JP2004505886A - 鬱血性心不全の処置における部分的な脂肪酸酸化阻害剤 - Google Patents

Abstract

脂肪酸酸化の部分的な阻害剤を用いて鬱血性心不全を処置するための方法が開示される。この化合物は、心拍数、血圧または酸素消費に影響を及ぼすことなく心臓機能を増大させる。

Description

【０００１】
（発明の背景）
本出願は、米国仮特許出願第６０／１８３５６０号（２０００年２月１８日出願）および米国仮特許出願第６０／２１９９０８号（２０００年７月２１日出願）に対する優先権を主張する。これらの各明細書は参考として本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
１．発明の分野
本発明は、心筋の酸素消費を増大させることなく心臓機能を増大させることによって鬱血性心不全を処置する方法に関する。詳細には、本発明は、脂肪酸の酸化を部分的に阻害する化合物を用いて鬱血性心不全を処置する方法に関する。本発明は、また、そのような化合物の血漿中濃度を長期間にわたって治療的に効果的なレベルで維持する薬学的配合物に関する。
【０００３】
２．背景
鬱血性心不全（ＣＨＦ）は、工業化社会における死亡および機能障害の主要な原因の１つである。鬱血性心不全は基本的には疾患ではなく、身体の様々な組織および器官の酸素要求を満たすために、心臓が十分な血液供給を行うことができない状態である。その結果、体液が心臓および他の器官（肺など）に蓄積し、周りの組織に広がる。ＣＨＦは、多くの場合、冠状動脈疾患、心筋梗塞、心筋症、心臓弁異常およびその他などの心臓血管障害の１つである。
【０００４】
従来、ＣＨＦは、α−アドレナリン作動性アゴニスト、β−アドレナリン作動性アンタゴニスト、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、強心配糖体、利尿剤、硝酸塩、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プラゾシンおよび様々な血管拡張剤を含む非常に様々な薬物を用いて処置されている。しかし、これらの薬物はすべて望ましくない副作用を有している。例えば、α−アドレナリン作動性アゴニストの使用は末梢組織の浮腫を生じさせる。β−アドレナリン作動性薬剤は、初期には効果的であるが、長期間の使用により、薬物に対する脱感作の進行的発症が生じる。強心配糖体による処置は、毒性副作用がＣＮＳにおいて、そしてまた胃腸系および呼吸系において生じることがよく知られている。強心配糖体は前不整脈作用をさらに生じさせる。利尿剤による処置は様々な有害作用をもたらし得る。その最も重篤なものとして、低ナトリウム血症、低カリウム血症および高塩素血症性代謝性アルカローシスなどの電解質異常が含まれる。
【０００５】
ＣＨＦの現在の処置方法に関連する他の問題は、カルシウムチャンネルアンタゴニスト（ベラパミル、ジルチアゼムおよびニフェジピン等）などの薬物によって例示される。これらの薬剤もまた、初期にはＣＨＦの症状の改善をもたらすが、長期間の薬剤の使用により薬剤は効かなくなる。さらに、カルシウムチャンネルアンタゴニストは、そのように処置された患者の死亡率を増大させることが知られている。これは、そのような化合物が酸素消費を増大させるように作用し、これによりさらなるストレスが弱った心臓に加えられるからである。
【０００６】
ＣＨＦは、進行性の左心室の収縮機能不全を特徴とする。従って、ＣＨＦを処置する望ましい方法は、心臓におけるエネルギー生産の効率を増大させ、それにより心臓の拍出能力および機械的能力を増大させることによって収縮機能を高める方法である。
【０００７】
正常な心臓では、収縮機能に必要なエネルギーの大部分は、１）脂肪酸の酸化的リン酸化と、それよりも少ない程度ではあるが、２）乳酸およびグルコースの酸化との２つのプロセスによって作られているが、後者のプロセスの方が効率的である。しかし、ＣＨＦ患者では、脂肪酸が同時に増大しており、その結果、脂肪酸の比較的効率の悪い代謝から得られるエネルギーの量が、運動により誘導されるストレスのときに増大し、そしてグルコースおよび乳酸のより効率的な酸化によって生じるエネルギーの量が低下する。その結果、心不全状態の心臓は、非効率的なエネルギー生成によってさらに弱められる。
【０００８】
従って、心筋の酸素要求を増大させることなく、心臓における基質使用を脂肪酸からグルコース／乳酸に切り換え、従って左心室の機能を改善する薬剤を用いてＣＨＦを処置する方法を提供することが求められている。そのような薬物は、心臓の収縮性を刺激するように直接的に作用せず、あるいは血圧および／または心拍数の変化などの副作用を生じさせないこともまた好ましい。なぜなら、そのような薬物は、ＣＨＦ患者の死亡率の増大と関連しているからである。
【０００９】
米国特許第４，５６７，２６４号（この明細書は参考として本明細書中に組み込まれる）には、カルシウムの流入を阻止する性質を有すると言われる様々な化合物が開示されている。特に、これらの化合物の１つである（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−１−ピペラジンアセトアミド（これはラノラジンとして知られている）が、現在、狭心症の処置について臨床試験を受けている。ＣＨＦを処置するためのカルシウムチャンネルアンタゴニストに一般に伴う様々な欠点にもかかわらず、驚くべくことに、その特許に開示された様々な化合物が上記の欠点を有していないことが発見された。‘２６４号特許の様々な化合物は、部分的な脂肪酸酸化（ｐＦｏｘ）阻害特性を有する結果としてその有益な作用を発揮すること、そしてそれらの化合物がＣＨＦの処置に有益であることが見出された。特に、本発明の化合物は、心臓における基質使用を脂肪酸からグルコース／乳酸に切り換え、従って左心室の機能を改善し、その一方で、カルシウム流入阻止剤からそのすべてが予想される、血圧および／または心拍数の変化などの有害な副作用を生じさせず、そして心臓収縮性を刺激するように直接的な作用を有しない。
【００１０】
‘２６４号特許の化合物の従来の薬学的配合物に関連する問題の１つは、化合物の大きな酸溶解性が迅速な薬物の吸収およびクリアランスをもたらし、これにより血漿中濃度の望ましくない大きな変動を生じさせるためにそれらの生物利用性が低いということである。また、そのような化合物は作用の継続時間が短く、従って十分な処置のためには頻繁な経口投与が余儀なくされている。従って、’２６４号特許の化合物、特にラノラジンを、鬱血性心不全を処置するためにラノラジンの持続した治療的に効果的な血漿中濃度をもたらす投薬形態物で投与するための方法が求められている。
【００１１】
米国特許第５，５０６，２２９号（これは参考として本明細書中に組み込まれる）には、ラノラジンの使用が、心筋または骨格筋または脳組織に対するカルジオプレギア障害、低酸素障害または再灌流障害を含む物理的または化学的な攻撃を受ける組織を処置するために、そして移植における使用のために開示されている。
【００１２】
米国特許第５，４７２，７０７号（この明細書は参考として本明細書中に組み込まれる）には、過冷却された液体ラノラジンをハードゼラチンカプセルまたはソフトゲルの充填溶液として用いる高用量経口配合物が開示されている。
【００１３】
国際特許出願公開ＷＯ００１３６８７（この明細書は参考として本明細書中に組み込まれる）には、狭心症の処置において使用されるラノラジンの持続放出性配合物が開示されている。
【００１４】
（発明の要約）
１つの局面において、本発明は、哺乳動物における鬱血性心不全を処置する方法を提供する。この方法は、好ましくは心拍数または血圧に対する影響を有することなく、脂肪酸の酸化を部分的に阻害する化合物の治療的に効果的な量を、その処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む。投与は、好ましくは、ボーラス、連続注入、またはボーラスおよび連続注入の組合せとして、あるいは経口的に活性な持続放出性配合物として行われる。
【００１５】
別の局面において、本発明は、哺乳動物における鬱血性心不全を処置する方法で、下記の式Ｉの部分的な脂肪酸酸化阻害剤ならびにその薬学的に受容可能な塩およびエステルを、その処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する：
【化２】

式中、Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^４がメチルではないという条件で、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、またはＮが必要に応じて置換されたアルキルアミドであり、
あるいは、Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって−ＯＣＨ_２Ｏ−を形成し、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して、水素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、またはジ低級アルキルアミノであり、あるいは
Ｒ^６およびＲ^７は、ともに−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、または
Ｒ^７およびＲ^８は、ともに−ＯＣＨ_２Ｏ−を形成し、
Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであり、かつ　Ｗは酸素またはイオウである。
【００１６】
好ましい化合物は、ラセミ混合物としてＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−１−ピペラジンアセトアミドと呼ばれ、またはその異性体である。
【００１７】
さらに別の局面において、本発明は、哺乳動物における鬱血性心不全を処置する方法で、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物の治療的に効果的な量を、ボーラスとして、または連続注入によって、または両者の組合せによって静脈内投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
さらに別の局面において、本発明は、哺乳動物における鬱血性心不全を処置する方法で、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物の治療的に効果的な量を、持続放出性の薬学的組成物として、好ましくは経口的に投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
さらに別の局面において、本発明は、哺乳動物における鬱血性心不全を処置する方法で、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物の治療的に効果的な量を、化合物の血漿中レベルが治療的レベルで維持される様式で投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
１つの好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、少なくとも（０．３５±０．０３ｎｇ／ｍｌ）３５０±３０ｎｇ／ｍｌの式Ｉの化合物の血漿中レベルが少なくとも１２時間にわたってもたらされる様式でｉｖ注入によって投与される。
【００２１】
別の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の血漿中濃度を、４０００ｎｇ／ｍｌの最大値で、好ましくは約８５０から４０００ｎｇ塩基／ｍＬで、少なくとも１２時間にわたって維持する持続放出性配合物として投与される。
【００２２】
（発明の詳細な説明）
定義および一般的パラメーター
本明細書中で使用されている下記の語句および表現は、一般に、それらが使用されている文脈が別途示す範囲を除いて、下記に示された意味を有するものとする。
【００２３】
「アミノカルボニルメチル」は、下記の構造を有する基をいう：
【化３】

式中、Ａは結合点を表す。
【００２４】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【００２５】
「低級アシル」は、下記の構造を有する基をいう：
【化４】

式中、Ｒは、本明細書中で定義される低級アルキルであり、Ａは結合点を表す。これには、アセチル、プロパノイル、ｎ−ブタノイルおよびその他のような基が含まれる。
【００２６】
「低級アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルなどの、１個から４個の炭素の非分枝状飽和炭化水素鎖をいう。
【００２７】
「低級アルコキシ」は、Ｒが本明細書中で定義されるような低級アルキルである−ＯＲ基をいう。
【００２８】
「低級アルキルチオ」は、Ｒが本明細書中で定義されるような低級アルキルである−ＳＲ基をいう。
【００２９】
「低級アルキルスルフィニル」は下記の式の基をいう：
【化５】

式中、Ｒは、本明細書中で定義されるような低級アルキルであり、Ａは結合点を表す。
【００３０】
「低級アルキルスルホニル」は下記の式の基をいう：
【化６】

式中、Ｒは、本明細書中で定義されるような低級アルキルであり、Ａは結合点を表す。
【００３１】
「Ｎが必要に応じて置換されたアルキルアミド」は、下記の構造を有する基をいう：
【化７】

式中、Ｒは独立して水素または本明細書中で定義されるような低級アルキルであり、Ｒ’は本明細書中で定義されるような低級アルキルであり、Ａは結合点を表す。
【００３２】
「異性体」は、同じ原子質量および原子数を有するが、１つまたは複数の物理的性質または化学的性質が異なる化合物をいう。式Ｉの化合物の異性体はすべて本発明の範囲内である。
【００３３】
「必要に応じて使用される」または「必要な場合には」は、続いて記載された事象または状況が存在してもよく、または存在しなくてもよいこと、そして記載されたことには、前記の事象または状況が存在する場合、および前記の事象または状況が存在しない場合が含まれることを意味する。
【００３４】
用語「治療的に効果的な量」は、当該処置を必要とする哺乳動物に投与されたときに、下記に定義されるように処置を行うために十分である式Ｉの化合物のそのような量をいう。治療的に効果的な量は、処置されている対象者および疾患状態、対象者の体重および年齢、疾患状態の重篤度、投与様式などに依存して変化するが、当業者によって容易に決定することができる。
【００３５】
用語「処置」または用語「処置する」は、哺乳動物における疾患の任意の処置を意味する。これには下記が含まれる：
（ｉ）疾患の防止、すなわち、疾患の臨床的症状を発症させないこと；
（ｉｉ）疾患の阻害、すなわち、診療的症状の発症を停止させること；および／または
（ｉｉｉ）疾患の軽減、すなわち、臨床的症状の退行を生じさせること。
【００３６】
多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類似する基が存在することにより、酸および／または塩基の塩を形成することができる。用語「薬学的に受容可能な塩」は、式Ｉの化合物の生物学的な有効性および性質を保持する塩で、生物学的に望ましくない塩またはそれ以外にも望ましくない塩でない塩をいう。薬学的に受容可能な塩基付加塩を無機塩基および有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、例としてだけであるが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。有機塩基に由来する塩には、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環アミン、ジ複素環アミン、トリ複素環アミン、ならびにアミン上の置換基の少なくとも２つが異なり、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびその他からなる群から選択される混合型のジ−アミンおよびトリ−アミンなどの、一級アミン、二級アミンおよび三級アミンの塩が含まれるが、これらに限定されない。また、２つまたは３つの置換基がアミノ窒素と一緒になって、複素環基またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。
【００３７】
「部分的な脂肪酸酸化阻害剤」は、脂肪酸の酸化からのＡＴＰの産生を抑制し、その結果、グルコースおよび乳酸の酸化からのＡＴＰの産生を刺激する化合物をいう。心臓では、ＡＴＰ産生の大部分は脂肪酸の代謝を介して得られている。グルコースおよび乳酸の代謝は、それよりも少ないＡＴＰ産生をもたらす。しかし、脂肪酸からのＡＴＰの生成は、酸素消費に関して、グルコースおよび乳酸の酸化からのＡＴＰの生成よりも効率的ではない。従って、ｐＦｏｘ阻害剤の使用は、消費された酸素の１分子あたりより多くのエネルギー産生をもたらし、これにより、心臓をより効率的に活動させることができる。従って、ｐＦｏｘ阻害剤は、酸素レベルが低下している虚血性環境では特に有用である。
【００３８】
薬学的組成物および投与
式Ｉの化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。従って、本発明は、有効成分として１つまたは複数の式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルと、１つまたは複数の薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア（不活性な固体の希釈剤および充填剤を含む）、希釈剤（無菌の水溶液および様々な有機溶媒を含む）、透過性増強剤、可溶化剤およびアジュバントとを含有する薬学的組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて投与することができる。そのような組成物は、製薬分野では十分に知られている方法で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第１７版（１９８５）、および”Ｍｏｄｅｒｎ　Ｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃｓ”、Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、第３版（編者：Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ）を参照のこと）。
【００３９】
式Ｉの化合物は、例えば、参考として組み込まれるそのような特許および特許出願に記載されているように、類似する有用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって、単回用量物または多回用量物のいずれかで投与することができる。そのような投与様式には、直腸、口内、鼻腔内および経皮的な経路、動脈内注射により、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口的、局所的、吸入剤として、またはステント（例えば、動脈に挿入される円筒状ポリマー）などの含浸デバイスまたは被覆デバイスによるものが含まれる。
【００４０】
１つの好ましい投与様式は非経口的であり、特に注射によるものである。本発明の新規な組成物が注射による投与のために配合され得る形態には、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油またはピーナッツ油、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロースまたは無菌の水溶液、および類似する薬学的なビヒクルとの水性または油性の懸濁物またはエマルションが含まれる。生理的食塩水における水溶液もまた注射のために従来的に使用されるが、本発明との関連ではあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液状のポリエチレングリコールおよびその他（および好適なそれらの混合物）、シクロデキストリン誘導体および植物油もまた用いることができる。例えば、レシチンなどのコーティング物を使用することによって、分散の場合には必要とされる粒子サイズを維持することによって、そして界面活性剤を使用することによって、適正な流動性を維持することができる。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどにより微生物の作用を防止することができる。
【００４１】
無菌の注射液は、必要とされる量の式Ｉの化合物を、適切な溶媒に、必要に応じて、上記に列記された様々な他の成分とともに配合し、その後、ろ過滅菌することによって調製される。一般には、分散物が、基材分散媒体と、上記に列記された成分に由来する必要とされる他の成分とを含有する無菌のビヒクルに、様々な滅菌された有効成分を配合することによって調製される。無菌の注射液を調製するために無菌の粉末とした場合に、好ましい調製方法は、有効成分と、前もって無菌ろ過されたその溶液に由来する何らかのさらなる成分と、からなる粉末が得られる真空乾燥技術および凍結乾燥技術である。
【００４２】
式Ｉの化合物は、本開示に照らして当業者に知られている様々な手順を使用して、例えば、拡散によってステントに含浸させることができ、または、例えば、ゲル形態などでステントにコーティングすることができる。
【００４３】
経口投与は、式Ｉの化合物を投与するための別の投与経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性コーティング錠剤などによって行うことができる。式Ｉの化合物を少なくとも１つ含む薬学的組成物を作製する際、有効成分は、通常、賦形剤によって希釈され、かつ／またはカプセル、サッシュ、ペーパーまたは他の容器の形態であり得るキャリア内に包まれる。賦形剤が希釈剤として役立つ場合、賦形剤は、有効成分に対するビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する（上記のような）固体、半固体または液体の物質であり得る。従って、組成物は、錠剤、ピル、粉末剤、トローチ剤、サッシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、坐薬、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体媒体で）、例えば１０重量％までの活性な化合物を含有する軟膏、ソフトゼラチンカプセルおよびハードゼラチンカプセル、無菌の注射液、ならびに無菌包装粉末剤の形態にすることができる。
【００４４】
好適な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。配合物は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイルなどの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；メチルヒドロキシ安息香酸およびプロピルヒドロキシ安息香酸などの保存剤；甘味剤；および風味剤をさらに含むことができる。
【００４５】
本発明の好ましい組成物は、患者への投与後に、有効成分の迅速放出、持続放出または遅延放出が得られるように配合され、特に、持続放出性配合物が得られるように配合される。本発明の最も好ましい化合物は、（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−１−ピペラジンアセトアミドと呼ばれるラノラジンである。別途述べられる場合を除き、本明細書書および実施例において使用されるラノラジンの血漿中濃度はラノラジンの遊離塩基を示す。
【００４６】
経口投与される徐放性薬物送出システムには、浸透圧ポンプシステム、およびポリマー被覆リザーバーまたは薬物−ポリマーマトリックス配合物を含有する溶解システムが含まれる。徐放性システムの様々な例が、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２５１４号および同第５，６１６，３４５号ならびに国際特許出願公開ＷＯ００１３６８７に示されている。本発明の方法において使用される別の配合物では、経皮送出デバイス（「パッチ」）が用いられる。そのような経皮送出パッチは、本発明の化合物を制御された量で連続的または間断的に注入するために使用することができる。薬学的薬剤を送出するための経皮パッチの組み立ておよび使用はこの分野では十分に知られている。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。そのようなパッチは、薬学的薬剤の連続的な送出、パルス的な送出またはオンデマンド送出のために組み立てることができる。
【００４７】
組成物は、好ましくはユニット投薬形態物に配合される。用語「ユニット投薬形態物」は、所望する治療効果を得るために計算された所定量の活性物質を好適な薬学的賦形剤とともに各ユニットが含有する、ヒト対象者および他の哺乳動物に対する単位投薬物として好適な物理的に分離したユニット物をいう（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）。しかし、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、処置される状態、選ばれた投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度などを含む関連する状況を考慮して医師によって決定されることが理解される。
【００４８】
錠剤などの固体の組成物を調製するために、主有効成分を薬学的賦形剤に混合し、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体の予備配合組成物を形成する。この予備配合組成物が均質と呼ばれる場合、錠剤、ピルおよびカプセルなどの等しく効果的なユニット投薬物に組成物が容易に分割され得るように、有効成分が組成物全体に均一に分散されていることが意味される。
【００４９】
本発明の錠剤またはピルは、持続した作用の利点をもたらす投薬形態物が提供されるように、または胃の酸条件から保護されるようにコーティングまたはそうでなければ配合することができる。例えば、錠剤またはピルは内側投薬成分と外側投薬成分とを含むことができる。後者は、前者を覆う包被の形態である。これらの２つの成分は、胃における分解に耐え、そして内側成分を十二指腸に無傷で通過させるか、放出を遅らせることができる腸溶性の層によって隔てることができる。様々な物質をそのような腸溶性の層または被覆物のために使用することができる。そのような物質には、多数のポリマー酸、ならびにポリマー酸と、セラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。
【００５０】
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に受容可能な水性溶媒または有機溶剤またはそれらの混合物における溶液および分散物、ならびに粉末が含まれる。このような液体組成物または固体組成物は、上記に記載されるような好適な薬学的に受容可能な賦形剤を含有することができる。好ましくは、組成物は、局所的または全身的な作用のために、経口経路または鼻腔呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に受容可能な溶媒における組成物は、不活性ガスの使用によって霧状にすることができる。霧状にされた溶液は噴霧デバイスから直接吸入することができ、あるいは噴霧デバイスを顔面マスクテントに、または断続的な陽圧呼吸装置に取り付けることができる。溶液、分散物または粉末の組成物は、適切な様式で配合物を送出するデバイスから、好ましくは経口的または鼻腔的に投与することができる。
【００５１】
ラノラジンの静脈内配合物は下記のような無菌充填プロセスによって製造される。好適な容器において、必要量のデキストロース一水和物が注射用水（ＷＦＩ）に約７８％の最終バッチ重量で溶解される。引き続き攪拌しながら、必要量のラノラジン遊離塩基がこのデキストロース溶液に加えられる。ラノラジンの溶解を促進するために、溶液のｐＨが、０．１Ｎまたは１Ｎの塩酸溶液を用いて３．８８から３．９２の目標値に調節される。さらに、０．１ＮのＨＣｌまたは１．０ＮのＮａＯＨを用いて、溶液を３．８８から３．９２の目標ｐＨに最終調節することができる。ラノラジンを溶解させた後、このバッチはＷＦＩで最終重量に調節される。操作途中の仕様が満たされていることが確認されたら、ラノラジンのバルク溶液は、２枚の０．２μｍ滅菌フィルターによる無菌ろ過によって滅菌される。続いて、無菌のラノラジンバルク溶液は無菌のガラスバイアルに無菌的に充填され、そして無菌的に無菌の栓がされる。
【００５２】
栓をされたバイアルは、その後、清浄なフリップトップ式のアルミニウムシールで封がされる。
【００５３】
本発明の持続放出性配合物は、好ましくは、化合物と、胃内のｐＨ（典型的には約２）および腸内のｐＨ（典型的には約５．５）の範囲にわたって水性媒体における溶解速度を制御する部分的に中和されたｐＨ依存性結合剤との十分に混合された混合物を含む圧縮成形錠剤の形態にされる。
【００５４】
化合物の持続した放出をもたらすために、１つまたは複数のｐＨ依存性結合剤が、配合物が胃および胃腸管を通過したときに配合物が薬物をゆっくり連続的に放出するように化合物の溶解プロフィルを制御するために選ばれる。１日に２回投与されるのに十分な化合物を含有する持続放出性配合物は、化合物の放出が速すぎる（「用量ダンピング」）場合、不都合な副作用を生じさせることがあるので、ｐＨ依存性結合剤の溶解制御能は、持続放出性配合物では特に重要である。
【００５５】
従って、本発明において使用される好適なｐＨ依存性結合剤は、（ｐＨが約４．５よりも低い）胃に留まっているときには錠剤からの薬物の迅速な放出を阻害し、かつ（ｐＨが一般に約４．５よりも高い）下部の胃腸管において投薬形態物からの化合物の治療量の放出を促進する結合剤である。「腸溶性」の結合剤およびコーティング剤として製薬分野において知られている多くの物質は所望するｐＨ溶解特性を有する。これらの物質には、フタル酸誘導体（ビニルポリマーおよびビニル共重合体のフタル酸誘導体など）、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、酢酸アルキルセルロース、およびそれらの部分エステル、ならびに低級アルキルアクリル酸および低級アルキルアクリル酸塩のポリマーおよび共重合体、およびその部分エステルが含まれる。
【００５６】
持続放出性配合物を作製するために化合物とともに使用され得る好ましいｐＨ依存性結合剤物質はメタクリル酸共重合体である。メタクリル酸共重合体は、メタクリル酸と中性アクリレートまたはメタクリレートエステル（アクリル酸エチルまたはメタクリル酸メチルなど）との共重合体である。非常に好ましい共重合体はメタクリル酸共重合体タイプＣ（米国薬局方）である（これは、４６．０％から５０．６％のメタクリル酸ユニットを有する、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体である）。そのような共重合体は、Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａからオイドラギト（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌ１００−５５（粉末として）またはＬ３０Ｄ−５５（水における３０％分散物として）として市販されている。持続放出性の配合投薬形態物において単独または組合せで使用され得る他のｐＨ依存性結合剤物質には、ヒドロキシプロピルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、セルロースアセタートフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、ポリビニルピロリドンフタラートなどが含まれる。１つまたは複数のｐＨ依存性結合剤は、本発明の投薬形態物中には、約１ｗｔ％から約２０ｗｔ％の範囲の量で、より好ましくは約５ｗｔ％から約１２ｗｔ％の範囲の量で、最も好ましくは約１０ｗｔ％の量で存在する。
【００５７】
１つまたは複数のｐＨ非依存性結合剤を経口用投薬形態物にある持続放出性の配合物で使用することができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、中性ポリ（メタ）アクリレートエステルなどのｐＨ依存性結合剤および粘度増強剤はそれ自体、確認されたｐＨ依存性結合剤によってもたらされる必要な溶解制御を提供しないことには留意しなければならない。ｐＨ非依存性結合剤は、本発明の配合物中には、約１ｗｔ％から約１０ｗｔ％の範囲の量で、好ましくは約１ｗｔ％から約３ｗｔ％の範囲の量で、最も好ましくは約２．０ｗｔ％の量で存在する。
【００５８】
表１に示されるように、本発明の好ましい化合物であるラノラジンは、ｐＨが約６．５よりも大きい水溶液には比較的不溶性であるが、ｐＨが約６未満では溶解性が劇的に増大し始める。
【００５９】
【表１】

【００６０】
配合物におけるｐＨ依存性結合剤の含有量を増大させると、胃において見出されるｐＨの典型である４．５未満のｐＨでは、配合物からの化合物の持続放出性形態の放出速度が低下する。結合剤によって形成される腸溶性コーティングは、化合物の溶解性がより低いｐＨ４．５よりも大きいところでは溶解性がほとんどなく、相対的な放出速度を増大させる。ｐＨ依存性結合剤を適正に選ぶことにより、配合物からの化合物のより迅速な放出速度がｐＨ４．５よりも大きいところで可能になるが、放出速度は低いｐＨで大きな影響を受ける。結合剤を部分的に中和することにより、個々の顆粒の周りに形成されるラテックス様薄膜への結合剤の変換が促進される。従って、ｐＨ依存性結合剤のタイプおよび量ならびに部分的な中和組成物の量が、配合物からの化合物の溶解速度を細かく制御するために選ばれる。
【００６１】
本発明の投薬形態物は、（約４．５未満の）低いｐＨで溶解速度が著しく低下するように、化合物の放出速度が調節される持続放出性配合物を得るために十分な量のｐＨ依存性結合剤を有しなければならない。メタクリル酸共重合体タイプＣ（米国薬局方）（オイドラギト（登録商標）Ｌ１００−５５）の場合、ｐＨ依存性結合剤の好適な量は５％から１５％である。ｐＨ依存性結合剤は、典型的には結合剤のメタクリル酸カルボキシル基の約１％から２０％が中和される。しかし、中和度は約３％から６％の範囲にあることが好ましい。持続放出性配合物は、また、化合物およびｐＨ依存性結合剤と十分に混合された薬学的賦形剤を含有することができる。薬学的に受容可能な賦形剤として、例えば、ｐＨ非依存性結合剤または薄膜形成剤を挙げることができ、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、中性ポリ（メタ）アクリラートエステル（例えば、Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａによりオイドラギト（登録商標）ＮＥの商品名で販売されているメタクリル酸メチル／アクリル酸エチル共重合体）、デンプン、ゼラチン、糖、カルボキシメチルセルロースなどが挙げられる。他の有用な薬学的賦形剤には、ラクトース、マンニトール、乾燥デンプン、微結晶セルロースおよびその他などの希釈剤；ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ソルビタンエステルおよびその他などの表面活性剤；着色剤および風味剤が含まれる。滑沢剤（タルク（ｔａｌｃ）およびステアリン酸マグネシウムなど）および他の錠剤化助剤もまた必要な場合には存在する。
【００６２】
本発明の持続放出性配合物は、化合物の含有量が約５０重量％以上から約９５重量％以上で、より好ましくは約７０重量％以上から約９０重量％以上で、最も好ましくは約７０重量％から約８０重量％であり、ｐＨ依存性結合剤の含有量が５％から４０％で、好ましくは５％から２５％で、より好ましくは５％から１５％であり、投薬形態物の残部には、ｐＨ非依存性結合剤、フィラー、および必要に応じて使用される賦形剤が含まれる。
【００６３】
本発明の１つの特に好ましい持続放出性配合物を下記の表２に示す。
【００６４】
【表２】

【００６５】
本発明の持続放出性配合物は下記のように調製される：化合物およびｐＨ依存性結合剤ならびに何らかの必要に応じて使用される賦形剤を十分に混合（乾式混合）する。その後、乾式混合された混合物を、混合された粉末にスプレーされる強塩基の水溶液の存在下で造粒する。粒状物を乾燥し、ふるい分けし、必要に応じて使用される滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）と混合され、そして錠剤に圧縮成形される。強塩基の好ましい水溶液は、水（２５％までの水混和性溶媒（低級アルコールなど）を必要に応じて含有する）における、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物の溶液であり、好ましくは水酸化ナトリウムの溶液である。
【００６６】
得られた錠剤は、識別目的、味遮蔽目的のために、そして飲み込みの容易さを改善するために、必要に応じて使用される薄膜形成剤でコーティングすることができる。薄膜形成剤は、典型的には、錠剤重量の２％から４％の範囲の量で存在する。好適な薄膜形成剤はこの分野では十分に知られており、これには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレート共重合体（メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸メチル−ブチルの共重合体−オイドラギト（登録商標）Ｅ−Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ）などが含まれる。これらの薄膜形成剤は、着色剤、可塑剤および他の補助成分を必要に応じて含有することができる。
【００６７】
圧縮成形された錠剤は、好ましくは、８Ｋｐの圧縮に耐えるのに十分な硬度を有する。錠剤のサイズは、主に、錠剤中の化合物の量に依存する。錠剤は、３００ｍｇから１１００ｍｇの化合物の遊離塩基を含む。好ましくは、錠剤は、４００ｍｇから６００ｍｇ、６５０ｍｇから８５０ｍｇおよび９００ｍｇから１１００ｍｇの範囲の量における化合物の遊離塩基を含む。
【００６８】
溶解速度を変化させるために、化合物含有粉末が湿式混合される時間が制御される。好ましくは、粉末の総混合時間、すなわち、粉末が水酸化ナトリウム溶液にさらされる時間は、１分から１０分の範囲であり、好ましくは２分から５分の範囲である。造粒後、粒子は造粒機から取り出され、約６０℃で乾燥するために流動床乾燥機内に置かれる。
【００６９】
これらの方法は、化合物を、より薬学的に一般的な二塩酸塩の塩または別の塩もしくはエステルとしてではなく、その遊離塩基として使用したときに、化合物のより低い最大血漿中レベルを提供し、なおも化合物の効果的な血漿中濃度を投与後１２時間以上までにわたって提供する持続放出性配合物をもたらすことが見出された。遊離塩基の使用は少なくとも１つの利点をもたらす。すなわち、遊離塩基の分子量は二塩酸塩の分子量の８５％にすぎないので、錠剤中の化合物の割合を増大させることができる。このようにして、化合物の効果的な量の送出が、投薬ユニットの物理的サイズを制限しながら達成される。
【００７０】
本発明の持続放出性配合物における別の利点は、持続放出性配合物が、本質的には溶媒として水のみを伴い、そして標準的な製薬処理技術および製薬装置を利用するプロセスによって調製されるということである。
【００７１】
本発明の持続放出性配合物は、鬱血性心不全を処置するために使用することができる。この持続放出性投薬配合物は、哺乳動物の鬱血性心不全に対する処置として、最も好ましくはヒトにおける鬱血性心不全に対する処置として使用されることが最も好ましい。
【００７２】
本発明の経口用持続放出性投薬配合物は、患者において約５５０ｎｇ塩基／ｍＬから７５００ｎｇ塩基／ｍＬの間にある、治療レベルの閾値を超え、最大許容レベルを超えない血漿中の化合物レベルを維持するために、２４時間の間において１回、２回または３回投与される。これは、約６４４ｎｇ／ｍＬから約８７８２ｎｇ／ｍＬの範囲の化合物量に対応する。さらに、持続放出性配合投薬形態物の経口摂取の時期は、血漿中の化合物レベルが約７５００ｎｇ塩基／ｍＬを越えないことを保証するように、好ましくは血漿中レベルが約５０００ｎｇ塩基／ｍＬを越えることがないように、最も好ましくは血漿中レベルが３８００ｎｇ塩基／ｍＬを越えることがないように制御されなければならない。最大血漿中レベルを同時に約ｎｇ／ｍＬ以下に制限することが有益であり得るいくつかの場合において、最低の血漿中レベルは、好ましくは、約１０００ｎｇ塩基／ｍＬ未満に低下させるべきではなく、そして場合により、１７００ｎｇ塩基／ｍＬ未満に低下させるべきではない。
【００７３】
約１０００ｎｇ塩基／ｍＬから約３８００ｎｇ塩基／ｍＬの好ましい血漿中レベルを達成するためには、本明細書中に記載される経口投薬形態物は１日に１回または２回投与されることが好ましい。投薬形態物が１日に２回投与される場合、経口投薬形態物は約１２時間の間隔で投与されることが好ましい。
【００７４】
本発明の経口用持続放出性投薬形態物を、血漿中のレベルが制御される様式で配合し、投与することに加えて、最大血漿中レベルと最低血漿中レベルとの差を最小限にすることもまた重要である。最大血漿中レベルは、典型的には、投薬形態物を最初に摂取した後の３０分から８時間以上で達成され、一方、最低血漿中レベルは、予定されている次の投薬形態物を摂取するときの前後で達成される。本発明の持続放出性投薬形態物は、最低レベルの８倍を越えない最大有効成分レベル、好ましくは最低レベルの４倍を越えない最大有効成分レベル、最も好ましくは最低レベルの２倍を越えない最大有効成分レベルを可能にする様式で投与されることが好ましい。
【００７５】
本発明の持続放出性配合物は、多くても１日に２回の投与を可能にしながら、血漿中濃度の変動を最小限にするという治療的利点を提供する。本発明の配合物は単独で投与することができ、または治療的に効果的な血漿中濃度の迅速な達成が所望される場合には即時放出性配合物と組み合わせて（少なくとも初期には）投与することができ、または可溶性ＩＶ配合物および経口用投薬形態物によって投与することができる。
【００７６】
下記の実施例は本発明を表しているが、請求項の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【００７７】
（実施例）
本実施例を通して、下記のことを留意しなければならない：
（１）即時放出（ＩＲ）性配合物の経口用量が二塩酸塩の塩のカプセルまたは錠剤として投与され、そして二塩酸塩の塩として表されていること。
【００７８】
（２）持続放出（ＳＲ）性配合物の経口用量が有効成分の遊離塩基の錠剤として投与され、そして遊離塩基として表されていること。
【００７９】
（３）ＩＲ配合物およびＳＲ配合物が同じ研究において比較された場合、用量は塩基および二塩酸塩の両方に関して表されている。二塩酸塩対塩基の換算計数は０．８５４である（例えば、４００ｍｇの二塩酸塩×０．８５４＝３４２ｍｇの遊離塩基等価物）。
【００８０】
（４）すべての血漿中レベルおよび薬物動態学的パラメーターは遊離塩基のレベルとして表されている。
【００８１】
本明細書中で使用されている他の用語の定義を下記に示す：
ＡＮＯＶＡ＝分散分析
ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸
ＡＵＣ_ｘ＝ｘ時間後または時間間隔の曲線下の面積
ｂｉｄ＝１日に２回
Ｃ_ｍａｘ＝最大濃度
Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}＝ＩＲ配合物については服用後８時間、実施例２のＳＲ配合物ＡからＣについては服用後１２時間における残留濃度
Ｃ_ｘ＝時間ｘにおける濃度
ＥＣＧ＝心電計的
ＥＴＴ＝トレッドミル運動試験
ＬＶ＝左心室
Ｐｂｏ＝プラセボ
ＰＤＨ＝ピルビン酸デヒドロゲナーゼ
ｔｉｄ＝１日に３回
Ｔ_ｍａｘ＝最大濃度までの時間
下記の実施例は、ラノラジンによって例示される式Ｉの化合物を含有する代表的な配合物の調製および使用を説明していることに留意しなければならない。
【００８２】
（実施例１）
ラノラジンの静脈内の配合物は、下記のような無菌充填プロセスによって製造される。好適な容器において、必要量のデキストロース一水和物が注射用水（ＷＦＩ）に約７８％の最終バッチ重量で溶解される。引き続き攪拌しながら、必要量のラノラジン遊離塩基がこのデキストロース溶液に加えられる。ラノラジンの溶解を促進するために、溶液のｐＨが、０．１Ｎまたは１Ｎの塩酸溶液を用いて３．８８から３．９２の目標値に調節される。さらに、０．１ＮのＨＣｌまたは１．０ＮのＮａＯＨを用いて、溶液を３．８８から３．９２の目標ｐＨに最終調節することができる。ラノラジンを溶解させた後、このバッチはＷＦＩで最終重量に調節される。操作途中の仕様が満たされていることが確認されたら、ラノラジンのバルク溶液は、２枚の０．２μｍ滅菌フィルターによる無菌ろ過によって滅菌される。続いて、無菌のラノラジンバルク溶液は無菌のガラスバイアルに無菌的に充填され、そして無菌的に無菌の栓がされる。栓がされたバイアルは、その後、清浄なフリップトップ式のアルミニウムシールで封がされる。
【００８３】
（実施例２）
本実施例は、即時放出（ＩＲ）性ラノラジン配合物の調製方法を記載する。ラノラジン二塩酸塩（４０００ｇ）、微結晶セルロース（６５０ｇ）、ポリビニルピロリドン（１００ｇ）およびクロスカルメロースナトリウム（１００ｇ）の各粉末をＦｉｅｌｄｅｒ　ＰＭＡ６５混合機−造粒機で十分に混合し、その後、混合しながら十分な水を加えて、粒状物にした。粒状物をＡｅｒｏｍａｔｉｃ　Ｓｔｒｅａ−５流動床乾燥機で乾燥し、ふるい分けして、ステアリン酸マグネシウム（１００ｇ）と混合した。混合物を、例えば、１カプセルあたり４００ｍｇのラノラジン二塩酸塩（３４２ｍｇのラノラジン遊離塩基に等しい）の用量を達成するために、１カプセルあたり５００ｍｇの充填重量にハードゼラチンカプセルに充填したが、３０ｍｇから４００ｍｇのラノラジン二塩酸塩の充填重量に充填しても良い。
【００８４】
（実施例３）
本実施例は、持続放出（ＳＲ）性ラノラジン配合物の調製方法を記載する。ＳＡ配合物Ａと呼ばれ、ｐＨ依存性結合剤およびｐＨ非依存性結合剤を含む持続放出（ＳＲ）性配合物を、ラノラジン（２５００ｇ）、メタクリル酸共重合体タイプＣ（オイドラギト（登録商標）Ｌ１００−５５−Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ）（１０００ｇ）、微結晶セルロース（アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）１００ｇ）（７１０ｇ）およびポリビニルピロリドンの各粉末を一緒にして、Ｆｉｅｌｄｅｒ　ＰＭＡ６５混合機−造粒機で十分に混合することによって調製した。混合物を、水酸化ナトリウム（４０ｇ）の水溶液を用いて造粒し、そしてメタクリル酸メチル／アクリル酸エチル共重合体（オイドラギト（登録商標）ＮＥ３０Ｄ−Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ）（１６６７ｇ）の３０％水性分散物をこの湿った塊に加えた。得られた粒状物をＡｅｒｏｍａｔｉｃ　Ｓｔｒｅａ−５流動床乾燥機で乾燥し、ふるい分けして、クロスカルメロースナトリウム（１００ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５０ｇ）と混合した。この混合物を、１錠あたり３４２ｍｇのラノラジン遊離塩基の用量を達成するために、ＭａｎｅｓｔｙＢ錠剤プレス機で６８４ｍｇの錠剤に圧縮成形した。この配合物はＳＲ配合物Ａと呼ばれる。ＳＲ配合物Ｂを、オイドラギト（登録商標）Ｌ１００−５５を５００ｇに減らし、オイドラギト（登録商標）ＮＥ３０Ｄをメタクリル酸メチル／アクリル酸エチル共重合体（オイドラギト（登録商標）ＮＥ４０Ｄ−Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ）（２５００ｇ）の４０％水性分散物としたことを以外は、ＳＲ配合物Ａと同じ方法で調製した。得られた（ＳＲ）配合物は、１錠あたり３４２ｍｇのラノラジン遊離塩基を含んでいた。
【００８５】
ＳＲ配合物Ｃでは、ラノラジン遊離塩基（３４２ｍｇ）を微結晶セルロースおよびポリビニルピロリニノンＫ２５と混合し、水を用いて造粒し、乾燥して、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。混合物を錠剤に圧縮成形して、腸溶性コーティングで被覆した。
【００８６】
ｐＨ依存性結合剤のみを含むＳＲ配合物Ｄを、ラノラジン（７５００ｇ）、オイドラギト（登録商標）Ｌ１００−５５（１０００ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メソセル）（登録商標）Ｅ５−供給元）（２００ｇ）および微結晶セルロース（アビセル（登録商標））（１０６０ｇ）を十分な混合によって一緒にすることによって調製した。混合された粉末を、水（１９００ｇから２０００ｇ）に水酸化ナトリウム（４０ｇ）を含む溶液を用いて造粒した。造粒物を乾燥し、ふるい分けして、ステアリン酸マグネシウム（２００ｇ）と混合し、そして１錠あたり５００ｍｇのラノラジン遊離塩基の用量を達成するために、重量が６６７ｍｇである錠剤に圧縮成形した。錠剤を、２％から４％の重量増加が得られるまで、ＯＰＡＤＲＹフィルムコーティング溶液を用いて２４インチのＡｃｃｅｌａｃｏｔａ（登録商標）円筒状パンコーターでスプレーコーティングした。ＯＰＡＤＲＹフィルムコーティング溶液は様々な色でＣｏｌｏｒｃｏｎ（Ｗｅｓｔ　Ｐｏｉｎｔ、ＰＡ）から入手することができる。
【００８７】
ＳＲ配合物Ｄを調製するための段階毎の手順は下記の通りである：
ａ）ラノラジン、微結晶セルロース、メタクリラート共重合体（タイプＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを、適切な混合機を使用して混合する。
【００８８】
ｂ）水酸化ナトリウムを精製水に溶解する。
【００８９】
ｃ）適切な造粒装置を使用して、一定の混合を行いながら、水酸化ナトリウム溶液を混合物にゆっくり加える。必要ならば、さらなる量の水を加える。
【００９０】
ｄ）混合を続けて、さらなる塊を得る。必要ならば、さらなる量の水を加える。
【００９１】
ｅ）流動床で造粒物を乾燥する。
【００９２】
ｆ）乾燥した顆粒を適切なミルによってふるい分けする。
【００９３】
ｇ）ふるい分けされた顆粒にステアリン酸マグネシウムを加え、混合する。必要ならば、造粒物をチルソネーター（ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ）に通す。
【００９４】
ｊ）ＯＰＡＤＲＹ粉末を水に分散し、そして適切なサイズのコーティング装置を使用して、２重量％から４重量％の典型的なレベルにまでフィルムコーティングする。
【００９５】
ｉ）適切なサイズの道具を使用して顆粒を錠剤に圧縮成形する。
【００９６】
０．００２重量％から０．００３重量％の典型的なレベルを使用してカルナウバワックスでみがく。
【００９７】
（実施例４）
１．ＩＲ配合物およびＳＲ配合物のインビトロ比較
実施例２に従って調製されたＩＲ配合物および実施例２Ａから２Ｃに従って調製されたＳＲ配合物を、胃における溶解をシミュレートするために、溶解液として９００ｍＬの０．１Ｍ塩酸を使用して、米国薬局方装置２溶解試験装置で試験した。
【００９８】
【表３】

【００９９】
表の結果（表３）は、ＩＲ配合物が、（即時放出性配合物について予想されるように）０．５時間以内で完全に溶解する一方で、ＳＲ配合物Ａ、ＢおよびＣが、持続放出性配合物について望ましいように低いｐＨで持続した溶解を示したことを示している。
【０１００】
ＩＩ．ＩＲ配合物ならびにＳＲ配合物Ａ、ＢおよびＣのインビボ比較
実施例２に従って調製されたＩＲ配合物および実施例３に従って調製されたＳＲ配合物ＡおよびＢの単回用量物を１１名の健康な志願者に投与して、投与後、０分、２０分、４０分、６０分、９０分および１２０分、６時間まで１時間毎に、１８時間まで２時間毎に、そして２４時間（ＳＲ配合物のみ）において、ラノラジン遊離塩基のその血漿中濃度を測定した。結果を下記の表４に示す。
【０１０１】
【表４】

【０１０２】
表４から、本発明のＳＲ配合物Ａ、ＢおよびＣが、ラノラジンを１日に２回投与することに対して配合物を好適にしている溶解特性を示していることは明らかである。
【０１０３】
（実施例５）
本実施例においては、実施例３Ｄのラノラジン基剤ＳＲ配合物の単回経口服用の安全性および薬物動態学的プロフィルを評価する単回上昇用量のクロスオーバー設計法による研究を詳述する。ヒト被験者を３つのグループに分けた。グループ１には、５００ｍｇ、７５０ｍｇおよび１０００ｍｇのラノラジンＳＲが投与された。グループ２には、１２５０ｍｇおよび１７５０ｍｇのラノラジンＳＲが投与された。グループ３には、１５００ｍｇおよび２０００ｍｇのラノラジンＳＲが投与された。それぞれのグループはまた、ランダム化されたプラセボ期を有した。ラノラジンＳＲの単回経口服用後の平均的な薬物動態学的パラメーターを下記の表５に詳しく示す。
【０１０４】
【表５】

【０１０５】
表５に報告される薬物動態学的結果は、ラノラジンがＳＲ配合物からゆっくり放出され、その結果、ラノラジンの吸収が溶解律速であったことを示している。これにより、すべての用量レベルにおいて認められる長期間の血漿中の薬物濃度−時間プロフィルが、服用後の４時間から６時間における最大血漿中レベルとともに得られた。５００ｍｇから２０００ｍｇの用量範囲では、平均Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_{０―３０ｈｒ}はほぼ用量比例的な様式で増大したが、グループ２内では比例からのずれが少し存在するようであった。
【０１０６】
（実施例６）
本実施例は、服用値を評価するために、二重盲検のプラセボ対照の多回増加用量クロスオーバー法による志願者での研究を詳述する。６名の被験者は、実施例２Ｄに従って調製されたラノラジンＳＲ配合物を用いて、５００ｍｇ値、７５０ｍｇ値および１０００ｍｇ値を４日間にわたり服用し、その後、５日目の朝に服用した。薬物動態学的結果を下記の表６に報告する。
【０１０７】
【表６】

【０１０８】
表６により、ラノラジンがＳＲ配合物からゆっくり放出され、その結果、薬物動態学は溶解律速であった。これにより、すべての用量レベルにおいて長期間の血漿中の薬物濃度−時間プロフィルが、服用後の２時間から４時間において認められる最大血漿中レベルとともに得られた。
【０１０９】
これらの結果は、ラノラジンの有用な血漿中レベルが、このＳＲ配合物をｂｉｄ方式で服用することによりヒトにおいて達成され得ることを示している。
【０１１０】
（実施例７）
本実施例では、実施例３Ｄのようなラセミ体のラノラジン遊離塩基配合物を投与することの安全性および許容性を評価した。ヒト血漿中におけるラセミ体のラノラジンおよびそのエナンチオマー（（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−１−ピペラジンアセトアミド、（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−１−ピペラジンアセトアミド）の個々の濃度および平均濃度もまた測定した。
【０１１１】
持続放出性ラノラジン投薬形態物の増加用量を用いて、この研究を行った。投薬期間前、投薬期間中の間、および投薬期間後に、血液サンプルをラノラジンのアッセイのために採取し、そして期間を通して、血圧、心拍数、ＥＣＧおよび症状をモニターした。研究の次段階に進む前にそれぞれの段階の後で、データのまとめを検討した。１８歳から４０歳までの全部が健康な男性志願者である、８名の被験者が研究に参加し、研究を全て終了し、薬物動態学的分析および安全性分析のために使用された。被験者のそれぞれには、１５００ｍｇおよび２０００ｍｇのユニット経口用量を得るために、様々なタイプのラノラジン遊離塩基の用量が、５００ｍｇ錠剤および７５０ｍｇ錠剤を含む持続放出性錠剤の形態で、または必要に応じて一致するプラセボとともに与えられた（２×７５０ｍｇサイズおよび１×５００ｍｇサイズ）。
【０１１２】
それぞれの段階において、４日間にわたる１用量値、その後、５日目の１回の用量値。５日目に、それぞれの志願者は、仰臥位および立位での血圧（ＢＰ）および心拍数、ＥＣＧデータ、有害事象、臨床的な化学的結果および血液学的結果、尿検査結果を含む最大限の薬物動態学的プロフィルを受けた。
【０１１３】
それぞれの用量レベルについて定常状態を試験したが、共分散分析により、また、時間に対する係数が０から著しく異なっているか（ｐ＜０．０５として定義される）否かを調べることにより、Ｃ_４８ｈ、Ｃ_７２ｈおよびＣ_９６ｈならびに対数変換データを使用して定常状態を試験した。これらの試験を、ＡＮＯＶＡモデルからの変動性の推定値とともに両側ｔ検定を使用して行った。混合作用ＮＯＶＡモデルならびに未変換データおよび対数変換データを使用して、Ｃ_４８ｈ、Ｃ_７２ｈおよびＣ_９６ｈの平均値を比較することにより、定常状態もまた評価した。血行力学的パラメーターについては、１日目の服用前の処置の平均値および５日目のデータを、混合作用ＡＮＯＶＡモデルからの変動性の推定値を使用する両側ｔ検定によって処置間で比較した。９０％および９５％の信頼性区間を処置比較のために計算した。多数の比較について、調節は行わなかった。
【０１１４】
ラノラジン遊離塩基の５日目における薬物動態学的パラメーターの平均値および標準偏差を下記の表７に詳しく示し、平均血漿中プロフィルを図に示す。ラノラジン遊離塩基の定常状態血漿中レベルは４日目までに達成されるようであった。服用間隔内において、最大レベルへのゆっくりした上昇があり、ｔ_ｍａｘ値は服用後の１時間から６時間の範囲であった。その後、レベルはゆっくり低下し、服用間隔にわたって小さい程度の血漿中レベルの変動が生じた。このＳＲ配合物を多数回服用した後のラノラジンの（＋）Ｒエナンチオマーおよび（−）Ｓエナンチオマーの薬物動態学的パラメーターには違いがないようであった。
【０１１５】
【表７】

【０１１６】
（実施例８）
本実施例は、持続放出性（ＳＲ）配合物が、服用値により、血漿中レベルを治療範囲内に保つことができること、そしてそのような治療的範囲が、改善された運動継続時間によって示されるようにＣＨＦの処置において効果的であることを明らかにする。
【０１１７】
鬱血性心不全を有する患者または鬱血性心不全を有しない患者は、再現可能な狭心症制限の運動継続時間および＞１ｍｍのＳＴ低下によって抗狭心症薬の使用が中断させられ、そしてＲａｎ（５００ｍｇ値、１０００ｍｇ値および１５００ｍｇ値）および一致するプラセボ（Ｐｂｏ）に二重盲検の４周期のラテン方格クロスオーバー法でランダム化された。トレッドミル運動許容性試験（ＥＴＴ）を、最低（服用後１２時間）および最大（服用後４時間）の服用時間において、改変されたＢｒｕｃｅプロトコルに従って行った。表８にその結果を示す。
【０１１８】
【表８】

【０１１９】
ラノラジンは、プラセボと比較して、運動継続時間を改善した。血漿中の最大濃度および最低濃度を下記の表９に報告する。Ｒａｎは、安静時または運動時の血圧または心拍数についてＰｂｏに対して臨床的に意味のある影響を有していなかった。
【０１２０】
【表９】

【０１２１】
（実施例１０）
下記の実施例は、５００ｍｇ値、１０００ｍｇ値、１５００ｍｇ値の用量でのラノラジンＳＲおよびプラセボが患者に投与された用量定義研究の結果を示す。４つの処置を、二重盲検様式において、１週間の継続期間の処置期間についてランダムな順序で施した。二重盲検処置の各週の終わりに、患者は、服用直前（「最低」）に、そして最大血漿中レベル（「最大」）の予想される時間での服用後４時間に運動試験を受けた。
【０１２２】
プラセボまたは持続放出性投薬配合物での異なる量のラノラジンが投与された患者における運動時間のプロット。図１にデータを示す。データは、プラセボで処置されたコントロールされた患者に対して示されている。
【０１２３】
（実施例１１）
下記の実施例は、鬱血性心不全に対するラノラジン配合物の効果を試験するために設計されたインビボモデルである。
【０１２４】
ラノラジンの効力を、鬱血性心不全のイヌモデルを使用して調べた。生存可能な心筋の喪失をもたらす慢性的なＬＶ機能不全および障害を、ポリスチレンラテックスのマイクロスフェア（７０μｍから１０２μｍの直径）を用いた多数回の連続した冠状動脈内塞栓形成によって生じさせた。本研究では、体重が２３ｋｇから２５ｋｇである１３匹の健康な雑種犬に冠状動脈微小栓塞形成を施して、心不全を生じさせた。冠状動脈内微小栓塞形成を、全身麻酔および無菌条件のもとでの心臓カテーテル挿入のときに行った。麻酔法は、静脈注射のオキシモルホン塩酸塩（０．２２ｍｇ／ｋｇ）、ジアゼパム（０．１７ｍｇ／ｋｇ）およびナトリウムペントバルビタール（効果が現れるまで１５０ｍｇから２５０ｍｇ）からなった。イヌは、１週間から３週間離して行われた平均して５回の微小栓塞形成法を受けた。栓塞形成が中断されるのは、血管造影法的に決定され、ＬＶ駆出分画が＜３０％になったときである。最後の微小栓塞形成によって生じた梗塞を完全に治癒することを確保するために、イヌを２週間から３週間維持し、その後、研究を開始した。微小塞栓形成を全く受けない８匹の健康なイヌからなるもう１つの群もまた、正常な生理学の状況におけるラノラジンの血行力学的作用が確認できるように調べられた。（研究は、実験動物健康システム管理のヘンリー・フォード委員会によって承認され、「研究用動物使用に関するアメリカ心臓学会の見解」（これは１９８４年１１月に学会により採択された）および研究用動物の使用に関するアメリカ生理学学会の指導原理に従った。）
研究当日において、全身麻酔の後、大動脈圧およびＬＶ圧を、大腿動脈切開によって設置されたカテーテルチップ微小圧力計（Ｍｉｌｌａｒ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）を用いて測定した。単一平面左心室造影図を、その右側に置かれたイヌについて血行力学的測定が完了した後、それぞれのカテーテル挿入のときに得た。心室造影図を、２０ｍｌの造影物質（Ｒｅｎｏ−Ｍ−６０、Ｓｑｕｉｂ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）を注射しているとき、１秒あたり３０フレームで３５ｍｍ映画フィルムに記録した。画像倍率の補正を、ＬＶの位置に置かれた校正済みの放射線不透過性グリッドを用いて行った。左心室の収縮終期容量および拡張終期容量を、面積−長さ法を使用して心室シルエットから計算した。ＬＶ駆出分画を、拡張終期容量および収縮終期容量の差と拡張終期容量との比の１００倍として計算した。拍出量を、心室造影図から得られたＬＶの収縮終期容量および拡張終期容量の差として計算した。心拍出量を、拍出量と心拍数との積として計算した。期外収縮および期外収縮後の鼓動はすべての分析から除かれた。
【０１２５】
正常なイヌおよび心不全イヌのそれぞれにおいて、ラノラジン二塩酸塩を生理食塩水において、０．５ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラス注射として投与し、その後、１．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの連続静脈内注入として４０分間にわたり投与した。動脈血サンプルを、血漿中ラノラジン濃度を測定するために採取した。サンプルを、処置開始後、５分、１０分、２０分、３０分、３５分および４０分において得た。ラノラジンを、質量分析検出を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定した。４０分における最後の血液サンプルを採取した後、血行力学的測定および血管造影測定を繰り返した。
【０１２６】
各動物はそれ自身コントロールとして役立った。処置前の値を、ｐ＜０．０５で設定された有意さとともに両側ペアードスチューデントｔ検定を使用して処置後の値と比較した。データは、平均±平均の標準誤差として表される。
【０１２７】
結果
動脈のラノラジンレベルは、ボーラス注射後１０分までに安定化した（表１０）。処置の最後における１０分間の平均ラノラジン濃度は、正常なイヌでは０．３０±０．０２ｎｇ／ｍＬであり、心不全のイヌでは０．３３±０．０４ｎｇ／ｍＬであった。
【０１２８】
ラノラジンの静脈内投与は、心拍数または平均大動脈圧に対して著しい影響を有していなかった。ラノラジンは、ＬＶ駆出分画、ＬＶピーク＋ｄＰ／ｄｔおよびＬＶ拍出量の著しい増大によって明らかにされるようにＬＶの収縮機能を改善した。ラノラジンはまた、ＬＶピーク−ｄＰ／ｄｔの増大によって明らかにされるように拡張機能を改善した（データ示さず）。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、プラセボまたは持続放出性の投薬配合物における様々な量のラノラジンが投与された患者における運動時間をプロットしたものである。データは、プラセボで処置されたコントロール患者に対して表されている。

Claims (35)

1. 哺乳動物における鬱血性心不全を処置する方法であって、脂肪酸の酸化を部分的に阻害する化合物の治療的に効果的な量を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
2. 前記化合物は、心拍数または血圧に対する影響を有することなく部分的な脂肪酸酸化を阻害する血漿中レベルをもたらすのに十分な用量で投与される請求項１に記載の方法。
3. 前記化合物の投与は、ボーラス、連続注入、またはボーラスおよび連続注入の組合せによって行われる請求項２に記載の方法。
4. 前記化合物は、ｐＨが３．８８から３．９２であるデキストロース一水和物における溶液として投与される請求項３に記載の方法。
5. 組成物は、０．５ｍｇ／ｍｌのボーラス注射として送出される請求項４に記載の方法。
6. 組成物は、１．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの連続注入によって４０分間にわたって送出される請求項４に記載の方法。
7. 前記化合物は、ボーラスおよび連続的注入の両方によって投与される請求項３に記載の方法。
8. ボーラス注射は、０．５ｍｇ／ｍｌの投薬量であり、かつ連続注入が１．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒで４０分間である請求項７に記載の方法。
9. 血漿中レベルが、３５０±３０ｎｇ／ｍｌで維持される請求項８に記載の方法。
10. 前記化合物は、経口的に活性な持続放出性配合物として投与される請求項２に記載の方法。
11. 前記持続放出性配合物が、
    成　　　分　　　　　　　　　　　　　　組成
    ラノラジン　　　　　　　　　　　　　　７５．０％
    微結晶セルロース　　　　　　　　　　　１０．６％
    メタクリラート共重合体（タイプＣ）　　１０．０％
    水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．４％
    ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　２．０％
    ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　２．０％
    を含む組成物である請求項１０に記載の方法。
12. 前記持続放出性配合物は、１２時間の間において、１回、２回または３回、錠剤形態で経口投与される請求項１１に記載の方法。
13. 前記持続放出性配合物によって達成される効果的な血漿中レベルは、少なくとも１２時間にわって持続する請求項１１に記載の方法。
14. 前記持続放出性配合物によって達成される効果的な血漿中レベルが、約８５０ｕｇ／ｍｌから５０００ｕｇ／ｍｌである請求項１１に記載の方法。
15. 前記持続放出性配合物によって達成される効果的な血漿中レベルは、約１０００ｕｇ／ｍｌから４０００ｕｇ／ｍｌである請求項１１に記載の方法。
16. 哺乳動物がヒトである請求項１に記載の方法。
17. 部分的な脂肪酸酸化の阻害剤が、下記の式Ｉの化合物：
    

    

    （式中、
    Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、またはＮが必要に応じて置換されたアルキルアミドであるか、あるいはＲ^２およびＲ^３は一緒になって−ＯＣＨ_２Ｏ−を形成し、
    Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して、水素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、またはジ低級アルキルアミノであるか、あるいはＲ^６およびＲ^７は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するか、またはＲ^７およびＲ^８は一緒になって−ＯＣＨ_２Ｏ−を形成し、
    Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであり、かつ　Ｗは酸素またはイオウである）
    あるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルである請求項１に記載の方法。
18. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、水素または低級アルキルであり、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、かつ、Ｒ^１１およびＲ^１２は、水素である請求項１７に記載の方法。
19. Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、水素であり、Ｒ^１およびＲ^５は、低級アルキルであり、かつ、Ｒ^６は低級アルコキシである請求項１８に記載の方法。
20. Ｒ^１およびＲ^５は、ともにメチルであり、かつ、Ｒ^６はメトキシであり、すなわち、（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−１−ピペラジンアセトアミドである請求項１９に記載の方法。
21. 前記化合物は、心拍数または血圧に対する影響を有することなく部分的な脂肪酸酸化を阻害する血漿中レベルをもたらすのに十分な用量で投与される請求項２０に記載の方法。
22. 前記化合物の投与が、ボーラス、連続注入、またはボーラスおよび連続注入の組合せによって行われる請求項２１に記載の方法。
23. 前記化合物は、ｐＨが３．８８から３．９２であるデキストロース一水和物における溶液として投与される請求項２２に記載の方法。
24. 組成物は、０．５ｍｇ／ｍｌのボーラス注射として投与される請求項２２に記載の方法。
25. 組成物は、１．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの連続注入によって４０分間にわたって投与される請求項２２に記載の方法。
26. 前記化合物は、ボーラスおよび連続注入の両方によって投与される請求項２２に記載の方法。
27. ボーラス注射は、０．５ｍｇ／ｍｌの投薬量であり、かつ連続注入が４０分間にわたって１．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒである請求項２６に記載の方法。
28. 血漿中レベルが、３５０±３０ｎｇ／ｍｌで維持される請求項２２に記載の方法。
29. 前記化合物は、経口的に活性な持続放出性配合物として投与される請求項２０に記載の方法。
30. 前記持続放出性配合物が、
    成　　分　　　　　　　　　　　　　　組成
    ラノラジン　　　　　　　　　　　　　　７５．０％
    微結晶セルロース　　　　　　　　　　　１０．６％
    メタクリラート共重合体（タイプＣ）　　１０．０％
    水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．４％
    ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　２．０％
    ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　２．０％
    を含む組成物である請求項２９に記載の方法。
31. 前記持続放出性配合物は、１２時間の間において１回、２回または３回、錠剤形態で経口投与される請求項３０に記載の方法。
32. 前記持続放出性配合物によって達成される効果的な血漿中レベルは、少なくとも１２時間にわって持続する請求項３０に記載の方法。
33. 前記持続放出性配合物によって達成される効果的な血漿中レベルは、約８５０ｕｇ／ｍｌから５０００ｕｇ／ｍｌである請求項３０に記載の方法。
34. 前記持続放出性配合物によって達成される効果的な血漿中レベルは、約１０００ｕｇ／ｍｌから４０００ｕｇ／ｍｌである請求項３３に記載の方法。
35. 哺乳動物がヒトである請求項２０に記載の方法。

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