JP2004502787A - 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害物質 - Google Patents

Abstract

一般式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩が、ＨＩＶ逆転写酵素（野生型及び幾つかの突然変異株）の阻害剤として提供される。
【化１】

（式中、Ｒ^２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_３−４）シクロアルキル及びＣＦ_３からなる群から選択され、Ｒ^４はＨ又はＭｅであり、Ｒ^５はＨ、Ｍｅ又はＥｔであるが、Ｒ^４とＲ^５は同時にＭｅではなく、Ｒ^４がＭｅである場合には、Ｒ^５はＥｔであることができず、Ｒ^１１はＥｔ、シクロプロピル、プロピル、イソプロピル又はイソブチルであり、Ｑは、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）からなる群から選択される。）
【化２】

Description

【０００１】
発明の技術分野
本発明は、新規化合物及び医薬的に許容されるその塩、ＨＩＣＶ感染の治療又は予防における単独又は他の治療剤と組み合わせたそれらの使用及び該化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）として知られる疾患は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、特にＨＩＶ−１として知られる菌株によって引き起こされる。ＨＩＶが宿主細胞によって複製されるためには、ウイルスゲノムの情報が宿主細胞のＤＮＡに組み込まれなければならない。しかしながら、ＨＩＶはレトロウイルスであり、その一般的な情報がＲＮＡの形態であることを意味する。従って、ＨＩＶ複製サイクルはウイルスゲノム（ＲＮＡ）のＤＮＡへの転写工程を必要とし、その工程は通常の一連の現象の逆である。ウイルスＲＮＡのＤＮＡへの転写は、逆転写酵素（ＲＴ）と適切に呼ばれている酵素によって行われる。ＨＩＶビリオンはウイルスＲＮＡと共にＲＴのコピーを含む。
逆転写酵素は３つの知られた酵素作用を有し、それはＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ、リボヌクレアーゼ及びＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして作用する。ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして作用すると、ＲＴはウイルスＲＮＡの一本鎖ＤＮＡコピーを転写する。リボヌクレアーゼとして作用すると、ＲＴはもとのウイルスＲＮＡを破壊し、もとのＲＮＡから生成されるＤＮＡを解放する。最後に、ＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして作用すると、ＲＴは、鋳型として最初のＤＮＡ鎖を用いて、第二の相補的なＤＮＡ鎖を生成する。２つのＤＮＡ鎖は二本鎖ＤＮＡを形成して、インテグラーゼと呼ばれる他の酵素によって宿主細胞のゲノムに組み込まれる。
【０００３】
ＨＩＶ−１逆転写酵素の酵素作用を阻害する化合物は、感染した細胞においてＨＩＶ−１の複製を阻害するであろう。そのような化合物は、既知のＲＴ阻害物質、例えば３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ及びアバカビルによって示されるように、ヒトの被験者におけるＨＩＶ−１感染の予防又は治療に有用であり、このように主要な薬はＡＩＤＳの治療における使用に大いに適している。
【０００４】
他の抗ウイルス治療と同様に、ＡＩＤＳの治療におけるＲＴ阻害物質の使用は、結局、投与された薬に対して感受性が低いウイルスをもたらす。これらの薬に対する耐性（低感受性）は、ｐｏｌ遺伝子（ｐｏｌ ｇｅｎｅ）の逆転写酵素断片において生じる突然変異の結果である。ＨＩＶの幾つかの突然変異株は特徴付けられており、既知の治療剤に対する耐性はＲＴ遺伝子における突然変異によるものである。臨床的に最も一般的に観測される突然変異の幾つかは、コドン１８１のチロシン（Ｙ）がシステイン（Ｃ）残基に変異されているＹ１８１Ｃ突然変異体及び位置１０３のリジン（Ｋ）がアスパラギン（Ｎ）によって置換されているＫ１０３Ｎである。既知の抗ウイルスによる治療の際に、出現することが多くなってきた他の突然変異体としては、単独突然変異体Ｖ１０６Ａ、Ｇ１９０Ａ、Ｙ１８８Ｃ及びＰ２３６Ｌや二重突然変異体Ｋ１０３Ｎ／Ｙ１８１Ｃ、Ｋ１０３Ｎ／Ｐ２２５Ｈ、Ｋ１０３Ｎ／Ｖ１０８Ｉ及びＫ１０３Ｎ／Ｌ１００Ｉが挙げられる。
【０００５】
抗ウイルスを用いるＨＩＶ感染の治療及び予防が続くために、新規耐性株の出現は増加することが予想される。従って、ウイルス突然変異体に対して異なるパターンの効力を有するＲＴの新規阻害物質の必要性がある。
ＨＩＶ−１の阻害物質である三環構造を有する化合物は、米国特許第５，３６６，９７２号に記載されている。ＨＩＶ−１逆転写酵素の他の阻害物質は、ＨａｒｇｒａｖｅらのＪ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．， ３４， ２２３１ （１９９１）に記載されている。
米国特許第５，７０５，４９９号は、ＲＴの阻害物質として８−アリールアルキル−及び８−アリールへテロアルキル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド［３，２−Ｂ：２’，３’−Ｅ］［１，４］ジアゼピンを提案する。例示される化合物は野生株及び効果が弱いながらも突然変異体ＨＩＶ−１ ＲＴ、特にＹ１８１Ｃ及びＫ１０３Ｎのようなその他の単独突然変異体に対する活性を有することが示される。
特に、本発明の化合物はＹ１８１Ｃ及びＫ１０３Ｎ突然変異体、同様に広い範囲の他の単独突然変異体及びＫ１０３Ｎ／Ｙ１８１Ｃ及びＫ１０３Ｎ／Ｐ２２５Ｈのようなある特定の共通性が見られる二重突然変異体を阻害するのに効果的である。
【０００６】
発明の概要
本発明は、ＨＩＶ−１ ＲＴの単独及び二重突然変異株に有効な阻害剤である新規化合物を提供することによって、従来技術の困難性や欠点を少なくする。
第一の局面において、本発明は下記一般式Ｉの化合物又は医薬的に許容されるその塩を提供する。
【０００７】
【化１５】

【０００８】
（式中、
Ｒ^２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−４シクロアルキル及びＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｒ^４はＨ又はＭｅであり、
Ｒ^５はＨ、Ｍｅ又はＥｔであるが、Ｒ^４とＲ^５は同時にＭｅではなく、Ｒ^４がＭｅである場合には、Ｒ^５はＥｔであることができず、
Ｒ^１１はＭｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、プロピル、イソプロピル又はシクロブチルであり、
Ｑは、
【０００９】
【化１６】

【００１０】
からなる群から選択される。）
第二の局面において、本発明は一般式ＩのＨＩＶ複製の阻害物質又は医薬的に許容されるその塩を提供する。
第三の局面において、本発明は一般式ＩのＨＩＶの逆転写酵素の阻害物質又は医薬的に許容されるその塩を提供する。
第四の局面において、本発明は、患者にＨＩＶ阻害量の式Ｉの化合物又は医薬的に許容されるその塩を投与することを含むＨＩＶ感染の治療又は予防方法を提供する。
第五の局面において、本発明は、式Ｉの化合物又は医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される担体とを含むＨＩＶ感染の治療又は予防のための医薬組成物を提供する。
第六の局面において、本発明は、式Ｉの化合物又は医薬的に許容されるその塩の調製方法を提供する。
【００１１】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用される用語「Ｃ_１−４アルキル」は１〜４の炭素原子を含む直鎖状又は分枝のアルキルラジカルを意味するものとし、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。
本明細書で使用される用語「Ｃ_３−４シクロアルキル」は３〜４の炭素原子を含む飽和環状炭化水素ラジカルを意味するものとし、シクロプロピル及びシクロブチルを含む。
【００１２】
好ましい実施態様の詳細な説明
好ましい実施態様によれば、本発明の化合物は、好ましくはＲ^２がＣｌ、Ｆ又はＨである式Ｉで定義される。より好ましくは、Ｒ^２はＣｌ又はＨである。最も好ましくは、Ｒ^２はＨである。
好ましい実施態様によれば、本発明の化合物は、好ましくはＲ^４がＨである式Ｉで定義される。
別の実施態様によれば、本発明の化合物は、好ましくはＲ^５がＭｅである式Ｉで定義される。
好ましくは、本発明の化合物は、Ｒ^１１がＥｔ又はシクロプロピルである式Ｉで定義される。より好ましくは、Ｒ^１１はＥｔである。
好ましい実施態様によれば、本発明の化合物は、好ましくはＱが
【００１３】
【化１７】

【００１４】
からなる群から選択される式Ｉで定義される。より好ましくは、Ｑは
【００１５】
【化１８】

【００１６】
である。
あるいは、本発明の好ましい実施態様としては、
【００１７】
【化１９】

【００１８】
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
本発明の化合物は野生型の逆転写酵素の有効な阻害物質であり、同様に、例えば単独突然変異酵素Ｙ１８１Ｃ、Ｋ１０３Ｎ、Ｖ１０６Ａ、Ｇ１９０Ａ、Ｙ１８８Ｃ及びＰ２３６Ｌを阻害する。また、本発明の化合物は二重突然変異酵素Ｋ１０３Ｎ／Ｙ１８１Ｃ、Ｋ１０３Ｎ／Ｐ２２５Ｈ、Ｋ１０３Ｎ／Ｖ１０８Ｉ及びＫ１０３Ｎ／Ｌ１００Ｉを阻害する。
【００１９】
式Ｉの化合物はＨＩＶ−１逆転写酵素に対する抑制作用を有する。適した投薬形態で投与される場合、それらは、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ及びＨＩＶ−１感染に関連する疾患の治療において有用である。従って、本発明の別の局面は、ＨＩＶ−１に感染するヒトに治療的に有効な量の上述の式Ｉの新規化合物を投与することを含むＨＩＶ−１感染の治療方法である。治療又は予防と呼ばれようが、その化合物は、出産前に母親に投与することによって、母親から新生児へのＨＩＶ−１の周産期感染を予防するために使用してもよい。
式Ｉの化合物は、経口又は非経口の経路で、単回投与又は分割投与で投与してもよい。式Ｉの化合物に適した経口投与量は、１日当たり約０．５ｍｇ〜１ｇの範囲であろう。式Ｉの化合物について好ましい経口投与量は、７０ｋｇの重さの患者に対して、１日当たり約１００ｍｇ〜８００ｍｇの範囲であろう。非経口の処方において、適した投与量単位は、０．１〜２５０ｍｇの前記化合物を含み、好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇ含んでもよい。しかし、当然のことながら、患者ごとに投与量は変動し、ある特定の患者への投与量は臨床医の判断に依存し、臨床医は、適切な投与量を決める基準として、患者の体重や状態、さらには薬物に対す患者の応答性を使用する。
【００２０】
本発明の化合物が経口経路により投与される場合、薬剤として、医薬品の形態で投与してもよく、該医薬品は適合する医薬担体物質に付随してそれらを含む。そのような担体材料は経口投与に適した不活性有機又は無機担体材料であってもよい。そのような担体材料の例としては、水、ゼラチン、タルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリン等が挙げられる。
医薬品は従来の方法により調製してもよく、得られる剤形は固体剤形、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル等、又は液体剤形、例えば溶液、懸濁液、乳濁液等であってもよい。医薬品は、殺菌のような従来の医薬操作に供してもよい。さらに、医薬品は、保存料、安定剤、乳化剤、風味改良剤、加湿剤、緩衝液、浸透圧を変えるための塩等のような従来のアジュバントを含んでもよい。使用してもよい固体担体材料としては、例えばスターチ、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、微結晶性セルロース、タルク、シリカ、第二リン酸カルシウム及び高分子量ポリマー（ポリエチレングリコールのような）が挙げられる。
【００２１】
非経口的使用について、式Ｉの化合物は、医薬的に許容される油又は液体の混合物の水又は非水溶液、懸濁液又は乳濁液で投与してもよく、静菌剤、酸化防止剤、保存料、溶液を血液と等張にする緩衝液又はその他の溶液、増粘剤、懸濁化剤又はその他の医薬的に許容される添加剤を含んでもよい。この種の添加剤としては、例えばタルトレート、シトレート及びアセテート緩衝液、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、錯体形成剤（ＥＤＴＡのような）、酸化防止剤（亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及びアスコルビン酸のような）、粘度調節のための高分子量ポリマー（液体ポリエチレンオキシドのような）及びソルビトール無水物のポリエチレン誘導体が挙げられる。また、安息香酸、メチルパラベン又はプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム及びその他の第四級アンモニウム化合物のような保存料も必要に応じて添加してもよい。
【００２２】
また、本発明の化合物は、経鼻適用のために溶液として投与してもよく、本発明の化合物に加えて、水溶性媒体中に適切な緩衝液、緊張調整剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｄｊｕｓｔｅｒｓ）、微生物保存料、酸化防止剤及び粘度増加剤を含んでもよい。粘度を増加するために使用される物質の例としては、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート又はグリセリンが挙げられる。添加される微生物保存料は、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール又はフェニルエチルアルコールを含んでもよい。
さらに、本発明によって提供される化合物は坐剤によって投与されてもよい。
本発明の化合物は、有機合成化学の技術を用いて生成してもよい。典型的な反応スキームをスキーム１〜６に示す。
【００２３】
【化２０】

【００２４】
【化２１】

【００２５】
スキーム２の手順は、Ｊ．Ｍ． ＫｌｕｎｄｅｒらのＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ４１， ２９６０−７１及びＣ．Ｌ， ＣｙｗｉｎらのＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ４１， ２９７２−８４に記載されるものと類似している。
【００２６】
【化２２】

【００２７】
【化２３】

【００２８】
【化２４】

【００２９】
【化２５】

【００３０】
前述のように、本発明によって提供される化合物はＨＩＶ−１ ＲＴの酵素活性を阻害する。以下のように、これらの化合物の試験に基づいて、それらがＨＩＶ−１ ＲＴのＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性を阻害することが知られている。また、それらがＨＩＶ−１ ＲＴのＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性も阻害することが知られている（データは示されない）。以下に記載される逆転写酵素（ＲＴ）アッセイを利用すると、ＨＩＶ−１ ＲＴのＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性を阻害する化合物の能力を試験することができる。それ故、以下の実施例に記載される特定の化合物を試験した。この試験の結果は、ＩＣ_５０（ｎＭ）として表２に、ＥＣ_５０（ｎＭ）として表３に示される。
【００３１】
実施例
本発明を以下の非限定的実施例によりさらに詳細に説明する。すべての反応は窒素又はアルゴン雰囲気下で行った。温度は摂氏温度で示される。溶液のパーセンテージ又は比は、特に明記しない限り、容積対容積の関係を表す。
本明細書で使用される略語又は記号を以下に挙げる：
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
ＥＳ ＭＳ：エレクトロスプレー質量分析；
Ｅｔ：エチル；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ｉＰｒ：イソプロピル；
Ｍｅ：メチル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＭｅＣＮ：アセトニトリル；
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；
Ｐｈ：フェニル；
ＴＢＥ：ｔｒｉｓ−ボレート−ＥＤＴＡ；
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＭＳ（ＥＳ）：エレクトロスプレー質量分析；
ＭＳ（ＦＡＢ）又はＦＡＢ／ＭＳ：高速原子衝撃質量分析；
ＨＲＭＳ：高分解能質量分析；
ＰＦＵ：プラーク形成単位；
ＤＥＰＣ：ジエチルピロカーボネート；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＴＴ：ジチオスレイトール；
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸；
ＵＭＰ：ウリジン５’−モノリン酸；
ＵＴＰ：ウリジン５’−トリリン酸。
【００３２】
合成
以下の実施例は本発明の化合物の調製方法を示す。
実施例１（表１エントリー２４）
５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ａ）２−（エチルアミノ）−３−ニトロピリジン
２−クロロ−３−ニトロピリジン（５１ｇ、３２５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６５０ｍＬ）溶液に、エチルアミンを含むＴＨＦ（３６５ｍＬ、７３１ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を加えた。反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（〜１．５Ｌ）に注ぎ、得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥して、標記化合物を得た（５２ｇ）。
【００３３】
ｂ）３−アミノ−２−（エチルアミノ）ピリジン
２−（エチルアミノ）−３−ニトロピリジン（５２ｇ）を含むＭｅＯＨ（６００ｍＬ）溶液を一晩室温で、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１０．４ｇ）の存在する水素下で（１気圧）撹拌した。触媒を珪藻土濾過法により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、黒色固体の標記化合物を得た（３９ｇ、工程ａ）及びｂ）全体で８８％収率）。
【００３４】
ｃ）２−クロロ−Ｎ−｛２−（エチルアミノ）−３−ピリジニル｝−５−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアミド（ｐｙｒｉｚｉｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
３−アミノ−２−（エチルアミノ）ピリジン（３０．６ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（７４０ｍＬ）冷却溶液に固体ＮａＨＣＯ_３（５６．３ｇ、６６９ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、粗製５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジンカルボニルクロリド（［Ｔ．Ｗ． ＧｅｒｏらのＳｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９８９， １９， ５５３−５５９（本願に引用して援用する）に記載される通りに、但し水垢を除去して］５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸とＳＯＣｌ_２から調製した）を加えた（１当量、２２３ｍｍｏｌ）。２時間後、反応混合物を氷／Ｈ_２Ｏ（１．５Ｌ）上に注ぎ、得られた固体を濾過し、Ｈ_２Ｏですすぎ、次いでヘキサンですすいだ。減圧下で一晩乾燥した後、黒色固体の標記化合物を得た（５４．９ｇ、６９％収率）。
【００３５】
ｄ）８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
２−クロロ−Ｎ−｛２−（エチルアミノ）−３−ピリジニル｝−５−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアミド（５４．９ｇ、１５４．４ｍｍｏｌ）を含むピリジン（３０８ｍＬ）溶液に、５０℃でＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ｓｏｄｉｕｍ ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ））を含むＴＨＦ（３５５ｍＬ、３５５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴下して加えた。１０分後、反応を室温に冷却し、次いで氷水（２Ｌ）に注いだ。得られた固体を濾過し、水ですすぎ、次いでヘキサンですすいだ。その固体を減圧下で乾燥して、暗緑色固体の標記化合物を得た（３６ｇ、７５％収率）。
【００３６】
ｅ）８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（３６．７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３８０ｍＬ）溶液にＮａＨ（３．５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＩ（１４．３ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、その反応混合物を氷水に注いだ。固体を濾過し、水で洗浄し、次いでヘキサンで洗浄して、乾燥後、暗灰色の標記化合物を得た（３７．９ｇ、９９％収率）。
【００３７】
ｆ）５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−（２−プロペニル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
アリルトリブチルスズ（３０．７ｍＬ、９９．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（５．２０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（３０．０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４５０ｍＬ）の（３０分間溶液にＮ_２を通して）脱気した溶液に室温で加えた。その混合物を９０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃが８：２〜７：３）により精製して、標記化合物を得た（２２．１９ｇ、８４％収率）。
【００３８】
ｇ）５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
オゾン化した酸素の流れを、５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−（２−プロペニル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（２２．１９ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）の冷却溶液（−７８℃）に通して２．５時間泡立てた。次に、Ｎ_２の流れをその溶液に通して１５分間泡立たせ、次いで固体ＮａＢＨ_４（４．９９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。その反応混合物を室温に温めた。１時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水（３００ｍＬ）及びＣＨＣｌ_３（３００ｍＬ）を残留物に加えた。相を分離し、水層をＣＨＣｌ_３で抽出した（３×３００ｍＬ）。混合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ_３が４：１）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（１６．１ｇ、７２％収率）。
【００３９】
ｈ）５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（１２．８ｍＬ、８１．０ｍｍｏｌ）を５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（１６．１ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシキノリン（１１．６ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）及びＰｈ_３Ｐ（２１．３ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液に室温で滴下して加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨが９５：５）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（１７．７ｇ、７７％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２６ （ＭＨ）^＋。
【００４０】
実施例ＩＩ（表１エントリー２）
２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ａ）６−クロロ−２−（エチルアミノ）−３−ニトロピリジン
ＥｔＮＨ_２（４９．８ｇ、１．１０ｍｏｌ）を含むトルエン（２００ｍＬ）の氷冷した溶液を２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１００．０ｇ、０．５２ｍｏｌ）を含むトルエン（２２５ｍＬ）の氷令した溶液に１５分間で加えた。その混合物を０℃で４５分間撹拌した。水（５００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えて、相を分離した。有機層を水（２００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留固体をＭｅＯＨから再結晶化して、黄色の針状晶の標記化合物を得た（８３．７ｇ、８０％収率）。
【００４１】
ｂ）３−アミノ−６−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリジン
ＳｎＣｌ_２・Ｈ_２Ｏ（６１６．３ｇ、２．７３ｍｏｌ）を含む１２Ｎ ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）の溶液を６−クロロ−２−（エチルアミノ）−３−ニトロピリジン（１６９．５ｇ、０．８４ｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１．７Ｌ）溶液に室温で素早く加えた。２０分後、その混合物を０℃に冷却し、水（２５０ｍＬ）を加えた。次いで、固体ＮａＯＨ（２４０ｇ）を少量加えた。得られた懸濁液を濾過してスズ塩を除去した。濾液を水（３．５Ｌ）で希釈し、その溶液を１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．７Ｌ）。混合した有機層を塩水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃが３：２）により精製して、茶褐色固体の標記化合物を得た（８９．９ｇ、６２％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ １７２／１７４ （ＭＨ）^＋。
【００４２】
ｃ）５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−｛２−（エチルアミノ）−６−クロロ−３−ピリジニル｝−３−ピリジンカルボキシアミド
５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジンカルボニルクロリド（３０．０ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液を、カニューレを経て固体ＮａＨＣＯ_３（１４．２ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を含む３−アミノ−６−クロロ−２−（エチルアミノ）ピリジン（１６．６ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）溶液に室温で加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。固体をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、ピリジン溶液から濃縮して（３×５０ｍＬ）、標記化合物を得た（２８．４ｇ、７５％収率）。
【００４３】
ｄ）８−ブロモ−２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ＮａＨＭＤＳを含むＴＨＦ（１６７．５ｍＬ、１６７．５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を５０℃に加熱された５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−｛２−（エチルアミノ）−６−クロロ−３−ピリジニル｝−３−ピリジンカルボキシアミド（２８．４ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１４６ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。その反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。次いで、その混合物を水及び氷（１Ｌ）の混合物に注ぎ、１時間後、得られた懸濁液を濾過した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物を得た（２３．４ｇ、９１％収率）。
【００４４】
ｅ）８−ブロモ−２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
固体ＮａＨ（６０％の油分散、３．４６ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）を３０分間に渡って８−ブロモ−２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（２３．４ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２２０ｍＬ）溶液に５０℃で加えた。その混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。その混合物を水（１Ｌ）に注ぎ、得られた懸濁液を濾過した。固体を水及びヘキサンで連続して洗浄し、次いで減圧下で乾燥して、標記化合物を得た（２３．０ｇ、９４％収率）。
【００４５】
ｆ）２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−（２−プロペニル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
アリルトリブチルスズ（２１．３ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（３．６１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を８−ブロモ−２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（２３．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３１２ｍＬ）の（３０分間溶液にＮ_２を通して）脱気した溶液に添加した。その混合物を９０℃で２時間加熱した。その混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃが７：３）により精製して、標記化合物を得た（１３．４ｇ、６５％収率）。
【００４６】
ｇ）２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
アルケンが完全になくなるまで、オゾン化した酸素を、２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−（２−プロペニル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（１３．４ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０２ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１０２ｍＬ）の冷却溶液（−７８℃）に導入した。窒素をその溶液に通して泡立たせて、過剰のＯ_３を除去した。次に、固体ＮａＢＨ_４（２．６９ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その混合物をゆっくりと室温に温めた。１時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を加えて、その混合物を２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水（１００ｍＬ）をその水溶液に加えた。その溶液をＣＨＣｌ_３で抽出した（３×２００ｍＬ）。混合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ_３が４：１）により精製して、標記化合物を得た（１０．４ｇ、７７％収率）。
【００４７】
ｈ）２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（４．２６ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（６．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシキノリン（３．９２ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）及びＰｈ_３Ｐ（７．０９ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に室温で滴下して加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨが９５：５）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（６．２２ｇ、７５％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６０／４６２。
【００４８】
実施例ＩＩＩ（表１エントリー６）
２−クロロ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−５−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ａ）６−クロロ−２−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン
シクロプロピルアミン（１．２５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１１ｍＬ）溶液を２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍＬ）の氷冷した溶液に１０分間で加えた。その混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）をその混合物に加え、相を分離した。有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃが３：２）により精製して、黄色固体の標記化合物を得た（１．９７ｇ、８９％収率）。
【００４９】
ｂ）２−クロロ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
１１−エチル類縁物質について実施例ＩＩに記載される方法と同様の方法を用いて、標記化合物を６−クロロ−２−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロピリジンから調製した。
【００５０】
ｃ）２−クロロ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−５−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（８５．６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を２−クロロ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（１２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシキノリン（７８．９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＰｈ_３Ｐ（１４３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．８ｍＬ）溶液に室温で滴下して加えた。その混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨが９５：５）により部分的に精製した。固体をさらに逆相ＨＰＬＣ（ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＡＤＳ−ＡＱ ５０×２０ｍｍ、５μ、１２０Ａ、５−１００％ ＭｅＣＮ＋０．１０％ＴＦＡ／水＋０．１０％ＴＦＡ、１０分間）により精製して、白色固体の標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た（１７．７ｇ、７７％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７２／４７４ （ＭＨ）^＋。
【００５１】
実施例ＩＶ（表１エントリー４）
５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−５−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ａ）２，６−ジフルオロ−３−ニトロピリジン
（内部温度が５〜１０℃に保持された）氷浴中の濃硫酸（６００ｍＬ）及び発煙硝酸（９０％、４００ｍＬ）の混合物に２，６−ジフルオロピリジン（２００ｇ、１．７４ｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を３ｋｇの氷にゆっくり注ぎ、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（２×２Ｌ）。混合した有機層を１．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で（２×１Ｌ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４００ｍＬ）で、又はｐＨが約８〜９になるまで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、一定重量になるまで減圧下で濃縮した（未反応の２，６−ジフルオロピリジンを除去するため。１０〜１２％）。黄色液体の標記化合物を得た（２０７．３ｇ、７４％収率）。
【００５２】
ｂ）２−（エチルアミノ）−６−フルオロ−３−ニトロピリジン
２，６−ジフルオロ−３−ニトロピリジン（４５．７ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、４０℃で、エチルアミン（２５．７ｇ、５７０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。得られた黄色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）により精製して、黄色固体の標記化合物を得た（４３．２ｇ、８２％収率）。
【００５３】
ｃ）３−アミノ−２−（エチルアミノ）−６−フルオロピリジン
２−（エチルアミノ）−６−フルオロ−３−ニトロピリジン（４３．２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１Ｌ）溶液を一晩室温で、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（４．３５ｇ）の存在する水素下で（１気圧）、撹拌した。その触媒を珪藻土濾過法により除去した。その濾液を減圧下で濃縮して、黒色固体の標記化合物を得た（３６．３ｇ、９５％収率）。
【００５４】
ｄ）２−クロロ−Ｎ−｛２−（エチルアミノ）−６−フルオロ−３−ピリジニル｝−５−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアミド
３−アミノ−２−（エチルアミノ）−６−フルオロピリジン（３１．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（１６０ｍＬ）の冷却溶液（４℃）に固体ＮａＨＣＯ_３（５０．４ｇ、６００ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジンカルボニルクロリド（１当量、２００ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（１５５ｍＬ）溶液を加えた。室温で６０分後、その反応混合物を水（１．２Ｌ）に注ぎ、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、減圧下で、５０℃で一晩乾燥した。黒色固体の標記化合物を得た（７３．７ｇ、９９％収率）。
【００５５】
ｅ）８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
２−クロロ−Ｎ−｛２−（エチルアミノ）−６−フルオロ−３−ピリジニル｝−５−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアミド（７３．５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を含むピリジン（４３５ｍＬ）溶液に、５０℃でＮａＨＭＤＳを含むＴＨＦ（５２０ｍＬ、５２０ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴下して加えた。１０分後、反応を室温に冷却し、次いで氷水（２Ｌ）に注いだ。得られた固体を濾過し、水ですすぎ、次いでヘキサンですすいだ。固体を減圧下で乾燥して、暗緑色固体の標記化合物を得た（５０．６ｇ、６９％収率）。
【００５６】
ｆ）８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−５−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（４４ｇ、１３０．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５２０ｍＬ）溶液にＮａＨ（４．２８ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＩ（２４．４ｍＬ、５２２ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、反応混合物を氷水に注いだ。その固体を濾過し、水で洗浄し、次いでヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、暗灰色の標記化合物を得た（４３．２ｇ、９４％収率）。
【００５７】
ｇ）５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−５−メチル−８−（２−プロペニル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
アリルトリブチルスズ（３２．０ｍＬ、１０３．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（５．４３ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−５−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（３３．０ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４７０ｍＬ）の（４５分間溶液にＮ_２を通して）脱気した溶液に添加した。さらにＰｄ（Ｐｈ_３）_４（１．０９ｇ、０．９４ｍｍｏｌを反応の１、２、３、４、５時間後に添加した）を加えて、反応を完了させた。その混合物を９０℃で６時間加熱した。その混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃが８：２〜７：３）により精製して、標記化合物を得た（２２．４ｇ、７６％収率）。
【００５８】
ｈ）５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−８−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
オゾン化した酸素の流れを、５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−５−メチル−８−（２−プロペニル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（２２．３８ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の冷却溶液（−７８℃）に通して３時間泡立てた。次に、Ｎ_２の流れをその溶液に通して１５分間泡立たせ、次いで固体ＮａＢＨ_４（５．０５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。反応混合物を室温に温めた。１時間後、さらにＮａＢＨ_４（１．６２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。さらに１時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で３０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水（２００ｍＬ）加え、その混合物をＣＨＣｌ_３で抽出した（３×３００ｍＬ）。混合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ_３が４：１）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（１９．７ｇ、７２％収率）。
【００５９】
ｉ）５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−５−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（１４．３ｍＬ、９１．０ｍｍｏｌ）を５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−８−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（１９．２ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシキノリン（１３．２ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）及びＰｈ_３Ｐ（２３．９ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に室温で滴下して加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨが９５：５）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（１７．９ｇ、６７％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４４ （ＭＨ）^＋。
【００６０】
実施例Ｖ（表１エントリー１）
２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ａ）２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシアミド
ＮａＨＣＯ_３（２１．７２ｇ、２５８．６ｍｍｏｌ）を３−アミノ−２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン（４１．６１ｇ、２３５．１ｍｍｏｌ；Ｋ．Ｇ． ＧｒｏｚｉｎｇｅｒらのＪ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９９５， ３２， ２５９−２６３に記載されるように調製した。）を含むＭｅＣＮ（３５０ｍＬ）溶液に添加し、得られた懸濁液を１５分間撹拌した。次いで、２−クロロニコチニルクロリド（４３．４４ｇ、２４６．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（５００ｍＬ）溶液を３０分で導入した。得られた懸濁液を室温で撹拌した。２４時間後、その溶液は酸性であると考えられ、そのため、さらにＮａＨＣＯ_３（３．００ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その懸濁液を室温でさらに２日間撹拌した。次いで、その混合物を水（２Ｌ）及び氷（２００ｇ）の混合物に注ぎ、２０分間撹拌した。固体を濾過し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで得られた固体をＰ_２Ｏ_５で、減圧下で乾燥して、白色粉末の標記化合物を得た（６２．５５ｇ、８４％収率）。
【００６１】
ｂ）Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジニル）−２−（エチルアミノ）−３−ピリジンカルボキシアミド
２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシアミド（６３．１７ｇ、１９４．０ｍｍｏｌ）及びエチルアミン（２８．０ｇ、５８３ｍｍｏｌ）を含むキシレン（２５０ｍＬ）溶液を、１２０〜１２５℃で、スチールオートクレーブ中で、７時間撹拌した。得られた懸濁液を水（１Ｌ）に注ぎ、１５分間撹拌し、濾過した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水（３×）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、混合した有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。次いで、２つの留分を混合し、過剰のキシレンをベンゼンとの共蒸留により除去して、混合化合物の主成分として標記化合物を得た（６１．９８ｇ、薄赤色の固体）この点で精製されていない、その材料を次の反応において直接使用した。
【００６２】
ｃ）５−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジニル）−２−（エチルアミノ）−３−ピリジンカルボキシアミド
固体ＫＯＡｃ（２２．２ｇ、２２９ｍｍｏｌ）を粗製のＮ−（２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジニル）−２−（エチルアミノ）−３−ピリジンカルボキシアミド（６１．９８ｇ、＜１９０ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（６００ｍＬ）溶液に加えた。次いで、Ｂｒ_２（９．７ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）溶液を３０分間で加えた。３０分間撹拌した後、開始材料が残っていないことをＴＬＣが示すまで、さらにＫＯＡｃ及びＢｒ_２を導入した（合計で、１１．２ｇのＫＯＡｃ及び５．９１ｍＬのＢｒ_２）。次いで、その溶液を水（２Ｌ）に注ぎ、２０分間撹拌した。固体を濾過により除去し、次いでＥｔ_２Ｏ（１Ｌ）に溶解した。エーテルを含んだ溶液を水（３×）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、塩水で洗浄し、次いで乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、主成分として標記化合物を含む混合物を得た（７７．７ｇ、黄色泡沫）。その材料を次の反応において直接使用した。
【００６３】
ｄ）８−ブロモ−２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
粗製の５−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジニル）−２−（エチルアミノ）−３−ピリジンカルボキシアミド（７７．７ｇ、ｍｍｏｌ）を含む無水ピリジン（１．０Ｌ）溶液を５０℃に加熱した。次いで、ＮａＨＭＤＳを含むＴＨＦ（４１８ｍＬ、４１８ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴下して加え、さらに１５分間撹拌を継続した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を加え、その混合物をロータリーエバポレータで３分の２の体積に濃縮した。次いで、残留物を水（３Ｌ）に注いだ。濾過により、黄褐色固体の標記化合物（２３．４４ｇ）を得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、混合抽出物を水及び塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃが９：１又はＣＨＣｌ_３）により精製して、さらに標記化合物を得た（１４．０６ｇ、合計で３７．５０ｇ、３工程を併せて５０％収率）。
【００６４】
ｅ）２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−８−（２−プロペニル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
８−ブロモ−２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（１２．６ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２５．０ｍＬ）溶液を減圧下で２０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７７５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、その後アリルトリブチルスズ（１２．５ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下で１０分間脱気した後、その混合物を１００℃で７時間加熱した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃが１９：１）により精製して、黄色固体の標記化合物を得た（８．０４ｇ、７１％収率）。
【００６５】
ｆ）２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
Ｏ_３の流れを、２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−８−（２−プロペニル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（８．０４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）及びスダンＩＩＩを含むＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）の冷却溶液（−７８℃）に導入した。ピンクの溶液が褐色になったときに、Ｏ_２を１０分間その溶液に通して泡立たせた。次いで、ＮａＢＨ_４（１．１２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温に温めた。３０分後、さらにＮａＢＨ_４（５００ｍｇ）を加えた。次いで、１時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えて、その混合物を２０分間撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×）。混合した有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＥｔＯＨが９７：３）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（６．０１ｇ、７４％収率）。
【００６６】
ｇ）２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（８３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシキノリン（７６．３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＰｈ_３Ｐ（１３８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に室温で滴下して加えた。その混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、その溶液を１ＮのＮａＯＨ水溶液（３×１０ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で連続して洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨが９：１）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（５２ｍｇ、３０％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６０／４６２ （ＭＨ）^＋。
【００６７】
実施例ＶＩ（表１エントリー７）
５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−４−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ａ）８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−｛｛（４−メトキシフェニル）メチル｝アミノ｝−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
８−ブロモ−２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（２．５０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）をガラス耐圧瓶に入れたジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、４−メトキシベンジルアミン（４．０ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。その混合物を１７０℃で５日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、シリカゲルでの色層分析（ヘキサン：ＥｔＯＡｃが４：１）により褐色油を得た。標記化合物を黄色固体として得た（１．３５ｇ、４２％収率）。
【００６８】
ｂ）２−アミノ−８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−｛｛（４−メトキシフェニル）メチル｝アミノ｝−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（６．５２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、その溶液を室温で１８時間磁気によって撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、残留物を水（４５０ｍＬ）、濃ＮＨ_４ＯＨ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を含む混合物に注いだ。その混合物を２時間室温で磁気によって撹拌した。有機相を減圧下で濃縮した。黄色の沈殿を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、７．５１ｇの黄色固体を得て、それをＥｔ_２Ｏ中で粉砕して、黄色固体の標記化合物を得た（５．１２ｇ、１０５％収率）。
【００６９】
ｃ）８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
２−アミノ−８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（５．１０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をプラスチックボトルに入れた。ＨＦ・ピリジン（１００ｇ）を加え、得られた懸濁液を０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（１．１２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を３０分間で数回に分けて加えて、紫色の溶液を生成した。次いで、その混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を氷及び６ＮのＮａＯＨに注いだ。ベージュの懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を混合し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏ／ヘキサンで粉砕して、標記化合物を得た（４．３０ｇ、８４％収率）。
【００７０】
ｄ）５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−４−メチル−８−（２−プロペニル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
アリルトリブチルスズ（７．７７ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１．３２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（８．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１１４ｍＬ）の（Ｎ_２を３０分間溶液に通して）脱気した溶液に加えた。その混合物を９０℃で３時間加熱した。その混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×２５０ｍＬ）。混合した有機層を２０％ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）及び塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃが４：１〜１：１）により精製して、標記化合物（３．１６ｇ、５１％収率）を得た。
【００７１】
ｅ）５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−８−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
オゾン化した酸素の流れを、５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−４−メチル−８−（２−プロペニル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（３．１６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の冷却溶液（−７８℃）に４５分間通して泡立たせた。次に、Ｎ_２の流れを１５分間その溶液に通して泡立たせ、次いで固体ＮａＢＨ_４（６６９ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。反応混合物を室温に温めた。２時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、その混合物を室温で１５分間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残った水溶液をＣＨＣｌ_３で抽出した（３×１００ｍＬ）。混合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ_３が１：１）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（２．４０ｇ、７５％収率）。
【００７２】
ｆ）５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−４−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（１１７μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−８−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシキノリン（８６．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＰｈ_３Ｐ（１５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．９ｍＬ）溶液に室温で滴下して加えた。その混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、その溶液を３ＮのＮａＯＨ水溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で連続して洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨが９５：５）により部分的に精製した。その固体を逆層ＨＰＬＣ（ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＡＤＳ−ＡＱ ５０×２０ｍｍ、５μ、１２０Ａ、５〜１００％ＭｅＣＮ＋０．１０％ＴＦＡ／水＋０．１０％ＴＦＡで２５分）によりさらに精製して、白色固体の標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た（１０６ｍｇ、４８％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４４ （ＭＨ）^＋。
【００７３】
実施例ＶＩＩ（表１エントリー５）
１１−（シクロプロピル）−５，１１−ジヒドロ−２−フルオロ−４−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ａ）１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−２−フルオロ−８−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
実施例ＶＩに記載される相当する１１−エチル類縁物質の方法と同様の方法を用いて、標記化合物を８−ブロモ−２−クロロ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オンから調製した。
【００７４】
ｂ）１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−２−フルオロ−４−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（１３１μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を１１−（シクロプロピル）−５，１１−ジヒドロ−２−フルオロ−８−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシキノリン（９６．４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＰｈ_３Ｐ（１２４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２．２ｍＬ）溶液に室温で滴下して加えた。その混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、その溶液を３ＮのＮａＯＨ水溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で連続して洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨが９５：５）により部分的に精製した。その固体を逆層ＨＰＬＣ（ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＡＤＳ−ＡＱ ５０×２０ｍｍ、５μ、１２０Ａ、５〜１００％ＭｅＣＮ＋０．１０％ＴＦＡ／水＋０．１０％ＴＦＡで２５分）によりさらに精製して、白色固体の標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た（１０４ｍｇ、４３％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５６ （ＭＨ）^＋。
【００７５】
実施例ＶＩＩＩ（表１エントリー８）
５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ａ）５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（１６８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３１８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を含むＥｔＯＨ（６ｍＬ）の混合物を室温で撹拌した。２４時間後、さらにギ酸アンモニウム（２００ｍｇ、ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。さらに２４時間撹拌した後、その反応を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ_３に溶解し、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油の標記化合物を得た（１２２ｍｇ、８１％）。
【００７６】
ｂ）５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（４２μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（４２．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシキノリン（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＰｈ_３Ｐ（５５．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．７ｍＬ）溶液に室温で滴下して加えた。その混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、その溶液を３ＮのＮａＯＨ水溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で連続して洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨが９５：５）により部分的に精製した。その固体を逆層ＨＰＬＣ（ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＡＤＳ−ＡＱ ５０×２０ｍｍ、５μ、１２０Ａ、５〜１００％ＭｅＣＮ＋０．１０％ＴＦＡ／水＋０．１０％ＴＦＡで２５分）によりさらに精製して、白色固体の標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た（１４．２ｍｇ、１９％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２６ （ＭＨ）^＋。
【００７７】
実施例ＩＸ（表１エントリー３）
１１−（シクロプロピル）−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ａ）５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシアミド
３−アミノ−２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン（０．５１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をトルエン（３５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．２７ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジンカルボニルクロリド（０．８０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を３０分で滴下して加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、トルエンで抽出した（２×）。混合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた濃厚な油をＣＨ_２Ｃｌ_２で粉砕し（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、その白色固体を吸引濾過により収集して、標記化合物を得た（０．４１ｇ、３６％収率）。
【００７８】
ｂ）５−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシアミド
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシアミド（３．００ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（２．１１ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を含むキシレン溶液を、シールド管で、１２０℃で２４時間加熱した。その反応を０℃に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。混合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）（Ｅｔ_２Ｏ：ヘキサンが３：１）により精製して、黄白色の標記化合物を得た（２．３５ｇ、７５％収率）。
【００７９】
ｃ）８−ブロモ−２−クロロ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
５−ブロモ−２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシアミド（１０５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を含むピリジン（３．０ｍＬ）溶液を５０℃に加熱する間に、ＮａＨＭＤＳを含むＴＨＦ（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を加えた。得られた溶液を５０℃で３時間撹拌した。その反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で抑え、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。混合した有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃが７：３）により精製して、標記化合物を得た（３２ｍｇ、３３％収率）。
【００８０】
ｄ）２−クロロ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−８−（２−プロペニル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
Ｎ_２を散布することにより、８−ブロモ−２−クロロ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（０．０４６ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２．８ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）及びアリルトリブチルスズ（０．４５ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を９０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）及びＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン：ＥｔＯＡｃが７：３）により精製して、標記化合物を得た（０．０３３ｇ、８０％収率）。
【００８１】
ｅ）２−クロロ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
溶液が薄青色になるまで、２−クロロ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−８−（２−プロペニル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（０．８２ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）の冷却溶液（−７８℃）をＯ_３で飽和させた。反応混合物を−７８℃で１０分間保持し、次いでＮａＢＨ_４（０．２３ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間で室温までゆっくりと温めた。その反応を１０％クエン酸水溶液で抑え、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機抽出物を混合し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２が２〜１０％）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（０．４１ｇ、６０％収率）。
【００８２】
ｆ）１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
実施例ＶＩＩＩａの１１−エチル類縁物質について記載される方法と同様の方法を用いて、標記化合物を調製した。
【００８３】
ｇ）１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（１６７μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を１１−（シクロプロピル）−５，１１−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（１７５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシキノリン（１２３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＰｈ_３Ｐ（２２３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２．８ｍＬ）溶液に室温で滴下して加えた。その混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、その溶液を３ＮのＮａＯＨ水溶液（３×１０ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で連続して洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨが９５：５）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（７４ｍｇ、３０％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３８ （ＭＨ）^＋。
【００８４】
実施例Ｘ（表１エントリー２１）
５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−｛２−｛（１−オキシド−４−キノリニル）オキシ｝エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
固体ｍＣＰＢＡ（８０〜８５％、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ））（２．２１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（２．５６ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に室温で加えた（反応はＣＨ_２Ｃｌ_２単独で行ってもよいことに注意されたい）。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残留物をＣＨＣｌ_３（４００ｍＬ）に溶解し、その溶液を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３×７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×７５ｍＬ）及び塩水（７５ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨが９：１）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（２．０１ｇ、７６％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２ （ＭＨ）^＋。
【００８５】
実施例ＸＩ（表１エントリー１７）
２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−｛２−｛（１−オキシド−４−キノリニル）オキシ｝エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
実施例Ｘの手順と同じ手順を用いて、２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（２．７０ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）から白色固体の標記化合物を得た（２．０５ｇ、７３％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６／４７８ （ＭＨ）^＋。
【００８６】
実施例ＸＩＩ（表１エントリー１１）
５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−５−メチル−８−｛２−｛（１−オキシド−４−キノリニル）オキシ｝エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
固体ｍＣＰＢＡ（４５７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を５，１１−ジヒドロ−２−フルオロ−１１−エチル−５−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（４７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に加えた。その混合物を室温で１３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ_３（７５ｍＬ）に溶解し、その溶液を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３×２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨが１９：１〜９：１）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（２５０ｍｇ、５１％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６０ （ＭＨ）^＋。
【００８７】
実施例ＸＩＩＩ（表１エントリー１０）
２−クロロ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−５−メチル−８−｛２−｛（１−オキシド−４−キノリニル）オキシ｝エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
固体ｍＣＰＢＡ（１７７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を２−クロロ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−５−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（１４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。その混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、その溶液を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨが９５：５からＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨが９：１）により部分的に精製した。その不純物を含んだ化合物を逆層ＨＰＬＣ（ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＡＤＳ−ＡＱ ５０×２０ｍｍ、５μ、１２０Ａ、５〜１００％ＭｅＣＮ＋０．１０％ＴＦＡ／水＋０．１０％ＴＦＡで２５分）によりさらに精製した。その純粋な画分を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、その溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体の標記化合物を得た（２８．３ｍｇ、１９％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８８／４９０ （ＭＨ）^＋。
【００８８】
実施例ＸＩＶ（表１エントリー１４）
２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−８−｛２−｛（１−オキシド−４−キノリニル）オキシ｝エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
固体ｍＣＰＢＡ（４６．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（２．２ｍＬ）溶液に加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、その溶液を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆層ＨＰＬＣ（ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＡＤＳ−ＡＱ ５０×２０ｍｍ、５μ、１２０Ａ、５〜１００％ＭｅＣＮ＋０．１０％ＴＦＡ／水＋０．１０％ＴＦＡで２５分）により精製した。その純粋な画分を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、その溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体の標記化合物を得た（３２．５ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８８／４９０ （ＭＨ）^＋。
【００８９】
実施例ＸＶ（表１エントリー９）
５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−４−メチル−８−｛２−｛（１−オキシド−４−キノリニル）オキシ｝エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
実施例ＸＩＶの手順と同様の手順を用いて、５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−４−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（１２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から白色固体の標記化合物を得た（４０ｍｇ、３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６０ （ＭＨ）^＋。
【００９０】
実施例ＸＶＩ（表１エントリー１２）
５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−８−｛２−｛（１−オキシド−４−キノリニル）オキシ｝エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
固体ｍＣＰＢＡ（１６３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（１４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）溶液に加えた。その溶液を室温で２時間撹拌した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１２５ｍＬ）で希釈し、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２×２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で連続して洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨが１０：１）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（１０２ｍｇ、６８％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２ （ＭＨ）^＋。
【００９１】
実施例ＸＶＩＩ（表１エントリー１５）
１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−８−｛２−｛（１−オキシド−４−キノリニル）オキシ｝エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
実施例ＸＩＶの手順と同様の手順を用いて、１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−１１−４−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（３７．１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）から白色固体の標記化合物を得た（３５ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５４ （ＭＨ）^＋。
【００９２】
実施例ＸＶＩＩＩ（表１エントリー２５）
２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−８−｛２−（５−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（７７μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシキノリン（７０．９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＰｈ_３Ｐ（１２８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に室温で滴下して加えた。１．５時間後、さらにＤＥＡＤ（３５μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（５９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をその混合物に加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、その溶液を１ＮのＮａＯＨ（４×１０ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で連続して洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトンが８５：１５）により精製した。得られた固体をＥｔ_２Ｏで粉砕して（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、白色固体の標記化合物を得た（３８ｍｇ、２２％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６０／４６２ （ＭＨ）^＋。
【００９３】
実施例ＸＩＸ（表１エントリー２０）
２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−｛２−｛（１−オキシド−４−キノリニル）オキシ｝エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（１６０μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（２２５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシキノリン（１４７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＰｈ_３Ｐ（２６６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３．４ｍＬ）溶液に室温で滴下して加えた。その混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨが９５：５）により部分的に精製した。５−キノリニルオキシ誘導体を含む画分を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、室温でｍＣＰＢＡ（８０％、２４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を室温で２．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で連続して洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨが９５：５からＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨが９：１）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（１１３ｍｇ、２工程で３５％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６／４７８ （ＭＨ）^＋。
【００９４】
実施例ＸＸ（表１エントリー１８）
５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−５−メチル−８−｛２−｛（１−オキシド−５−キノリニル）オキシ｝エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
実施例ＸＩＸの手順と同一の手順を用いて、５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−８−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（２６７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から白色固体の標記化合物を得た（２０４ｍｇ、２工程で５２％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６０ （ＭＨ）^＋。
【００９５】
実施例ＸＸＩ（表１エントリー１９）
２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−８−｛２−｛（１−オキシド−５−キノリニル）オキシ｝エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ジエチルアゾジカルボキシレートの代わりにジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を用いた以外は、実施例ＸＩＸの手順と同様の手順を用いて、２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（２２３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から白色個体の標記化合物を得た（４３．４ｍｇ、２工程で１４％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６／４７８ （ＭＨ）^＋。
【００９６】
実施例ＸＸＩＩ（表１エントリー２３）
５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−４−メチル−８−｛２−｛（１−オキシド−５−キノリニル）オキシ｝エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
実施例ＸＸＩの手順と同様の手順を用いて、５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−フルオロ−８−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から白色固体の標記化合物を得た（６４．７ｍｇ、２工程で１８％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６０ （ＭＨ）^＋。
【００９７】
実施例ＸＸＩＩＩ（表１エントリー２２）
２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−８−｛２−｛（１−オキシド−４−キノリニル）オキシ｝エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６２／４６４ （ＭＨ）^＋。
【００９８】
実施例ＸＸＩＶ（表１エントリー２６）
５，１１−ジヒドロ−５，１１−ジエチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４０ （ＭＨ）^＋。
【００９９】
実施例ＸＸＶ（表１エントリー２７）
５，１１−ジヒドロ−５，１１−ジエチル−８−｛２−｛（１−オキシド−４−キノリニル）オキシ｝エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５６ （ＭＨ）^＋。
【０１００】
実施例ＸＸＶＩ（表１エントリー２８）
２，５−ジメチル−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−８−｛２−（１−オキシド−４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ａ）５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−２−メチル−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシアミド
ＮａＨＣＯ_３（３．９ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を３−アミノ−２−クロロ−６−メチルピリジン（２．２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ；Ｋ．Ｇ． ＧｒｏｚｉｎｇｅｒらのＪ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． １９９５， ３２， ２５９−２６３に記載される通りに調製した）を含むＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に添加した。得られた懸濁液を１５分間撹拌し、粗製５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジンカルボニルクロリド（［Ｔ．Ｗ． ＧｅｒｏらのＳｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９８９， １９， ５５３−５５９（本願に引用して援用する）に記載される通りに、但し水垢を除去して］５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸とＳＯＣｌ_２から調製した）（４ｇ）を含むＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を３０分間で導入した。得られた懸濁液を室温で撹拌した。２４時間後、その混合物を水（１００ｍＬ）及び氷（１０ｇ）の混合物に注ぎ、２０分間撹拌した。その懸濁液を濾過し、得られた固体を水（５０ｍＬ）及びヘキサン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で、Ｐ_２Ｏ_５で乾燥して、白色固体の標記化合物を得た（１．８ｇ、３１％収率）。
【０１０１】
ｂ）５−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）−２−（エチルアミノ）−３−ピリジンカルボキシアミド
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシアミド（１．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びエチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液、１０．５ｍｍｏｌ、５．２ｍＬ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を９０〜９５℃で、スチールオートクレーブ中で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌して、濾過した。固体を水で洗浄し、続いてヘキサンで洗浄して、黄色固体の標記化合物を得た（１．５８ｇ、８９％収率）。
【０１０２】
ｃ）８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−２，５−ジメチル−１１−エチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
粗製５−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）−２−（エチルアミノ）−３−ピリジンカルボキシアミド（０．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を含む無水ピリジン（１８ｍＬ）溶液を５０℃に加熱した。次いで、ＮａＨＭＤＳを含むＴＨＦ（７．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴下して加え、撹拌をさらに３時間継続した。室温に冷却した後、ヨウ化メチル（０．６ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加え、その反応を一晩撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、混合した抽出物を水及び塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃが８：２）により精製して、標記化合物を得た（２５９ｍｇ、４１％収率）。
【０１０３】
ｄ）５，１１−ジヒドロ−２，５−ジメチル−１１−エチル−８−（２−プロペニル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−２，５−ジメチル−１１−エチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（２５８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７．４ｍＬ）溶液を減圧下で２０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いてアリルトリブチルスズ（０．３ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下で１０分間脱気した後、その混合物を１００℃で１．５時間加熱した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃが８：２）により精製して、黄色固体の標記化合物を得た（１８４ｍｇ、９８％収率）。
【０１０４】
ｅ）５，１１−ジヒドロ−２，５−ジメチル−１１−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
Ｏ_３の流れを、５，１１−ジヒドロ−２，５−ジメチル−１１−エチル−８−（２−プロペニル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（１８７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びスダンＩＩＩを含むＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）の冷却溶液（−７８℃）に導入した。ピンクの溶液が褐色に変わったら、Ｏ_２をその溶液に１０分間通して泡立たせた。次いで、ＮａＢＨ_４（５７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温に温めた。３０分後、さらにＮａＢＨ_４（２０ｍｇ）を加えた。次いで、２時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えて、その混合物を２０分間撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×）。混合した有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサンが６：４）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（１１１ｍｇ、５８％収率）。
【０１０５】
ｆ）２，５−ジメチル−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（１３９μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を５，１１−ジヒドロ−２，５−ジメチル−１１−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシキノリン（１２８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＰｈ_３Ｐ（２３１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液に室温で滴下して加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、その溶液を１ＮのＮａＯＨ水溶液（３×１０ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で連続して洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨが９．５：０．５）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（５７ｍｇ、３７％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４０ （ＭＨ）^＋。
【０１０６】
ｇ）５，１１−ジヒドロ−２，５−ジメチル−１１−エチル−８−｛２−｛（１−オキシド−４−キノリニル）オキシ｝エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
固体ｍＣＰＢＡ（８０〜８５％、ｍ−クロロ過安息香酸）（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を５，１１−ジヒドロ−２，５−ジメチル−１１−エチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（１．３ｍＬ）溶液に室温で加えた。その混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。得られた溶液を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ ＥｔＯＡｃが２％〜５％）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（５９ｍｇ、９９％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５６ （ＭＨ）^＋。
【０１０７】
実施例ＸＸＶＩＩ（表１エントリー２９）
５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−｛２−（１−オキソ−４−キノリニルオキシ）エチル｝−２−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ａ）２−（エチルアミノ）−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
２−ニトロアセトアミドアンモニウム塩（４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を含む水（１６５ｍＬ）溶液にピペリジニウムアセテート（３３ｍｍｏｌ）を含む水を加え、次いで４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（６．１ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１１ｍＬ）をゆっくり加えた。その反応を２時間室温で撹拌し、３時間還流した。反応混合物を４５℃に冷却し、ｐＨが酸性になるまでＨＣｌ（１Ｎ）水溶液を加えた。室温で１時間後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×）。混合した有機層を水及び塩水で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ、次いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨが９：１）により精製して、黄色固体の３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンを得た（２．７ｇ、４０％収率）。
３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（２．４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６９ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（３５０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を３０分間４５℃で撹拌し、室温に冷却し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｍｉｄｅ）（４．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、エチルアミンを含むＴＨＦ（１３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を加えた。その反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。混合した有機層を水及び塩水で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃが９：１）により精製して、黄色油の所望の化合物を得た（１．１ｇ、４１％収率）。
【０１０８】
ｂ）３−アミノ−２−（エチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
２−（エチルアミノ）−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液を一晩室温で、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ）の存在する水素下で撹拌した。触媒を珪藻土濾過法により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、オレンジ色の油の標記化合物を得た（１ｇ）。
【０１０９】
ｃ）２−クロロ−Ｎ−｛２−（エチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル｝−５−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアミド
３−アミノ−２−（エチルアミノ）−６−トリフルオロメチルピリジン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（２４ｍＬ）の冷却溶液に固体ＮａＨＣＯ_３（９０６ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、粗製５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジンカルボニルクロリド（［Ｔ．Ｗ． ＧｅｒｏらのＳｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９８９， １９， ５５３−５５９（本願に引用して援用する）に記載される通りに、但し水垢を除去して］５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸とＳＯＣｌ_２から調製した）を加えた（１当量、４．９ｍｍｏｌ）。２時間後、反応混合物を氷／Ｈ_２Ｏ（１．５Ｌ）に注ぎ、得られた固体を濾過し、Ｈ_２Ｏですすぎ、次いでヘキサンですすいだ。減圧下で一晩乾燥させた後、標記化合物を淡褐色固体として得た（１．６ｇ、７７％収率）。
【０１１０】
ｄ）８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
２−クロロ−Ｎ−｛２−（エチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル｝−５−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアミド（７６６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液にＮａＨ（１３７ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を８０℃で撹拌した。１時間後、その反応を室温に冷却し、次いで水（２０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。混合した有機層を水及び塩水で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃが７：３）により精製して、黄色固体の所望の化合物を得た（２００ｍｇ、２８％収率）。
【０１１１】
ｅ）８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．６ｍＬ）溶液にＮａＨ（２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＩ（９７μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、反応混合物を水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。混合した有機層を水及び塩水で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃが８．５：１．５）により精製して、白色泡沫の標記化合物を得た（１１０ｍｇ、５３％収率）。
【０１１２】
ｆ）５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−（２−プロペニル）−２−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
アリルトリブチルスズ（９８μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を８−ブロモ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．４ｍＬ）の（３０分間溶液にＮ_２を通して）脱気した溶液に室温で加えた。その混合物を１．５時間９０℃で撹拌し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃが８：２〜７：３）により精製して、標記化合物を得た（１０１ｍｇ、９９％収率）。
【０１１３】
ｇ）５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
オゾン化した酸素の流れを、５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−（２−プロペニル）−２−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（２．７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）の冷却溶液（−７８℃）に通して２．５時間泡立てた。次に、Ｎ_２の流れをその溶液に通して１５分間泡立たせ、次いで固体ＮａＢＨ_４（５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。反応混合物を室温に温めた。１時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で再抽出した。混合した有機層を水及び塩水で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサンが７５：２５からＥｔＯＡｃが１００％）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（６０ｍｇ、５９％収率）。
【０１１４】
ｈ）５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−２−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（３８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシキノリン（３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｈ_３Ｐ（６２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．６ｍＬ）溶液に室温で滴下して加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨが９５：５）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（２４ｍｇ、３１％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９４， ４９５ （ＭＨ）^＋。
【０１１５】
ｉ）５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−｛２−｛（１−オキシド−４−キノリニル）オキシ｝エチル｝−２−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
固体ｍＣＰＢＡ（８０〜８５％、ｍ−クロロ過安息香酸）（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−｛２−（４−キノリニルオキシ）エチル｝−２−（トリフルオロメチル）−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）溶液に室温で加えた。その混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。得られた溶液を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３が５％〜１０％）により精製して、白色固体の標記化合物を得た（１１ｍｇ、５２％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１１ （ＭＨ）^＋。
【０１１６】
【表１】

【０１１７】
【表２】

【０１１８】
【表３】

【０１１９】
【表４】

【０１２０】
逆転写酵素（ＲＴ）アッセイ
アッセイ理論：
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）がコードする酵素には、逆転写酵素（１）がある（ＲＮＡ鋳型からＤＮＡコピーを転写するためにそう呼ばれる。）。この活性は、無細胞酵素アッセイにおいて定量的に測定でき、逆転写酵素がビオチン化オリゴｄ（Ｇ）とによって初回刺激をうけた（ｐｒｉｍｅｄ）合成鋳型ポリｒ（Ｃ）を使用して、３Ｈ−ｄＧＴＰを基質として利用する放射標識ＤＮＡ鎖を転写できるという観測に基づく。以下に記載されるアッセイは野生型酵素（ＨＩＶ−１に感染した患者において観測される酵素の支配的な形態である）を利用し、また、類似のアッセイ条件における突然変異体ＲＴ酵素（例えば、コドン１８１のチロシン残基がシステイン残基によって置換されている特定部位の突然変異誘発によって調製されるＹ１８１Ｃ）も使用できる。このアッセイは、突然変異体酵素を抑制する化合物の有効性の評価を可能にする。
【０１２１】
材料：
ａ）酵素の調製
幾つかのＨＩＶ−１ ＩＩＩＢクローンＢＨ１０ ＲＴ突然変異体は、Ｄｒ． Ｃ．−Ｋ． Ｓｈｉｈ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．， Ｕ．Ｓ．Ａ．）によって、ベクターｐＫＫ２３３−２（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）で提供されている。簡単に、ｌａｃオペロン／ｔｒｃプロモーターによって制限されるＲＴ ｐ６６遺伝子のみを含むＨＩＶ ＲＴクローンｐＫＲＴ２はＤｒ． Ｗ． Ｓｕｍｅｒｓ（エール大学）（２）から入手した。種々の特定のアミノ酸置換は、特定部位の突然変異誘発によって野生型ＲＴ遺伝子に導入した。ＲＴクローンはｐＫＫ２３３−２細菌性発現ベクターにサブクローニングした。準備したクローンとしては、野生型、Ｖａｌ１０６Ａｌａ、Ｔｙｒ１８１Ｃｙｓ、Ｔｙｒ１８８Ｃｙｓ、Ｔｙｒ１８８Ｌｅｕ、Ｇｌｙ１９０Ａｌａ及びＰｒｏ２３６Ｌｅｕが挙げられる。その他に、ｐＫＫ２３３−２ ＲＴクローンの特定部位の突然変異誘発によって組織内で作製したものとして、Ｌｙｓ１０３Ａｓｎ、Ｌｙｓ１０３Ａｓｎ／Ｔｙｒ１８１Ｃｙｓ、Ｌｙｓ１０３Ａｓｎ／Ｌｅｕ１００Ｉｌｅ、Ｌｙｓ１０３Ａｓｎ／Ｐｒｏ２２５Ｈｉｓ及びＬｙｓ１０３Ａｓｎ／Ｖａｌ１０８Ｉｌｅが挙げられる。
【０１２２】
ｂ）酵素の精製
組み換え型逆転写酵素の精製は、（３）に記載される従来の方法の組み合わせを用いて行った。変換したＪＭ１０９細胞の新鮮なプレートからの単一のコロニーを使用して、３７℃でプレ培養増殖したｏ／ｎの増殖を開始した。２リットルの増殖培地をこのプレ培養でインキュベートした。ＯＤ_６００〜１．５（５〜６時間３７℃）で、ＲＴ遺伝子発現はＩＰＴＧ（最終的に１ｍＭ）によって誘導され、醗酵は、さらに数時間３７℃で続けた。遠心分離後、上澄みを廃棄し、細胞ペレットをプールし、精製するまで−８０℃で貯蔵した。細胞を４℃で一晩解凍し、リーシス緩衝液（ＭＥＳ ５０ｍＭ ｐＨ ６、 ＥＤＴＡ １ｍＭ、 １０％ ｖ／ｖ グリセロール、０．０２％ ｗ／ｖ ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコシド、０．０２％ ｗ／ｖ アジ化ナトリウム）に懸濁した。リゾチームを加えて、その混合物を氷上で４０分間インキュベートした。リゾチームの存在下でＤｏｕｎｃｅを用いた均質化及び超音波処理後、細胞を３０分間遠心分離した。上澄み（Ｓ１）を蓄えて、４℃で貯蔵した。遠心分離したペレットを抽出緩衝液（ＭＥＳ ５０ｍＭ ｐＨ ６、ＫＰＯ_４ ５０ｍＭ ｐＨ ６、ＫＣｌ １００ｍＭ、１０％ ｖ／ｖ グリセロール、０．０２％ ｗ／ｖ ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコシド、０．０２％ ｗ／ｖ アジ化ナトリウム）に懸濁し、３０分間４℃で撹拌した。この第二混合物を再び遠心分離し、その上澄み（Ｓ２）を蓄えた。上記手順をさらに２回繰り返して、上澄みＳ３及びＳ４を蓄え、最後にもう一回の抽出を一晩行った（Ｓ５）。Ｐｏｌｙｍｉｎ Ｐ（最終的に０．００５％）を混合した上澄みに加えて、核酸を除去した。この溶液を７５分間４℃で撹拌し、１時間遠心分離した。その上澄み（ＳＳ１）を氷上で２０％ ｗ／ｖ 硫酸アンモニウムで沈殿させ、１時間４℃で撹拌した。次いで、その混合物を遠心分離し、得られた上澄み（ＳＳ２）をさらに４０％ ｗ／ｖ 硫酸アンモニウム（合計６０％）で沈殿させ、１時間撹拌し、再び遠心分離した。最終のペレット（Ｐ１）を、次の日に精製を行う前に、一晩４℃で保存した。精製のすべての工程は、特に明記しない限り、４℃で行った。
【０１２３】
ペレット（Ｐ１）をＭＥＳ ５０ｍＭ ｐＨ ６、ＫＰＯ_４ １０ｍＭ ｐＨ ６、ＫＣｌ １００ｍＭ、１０％ ｖ／ｖ グリセロール、０．０２％ ｗ／ｖ ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコシド、０．０２％ ｗ／ｖ アジ化ナトリウムに再懸濁した。その懸濁液を、１２−１４ｋＤ ＭＷＣＯ透析チュービングを用いて、同じ緩衝液に対して一晩透析した。透析液を遠心分離し、その上澄みをＭｉｌｌｅｘ−ＰＦ ０．８μｍ濾過システムにより濾過した。濾過したサンプルをヒドロキシアパタイトカラム（総容積３０−ｍＬ）に入れ、同じ緩衝液で洗浄した。結合酵素を１０〜３００ｍＭ ＫＰＯ_４を含む上記の緩衝液の〜２２０ｍＬの線形勾配により溶離した。ｐ６６／ｐ５１ヘテロダイマーを含む画分（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ ８％及びウエスタンブロット法によって決定される）を次のカラムにプールした。ＲＴ含有画分をビス−トリスプロパン５０ｍＭ ｐＨ ７．０、（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４ １Ｍ、０．０２％ ｗ／ｖ ＯＢＧ、１０％ ｖ／ｖ グリセロール、０．０２％ ｗ／ｖ ＮａＮ_３で２倍に希釈し、ハイトラップ（Ｈｉ−Ｔｒａｐ）ヘパリンセファロースカラム（総容積５−ｍＬ）に入れ、同じ緩衝液で洗浄した。次いで、結合ＲＴを０〜１Ｍの硫酸アンモニウムを含む同じ緩衝液の７５ｍＬの線形勾配により溶出した。ＲＴ含有画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びウエスタンブロット分析に従ってプールした。このプールの蛋白質濃度を標準のＢＳＡを用いてブラッドフォード法により決定した。最終的な酵素調製をＭＥＳ ５０ｍＭ ｐＨ ６、ＫＰＯ_４ ３００ｍＭ ｐＨ ６、ＫＣｌ １７５ｍＭ、１０％ ｖ／ｖ グリセロール、０．０２％ ｗ／ｖ アジ化ナトリウムに透析し、等分し、−８０℃で凍結した。
【０１２４】
アッセイ手順：
放射分析酵素アッセイは９６−ウエルマイクロタイタープレート構成に適応しており、ストレプトアビジンシンチレーション近接ビーズ（ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ｂｅａｄｓ）を使用する。そのアッセイは簡単に以下に記載される。ＨＩＶ−１ ＲＴ酵素を解凍し、適切にトリス／ＮａＣｌ ６０ｍＭを含むＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ ７．８、ＭｇＣｌ_２六水和物 ２ｍＭ、ＤＴＴ ６ｍＭ、還元グルタチオン ２ｍＭ及び０．０２％ ｗ／ｖ チャップス（Ｃｈａｐｓ）に希釈して、〜３ｎＭの酵素を得た。この酵素溶液３０μＬに、阻害剤溶液（１５％ ｖ／ｖ ＤＭＳＯを含む上記と同じアッセイ緩衝液中に５０μＭ〜２．５ｎＭの阻害剤）１０μＬを加えた。次の工程に進む前に、プレートを１５分間室温で予めインキュベートした。このプレインキュベーション工程において、最も高い阻害剤濃度及び最も低い阻害剤濃度は、それぞれ１２．５μＭ及び０．６２ｎＭであり、ＤＭＳＯの濃度は３．７５％ ｖ／ｖであった。次いで、１０μＬの基質溶液を加えて、酵素反応を開始した。最終的な反応混合物は、トリス／ＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ ７．８、ＮａＣｌ ６０ｍＭ、ＭｇＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ ２ｍＭ、ＤＴＴ ６ｍＭ、ＧＳＨ ２ｍＭ、及びチャップス ０．０２％ ｗ／ｖ ＤＭＳＯ ３％ ｖ／ｖ、ポリｒＣ １７９ｎＭ、ビオチンｄＧ_１５ １８ｎＭ、ｄＧＴＰ ２８８ｎＭ、及び^３Ｈ−ｄＧＴＰ ７１ｎＭを含んでいた。
【０１２５】
このインキュベーション工程において、最も高い阻害剤濃度及び最も低い阻害剤濃度は、それぞれ１０μＭ及び０．５ｎＭであった。基質の添加後、プレートをプラスチックシールで覆い、１時間３７℃で、ドライインキュベータでインキュベートした。次いで、その反応を５ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジンシンチレーション近接ビーズを含む７５μＬのＥＤＴＡ ０．５Ｍを添加することによって抑制した。そのプレートを２分間中速で振動させ、１時間室温でインキュベートした。次いで、７５μＬの塩化セシウム７Ｍ溶液を加え、そのプレートを２分間中速で振動させて、再び１時間室温でインキュベートした。次いで、そのプレートをプラスチックシールで覆い、ＴｏｐＣｏｕｎｔ−ＮＸＴ^ＴＭ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ＆ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ， Ｐａｃｋａｒｄを用いてカウントした。各ウエルを６０秒間カウントした。各列は、その末端で、ブランク及びコントロールウエルを含んでいた。
【０１２６】
％阻害の計算は以下の通りである。
【０１２７】
【数１】

【０１２８】
上記のアッセイを用いて、本発明の化合物をＲＴ野生型（ＷＴ）及び突然変異体酵素の阻害について試験した。結果をＩＣ_５０（ｎＭ）で表２に示す。
また、これらの化合物がＨＩＶ複製を阻害できることを確認するために、以下に記載するヒトＴ細胞培養（Ｓｙｎｃｙｔｉａ）アッセイで試験した。
【０１２９】
細胞培養における活性の評価のためのＥＬＩＳＡアッセイ
本発明の化合物を、そのＨＩＶ複製を阻害する能力について、細胞培養で、９６ウエルプレートアッセイで試験した。ＲＰＭＩ １６４０＋１０％ウシ胎児血清、１０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン及び１０μＭのβ−メルカプトエタノールからなる完全なＲＰＭＩ １６４０を化合物の希釈、同様に細胞増殖培地のために用いた。Ｔリンパ球細胞株Ｃ８１６６を、野生型及び突然変異体逆転写酵素をコードするウイルスにより０．００１の感染効率で感染させた。次いで、細胞を段階希釈した本発明の化合物の存在下で３日間インキュベートした。その上澄みを８レプリカウエルからプールし、市販のＨＩＶ−１ ｐ２４抗原アッセイキット（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ（登録商標））を用いて、細胞外ｐ２４の濃度を決定した。阻害のレベル（％阻害）を以下の式から計算した。
【０１３０】
【数２】

【０１３１】
結果を表３にＥＣ_５０（ｎＭ）で示す。
【０１３２】
特異性アッセイ
本発明によって提供される化合物の酵素阻害活性の特異性を評価するために、その他のウイルスポリメラーゼ（Ｃ型肝炎ウイルス及び呼吸器合胞体ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのような）を阻害するそれらの能力について、同様に哺乳類のポリメラーゼ（ウシ胸腺ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ及びヒトテロメラーゼのような）を阻害するそれらの能力について、公知のアッセイ方法を用いて、いくつか試験した。そのような試験をした化合物では、これらの酵素に対して有意な阻害活性を有することは観測されなかった。これらの結果は、本発明によって提供される化合物の酵素阻害活性が特にＨＩＶ−１ ＲＴに向けられていることを示している。
【０１３３】
参考文献（本願に引用して援用する）
１． Ｂｅｎｎ， Ｓ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３０：９４９， １９８５。
２． Ｄ’Ａｑｕｉｌａ， Ｒ．Ｔ．及びＳｕｍｍｅｒｓ、Ｗ． Ｃ． Ｊ． Ａｃｑ． Ｉｍｍ． Ｄｅｆ． Ｓｙｎ． ２：５７９， １９８９。
３． ａ） Ｗａｒｒｅｎ， Ｔ．Ｃ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ＆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ３：４７９， １９９２、
ｂ） Ｋｏｈｌｓｔａｅｄｔ， Ｌ．Ａ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５６（５０６５）：１７８３， １９９２。
【０１３４】
【表５】

【０１３５】
【表６】

【０１３６】
【表７】

【０１３７】
【表８】

Claims (20)

1. 一般式Ｉの化合物又は医薬的に許容されるその塩。
   

   

   （式中、
   Ｒ^２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−４シクロアルキル及びＣＦ_３からなる群から選択され、
   Ｒ^４はＨ又はＭｅであり、
   Ｒ^５はＨ、Ｍｅ又はＥｔであるが、Ｒ^４とＲ^５は同時にＭｅではなく、Ｒ^４がＭｅである場合には、Ｒ^５はＥｔであることができず、
   Ｒ^１１はＭｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、プロピル、イソプロピル又はシクロブチルであり、
   Ｑは、
   

   

   からなる群から選択される。）
2. Ｒ^１１がＥｔ又はシクロプロピルである、請求項１記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
3. Ｑが
   

   

   からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
4. Ｑが
   

   

   である、請求項１記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
5. Ｒ^５がＭｅである、請求項１記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
6. Ｒ^１１がＥｔである、請求項１記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
7. 下記化合物又は医薬的に許容されるその塩。
   

   
8. 下記化合物又は医薬的に許容されるその塩。
   

   
9. 下記化合物又は医薬的に許容されるその塩。
   

   
10. 一般式ＩのＨＩＶ複製阻害物質又は医薬的に許容されるその塩。
    

    

    （式中、
    Ｒ^２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−４シクロアルキル及びＣＦ_３からなる群から選択され、
    Ｒ^４はＨ又はＭｅであり、
    Ｒ^５はＨ、Ｍｅ又はＥｔであるが、Ｒ^４とＲ^５は同時にＭｅではなく、Ｒ^４がＭｅである場合には、Ｒ^５はＥｔであることができず、
    Ｒ^１１はＭｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、プロピル、イソプロピル又はシクロブチルであり、
    Ｑは、
    

    

    からなる群から選択される。）
11. Ｒ^１１がＥｔ又はシクロプロピルである、請求項１０記載のＨＩＶ複製阻害物質又は医薬的に許容されるその塩。
12. Ｑが
    

    

    からなる群から選択される、請求項１０記載のＨＩＶ複製阻害物質又は医薬的に許容されるその塩。
13. Ｑが
    

    

    である、請求項１０記載のＨＩＶ複製阻害物質又は医薬的に許容されるその塩。
14. Ｒ^５がＭｅである、請求項１０記載のＨＩＶ複製阻害物質又は医薬的に許容されるその塩。
15. Ｒ^１１がＥｔである、請求項１０記載のＨＩＶ複製阻害物質又は医薬的に許容されるその塩。
16. 下記式のＨＩＶ複製阻害物質又は医薬的に許容されるその塩。
    

    
17. 下記式のＨＩＶ複製阻害物質又は医薬的に許容されるその塩。
    

    
18. 下記式のＨＩＶ複製阻害物質又は医薬的に許容されるその塩。
    

    
19. 患者にＨＩＶ阻害量の請求項１記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容されるその塩を投与することを含むＨＩＶ感染の治療又は予防方法。
20. 請求項１記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される担体とを含むＨＩＶ感染の治療又は予防のための医薬組成物。