基であることが好ましい。該試薬は約−２０℃で加え、３０〜６０分間かけて約３０〜５０℃まで昇温させる。該反応混合物は、水を用いた希釈且つろ過によるか、あるいは必要であれば水溶液による抽出によってワークアップして、式（２）のアジドアクリレート化合物を得る。式（２）の化合物は閉環されて、加熱下で（触媒の存在下が好ましい）式（３）の化合物を得る。該好ましい反応条件は、触媒量の触媒（例えば、酢酸ロジウムの二量体）の存在下、還流したトルエンまたは他の適当な溶媒中で化合物（２）を加熱することを含む。生成物の置換されたピロール化合物（３）は濃縮し、続いて再結晶することによって単離する。他の単離方法は本発明の範囲内であり、これは当該分野の当業者にとって知られる。式（３）の化合物は、化合物（３）を塩基（例えば、水素化ナトリウム）および溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）の存在下で有機ハライドと反応させることによって、式（４）の化合物またはそのアナログに変換される。例えば、化合物（３）をＤＭＦ中で水素化ナトリウムを用いて処理し、続いて臭化ベンジルを添加することにより、ワークアップ後に化合物（４）を得る。式（４）の化合物は、ケトン（例えば、メチルケトン）に変換される。化合物（５）の製造は、例えば化合物（４）をμ−クロロ−μ−メチレン［ビス（シクロペンタジエニル）チタン］ジメチルアルミニウム（テベ試薬）と反応させることによって達成する。テベ試薬を用いたメチルケトン誘導体の生成は、約１．２モル当量のテベ試薬を化合物（４）のテトラヒドロフランの冷（約０℃）溶液に加え、続いておよそ室温にまで昇温させることを含む。通常の実験室の方法（すなわち、ＨＰＬＣ、ＧＣ、ＴＬＣ、ＧＣＭＳ等）によって測定される該反応の十分な完結後に、該反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液を加えることによってクエンチする。このことにより、激しい気体の発生を生じる。生成物（５）を水溶液による抽出のワークアップ操作および標準的な精製法（すなわち、クロマトグラフィーおよび／または結晶化）後に単離する。
【００６８】
式（５）の化合物は、式（６）または（６ａ）の化合物に変換することができる。式（６）の化合物は、例えばボラン・テトラヒドロフラン複合体（ＣＡＳ番号１４０４４−６５−６、アルドリッチ社）、あるいはＴＨＦもしくは他の適当な溶媒または溶媒混合液中での化合物（５）の還元反応に適当な他の方法を用いることによって得ることができる。式（６ａ）の化合物は、使用する出発物質により、温和なおよび／または選択的な還元試薬および／または反応条件（これらは、４または５位のメトキシ置換基に影響を及ぼさない）を用いることによって得ることができる。式（６）または（６ａ）の化合物は塩化オキサリルと反応させ、続いてアンモニア（アンモニアを用いて飽和としたＴＨＦ溶液）との反応によって、式（７）の化合物または式（７ａ）の対応するアナログ化合物を得ることができる。
【００６９】
３−グリオキシアミド中間体から４位または５位での酸性基の誘導体ヘの変換は、例えば反応式１Ａに示す。
【化６１】
反応式１Ａに従って、式（７ａ）の化合物は、例えばジクロロメタンまたは他の適当な溶媒中で三臭化ホウ素を用いて脱メチル化して、式（８ａ）の化合物を得ることができる。式（８ａ）の化合物は、Ｏ−アシル化、Ｏ−アルキル化、Ｏ−アリール化したり、あるいはそれ以外にはＲ４の範囲内である化合物に変換することができる。例えば、化合物（８ａ）とＮａＨ／鉱油およびα−ブロモアルカン酸エステル（例えば、α−ブロモ酢酸エチル）との反応により、式（９ａ）の化合物を得る。式（９ａ）の化合物は、加水分解によって遊離の酸（１０ａ）に変換することができる。該遊離の酸（１０ａ）は、当該分野の当業者にとって知られるかまたは一般的な引用文献（Ｊ． マーチ（Ｍａｒｃｈ）によるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， ニューヨーク， １９８５； および Ｒ． Ｃ． ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）によるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， ニューヨーク， Ｎ． Ｙ．， １９８９）において知られる方法によって、酸の塩またはその誘導体（例えば、エステルまたはアミド）に変換することができる。化合物（７）、（７ａ）、（８ａ）、（９ａ）および（１０ａ）はまた、本発明の範囲内であると意図する。
【００７１】
化合物（１０ａ）からアシルアミノ酸誘導体（１０ｃ）ヘの４または５位の官能化は、該酸の末端を保護したアミノ酸（このものは、文献において知られる保護基を使用するが、メチルステルが好ましい）を、例えば式（１０ａ）の置換されたピロール−３−グリオキシルアミド誘導体の化合物と室温での塩基触媒による縮合反応によって達成することができる。該反応は、カップリング試薬（例えば、ＨＯＢＴ／ＥＤＣＩ、ＢＯＰ／コリジン）またはアミド結合生成の他のカップリング試薬を用いて達成される。同様に、Ｎ−ヒドロキシ官能アミド基は、例えばヒドロキシルアミン・塩酸塩または置換されたヒドロキシルアミン・塩酸塩と反応させることによって酸（１０ａ）またはその酸塩を介して導入されて、式（１０ｂ）のＮ−ヒドロキシ官能アミド化合物を得ることができる。
【００７２】
ｂ）置換されたピロール−３−アセトアミド誘導体のｓＰＬＡ２インヒビター 化合物（６）または（６ａ）の置換されたピロール−３−アセトアミドｓＰＬＡ２インヒビターは、有機リチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を用いて（３）位をリチオ化して、続いて該リチオ化した中間体を例えば、エチレンオキシドを用いてクエンチすることによって、加水分解後に、（３）位で末端アルコール誘導体（１０ｄ）を得ることができる（反応式２）：
【化６２】
得られたアルコール中間体（１０ｄ）（このものは、それ自身が本発明の化合物である）を、酸化反応によって酸に変換したり、または更にエステル（１１）ヘ変換することができる。中間体の酸を介する、該アルコール中間体（１０ｄ）からエステル化合物への変換は、例えば緩衝化したｔ−ブタノール中で過塩素酸ナトリウムを用いてアルコールを酸化し、続いて最初の（ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ）酸からエステル（１１）ヘのエステル化によって達成することができる。これらの変換の方法は当該分野の当業者にとって知られ、このものは本明細書に開示する一般的な引用文献において知ることができる。該エステル（１１）を、アセトアミド誘導体（１２）または他の置換されたアセトアミド化合物に変換することができる。例えば、ベンゼンもしくは他の適当な溶媒または溶媒混合液中で該アセテート（１１）をメチルクロロアルミニウムアミドと反応させることにより、アセトアミド（化合物１２）を得る（レビン（Ｌｅｖｉｎ）Ｊ． Ｉ．； チュロス（Ｔｕｒｏｓ）， Ｅ．；ウェインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）， Ｓ． Ｍ．によるＡｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｌｕｍｉｎｉｕｍ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ｅｓｔｅｒｓ ｔｏ ａｍｉｄｅｓ． ｓｙｎ． ｃｏｍｍ．， １９８２， １２， ９８９−９９３を参照）。
【００７４】
同様に、Ｎ−置換されたメチルクロロアルミニウムアミドを使用することにより、対応する置換されたアセトアミド（上記のウェインレブの文献を参照）を得る。該３−置換されたアセトアミドまたは上記のアセトアミドで置換されたピロール化合物は、グリオキシルアミド化合物についての上記の通りに、対応する４−置換されたアシルアミノ酸化合物または４−置換されたＮ−ヒドロキシ官能アミド化合物に変換することができる。
【００７５】
ｃ）本発明の置換されたピロール−３−オキシムアミド化合物は、以下の反応式３のプロトコールにしたがって製造することができる。
【化６３】
オキシム官能基を導入するために、式（７）の化合物を、例えばＴＨＦ／メタノール混合液中で約１〜８時間または該反応が完結したと考えるまで、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（ＲがＨである場合）と一緒に加熱する。該反応生成物の化合物（７）である本発明の化合物は、クロマトグラフィー法または他の公知の実験室方法によって単離する。置換されたオキシム（例えば、Ｒはメチル、エチル、フェニルまたは他の非妨害性置換基である）は、上記の通り、該対応する置換されたヒドロキシルアミン・塩酸塩または遊離の塩基をグリオキシルアミド（例えば、化合物７）と反応させることによって製造することができる。
【００７７】
同様に、該酸化合物（１０ａ）のエステル（すなわち、メチルエステル）またはその酸塩を、上記の方法によって対応するオキシムまたは（３）位で置換されたオキシム官能基に変換することができる。例えば、置換されたピロール核の（４）または（５）位でのエステル官能基である化合物（１３）は、水酸化リチウムまたは他の公知のエステル加水分解法を用いた加水分解反応によって酸に変換することができて、式（１４）の化合物を得ることができる。例えば、Ｊ． マーチによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， ニューヨーク， １９８５； および Ｒ． Ｃ． ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）によるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， ニューヨーク， Ｎ． Ｙ．， １９８９を参照。
【００７８】
その上、上記の通り製造したオキシム化合物は、４または５位で遊離酸、エステルまたは酸塩の官能基を介して、４または５位でＮ−ヒドロキシ官能アミドに変換することができる。例えば、反応式３は、該遊離酸の化合物（１４）のＮ−ヒドロキシアミド官能アミド化合物（１５）への変換を示す。
【００７９】
同様に、化合物（１４）およびそのアナログを、上記の方法によってアシルアミノ酸化合物（１６）および対応する同族体ヘ変換することができる。
【００８０】
ＩＶ．本発明の化合物の使用法：
本明細書に記載する置換されたピロール化合物は、主に哺乳動物（ヒトを含む）ｓＰＬＡ２の直接的な抑制によって、および、アラキドン酸に対する拮抗薬としておよびアラキドン酸カスケード（例えば、５−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ等）におけるアラキドン酸の下流の他の活性薬物として作用しないことによって、それらの有利な治療学的な作用を与えると考える。
【００８１】
ｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸の遊離を抑制するための本発明の方法は、哺乳動物のｓＰＬＡ２を治療学的に有効な量の本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）に対応する置換されたピロール化合物（これは、その塩またはプロドラッグ誘導体を含む）と接触させることを含む。
【００８２】
本発明の別の態様は、炎症性疾患（例えば、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、並びに関連疾患を処置するための方法であって、哺乳動物（ヒトを含む）に治療学的に有効な量の本発明の置換されたピロール化合物（式ＩおよびＩＩを参照）を投与することを含む。
【００８３】
上記の通り、本発明の化合物は、ｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸（例えば、アラキドン酸）の遊離を抑制するのに有用である。用語「抑制するため」とは、本発明の化合物によって、ｓＰＬＡ２開始性の脂肪酸の遊離の防止または治療学的に有意な低下を意味する。用語「医薬的に許容し得る」とは、製剤中の他の成分と適合可能でなければならず且つレシピエントにとって有害でない、担体、希釈剤または賦形剤を意味する。
【００８４】
当然に、治療学的なまたは予防学的な効果を得るために本発明に従って投与する化合物の具体的な用量は、特定の周囲の環境（例えば、投与する化合物、投与経路および処置する病気を含む）によって決定されるであろう。典型的な用量は、本発明の活性化合物の約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇである非毒性の用量レベルを含むであろう。
【００８５】
本発明の化合物（例えば、式ＩまたはＩＩについて）またはこれらの化合物を含有する医薬製剤は、哺乳動物に投与するための単位用量形態であることが好ましい。該単位用量形態は、カプセル剤または錠剤のそのものであり得るか、またはこれらのいずれかの適当な数であり得る。単位用量の組成物における活性成分の量は、関与するある処置に従って、約０．１〜約１０００ｍｇ以上にまで変えたり、または調節することができる。患者の年齢および症状に依存して、該用量についてルーチンに変えることが必要であり得ると認めることができる。該用量はまた、投与の経路にも依存するであろう。
【００８６】
該化合物は、様々な経路（例えば、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む）によって投与することができる。
【００８７】
本発明の医薬製剤は、治療学的に有効な量の本発明の置換されたピロール化合物を医薬的に許容し得る担体または希釈剤と一緒に組み合わせる（例えば、混合する）ことによって製造する。本発明の医薬製剤は、よく知られており且つ容易に入手することができる成分を用いる公知の方法によって製造する。
【００８８】
本発明の組成物を製造する場合に、該活性成分は通常、担体と混合したり、担体によって希釈したり、または担体中にとりこまれてカプセル、サッシェ、紙剤もしくは他の容器の形態をとり得る。担体が希釈剤として機能する場合には、そのものは固体、半固体もしくは液体（これは、ビヒクルとして作用する）であったり、または錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（このものは、固体または液体媒質として）もしくは軟膏（例えば、活性化合物の１０重量％までを含有する）の形態をとり得る。本発明の化合物は、投与前に製剤化されることが好ましい。
【００８９】
医薬製剤について、当該分野で知られるいずれかの適当な担体を使用することができる。該製剤化において、該担体は固体、液体もしくは固体、または固体と液体の混合物であり得る。例えば、静脈内注射の場合には、本発明の化合物は４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中で濃度が２ｍｇ／ｍＬで溶解することができる。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤およびカプセル剤を含む。固体の担体は、芳香剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化物質としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。
【００９０】
経口投与のための錠剤は、適当な賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム）を崩壊剤（例えば、トウモロコシ、デンプンまたはアルギン酸）および／または結合剤（例えば、ゼラチンまたはアカシア）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）と一緒に含む。
【００９１】
散剤では、担体は細かく分割した固体であって、このものは細かく分割した活性成分と混合する。錠剤では、活性成分は必要な結合性質を有する担体と適当な比率で混合して、所望する形およびサイズに成形する。散剤および錠剤は、本発明の新規な化合物である活性成分の約１〜約９９重量％を含むことが好ましい。適当な固体担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖質ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックスおよびココアバターを挙げられる。
【００９２】
減菌した液体形態の製剤としては、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。
【００９３】
活性成分を、医薬的に許容し得る担体（例えば、減菌した水もしくは減菌した有機溶媒、またはその両方の混合液）に溶解したり、または懸濁することができる。活性成分はまた、適当な有機溶媒（例えば、ポリエチレングリコール水溶液）に溶解することができることが多い。他の組成物は、デンプン水溶液、カルボキシメチルセルロース溶液、または適当な油に細かく分割した活性成分を分散させることによって製造することができる。
【００９４】
以下の医薬製剤例１〜８は単なる例示であって、このものは本発明の範囲を限定することを意図するものではない。「活性成分」とは、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを意味する。
【００９５】
製剤例１
硬カプセル剤は、以下の成分を用いて製造する。
【表１】
製剤例２
錠剤は、以下の成分を用いて製造する。
【表２】
該成分を混合し、圧縮して各々、６６５ｍｇ重量の錠剤を得る。
【００９８】
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル液剤を製造する。
【表３】
該活性化合物をエタノールと混合し、該混合物を該プロペラント２２の一部に加え、−３０℃まで冷却して充填装置に移す。次いで、該必要な量をステンレス鋼の容器に入れ、残りの該プロペラントを用いて希釈する。次いで、バルブユニットを該容器に備える。
【０１００】
製剤例４
各々活性成分の６０ｍｇを含有する錠剤を以下の通り製造する。
【表４】
活性成分、デンプンおよびセルロースを４５番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通してろ過して、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を該得られた粉末と混合し、次いで該混合物を１４番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通してろ過する。得られた顆粒を５０℃で乾燥し、１８番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通してろ過する。次いで、予め６０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通してろ過したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを該顆粒に加え、混合し、錠剤機を用いて圧縮して各々１５０ｍｇ重量の錠剤を得る。
【０１０２】
製剤例５
各々活性成分の８０ｍｇを含有するカプセル剤を以下の通り、製造する。
【表５】
予め４５番メッシュのＵ，Ｓ．ふるいを通してろ過した活性成分、セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、このものを２００ｍｇ量の硬カプセルに充填する。
【０１０４】
製剤例６
各々、活性成分の２２５ｍｇを含有する坐剤を以下の通り製造する。
【表６】
活性成分を６０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通してろ過し、このものを必要な最少量の熱を用いて予め融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、該混合物を名目上２ｇ容量の坐剤の型に注ぎ、冷却する。
【０１０６】
製剤例７
５ｍＬの用量当たり、各々活性成分の５０ｍｇを含有する懸濁剤を、以下の通り製造する。
【表７】
活性成分を予め４５番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいを通してろ過し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料および着色剤を一部の水を用いて希釈し、撹拌しながら加える。次いで、十分な量の水を加えて、必要な量を得る。
【０１０８】
製剤例８
静脈用製剤を、以下の通り製造することができる。
【表８】
上記の成分の溶液は通常、毎分１ｍＬの速度で被験者に静脈内投与する。
【０１１０】
以下に記載する実施例の生成物の全て、並びに以下の製法において使用する中間体は、十分なＮＭＲデータおよびＩＲデータを示した。それらはまた、正確な質量分析スペクトル値を有した。
【０１１１】
出発物質の製造
Ａ．（４−メトキソチオフェン−３−イル）メタノールの製造
【化６４】
【数１】
Ｂ．４−メトキシチオフェン−３−カルバルデヒドの製造
【化６５】
【数２】
実施例１
２−（６−ベンジル−５−エチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−４−イル）−２−オキソアセトアミド
Ａ．２−アジド−３−（４−メトキシチオフェン−３−イル）アクリル酸エチルエステルの製造
【化６６】
【数３】
理論値 Ｃ ４７．４２、Ｈ ４．３８、Ｎ １６．５９。
実測値 Ｃ ４７．０９、Ｈ ４．４６、Ｎ １５．８７。
【０１１４】
Ｂ．３−メトキシ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステルの製造
【化６７】
【数４】
理論値 Ｃ ５３．３２、Ｈ ４．９２、Ｎ ６．２２。
実測値 Ｃ ５３．２６、Ｈ ４．９１、Ｎ ６．１６。
【０１１５】
Ｃ．６−ベンジル−３−メトキシ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチルエステルの製造
【化６８】
【数５】
理論値 Ｃ ６４．７４、Ｈ ５．４３、Ｎ ４．４４。
実測値 Ｃ ６４．６９、Ｈ ５．４８、Ｎ ４．８７。
【０１１６】
Ｄ．１−（６−ベンジル−３−メトキシ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）エタノンの製造
【化６９】
【数６】
理論値 Ｃ ６７．３４、Ｈ ５．３０、Ｎ ４．９１。
実測値 Ｃ ６７．７２、Ｈ ５．３３、Ｎ ５．０３。
【０１１７】
Ｅ．６−ベンジル−５−エチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールの製造
【化７０】
【数７】
Ｆ．２−（６−ベンジル−５−エチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−４−イル）−２−オキソアセトアミドの製造
【化７１】
【数８】
【０１１９】
アッセイ
以下の色素生産性アッセイ法は、組換えヒト分泌型ホスホリパーゼＡ２のインヒビターを同定し、および評価するのに使用した。本明細書に記載のアッセイは、９６ウェルプレートを用いる高容量のスクリーニングに適用した。このアッセイ法についての一般的な記載は、文献：「Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｓｙｎｏｖｉａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２ ｏｎ Ｓｈｏｒｔ Ｃｈａｉｎ Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ−Ｍｉｘｅｄ Ｍｉｃｅｌｌｅｓ ： Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓａｙ Ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ａ Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ」，Ｌａｕｒｅ Ｊ． Ｒｅｙｎｏｌｄｓ， Ｌｏｒｉ Ｌ． ＨｕｇｈｅｓおよびＥｄｗａｒｄ Ａ Ｄｅｎｎｉｓによる Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０４， １９０−１９７頁， １９９２（これは、本明細書の一部を構成する）において知られる。
【０１２０】
試薬：
反応緩衝液
ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ （１．４７ｇ／Ｌ）
ＫＣｌ （７．４５５ｇ／Ｌ）
ウシ血清アルブミン（脂肪酸なし） （１ｇ／Ｌ）
（シグマＡ−７０３０、シグマ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）
（セントルイスＭＯ、米国）社の製品）
トリスＨＣｌ （３．９４ｇ／Ｌ）
ｐＨ ７．５（ＮａＯＨを用いて調節）
【０１２１】
酵素緩衝液
０．０５ ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ、ｐＨ ４．５
０．２ ＨＣｌ
酢酸を用いてｐＨを４．５にまで調節する。
ＤＴＮＢ − ５，５’−ジチオビス−２−ニトロ安息香酸
【０１２２】
ラセミのジヘプタノイルチオ−ＰＣ
ラセミの１，２−ビス（ヘプタノイルチオ）−１，２−ビス−ジデオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン
トリトンＸ−１００（登録商標）（１０μＭと等しい反応緩衝液中で６．２４９ｍｇ／ｍＬで製造する）
【０１２３】
反応混合物
濃度が１００ｍｇ／ｍＬでクロロホルム中で補足したラセミのジヘプタノイルチオＰＣの測定量を乾固して、１０ミルモルのトリトンＸ−１００（登録商標）非イオン性洗浄用水溶液に再溶解する。
反応緩衝液を該溶液に加え、次いでＤＴＮＢを加えて、該反応混合物を得る。
その結果得られた反応混合物は、ｐＨが７．５の緩衝水溶液中に、１ｍＭのジヘプタノイルチオ−ＰＣ基質、０．２９ｎｍのトリトンＸ−１００（登録商標）洗浄剤、および０．１２ｍｍのＤＴＭＢを含む。
【０１２４】
アッセイ法
１．全てのウェルに反応混合物（０．２ｍＬ）を加える。
２．適当なウェルに、被験化合物（または溶媒ブランク）（１０μＬ）を加えて、２０秒間混合する。
３．ｓＰＬＡ２（１０μＬ）（５０ナノグラム）を適当なウェルに加える。
４．４０℃で３０分間、プレートをインキュベートする。
５．自動プレート読み取り機を用いて４０５ｎｍでのウェルの吸光度を読み取る。
【０１２５】
全ての化合物を３回試験した。典型的に、化合物は最終濃度が５μｇ／ｍＬで試験した。４０５ｎｍで測定したときに、抑制されていないコントロール反応液と比較して４０％以上の抑制を示した場合に、化合物は活性であるとみなした。４０５ｎｍでの着色の発生の消失は、抑制の証拠となる。活性であると最初に分かった化合物について再度アッセイして、それらの活性を確認した。十分に活性である場合には、ＩＣ５０値を測定した。典型的に、ＩＣ５０値（例えば、以下の表Ｉを参照）は、反応液中の最終濃度が４５μｇ／ｍＬ〜０．３５μｇ／ｍＬの範囲となるように被験化合物を連続的に２倍に希釈することによって測定した。より強いインヒビターは、より大きい有意な希釈を必要とした。全ての場合において、抑制されていないコントロール反応液と比較して、インヒビターを含有する酵素反応液によって得られる４０５ｎｍで測定した抑制％を測定した。各々の試料を３回滴定し、結果の値をプロットおよびＩＣ５０値の算出のために平均化した。ＩＣ５０値は、ログ濃度と１０〜９０％抑制の範囲の抑制値とをプロットすることによって決定した。
【０１２６】
ヒト分泌型ホスホリパーゼＡ２抑制試験の結果
【表９】
本発明は、ある特定の実施態様によって上記に例示するが、これらの特定の実施例は特許請求の範囲に記載する通り、本発明の範囲を限定すると意図するものではない。[0001]
(Technical field)
The present invention relates to novel substituted pyrrole compounds useful for inflammatory diseases.
[0002]
(Background technology)
Human non-pancreatic secretory phospholipase A 2 (Hereinafter, "sPLA 2 ) Are well described in the following two publications (Seilhamer, Jeffrey J .; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter, Plant, Shelley; Miller; Judy A .; Kloss, Jean;.. and Johnson, according to Lorin K. "Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid", the Journal of Biological Chemistry, Vol 264, No. 10, 5 January 5 issue, pp 5335 -5338, 1989; Kramer, Ruth M .; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard; and Pepinsky, according to R. Blake "Structure and Properties of a Human Nonpancreatic Phospholipase A2" , The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, No. 10, issued May 5, pp. 5768-5775, 1989 (these are incorporated herein by reference).
[0003]
sPLA 2 Is believed to be the rate-limiting enzyme in the arachidonic acid cascade that hydrolyzes membrane phospholipids. Therefore, sPLA 2 It is important to develop compounds that inhibit mediated release of fatty acids (eg, arachidonic acid). The compound is useful for sPLA such as sepsis or rheumatoid arthritis. 2 Would be of value in the general treatment of illnesses induced and / or maintained by overproduction of.
[0004]
sPLA 2 It is desirable to develop new compounds for the treatment of inducible diseases.
[0005]
(Summary of the Invention)
The present invention relates to mammalian sPLA. 2 Novel substituted pyrrole compounds having potent and selective efficacy as inhibitors of the present invention.
[0006]
The present invention also relates to the use of the novel substituted pyrrole compounds useful in treating and preventing inflammatory diseases.
[0007]
The present invention relates to mammalian sPLA. 2 It also relates to the use of the novel substituted pyrrole compounds for inhibiting the mediated release of fatty acids.
[0008]
The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing any of the substituted pyrrole compounds of the present invention.
[0009]
I. Definition:
The term `` inflammatory disease '' refers to inflammatory bowel disease, sepsis, septic shock, adult respiratory distress syndrome, pancreatitis, traumatic shock, bronchial asthma, allergic rhinitis, rheumatoid arthritis, cystic fibrosis, seizures, Acute bronchitis, chronic bronchitis, acute bronchiolitis, chronic bronchiolitis, osteoarthritis, gout, spondylarthritis (spondylarthropathris), ankylosing spondylitis, Reiter's syndrome, psoriatic arthropathy, enterapathic spine Inflammation, juvenile or juvenile ankylosing spondylitis, reactive arthritis, infectious or post-infectious arthritis, gonococcal arthritis, tuberculosis arthritis, viral arthritis, fungal arthritis, syphilitic arthritis, Lyme disease, Arthritis, polyarteritis nodosa, irritable vasculitis, lugenec's meat Blastomatosis, polymyalgia rheumatica, arthritic arthritis, calcium crystal arthritis, pseudogout, non-acute rheumatoid arthritis, synovial cystitis, tenosynomititis, epicondylitis (tennis elbow), Root canal syndrome, repetitive use disorder (typing), polymorphic arthritis, neuropathic arthropathy (Charcot and joints), arthremia (hemarthrosis) (hemarthrosisc), Henoch-Schönlein purpura Hypertrophic osteoarthritis, multicentric reticular histiocytosis, arthritis associated with certain diseases, sarcoidosis, haemochromia, sickle cell disease and other abnormal hemoglobinosis, hyperlipoproteinemia, hypolipidemia Gammaglobulinemia, hyperparathyroidism, acromegaly, home Tribe Mediterranean fever, Behat's disease, systemic lupus erythematosus or relapsing polychondritis, and sPLA in mammals in need of their treatment 2 Administering a therapeutically effective amount of a compound of Formula I in an amount sufficient to inhibit mediated fatty acid release and thus inhibit or prevent the arachidonic acid cascade and its harmful products. Including related disorders.
[0010]
As used herein, the term "substituted pyrrole nucleus" is defined by structural formula (X):
Embedded image
A is O, NR, SO 2 , SO or S]
(With numbered positions).
[0011]
The substituted pyrrole compounds of the present invention use the following certain defined terms.
[0012]
Unless otherwise specified, the term “alkyl,” by itself or as part of another substituent, is a straight or branched chain monovalent hydrocarbon radical, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl and n-hexyl).
[0013]
The term "alkenyl", alone or in combination with other terms, means a straight or branched chain hydrocarbon radical having the stated number of carbon atoms, typically vinyl, propenyl. , Crotonyl, isopentenyl and the various butenyl isomers.
[0014]
The term "hydrocarbyl" refers to an organic group containing only carbon and hydrogen atoms.
[0015]
The term "halo" means fluoro, chloro, bromo or iodo. The term "heterocyclic group" refers to a monocyclic or polycyclic, saturated or unsaturated, containing 5 to 14 ring atoms and 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur. Represents a group derived from a substituted or unsubstituted heterocyclic nucleus. Typical heterocyclic groups are pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, phenylimidazolyl, triazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, indolyl, carbazolyl, norharmanyl, azaindolyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, indazolyl, imidazo (1,2-A) pyridinyl, benzotriazolyl, anthranilyl, 1,2-benzoisoxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, purinyl, pyridinyl, dipyridylyl, phenylpyridinyl , Benzylpyridinyl, pyrimidinyl, phenylpyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, quinolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, Ruphorino, thiomorpholino, homopiperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxacanyl, 1,3-dioxolanyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl, tetrahydrothiophenyl, pentamethylenesulfadyl, 1,3-dithianyl, 1 , 4-Dithianyl, 1,4-thiooxanyl, azetidinyl, hexamethyleneiminium, heptamethyleneiminium, piperazinyl and quinoxalinyl.
[0016]
The term “carbocyclic group” is a group derived from a saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted 5 to 14-membered organic group, and the atoms (other than hydrogen) forming the ring are only carbon atoms. Means a group Typical carbocyclic groups are cycloalkyl, cycloalkenyl, phenyl, spiro [5.5] undecanyl, naphthyl, norbornanyl, bicycloheptadienyl, toluyl, xylenyl, indenyl, stilbenyl, terphenylyl, diphenylethyleneyl, Phenyl-cyclohexenyl, acenaphthylenyl, anthracenyl, biphenyl, dibenzylyl, and the formula:
Embedded image
Are related dibenzylidyl congeners.
[0017]
The terms "non-interfering substituent" and "non-interfering group" are used at the 4, 5, 6 and / or 7 positions of the substituted pyrrole nucleus and at other nucleus positions or substituents, As described in Formula I), and groups suitable for substitution on the heterocyclic and carbocyclic groups described above. Exemplary non-interfering groups include C 1 ~ C 8 Alkyl, C 2 ~ C 8 Alkenyl, C 2 ~ C 8 Alkynyl, C 7 ~ C 12 Aralkyl, C 7 ~ C 12 Arkaaryl, C 3 ~ C 8 Cycloalkyl, C 3 ~ C 8 Cycloalkenyl, phenyl, toluyl, xylenyl, biphenyl, C 1 ~ C 8 Alkoxy, C 2 ~ C 8 Alkenyloxy, C 2 ~ C 8 Alkynyloxy, C 2 ~ C 12 Alkoxyalkyl, C 2 ~ C 12 Alkoxyalkyloxy, C 2 ~ C 12 Alkylcarbonyl, C 2 ~ C 12 Alkylcarbonylamino, C 2 ~ C 12 Alkoxyamino, C 2 ~ C 12 Alkoxyaminocarbonyl, C 1 ~ C 12 Alkylamino, C 1 ~ C 6 Alkylthio, C 2 ~ C 12 Alkylthiocarbonyl, C 1 ~ C 8 Alkylsulfinyl, C 1 ~ C 8 Alkylsulfonyl, C 2 ~ C 8 Haloalkoxy, C 1 ~ C 8 Haloalkylsulfonyl, C 2 ~ C 8 Haloalkyl, C 1 ~ C 8 Hydroxyalkyl, -C (O) O (C 1 ~ C 8 Alkyl),-(CH 2 ) n -O- (C 1 ~ C 8 Alkyl), benzyloxy, phenoxy, phenylthio,-(CONHSO 2 R), -CHO, amino, amidino, bromo, carbamyl, carboxyl, carboxy,-(CH 2 ) n -CO 2 H, chloro, cyano, cyanoguanidinyl, fluoro, guanidino, hydrazide, hydrazino, hydrazide, hydroxy, hydroxyamino, iodo, nitro, phosphono, -SO 3 H, thioacetal, thiocarbonyl and carbonyl. Where n is 1 to 8 and R is C 1 ~ C 8 Alkyl.
[0018]
The term "organic substituent" means a monovalent group consisting of carbon and hydrogen, with or without oxygen, nitrogen, sulfur, halogen or other elements. An exemplary organic substituent is C 1 ~ C 8 Alkyl, aryl, C 7 ~ C 14 Aralkyl, C 7 ~ C 14 Arkaaryl, C 3 ~ C 8 Cycloalkyl, C 1 ~ C 8 Alkoxyalkyl, and halogen, -CF 3 , -OH, C 1 ~ C 8 These groups are substituted by alkyl, amino, carbonyl and -CN.
[0019]
The term "substituted group" is an organic group substituted with one or more non-interfering substituents.
[0020]
The term “(acidic group)” refers to an organic group bonded to a pyrrole nucleus substituted at the 4- or 5-position by an appropriate linking atom (hereinafter, defined as “acidic linking group”), and to form a hydrogen bond. Means a group that acts as a proton donor. Examples of (acidic group) are as follows.
Embedded image
[0021]
The term "acid linking group" refers to-(L a ) —A divalent linking group represented by the general formula:
Embedded image
[0022]
The term "length of the acid linking group" refers to the linking group-(L which links the 4- or 5-position of the substituted pyrrole nucleus to the acid group. a )-Means the number of atoms (excluding hydrogen) in the shortest chain. − (L a The presence of a carbocycle in-)-counts as nearly the same number of atoms as the calculated diameter of the carbocycle. Therefore, benzene or cyclohexane in the acidic linking group is-(L a )-Count as 2 atoms when calculating length. An exemplary acid linking group is
Embedded image
[0023]
The term “N-hydroxy functional amide group” has the formula:
Embedded image
R 4a Is OH, (C 1 ~ C 6 ) Selected from the group consisting of alkoxy and aryloxy. And
R 4b Is hydrogen or C 1 ~ C 8 Alkyl, aryl, C 7 ~ C 14 Aralkyl, C 7 ~ C 14 Arkaaryl, C 3 ~ C 8 Cycloalkyl, C 1 ~ C 8 Alkoxyalkyl, and halogen, -CF 3 , -OH, C 1 ~ C 8 Selected from the group consisting of these groups substituted with alkyl, amino, carbonyl and -CN]
Indicated by
[0024]
The term "N-hydroxy functional amide linking group" refers to-(L h A) a divalent linking group represented by the general formula:
Embedded image
[0025]
The term "length of the N-hydroxy functional amide linking group" refers to the linking group-(L h )-Means the number of atoms (excluding hydrogen) in the shortest chain. − (L h The presence of a carbocycle in-)-counts approximately the same number of atoms as the calculated diameter of the carbocycle. Thus, the benzene or cyclohexane ring in the N-hydroxy functional amide linking group is-(L h )-Count as 2 atoms when calculating length. An exemplary N-hydroxy functional amide linking group has the formula:
Embedded image
[0026]
The term “acylamino acid group” has the formula:
Embedded image
R 4c Is H, (C 1 ~ C 6 ) Alkyl, (C 1 ~ C 6 A) alkoxy, heteroaryl, aryl and -CF 3 Selected from the group consisting of: And
NR 4d Is the amino acid residue of either a natural or unnatural amino acid having a nitrogen atom that is part of the amino group of the amino acid]
Indicated by Typical amino acids are selected from the group consisting of isoleucine, valine, phenylalanine, aspartic acid, leucine, glycine, asparagine, cysteine, glutamine, glutamic acid, histidine, lysine, methionine, serine, threonine, tryptophan and tyrosine, and derivatives thereof. It is. The definition of the amino acid includes l-proline, d-proline and derivatives thereof. The definition of the amino acid also includes peptides, polypeptides and derivatives thereof. The term "amino acid residue" refers to the portion of an amino acid group attached at the amino terminal nitrogen atom. It is the amino acid minus one amino terminal hydrogen atom. It is further represented by the formula:
Embedded image
[0027]
The term "acylamino linking group" refers to-(L c A) a divalent linking group represented by the general formula:
Embedded image
[0028]
The term "length of an acyl amino acid linking group" refers to a linking group that connects the 4-position of the substituted pyrrole nucleus to the acidic group:-(L c )-Means the number of atoms (excluding hydrogen atoms) in the shortest chain. − (L c The presence of a carbocycle in-)-is counted as approximately the same number of atoms as the calculated diameter of the carbocycle. Therefore, the benzene or cyclohexane ring in the acidic linking group is-(L c 2) When calculating the length, count as 2 atoms. An exemplary acyl amino acid linking group has the formula:
Embedded image
[0029]
As used herein, the terms "group", "radical" or "fragment" are synonymous and refer to a group or fragment of a molecule capable of binding a bond, or other fragment of the molecule. It is intended to indicate For example, an acetamido group refers to an acetamido fragment or a group thereof. When a group, free radical or fragment not attached to the substituted pyrrole nucleus is illustrated, the first line simply means the connecting bond. Unless otherwise noted, groups:
Embedded image
[0030]
The term "amine" includes primary, secondary and tertiary amines.
[0031]
The term "mammal" or "mammal" includes humans and domesticated tetrapods.
[0032]
The term "alkylene chain of one or two carbon atoms" refers to the divalent group -CH 2 -CH 2 -And -CH 2 Means-.
[0033]
The term "group containing 1-4 non-hydrogen atoms" means a relatively small group that forms a substituent at the 2-position of the substituted pyrrole nucleus. The group contains only non-hydrogen atoms or non-hydrogen atoms together with as many hydrogen atoms as necessary to satisfy the unsubstituted valence of the non-hydrogen atoms. For example, (i) a group having no hydrogen atom including 4 or less non-hydrogen atoms (for example, -CF 3 , -Cl, -Br, -NO 2 , -CN, -SO 3 And (ii) groups having a hydrogen atom containing less than 4 non-hydrogen atoms (eg, -CH 3 , -C 2 H 5 And -CH = CH 2 ).
[0034]
The term "oxime amide" refers to -C (= NOR) -C (O) NH 2 A group wherein R is alkyl, aryl, alkylaryl or arylalkyl.
[0035]
The term "thiooxime amide" refers to -C (= NOR) -C (S) NH 2 A group wherein R is alkyl, aryl, alkylaryl or arylalkyl.
[0036]
The term "spiro [5.5] undecanyl" has the formula:
Embedded image
[0037]
II. The substituted pyrrole compounds of the invention:
The present invention relates to sPLA in the treatment of inflammatory diseases. 2 A new class of substituted pyrrole compounds useful as inhibitors are provided. The class of substituted pyrrole compounds of the present invention includes substituted pyrrole glyoxylamide derivatives, substituted pyrrole-3-oximumide derivatives, and substituted pyrrole acetamide derivatives. The compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof has the general formula (I).
Embedded image
A is O, S, SO, SO 2 Or NR, wherein R is a non-interfering substituent.
R 1 Is selected from the group of (a), (b) and (c). here,
(A) is C 7 ~ C 20 Alkyl, C 7 ~ C 20 Haloalkyl, C 7 ~ C 20 Alkenyl, C 7 ~ C 20 An alkynyl, carbocyclic or heterocyclic group.
(B) is a member of (a) substituted with one or more independently selected non-interfering substituents. Or
(C) is-(L 1 ) -R 11 Group (where-(L 1 )-Is a divalent linking group having 1 to 8 atoms; 11 Is a group selected from (a) and (b).
R 2 Is hydrogen or a group containing 1 to 4 non-hydrogen atoms and a necessary hydrogen atom.
R 3 Is-(L 3 ) -Z, wherein-(L 3 )-Is a bond or formula:
Embedded image
Z is an amide (including acetamido, oximeamide, oximethioamide, glyoxylamide) or a formula:
Embedded image
X is oxygen or sulfur. And
R a Is independently hydrogen, C 1 ~ C 8 Alkyl, aryl, C 1 ~ C 8 Arkaaryl, C 1 ~ C 8 Selected from alkoxy, aralkyl and -CN)
Selected from groups represented by
R 4 Is
hydrogen;
Group:-(L a )-(Acidic group) (where-(L a )-Groups are acid linking groups having a length of 1-8 acid linking groups);
WR 4e A group wherein W is O, S and NH; 4e Is a non-interfering substituent);
Group:-(L c )-(Acylamino acid group) (where-(L c )-Group is an acylamino acid linking group having a length of 1-8 acylamino acid linking groups);
Group:-(L h )-(N-hydroxy functional amide group) (where-(L h )-Groups are N-hydroxy functional amide linking groups having a length of 1 to 8 N-hydroxy functional amide linking groups)
It is.
R 5 Is hydrogen, a non-interfering substituent or group:-(L a )-(Acidic group) (where-(L a )-Is an acid linking group having a length of 1 to 8).
[0038]
Preferred sub-groups of compounds of formula (I):
Preferred R 1 Substituent:
A preferred subclass of the compounds of formula (I) is that wherein the substituent A is sulfur or oxygen. Compounds of formula (I) wherein substituent A is sulfur are most preferred.
[0039]
Another preferred subclass of the compounds of formula (I) is R 1 A divalent linking group:-(L 1 )-Is represented by the following formula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) or (If):
Embedded image
Q 1 Is any of a bond or a divalent group: (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) and (If). And
Each R 10 Is independently hydrogen, C 1-8 Alkyl, C 1-8 Haloalkyl or C 1-8 Alkoxy)
Is a group represented by any one of the above.
[0040]
R 1 Linking group:-(L 1 )-Is particularly preferably an alkylene chain having 1 or 2 carbon atoms, so-called-(CH 2 )-Or-(CH 2 -CH 2 )-.
[0041]
R 11 A preferred group for is C 5 ~ C 14 Cycloalkyl, C 5 ~ C 14 Cycloalkenyl, phenyl, naphthyl, norbornaneyl, bicycloheptadienyl, toluyl, xylenyl, indenyl, stilbenyl, terphenylyl, diphenylethyleneyl, phenylcyclohexenyl, acenaphthenyl, anthracenyl, biphenyl and bibenzylyl, and formula (a):
Embedded image
Is a substituted or unsubstituted group selected from the group consisting of related bibenzylyl homologues represented by
[0042]
R 1 For the group of combinations:-(L 1 ) -R 11 But
Embedded image
R 12 Is independently halo, C 1 ~ C 8 Alkyl, C 1 ~ C 8 Alkoxy, -S- (C 1 ~ C 8 Alkyl), -O- (C 1 ~ C 8 Alkyl) and C 1 ~ C 8 It is a group selected from haloalkyl.
t is a number from 0 to 5. And
u is a number from 0 to 4]
And the group:-(L 1 ) -R 11 (Where-(L 1 ) Is a divalent linking group having 1 to 8 atoms, and R 11 Is a group selected from (a) and (b)).
[0043]
R 11 As-(CH 2 ) m -R 12 Wherein m is an integer from 1 to 6; 12 Is the formula:
Embedded image
a, c, e, n, q and t are each independently an integer of 0 to 2.
R Thirteen And R 14 Is independently C 1 ~ C 8 Alkyl, C 1 ~ C 8 Alkyloxy, C 1 ~ C 8 Alkylthio, aryl, heteroaryl and C 1 ~ C 8 Selected from haloalkyl.
α is an oxygen atom or a sulfur atom.
L 5 Is a bond,-(CH 2 ) v -, -C = C-, -CC-, -O- or -S-, and v is an integer of 0 to 2.
β is -CH 2 -Or-(CH 2 ) 2 -.
γ is an oxygen atom or a sulfur atom.
b is an integer of 0 to 3.
d is an integer of 0 to 4.
f, p and w are each independently an integer of 0 to 5.
r is an integer from 0 to 7. And
u is an integer from 0 to 4]
Or at least one substituent represented by the formula (C): 1 ~ C 6 Alkyl, C 1 ~ C 8 Alkyloxy, C 1 ~ C 8 Haloalkyloxy, C 1 ~ C 8 (E) selected from the group consisting of haloalkyl, aryl and halogen).
[0044]
Preferred R 2 Substituent:
R 2 Is hydrogen, C 2 ~ C 4 Alkyl, C 2 ~ C 4 Alkenyl, -O- (C 1 ~ C 3 Alkyl), -S- (C 1 ~ C 3 Alkyl), -C 3 ~ C 4 Cycloalkyl, -CF 3 , Halo, -NO 2 , -CN and -SO 3 Is preferably selected from the group consisting of Particularly preferred R 2 The group is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, -F, -CF 3 , -Cl, -Br or -O-CH 3 Selected from
[0045]
Preferred R 3 Substituent:
A preferred subclass of the compounds of formula (I) is-(L 3 ) In -Z, Z is a formula:
Embedded image
[0046]
Another preferred subclass of compounds of formula (I) is where Z is an oxime amide group:
Embedded image
R 3 Is an oxime amide group, and R a Is hydrogen, methyl or ethyl].
[0047]
Z is an acetamido group:
Embedded image
X is oxygen or sulfur; a Is hydrogen, C 1 ~ C 8 Alkyl, aryl and C 1 ~ C 8 Selected from alkaaryl]
Also preferred are subclasses of compounds of formula (I) wherein
[0048]
R 3 For the group, the linking group-(L 3 Is most preferably a bond.
[0049]
Preferred R 4 Substituent:
Another preferred subclass of the compounds of formula (I) is R 4 Is WR 4e The underlying class. Where W is oxygen and R 4e Is independently methyl, ethyl, propyl, isopropyl, thiomethyl, C 4 ~ C 6 Alkyl, C 2 ~ C 6 Alkenyl, C 2 ~ C 6 Alkynyl, C 7 ~ C 12 Aralkyl, C 7 ~ C 12 Arkaaryl, C 3 ~ C 8 Cycloalkyl, C 3 ~ C 8 Cycloalkenyl, phenyl, toluyl, xylenyl, biphenyl, C 1 ~ C 6 Alkoxy, C 2 ~ C 6 Alkenyloxy, C 2 ~ C 6 Alkynyloxy, C 2 ~ C 12 Alkoxyalkyl, C 2 ~ C 6 Alkoxyalkyloxy, C 2 ~ C 12 Alkylcarbonyl, C 2 ~ C 12 Alkylcarbonylamino, C 2 ~ C 12 Alkoxyamino, C 2 ~ C 12 Alkoxyaminocarbonyl, C 2 ~ C 12 Alkylamino, C 2 ~ C 12 Alkylthio, C 2 ~ C 12 Alkylthiocarbonyl, C 1 ~ C 6 Alkylsulfinyl, C 1 ~ C 6 Alkylsulfonyl, C 2 ~ C 6 Haloalkoxy, C 1 ~ C 6 Haloalkylsulfonyl, C 1 ~ C 6 Haloalkyl, C 1 ~ C 6 Hydroxyalkyl, -C (O) (C 1 ~ C 6 Alkyl),-(CH 2 ) n -O- (C 1 ~ C 6 Alkyl), benzyloxy, phenoxy, phenylthio,-(CONHSO 2 R), -CHO, amino, amidino, bromo, carbamyl, carboxyl, carboxy,-(CH 2 ) n -CO 2 H, chloro, cyano, cyanoguanidyl, fluoro, guanidino, hydrazide, hydrazino, hydrazide, hydroxy, hydroxyamino, iodo, nitro, phosphono, -SO 3 A non-interfering substituent selected from the group consisting of H, thioacetal, thiocarbonyl and carbonyl. Here, n is 1-8.
[0050]
Most preferred as non-interfering substituents are hydrogen, methyl, ethyl, propyl and isopropyl.
[0051]
R 4 As an N-hydroxy functional amide group in the group:
Embedded image
R 4a Is OH, (C 1 ~ C 6 ) Selected from the group consisting of alkoxy and aryloxy. And
R 4b Is H, C 1 ~ C 8 Alkyl, aryl, C 7 ~ C 14 Aralkyl, C 7 ~ C 14 Arkaaryl, C 3 ~ C 8 Cycloalkyl, C 1 ~ C 8 Alkoxyalkyl and substituted wherein the substituent is halogen, -CF 3 , -OH, C 1 ~ C 8 Alkyl, amino, carbonyl, and -CN).
Is preferred. More preferred R 4a Groups are -OH, -OCH 3 And -OC 2 H 5 Selected from the group consisting of: More preferred R 4b Is H, C 1 ~ C 8 Alkyl, aryl, C 7 ~ C 14 Aralkyl, C 7 ~ C 14 Arkaaryl, C 3 ~ C 8 It is selected from the group consisting of cycloalkyl. Most preferred R 4b Is H, CH 3 , C 2 H 5 And C 3 H 7 Is a group selected from
[0052]
Another preferred subclass of compounds of formula I is R 4 Is a group:-(L c )-(Acylamino acid group)-. Here,-(L c )-Is an acylamino acid linking group having a length of 2 or 3 acylamino acid linking groups, wherein "acylamino acid group" has the formula:
Embedded image
R 4c Is H, (C 1 ~ C 6 ) Alkyl, (C 1 ~ C 6 A) alkoxy, heteroaryl, aryl and -CF 3 Selected from the group consisting of:
NR 4d Is an amino acid residue of either a natural or unnatural amino acid having a nitrogen atom that is part of the amino group of the amino acid. And
The amino acid residue is selected from the group consisting of isoleucine, valine, phenylalanine, aspartic acid, leucine, glycine, asparagine, cysteine, glutamine, glutamic acid, histidine, lysine, methionine, serine, threonine, tryptophan and tyrosine, and derivatives thereof. Derived from selected amino acids]
Indicated by
[0053]
Preferred R 5 Substituent:
R 5 Is a preferred acid linking group-(L a )-Is the formula:
Embedded image
R 54 , R 55 , R 56 And R 57 Is independently hydrogen, C 1 ~ C 8 Alkyl, C 1 ~ C 8 Haloalkyl, aryl, C 1 ~ C 8 Alkoxy or halo]
Selected from the group consisting of: R 5 Is preferable (acid group) for —CO 2 H, -SO 3 H and -P (O) (OH) 2 Selected from the group consisting of:
[0054]
Another preferred subclass of the compounds of formula (I) is R 5 Is a class of non-interfering substituents. The non-interfering substituents are independently methyl, ethyl, propyl, isopropyl, thiomethyl, -O-methyl, C 4 ~ C 6 Alkyl, C 2 ~ C 6 Alkenyl, C 2 ~ C 6 Alkynyl, C 7 ~ C 12 Aralkyl, C 7 ~ C 12 Arkaaryl, C 3 ~ C 8 Cycloalkyl, C 3 ~ C 8 Cycloalkenyl, phenyl, toluyl, xylenyl, biphenyl, C 1 ~ C 6 Alkoxy, C 2 ~ C 6 Alkenyloxy, C 2 ~ C 6 Alkynyloxy, C 2 ~ C 12 Alkoxyalkyl, C 2 ~ C 12 Alkoxyalkyloxy, C 2 ~ C 12 Alkylcarbonyl, C 2 ~ C 12 Alkylcarbonylamino, C 2 ~ C 12 Alkoxyamino, C 2 ~ C 12 Alkoxyaminocarbonyl, C 1 ~ C 12 Alkylamino, C 1 ~ C 6 Alkylthio, C 2 ~ C 12 Alkylthiocarbonyl, C 1 ~ C 6 Alkylsulfinyl, C 1 ~ C 6 Alkylsulfonyl, C 2 ~ C 6 Haloalkoxy, C 1 ~ C 6 Haloalkylsulfonyl, C 2 ~ C 6 Haloalkyl, C 1 ~ C 6 Hydroxyalkyl, -C (O) O (C 1 ~ C 6 Alkyl),-(CH 2 ) n -O- (C 1 ~ C 6 Alkyl), benzyloxy, phenoxy, phenylthio,-(CONHSO 2 R), -CHO, amino, amidino, bromo, carbamyl, carboxyl, carbalkoxy,-(CH 2 ) n -CO 2 H, chloro, cyano, cyanoguanidyl, fluoro, guanidino, hydrazide, hydrazino, hydrazide, hydroxy, hydroxyamino, iodo, nitro, phosphono, -SO 3 H, thioacetal, thiocarbonyl and carbonyl. Here, n is 1-8.
[0055]
Most preferred as non-interfering substituents are methyl, ethyl, propyl and isopropyl.
[0056]
Preferred compounds of the present invention are compounds having the general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug derivative thereof.
Embedded image
R 22 Is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, -F, -CF 3 , -Cl, -Br or -O-CF 3 Selected from
R 14 Is H, (C 1 ~ C 6 ) Alkyl, (C 1 ~ C 6 ) Alkoxy, heteroaryl, aryl,-(L c )-(Acylamino acid group),-(L h )-(N-hydroxy functional amide group) and-(L a )-(Acidic group).
R Fifteen Is hydrogen, C 1 ~ C 8 Alkyl, C 1 ~ C 8 Alkoxy, C 1 ~ C 8 Alkylthio, C 1 ~ C 8 Haloalkyl, C 1 ~ C 8 Selected from hydroxyalkyl or halo.
R Thirteen Is hydrogen, C 1 ~ C 8 Alkyl, C 1 ~ C 8 Alkoxy, -S- (C 1 ~ C 8 Alkyl), C 1 ~ C 8 Haloalkyl, C 1 ~ C 8 , Phenyl, halophenyl, hydroxyalkyl or halo. And t is an integer from 0 to 5]
[0057]
Also preferred are the substituted pyrrole-3-oxime amide compounds of the invention, represented by the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
Embedded image
A is O, S or NR, and R is as described above.
R 1 , R 2 And R 5 Is as described above. And
R 3 Is a group:-(L 3 ) -Z. Here,-(L 3 )-Is a bond or formula:
Embedded image
Z is the formula:
Embedded image
X is oxygen or sulfur. And
R a Is hydrogen, C 1 ~ C 8 Alkyl, aryl, C 1 ~ C 8 Arkaaryl, C 1 ~ C 8 Selected from alkoxy, aralkyl or -CN)
Selected from the oxime amides or oxime thioamides represented by
R 4 Is hydrogen, (C 1 ~ C 6 ) Alkyl, (C 1 ~ C 6 ) Alkoxy, heteroaryl,-(L c )-(Acylamino acid group),-(L h )-(N-hydroxy functional amide group) and-(L a )-(Acidic group)]
[0058]
Also preferred are the substituted pyrrole-3-amide compounds of the invention, represented by the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
Embedded image
A is O, S or NR, and R is as described above.
R 1 , R 2 And R 5 Is as described above.
R 3 Is a group:-(L 3 ) -Z. Here,-(L 3 )-Is a bond or formula:
Embedded image
Z is the formula:
Embedded image
X is oxygen or sulfur.
R a Is hydrogen, C 1 ~ C 8 Alkyl, aryl, C 1 ~ C 8 Arkaaryl, C 1 ~ C 8 Selected from alkoxy, aralkyl or -CN. And
n is 0, 1, 2 or 3)
Selected from the amide group or thioamide group represented by And
R 4 Is H, (C 1 ~ C 6 ) Alkyl, (C 1 ~ C 6 ) Alkoxy, heteroaryl, aryl,-(L c )-(Acylamino acid group),-(L h )-(N-hydroxy functional amide group) and-(L a )-(Acidic group)]
[0059]
Preferred specific compounds (and all pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs thereof) that are exemplary of the compounds of the present invention have the formula: (C1), (C2), (C3) , (C4), (C5), (C6), (C7), (C8), (C9), (C10), (C11), (C12) and (C13):
Embedded image
[0060]
The salts of the above substituted pyrrole compounds represented by formulas (I) and (II) are another aspect of the present invention. When the compound of the present invention has an acidic or basic functional group, it can form various physiologically suitable salts that are more soluble in water than the parent compound. Representative pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, for example, alkali and alkaline earth (eg, lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, aluminum, etc.) salts. Salts are usually prepared from the free acids by treating the acid with a base in solution or exposing the acid to an ion exchange resin.
[0061]
The definition of a pharmaceutically acceptable salt includes the relatively non-toxic, inorganic and organic base addition salts of compounds of the present invention. This includes, for example, ammonium, quaternary ammonium and amine cations derived from a basic nitrogenous base sufficient to form salts with the compounds of the present invention (eg, SM Berge ( Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)). Moreover, the basic groups of the compounds of the present invention can be reacted with a suitable organic or inorganic acid to form, for example, acetate, benzenesulfonate, benzoate, hydrogencarbonate, hydrogensulfate, bitartrate ( bitartrate, borate, bromide, camsylate, carbonate, chloride, clavulanate, citrate, chloride, edetate, edisylate, estolate ), Esylate, fluoride, fumarate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycolylarsanilate, hexylresorcinate, bromide, chloride, hydroxy Naphthoic acid salts, iodides, isothionates nate), lactate, lactobionate, laurate, malate, malsate, mandelate, mesylate (methanesulfonate), methyl bromide, methyl nitrate, methyl sulfate, mucus acid Salt, napsylate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pantothenate, phosphate, polygalacturonate, salicylate, stearate, subacetate, succinate, Salts such as tannate, tartrate, tosylate (toluenesulfonate), trifluoroacetate, trifluoromethanesulfonate and valerate can be formed.
[0062]
Certain compounds of the present invention may have one or more chiral centers. Thus, it can exist in optically active form. Similarly, if the compound contains an alkenyl or alkenylene group, the cis- and trans-isomers of the compound are possible. The R- and S-isomers, and mixtures thereof, including racemic mixtures and mixtures of cis- and trans-isomers, are encompassed by the present invention. Another asymmetric carbon atom can be present in a substituent (eg, an alkyl group). All of the isomers, as well as mixtures thereof, are intended to be included in the present invention. If a particular stereoisomer is desired, it may contain asymmetric centers and use stereospecific reactions with already resolved starting materials, or may involve the mixture of stereoisomers. It can be produced by a method well known in the art by a method for obtaining and a subsequent dividing method by a known method. For example, a racemic mixture can be reacted with a single enantiomer of some other compound. This turns the racemate into diastereomers and mixtures of diastereomers. Since they have different melting points, different boiling points and different solubilities, they can be separated by customary methods (eg crystallization).
[0063]
A prodrug is a compound of the invention having a group that is chemically or metabolically cleavable and which is pharmaceutically active in vivo under solvolysis or under physiological conditions. It is a derivative of the compound of the present invention. Derivatives of the compounds of the present invention are active in both their acid and base derivative forms, but the acid derivatives often provide advantages of solubility, histocompatibility or slow release in mammals (eg, Bundgard) (Bundgard, H., Design of Prodrugs, 7-9, pp. 21-24, Elsevier, Amsterdam, 1985). Prodrugs include derivatives well known to those skilled in the art, such as esters, which are prepared by reacting the parent acidic compound with a suitable alcohol, or amides, which are the parent Prepared by reacting an acidic compound with a suitable amine). Simple aliphatic or aromatic esters derived from acidic groups hanging on the compounds of the present invention are preferred prodrugs. For example, it is desirable to produce double ester type prodrugs (eg, (acyloxy) alkyl esters or ((acyloxycarbonyl) oxy) alkyl esters). Particularly preferred esters as prodrugs are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, morpholinoethyl and N, N-diethylglycolamide.
[0064]
N, N-diethylglycolamide ester prodrugs can be prepared by converting the sodium salt of the compound of formula (I) to 2-chloro-N, N-diethylacetamide (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin). It can be prepared by reacting (for example, in a medium such as dimethylmuamide) with U.S.A .; product number 25,099-6).
[0065]
The prodrug of morpholinylethyl ster can be obtained by purchasing the sodium salt of the compound of formula (I) from 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (Aldrich, Milwaukee, Wis., USA). Can be produced by reacting (for example, in a medium such as dimethylformamide) with product number C4, 220-3).
[0066]
a) Compounds of the substituted pyrrole-3-glyoxylamido derivatives of the present invention are usually prepared by adding a glyoxylamido group to the 3-position of the substituted pyrrole nucleus, which is prepared as described above, An intermediate is obtained which is itself a compound of the present invention. Alternatively, the intermediates of the present invention may be coupled to the above intermediates at the 4 or 5 position with an "acidic group", "acyl amino acid group" or "N-hydroxy functional amide group" depending on the starting material. Obtain other compounds. The preparation of the 3-glyoxylamide intermediate 7 or 7a is shown in Scheme I.
Embedded image
Usually, a compound of formula (I) (Scheme 1) wherein A is O, NR, SO, SO 2 Or S) with ethyl azidoacetate. In the case of formula I where A is sulfur, the compound 1 is 4-methoxythiophene-3-carbaldehyde (CAS No. 82069-74-7), which is the corresponding 4-methoxythiophene-3-carboxylate From methyl acid ester (purchased from Maybridge Chemical Company), an alcohol was obtained using a lithium aluminum hydride reduction reaction followed by TPAP (tetra-n-propylammonium peroxide in dichloromethane, for example). It can be prepared in two steps by an oxidation reaction using ruthenium (VI) acid (CAS No. 114615-86-9, Aldrich, Milwaukee, USA) in combination with 4-methylmorpholine N-oxide. Oxidation of alcohol to aldehyde The use of molecular sieves is optional, but preferred, in that the resulting starting compound (1) is prepared by methods known to those skilled in the art, including, but not limited to, chromatography, crystallization or distillation. A is NR, SO or SO 2 Other compounds of formula I, which are available, can be obtained or can be prepared by methods known to those skilled in the art. The reaction to obtain compound (2) is catalyzed by a base. The base is preferably a strong base, such as sodium ethoxide, obtained by dissolving metallic sodium in anhydrous ethanol, if necessary. The reagent is added at about -20C and the temperature is raised to about 30-50C over 30-60 minutes. The reaction mixture is worked up by dilution and filtration with water or, if necessary, extraction with an aqueous solution to give the azidoacrylate compound of formula (2). The compound of formula (2) is ring closed to give a compound of formula (3) under heating (preferably in the presence of a catalyst). The preferred reaction conditions comprise heating compound (2) in refluxing toluene or other suitable solvent in the presence of a catalytic amount of a catalyst (eg, a dimer of rhodium acetate). The product substituted pyrrole compound (3) is isolated by concentration and subsequent recrystallization. Other isolation methods are within the scope of the present invention, which are known to those skilled in the art. The compound of formula (3) can be prepared by reacting compound (3) with an organic halide in the presence of a base (eg, sodium hydride) and a solvent (eg, dimethylformamide) to obtain a compound of formula (4) or an analog thereof. Is converted to For example, treatment of compound (3) with sodium hydride in DMF followed by addition of benzyl bromide yields compound (4) after workup. The compound of formula (4) is converted to a ketone (eg, methyl ketone). The production of compound (5) is achieved, for example, by reacting compound (4) with μ-chloro-μ-methylene [bis (cyclopentadienyl) titanium] dimethylaluminum (Tebe reagent). The formation of the methyl ketone derivative using the Tebe reagent involves adding about 1.2 molar equivalents of the Tebe reagent to a cold (about 0 ° C.) solution of compound (4) in tetrahydrofuran, and then allowing the temperature to rise to about room temperature. including. After sufficient completion of the reaction as determined by conventional laboratory methods (ie, HPLC, GC, TLC, GCMS, etc.), the reaction mixture is quenched by adding saturated aqueous potassium carbonate. This results in vigorous gas evolution. The product (5) is isolated after an aqueous extraction work-up procedure and standard purification methods (ie chromatography and / or crystallization).
[0068]
Compounds of formula (5) can be converted to compounds of formula (6) or (6a). The compound of formula (6) can be used, for example, in the reduction reaction of compound (5) in borane-tetrahydrofuran complex (CAS No. 14044-65-6, Aldrich) or in THF or other suitable solvent or solvent mixture. It can be obtained by using other suitable methods. Compounds of formula (6a) may be prepared using mild and / or selective reducing reagents and / or reaction conditions, which do not affect the methoxy substituent at the 4- or 5-position, depending on the starting materials used. Can be obtained by The compound of formula (6) or (6a) is reacted with oxalyl chloride, followed by reaction with ammonia (a THF solution saturated with ammonia) to give the compound of formula (7) or the corresponding compound of formula (7a). Analog compounds can be obtained.
[0069]
Conversion of a 3-glyoxyamide intermediate to a derivative of an acidic group at the 4- or 5-position is shown, for example, in Scheme 1A.
Embedded image
According to Scheme 1A, the compound of formula (7a) can be demethylated using boron tribromide, for example, in dichloromethane or other suitable solvent to give a compound of formula (8a). Compounds of formula (8a) may be O-acylated, O-alkylated, O-arylated, or otherwise R 4 Can be converted to a compound within the range of For example, reaction of compound (8a) with NaH / mineral oil and α-bromoalkanoic acid ester (eg, α-bromoethyl acetate) gives compound of formula (9a). The compound of formula (9a) can be converted to the free acid (10a) by hydrolysis. The free acid (10a) is known to those skilled in the art or can be found in general references (Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience publishers, J. March, New York, 1985; and RC Lalock). (Larock) Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, NY, 1989) can be converted to acid salts or derivatives thereof (eg, esters or amides). Compounds (7), (7a), (8a), (9a) and (10a) are also intended to be within the scope of the present invention.
[0071]
Functionalization at the 4- or 5-position from the compound (10a) to the acylamino acid derivative (10c) is performed by protecting the terminal end of the acid (this uses a protecting group known in the literature, but methylster is preferable). Can be achieved, for example, by a base-catalyzed condensation reaction at room temperature with a compound of the substituted pyrrole-3-glyoxylamide derivative of the formula (10a). The reaction is accomplished using a coupling reagent (eg, HOBT / EDCI, BOP / collidine) or other coupling reagent that produces an amide bond. Similarly, an N-hydroxy functional amide group may be introduced via an acid (10a) or an acid salt thereof, for example by reaction with hydroxylamine hydrochloride or a substituted hydroxylamine hydrochloride, to give a compound of formula (10b) Can be obtained.
[0072]
b) sPLA of substituted pyrrole-3-acetamide derivatives 2 Inhibitor substituted pyrrole-3-acetamide sPLA of compound (6) or (6a) 2 The inhibitor is hydrolyzed by lithiation at position (3) with an organolithium reagent (eg, n-butyllithium) followed by quenching of the lithiated intermediate with, for example, ethylene oxide. At the position (3), a terminal alcohol derivative (10d) can be obtained (reaction formula 2):
Embedded image
The resulting alcohol intermediate (10d), which is itself a compound of the present invention, can be converted to an acid by an oxidation reaction or further converted to an ester (11). Conversion of the alcohol intermediate (10d) to an ester compound via an intermediate acid can be accomplished, for example, by oxidizing the alcohol using sodium perchlorate in buffered t-butanol, followed by an incipient This can be achieved by esterification of the acid to the ester (11). The methods of these transformations are known to those skilled in the art and can be found in the general references disclosed herein. The ester (11) can be converted to an acetamido derivative (12) or other substituted acetamido compound. For example, reacting the acetate (11) with methylchloroaluminum amide in benzene or other suitable solvent or solvent mixture to give acetamide (Compound 12) (Levin JI; See Turos), E.; Weinreb, SM, Alternative procedure for the aluminum-mediated conversion of esters to amides.sams., 98-99, comm.
[0074]
Similarly, the use of an N-substituted methylchloroaluminum amide gives the corresponding substituted acetamide (see Weinlev reference above). The 3-substituted acetamide or pyrrole compound substituted with acetamide as described above can be substituted with the corresponding 4-substituted acyl amino acid compound or 4-substituted N-hydroxy functional amide as described above for glyoxylamide compounds. Can be converted to a compound.
[0075]
c) The substituted pyrrole-3-oxime amide compound of the present invention can be produced according to the following reaction formula 3 protocol.
Embedded image
To introduce the oxime function, the compound of formula (7) is treated with hydroxylamine hydrochloride (R is H), for example in a THF / methanol mixture for about 1-8 hours or until the reaction is considered complete. Heat with (if any). The compound of the present invention, compound (7) of the reaction product, is isolated by chromatographic methods or other known laboratory methods. A substituted oxime (e.g., where R is methyl, ethyl, phenyl or other non-interfering substituent) can be substituted for the corresponding substituted hydroxylamine hydrochloride or free base with glyoxylamide (as described above). For example, it can be produced by reacting with compound 7).
[0077]
Similarly, the ester (ie, methyl ester) of the acid compound (10a) or an acid salt thereof can be converted to the corresponding oxime or oxime function substituted at the (3) position by the methods described above. For example, compound (13), which is an ester functional group at the (4) or (5) position of the substituted pyrrole nucleus, is converted to the acid by a hydrolysis reaction using lithium hydroxide or other known ester hydrolysis methods. Can be converted to give the compound of formula (14). For example, J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience publishers, New York, 1985; C. Comprehensive Organic Transformations by Larock, VCH Publishers, New York, N.W. Y. , 1989.
[0078]
Moreover, the oxime compounds prepared as described above can be converted at the 4- or 5-position to N-hydroxy-functional amides via a free acid, ester or acid salt functionality. For example, Scheme 3 illustrates the conversion of the free acid from compound (14) to an N-hydroxyamide functional amide compound (15).
[0079]
Similarly, compound (14) and its analogs can be converted to acyl amino acid compound (16) and the corresponding homologs by the methods described above.
[0080]
IV. Use of the compounds of the invention:
The substituted pyrrole compounds described herein are primarily mammalian (including human) sPLA 2 And their advantageous treatment by not acting as antagonists to arachidonic acid and as other active drugs downstream of arachidonic acid in the arachidonic acid cascade (eg, 5-lipoxygenase, cyclooxygenase, etc.) Is considered to have a biological effect.
[0081]
sPLA 2 The method of the present invention for inhibiting mediated fatty acid release comprises the use of mammalian sPLA 2 With a therapeutically effective amount of a substituted pyrrole compound corresponding to Formula (I) or (II) described herein, including a salt or prodrug derivative thereof. .
[0082]
Another aspect of the present invention relates to the treatment of inflammatory diseases (eg, inflammatory bowel disease, septic shock, adult respiratory distress syndrome, pancreatitis, trauma, bronchial asthma, allergic rhinitis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and related diseases). A method for treating, comprising administering to a mammal, including a human, a therapeutically effective amount of a Substituted Pyrrole Compound of the Invention (see Formulas I and II).
[0083]
As described above, the compounds of the present invention are 2 It is useful for inhibiting mediated release of fatty acids (eg, arachidonic acid). The term "to inhibit" refers to sPLA by a compound of the present invention. 2 Preventing or releasing a therapeutically significant reduction of the initiating fatty acid. The term "pharmaceutically acceptable" means a carrier, diluent or excipient that must be compatible with the other ingredients in the formulation and is not harmful to the recipient.
[0084]
Of course, the specific dose of a compound administered in accordance with the present invention to obtain a therapeutic or prophylactic effect will include the particular surrounding environment (eg, compound administered, route of administration and disease being treated). ). A typical dose will comprise non-toxic dosage levels of from about 0.01 mg / kg to about 50 mg / kg of the active compound of the invention.
[0085]
The compounds of the present invention (eg, for Formula I or II) or pharmaceutical formulations containing these compounds are preferably in unit dosage form for administration to mammals. The unit dosage form can be a capsule or tablet itself, or it can be the appropriate number of any of these. The amount of active ingredient in a unit dose of composition may be varied or adjusted from about 0.1 to about 1000 mg or more, depending on the treatment involved. It can be appreciated that depending on the age and symptoms of the patient, it may be necessary to vary the dose routinely. The dose will also depend on the route of administration.
[0086]
The compounds can be administered by various routes, including, for example, oral, aerosol, rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular, and intranasal.
[0087]
Pharmaceutical formulations of the invention are prepared by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a Substituted Pyrrole Compound of the invention with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The pharmaceutical formulations of the present invention are prepared by known procedures using well-known and readily available ingredients.
[0088]
In preparing the compositions of the present invention, the active ingredient will usually be mixed with a carrier, diluted with a carrier, or incorporated into a carrier to take the form of capsules, sachets, papers or other containers. obtain. If the carrier functions as a diluent, it can be solid, semi-solid or liquid (which acts as a vehicle), or can be a tablet, pill, powder, troche, elixir, suspension, It can take the form of emulsions, solutions, syrups, aerosols (as a solid or liquid medium) or ointments (for example containing up to 10% by weight of active compound). Preferably, the compounds of the invention are formulated prior to administration.
[0089]
For pharmaceutical formulations, any suitable carrier known in the art can be used. In the formulation, the carrier can be solid, liquid or solid, or a mixture of solid and liquid. For example, for intravenous injection, a compound of the present invention can be dissolved in 4% dextrose / 0.5% aqueous sodium citrate at a concentration of 2 mg / mL. Solid form preparations include powders, tablets and capsules. A solid carrier can be one or more substances that can also act as fragrances, lubricants, solubilizers, suspending agents, binders, disintegrants and encapsulating materials.
[0090]
Tablets for oral administration may contain suitable excipients (eg, calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate) with disintegrants (eg, corn, starch or alginic acid) and / or binders (eg, gelatin or acacia). And lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc.
[0091]
In powders, the carrier is a finely divided solid, which is in a mixture with the finely divided active component. In tablets, the active component is mixed with the carrier having the necessary binding properties in suitable proportions and compacted in the shape and size desired. The powders and tablets preferably contain from about 1 to about 99% by weight of the active ingredient, a novel compound of the present invention. Suitable solid carriers include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, carbohydrate lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax and cocoa butter.
[0092]
Preparations in sterile liquid form include suspensions, emulsions, syrups and elixirs.
[0093]
The active ingredient can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable carrier, such as sterile water or a sterile organic solvent, or a mixture of both. The active ingredient can also often be dissolved in a suitable organic solvent, for example, aqueous polyethylene glycol. Other compositions can be made by dispersing the finely divided active ingredient in an aqueous starch solution, a carboxymethyl cellulose solution, or a suitable oil.
[0094]
The following Pharmaceutical Formulation Examples 1 to 8 are merely examples, which are not intended to limit the scope of the present invention. "Active ingredient" means a compound according to formula (I) or (II), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.
[0095]
Formulation Example 1
Hard capsules are manufactured using the following components.
[Table 1]
Formulation Example 2
Tablets are manufactured using the following ingredients.
[Table 2]
The ingredients are mixed and compressed to give tablets each weighing 665 mg.
[0098]
Formulation Example 3
An aerosol solution containing the following components is prepared.
[Table 3]
The active compound is mixed with ethanol, the mixture is added to a portion of the propellant 22, cooled to -30 ° C and transferred to a filling device. The required amount is then placed in a stainless steel container and diluted with the remaining propellant. Next, a valve unit is provided in the container.
[0100]
Formulation Example 4
Tablets each containing 60 mg of the active ingredient are prepared as follows.
[Table 4]
The active ingredient, starch and cellulose were mixed with a No. 45 mesh U.S.A. S. Filter through a sieve and mix well. An aqueous solution containing polyvinylpyrrolidone is mixed with the resulting powder, and the mixture is then mixed with a No. 14 mesh U.S.A. S. Filter through a sieve. The obtained granules were dried at 50 ° C. and dried with a No. 18 mesh U.S.A. S. Filter through a sieve. Next, U.S.M. S. Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate and talc, filtered through a sieve, are added to the granules, mixed and compressed using a tablet machine to give tablets each weighing 150 mg.
[0102]
Formulation Example 5
Capsules, each containing 80 mg of the active ingredient, are prepared as follows.
[Table 5]
In advance, U, S. The active ingredient, cellulose and magnesium stearate, filtered through a sieve, are mixed and filled into hard capsules of 200 mg quantity.
[0104]
Formulation Example 6
Suppositories each containing 225 mg of the active ingredient are prepared as follows.
[Table 6]
The active ingredient was U.S.M. S. Filter through a sieve and suspend it in the pre-melted saturated fatty acid glyceride using the minimum amount of heat required. The mixture is then poured into suppository molds of nominal 2 g capacity and allowed to cool.
[0106]
Formulation Example 7
Suspensions, each containing 50 mg of active ingredient per 5 mL dose, are prepared as follows.
[Table 7]
The active ingredient was previously added to a No. 45 mesh U.S.A. S. Filter through a sieve and mix with sodium carboxymethylcellulose and syrup to get a smooth paste. The benzoic acid solution, flavor and color are diluted with some of the water and added, with stirring. Then, a sufficient amount of water is added to obtain the required amount.
[0108]
Formulation Example 8
An intravenous formulation can be manufactured as follows.
[Table 8]
Solutions of the above components are typically administered intravenously to a subject at a rate of 1 mL per minute.
[0110]
All of the products of the examples described below, as well as intermediates used in the following preparations, showed satisfactory NMR and IR data. They also had accurate mass spectroscopy spectral values.
[0111]
Production of starting materials
A. Production of (4-methoxothiophen-3-yl) methanol
Embedded image
(Equation 1)
B. Production of 4-methoxythiophene-3-carbaldehyde
Embedded image
(Equation 2)
Example 1
2- (6-benzyl-5-ethyl-6H-thieno [2,3-b] pyrrol-4-yl) -2-oxoacetamide
A. Production of ethyl 2-azido-3- (4-methoxythiophen-3-yl) acrylate
Embedded image
[Equation 3]
Theory C 47.42, H 4.38, N 16.59.
Found: C, 47.09; H, 4.46; N, 15.87.
[0114]
B. Production of ethyl 3-methoxy-6H-thieno [2,3-b] pyrrole-5-carboxylate
Embedded image
(Equation 4)
Theory C 53.32, H 4.92, N 6.22.
Found C 53.26, H 4.91, N 6.16.
[0115]
C. Preparation of 6-benzyl-3-methoxy-6H-thieno [2,3-b] pyrrole-5-carboxylic acid ethyl ester
Embedded image
(Equation 5)
Theoretical C 64.74, H 5.43, N 4.44.
Found: C, 64.69; H, 5.48; N, 4.87.
[0116]
D. Preparation of 1- (6-benzyl-3-methoxy-thieno [2,3-b] pyrrol-5-yl) ethanone
Embedded image
(Equation 6)
Theory C 67.34, H 5.30, N 4.91.
Found C 67.72, H 5.33, N 5.03.
[0117]
E. FIG. Preparation of 6-benzyl-5-ethyl-6H-thieno [2,3-b] pyrrole
Embedded image
(Equation 7)
F. Production of 2- (6-benzyl-5-ethyl-6H-thieno [2,3-b] pyrrol-4-yl) -2-oxoacetamide
Embedded image
(Equation 8)
[0119]
Assay
The following chromogenic assay uses recombinant human secreted phospholipase A 2 Were used to identify and evaluate the inhibitors. The assay described here was adapted for high volume screening using 96 well plates. A general description of this assay, the literature: "Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader", Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes and Edward A Dennis, Analytical Biochemistry, 204, 190-197, 1992, which is incorporated herein by reference.
[0120]
reagent:
Reaction buffer
CaCl 2 ・ 2H 2 O (1.47 g / L)
KCl (7.455 g / L)
Bovine serum albumin (no fatty acid) (1g / L)
(Sigma A-7030, Sigma Chemical Co.)
(St. Louis MO, USA)
Tris HCl (3.94 g / L)
pH 7.5 (adjusted using NaOH)
[0121]
Enzyme buffer
0.05 NaOAc ・ 3H 2 O, pH 4.5
0.2 HCl
Adjust the pH to 4.5 with acetic acid.
DTNB-5,5'-dithiobis-2-nitrobenzoic acid
[0122]
Racemic diheptanoylthio-PC
Racemic 1,2-bis (heptanoylthio) -1,2-bis-dideoxy-sn-glycero-3-phosphorylcholine
Triton X-100® (produced at 6.249 mg / mL in a reaction buffer equal to 10 μM)
[0123]
Reaction mixture
The measured amount of racemic diheptanoylthio PC, supplemented in chloroform at a concentration of 100 mg / mL, is evaporated to dryness and redissolved in 10 mmol of Triton X-100® non-ionic aqueous washing solution.
A reaction buffer is added to the solution followed by DTNB to obtain the reaction mixture.
The resulting reaction mixture was mixed with 1 mM diheptanoylthio-PC substrate, 0.29 nm Triton X-100® detergent, and 0.12 mm Includes DTMB.
[0124]
Assay method
1. Add the reaction mixture (0.2 mL) to all wells.
2. A test compound (or solvent blank) (10 μL) is added to an appropriate well and mixed for 20 seconds.
3. sPLA 2 (10 μL) (50 nanograms) is added to the appropriate well.
4. Incubate the plate at 40 ° C. for 30 minutes.
5. Read the absorbance of the wells at 405 nm using an automatic plate reader.
[0125]
All compounds were tested three times. Typically, compounds were tested at a final concentration of 5 μg / mL. A compound was considered to be active if it exhibited a 40% or greater inhibition as measured at 405 nm compared to the uninhibited control reaction. Elimination of the occurrence of coloration at 405 nm is evidence of suppression. Compounds that were initially found to be active were re-assayed to confirm their activity. If sufficiently active, IC 50 The value was measured. Typically, IC 50 Values (see, eg, Table I below) were determined by serially diluting the test compound two-fold such that the final concentration in the reaction was in the range of 45 μg / mL to 0.35 μg / mL. . Stronger inhibitors required greater significant dilution. In all cases, the% inhibition measured at 405 nm obtained with the enzyme reaction containing the inhibitor was measured as compared to the unsuppressed control reaction. Each sample was titrated three times, and the resulting values were plotted and IC 50 Averaged for calculation of values. IC 50 Values were determined by plotting log concentration and inhibition values in the range of 10-90% inhibition.
[0126]
Human secretory phospholipase A 2 Inhibition test results
[Table 9]
The present invention is illustrated above by certain specific embodiments, but these specific examples are not intended to limit the scope of the present invention as set forth in the claims.
Claims (27)
Ａは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯまたはＮＲであって、Ｒは、非妨害性置換基である。
Ｒ１は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の群から選ばれる。ここで、
（ａ）は、Ｃ７〜Ｃ２０アルキル、Ｃ７〜Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ７〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ７〜Ｃ２０アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である。
（ｂ）は、１つ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された（ａ）の一員である。
（ｃ）は、−（Ｌ１）−Ｒ１１基（ここで、−（Ｌ１）−は原子数が１〜８の二価の連結基であり、Ｒ１１は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である）である。
Ｒ２は、水素、または１〜４個の非水素原子と必要な水素原子とを含有する基である。
Ｒ３は、−（Ｌ３）−Ｚであって、−（Ｌ３）−は結合または式：
Ｚは、式：
Ｘは、酸素または硫黄である。そして、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルカアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アルアルキルおよび−ＣＮから選ばれる）
によって示される群から選ばれる。
Ｒ４は、
水素；
ＷＲ４ｅ基（ここで、Ｗは酸素、硫黄およびＮＨであり、Ｒ４ｅはアルキル、アリールまたはアルキルアリール基である）；
基：−（Ｌａ）−（酸性基）（ここで、−（Ｌａ）−基は１〜８の酸連結基の長さを有する酸連結基である）；
基：−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能アミド基）（ここで、−（Ｌｈ）−基は１〜８のＮ−ヒドロキシ官能アミド連結基の長さを有するＮ−ヒドロキシ官能アミド連結基である）；または、
基：−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）（ここで、−（Ｌｃ）−基は１〜８のアシルアミノ酸連結基の長さを有するアシルアミノ酸連結基である）
である。
Ｒ５は、水素、非妨害性基または基：−（Ｌａ）−（酸性基）（ここで、−（Ｌａ）−基は１〜８の酸連結基の長さを有する酸連結基である）である］A substituted pyrrole compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug derivative thereof.
A is S, SO, an SO 2, O or NR, R is a non-interfering substituents.
R 1 is selected from the group of (a), (b) and (c). here,
(A) is a C 7 -C 20 alkyl, C 7 -C 20 haloalkyl, C 7 -C 20 alkenyl, C 7 -C 20 alkynyl, carbocyclic or heterocyclic group.
(B) is a member of (a) substituted with one or more independently selected non-interfering substituents.
(C) is a-(L 1 ) -R 11 group (where-(L 1 )-is a divalent linking group having 1 to 8 atoms, and R 11 is (a) or (b) Is a group selected from).
R 2 is hydrogen or a group containing 1 to 4 non-hydrogen atoms and a necessary hydrogen atom.
R 3 is, - (L 3) a -Z, - (L 3) - is a bond or the formula:
Z is the formula:
X is oxygen or sulfur. And
R a is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, aryl, C 1 -C 8 alkaryl, C 1 -C 8 alkoxy is selected from aralkyl and -CN)
Selected from the group indicated by
R 4 is
hydrogen;
A WR 4e group, where W is oxygen, sulfur and NH, and R 4e is an alkyl, aryl or alkylaryl group;
Group :-( L a) - (an acidic group) (wherein, - (L a) - group is an acid linking group having a length of 1-8 acid linking group);
Group:-(L h )-(N-hydroxy functional amide group), wherein the-(L h )-group is an N-hydroxy functional amide linkage having a length of 1 to 8 N-hydroxy functional amide linkage groups. Group); or
Group :-( L c) - (acylamino acid group) (where, - (L c) - group is an acylamino acid linking group having a length of 1-8 acylamino acid linking group)
It is.
R 5 is hydrogen, non-interfering group or groups :-( L a) - (acidic group) (wherein, - (L a) - groups acid linking group having a length of 1-8 acid linking group Is)
Ｑ２は、−（ＣＨ２）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ−の群から選ばれる。そして、
各Ｒ４０は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルカアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アルアルキルおよびハロから選ばれる］
で示される基から選ばれる、請求項１に記載の化合物。The acid linking group for R 4 :-(L a )-has the formula:
Q 2 is selected from the group of — (CH 2 ) —, —O—, —NH—, —C (O) —, and —S—. And
Each R 40 is independently selected from hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, aryl, C 1 -C 8 alkaryl, C 1 -C 8 alkoxy, aralkyl and halo]
The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of:
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は各々独立して、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルから選ばれる］
から選ばれる二価の基である、請求項１に記載の化合物。The acid linking group for R 4 :-(L a )-has the formula:
R 40 , R 41 , R 42 and R 43 are each independently selected from hydrogen and C 1 -C 8 alkyl.
The compound according to claim 1, which is a divalent group selected from:
Ｑ１は、結合または二価の基：Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅのいずれかの基である。そして、
Ｒ１０は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルまたはＣ１〜８アルコキシである］
によって示される基から選ばれる、請求項１に記載の化合物。For R 1 , the divalent linking group: — (L 1 ) — has the formula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) and (If):
Q 1 is a bond or any group of a divalent group: Ia, Ib, Ic, Id, and Ie. And
R 10 is independently -H, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl or C 1-8 alkoxy.
The compound according to claim 1, which is selected from the group represented by:
ａ、ｃ、ｅ、ｎ、ｑおよびｔは独立して、０〜２の整数である。
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ８ハロアルキルから選ばれる。
αは、酸素原子または硫黄原子である。
Ｌ５は、結合、−（ＣＨ２）ｖ−、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＣ−、−Ｏ−または−Ｓ−である。
ｖは、０〜２の整数である。
βは、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−である。
γは、酸素原子または硫黄原子である。
ｂは、０〜３の整数である。
ｄは、０〜４の整数である。
ｆ、ｐおよびｗは独立して、０〜５の整数である。
ｒは、０〜７の整数である。そして、
ｕは、０〜４の整数である］
で示される基であるか、または少なくとも１つの置換基（ここで、該置換基はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、アリールおよびハロゲンからなる群から選ばれる）で置換された（ｄ）の一員の（ｅ）である、請求項１に記載の化合物。Linking group :-( L 11 in R 11) - is a bond, R 11 is - (CH 2) m -R 12, m is an integer from 1 to 6, and, R 12 is the formula:
a, c, e, n, q and t are each independently an integer of 0 to 2.
R 13 and R 14 are independently selected from halogen, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkyloxy, C 1 -C 8 alkylthio, aryl, heteroaryl and C 1 -C 8 haloalkyl.
α is an oxygen atom or a sulfur atom.
L 5 represents a bond, - (CH 2) v - , - C = C -, - CC -, - a O- or -S-.
v is an integer of 0 to 2.
β is —CH 2 — or — (CH 2 ) 2 —.
γ is an oxygen atom or a sulfur atom.
b is an integer of 0 to 3.
d is an integer of 0 to 4.
f, p and w are each independently an integer of 0 to 5.
r is an integer from 0 to 7. And
u is an integer from 0 to 4]
Or at least one substituent, wherein the substituent is a C 1 -C 6 alkyl, a C 1 -C 6 alkyloxy, a C 1 -C 8 haloalkyloxy, a C 1 -C 8 The compound according to claim 1, wherein (e) is a member of (d) substituted with (haloalkyl, aryl, and halogen).
によって示される関連ビベンジリル同族体からなる群から選ばれる、置換または無置換の炭素環式基である、請求項１に記載の化合物。The R 11 group for R 1 is cycloalkyl, cycloalkenyl, phenyl, spiro [5.5] undecanyl, naphthyl, norvolanyl, bicycloheptadienyl, toluyl, xyenyl, indenyl, stilbenyl, terphenylyl, diphenylethylenyl, Phenylcyclohexenyl, acenaphthenyl, anthracenyl, biphenyl, bibenzilyl and formula (a):
The compound according to claim 1, which is a substituted or unsubstituted carbocyclic group selected from the group consisting of related bibenzilyl homologues represented by
Ｒ１２は、独立してハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）およびＣ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキルから選ばれる基である。
ｔは、０〜５の整数である。そして、
ｕは、０〜４の整数である］
の基から選ばれる、請求項１に記載の化合物。For R 1 , the combination group: — (L 1 ) —R 11 has the formula:
R 12 is independently from halo, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, —S— (C 1 -C 10 alkyl) and C 1 -C 10 haloalkyl, C 1 -C 10 hydroxyalkyl The group of choice.
t is an integer of 0 to 5. And
u is an integer from 0 to 4]
The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of:
Ｒ２２は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｏ−ＣＨ３から選ばれる。そして、
Ｒ１３は、Ｃ２〜Ｃ８アルキルである］
によって示される置換されたピロール化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体。Formula (II):
R 22 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, -F, -CF 3, -Cl, selected from -Br, or -O-CH 3. And
R 13 is C 2 -C 8 alkyl.
Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug derivative thereof.
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