JP2004501920A - 環状gmp特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
一般構造式(I)の化合物、並びにそれらの化合物およびそれらの塩及び溶媒和物の治療薬としての使用。
【化1】
【化1】
Description
(発明の分野および背景)
本発明は、一連の化合物、それらの化合物の調製方法、それらの化合物を含む医薬組成物、および治療薬としてのそれらの使用に関する。特には、本発明は、環状グアノシン3’,5’−モノホスフェート特異的ホスホジエステラーゼ(cGMP特異的PDE)、特にはPDE5、の強力な選択的阻害剤であり、かつ心血管障害および***障害の治療を含む、そのような阻害が有益であると考えられる様々な治療領域において有用性を有する化合物に関する。
(発明の詳細な説明)
本発明は、一般構造式(I):
【0001】
【化9】
【0002】
(ここで、R0は、独立に、ハロおよびC1−6アルキルからなる群より選択され;
R1は、ベンゼン、チオフェン、フラン、およびピリジンからなる群より選択される任意に置換された単環式芳香族環、並びに任意に置換された二環式環
【0003】
【化10】
【0004】
からなる群より選択され、ここで融合環Bは、飽和であるか、または部分的もしくは完全に不飽和である5または6員環であり、かつ炭素原子並びに、任意に、酸素、イオウ、および窒素から選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含み;
Yは5、6、もしくは7員置換環の3、4、もしくは5員炭素鎖であるか、またはYは5、6、もしくは7員非置換もしくは置換環の3、4、もしくは5員ヘテロ原子鎖であり、ここで、該ヘテロ原子鎖は酸素、イオウ、および窒素からなる群より独立に選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含み;
R2は、独立に、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ORaで任意に置換されたC1−6アルキル、
C(=O)Ra、
OC(=O)Ra、
C(=O)ORa、
C1−4アルキレンHet、
C1−4アルキレンC(=O)ORa
OC1−4アルキレンC(=O)ORa、
C1−4アルキレンOC1−4アルキレンC(=O)ORa、
C(=O)NRaSO2RC、
C(=O)C1−4アルキレンHet、
1以上のORaで任意に置換されたC(=O)C1−4アルキレンアリール、
C1−4アルキレンNRaRb、
C2−6アルケニレンNRaRb、
C(=O)NRaRb、
C(=O)NRaRC、
C(=O)NRaC1−4アルキレンORb、
C(=O)NRaC1−4アルキレンHet、
ORa、
OC2−4アルキレンNRaRb、
OC1−4アルキレンCH(ORa)CH2NRaRb、
OC1−4アルキレンHet、
OC2−4アルキレンORa、
OC2−4アルキレンNRaC(=O)ORb、
NRaRb、
NRaC1−4アルキレンNRaRb、
NRaC(=O)Rb、
NRaC(=O)NRaRb、
N(SO2C1−4アルキル)2、
NRa(SO2C1−4アルキル)、
SO2NRaRb、
およびOSO2トリフルオロメチル
からなる群より選択され;
RaおよびRbは同じであっても異なっていてもよく、かつ水素およびC1−6アルキルから独立に選択され;
RCはフェニルまたはC4−6シクロアルキルであり、ここで、該フェニルまたはC4−6シクロアルキルはハロゲン原子、C(=O)ORa、およびORaからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
qは0、1、2、3、または4であり;
tは0、1、または2である)
を有する化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩および水和物に向けられる。
【0005】
ここで用いられる場合、「アルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖炭化水素基、典型的には、メチル、エチル、並びに直鎖および分岐鎖プロピルおよびブチル基を含む。炭化水素基は16までの炭素原子を含むことができる。「アルキル」という用語は「シクロアルキル」、すなわち、環状C3−C8炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロペンチル、並びに「架橋アルキル」、すなわち、C6−C16二環式または多環式炭化水素基、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、またはデカヒドロナフチルを含む。
【0006】
「アルキレン」という用語は置換基を有するアルキル基を指す。例えば、「C1−3アルキレンアリール」という用語は、1ないし3個の炭素原子を含み、かつアリール基で置換されているアルキル基を指す。ここで用いられる「アルケニレン」という用語は同様に定義され、指示された数の炭素原子および炭素−炭素二重結合を含み、かつエチエニレンのような直鎖および分岐鎖アルケニレン基を含む。
【0007】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、ここでは、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を含むように定義される。
【0008】
「ハロアルキル」という用語は、ここでは、1つ以上のハロ置換基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはそれらの組合せのいずれかで置換されているアルキル基と定義される。同様に、「ハロシクロアルキル」は1つ以上のハロ置換基を有するシクロアルキル基と定義される。
【0009】
「アリール」という用語は、ここでは、単独で、または組合せで、非置換であるか、または、例えば、1つ以上、特には1ないし3のハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルで置換されていてもよい単環式または多環式芳香族基、好ましくは単環式または二環式芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチルと定義される。例示的なアリール基には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−ニトロフェニル等が含まれる。
【0010】
「ヘテロアリール」という用語は、ここでは、1つもしくは2つの芳香族環を含み、かつ少なくとも1つの窒素、酸素、もしくはイオウを芳香族環内に含む単環式または二環式環系と定義され、これは非置換であるか、または、例えば、1つ以上、特には1ないし3の、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルのような置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例には、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミジゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびチアジアゾリルが含まれる。
【0011】
「Het」という用語は、5もしくは6員ヘテロシクロアルキル基、例えば、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、もしくはピペラジニル、および上に例示されるヘテロアリール基と定義される。
【0012】
「アルコキシアルキル」及び「アリールオキシアルキル」という用語は、水素が、それぞれ、アルコキシ基又はアリールオキシ基で置換されているアルキルと定義される。「(アルキルチオ)アルキル」、「(アリールチオ)アルキル」及び「(アラルキルチオ)アルキル」という用語は、同様に、酸素原子ではなくイオウ原子が存在することを除いて、上記3種類の基と定義される。
【0013】
「ヒドロキシ」という用語は−OHと定義される。
【0014】
「アルコキシ」及び「アリールオキシ」という用語は−ORと定義され、ここでRはアルキルまたはアリールである。
【0015】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基に付随するヒドロキシ基と定義される。
【0016】
「アミノ」という用語は−NH2と定義され、および「アルキルアミノ」という用語は−NR2と定義され、ここで少なくとも1つのRはアルキルであり、かつ第2のRはアルキルもしくは水素である。
【0017】
「アシルアミノ」という用語はRC(=O)Nと定義され、ここでRはアルキルまたはアリールである。
【0018】
「アルキルチオ」という用語は−SRと定義され、ここでRはアルキルである。
【0019】
「アルキルスルフィニル」という用語はR−SO2と定義され、ここでRはアルキルである。
【0020】
「アルキルスルホニル」という用語はR−SO3と定義され、ここでRはアルキルである。
【0021】
「ニトロ」という用語は−NO2と定義される。
【0022】
「トリフルオロメチル」という用語−CF3と定義される。
【0023】
「トリフルオロメトキシ」という用語は−OCF3と定義される。
【0024】
「シアノ」という用語は−CNと定義される。
【0025】
「Y」という用語は、ここで用いられる場合およびこれ以降、5、6、または7員環の3、4、または5員成分を指す。環の他の2つの成分は、構造式(I)に示されるように、隣接する環の炭素原子および窒素原子である。一態様においては、Yは3、4、または5員炭素鎖である。この態様において、Yは任意に1つもしくは2つのR2置換基で置換される。
【0026】
別の態様においては、Yは以下の非限定的な構造を有する3、4、または5員ヘテロ原子鎖である:
XCH2CH2、CH2XCH2、XCH2X、XCH2CH2CH2、
CH2XCH2CH2、XCH2CH2X、XCH2XCH2、X(CH2)4
CH2X(CH2)3、CH2CH2XCH2CH2、CH2XCH2XCH2、
XCH2CH2XCH2、またはXCH2XCH2CH2、ここでXは、独立に
NRa、S、またはOである。
【0027】
このヘテロ原子鎖は非置換、すなわち、tが0であっても、置換されていても、すなわち、1つもしくは2つの水素原子がR2置換基で置換(tが1または2)されていてもよい。
【0028】
好ましい態様においては、R1は任意に置換された二環式環系
【0029】
【化11】
【0030】
(ここで、二環式環は、例えば、ナフタレンもしくはインデン、または複素環、例えば、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、インドール、ベンゾチオフェン、もしくはベンゾフランを表すことができる)
または
【0031】
【化12】
【0032】
(ここで、nは整数1または2であり、かつGは、独立に、C(Ra)2、O、S、またはNRaである)
である。R1を含む二環式環は、典型的には、フェニル環炭素原子によって残りの分子に結合する。
【0033】
式(I)の化合物の好ましい群においては、R1は任意に置換された二環式環
【0034】
【化13】
【0035】
(ここで、nは1または2であり、かつGは、独立に、CH2またはOである)
によって表される。特に好ましいR1置換基には、
【0036】
【化14】
【0037】
が含まれる。この化合物群内で、二環式環の置換基の非限定的な例には、ハロゲン(例えば、塩素)、C1−3アルキル(例えば、メチル、エチル、またはi−プロピル)、ORa(例えば、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシ)、CO2Ra、ハロメチルまたはハロメトキシ(例えば、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ)、シアノ、ニトロ、およびNRaRbが含まれる。
【0038】
式(I)の一般的な範囲内にある化合物の特に好ましいサブクラスは、式(II)の化合
物
【0039】
【化15】
【0040】
(ここで、YおよびYが結合する原子はピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、またはチアゾリジン環系を形成する)
並びにそれらの薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物(例えば、水和物)によって表される。
【0041】
式(I)の化合物は1つ以上の非対称中心を含むことができ、したがって、立体異性体として存在することができる。本発明は、式(I)の化合物の個々の立体異性体の混合物および別々のものを含む。式(I)の化合物は互変異性体形態で存在することもでき、本発明はそれらの個々の互変異性体の混合物および別々のものの両者を含む。
【0042】
式(I)の化合物の薬学的に許容し得る塩は薬学的に許容し得る酸と共に形成される酸付加塩であり得る。適切な塩の例には、これらに限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびp−トルエンスルホン酸塩が含まれる。式(I)の化合物は、塩基との薬学的に許容し得る金属塩、特には、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩をも提供することができる。例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩が含まれる。
【0043】
本発明の化合物はcGMP特異的PDE5の強力かつ選択的な阻害剤である。したがって、式(I)の化合物は治療における使用、特には、PDE5の選択的阻害が有益であると考えられる様々な状態の治療について興味深いものである。
【0044】
ホスホジエステラーゼ(PDE)は環状ヌクレオチド、例えば、環状アデノシン一リン酸(cAMP)および環状グアノシン一リン酸(cGMP)の加水分解を触媒する。PDEは少なくとも7つのアイソザイム・ファミリーに分類されており、多くの組織中に存在する(J.A. Beavo, Physiol. Rev., 75, p.725(1995))。
【0045】
PDE5の阻害は特に魅力的な標的である。PDE5の強力かつ選択的な阻害剤は血管拡張、弛緩、および利尿効果を提供し、これらのすべては様々な疾患状態の治療において有益である。この領域における研究は、cGMPの基本構造に基づいて、幾つかのクラスの阻害剤につながっている(E. Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, p.631(1997))。
【0046】
PDE5阻害剤の生化学的、生理学的、および臨床的効果は、平滑筋、腎臓、止血、炎症、および/または内分泌機能の調節が望ましい様々な疾患状態におけるそれらの有用性を示唆する。したがって、式(I)の化合物は、多くの障害、安定、不安定、および変異(Prinzmetal)狭心症、高血圧、肺性高血圧、うっ血性心不全、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧、褐色細胞腫、急性呼吸困難症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度が減少した状態(例えば、経皮経腔後冠状動脈もしくは頸動脈血管形成、またはバイパス術後移植片狭窄)、末梢血管疾患、血管障害、例えば、Raynaud病、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大、十二指腸潰瘍、男性の***不全、女性の性的不全、並びに腸の運動性の障害を特徴とする疾患(例えば、過敏性腸症候群)の治療における有用性を有する。
【0047】
特に重要な用途は、***不能の一形態であり、かつ一般的な医学的問題である男性の***不全の治療である。***不能は男性における***する力の欠如と定義することができ、陰茎***もしくは***またはその両者の達成の不能を含み得る。***不全の発生率は年齢と共に増加し、40歳を超える男性の約50%がある程度の***不全を患う。
【0048】
加えて、さらなる重要な用途は、女性の性的覚醒障害とも呼ばれる女性の覚醒障害の治療である。女性の覚醒障害は、性的行為の完了までの性的興奮の適切な潤滑/湿潤応答の獲得または維持の再発性の不能と定義される。この覚醒応答は骨盤における血管収縮、膣潤滑、並びに外部生殖器の拡張および湿潤からなる。
【0049】
したがって、式(I)の化合物が男性の***不全および女性の性的覚醒障害の治療において有用であることが想像される。したがって、本発明は、ヒトを含む、雄性動物における***不全および雌性動物における覚醒障害を治療もしくは予防処置するための医薬の製造への、式(I)の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、またはいずれかを含む医薬組成物の使用に関する。
【0050】
「治療」という用語は、治療する状態または症状の進行または重篤度の防止、低減、停止、または逆転を含む。そのようなものとして、「治療」という用語は、適切さに応じて、医学的治療および/または予防管理の両者を含む。
【0051】
「式(I)の化合物」またはそれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物は正味の化合物として、またはいずれかを含む医薬組成物として投与できることも理解される。
【0052】
本発明の化合物は、主として、ヒトにおける性的不全、例えば、男性の***不全および女性の覚醒障害の治療用であることが想像されるが、他の疾患状態の治療にも用いることができる。
【0053】
したがって、本発明のさらなる側面は、安定、不安定、および変異(Prinzmetal)狭心症、高血圧、肺性高血圧、悪性高血圧、褐色細胞腫、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度が減少した状態(例えば、PTCA後またはバイパス術後移植片狭窄)、末梢血管疾患、血管障害、例えば、Raynaud病、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞の予防、脳卒中の予防、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大、男性および女性の***不全、または腸の運動性の障害を特徴とする疾患(例えば、IBS)の治療において使用するための式(I)の化合物を提供することである。
【0054】
本発明の別の側面によると、上記状態および障害を治療するための医薬の製造への式(I)の化合物の使用が提供される。
【0055】
さらなる側面においては、本発明は、ヒト又は非ヒト動物身体において上記状態および障害を治療する方法であって、治療上有効な量の式(I)の化合物を該身体に投与することを含む方法を提供する。
【0056】
本発明の化合物は適切な経路、例えば、口腔、頬、吸入、舌下、直腸、膣、経尿道、鼻、局所、経皮(percutaneous)、すなわち、経皮(transdermal)、または非経口(静脈内、筋肉内、皮下、および環状動脈内を含む)投与によって投与することができる。非経口投与は、針およびシリンジを用いることによって、またはPOWDERJECT(商標)のような高圧技術を用いることによって達成することができる。
【0057】
本発明の化合物の経口投与が好ましい経路である。経口投与は最も便利であり、かつ他の投与経路に関与する不利な点が回避される。嚥下障害または経口投与後の薬物吸収の障害を患う患者に対しては、薬物を非経口的に、例えば、舌下または頬で投与することができる。
【0058】
本発明において用いるのに適する化合物および医薬組成物には、活性成分がその目的を達成するのに有効な量で投与されるものが含まれる。より具体的には、「治療上有効な量」は、治療を受ける被験者の発症の防止、または既存の症状の軽減に有効な量を意味する。有効量の決定は、特にはここで提供される詳細な開示に鑑み、十分に当該技術分野における熟練者の能力の範囲内にある。
【0059】
「治療上有効な用量」は、結果として所望の効果を達成する化合物の量を指す。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えばLD50(集団の50%に対して致死的である用量)およびED50(集団の50%において治療上有効である用量)を決定するための、細胞培養物又は実験動物における標準な薬学的手順によって決定することができる。毒性効果および治療効果の間の比が治療指数であり、これはLD50とED50との比として表される。高い治療指数を示す化合物が好ましい。そのようなデータから得られるデータは、ヒトにおいて用いるための一続きの投与量の処方において用いることができる。そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどないか、または全くなしにED50を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる投与形態、および利用される投与経路に依存して、この範囲内を変化し得る。
【0060】
正確な処方、投与経路、および投与量は、個々の医師が患者の状態に照らして選択することができる。投与量および間隔は、治療効果を維持するのに十分である活性部分の血漿レベルが提供されるように個別に調整することができる。
【0061】
投与される組成物の量は、治療を受ける被験者、被験者の体重、苦痛の重篤度、投与様式、および処方する医師の判断に依存する。
【0062】
具体的には、上で同定される状態および障害の治癒的もしくは予防的処置におけるヒトへの投与について、式(I)の化合物の経口投与量は、一般には、平均的な成人患者(70kg)に対して1日約0.5ないし約1000mgである。したがって、典型的な成人患者に対して、個々の錠剤またはカプセルは、1回もしくは複数回用量で1日当たり1回もしくは数回投与するため、適切な薬学的に許容し得るビヒクルもしくは担体中に、0.2ないし500mgの活性化合物を含む。静脈内、頬、または舌下投与のための投与量は、典型的には、必要に応じて1回の用量当たり0.1ないし500mgである。実際には、個々の患者に最も適する正確な投薬計画は医師が決定し、投与量はその患者の年齢、体重および応答に応じて変化する。上記投与量は平均的な事例を例示するものであるが、より多い、もしくはより少ない投与量に利点がある個別の場合が存在し、それらは本発明の範囲内にある。
【0063】
ヒトでの使用については、式(I)の化合物は単独で投与することができるが、一般には、目的とする投与経路および標準的な薬学的実務に関して選択される医薬担体と混合して投与される。したがって、本発明に従って用いるための医薬組成物を、通常の方法で、式(I)の化合物の薬学的に用いることができる調製品への処理を容易にする賦形剤および助剤を含む1種類以上の生理学的に許容し得る担体を用いて処方することができる。
【0064】
これらの医薬組成物は、通常の方法、例えば、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、磨砕、乳化、封入、エントラッピング、または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適切な処方は選択される投与経路に依存する。治療上有効な量の本発明の化合物を経口投与する場合、組成物は、典型的には、錠剤、カプセル、粉末、溶液、またはエリキシルの形態である。錠剤形態で投与される場合、組成物は、さらに、ゼラチンまたは佐剤のような固体担体を含むことができる。錠剤、カプセル、および粉末は約5ないし約95%の本発明の化合物、好ましくは約25ないし約90%の本発明の化合物を含む。液体形態で投与される場合、液体担体、例えば、水、石油、または動物もしくは植物起源の油を添加することができる。液体形態の組成物は、さらに、生理食塩水、デキストロースもしくは他の糖類溶液、またはグリコールを含むことができる。液体形態で投与される場合、組成物は約0.5ないし約90重量%の本発明の化合物、好ましくは約1ないし約50%の本発明の化合物を含む。
【0065】
治療上有効な量の本発明の化合物を静脈内、皮膚、または皮下注射によって投与する場合、組成物は発熱物質非含有の非経口的に許容し得る水溶液の形態にある。pH、等張性、安定性等に関して適切である、そのような非経口的に許容し得る溶液の調製は、当該技術分野における技術のうちにある。静脈内、皮膚、または皮下注射に好ましい組成物は、典型的には、本発明の化合物に加えて、等張性ビヒクルを含む。
【0066】
経口投与については、式(I)の化合物を当該技術分野において公知の薬学的に許容し得る担体と組み合わせることによってこれらの化合物を容易に処方することができる。そのような担体は、治療を受ける患者が経口摂取するため、本発明の化合物を錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として処方することを可能にする。経口用途の医薬調製品は、式(I)の化合物を固体賦形剤と共に添加し、任意に得られる混合物を粉砕し、かつ、所望であれば適切な助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣錠の核を得ることによって得ることができる。適切な賦形剤には、例えば、充填剤およびセルロース調製品が含まれる。所望であれば、崩壊剤を添加することができる。
【0067】
吸入による投与については、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾル・スプレー提示の形態で、適切な噴霧剤を用いて、本発明の化合物を好都合に送達する。加圧エアロゾルの場合、秤量された量を送達するのに弁を用意することによって投与単位を決定することができる。化合物および適切な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含む、吸入器または吹き入れ器において用いるための、例えばゼラチンの、カプセルおよびカートリッジを処方することができる。
【0068】
注入、例えば、大量瞬時投与または連続注入による非経口投与用に化合物を処方することができる。注入用の処方は、保存剤を添加した単位投与形態で、例えば、アンプルまたは多用量容器中に提示することができる。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンのような形態をとることができ、かつ懸濁剤、安定化剤、および/または分散剤のような配合剤を含むことができる。
【0069】
非経口投与用の医薬処方は水溶性形態にある活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液を適切な油性注入懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油または合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注入懸濁液は、その懸濁液の濃度を高める物質を含むことができる。任意に、この懸濁液は適切な安定化剤または化合物の溶解度を高め、かつ高度に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤も含むことができる。その代わりに、本発明の組成物は、使用前に適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質非含有水を用いて構成するための粉末形態であってもよい。
【0070】
本発明の化合物は直腸組成物、例えば、座剤または、例えば通常の座剤基剤を含む、保持浣腸に処方することもできる。前述の処方に加えて、これらの化合物はデポー調製品として処方することもできる。そのような長期作用性処方は、移植(例えば、皮下または筋肉内)によって、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、これらの化合物は適切なポリマー性もしくは疎水性物質(例えば、許容し得る油中のエマルジョン)、またはイオン交換樹脂、または可溶性の不十分な誘導体、例えば、可溶性の不十分な塩を用いて処方することができる。
【0071】
本発明の化合物の多くは薬学的に適合し得る対イオンとの塩として提供することができる。そのような薬学的に許容し得る塩基付加塩は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、かつ適切な無機もしくは有機塩基との反応によって得られるものである。
【0072】
特には、式(I)の化合物は、賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトースを含む錠剤の形態で、またはカプセルもしくはオビュール(ovule)中に単独で、もしくは賦形剤と混合して、または香料もしくは着色料を含むエリキシルもしくは懸濁液の形態で、経口、頬、もしくは舌下投与することができる。そのような液体調製品は、薬学的に許容し得る添加物、例えば、懸濁剤を用いて調製することができる。化合物は非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または環状動脈内に投与することもできる。非経口投与については、化合物は、血液と等張性である溶液を作製するために他の物質、例えば、塩または単糖類、例えば、マンニトールもしくはグルコースを含むことができる無菌水溶液の形態で最良に用いられる。
【0073】
獣医学的用途については、式(I)の化合物またはそれらの非毒性塩を通常の獣医学的実務に従って適切に許容し得る処方として投与する。獣医師は、特定の動物に最も適する投薬計画および投与経路を容易に決定することができる。
【0074】
したがって、本発明は、さらなる側面において、式(I)の化合物をそれらの薬学的に許容し得る希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。さらに、式(I)の化合物を含む医薬組成物の調製方法であって、式(I)の化合物をそれらの薬学的に許容し得る希釈剤または担体と共に混合することを含む方法も本発明によって提供される。
【0075】
特定の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩を薬学的に許容し得る希釈剤または担体と共に含有する、ヒトを含む雄性動物における***不全または雌性動物における覚醒障害の治癒的または予防的処置のための医薬組成物を含む。
【0076】
式(I)の化合物は、当該技術分野において公知のあらゆる適切な方法によって、または本発明の一部を形成する以下のプロセスによって調製することができる。下記の方法において、R0、R1、R2、およびYは上記構造式(I)において定義される通りである。特には、Daugan米国特許第5,859,006号(これは参照することによりここに組み込まれる)が構造式(III)の化合物の調製を開示する。
【0077】
【化16】
【0078】
簡潔に述べると、構造式(III)の化合物、すなわち、Daugan 米国特許第5,859,006号の中間体1および2のシス異性体は、以下の反応スキームに従って調製した:
【0079】
【化17】
【0080】
【化18】
【0081】
構造式(I)の化合物は、構造式(III)の化合物を構造式(IV)の化合物と反応させることによって調製する:
【0082】
【化19】
【0083】
構造式(IV)の化合物は、構造式(V)の化合物を保護化合物と反応させることによって、すなわち、
【0084】
【化20】
【0085】
によって調製する。ベンジルクロロホルメートおよびトリクロロエチルクロロホルメートのような保護化合物および保護基は当該技術分野における熟練者に公知であり、例えば、T.W. Greene et al. ”Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition,” John Wiley and Sons, Inc., NY, NY(1999)を参照のこと。
【0086】
続いて、構造式(III)および(IV)の化合物を反応させて構造式(VI)の化合物を形成し、次に保護基を除去することでそれを環化して構造式(I)の化合物を形成する。構造式(I)の化合物の構造は、例えば、ピペロナールとは異なるアルデヒドを用いてR1の素性を変化させることにより、ハロもしくはアルキルフェニル置換トリプトファンエステルを用いることにより、および構造式(V)の適切に置換された化合物を用いることにより変化させることができる。
【0087】
【化21】
【0088】
式(I)の化合物は式(I)の他の化合物に変換することができる。したがって、例えば、R1が置換ベンゼン環である場合、他の適切に置換された式(I)の化合物を調製することができる。適切な相互変換の例には、これらに限定されるものではないが、ニトロからアミノ、適切な手段による(例えば、還元剤、例えば、SNCl2、またはパラジウム触媒、例えば、炭素付着パラジウムを用いる)ORaからヒドロキシ、またはアミノから置換アミノ、例えば、標準的なアシル化もしくはスルホニル化条件を用いるアシルアミノもしくはスルホニルアミノが含まれる。R1が置換二環式系を表す場合、適切な相互変換には、例えばパラジウム触媒での処理(これにより、例えば、ベンジル置換基が適切な二環式環系から除去される)による、置換基の除去が含まれ得る。同様の相互変換、すなわち、カルボン酸からエステルもしくはアミドへの変換、またはアミノから置換アミノへの変換をR2置換基に対して行うことができる。
【0089】
式(I)の化合物は、上記方法により、式(III)の適切な立体異性体から個々の立体異性体として、または式(III)の適切なラセミ化合物からラセミ混合物として調製することができる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、ラセミ化合物から、ラセミ混合物をそれらの構成立体異性体への分離について当該技術分野において公知の方法、例えば、Hypersilナフチル尿素のようなキラルカラムでのHPLC、または立体異性体の塩の分離を用いる分離によって調製することができる。本発明の化合物は、適切な溶媒からの結晶化、またはその蒸発によって、溶媒分子に関して単離することができる。
【0090】
塩基性中心を含む式(I)の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は通常の方法で調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を正味の、または適切な溶液中の適切な酸で処理し、得られる塩を濾過または反応溶媒の真空下での蒸発によって単離する。薬学的に許容し得る塩基付加塩は、同様の方法で、式(I)の化合物の溶液を適切な塩基で処理することによって得ることができる。両タイプの塩は、イオン交換樹脂技術を用いて形成し、または相互変換することができる。したがって、本発明のさらなる側面によると、式(I)の化合物または塩もしくは溶媒和物(例えば、水和物)を調製し、(I)塩形成、または(ii)溶媒和物(例えば、水和物)形成がそれに続く方法が提供される。
【0091】
以下、添付の例において、以下の略語を用いる:rt(室温)、min(分)、h(時間)、g(グラム)、mmol(ミリモル)、m.p.(融点)、eq(当量)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、μL(マイクロリットル)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、CH2Cl2(ジクロロメタン)、CHCl3(クロロホルム)、IPA(イソプロピルアルコール)、TFA(トリフルオロ酢酸)、EtOH(エタノール)、MeOH(メタノール)、Et3N(トリエチルアミン)、およびTHF(テトラヒドロフラン)。
実施例 1 の調製
【0092】
【化22】
【0093】
実施例1は、中間体1および2から、以下の合成スキームに示されるように調製した。中間体1は、Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、WIから商業的に入手可能である2−カルボキシピペラジン二塩酸塩から調製した。
【0094】
【化23】
【0095】
中間体 1
N , N −ビス− Cb z− 2 −カルボキシピペラジンの調製
0℃の2−カルボキシピペラジン二塩酸塩(5.08g、25mmol)、1,3−ジオキソラン(45mL)、および水(30mL)の混合物に50%水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液(6mL)を滴下により添加した。次に、ベンジルクロロホルメート(BzCOCl)(7.8mL、55mmol)を滴下により、pHを8−11の間に維持するために50%水酸化ナトリウム水溶液(4mL)と交互に、得られた混合物に添加した。反応の温度は、30分の添加期間の間、15℃未満に維持した。得られた二相性混合物を0℃でさらに30分間攪拌した後、その反応物を2N塩酸(HCl)でpH2に酸性化し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機層を食塩水(2×10mL)で洗浄し、水層を酢酸エチル(20mL)で再抽出した。その後、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残滓を、塩化メチレン/メタノール(40:1から10:1)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ビス保護ピペラジンを白色固体として得た(7.0g、70%):TLC RF(10:1塩化メチレン/メタノール)=0.55;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.40−7.20(m、10H)、5.01−5.27(m、4H)、4.92−4.60(m、2H)、4.20−3.81(m、2H)、3.40−2.82(m、3H)。
中間体 2
メチル 1 , 2 , 3 , 4 −テトラヒドロ− 1 −( 3 , 4 −メチレンジオキシフェニル)− 9H −ピリド[ 3 , 4 − b ]インドール− 3 −カルボキシレート
中間体2、すなわち、構造式(III)の化合物を、Daugan米国特許第5,859,006号(参照することによりここに組み込まれる)に記載される通りに調製した。
中間体 3
シス−アミドの調製
0℃の、中間体1(4.5g、11.3mmol)のクロロホルム(CHCl3)(50ML)溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(2.3g、11.2mmol)を一度に添加した。得られた白色スラリーを0℃で40分間攪拌した後、中間体2(3.9g、11.0mmol)を添加した。得られた黄色スラリーを60℃で3時間加熱した後、その混合物を50℃でさらに20時間加熱した。次に、そのスラリーを室温に冷却して真空濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、その残滓を、塩化メチレン/酢酸エチル(1:0から20:1)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体の3のシス−アミドを黄色固体として得た(6.1g):TLC RF(20:1塩化メチレン/酢酸エチル)=0.29。
実施例 1
( 5aR , 12R )− 12 −ベンゾ( 1 , 3 )ジオキソール− 5 −イル− 5 , 5a , 8 , 9 , 10 , 10a , 12 , 13 −オクタヒドロ− 7H − 6a , 9 , 11a , 13 −テトラザ−インデオ[ 1 , 2 − b ]アントラセン− 6 , 11 −ジオンの調製
メタノール(200mL)中のCbz保護中間体3を触媒量の5%炭素付着パラジウム(0.55g、約55%湿潤)で処理した。その混合物を水素雰囲気下、60℃で6時間攪拌した後、パラジウム触媒をCelite栓を通す真空濾過によって除去し、メタノールで溶出した。濾液を減圧下で濃縮し、その残滓を、塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール/アセトニトリル(4:1:0.2:0.1)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例1の化合物を得た(1.79g、2工程にわたって38%、ジアステレオマーの1:1混合物):mp 226−237℃;TLC RF(4:1:0.2塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール)=0.50;1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.04(s、0.5H)、7.97(s、0.5H)、7.60−7.50(m、2H)、7.25−7.02(m、3H)、6.87−6.74(m、1H)、6.70−6.60(m、2H)、6.00(s、0.5H)、5.94(s、0.5H)、5.85(s、1H)、5.82(s、1H)、4.70−4.59(m、0.5H)、4.55−4.42(m、05.H)、4.40−4.24(m、1H)、4.08−3.79(m、2H)、3.56−3.42(m、1H)、3.20−2.89(m、2H)、2.87−2.48(m、3H)、1.92(bs、2H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ167.3、166.3、166.1、163.9、147.9、147.0、136.7、136.1、135.8、132.8、126.2、122.5、120.4、120.1、119.9、118.6、111.1、108.4、108.3、107.1、106.7、106.5、101.1、59.6、57.8、57.6、57.2、56.7、56.4、49.9、49.3、44.9、44.7、43.0、42.3、25.5、25.0ppm;API MS m/z 431(C24H22N4O4+H)+;[α]D 25℃=+86.5°(C=0.5、DMSO)。
【0096】
C24H22N4O4・H2Oについて算出された分析値:C、64.28;H、5.39;N、12.49。実測:C、64.36;H、5.21;N、12.46。
実施例 2 の調製
【0097】
【化24】
【0098】
実施例2は中間体2および4から以下の合成スキームに示されるように調製した。L−チアプロリンはAldrich Chemical Co.から商業的に入手可能である。
【0099】
【化25】
【0100】
【化26】
【0101】
中間体 4
TROC 保護チアプロリンの調製
L−チアプロリン(3.0g、22.5mmol)を2M水酸化ナトリウム(11.25mL)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。この混合物に、トリクロロエチルクロロホルメート(3.4mL、24.6mmol)および2M水酸化ナトリウム(15.5mL)を、0℃の反応温度を維持しながら、滴下により、1時間にわたって同時に添加した。添加が完了した後、得られた混合物を、攪拌しながら合計で12時間、室温まで徐々に暖めた。その混合物をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出し、水層を2M HClでpH1に酸性化した。その水層を酢酸エチル(3×50mL)でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、TROC保護チアプロリン中間体4を無色の油として得た(2.78g、40%):1H NMR(300MHz、CDCl3):δ9.61(br s、1H)、4.99−4.90(m、1H)、4.85−4.71(m、3H)、4.60(d、J=8.8Hz、1H)、3.48−3.30(m、2H)。
中間体 5
シス−β−カルボリンアミドの調製
TROC保護チアプロリン中間体4(2.0g、6.5mmol)の塩化チオニル(7mL)溶液を還流温度で4時間加熱した後、過剰の塩化チオニルを減圧下で除去した。その残滓を塩化メチレン(10mL)で希釈した。この残留溶液を、塩化メチレン(CH2Cl2)(50mL)中の中間体2(2.34g、6.10mmol)およびトリエチルアミン(Et3N)(2.60mL、18.7mmol)の混合物に0℃、アルゴン雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を12時間にわたって室温まで徐々に暖め、塩化メチレン(100mL)で希釈した後、水(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3)溶液、および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の泡状残滓を得た。この残滓を、塩化メチレン/酢酸エチル(97:3)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、シス−β−カルボリンアミド中間体5を黄色の泡として得た(1.8g、46%):TLC RF(95:5塩化メチレン/酢酸エチル)=0.53。
実施例 2 の調製
1M酢酸アンモニウム(NH4OAC)(40mL)の溶液を中間体5(2.00g,3.13mmol)のTHF(200mL)溶液に添加し、次いで新たに活性化した亜鉛顆粒(12.95g、0.20mol)を添加した。この活性化亜鉛は、亜鉛顆粒を2M HClで洗浄した後、洗浄液がpH紙に対して中性となるまで水ですすぐことによって調製した。次に、活性化亜鉛をアセトンおよびジエチルエーテルで洗浄した後、室温、減圧下で急速に乾燥させた。得られた混合物を室温、アルゴン雰囲気下で3日間攪拌した後、亜鉛を真空濾過によって除去してTHF(3×10mL)で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して黄色の泡を得、それを酢酸エチル(300mL)と0.1M HCl(100mL)とに分配した。酢酸エチル層を水(200mL)、飽和NaHCO3溶液(200mL)、および食塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して黄色の泡を得た。その残滓を、塩化メチレン/酢酸エチル(8:1)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の泡を得た。この残滓をスラリー、次いで真空濾過によって精製して黄色粉末を得、それを真空下、70℃で一晩乾燥させて実施例2を淡黄色粉末として得た(0.38g、28%、C3でのジアステレオマーの2:1混合物):mp 188−192℃;TLC Rr(8:1塩化メチレン/酢酸エチル)=0.41;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ11.10(s、2H)、10.8(s、1H)、7.55(d、J=7.8Hz、2H)、7.52(d、J=8.1Hz、1H)、7.32(d、J=7.9Hz、2H)、7.25(d、J=8.0Hz、1H)、7.08−6.97(m、12H)、6.90−6.87(m、2H)、6.82(s、2H)、6.78−6.75(m、3H)、6.72−6.70(m、2H)、6.24(s、2H)、5.96−5.90(m、7H)、5.24(d、J=9.2Hz、1H)、4.86(d、J=9.8Hz、2H)、4.64(t、J=6.9Hz、2H)、4.61−4.58(dd、J=5.1、11.6Hz、2H)、4.48−4.46(m、3H)、4.42−4.38(m、1H)、4.23(d、J=9.2Hz、1H)、3.56−3.52(dd、J=3.4、15.6Hz、1H)、3.48−3.44(dd、J=5.0、16.0Hz、2H)、3.41−3.20(m、5H)、3.12−3.08(m、2H)、3.02−2.97(dd、J=11.7、15.7Hz、2H)ppM;CI MS m/z 434(C23H19N3O4S+H)+;[α]D 25℃=+53.3°(C=0.5、クロロホルム)。C23H19N3O4S・0.25H2Oについての算出分析値:C、63.07;H、4.44;N、9.59。実測:C、63.03;H、4.43;N、9.39。キラルHPLC分析(Chiralcel ODカラム、250×4.6mm、保持時間=49.2および58.3分;1:1イソプロパノール/ヘキサン;流速=0.5mL/分;254nmでの検出器;25℃)は、それぞれ67:29の比であり、かつ96.2%の総純度を有する2つの主要ピークを示した。実施例2の相対立体化学は一連のNOE差実験によってシス異性体であることが確認された:4.60ppmおよび4.40ppmのC12aプロトンから6.24ppmおよび5.96ppmのC6プロトンまでの正のNOE増強;6.24ppmおよび5.96ppmのC6プロトンから4.60ppmおよび4.40ppmのC12aプロトンまでの正のNOE増強。
実施例 3 の調製
【0102】
【化27】
【0103】
実施例3は実施例1から以下の合成反応によって調製した。
【0104】
【化28】
【0105】
【化29】
【0106】
( 5aR , 12R )− 12 −ベンゾ( 1 , 3 )ジオキソル− 5 −イル− 9 −[ 2 −( 3 , 4 −ジメトキシフェニル)エタノイル]− 5 , 5a , 8 , 9 , 10 , 10a , 12 , 13 −オクタヒドロ− 7H − 6a , 9 , 11a , 13 −テトラアザインデノ[ 1 , 2 − b ]アントラセン− 6 , 11 −ジオンの調製
塩化(3,4−ジメトキシフェニル)アセチル(中間体6、139mg、0.65mmol)を実施例1(138mg. 0.32mmol)およびトリエチルアミン(0.058mL、0.42mmol)の混合物のクロロホルム(4.0mL)溶液中に室温、窒素層の下で一度に添加し、得られた混合物を5時間攪拌した。その溶液を塩化メチレン(60mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(10mL)および水(10mL)で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。単離した固体を塩化メチレン(2×1mL)で洗浄した後、真空オーブン内、室温で18時間乾燥させ、実施例3をオフホワイトの固体として得た(98mg、50%):mp 284−289℃;TLC Rf(5:1塩化メチレン/酢酸エチル)=0.33;1H NMR(500MHz、DMSO−d6);δ11.00−10.80(m、1H)、7.55−7.50(m、1H)、7.31−7.24(m、1H)、7.10−6.68(m、8H)、6.09−5.88(m、3H)、4.72−3.87(m、4H)、3.87−3.40(m、8H)、3.30−2.55(m、4H);API MS m/z 609[C34H32N4O7+H]+;[α]D 25℃=+49.7(C=1.0、DMSO)。HPLC分析(Chiralcel ODカラム、250×4.6mm、保持時間=34.4分;1:1イソプロパノール/ヘキサン;流速=0.5mL/分; 254nmでの検出器;周囲温度)は96.7%の純度を有する単一ピークを示した。
【0107】
以下の化合物は、実施例1−3の調製に類似する方法によって調製することができる構造式(I)の化合物の2つのさらなる例である。
【0108】
【化30】
【0109】
【化31】
【0110】
本発明の化合物は経口投与用の錠剤に処方することができる。例えば、式(I)の化合物を、WO 96/38131(参照することによりここに組み込まれる)に記載される共沈殿法によってポリマー性担体との分散物に形成することができる。この共沈殿分散物を賦形剤と配合した後、任意にフィルムコーティングされる錠剤に圧縮することができる。
【0111】
構造式(I)の化合物を、PDE5を阻害する能力について試験した。PDE5の活性を阻害する化合物の能力はその化合物のIC50値、すなわち、酵素活性の50%阻害に必要な阻害剤の濃度に関連する。組換えヒトPDE5を用いて構造式(I)の化合物のIC50値を決定した。
【0112】
本発明の化合物は、典型的には、組換えヒトPDE5に対して約50μM未満、好ましくは約25μM未満、より好ましくは約15μM未満のIC50値を示す。本発明の化合物は、典型的には、組換えヒトPDE5に対して約1μM未満、しばしば約0.05μM未満のIC50値を示す。本発明の完全な利点を達成するには、本発明のPDE5阻害剤は約0.1nMないし約15μMのIC50を有する。
【0113】
組換えヒトPDEの産生およびIC50の決定は当該技術分野において公知の方法によって達成することができる。例示的な方法を以下に説明する:
ヒト PDE の発現
サッカロミセス・セレビシエ( Saccharomyces cerevisiae )(酵母)における発現
ヒトPDE1B、PDE2、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE5、およびPDE7の組換え産生は、Price et al., Methods in Enzymology, 185, pp. 308−318(1990)に記載される基本ADH2プラスミドから誘導され、組み込まれた酵母ADH2プロモーターおよびターミネーター配列並びにサッカロミセス・セレビシエ宿主が1998年8月31日にバージニア州Manassaのアメリカン・タイプ・カルチャ・コレクションに受付番号ATCC 74465で寄託されたプロテアーゼ欠失株BJ2−54である酵母形質転換ベクターを用いたことを除いて、米国特許第5,702,936号(参照することによりここに組み込まれる)の実施例7に記載されるものと同様に行った。形質転換された宿主細胞を、痕跡量の金属およびビタミンを含有する2X SC−leu培地、pH6.2で成長させた。24時間後、YEP培地含有グリセロールを2X YET/3%グリセロールの最終濃度まで添加した。約24時間後、細胞を回収して洗浄し−70℃で保存した。
ヒトホスホジエステラーゼの調製
ホスホジエステラーゼ活性の決定
調製品のホスホジエステラーゼ活性は以下のように決定した。木炭分離技術を用いるPDEアッセイを、本質的にはLoughneyら(1996)に記載される通りに行った。このアッセイにおいては、PDE活性が、存在するPDE活性の量に比例して[32P]cAMPまたは[32P]cGMPを対応する[32P]5’−AMPまたは[32P]5’−GMPに変換する。次に、[32P]5’−AMPまたは[32P]5’−GMPを、ヘビ毒5’−ヌクレオチダーゼの作用によって遊離[32P]リン酸および非標識アデノシンまたはグアノシンに定量的に変換した。したがって、遊離される[32P]リン酸の量は酵素活性に比例する。アッセイは、30℃で、40mMトリスHCl(pH8.0)、1μM ZnSO4、5mM MgCl2、および0.1mg/mLウシ血清アルブミン(BSA)(最終濃度)を含有する100μL反応混合物中で行った。PDE酵素は基質の総加水分解の<30%を生じる量で存在していた(線形アッセイ条件)。アッセイは基質(1mM[32P]cAMPまたはcGMP)を添加することによって開始し、その混合物を12分間インキュベートした。次に、75μgのクロタルス・アトロックス(Crotalus atrox)ヘビ毒を添加し、インキュベーションを3分間継続した(合計15分)。200μLの活性炭(0.1M NaH2PO4、pH4中の25mg/mL懸濁液)を添加することによって反応を停止させた。遠心(750×gで3分間)して木炭を沈降させた後、シンチレーションカウンターにおける放射能決定のために上清の試料を取り、PDE活性を算出した。
S. セレビシエからの PDE5 の精製
細胞ペレット(29g)を、氷上で、等容積の溶解バッファ(25mMトリスHCl、pH8、5mM MgCl2、0.25mM DTT、1mMベンズアミジン、および10μM ZnSO4)を用いて解凍した。細胞を、Microfluidizer(登録商標)(Microfluidics Corp.)において、窒素を20,000psiで用いて溶解した。溶解物を遠心し、0.45μM使い捨てフィルタを通して濾過した。その濾液を、Q SEPHAROSE(登録商標) Fast−Plowの150mLカラム(Pharmacia)に適用した。カラムを1.5容積のバッファA(20mMビス−トリスプロパン、pH6.8、1mM MgCl2、0.25mM DTT、10μM ZnSO4)で洗浄し、バッファA中の125mM NaClの段階的勾配、次いでバッファA中の125−1000mM NaClの直線勾配で溶出した。直線勾配からの活性画分をバッファB(20mMビス−トリスプロパン(pH6.8)、1mM MgCl2、0.25mM DTT、10μM ZnSO4、および250mM KCl)中で180mLヒドロキシアパタイトカラムに適用した。積載後、カラムを2容積のバッファBで洗浄し、バッファB中の0−125mMリン酸カリウムの直線勾配で溶出した。活性画分をプールし、60%硫酸アンモニウムで沈殿させ、バッファC(20mMビス−トリスプロパン、pH6.8、125mM NaCl、0.5mM DTT、および10μM ZnSO4)に再懸濁させた。そのプールをSEPHACRYL(登録商標) S−300 HRの140mLカラムに適用し、バッファCで溶出した。活性画分を50%グリセロールまで希釈し、−20℃で保存した。
【0114】
得られた調製品はSDS−PAGEで約85%の純度であった。これらの調製品は、タンパク質ミリグラム当たり毎分約3μmol cGMPの加水分解の特異的活性を有していた。
cGMP − PDE に対する阻害効果
本発明の化合物のcGMP−PDE活性を、Wells et al., Biochim. Biophys. Acta, 384, 430(1975)から適合させた1工程アッセイを用いて測定した。反応媒体は50mMトリス−HCl、pH7.5、5mM酢酸マグネシウム、250μg/ml 5’−ヌクレオチダーゼ、1mM EGTA、および0.15μM 8−[H3]−cGMPを含んでいた。他に指示されない限り、用いた酵素はヒト組換えPDE5(ICOS Corp.、Bothell、Washington)であった。
【0115】
本発明の化合物を、アッセイにおいて最終的に2%で存在するようにDMSOに溶解した。インキュベーション時間は30分であり、その間、総基質変換は30%を超えなかった。
【0116】
試験した化合物のIC50値を、典型的には10nMないし10μMの範囲の濃度を用いる濃度−応答曲線から決定した。標準方法論を用いる他のPDE酵素に対する試験は、本発明の化合物がcGMP特異的PDE酵素に対して選択的であることを示した。
生物学的データ
本発明による化合物は、典型的には、500nM未満のIC50値を示すことが見出された。本発明の代表的な化合物である実施例1および3を用いるイン・ビトロ試験は、それぞれ、1.7nMおよび3.9nMのIC50対PDE5をもたらした。
【0117】
明らかに、前述される本発明の多くの変更および変形をそれらの精神および範囲から逸脱することなく行うことができ、したがって、添付の請求の範囲によって指示されるような限定のみが課されるべきである。
本発明は、一連の化合物、それらの化合物の調製方法、それらの化合物を含む医薬組成物、および治療薬としてのそれらの使用に関する。特には、本発明は、環状グアノシン3’,5’−モノホスフェート特異的ホスホジエステラーゼ(cGMP特異的PDE)、特にはPDE5、の強力な選択的阻害剤であり、かつ心血管障害および***障害の治療を含む、そのような阻害が有益であると考えられる様々な治療領域において有用性を有する化合物に関する。
(発明の詳細な説明)
本発明は、一般構造式(I):
【0001】
【化9】
【0002】
(ここで、R0は、独立に、ハロおよびC1−6アルキルからなる群より選択され;
R1は、ベンゼン、チオフェン、フラン、およびピリジンからなる群より選択される任意に置換された単環式芳香族環、並びに任意に置換された二環式環
【0003】
【化10】
【0004】
からなる群より選択され、ここで融合環Bは、飽和であるか、または部分的もしくは完全に不飽和である5または6員環であり、かつ炭素原子並びに、任意に、酸素、イオウ、および窒素から選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含み;
Yは5、6、もしくは7員置換環の3、4、もしくは5員炭素鎖であるか、またはYは5、6、もしくは7員非置換もしくは置換環の3、4、もしくは5員ヘテロ原子鎖であり、ここで、該ヘテロ原子鎖は酸素、イオウ、および窒素からなる群より独立に選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含み;
R2は、独立に、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ORaで任意に置換されたC1−6アルキル、
C(=O)Ra、
OC(=O)Ra、
C(=O)ORa、
C1−4アルキレンHet、
C1−4アルキレンC(=O)ORa
OC1−4アルキレンC(=O)ORa、
C1−4アルキレンOC1−4アルキレンC(=O)ORa、
C(=O)NRaSO2RC、
C(=O)C1−4アルキレンHet、
1以上のORaで任意に置換されたC(=O)C1−4アルキレンアリール、
C1−4アルキレンNRaRb、
C2−6アルケニレンNRaRb、
C(=O)NRaRb、
C(=O)NRaRC、
C(=O)NRaC1−4アルキレンORb、
C(=O)NRaC1−4アルキレンHet、
ORa、
OC2−4アルキレンNRaRb、
OC1−4アルキレンCH(ORa)CH2NRaRb、
OC1−4アルキレンHet、
OC2−4アルキレンORa、
OC2−4アルキレンNRaC(=O)ORb、
NRaRb、
NRaC1−4アルキレンNRaRb、
NRaC(=O)Rb、
NRaC(=O)NRaRb、
N(SO2C1−4アルキル)2、
NRa(SO2C1−4アルキル)、
SO2NRaRb、
およびOSO2トリフルオロメチル
からなる群より選択され;
RaおよびRbは同じであっても異なっていてもよく、かつ水素およびC1−6アルキルから独立に選択され;
RCはフェニルまたはC4−6シクロアルキルであり、ここで、該フェニルまたはC4−6シクロアルキルはハロゲン原子、C(=O)ORa、およびORaからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
qは0、1、2、3、または4であり;
tは0、1、または2である)
を有する化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩および水和物に向けられる。
【0005】
ここで用いられる場合、「アルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖炭化水素基、典型的には、メチル、エチル、並びに直鎖および分岐鎖プロピルおよびブチル基を含む。炭化水素基は16までの炭素原子を含むことができる。「アルキル」という用語は「シクロアルキル」、すなわち、環状C3−C8炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロペンチル、並びに「架橋アルキル」、すなわち、C6−C16二環式または多環式炭化水素基、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、またはデカヒドロナフチルを含む。
【0006】
「アルキレン」という用語は置換基を有するアルキル基を指す。例えば、「C1−3アルキレンアリール」という用語は、1ないし3個の炭素原子を含み、かつアリール基で置換されているアルキル基を指す。ここで用いられる「アルケニレン」という用語は同様に定義され、指示された数の炭素原子および炭素−炭素二重結合を含み、かつエチエニレンのような直鎖および分岐鎖アルケニレン基を含む。
【0007】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、ここでは、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を含むように定義される。
【0008】
「ハロアルキル」という用語は、ここでは、1つ以上のハロ置換基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはそれらの組合せのいずれかで置換されているアルキル基と定義される。同様に、「ハロシクロアルキル」は1つ以上のハロ置換基を有するシクロアルキル基と定義される。
【0009】
「アリール」という用語は、ここでは、単独で、または組合せで、非置換であるか、または、例えば、1つ以上、特には1ないし3のハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルで置換されていてもよい単環式または多環式芳香族基、好ましくは単環式または二環式芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチルと定義される。例示的なアリール基には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−ニトロフェニル等が含まれる。
【0010】
「ヘテロアリール」という用語は、ここでは、1つもしくは2つの芳香族環を含み、かつ少なくとも1つの窒素、酸素、もしくはイオウを芳香族環内に含む単環式または二環式環系と定義され、これは非置換であるか、または、例えば、1つ以上、特には1ないし3の、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルのような置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例には、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミジゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびチアジアゾリルが含まれる。
【0011】
「Het」という用語は、5もしくは6員ヘテロシクロアルキル基、例えば、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、もしくはピペラジニル、および上に例示されるヘテロアリール基と定義される。
【0012】
「アルコキシアルキル」及び「アリールオキシアルキル」という用語は、水素が、それぞれ、アルコキシ基又はアリールオキシ基で置換されているアルキルと定義される。「(アルキルチオ)アルキル」、「(アリールチオ)アルキル」及び「(アラルキルチオ)アルキル」という用語は、同様に、酸素原子ではなくイオウ原子が存在することを除いて、上記3種類の基と定義される。
【0013】
「ヒドロキシ」という用語は−OHと定義される。
【0014】
「アルコキシ」及び「アリールオキシ」という用語は−ORと定義され、ここでRはアルキルまたはアリールである。
【0015】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基に付随するヒドロキシ基と定義される。
【0016】
「アミノ」という用語は−NH2と定義され、および「アルキルアミノ」という用語は−NR2と定義され、ここで少なくとも1つのRはアルキルであり、かつ第2のRはアルキルもしくは水素である。
【0017】
「アシルアミノ」という用語はRC(=O)Nと定義され、ここでRはアルキルまたはアリールである。
【0018】
「アルキルチオ」という用語は−SRと定義され、ここでRはアルキルである。
【0019】
「アルキルスルフィニル」という用語はR−SO2と定義され、ここでRはアルキルである。
【0020】
「アルキルスルホニル」という用語はR−SO3と定義され、ここでRはアルキルである。
【0021】
「ニトロ」という用語は−NO2と定義される。
【0022】
「トリフルオロメチル」という用語−CF3と定義される。
【0023】
「トリフルオロメトキシ」という用語は−OCF3と定義される。
【0024】
「シアノ」という用語は−CNと定義される。
【0025】
「Y」という用語は、ここで用いられる場合およびこれ以降、5、6、または7員環の3、4、または5員成分を指す。環の他の2つの成分は、構造式(I)に示されるように、隣接する環の炭素原子および窒素原子である。一態様においては、Yは3、4、または5員炭素鎖である。この態様において、Yは任意に1つもしくは2つのR2置換基で置換される。
【0026】
別の態様においては、Yは以下の非限定的な構造を有する3、4、または5員ヘテロ原子鎖である:
XCH2CH2、CH2XCH2、XCH2X、XCH2CH2CH2、
CH2XCH2CH2、XCH2CH2X、XCH2XCH2、X(CH2)4
CH2X(CH2)3、CH2CH2XCH2CH2、CH2XCH2XCH2、
XCH2CH2XCH2、またはXCH2XCH2CH2、ここでXは、独立に
NRa、S、またはOである。
【0027】
このヘテロ原子鎖は非置換、すなわち、tが0であっても、置換されていても、すなわち、1つもしくは2つの水素原子がR2置換基で置換(tが1または2)されていてもよい。
【0028】
好ましい態様においては、R1は任意に置換された二環式環系
【0029】
【化11】
【0030】
(ここで、二環式環は、例えば、ナフタレンもしくはインデン、または複素環、例えば、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、インドール、ベンゾチオフェン、もしくはベンゾフランを表すことができる)
または
【0031】
【化12】
【0032】
(ここで、nは整数1または2であり、かつGは、独立に、C(Ra)2、O、S、またはNRaである)
である。R1を含む二環式環は、典型的には、フェニル環炭素原子によって残りの分子に結合する。
【0033】
式(I)の化合物の好ましい群においては、R1は任意に置換された二環式環
【0034】
【化13】
【0035】
(ここで、nは1または2であり、かつGは、独立に、CH2またはOである)
によって表される。特に好ましいR1置換基には、
【0036】
【化14】
【0037】
が含まれる。この化合物群内で、二環式環の置換基の非限定的な例には、ハロゲン(例えば、塩素)、C1−3アルキル(例えば、メチル、エチル、またはi−プロピル)、ORa(例えば、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシ)、CO2Ra、ハロメチルまたはハロメトキシ(例えば、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ)、シアノ、ニトロ、およびNRaRbが含まれる。
【0038】
式(I)の一般的な範囲内にある化合物の特に好ましいサブクラスは、式(II)の化合
物
【0039】
【化15】
【0040】
(ここで、YおよびYが結合する原子はピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、またはチアゾリジン環系を形成する)
並びにそれらの薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物(例えば、水和物)によって表される。
【0041】
式(I)の化合物は1つ以上の非対称中心を含むことができ、したがって、立体異性体として存在することができる。本発明は、式(I)の化合物の個々の立体異性体の混合物および別々のものを含む。式(I)の化合物は互変異性体形態で存在することもでき、本発明はそれらの個々の互変異性体の混合物および別々のものの両者を含む。
【0042】
式(I)の化合物の薬学的に許容し得る塩は薬学的に許容し得る酸と共に形成される酸付加塩であり得る。適切な塩の例には、これらに限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびp−トルエンスルホン酸塩が含まれる。式(I)の化合物は、塩基との薬学的に許容し得る金属塩、特には、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩をも提供することができる。例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩が含まれる。
【0043】
本発明の化合物はcGMP特異的PDE5の強力かつ選択的な阻害剤である。したがって、式(I)の化合物は治療における使用、特には、PDE5の選択的阻害が有益であると考えられる様々な状態の治療について興味深いものである。
【0044】
ホスホジエステラーゼ(PDE)は環状ヌクレオチド、例えば、環状アデノシン一リン酸(cAMP)および環状グアノシン一リン酸(cGMP)の加水分解を触媒する。PDEは少なくとも7つのアイソザイム・ファミリーに分類されており、多くの組織中に存在する(J.A. Beavo, Physiol. Rev., 75, p.725(1995))。
【0045】
PDE5の阻害は特に魅力的な標的である。PDE5の強力かつ選択的な阻害剤は血管拡張、弛緩、および利尿効果を提供し、これらのすべては様々な疾患状態の治療において有益である。この領域における研究は、cGMPの基本構造に基づいて、幾つかのクラスの阻害剤につながっている(E. Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, p.631(1997))。
【0046】
PDE5阻害剤の生化学的、生理学的、および臨床的効果は、平滑筋、腎臓、止血、炎症、および/または内分泌機能の調節が望ましい様々な疾患状態におけるそれらの有用性を示唆する。したがって、式(I)の化合物は、多くの障害、安定、不安定、および変異(Prinzmetal)狭心症、高血圧、肺性高血圧、うっ血性心不全、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧、褐色細胞腫、急性呼吸困難症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度が減少した状態(例えば、経皮経腔後冠状動脈もしくは頸動脈血管形成、またはバイパス術後移植片狭窄)、末梢血管疾患、血管障害、例えば、Raynaud病、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大、十二指腸潰瘍、男性の***不全、女性の性的不全、並びに腸の運動性の障害を特徴とする疾患(例えば、過敏性腸症候群)の治療における有用性を有する。
【0047】
特に重要な用途は、***不能の一形態であり、かつ一般的な医学的問題である男性の***不全の治療である。***不能は男性における***する力の欠如と定義することができ、陰茎***もしくは***またはその両者の達成の不能を含み得る。***不全の発生率は年齢と共に増加し、40歳を超える男性の約50%がある程度の***不全を患う。
【0048】
加えて、さらなる重要な用途は、女性の性的覚醒障害とも呼ばれる女性の覚醒障害の治療である。女性の覚醒障害は、性的行為の完了までの性的興奮の適切な潤滑/湿潤応答の獲得または維持の再発性の不能と定義される。この覚醒応答は骨盤における血管収縮、膣潤滑、並びに外部生殖器の拡張および湿潤からなる。
【0049】
したがって、式(I)の化合物が男性の***不全および女性の性的覚醒障害の治療において有用であることが想像される。したがって、本発明は、ヒトを含む、雄性動物における***不全および雌性動物における覚醒障害を治療もしくは予防処置するための医薬の製造への、式(I)の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、またはいずれかを含む医薬組成物の使用に関する。
【0050】
「治療」という用語は、治療する状態または症状の進行または重篤度の防止、低減、停止、または逆転を含む。そのようなものとして、「治療」という用語は、適切さに応じて、医学的治療および/または予防管理の両者を含む。
【0051】
「式(I)の化合物」またはそれらの生理学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物は正味の化合物として、またはいずれかを含む医薬組成物として投与できることも理解される。
【0052】
本発明の化合物は、主として、ヒトにおける性的不全、例えば、男性の***不全および女性の覚醒障害の治療用であることが想像されるが、他の疾患状態の治療にも用いることができる。
【0053】
したがって、本発明のさらなる側面は、安定、不安定、および変異(Prinzmetal)狭心症、高血圧、肺性高血圧、悪性高血圧、褐色細胞腫、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度が減少した状態(例えば、PTCA後またはバイパス術後移植片狭窄)、末梢血管疾患、血管障害、例えば、Raynaud病、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞の予防、脳卒中の予防、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大、男性および女性の***不全、または腸の運動性の障害を特徴とする疾患(例えば、IBS)の治療において使用するための式(I)の化合物を提供することである。
【0054】
本発明の別の側面によると、上記状態および障害を治療するための医薬の製造への式(I)の化合物の使用が提供される。
【0055】
さらなる側面においては、本発明は、ヒト又は非ヒト動物身体において上記状態および障害を治療する方法であって、治療上有効な量の式(I)の化合物を該身体に投与することを含む方法を提供する。
【0056】
本発明の化合物は適切な経路、例えば、口腔、頬、吸入、舌下、直腸、膣、経尿道、鼻、局所、経皮(percutaneous)、すなわち、経皮(transdermal)、または非経口(静脈内、筋肉内、皮下、および環状動脈内を含む)投与によって投与することができる。非経口投与は、針およびシリンジを用いることによって、またはPOWDERJECT(商標)のような高圧技術を用いることによって達成することができる。
【0057】
本発明の化合物の経口投与が好ましい経路である。経口投与は最も便利であり、かつ他の投与経路に関与する不利な点が回避される。嚥下障害または経口投与後の薬物吸収の障害を患う患者に対しては、薬物を非経口的に、例えば、舌下または頬で投与することができる。
【0058】
本発明において用いるのに適する化合物および医薬組成物には、活性成分がその目的を達成するのに有効な量で投与されるものが含まれる。より具体的には、「治療上有効な量」は、治療を受ける被験者の発症の防止、または既存の症状の軽減に有効な量を意味する。有効量の決定は、特にはここで提供される詳細な開示に鑑み、十分に当該技術分野における熟練者の能力の範囲内にある。
【0059】
「治療上有効な用量」は、結果として所望の効果を達成する化合物の量を指す。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えばLD50(集団の50%に対して致死的である用量)およびED50(集団の50%において治療上有効である用量)を決定するための、細胞培養物又は実験動物における標準な薬学的手順によって決定することができる。毒性効果および治療効果の間の比が治療指数であり、これはLD50とED50との比として表される。高い治療指数を示す化合物が好ましい。そのようなデータから得られるデータは、ヒトにおいて用いるための一続きの投与量の処方において用いることができる。そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどないか、または全くなしにED50を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる投与形態、および利用される投与経路に依存して、この範囲内を変化し得る。
【0060】
正確な処方、投与経路、および投与量は、個々の医師が患者の状態に照らして選択することができる。投与量および間隔は、治療効果を維持するのに十分である活性部分の血漿レベルが提供されるように個別に調整することができる。
【0061】
投与される組成物の量は、治療を受ける被験者、被験者の体重、苦痛の重篤度、投与様式、および処方する医師の判断に依存する。
【0062】
具体的には、上で同定される状態および障害の治癒的もしくは予防的処置におけるヒトへの投与について、式(I)の化合物の経口投与量は、一般には、平均的な成人患者(70kg)に対して1日約0.5ないし約1000mgである。したがって、典型的な成人患者に対して、個々の錠剤またはカプセルは、1回もしくは複数回用量で1日当たり1回もしくは数回投与するため、適切な薬学的に許容し得るビヒクルもしくは担体中に、0.2ないし500mgの活性化合物を含む。静脈内、頬、または舌下投与のための投与量は、典型的には、必要に応じて1回の用量当たり0.1ないし500mgである。実際には、個々の患者に最も適する正確な投薬計画は医師が決定し、投与量はその患者の年齢、体重および応答に応じて変化する。上記投与量は平均的な事例を例示するものであるが、より多い、もしくはより少ない投与量に利点がある個別の場合が存在し、それらは本発明の範囲内にある。
【0063】
ヒトでの使用については、式(I)の化合物は単独で投与することができるが、一般には、目的とする投与経路および標準的な薬学的実務に関して選択される医薬担体と混合して投与される。したがって、本発明に従って用いるための医薬組成物を、通常の方法で、式(I)の化合物の薬学的に用いることができる調製品への処理を容易にする賦形剤および助剤を含む1種類以上の生理学的に許容し得る担体を用いて処方することができる。
【0064】
これらの医薬組成物は、通常の方法、例えば、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、磨砕、乳化、封入、エントラッピング、または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適切な処方は選択される投与経路に依存する。治療上有効な量の本発明の化合物を経口投与する場合、組成物は、典型的には、錠剤、カプセル、粉末、溶液、またはエリキシルの形態である。錠剤形態で投与される場合、組成物は、さらに、ゼラチンまたは佐剤のような固体担体を含むことができる。錠剤、カプセル、および粉末は約5ないし約95%の本発明の化合物、好ましくは約25ないし約90%の本発明の化合物を含む。液体形態で投与される場合、液体担体、例えば、水、石油、または動物もしくは植物起源の油を添加することができる。液体形態の組成物は、さらに、生理食塩水、デキストロースもしくは他の糖類溶液、またはグリコールを含むことができる。液体形態で投与される場合、組成物は約0.5ないし約90重量%の本発明の化合物、好ましくは約1ないし約50%の本発明の化合物を含む。
【0065】
治療上有効な量の本発明の化合物を静脈内、皮膚、または皮下注射によって投与する場合、組成物は発熱物質非含有の非経口的に許容し得る水溶液の形態にある。pH、等張性、安定性等に関して適切である、そのような非経口的に許容し得る溶液の調製は、当該技術分野における技術のうちにある。静脈内、皮膚、または皮下注射に好ましい組成物は、典型的には、本発明の化合物に加えて、等張性ビヒクルを含む。
【0066】
経口投与については、式(I)の化合物を当該技術分野において公知の薬学的に許容し得る担体と組み合わせることによってこれらの化合物を容易に処方することができる。そのような担体は、治療を受ける患者が経口摂取するため、本発明の化合物を錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として処方することを可能にする。経口用途の医薬調製品は、式(I)の化合物を固体賦形剤と共に添加し、任意に得られる混合物を粉砕し、かつ、所望であれば適切な助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣錠の核を得ることによって得ることができる。適切な賦形剤には、例えば、充填剤およびセルロース調製品が含まれる。所望であれば、崩壊剤を添加することができる。
【0067】
吸入による投与については、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾル・スプレー提示の形態で、適切な噴霧剤を用いて、本発明の化合物を好都合に送達する。加圧エアロゾルの場合、秤量された量を送達するのに弁を用意することによって投与単位を決定することができる。化合物および適切な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含む、吸入器または吹き入れ器において用いるための、例えばゼラチンの、カプセルおよびカートリッジを処方することができる。
【0068】
注入、例えば、大量瞬時投与または連続注入による非経口投与用に化合物を処方することができる。注入用の処方は、保存剤を添加した単位投与形態で、例えば、アンプルまたは多用量容器中に提示することができる。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンのような形態をとることができ、かつ懸濁剤、安定化剤、および/または分散剤のような配合剤を含むことができる。
【0069】
非経口投与用の医薬処方は水溶性形態にある活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液を適切な油性注入懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油または合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注入懸濁液は、その懸濁液の濃度を高める物質を含むことができる。任意に、この懸濁液は適切な安定化剤または化合物の溶解度を高め、かつ高度に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤も含むことができる。その代わりに、本発明の組成物は、使用前に適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質非含有水を用いて構成するための粉末形態であってもよい。
【0070】
本発明の化合物は直腸組成物、例えば、座剤または、例えば通常の座剤基剤を含む、保持浣腸に処方することもできる。前述の処方に加えて、これらの化合物はデポー調製品として処方することもできる。そのような長期作用性処方は、移植(例えば、皮下または筋肉内)によって、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、これらの化合物は適切なポリマー性もしくは疎水性物質(例えば、許容し得る油中のエマルジョン)、またはイオン交換樹脂、または可溶性の不十分な誘導体、例えば、可溶性の不十分な塩を用いて処方することができる。
【0071】
本発明の化合物の多くは薬学的に適合し得る対イオンとの塩として提供することができる。そのような薬学的に許容し得る塩基付加塩は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、かつ適切な無機もしくは有機塩基との反応によって得られるものである。
【0072】
特には、式(I)の化合物は、賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトースを含む錠剤の形態で、またはカプセルもしくはオビュール(ovule)中に単独で、もしくは賦形剤と混合して、または香料もしくは着色料を含むエリキシルもしくは懸濁液の形態で、経口、頬、もしくは舌下投与することができる。そのような液体調製品は、薬学的に許容し得る添加物、例えば、懸濁剤を用いて調製することができる。化合物は非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または環状動脈内に投与することもできる。非経口投与については、化合物は、血液と等張性である溶液を作製するために他の物質、例えば、塩または単糖類、例えば、マンニトールもしくはグルコースを含むことができる無菌水溶液の形態で最良に用いられる。
【0073】
獣医学的用途については、式(I)の化合物またはそれらの非毒性塩を通常の獣医学的実務に従って適切に許容し得る処方として投与する。獣医師は、特定の動物に最も適する投薬計画および投与経路を容易に決定することができる。
【0074】
したがって、本発明は、さらなる側面において、式(I)の化合物をそれらの薬学的に許容し得る希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。さらに、式(I)の化合物を含む医薬組成物の調製方法であって、式(I)の化合物をそれらの薬学的に許容し得る希釈剤または担体と共に混合することを含む方法も本発明によって提供される。
【0075】
特定の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩を薬学的に許容し得る希釈剤または担体と共に含有する、ヒトを含む雄性動物における***不全または雌性動物における覚醒障害の治癒的または予防的処置のための医薬組成物を含む。
【0076】
式(I)の化合物は、当該技術分野において公知のあらゆる適切な方法によって、または本発明の一部を形成する以下のプロセスによって調製することができる。下記の方法において、R0、R1、R2、およびYは上記構造式(I)において定義される通りである。特には、Daugan米国特許第5,859,006号(これは参照することによりここに組み込まれる)が構造式(III)の化合物の調製を開示する。
【0077】
【化16】
【0078】
簡潔に述べると、構造式(III)の化合物、すなわち、Daugan 米国特許第5,859,006号の中間体1および2のシス異性体は、以下の反応スキームに従って調製した:
【0079】
【化17】
【0080】
【化18】
【0081】
構造式(I)の化合物は、構造式(III)の化合物を構造式(IV)の化合物と反応させることによって調製する:
【0082】
【化19】
【0083】
構造式(IV)の化合物は、構造式(V)の化合物を保護化合物と反応させることによって、すなわち、
【0084】
【化20】
【0085】
によって調製する。ベンジルクロロホルメートおよびトリクロロエチルクロロホルメートのような保護化合物および保護基は当該技術分野における熟練者に公知であり、例えば、T.W. Greene et al. ”Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition,” John Wiley and Sons, Inc., NY, NY(1999)を参照のこと。
【0086】
続いて、構造式(III)および(IV)の化合物を反応させて構造式(VI)の化合物を形成し、次に保護基を除去することでそれを環化して構造式(I)の化合物を形成する。構造式(I)の化合物の構造は、例えば、ピペロナールとは異なるアルデヒドを用いてR1の素性を変化させることにより、ハロもしくはアルキルフェニル置換トリプトファンエステルを用いることにより、および構造式(V)の適切に置換された化合物を用いることにより変化させることができる。
【0087】
【化21】
【0088】
式(I)の化合物は式(I)の他の化合物に変換することができる。したがって、例えば、R1が置換ベンゼン環である場合、他の適切に置換された式(I)の化合物を調製することができる。適切な相互変換の例には、これらに限定されるものではないが、ニトロからアミノ、適切な手段による(例えば、還元剤、例えば、SNCl2、またはパラジウム触媒、例えば、炭素付着パラジウムを用いる)ORaからヒドロキシ、またはアミノから置換アミノ、例えば、標準的なアシル化もしくはスルホニル化条件を用いるアシルアミノもしくはスルホニルアミノが含まれる。R1が置換二環式系を表す場合、適切な相互変換には、例えばパラジウム触媒での処理(これにより、例えば、ベンジル置換基が適切な二環式環系から除去される)による、置換基の除去が含まれ得る。同様の相互変換、すなわち、カルボン酸からエステルもしくはアミドへの変換、またはアミノから置換アミノへの変換をR2置換基に対して行うことができる。
【0089】
式(I)の化合物は、上記方法により、式(III)の適切な立体異性体から個々の立体異性体として、または式(III)の適切なラセミ化合物からラセミ混合物として調製することができる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、ラセミ化合物から、ラセミ混合物をそれらの構成立体異性体への分離について当該技術分野において公知の方法、例えば、Hypersilナフチル尿素のようなキラルカラムでのHPLC、または立体異性体の塩の分離を用いる分離によって調製することができる。本発明の化合物は、適切な溶媒からの結晶化、またはその蒸発によって、溶媒分子に関して単離することができる。
【0090】
塩基性中心を含む式(I)の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は通常の方法で調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を正味の、または適切な溶液中の適切な酸で処理し、得られる塩を濾過または反応溶媒の真空下での蒸発によって単離する。薬学的に許容し得る塩基付加塩は、同様の方法で、式(I)の化合物の溶液を適切な塩基で処理することによって得ることができる。両タイプの塩は、イオン交換樹脂技術を用いて形成し、または相互変換することができる。したがって、本発明のさらなる側面によると、式(I)の化合物または塩もしくは溶媒和物(例えば、水和物)を調製し、(I)塩形成、または(ii)溶媒和物(例えば、水和物)形成がそれに続く方法が提供される。
【0091】
以下、添付の例において、以下の略語を用いる:rt(室温)、min(分)、h(時間)、g(グラム)、mmol(ミリモル)、m.p.(融点)、eq(当量)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、μL(マイクロリットル)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、CH2Cl2(ジクロロメタン)、CHCl3(クロロホルム)、IPA(イソプロピルアルコール)、TFA(トリフルオロ酢酸)、EtOH(エタノール)、MeOH(メタノール)、Et3N(トリエチルアミン)、およびTHF(テトラヒドロフラン)。
実施例 1 の調製
【0092】
【化22】
【0093】
実施例1は、中間体1および2から、以下の合成スキームに示されるように調製した。中間体1は、Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、WIから商業的に入手可能である2−カルボキシピペラジン二塩酸塩から調製した。
【0094】
【化23】
【0095】
中間体 1
N , N −ビス− Cb z− 2 −カルボキシピペラジンの調製
0℃の2−カルボキシピペラジン二塩酸塩(5.08g、25mmol)、1,3−ジオキソラン(45mL)、および水(30mL)の混合物に50%水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液(6mL)を滴下により添加した。次に、ベンジルクロロホルメート(BzCOCl)(7.8mL、55mmol)を滴下により、pHを8−11の間に維持するために50%水酸化ナトリウム水溶液(4mL)と交互に、得られた混合物に添加した。反応の温度は、30分の添加期間の間、15℃未満に維持した。得られた二相性混合物を0℃でさらに30分間攪拌した後、その反応物を2N塩酸(HCl)でpH2に酸性化し、次いで酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機層を食塩水(2×10mL)で洗浄し、水層を酢酸エチル(20mL)で再抽出した。その後、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残滓を、塩化メチレン/メタノール(40:1から10:1)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ビス保護ピペラジンを白色固体として得た(7.0g、70%):TLC RF(10:1塩化メチレン/メタノール)=0.55;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.40−7.20(m、10H)、5.01−5.27(m、4H)、4.92−4.60(m、2H)、4.20−3.81(m、2H)、3.40−2.82(m、3H)。
中間体 2
メチル 1 , 2 , 3 , 4 −テトラヒドロ− 1 −( 3 , 4 −メチレンジオキシフェニル)− 9H −ピリド[ 3 , 4 − b ]インドール− 3 −カルボキシレート
中間体2、すなわち、構造式(III)の化合物を、Daugan米国特許第5,859,006号(参照することによりここに組み込まれる)に記載される通りに調製した。
中間体 3
シス−アミドの調製
0℃の、中間体1(4.5g、11.3mmol)のクロロホルム(CHCl3)(50ML)溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(2.3g、11.2mmol)を一度に添加した。得られた白色スラリーを0℃で40分間攪拌した後、中間体2(3.9g、11.0mmol)を添加した。得られた黄色スラリーを60℃で3時間加熱した後、その混合物を50℃でさらに20時間加熱した。次に、そのスラリーを室温に冷却して真空濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、その残滓を、塩化メチレン/酢酸エチル(1:0から20:1)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体の3のシス−アミドを黄色固体として得た(6.1g):TLC RF(20:1塩化メチレン/酢酸エチル)=0.29。
実施例 1
( 5aR , 12R )− 12 −ベンゾ( 1 , 3 )ジオキソール− 5 −イル− 5 , 5a , 8 , 9 , 10 , 10a , 12 , 13 −オクタヒドロ− 7H − 6a , 9 , 11a , 13 −テトラザ−インデオ[ 1 , 2 − b ]アントラセン− 6 , 11 −ジオンの調製
メタノール(200mL)中のCbz保護中間体3を触媒量の5%炭素付着パラジウム(0.55g、約55%湿潤)で処理した。その混合物を水素雰囲気下、60℃で6時間攪拌した後、パラジウム触媒をCelite栓を通す真空濾過によって除去し、メタノールで溶出した。濾液を減圧下で濃縮し、その残滓を、塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール/アセトニトリル(4:1:0.2:0.1)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例1の化合物を得た(1.79g、2工程にわたって38%、ジアステレオマーの1:1混合物):mp 226−237℃;TLC RF(4:1:0.2塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール)=0.50;1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.04(s、0.5H)、7.97(s、0.5H)、7.60−7.50(m、2H)、7.25−7.02(m、3H)、6.87−6.74(m、1H)、6.70−6.60(m、2H)、6.00(s、0.5H)、5.94(s、0.5H)、5.85(s、1H)、5.82(s、1H)、4.70−4.59(m、0.5H)、4.55−4.42(m、05.H)、4.40−4.24(m、1H)、4.08−3.79(m、2H)、3.56−3.42(m、1H)、3.20−2.89(m、2H)、2.87−2.48(m、3H)、1.92(bs、2H);13C NMR(125MHz、CDCl3):δ167.3、166.3、166.1、163.9、147.9、147.0、136.7、136.1、135.8、132.8、126.2、122.5、120.4、120.1、119.9、118.6、111.1、108.4、108.3、107.1、106.7、106.5、101.1、59.6、57.8、57.6、57.2、56.7、56.4、49.9、49.3、44.9、44.7、43.0、42.3、25.5、25.0ppm;API MS m/z 431(C24H22N4O4+H)+;[α]D 25℃=+86.5°(C=0.5、DMSO)。
【0096】
C24H22N4O4・H2Oについて算出された分析値:C、64.28;H、5.39;N、12.49。実測:C、64.36;H、5.21;N、12.46。
実施例 2 の調製
【0097】
【化24】
【0098】
実施例2は中間体2および4から以下の合成スキームに示されるように調製した。L−チアプロリンはAldrich Chemical Co.から商業的に入手可能である。
【0099】
【化25】
【0100】
【化26】
【0101】
中間体 4
TROC 保護チアプロリンの調製
L−チアプロリン(3.0g、22.5mmol)を2M水酸化ナトリウム(11.25mL)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。この混合物に、トリクロロエチルクロロホルメート(3.4mL、24.6mmol)および2M水酸化ナトリウム(15.5mL)を、0℃の反応温度を維持しながら、滴下により、1時間にわたって同時に添加した。添加が完了した後、得られた混合物を、攪拌しながら合計で12時間、室温まで徐々に暖めた。その混合物をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出し、水層を2M HClでpH1に酸性化した。その水層を酢酸エチル(3×50mL)でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、TROC保護チアプロリン中間体4を無色の油として得た(2.78g、40%):1H NMR(300MHz、CDCl3):δ9.61(br s、1H)、4.99−4.90(m、1H)、4.85−4.71(m、3H)、4.60(d、J=8.8Hz、1H)、3.48−3.30(m、2H)。
中間体 5
シス−β−カルボリンアミドの調製
TROC保護チアプロリン中間体4(2.0g、6.5mmol)の塩化チオニル(7mL)溶液を還流温度で4時間加熱した後、過剰の塩化チオニルを減圧下で除去した。その残滓を塩化メチレン(10mL)で希釈した。この残留溶液を、塩化メチレン(CH2Cl2)(50mL)中の中間体2(2.34g、6.10mmol)およびトリエチルアミン(Et3N)(2.60mL、18.7mmol)の混合物に0℃、アルゴン雰囲気下で滴下により添加した。得られた混合物を12時間にわたって室温まで徐々に暖め、塩化メチレン(100mL)で希釈した後、水(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3)溶液、および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の泡状残滓を得た。この残滓を、塩化メチレン/酢酸エチル(97:3)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、シス−β−カルボリンアミド中間体5を黄色の泡として得た(1.8g、46%):TLC RF(95:5塩化メチレン/酢酸エチル)=0.53。
実施例 2 の調製
1M酢酸アンモニウム(NH4OAC)(40mL)の溶液を中間体5(2.00g,3.13mmol)のTHF(200mL)溶液に添加し、次いで新たに活性化した亜鉛顆粒(12.95g、0.20mol)を添加した。この活性化亜鉛は、亜鉛顆粒を2M HClで洗浄した後、洗浄液がpH紙に対して中性となるまで水ですすぐことによって調製した。次に、活性化亜鉛をアセトンおよびジエチルエーテルで洗浄した後、室温、減圧下で急速に乾燥させた。得られた混合物を室温、アルゴン雰囲気下で3日間攪拌した後、亜鉛を真空濾過によって除去してTHF(3×10mL)で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して黄色の泡を得、それを酢酸エチル(300mL)と0.1M HCl(100mL)とに分配した。酢酸エチル層を水(200mL)、飽和NaHCO3溶液(200mL)、および食塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して黄色の泡を得た。その残滓を、塩化メチレン/酢酸エチル(8:1)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の泡を得た。この残滓をスラリー、次いで真空濾過によって精製して黄色粉末を得、それを真空下、70℃で一晩乾燥させて実施例2を淡黄色粉末として得た(0.38g、28%、C3でのジアステレオマーの2:1混合物):mp 188−192℃;TLC Rr(8:1塩化メチレン/酢酸エチル)=0.41;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ11.10(s、2H)、10.8(s、1H)、7.55(d、J=7.8Hz、2H)、7.52(d、J=8.1Hz、1H)、7.32(d、J=7.9Hz、2H)、7.25(d、J=8.0Hz、1H)、7.08−6.97(m、12H)、6.90−6.87(m、2H)、6.82(s、2H)、6.78−6.75(m、3H)、6.72−6.70(m、2H)、6.24(s、2H)、5.96−5.90(m、7H)、5.24(d、J=9.2Hz、1H)、4.86(d、J=9.8Hz、2H)、4.64(t、J=6.9Hz、2H)、4.61−4.58(dd、J=5.1、11.6Hz、2H)、4.48−4.46(m、3H)、4.42−4.38(m、1H)、4.23(d、J=9.2Hz、1H)、3.56−3.52(dd、J=3.4、15.6Hz、1H)、3.48−3.44(dd、J=5.0、16.0Hz、2H)、3.41−3.20(m、5H)、3.12−3.08(m、2H)、3.02−2.97(dd、J=11.7、15.7Hz、2H)ppM;CI MS m/z 434(C23H19N3O4S+H)+;[α]D 25℃=+53.3°(C=0.5、クロロホルム)。C23H19N3O4S・0.25H2Oについての算出分析値:C、63.07;H、4.44;N、9.59。実測:C、63.03;H、4.43;N、9.39。キラルHPLC分析(Chiralcel ODカラム、250×4.6mm、保持時間=49.2および58.3分;1:1イソプロパノール/ヘキサン;流速=0.5mL/分;254nmでの検出器;25℃)は、それぞれ67:29の比であり、かつ96.2%の総純度を有する2つの主要ピークを示した。実施例2の相対立体化学は一連のNOE差実験によってシス異性体であることが確認された:4.60ppmおよび4.40ppmのC12aプロトンから6.24ppmおよび5.96ppmのC6プロトンまでの正のNOE増強;6.24ppmおよび5.96ppmのC6プロトンから4.60ppmおよび4.40ppmのC12aプロトンまでの正のNOE増強。
実施例 3 の調製
【0102】
【化27】
【0103】
実施例3は実施例1から以下の合成反応によって調製した。
【0104】
【化28】
【0105】
【化29】
【0106】
( 5aR , 12R )− 12 −ベンゾ( 1 , 3 )ジオキソル− 5 −イル− 9 −[ 2 −( 3 , 4 −ジメトキシフェニル)エタノイル]− 5 , 5a , 8 , 9 , 10 , 10a , 12 , 13 −オクタヒドロ− 7H − 6a , 9 , 11a , 13 −テトラアザインデノ[ 1 , 2 − b ]アントラセン− 6 , 11 −ジオンの調製
塩化(3,4−ジメトキシフェニル)アセチル(中間体6、139mg、0.65mmol)を実施例1(138mg. 0.32mmol)およびトリエチルアミン(0.058mL、0.42mmol)の混合物のクロロホルム(4.0mL)溶液中に室温、窒素層の下で一度に添加し、得られた混合物を5時間攪拌した。その溶液を塩化メチレン(60mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(10mL)および水(10mL)で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。単離した固体を塩化メチレン(2×1mL)で洗浄した後、真空オーブン内、室温で18時間乾燥させ、実施例3をオフホワイトの固体として得た(98mg、50%):mp 284−289℃;TLC Rf(5:1塩化メチレン/酢酸エチル)=0.33;1H NMR(500MHz、DMSO−d6);δ11.00−10.80(m、1H)、7.55−7.50(m、1H)、7.31−7.24(m、1H)、7.10−6.68(m、8H)、6.09−5.88(m、3H)、4.72−3.87(m、4H)、3.87−3.40(m、8H)、3.30−2.55(m、4H);API MS m/z 609[C34H32N4O7+H]+;[α]D 25℃=+49.7(C=1.0、DMSO)。HPLC分析(Chiralcel ODカラム、250×4.6mm、保持時間=34.4分;1:1イソプロパノール/ヘキサン;流速=0.5mL/分; 254nmでの検出器;周囲温度)は96.7%の純度を有する単一ピークを示した。
【0107】
以下の化合物は、実施例1−3の調製に類似する方法によって調製することができる構造式(I)の化合物の2つのさらなる例である。
【0108】
【化30】
【0109】
【化31】
【0110】
本発明の化合物は経口投与用の錠剤に処方することができる。例えば、式(I)の化合物を、WO 96/38131(参照することによりここに組み込まれる)に記載される共沈殿法によってポリマー性担体との分散物に形成することができる。この共沈殿分散物を賦形剤と配合した後、任意にフィルムコーティングされる錠剤に圧縮することができる。
【0111】
構造式(I)の化合物を、PDE5を阻害する能力について試験した。PDE5の活性を阻害する化合物の能力はその化合物のIC50値、すなわち、酵素活性の50%阻害に必要な阻害剤の濃度に関連する。組換えヒトPDE5を用いて構造式(I)の化合物のIC50値を決定した。
【0112】
本発明の化合物は、典型的には、組換えヒトPDE5に対して約50μM未満、好ましくは約25μM未満、より好ましくは約15μM未満のIC50値を示す。本発明の化合物は、典型的には、組換えヒトPDE5に対して約1μM未満、しばしば約0.05μM未満のIC50値を示す。本発明の完全な利点を達成するには、本発明のPDE5阻害剤は約0.1nMないし約15μMのIC50を有する。
【0113】
組換えヒトPDEの産生およびIC50の決定は当該技術分野において公知の方法によって達成することができる。例示的な方法を以下に説明する:
ヒト PDE の発現
サッカロミセス・セレビシエ( Saccharomyces cerevisiae )(酵母)における発現
ヒトPDE1B、PDE2、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE5、およびPDE7の組換え産生は、Price et al., Methods in Enzymology, 185, pp. 308−318(1990)に記載される基本ADH2プラスミドから誘導され、組み込まれた酵母ADH2プロモーターおよびターミネーター配列並びにサッカロミセス・セレビシエ宿主が1998年8月31日にバージニア州Manassaのアメリカン・タイプ・カルチャ・コレクションに受付番号ATCC 74465で寄託されたプロテアーゼ欠失株BJ2−54である酵母形質転換ベクターを用いたことを除いて、米国特許第5,702,936号(参照することによりここに組み込まれる)の実施例7に記載されるものと同様に行った。形質転換された宿主細胞を、痕跡量の金属およびビタミンを含有する2X SC−leu培地、pH6.2で成長させた。24時間後、YEP培地含有グリセロールを2X YET/3%グリセロールの最終濃度まで添加した。約24時間後、細胞を回収して洗浄し−70℃で保存した。
ヒトホスホジエステラーゼの調製
ホスホジエステラーゼ活性の決定
調製品のホスホジエステラーゼ活性は以下のように決定した。木炭分離技術を用いるPDEアッセイを、本質的にはLoughneyら(1996)に記載される通りに行った。このアッセイにおいては、PDE活性が、存在するPDE活性の量に比例して[32P]cAMPまたは[32P]cGMPを対応する[32P]5’−AMPまたは[32P]5’−GMPに変換する。次に、[32P]5’−AMPまたは[32P]5’−GMPを、ヘビ毒5’−ヌクレオチダーゼの作用によって遊離[32P]リン酸および非標識アデノシンまたはグアノシンに定量的に変換した。したがって、遊離される[32P]リン酸の量は酵素活性に比例する。アッセイは、30℃で、40mMトリスHCl(pH8.0)、1μM ZnSO4、5mM MgCl2、および0.1mg/mLウシ血清アルブミン(BSA)(最終濃度)を含有する100μL反応混合物中で行った。PDE酵素は基質の総加水分解の<30%を生じる量で存在していた(線形アッセイ条件)。アッセイは基質(1mM[32P]cAMPまたはcGMP)を添加することによって開始し、その混合物を12分間インキュベートした。次に、75μgのクロタルス・アトロックス(Crotalus atrox)ヘビ毒を添加し、インキュベーションを3分間継続した(合計15分)。200μLの活性炭(0.1M NaH2PO4、pH4中の25mg/mL懸濁液)を添加することによって反応を停止させた。遠心(750×gで3分間)して木炭を沈降させた後、シンチレーションカウンターにおける放射能決定のために上清の試料を取り、PDE活性を算出した。
S. セレビシエからの PDE5 の精製
細胞ペレット(29g)を、氷上で、等容積の溶解バッファ(25mMトリスHCl、pH8、5mM MgCl2、0.25mM DTT、1mMベンズアミジン、および10μM ZnSO4)を用いて解凍した。細胞を、Microfluidizer(登録商標)(Microfluidics Corp.)において、窒素を20,000psiで用いて溶解した。溶解物を遠心し、0.45μM使い捨てフィルタを通して濾過した。その濾液を、Q SEPHAROSE(登録商標) Fast−Plowの150mLカラム(Pharmacia)に適用した。カラムを1.5容積のバッファA(20mMビス−トリスプロパン、pH6.8、1mM MgCl2、0.25mM DTT、10μM ZnSO4)で洗浄し、バッファA中の125mM NaClの段階的勾配、次いでバッファA中の125−1000mM NaClの直線勾配で溶出した。直線勾配からの活性画分をバッファB(20mMビス−トリスプロパン(pH6.8)、1mM MgCl2、0.25mM DTT、10μM ZnSO4、および250mM KCl)中で180mLヒドロキシアパタイトカラムに適用した。積載後、カラムを2容積のバッファBで洗浄し、バッファB中の0−125mMリン酸カリウムの直線勾配で溶出した。活性画分をプールし、60%硫酸アンモニウムで沈殿させ、バッファC(20mMビス−トリスプロパン、pH6.8、125mM NaCl、0.5mM DTT、および10μM ZnSO4)に再懸濁させた。そのプールをSEPHACRYL(登録商標) S−300 HRの140mLカラムに適用し、バッファCで溶出した。活性画分を50%グリセロールまで希釈し、−20℃で保存した。
【0114】
得られた調製品はSDS−PAGEで約85%の純度であった。これらの調製品は、タンパク質ミリグラム当たり毎分約3μmol cGMPの加水分解の特異的活性を有していた。
cGMP − PDE に対する阻害効果
本発明の化合物のcGMP−PDE活性を、Wells et al., Biochim. Biophys. Acta, 384, 430(1975)から適合させた1工程アッセイを用いて測定した。反応媒体は50mMトリス−HCl、pH7.5、5mM酢酸マグネシウム、250μg/ml 5’−ヌクレオチダーゼ、1mM EGTA、および0.15μM 8−[H3]−cGMPを含んでいた。他に指示されない限り、用いた酵素はヒト組換えPDE5(ICOS Corp.、Bothell、Washington)であった。
【0115】
本発明の化合物を、アッセイにおいて最終的に2%で存在するようにDMSOに溶解した。インキュベーション時間は30分であり、その間、総基質変換は30%を超えなかった。
【0116】
試験した化合物のIC50値を、典型的には10nMないし10μMの範囲の濃度を用いる濃度−応答曲線から決定した。標準方法論を用いる他のPDE酵素に対する試験は、本発明の化合物がcGMP特異的PDE酵素に対して選択的であることを示した。
生物学的データ
本発明による化合物は、典型的には、500nM未満のIC50値を示すことが見出された。本発明の代表的な化合物である実施例1および3を用いるイン・ビトロ試験は、それぞれ、1.7nMおよび3.9nMのIC50対PDE5をもたらした。
【0117】
明らかに、前述される本発明の多くの変更および変形をそれらの精神および範囲から逸脱することなく行うことができ、したがって、添付の請求の範囲によって指示されるような限定のみが課されるべきである。
Claims (27)
- 下記式
R1は、ベンゼン、チオフェン、フラン、およびピリジンからなる群より選択される任意に置換された単環式芳香族環、並びに任意に置換された二環式環
Yは5、6、もしくは7員置換環の3、4、もしくは5員炭素鎖であるか、またはYは5、6、もしくは7員非置換もしくは置換環の3、4、もしくは5員ヘテロ原子鎖であり、ここで、該ヘテロ原子鎖は酸素、イオウ、および窒素からなる群より独立に選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含み;
R2は、独立に、
ニトロ、
トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ORaで任意に置換されたC1−6アルキル、
C(=O)Ra、
OC(=O)Ra、
C(=O)ORa、
C1−4アルキレンHet、
C1−4アルキレンC(=O)ORa
OC1−4アルキレンC(=O)ORa、
C1−4アルキレンOC1−4アルキレンC(=O)ORa、
C(=O)NRaSO2RC、
C(=O)C1−4アルキレンHet、
1以上のORaで任意に置換されたC(=O)C1−4アルキレンアリール、
C1−4アルキレンNRaRb、
C2−6アルケニレンNRaRb、
C(=O)NRaRb、
C(=O)NRaRC、
C(=O)NRaC1−4アルキレンORb、
C(=O)NRaC1−4アルキレンHet、
ORa、
OC2−4アルキレンNRaRb、
OC1−4アルキレンCH(ORa)CH2NRaRb、
OC1−4アルキレンHet、
OC2−4アルキレンORa、
OC2−4アルキレンNRaC(=O)ORb、
NRaRb、
NRaC1−4アルキレンNRaRb、
NRaC(=O)Rb、
NRaC(=O)NRaRb、
N(SO2C1−4アルキル)2、
NRa(SO2C1−4アルキル)、
SO2NRaRb、
およびOSO2トリフルオロメチル
からなる群より選択され;
Hetは酸素、窒素、およびイオウからなる群より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5もしくは6員ヘテロシクロアルキル基であり、かつ任意にC1−4アルキルで置換されており;
RaおよびRbは同じであっても異なっていてもよく、かつ水素およびC1−6アルキルから独立に選択され;
RCはフェニルまたはC4−6シクロアルキルであり、ここで、該フェニルまたはC4−6シクロアルキルはハロゲン原子、C(=O)ORa、およびORaからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
qは0、1、2、3、または4であり;
tは0、1、または2である)
を有する化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩および水和物。 - Yが5、6、または7員置換環の3、4、または5員炭素鎖である請求項1の化合物。
- Yが5、6、または7員非置換または置換環の3、4、または5員ヘテロ原子鎖であり、Yが酸素、イオウ、および窒素からなる群より選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む請求項1の化合物。
- 置換されているか、または非置換であるYが、XCH2CH2、CH2XCH2、XCH2X、XCH2CH2CH2、CH2XCH2CH2、XCH2CH2X、XCH2XCH2、X(CH2)4、CH2X(CH2)3、CH2CH2XCH2CH2、CH2XCH2XCH2、XCH2CH2XCH2、およびXCH2XCH2CH2からなる群より選択され、ここでXは独立にNRa、S、またはOである、請求項1の化合物。
- R1がベンゼン、チオフェン、フラン、およびピリジンからなる群より選択される任意に置換された単環式芳香族環である、請求項1の化合物。
- R1がナフタレン、インデン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、インドール、ベンゾチオフェン、およびベンゾフランからなる群より選択される任意に置換された二環式環である、請求項1の化合物。
- R1がハロゲン、C1−3アルキル、ORa、シアノ、ニトロ、およびNRaRbからなる群より選択される置換基で置換されている、請求項9の化合物。
- R2がトリフルオロメチル、C1−6アルキル、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)NRaRC、ORa、C1−4アルキレンNRaRb、OC2−4アルキレンNRaRb、SO2NRaRb、および1つ以上のORaで任意に置換されたC(=O)C1−4アルキレンアリールからなる群より選択される、請求項1の化合物。
- R2がCH2NRaRb、C(=O)ORa、および1つまたは2つのORaで任意に置換されたC(=O)CH2アリールからなる群より選択される、請求項11の化合物。
- R2がCH2NH2、CO2H、1つまたは2つのOCH3で置換されたC(=O)CH2C6H5からなる群より選択される、請求項11の化合物。
- 置換されているか、または非置換であるYが、CH2XCH2、CH2CH2X、およびCH2CH2XCH2からなる群より選択され、ここでXはNRa、S、およびOからなる群より選択される、請求項1の化合物。
- Xがイオウまたは窒素であり、かつR2がトリフルオロメチル、C1−6アルキル、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)NRaRC、ORa、C1−4アルキレンNRaRb、OC2−4アルキレンNRaRb、SO2NRaRb、および1つ以上のORaで任意に置換されたC(=O)C1−4アルキレンアリールからなる群より選択される、請求項14の化合物。
- Yが3または4員炭素鎖であり、かつtが1または2である請求項1の化合物。
- 請求項1の化合物を薬学的に許容し得る希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
- cGMP特異的PDEの阻害が治療上有益なものである状態について雄性または雌性動物を治療する方法であって、請求項1の化合物を薬学的に許容し得る希釈剤または担体と共に含む医薬組成物の有効量を該動物に投与することを含む方法。
- 状態が雄性の***不全である請求項19の方法。
- 治療が経口治療である請求項20の方法。
- 状態が雌性の覚醒障害である請求項19の方法。
- 治療が経口治療である請求項22の方法。
- 状態が、安定狭心症、不安定狭心症、および変異狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧、褐色細胞腫、急性呼吸困難症候群、うっ血性心不全、急性腎不全、慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開放度が減少した状態、末梢血管疾患、血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、十二指腸潰瘍、腸の運動性の障害、経皮経腔後冠状動脈血管形成、頸動脈血管形成、バイパス術後移植片狭窄、骨粗鬆症、早産、前立腺肥大、および過敏性腸症候群からなる群より選択される、請求項19の方法。
- ヒト又は非ヒト動物身体においてcGMP特異的PDEの阻害が治療上有益なものである状態を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1の化合物を該身体に投与することを含む方法。
- 雄性の***不全または雌性の覚醒障害を治癒的または予防的に処置するための方法であって、有効用量の請求項1の化合物、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物を動物に投与することを含む方法。
- cGMP特異的PDEの阻害が治療上有益なものである状態を治癒的または予防的に処置するための医薬の製造への請求項1の化合物の使用。
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