JP2004502491A - 加温療法を使用したヒトヘルペスウイルスの治療 - Google Patents

Abstract

本発明は、ヒトヘルペスウイルスに感染した患者を治療するための方法であって、患者のコア温度を少なくとも１回上昇させ、次いで患者のコア温度を正常に戻すことを含み、コア温度を、患者のヒトヘルペスウイルス負荷を低減しまたはなくすのに十分な温度範囲および持続時間で上昇させる方法を提供する。

Description

【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ヘルペスウィルスの加温治療に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ヒトヘルペスウイルスは、水痘など、多くの病気の原因となる。Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス−１、単純ヘルペスウイルス−２は、ヒトヘルペスウイルスの例である。最近の研究では、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）が、カポジ肉腫（ＫＳ）を引き起こす推定病原因子であると同定された。
【０００３】
組織および細胞に侵入するため、ウイルスは、免疫系から逃れ、または免疫系を欺く多くのさまざまな方法を開発した。ヒトヘルペスウイルスは、免疫系に対する防御として潜伏を使用する。潜伏は、条件が増殖または成長に適当でないときに非活動的になる能力である。これらのウイルスを打ち破る鍵は、条件が悪いときに活発に増殖させることである。
【０００４】
ヒトヘルペスウイルスの現行の治療には、アシクロビル、シドホビル、ファムシクロビル、ドキソルビシンおよびその他の薬剤が含まれる。しかし、これらの治療は全ての患者に有効というわけではないので、ヒトヘルペスウイルスを治療するための改善された方法が求められている。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、ヒトヘルペスウイルスに感染した患者を治療するための方法であって、少なくとも１回患者のコア温度を上昇させ、次いで患者のコア温度を正常に戻すことを含む方法を提供する。コア温度の上昇は、患者のヒトヘルペスウイルス負荷を低減させ、またはなくすのに十分な温度範囲、持続時間および回数で実施する。
【０００６】
以上の一般的な説明および以下の詳細な説明はともに例示および説明のためのものであり、これらは、特許請求の範囲に記載の発明をさらに説明しようとするものであることを理解されたい。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ヒトヘルペスウイルスに感染した患者を治療する方法であって、少なくとも１回患者のコア温度を上昇させ、次いで患者のコア温度を正常に戻すことを含む方法を提供する。コア温度の上昇は、患者のヒトヘルペスウイルス負荷を低減させ、またはなくすのに十分な温度範囲、持続期間および回数で実施する。本出願の「治療する」という表現は、患者のヒトヘルペスウイルス負荷を低減または排除するのに十分な温度範囲までコア温度を上昇させ、これを十分な期間持続し、かつ十分な回数実施することを意味する。コア温度の上昇はヒトヘルペスウイルスをアップレギュレートさせる。加温療法で遭遇する高温、および免疫系のアップレギュレーション（顆粒球増加など）で、ヒトヘルペスウイルスは、抗体および細胞媒介応答が起こる敵に満ちた環境中に分散する。この時間の前、間または後の薬剤投与は、活動化されたさまざまなヘルペス種にとって破壊的となりうる。
【０００８】
「患者のコア温度を正常に戻す」という表現は、周囲への熱損失によって患者を冷やすこと、および患者を積極的に冷やすことを含む。以下に説明する例では、周囲への熱損失および積極的冷却によって患者を３９℃まで冷やす。その後、患者は退院させる。患者の体温は２、３日かけて徐々に正常（３７℃）に戻る。一実施形態では患者のコア温度を１回上昇させ、次いで正常に戻す。他の実施形態では、患者のコア温度を２回またはそれ以上上昇させ正常に戻す。一実施形態では、患者の血液を患者から体外の血流回路を通して再び患者に循環させることによってコア温度を上昇させる。このとき、患者に戻った血液は、血流回路内で高い温度範囲に加熱されている。患者の血液は、血管を通して患者から循環させ、血管を通して患者に戻すことができる。一実施形態では、患者の血液が静脈を通して患者から循環され、動脈を通して患者に戻される。他の実施形態では、患者の血液が動脈を通して患者から循環され、静脈を通して患者に戻される。他の実施形態では、加熱部品を患者に挿入することによってコア温度を上昇させる。加熱部品は患者の血液を温める。加熱部品は患者の血管に挿入することができる。
【０００９】
加熱部品は、中枢の血管、すなわち大動脈または大静脈中に挿入することができる。そこで加熱部品は、流れ過ぎる血液を温め、最終的には、正味の獲得温度が通常の（生理学的）冷却機構に起因する温度損失を上回る程度にまで血液を温める。時間の経過とともに体温を所定の温度まで上げることができ、この温度を所定の時間、維持することができる。加熱部品は、シースまたはカテーテルの内部のその長さ方向に沿った１つまたは複数の位置に収容することができる。シースまたはカテーテルは、加熱部品にパワーを供給するワイヤ、導管、光ファイバあるいはその他の材料を含むことができる。体外に、シースまたはカテーテルを制御系に接続するプラグを配置することができる。抗トロンボゲン特性を付与するためシースまたはカテーテルを処理することができる。この処理は、化学処理あるいは単量体ガスの存在下での高エネルギー・コロナまたはプラズマ放電とすることができる。挿入方法は、静脈切開法または経皮的方法（Ｓｅｌｄｉｎｇｅｒ法）とすることができる。
【００１０】
加熱部品の加熱方法は、電気加熱、無線周波、レーザ、またはその中で高温の溶液を循環させることができる小さなコイルとすることができる。加熱部品の温度は、血液と接触するその表面のところで５０℃を超えてはならない。
【００１１】
このような加熱部品は核心加熱に使用することができ、さらに局所（ｌｏｃａｌ）ないし局部（ｒｅｇｉｏｎａｌ）加熱にも使用することができる。例えば、中空のシースまたはカテーテルを動脈へ経皮挿入してステアリングガイドワイヤを収容することができ、そのため、この装置を肝動脈中に配置することができる。肝臓温用に、サーミスタ先端を有する第２の中空カテーテルを、静脈経皮スティックを介して肝静脈中に配置することができる。
【００１２】
血液を温めてコア温度を上昇させる体外全身加温療法（ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ　ｗｈｏｌｅ　ｂｏｄｙ　ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ）などの方法が好ましい。しかし、赤外線照射、対流、加熱ブランケットなどの表面接触などによってコア温度を上げるその他の方法も、本発明の方法で使用することができる。
【００１３】
コア温度は、３８から４８℃、より好ましくは３８から４４℃、より好ましくは４１．８から４２．２℃に上昇させることができる。コア温度は、２分から１６時間、０．５時間から３時間、１時間から２時間、８０分から１００分、または９０分間、上昇させることができる。コア温度は直腸からとることができる。本出願の目的上、「コア温度」は直腸温を意味する。本発明の実施に際しては、例えば食道、膀胱、鼓膜または心臓ライン温度など、直腸温以外の温度をとることもできる。このような他の温度と直腸温の関係は当技術分野では周知であり、これらの他の方法による測定から、本明細書に定義したコア温度を求めることができる。
【００１４】
体外全身加温療法の推奨暴露時間を下表１に示す。
【００１５】
【表１】

【００１６】
患者のヘルペスウイルス負荷は、コア温度を少なくとも１回上昇させる前に少なくとも１回、またはコア温度を少なくとも１回上昇させ、かつ正常に戻した後に少なくとも１回、またはコア温度を少なくとも１回上昇させ、かつ正常に戻した後に少なくとも２回、またはこれらを組み合わせて、決定することができる。
【００１７】
本発明の実施形態では、患者のヒトヘルペスウイルス負荷が、コア温度を少なくとも１回上昇させ、かつ正常に戻した１カ月後に３０パーセント以上、より好ましくは５０パーセント以上、７５パーセント以上、９０パーセント以上、または９５パーセント以上、低減する。好ましい実施形態では、コア温度を少なくとも１回上昇させ、かつ正常に戻した１カ月後の患者のヒトヘルペスウイルス負荷が、分枝ＤＮＡ信号増幅検査（ｂｒａｎｃｈｅｄ　ＤＮＡ　ｓｉｇｎａｌ　ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｔｅｓｔ）の感度レベル未満に低減する。患者のウイルス負荷の決定は、最後の加温治療の１カ月後に実施する。好ましい他の実施形態では、コア温度を少なくとも１回上昇させ、かつ正常に戻した１カ月後に患者のヒトヘルペスウイルス負荷が、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応検査（ｒｅｖｅｒｓｅ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ−ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　ｃｈａｉｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｔｅｓｔ）の感度レベル未満に低減する。
【００１８】
本発明の実施形態では、患者のヒトヘルペスウイルス負荷が、コア温度を少なくとも１回上昇させ、かつ正常に戻した３カ月後に３０パーセント以上、より好ましくは５０パーセント以上、７５パーセント以上、９０パーセント以上、または９５パーセント以上、低減する。好ましい実施形態では、コア温度を少なくとも１回上昇させ、かつ正常に戻した３カ月後に患者のヒトヘルペスウイルス負荷が、分枝ＤＮＡ信号増幅検査の感度レベル未満に低減する。好ましい他の実施形態では、コア温度を少なくとも１回上昇させ、かつ正常に戻した３カ月後に患者のヒトヘルペスウイルス負荷が、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応検査の感度レベル未満に低減する。
【００１９】
本発明の方法はさらに、ヒトヘルペスウイルスに対して指示された薬剤を用いて患者を治療することを含む。加温療法と組み合わせると、患者によってはヒトヘルペスウイルス治療に有効な薬剤の効力を高めることができる。本発明の方法はさらに、ヒトヘルペスウイルスに対して指示された薬剤であって、ヒトヘルペスウイルスに対する単独治療では効果がないが、加温治療と組み合わせると患者によっては効き目がある薬剤を用いて患者を治療することを含む。患者は、ヒトヘルペスウイルスに対して有効な単一の薬剤、またはヒトヘルペスウイルスに対して有効な２種またはそれ以上の薬剤を用いて治療することができる。薬剤は、同じ患者にいくつかの時点で投与することができる。すなわち、患者のコア温度を少なくとも１回上昇させる前、患者のコア温度が高い間、患者のコア温度を少なくとも１回上昇させ、次いで正常に戻した後、またはこれらを組み合わせて投与することができる。
【００２０】
薬剤は、インターフェロン、蛋白分解酵素阻害薬、サイトカイン、化学療法剤、またはこれらの任意の組合せから選択することができる。薬剤は、リバビリン、ラミブジン、インターフェロンアルファコン−ｌ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎｌ、サイモシンアルファ−１、インターロイキン−２、インターフェロンアルファ−ｎ３、ケトプロフェン、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１２、ヒスタミンジヒドロクロリド、チマルファシン、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アバカバル、ネビラピン、デラビリジン、エファビレンズ、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、アンプレナビル、ドキソルビシン、アシクロビル、シドホビル、ファムシクロビル、ホスカネット、ガンシクロビル、イドクスウリジン、トリフルオロチミジン、バラシクロビル、ビダラビンまたはこれらの組合せから選択することができる。好ましい実施形態では、薬剤が、インターフェロン、リバビリン、ラミブジンまたはドキソルビシンから選択される。好ましい他の実施形態では薬剤がアルファインターフェロンである。好ましい他の実施形態では薬剤がドキソルビシン、より好ましくはリポソームドキソルビシンである。薬剤にはさらに、抗酸化薬、非ステロイド性抗炎症薬および／または反応性酸素遊離基捕捉剤が含まれる。いくつかの薬剤が研究中であり、いくつかはヒトヘルペスウイルス治療に使用可能である。ドキソルビシンは、カポジ肉腫治療に使用される薬剤の１つである。
【００２１】
好ましい実施形態では、ヒトヘルペスウイルスが、ヒトヘルペスウイルス−８、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、サイトメガロウイルス、帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス−１、単純ヘルペスウイルス−２、ヒトヘルペスウイルス−６またはヒトヘルペスウイルス−７から選択される。他の好ましい実施形態では、ヒトヘルペスウイルスがこれらのそれぞれのウイルスである。他の実施形態では、ヒトヘルペスウイルスがヒトヘルペスウイルス−８ではない。他の好ましい実施形態では、ヘルペスウイルスがＨＨＶ−８であり、治療前に患者がドキソルビシンを受け取っており、患者が依然として進行性のカポジ肉腫を有する。
【００２２】
ヘルペスウィルスに感染した患者は、急性または慢性ヘルペスウィルス感染を有する。患者は、病原体にも感染していることがある。病原体は例えばウイルス、スピロヘータまたは細菌である。病原体は例えば熱不安定ウイルス（ｈｅａｔ　ｌａｂｉｌｅ　ｖｉｒｕｓ）である。熱不安定ウイルスは例えば、ヘパドナウイルス、トガウィルス、フラビウイルス、コロナウイルス、ラブドウイルス、フィロウイルス、パラミクソウイルス、オルトミクソウイルス、ブンヤウイルス、アレナウィルスまたはレトロウイルスから選択される。熱不安定ウイルスは例えば、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスである。好ましい実施形態では熱不安定ウイルスがＨＩＶである。スピロヘータは例えば、トレポネーマ属、ボレリア属またはレプトスピラ属である。スピロヘータは例えば、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ　ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ　ｐｅｒｔｅｎｕｅ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ　ｃａｒａｔｅｕｍ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ　ｐａｌｌｉｄｕｍ　ｅｎｄｅｍｉｃｕｍ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ　ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ　ｈｅｒｍｓｉｉ、またはＬｅｐｔｏｓｐｉｒａ　ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓである。細菌は、好気性または嫌気性細菌である。
【００２３】
本発明の方法では、従来の加温療法機器を使用することができる。
いくつかの異なる検査を使用して、ヘルペスウイルスに感染しているかどうかを判定する。さらに臨床医は、特にヘルペスウイルスを検査する。一連の検査で、ヘルペスウイルスの抗体の存在を調べる。この抗体が血液中に存在する場合には、通常、ヘルペスウイルスに感染していることを意味する。
【００２４】
ヘルペスウイルスＲＮＡの存在を検出する他の検査も頻繁に実施される。ヘルペスウィルスＤＮＡの測定に使用される検査には核酸増幅診断検査が含まれる。　実施例
ＨＩＶ薬剤治療がうまくいっていない３８歳のＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者に対して治療を実施した。患者は、１セッションの体外全身加温療法（ＥＷＢＨ）を受けた。患者は、加温治療の開始までＨＩＶ処方を続け、治療および経過観察期間中は処方を中断した。
【００２５】
この患者は薬剤治療が効かなかった。これは、（Ａ）安定した抗ウイルス性処方でのＨＩＶ　ＰＣＲウイルス負荷≧１０，０００、および（Ｂ）２種類のヌクレオシド類似体、１種類の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬および１種類の蛋白分解酵素阻害薬の３カテゴリ全てから成る２つ以上の組合せの抗ウイルス処方の失敗から明らかであった。患者は、１回の加温治療を受けた。この際、核心体温を最高４１．８±０．２℃まで上げ、これを９０分間継続した。
【００２６】
患者の診断は、ＨＩＶ８／８８およびＫＳ１２／９５で実施した。寒冷療法および病変内ビンブラスチンを用いた治療を受ける間に、患者は、３／９８中に新しい１５個のＫＳ病変を発現し、ＰＩを含む４薬処方のウィルス学的に失敗した。３ないし６週ごとの１８カ月間のリポソームドキソルビシン注射によりＫＳは寛解した。患者は、以前の９通りのＨＡＡＲＴ処方がウイルス学的に失敗しており、６薬処方の実施中ＨＩＶ　ＲＮＡ　ＰＣＲが３０５，７００であり、そのとき新しい４つの病変を発現した。ＣＤ４％および細胞カウントは１０カ月の間に２４／２３６から５／２６まで下がり、スクリーニングベースラインでのウイルス負荷は３１７，２１４（ｌｏｇ５．５０）であった。患者はＨＡＡＲＴを中断し、１回のＥＷＢＨセッションを受けた。ＢＷＢＨから５週後、患者は、１回分のリポソームドキソルビシンの投与を受けた。８週めに、４つの活性の病変は全て部分的に寛解し、前に治療した病変は軽くなっていた。ＨＡＡＲＴを離れて８週での、ウイルス性負荷は２３５８３７（ｌｏｇ５．３７）、ＣＤ４％および細胞カウントは８／１３であった（ドキソルビシン後のＷＢＣは０．９）。
【００２７】
この患者のＥＷＢＨ治療の結果を表２に示す。
【００２８】
【表２】

【００２９】
表２には、ＨＩＶ負荷（コピー／ｍＬ）、ＣＤ４リンパ球カウント（細胞／ｍｍ^３）、ＣＤ４％、ＣＤ８リンパ球カウント（細胞／ｍｍ^３）、ＣＤ８％、ビリルビン（ｍｇ／ｄＬ）、血小板カウント（細胞／ｍｍ^３）、ＡＬＴ（Ｕ／Ｌ）およびＡＳＴ（Ｕ／Ｌ）が示されている。
【００３０】
好ましい実施形態によれば、次の加温治療のためこの患者を以下のようにスクリーニングする。（１）ＥＷＢＨを受けた後にウイルス負荷の低下が見られない場合にベースラインから、または（２）ＥＷＢＨ後に記録された最も低いＨＩＶ負荷から、０．５ｌｏｇ以上のＨＩＶ負荷が確認されるまで患者を追跡する。０．５ｌｏｇ以上のＨＩＶ負荷の増大を経験した場合、ＥＷＢＨの適格性について患者を再スクリーニングし、適格である場合には、別に１セッションのＥＷＢＨを施し、プロトコルごとに追跡する。再治療の判定基準は、ＨＩＶ負荷のベースラインまたは最下点のうちの大きいほうから０．５ｌｏｇの増大とする。患者が従った臨床プロトコルおよび使用機器の詳細については後に示す。
【００３１】
臨床プロトコル
本調査の目的は、ＨＩＶの薬事療法が効果を示さなかった個体に対する単一ＥＷＢＨ治療の有効性を検討評価することであった。薬事療法の無効果、（Ａ）安定した抗ウイルス処方中にＨＩＶ　ＰＣＲウイルス負荷が≧１０，０００に増加、および（Ｂ）次の３種類すべてからなる、任意の２つの組み合わせの抗ウイルス処方の無効果；２つのヌクレオシド類似体、１つの非ヌクレオシド反転写酵素抑制体、および１つのプロテアーゼ抑制体。安定した抗ウイルス処方は、研究用のスクリーニング前１６週にわたり抗ウイルス処方に変化がないものと定義する。抗ウイルス処方は、通常、開始後８〜１６週以内にピークＰＣＲの低下を示す。
【００３２】
患者のウイルス負荷が基準または最下点から０．５ｌｏｇあるいはそれ以上増加したことが確認されると、ＥＷＢＨに対する適性について再スクリーンを受け、適している場合は、ＥＷＢＨをもう１セッション受け、プロトコルごとに追跡される。患者はすべて、プロトコルごとに、スクリーニング時、治療中、およびフォローアップ時に採血され、その分析を受ける。再治療の基準は、基準または最下点のうち高い方を超えてウイルス負荷が０．５ｌｏｇ増加することである。
【００３３】
主要な客観パラメータの分析は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ＨＩＶ−ＲＮＡ、およびＣＤ４細胞係数およびパーセンテージによって計測したＨＩＶウイルス負荷を含んでいる。２次的客観パラメータは、ＥＷＢＨ治療を受けた者とコントロール集団とにおける日和見感染の蓄積発生率の評価を含んでいる。臨床ユーティリティ、生活の質を評価するデータを追跡して、療法前および療法後におけるこの治療法の有意性を評価した。
【００３４】
プロトコル期間中には薬物の予防投与を許可し、日和見感染に対しては適切な療法を行った。再発性ヘルペス感染の危険性を最小限に抑えるために薬物の予防投与を許可した。療法前にＨＩＶ／ＡＩＤＳの身体病変がある場合にはそれを測定し、可能であれば、治療後にこれらの疾患を追跡できるように写真撮影した。
【００３５】
以下の基準を満たした患者は適性があるとし、不適格性の除外は行わなかった。
１．ウエスタン法により確認した、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）酵素様免疫吸着法に対する陽性テストの記録。
【００３６】
２．（Ａ）安定抗ウイルス処方（研究用のスクリーニング前１６週にわたって抗レトロウイルス処方に変化がないものと定義する）中のＨＩＶ　ＰＣＲウイルス負荷が≧１０，０００、および（Ｂ）２つまたはそれ以上の抗レトロウイルス薬物投与からなる少なくとも２つの組み合わせの抗ウイルス処方の無効果、および（Ｃ）少なくとも２つのヌクレオシド類似体、１つの非ヌクレオシド反転移酵素抑制体、および１つのプロテアーゼ抑制体のの事前使用、として定義する推奨薬物療法が効果を示さなかった。
【００３７】
４．Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ状態≧７０％。
５．男性または女性、年齢１８〜６０歳（１８および６０も含む）。
６．顆粒球≧５００／ｍｍ^３；白血球数（ＷＢＣ）≧１５００／ｍｍ^３；血小板数≧１００，０００／ｍｍ^３；ヘマトクリット≧３０ｖｏｌ％；およびヘモグロビン≧１０ｇ／ｄｌ。
【００３８】
７．プロトロンビン時間（ＰＴ）、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）、アンチトロンビンＩＩＩ、フィブリノーゲン、およびトロンビン時間≦正常範囲の上限または下限の２０％。
【００３９】
８．血清クレアチニン＜２．０ｍｇ／ｄｌ。
９．血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＳＧＯＴ、ＡＳＴ）および血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＳＧＰＴ、ＡＬＴ）≦５Ｘ正常の上限。
【００４０】
１０．女性については妊娠検査の陰性。
１１．ＣＤ４＋リンパ球ヘルパー細胞≦５００細胞／ｍｍ^３。
１２．Ｒｏｃｈｅ　ＡｍｐｌｉｃｏｒＨＩＶ−１　ＲＮＡ　ＰＣＲ≧１０，０００コピー／ｍｌ。
【００４１】
１３．署名済みインフォームド・コンセント。
１４．ＥＦ≧４５％、正常ＬＶ機能、および冠動脈疾患の証拠がない状態での、ストレス心エコー図、またはストレス・テストおよび心エコー図、または心エコー図ヌクレオチド研究。
【００４２】
１５．努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）≧予測機能の６０％。
１６．造影剤による脳ＣＴスキャンの陰性。
１７．フォローアップ・スケジュールの固守に対する同意。
【００４３】
以下のいずれかを示した患者はプロトコルから除外した。
１．ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類ＩＩＩまたはＩＶ
２．過去１２カ月以内における心筋梗塞の病歴、虚血性変化を示す異常ストレス・テスト、悪性で、コントロール不可能な不整脈、または記録された不安定狭心症
３．プロトコル療法から４週以内における大手術
４．出血体質による中枢神経系出血の病歴、または以前に記録された脳血管発作
５．何らかの進行中の日和見感染の証拠。患者は、日和見感染の治療から少なくとも４週間後の状態になければならない。
【００４４】
６．ヘパリン、プロタミン、豚肉／牛肉製品、魚、リドカイン、または他の麻酔剤に対するアレルギー既往症。
７．管理されていない高血圧、最大血圧１６０および最低血圧１０５。
【００４５】
８．病歴から判断される活発な不法薬物使用。
９．本プロトコルへの参加を妨げるような他の研究臨床試験に現在登録している。
【００４６】
好ましい実施形態では、ＥＷＢＨ療法を受ける患者はＥＷＢＨ療法までは自分が現在行っている薬物処方を続行し、この治療およびフォローアップ期間にはその薬物処方を中断する。ＥＷＢＨ治療を受けたすべての患者は、（１）ＥＷＢＨを受けた後にウイルス負荷に顕著な減少が見られない場合は基準から、または（２）ＥＷＢＨ後に記録された最も低いウイルス負荷からの０．５ｌｏｇまたはそれ以上のウイルス負荷の増加が確認されるまで追跡した。ＥＷＢＨ患者に基準または最下点から０．５ｌｏｇまたはそれ以上のウイルス負荷の増加が確認されると、患者はＥＷＢＨの適性について再スクリーンを受け、適性である場合はＥＷＢＨをもう１セッション施し、プロトコルごとに追跡した。すべての患者は、主観および客観データを連続的に収集しながらプロトコルごとに追跡した。データはすべて蓄積し、表にまとめ、分析した。
【００４７】
分析のために、すべての患者（ＥＷＢＨおよびコントロール）については、（１）治療のための基準を文書化する（基準または最下点からＰＣＲが≧０．５ｌｏｇ増加）、（２）最初の無作為化後の６カ月のフォローアップの終了、または（３）６カ月のフォーローアップ期間におけるフォローアップの失敗（ｌｏｓｓ）、中止、または死亡、まで研究を続けた。
【００４８】
主要な客観パラメータの分析には、ニュージャージー州ＮｕｔｌｅｙのＲｏｃｈｅ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから入手可能なＲｏｃｈｅ　Ａｍｐｌｉｃｏｒ　ＨＩＶ−ＲＮＡ　ＰＣＲで測定したＨＩＶウイルス負荷、リンパ球サブセット・プロフィルおよびパーセンテージ（ＣＤ４）を含んだ。２次的客観パラメータには、患者の日和見感染の蓄積発生率の評価が含まれる。臨床ユーティリティ、生活の質を評価するデータを追跡し、療法前および療法後におけるこの治療法の有意性を評価した。認められたＥＷＢＨのリスク（すなわち装置に関係するものや、治療に関係する有害事象）は、この療法の潜在的な効果との関連から監視した。
【００４９】
各患者にはすべての手順を通知し、治療およびフォローアップ・プロセスに必要な通院の遵守を承諾させた。研究中に生じた医療上の問題に対しては、患者に可能な限りの対処を行った。現用の薬物投与は、スクリーニング時に記録し、症例報告書で報告された。試験中に投与あるいは服用した薬は症例報告書に記録し、薬物投与の種類、投与量、スケジュール、期間およびその使用の理由を特定した。入院、診療所／医院への通院、日和見感染の発生率、および与えた治療およびその期間は綿密に監視し、重篤な有害事象（ＳＡＥ）および有害事象（ＡＥ）フォームで記録した。
【００５０】
臨床病歴には、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ診断の日付、症状の病歴（日付および程度）、および以前に行った療法が、その使用期間および中断の理由とともに含まれる。病歴は、判明しているすべてのアレルギーを含む。
【００５１】
臨床評価は、「必要観察表」に挙げる血液研究を含む。フォローアップ時の血液はＥＷＢＨ療法後の第１日目に採取し、第３〜７日、第１、２、４および６月（±１週）のフォローアップの通院時（患者がこれらの時点に到達する程度まで）に繰り返し採取した。
【００５２】
以下の研究は、理学的検査に加えて行った。処置前の血液標本抽出は、入院日の朝に採取した。研究中を通じて追加のテストを繰り返し行った（「必要観察表」参照）。テストおよび処置は、臨床毒性を評価するのに必要である際は繰り返し行った。
【００５３】
１．血液学：−微分を含む全血球計算（ＣＤＣ。ＷＢＣを含む）
−血液型（ＡＢＯ　Ｒｈ）
２．凝固：−プロトロンビン時間（ＰＴ）、部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）、抗トロンビンＩＩＩ、トロンビン時間、フィブリノーゲン
３．一般化学：
−ナトリウム、カリウム、塩化物、ＣＯ２、カルシウム、リン、マグネシウム、グルコース、アルブミン、クレアチニン、コレステロール、全蛋白、ＡＬＴ、ＡＳＴ、全ビリルビン、アルカリ・フォスファターゼ、クレアチニン・ホスホキナーゼ（ＣＰＫ）、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、血液尿素窒素（ＢＵＮ）
４．心臓評価：−心電図（ＥＫＧ）によるストレス心エコー図
５．肺評価：−胸部Ｘ線（ＣＸＲ）、肺機能テスト（１秒間努力呼気肺活量、ＦＥＶ１、および努力肺活量、ＦＶＣ）
６．腎機能：
−ＢＵＮ、クレアチン
７．神経評価：
−完全な神経的身体的検査
−頭部のコントラストによるコンピュータ体軸断層撮影（ＣＡＴ）スキャン
８．免疫系評価：
−リンパ球フェノタイプ・プロフィール。ＣＤ４およびＣＤ８を含む
−ＨＩＶ　ＲＮＡ　ＰＣＲ（Ｒｏｃｈｅ　Ａｍｐｌｉｃｏｒ）
９．慢性肝炎評価：
−Ｃ型肝炎定性ＰＣＲ
−Ｂ型肝炎表面抗原
−Ｂ型肝炎ＤＮＡ　ＰＣＲ（ＨＢＳＡｇ陽性の場合）
１０．病変がある場合、適切であれば写真による病変の測定および記録
１１．全身Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ性能状態の測定
【００５４】
【表３】

【００５５】
以下のプロトコル・デザインを高温治療アームに使用した。
Ａ．事前処置
病歴、理学的検査、および検査法が終了し、かつ入院基準を満足した後、患者はその処置の日に入院した。「必要観察表」に従い採血を行った。患者は、処置前の少なくとも６時間、患者は絶食した（ＮＰＯ）。予防的に手術前抗生物質を２４時間投与した。
【００５６】
Ｂ．処置パラメータ
手術質（ＯＲ）または治療室に入ると、患者は手術台にのせられ、処置の準備が施された。
【００５７】
１．治療施設の説明
処置ＤＩＤに使用するＯＲまたは治療室をこの処置のために変更する必要はない。屈筋点保護のため、手術台に気泡ゴムのマットレスおよび／または気泡ゴムのパッドを装備した。
【００５８】
２．ＥＷＢＨのための患者への器具使用
ＥＷＢＨの前に手術室に以下のものを配置した。
ｉ　スワン−ガンツＥＫＧ誘導モニター
ｉｉ　抹消静脈（ＩＶ）ライン（２）
ｉｉｉ　橈骨動脈カテーテル
ｉｖ　肺動脈（スワン−ガンツ・タイプ）経中心静脈サーミスタ・カテーテル
ｖ　オキシメータ
ｖｉ　サーミスタ付き膀胱カテーテル
ｖｉｉ　直腸温度プローブ
ｖｉｉｉ　食道温度プローブ（全身麻酔）
ｉｘ　鼓膜温度
ｘ　外科手術により両側大腿静脈カテーテルを配置し、加温療法ユニットに接続した。
【００５９】
温度プローブ（食道、直腸、および鼓膜）を、０．１℃内でＮＩＳＴ追跡可能デバイスに較正した。
３．麻酔法
麻酔管理は、治療基準に従って適切な薬剤を投与した麻酔科医の責任である。麻酔薬の選択は、個々の患者プロフィールに基づいて決定した。全身麻酔法または鎮静剤を使用することができる。
【００６０】
１時間の適切な尿量を確保するために、処置を通して、また術後初期に２−３ｍｃｇ／ｋｇ／分でドーパミンの点滴を使用した。最低３０ｃｃ／時間の平均尿流を目標とした。手術チームの裁量で処置中の補液を投与した。加温治療中、アルブミンおよびマンニトールは使用しなかった。
【００６１】
４．ＥＷＢＨ処置法、すべてのパラメータを症例報告用紙に記入した。スワン−ガンツ・カテーテルから肺収縮期血圧と肺拡張期血圧および血液温度の経時的示度を記録した。治療前後に、熱希釈カテーテルを介して測定される心拍出量（ＣＯ）を測定した。
【００６２】
処置の間、各患者は５分間隔で体温を連続的に監視された。還流技師は、すべての還流データを特定の還流データ用紙に記録した。他の患者パラメータは標準的なＯＲフローシートに記録した。
【００６３】
監視した温度
直腸（Ｔ_Ｒ）、食道（Ｔ_Ｅ）、鼓膜（Ｔ_Ｐ）、肺動脈（Ｔ_ＰＡ）、水入口／熱交換器（Ｔ_Ｗ）、血液排出口／熱交換器（Ｔ_ＢＬＤ）
ａ．準備
還流技師は回路に等張溶液を満たし、完全に空気が抜けるまで循環させた。外科医は、体外回路と接続させるために切開方法または経皮方法を用いて大腿静脈にカニューレを挿入した。
【００６４】
体外回路バイパスに必要なヘパリンの所定用量を１５０単位／ｋｇで計算し、各投与前後に活性凝固時間（ＡＣＴ）判定をして７５単位／ｋｇで２回に投与した。ＥＷＢＨ中、通常の２．５倍から３倍のＡＣＴを維持した。必要な場合は、ＡＣＴ測定法に従ってヘパリンの更なる投与量が投与された。
【００６５】
ｂ．加温相
４１．８°±０．２のコア温度に達する時間は約４０分であった。
ｉ　ＥＷＢＨは、ベースライン心拍出量の約＜２０％の血流速度で開始された。熱交換機中を循環する水は５分より長く５０℃を超えなかった。
【００６６】
ｉｉ　Ｔ_ＥまたはＴ_Ｒ（どちらが大きくても）が４１．８°±０．２℃に達すると、静止相が開始された。
ｉｉｉ　４０．０℃に達すると、患者の首の下および周囲にアイスパックが置かれた。
【００６７】
ｃ．静止相
ｉ　核心体温（どちらが大きくてもＴ_ＥまたはＴ_Ｒ）は９０分間４１．６〜４２．０℃の間に維持された。Ｔ_ＥまたはＴ_Ｒが４２．０℃を超えないようにＴ_Ｗが低減された。体温は即座に変更できないので、４２．０℃を超える一時的な偏位はプロトコルの逸脱とはみなさなかった。
【００６８】
ｉｉ　血液温度およびコア温度を調節するために血流を変更した。
ｄ．冷却相
３９℃に達する予想時間は３０〜４５分である。
【００６９】
ｉ　最初の２０分間水流を中断することによって、周囲のヒート・ロスにより冷却され、最初に冷却が開始された。
ｉｉ　２０分後にサーモスタットが３０℃にリセットされ、水流が再設定された。
【００７０】
ｉｉｉ　Ｔ_Ｒが３９℃に達すると、バイパスが中断された。
ｉｖ　カニューレ抜管し、ヘパリンを硫酸プロタミンリバースした。
ｅ．安定すると、患者は麻酔後室または回復室に移動された。
【００７１】
【表４】

【００７２】
Ｃ．ＥＷＢＨ後患者監視
１．麻酔後室または回復室では標準的監視に以下の監視が含まれた。
−連続的ＥＫＧ監視
−指示ある場合は１２リードＥＫＧストリップ
−体温、脈拍、呼吸、および血圧（最初の一時間半は１５分おきに、次いで次の一時間半は３０分おきに）
−尿排出量
２．退院時に、気胸症、肺拡張不全等の肺動脈問題の出現を防止するためにＣＸＲが得られた。止血を確認するために大腿カニュレーション部位から圧迫包帯を除去した。
【００７３】
３．入院後約２３時間の歩行可能な時に患者を退院させた。
フォローアップ通院
フォローアップ通院は、ＥＷＢＨ治療後第１日目、３日〜７日の間、一カ月後（±７日）、二カ月後（±７日）、４カ月後（±７日）および６カ月後（±７日）（患者がこれらの時点まで延命している限り）に必要とされる。フォローアップ通院では、前回通院以来の副作用の可能性に関して患者に質問し、説明されたすべての副作用を症例報告用紙に記録した。必要観察表に従って臨床検査のための採血を行った。
【００７４】
使用された機器
以下の米国特許および特許出願の内容を、本明細書によって参照により本出願に組み込む。（１）１９９５年２月２１日に発行された「Ａｐｐａｒａｔｕｓ　ａｎｄ　Ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｂｌｏｏｄ　ｏｆ　ａ　Ｐａｔｉｅｎｔ　Ｈａｖｉｎｇ　ａ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ」という名称の米国特許第５３９１１４２号、（２）１９９７年１０月７日に発行された「Ｅｘｔｒａｃｏｒｐｏｒｅａｌ　Ｗｈｏｌｅ　Ｂｏｄｙ　Ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ　Ｕｓｉｎｇ　Ａｌｐｈａ−Ｓｔａｔ　Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｌｏｏｄ　ｐＨ　ａｎｄ　ｐＣＯ_２」という名称の米国特許第５６７４１９０号、（３）１９９９年６月１６日に出願された「Ｂｌａｄｄｅｒ　Ｃａｔｈｅｔｅｒ　ｆｏｒ　Ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ　Ｓｙｓｔｅｍ」という名称の米国特許出願第０９／３３４２２４号、および（４）１９９９年６月１６日に出願された「Ｔｈｅｒｍａｌ　Ｓｅｎｓｏｒ　ｆｏｒ　Ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ　Ｓｙｓｔｅｍ」という名称の米国特許出願第０９／３３４５２０号。
【００７５】
使用された加温療法機器は、３つの主要な構成要素、すなわち（ａ）コンソールと、（ｂ）ヒータ／クーラ・ユニットと、（ｃ）ディスポーザブル血液接触回路とから構成された。
【００７６】
コンソールは、加温療法処置の操作および監視を行うために使用される体外遠心ポンプ・デバイスから構成された。これは、駆動モータと、ポンプ用の制御装置と、システム・パラメータ（温度、圧力、および流れ）を監視するための電子回路とを含んでいた。ヒータ／クーラ・ユニットを使用して、患者の体温を上昇または下降させ、伝導熱伝達によって所望の患者体温を維持した。患者の体温を上昇させるためには、温水が熱交換器を介して循環された。患者の体温を低下させるためには、冷却水が熱交換器を介して循環された。
【００７７】
ディスポーザブル血液接触回路は、高熱を誘発し、監視するための構成要素から構成された。回路を完成させるためには、脈管アクセスが必要であった。血液は、血液を遠心ポンプに送る静脈カニューレおよびＰＶＣ配管を介して患者から出た。血液は、ポンプから、ヒータ／クーラの助けを借りて、熱的交換が行われる熱交換器を介して推進された。血液は、加熱された後、血液フィルタを通過してから、第２の静脈カニューレを介して患者に戻った。回路温度は、熱交換器の出口内部に配置された較正サーミスタ・プローブによって監視された。これは、回路内での最高血液温度読取値を表した。血液温度、およびヒータ／クーラから記録された温度、ならびに患者温度は、処置中の血流およびヒータ／クーラ温度の潅流管理に基づいていた。
【００７８】
回路流れは、コンソール内に構築された電気絶縁電磁流量計、および血液回路内に位置された流れ挿入部によって測定された。流量値は、ベースライン心拍出量の約＜２０％であることが実験から求められている。これらの流れレベルでは、患者に対する温度上昇率は十分に遅く、生物化学的パラメータを劇的には変化させない。水浴温度調節と共に血流量調節を用いて、プロセスを微調整し、適切な時間にわたって狭い範囲内でコア身体温度を維持する。
【００７９】
回路圧力監視は、コンソール内に構築された圧力電子回路と、熱交換器の入力側に位置されたディスポーザル・トランスデューサとによって達成された。回路内部のこの位置は、操作者がポンプの下流での流れに対する抵抗を監視することができるようになっていた。圧力読取値の変化を診断ツールとして使用して、回路完全性および血液凝固阻止の状態を求めた。トランスデューサにある三方コックとポンプ入力部にある二方コックとの接続がなされた。ポンプ入口圧力を隔離するために向きを変えられた三方コックを用いて、操作者が、起こり得る退出カニューレの位置異常を認識することができた。この読取値を肺動脈拡張期圧と共に利用することによって、患者の体積状態の変化を予想することができた。４０μｍフィルタが、血液を、粒子状物質がない状態に保った。
【００８０】
このシステムを使用して、患者の血液の加温療法治療を行った。使用するのが容易になるように構成要素およびサブアセンブリが統合され、調整された。装置は、体外血流回路を画定する構造を含んでいた。そのような回路は、患者の大腿静脈へのカニューレ挿入に使用する第１のカニューレを含んでいた。そのようなカニューレが血液退出点を画定した。第２のカニューレは、患者の別の大腿静脈へのカニューレ挿入に使用され、第２のカニューレは血液進入点を画定した。第１のカニューレと第２のカニューレを一部相互接続するために、不連続コンジットが提供された。統合無菌モジュールのコンジット部分は、内部にポンプと、コンジット部分を介して流れる血液の温度を調整するための熱交換器と、コンジット部分を通過する血液の温度、圧力、および流量を確認するためのセンサとを挿入されていた。さらに、装置は、センサによって感知された温度、圧力、および血流量に応答してポンプおよび温度調整器を調整するための制御装置を採用した。
【００８１】
コンソールは、様々な制御機構を有するモジュールと共に採用された。そのような制御機構は、コンジット部分を介する所望の圧力および血流量を達成するように設定を選択的に変更するために使用された。
【００８２】
統合無菌モジュールは、ディスポーザル構成要素であった。したがって、医療設備には、以前に治療を受けた患者、および治療に携わった医療関係者のＨＩＶ陽性血液によって、ある患者の血液が汚染される可能性があった。
【００８３】
体外血液循環を行うために患者にカニューレ挿入すると、患者の静脈にある第１のカニューレ挿入点と患者の静脈にある第２のカニューレ挿入点の間に血流回路が画定された。次いで、患者の血液がこの回路を介してポンプされた。血液は、回路を通過するとき、比較的短い期間、第１の高温に加熱された。その後、より長期間にわたって第１の高温よりも低い第２の温度に加熱された。
【００８４】
本発明の一実施形態では、血液は４２℃〜４８℃の第１の高温に加熱される。血液は通常、約０．５〜１時間の期間にわたって第１の高温で維持することができる。その後、血液を、約１〜２時間、第２の高温で維持することができる。第２の高温は、想定では、４２〜４４℃または３７〜３９℃にすることができる。
【００８５】
ここで図面を参照すると、複数の図を通じて同じ参照番号が同じ要素を表しており、図２は、Ｃ型肝炎感染に対処するための処置としての患者の加温療法治療に使用される装置１０を線図で示す。図２では、左足の大腿静脈が、患者の身体からの血液退出点としてカニューレ挿入され（参照番号１６）、患者の右足の大腿静脈が、患者内へ戻る血液の進入点としてカニューレ挿入された（参照番号１８）。これら２つの特定のカニューレ挿入点１６、１８は排他的なものでなく、他のカニューレ挿入位置も具体的に企図されていることを理解されたい。ただし、図２に図示される位置は、特に適切であることがわかっており、図示されるように異なる足にある進入および退出点が利用され、患者の片方の足のみが傷つかないようにされている。
【００８６】
図２は、前述した２つの静脈で患者にカニューレ挿入するための第１および第２のカニューレを含めた直列血流回路１４を示す。内部に不連続部を有するコンジット２４が提供され、第１のカニューレと第２のカニューレを一部相互接続した。図１に最も良く示されている統合無菌モジュール２６を、不連続コンジット２４内の不連続部と連係して、直列血流回路１４を完成した。モジュール２６は、治療の過程で血液にさらされる全ての構成要素を含んでいた。不連続コンジット２４のセグメント３０と連絡して配置されたコンジット部分２８を含み、回路１４を完成した。
【００８７】
ディスポーザル・モジュール２６のコンジット部分２８は、内部に様々な構成要素を挿入された。血液は、静脈にあるカニューレ挿入退出点１６から、適切な構成のポンプ３４によって熱交換器３２にポンプされた。図２に、使用した遠心ポンプ３４を例示し、しかし、この特定のタイプのポンプが排他的でないことを理解されたい。
【００８８】
図２は、ポンプ３４よりも下流にある熱交換器３２を例示する。熱交換器３２は、血液の温度を所望のレベルまで選択的に上昇させる働きをする。血液は、熱交換器３２を通過した後、潅流フィルタ３６を通過する。この位置で、潅流から不純物を除去することができる。
【００８９】
流れプローブまたはセンサ３８は、直列流れ回路１４内で、潅流フィルタ３６よりも下流にあった。プローブ３８は、回路１４を通過する潅流の流量の尺度に関する情報を感知する働きをした。図２は、流れセンサ３８よりも下流にある回路１４内で使用された圧力トランスデューサ４０を例示する。回路１４を介する潅流の流量を知ることが重要であるが、システムにわたる圧力を知ることも重要である。それにより、治療を受ける患者を適切に保護することができる。
【００９０】
図２はまた、回路１４内で使用された温度センサ４２を例示する。センサ４２は当然、回路１４を介して流れる血液の温度に関する情報を提供する働きをする。
【００９１】
図２はまた、患者に戻す必要のない余分な潅流を、再循環用のポンプ３４に戻して再循環させる回路１４のブランチ４４を示す。再循環ブランチ４４は、初期セットアップ中にも使用された。
【００９２】
一連の配管クランプ４６も例示されている。そのようなクランプ４６は、基本的に、咬合器として働き、配管セグメントを摘まんでそこを介する流れを妨げるように配設することができる。図２には、使用された３つのそのような配管クランプ４６が例示されている。第１のクランプは、患者の退出点のすぐ下流にあった。第２のクランプは、患者の身体に血液が再進入する位置のすぐ前に位置された。第３のクランプは、回路１４の再循環セグメント内に位置決めされた。
【００９３】
図１は、前述したように、血流回路１４内の血液にさらされる図２を参照して説明した全ての構成要素を内部に配設された統合無菌モジュール２６を例示する。しかし、図１はまた、統合無菌モジュール２６を着脱可能に取り付けるシャシ６０を含む、使用された非ディスポーザル・ベース・ユニットも例示する。図１はさらに、ベースユニットが、実施された加温療法処置の操作を制御するためのコンソールまたは制御装置ユニット６２を含んでいたことを示す。コンソール６２は、潅流流量、圧力、および温度を所望のレベルに調整して維持する働きをした。
【００９４】
コンソール６２は、一連のデジタル・ディスプレイ・ウィンドウ６４を有していた。そのようなウィンドウ６４は、温度、圧力、および流量を読み取り、実際に感知された値と、入力されたアラーム範囲設定との両方に関するパラメータを表示した。各ディスプレイ６４が、例えば、温度、流量、または圧力がその範囲内に維持されるように意図された所望の範囲を超えたときに合図するための一連の視覚アラーム（すなわちＬＥＤ６６）を備えていた。やはり図示されるように、一連のアラーム設定制御機構６８も提供された。各ウィンドウ６４は、対応する上側および下側範囲制御機構、ならびに中間に位置されたトグル・スイッチ７０を有していた。トグル・スイッチ７０は、上側範囲設定を表す位置と下側範囲設定を表す位置との間で切り換えることができた。例えば、上側範囲設定になっているとき、適切なダイアル７２を操作して、上側範囲制限を調節することができた。
【００９５】
最後に、コンソール６２の制御パネル７４が、下側列のダイアルやディスプレイなどを有していた。これらの構成要素は、タイマ７６と、追加の動作モード（例えば拍動モード）に関するレートおよび振幅制御機構７８と、例えば回路１４内の圧力などに関する迷走振幅信号をフィルタ除去するための電子フィルタ８０とを含んでいた。
【００９６】
図１に例示され、患者の治療を行うために使用される構造では、外部流体を熱交換器３２に提供するためのヒータ／クーラ（図示せず）がコンソール６２の一部を構成しないことが意図されている。熱交換は、従来技術で知られている副行様式で実施された。
【００９７】
図１には具体的に示されていないが、コンソール６２は、モータ８２を内部に含み、モータ８０は、壁を介して潅流ポンプ３４と連係する。これは、モータ８２に磁気ロータを提供することによって行われた。モータ８２が駆動されたとき、ロータも回転された。磁気要素がポンプ３４内に提供され、そのような磁気要素は、壁を介して磁気ロータと連係した。このとき、ロータの駆動が、所望のレベルでのポンプ３４の動作に変換された。
【００９８】
図３に、当該のセンサ３８、４０によって感知された圧力および流量レベルに応答してポンプ３４が制御された様子を概略的に示す。これらの図は、統合無菌モジュール２６と、その内部に収容されている（これは点線によって示される）構成要素とを示す。
【００９９】
加温療法治療用のシステムを利用したとき、患者は上述したようにカニューレ挿入された。当初、患者は回路１４の外におり、流れが患者を迂回していた。これは、適切なチューブ・クランプ４６の操作によって行われ、バイパス・ブランチ回路４４を介する流れをもたらした。
【０１００】
セレクタ・スイッチ８４は、フィードバックが、モータ８２、圧力トランスデューサ４０、または流れプローブ３８のいずれかから提供されるように手動で位置決めされた。適切なフィードバック構成要素からの入力が、セレクタ・スイッチ８４を介してサーボ増幅器８６へ流れた。これを受けて、増幅器８６が、適切な形でポンプ・スピードを制御するための情報を入力して、所望の流れおよび圧力パラメータを達成した。
【０１０１】
図３はまた、特定のパラメータの設定を開始するときに操作された可変抵抗器８８を例示する。パラメータが設定され、システムが適切に較正された後、患者が流れシステム１４内に導入された。その後、温度、圧力、および流量の連続監視が行われた。パラメータが所望の範囲外に出たことをアラーム・システムが示したとき、適切なアクションが取られ、パラメータがその範囲に戻された。
【０１０２】
加温療法中、ｐＣＯ_２は、体温の変化に合わせて直接変化する。アルファスタット調整中、血液のＣＯ_２含有量が一定に保たれることが望ましく、そのため、空気対流要件と体温との逆の関係が必要になる。アルファスタットは、ｐＣＯ_２を調整することによって一定のＣＯ_２を保つ。したがって、血液ガス管理にアルファスタット技法を利用すると、細胞膜にわたるｐＨ勾配が、加温療法中に生じる温度範囲全体を通して保存されるので有利である。この血液ｐＨおよびｐＣＯ_２のアルファスタット調整が患者の治療に使用された。
【０１０３】
呼吸数の操作によって肺換気を直接制御することにより、ｐＣＯ_２、ＣＯ_２総量、およびｐＨを、アルファスタット・パラメータに従って処理全体を通じて維持し、電解質平衡が全体を通じて維持されることを保証した。処置中、患者の電解質交換は必要なく、代謝性アシドーシスに対する重炭酸ナトリウム投与も必要なかった。
【０１０４】
血流回路は、血液ガス分析装置（ＢＧＡ）を備えていた。ＢＧＡ内部に、赤外線または化学分析によって血液ｐＨおよびｐＣＯ_２を含めた血液ガスを分析する分析装置がある。適切な手段によって患者に取り付けられたパルス・オキシメータが、患者の血液のｐＯ_２を測定した。次いで、マイクロプロセッサが、血液のｐＨ、ｐＣＯ_２、ｐＯ_２に関連するデータを分析し、３７℃で標準化された血液の塩基過剰を計算した。マイクロプロセッサは、次いで、患者の呼吸数と、患者の血液中に取り込まれたＮａＨＣＯ_３またはアシドーシス仮晶溶液の量（ＨＣＯ_３ ⁻イオン濃度に影響を及ぼす）とを自動的に調節するようにプログラムされた。これは、換気または投薬により患者の呼吸数を調節することによって達成された。
【０１０５】
一定のＣＯ_２含有量での血液の呼吸管理は、温度が変化しても一定のアルファを維持し、それにより患者の血液成分の代謝性の良さに基づいて生物化学反応を安定化させる。重炭酸ナトリウム緩衝システムは、以下の式に基づいていた。
【０１０６】
Ｈ^＋＋ＨＣＯ_３ ⁻〜Ｈ_２ＣＯ_３〜Ｈ_２Ｏ＋ＣＯ_２
アシドーシス（↓ｐＨ）は、Ｈ^＋（代謝）および／またはＣＯ_２（呼吸）の増加があるときに生じる。呼吸性アシドーシスは、換気の深さまたは換気率の変化によって治療される。代謝性アシドーシスは、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）の投与によって治療される。「重炭酸（Ｂｉｃａｒｂ）」はＮａ^＋とＨＣＯ_３ ⁻に解離し、ＨＣＯ_３ ⁻がＨ^＋と結合してＣＯ_２とＨ_２Ｏを生成する。
【０１０７】
血液ガス、ｐＨ、ｐＯ_２、ｐＣＯ_２、およびＨＣＯ_３ ⁻濃度は、直接測定することによって得られる。塩基過剰（ＢＥ）は、測定されたｐＣＯ_２とＨＣＯ_３ ⁻の濃度間の関係に基づいて導出されるパラメータであり、標準ＨＣＯ_３ ⁻濃度値に関して計算される。この濃度値は、動脈血では２４ｍＥｑ／Ｌであり、静脈血では２６ｍＥｑ／Ｌである。
【０１０８】
使用しなかったオプションの機器
患者を処置するのに使用しなかった熱センサおよび膀胱カテーテルについて以下に述べる。
【０１０９】
熱センサ
体外からの全身加温療法に適した改良型の温度監視装置を使用することができる。
【０１１０】
述べるセンサは、患者の近くで血流回路に接続される。温度センサはごく僅かな質量を有し、支柱上に位置する。支柱は、熱センサを管またはフィッティングの層状血流中に配置する。このようにして、血液が身体に流入または身体から流出するときの血液温度に関する、反応の速い熱評価を行うことができる。
【０１１１】
図４に、加温療法システムを通って移動する血液の流れの中で温度センサ１３０を支持するための温度プローブ１３３を示す。図４に示すように、プローブ１３３は、内部管腔１４１を画定する壁面を有するチューブまたはフロー配向通路１４０を含む。円筒形が図示してあり、かつ円筒形は濡れる表面領域を最小限に抑えるのに好ましいが、他の断面形状でも動作可能である。図４に示すように、管腔１４１の断面領域は、矢印１３８で示す流動方向で一定のままである。管腔１４１は、支柱１３４を過ぎた所の層流を維持するためにその断面領域が流動方向に減少する場合もあることを理解されたい。
【０１１２】
支柱１３４に温度センサ１３０が取り付けられる。支柱１３４は、その上に支えられたセンサ３０が層流領域中かつ好ましくは最大流速の場所近くに位置するように形成および配置することが好ましい。層流領域を速度分布１３６に示す。より具体的には、支柱１３４は、支柱１３４が付いているかまたはチューブ１４０を通過している部位の上流に支柱１３４の少なくとも一部があるように形成され配置される。好ましい支柱１３４は一般に、その長さに沿ってアーチ形である。図４に示す実施形態に示すように、支柱１３４は終端チップ１４５を有し、この終端チップ１４５は、血流が最大速度を達成する場所でチューブ１４０の軸中心近くに配置される。このようにしてセンサ１３０は、装置中の最大流動区域に位置し、血液温度の微妙な変化を感知することができる。センサを「線に沿って」または血液がシステムを通過するときの流れの中に配置することにより、いくつかの利点が達成される。例えば層流は、かき混ぜられることによって血液および温度の変化が***するのを防ぐ。この要素が、反応が速く質量の少ない熱センサ１３０と結びつくと、体温の制御が向上する。
【０１１３】
好ましい形のプローブ１３３はフィッティングを備え、これはひっかかりが付いたものとすることができる。これらのフィッティングにより、この装置を患者の近くに配置することができる。環境への熱損失を最小限に抑えるためには、患者のすぐ近くで監視することが望ましいとされている。
【０１１４】
加温療法システム中で複数のセンサを使用することもできる。第２のセンサを使用することにより、システムの、正確に温度を監視して制御する能力が向上する。
【０１１５】
センサ１３０および１３２は、サーミスタや熱電対など、どんな温度感知タイプでもよい。
膀胱カテーテル
改良型のカテーテルを全身加温療法システム全体において使用することができる。使用中、このカテーテルは、患者の膀胱内で浮いた状態にある。カテーテルを膀胱に挿入した後でカテーテル上のカフが膨らんで、カテーテルの位置決めおよび固定の一助となる。カテーテルは、排尿括約筋における体温を測定するための温度センサを、膨張可能なカフの近くに有する。センサは、人間の中の膀胱と括約筋との間の典型的な距離に一般に対応するものとして知られている距離で、カフに対して相対的に位置する。この距離は、人間の間でサイズに関係なくほぼ同じであることが分かっている。
【０１１６】
代替カテーテルでは、膨張可能なカフの遠位に第２の温度センサが位置し、したがって膀胱内の尿プールの温度を監視する。第１および第２の温度センサからの各測定値は、膀胱内の尿の体積および括約筋中の灌流レベルに応じて異なる時定数を有する。この２つのセンサからのデータ、示度間の差、および時間に依存するこの２つのセンサの変動が、装置の効力全体に貢献することができる。
【０１１７】
例示的なバージョンの膀胱カテーテルを図に示すが、これらの図全体を通して、同じ参照番号は等価な構造に言及する。
図５に、細長い本体２４４を有し、近位端２４６で終端しており、さらに遠位チップ２４８および第１の温度センサ２３２も有する膀胱温度プローブ２３０を示すが、温度センサ２３２は、サーミスタ、熱電対、または他の固形温度センサを含めた、従来のタイプのいずれでもよい。膀胱２３１から液体を引き抜けるようにする、または膀胱に生理食塩水などの液体を注入できるようにするために、排液管腔２３６が遠位開口２３８と連絡している。膨張可能な遠位カフ２４０がカテーテルを位置決めし、カフが膨らんだ状態の間はカテーテルが膀胱から外れるのを防ぐ。センサ２３２および膨張可能なカフは、膨張可能なカフ２４０がプローブ２３０を患者の膀胱２３１中の正しい位置に保っているときにセンサ２３２が排尿括約筋２４２の近くに位置するように離隔され配向される。この部位で周辺組織から収集した温度情報は信頼できる傾向があり、尿プールなど他の場所から採った温度示度よりも、急速な変動を受けることがいくぶん少ない。
【０１１８】
図６に示す代替カテーテルでは、カテーテルは第２の温度センサ２３４を備える。実際には、第１のセンサ２３２が括約筋２４２の近くの筋肉に近接して位置する一方で、カフが第２の温度センサ２３４を膀胱の尿または液体のプール中に位置決めする。２つの場所ごとに有効な時定数が異なるので、２つのセンサは測定温度が異なることが予想される。この２つの温度およびそれらの変化の相対レートは、体温調節の効力に貢献する。
【０１１９】
以上に述べたすべての機器にコンピュータ制御を追加することもできる。
以上の記述は、本発明の実施形態を述べる目的で提供したものであり、本発明の範囲をいかなる形でも限定するものではない。本発明の趣旨または範囲を逸脱することなく様々な修正および変形を加えることができることは、当業者には明らかであろう。したがって本発明は、添付の特許請求およびそれらの均等物の範囲内に含まれる限り、本発明の修正および変形を包含するものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の実施に使用される装置の簡略透視図である。
【図２】
成人のカニューレ挿入部位を示す機構図である。
【図３】
図２に示したシステムの簡略図である。
【図４】
温度センサの断面図である。
【図５】
膀胱壁と係合する膨張式カフを用いて尿道括約筋のところに配置された温度センサを有する温度カテーテルの断面図である。
【図６】
膀胱壁と係合する膨張式カフを用いて尿道括約筋のところに配置された温度センサと尿プール内に配置された第２の温度センサの２つの温度センサを有する温度カテーテルの断面図である。

Claims (48)

1. ヒトヘルペスウイルスに感染した患者を治療するための方法であって、患者のコア温度を少なくとも１回上昇させ、次いで患者のコア温度を正常に戻すことを含み、コア温度を、患者のヒトヘルペスウイルス負荷を低減しまたはなくすのに十分な温度範囲および持続時間で上昇させる方法。
2. 患者のコア温度を１回上昇させて正常に戻す、請求項１に記載の方法。
3. 患者のコア温度を２回またはそれ以上昇させて正常に戻す、請求項１に記載の方法。
4. 患者の血液を患者から体外の血流回路を通して再び患者に循環させることによってコア温度を上昇させ、患者に戻った血液が、血流回路内で高い温度範囲に加熱されている、請求項１に記載の方法。
5. コア温度を３８から４４℃の温度範囲に上昇させる、請求項１に記載の方法。
6. コア温度を前記少なくとも１回上昇させる前に、患者のヒトヘルペスウイルス負荷を少なくとも１回決定する、請求項１に記載の方法。
7. コア温度を前記少なくとも１回上昇させかつ正常に戻した後に、患者のヒトヘルペスウイルス負荷を少なくとも１回決定する、請求項１に記載の方法。
8. コア温度を前記少なくとも１回上昇させかつ正常に戻してから約１カ月および約３カ月から成るグループから選択された時点で、患者のヒトヘルペスウイルス負荷が３０パーセントまたはそれ以上低減される、請求項１に記載の方法。
9. コア温度を前記少なくとも１回上昇させかつ正常に戻してから約１カ月および約３カ月から成るグループから選択された時点で、患者のヒトヘルペスウイルス負荷が５０パーセントまたはそれ以上低減される、請求項１に記載の方法。
10. コア温度を前記少なくとも１回上昇させかつ正常に戻してから約１カ月および約３カ月から成るグループから選択された時点で、患者のヒトヘルペスウイルス負荷が７５パーセントまたはそれ以上低減される、請求項１に記載の方法。
11. コア温度を前記少なくとも１回上昇させかつ正常に戻してから約１カ月および約３カ月から成るグループから選択された時点で、患者のヒトヘルペスウイルス負荷が９０パーセントまたはそれ以上低減される、請求項１に記載の方法。
12. コア温度を前記少なくとも１回上昇させかつ正常に戻してから約１カ月および約３カ月から成るグループから選択された時点で、患者のヒトヘルペスウイルス負荷が９５パーセントまたはそれ以上低減される、請求項１に記載の方法。
13. コア温度を前記少なくとも１回上昇させかつ正常に戻してから約１カ月および約３カ月から成るグループから選択された時点で、患者のヒトヘルペスウイルス負荷が分岐ＤＮＡ信号増幅検査の感度レベル未満に低減される、請求項１に記載の方法。
14. コア温度を前記少なくとも１回上昇させかつ正常に戻してから約１カ月および約３カ月から成るグループから選択された時点で、患者のヒトヘルペスウイルス負荷が、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応検査の感度レベル未満に低減される、請求項１に記載の方法。
15. ヒトヘルペスウイルスに対して指示された薬剤を用いて患者を治療することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
16. ヒトヘルペスウイルスを治療するために指示された単一の薬剤を用いて患者を治療する、請求項１５に記載の方法。
17. ヒトヘルペスウイルスを治療するために指示された２種またはそれ以上の薬剤を用いて患者を治療する、請求項１５に記載の方法。
18. 患者のコア温度を前記少なくとも１回上昇させる前に薬剤を投与する、請求項１５に記載の方法。
19. 患者のコア温度が高い間に薬剤を投与する、請求項１５に記載の方法。
20. 患者のコア温度を前記少なくとも１回上昇させかつ正常に戻した後に薬剤を投与する、請求項１５に記載の方法。
21. （ｉ）患者のコア温度を前記少なくとも１回上昇させる前、（ｉｉ）患者のコア温度が高い間、（ｉｉｉ）患者のコア温度を前記少なくとも１回上昇させかつ正常に戻した後、または（ｉｖ）これらを組み合わせて、薬剤を投与する、請求項１５に記載の方法。
22. 患者のコア温度を前記少なくとも１回上昇させる前、患者のコア温度が高い間、および患者のコア温度を前記少なくとも１回上昇させかつ正常に戻した後に薬剤を投与する、請求項１５に記載の方法。
23. 薬剤が、インターフェロン、蛋白分解酵素阻害薬、サイトカイン、化学療法剤またはこれらの組合せから選択された、請求項１５に記載の方法。
24. 薬剤が、リバビリン、ラミブジン、インターフェロンアルファコン−ｌ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎｌ、サイモシンアルファ−１、インターロイキン−２、インターフェロンアルファ−ｎ３、ケトプロフェン、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１２、ヒスタミンジヒドロクロリド、チマルファシン、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アバカバル、ネビラピン、デラビリジン、エファビレンズ、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、アンプレナビル、ドキソルビシン、アシクロビル、シドホビル、ファムシクロビル、ホスカネット、ガンシクロビル、イドクスウリジン、トリフルオロチミジン、バラシクロビル、ビダラビンまたはこれらの組合せから選択された、請求項１５に記載の方法。
25. 薬剤が、インターフェロン、リバビリン、ラミブジンまたはドキソルビシンから選択された、請求項１５に記載の方法。
26. 薬剤がアルファインターフェロンである、請求項１５に記載の方法。
27. 薬剤がドキソルビシンである、請求項１５に記載の方法。
28. 薬剤がリポソームキソルビシンである、請求項１５に記載の方法。
29. 患者が、急性ヒトヘルペスウイルス感染を有する、請求項１に記載の方法。
30. 患者が、潜在性ヒトヘルペスウイルス感染を有する、請求項１に記載の方法。
31. 患者が病原体に共感染している、請求項１に記載の方法。
32. 病原体がウイルスである、請求項３１に記載の方法。
33. 病原体がスピロヘータまたは細菌である、請求項３１に記載の方法。
34. 病原体が熱不安定ウイルスである、請求項３１に記載の方法。
35. 熱不安定ウイルスが、ヘパドナウイルス、トガウィルス、フラビウイルス、コロナウイルス、ラブドウイルス、フィロウイルス、パラミクソウイルス、オルトミクソウイルス、ブンヤウイルス、アレナウィルスまたはレトロウイルスから選択された、請求項３４に記載の方法。
36. 熱不安定ウイルスが、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスから選択された、請求項３４に記載の方法。
37. 病原体が、トレポネーマ属、ボレリア属またはレプトスピラ属から選択されたスピロヘータである、請求項３３に記載の方法。
38. 病原体が、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ　ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ　ｐｅｒｔｅｎｕｅ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ　ｃａｒａｔｅｕｍ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ　ｐａｌｌｉｄｕｍ　ｅｎｄｅｍｉｃｕｍ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ　ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ　ｈｅｒｍｓｉｉ、またはＬｅｐｔｏｓｐｉｒａ　ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓから選択されたスピロヘータである、請求項３３に記載の方法。
39. ヒトヘルペスウイルスが、ヒトヘルペスウイルス−８、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス−１、単純ヘルペスウイルス−２、ヒトヘルペスウイルス−６またはヒトヘルペスウイルス−７から選択された、請求項１に記載の方法。
40. ヒトヘルペスウイルスがヒトヘルペスウイルス−８である、請求項１に記載の方法。
41. ヒトヘルペスウイルスがＥｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルスである、請求項１に記載の方法。
42. ヒトヘルペスウイルスがヒトサイトメガロウイルスである、請求項１に記載の方法。
43. ヒトヘルペスウイルスが帯状疱疹ウイルスである、請求項１に記載の方法。
44. ヒトヘルペスウイルスが単純ヘルペスウイルス−１である、請求項１に記載の方法。
45. ヒトヘルペスウイルスが単純ヘルペスウイルス−２である、請求項１に記載の方法。
46. ヒトヘルペスウイルスがヒトヘルペスウイルス−６である、請求項１に記載の方法。
47. ヒトヘルペスウイルスがヒトヘルペスウイルス−７である、請求項１に記載の方法。
48. ヘルペスウイルスがＨＨＶ−８であり、治療前に患者がドキソルビシンを受け取っており、患者が依然として進行性のカポジ肉腫を有する、請求項１に記載の方法。

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