JP2004500983A

JP2004500983A - 結晶粒子の製造および回収方法

Info

Publication number: JP2004500983A
Application number: JP2002504980A
Authority: JP
Inventors: ランカスター，ロバート，ウイリアム; サイン，ハーデブ; テオフィラス，アンドリュー，ルイス
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2000-06-29
Filing date: 2001-06-29
Publication date: 2004-01-15
Also published as: DE60118558T2; EP1294359A1; AU2001266218A1; ATE322252T1; ES2260236T3; WO2002000198A1; EP1294359B1; DE60118558D1; GB0015981D0; US20030181432A1

Abstract

本発明は、結晶粒子、詳細には吸入療法に好適な大きさの治療上有用な物質または担体物質の粒子を製造および回収する新規な方法に関する。

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、結晶粒子、詳細には所定の粒径分布を有する粒子、特には吸入療法に好適な粒径の治療上有用な物質または担体物質の粒子の新規な製造方法に関する。
【０００２】
発明の背景
多くの製造物、特に医薬品の工業的製造方法では、所定の粒径分布を有する純粋な物質の製造が必要である。純粋な物質は大抵は、それより純度の低い溶液からの析出によって製造される。析出が比較的ゆっくりと起こる場合（例えば、数時間かけて）、大抵は不均一な形状で比較的大きい粒径の結晶が成長する。
【０００３】
吸入療法の分野において治療薬分子は、「吸入に好適な」粒径のものであることが望まれ、これは一般には、１〜１０μｍ、特には１〜５μｍ、詳細には１〜３μｍの空気力学的直径を指すものと理解される。吸入治療薬製剤用担体の分子（乳糖など）は、担体分子が活性成分と同程度まで上部気道中に侵入しないように通常はかなり大きい空気力学的直径のものであることが望ましく、一般に１００〜１５０μｍの空気力学的直径が適切であると考えられている。しかしながらそれは一般論であって、目的によっては、担体用にもっと小さい粒径を用いることが好ましいこともあり、治療薬物質と同程度の径が好ましい場合すらある。
【０００４】
吸入領域のこと以外では、晶癖および結晶粒径の改変は、流動特性、溶解速度および生物学的利用能などの製薬的特性および生物学的特性を調節および至適化する上で有用な手段である。
【０００５】
吸入療法用に望ましい粒径の粒子は、従来摩砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）または粉砕（ｍｉｃｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ）によって製造されている。これらの方法は、採用される詳細な条件にもよるが、適切な径の粒子を有する画分を含む粒子分布をつくることができる。摩砕は上記で示した比較的大きい径の粒子を製造するのに適しており、粉砕は上記で示した比較的小さい粒径のものに適している。しかしながら摩砕法および粉砕法には関連する多くの欠点があり、例えば所望の粒径を有する画分が比較的小さい場合がある点、所望のものよりさらに微細な粒子がかなりの割合で生じる可能性がある点（例えば、それが生物学的利用能に影響する場合には有害となる場合がある）、製造品のロス（ｐｒｏｄｕｃｔｌｏｓｓ）が相当なものとなる可能性がある点（例えば、機械の周りを覆うことによって）等である。微粉製造品のもう一つの特性は、生成された粒子の表面が一般に実質的に非晶質である（すなわち、結晶性が極めて低い）という点である。この非晶質領域がより安定な結晶状態に変わる傾向がある場合は、これは望ましくないことである。また粉砕または摩砕された製造品は、結晶質の製造品よりも水分を取り込みやすい可能性がある。粉砕法および摩砕法には、それらの方法が比較的エネルギーを要すること、また粉塵爆発の危険を避けるため封じ込めその他の方策を必要とするという欠点もある。
【０００６】
国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９９／０４３６８（本願の優先日以前に出願されていたが、公開はされていなかった）には粒子の製造方法と装置が記載されているが、これは、超音波照射下で液体溶媒中の物質の流動溶液をその物質に対する逆溶媒の流動液体と混合する段階を有している。国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ００／０４２３７には、液体溶媒中の物質の溶液の流れとその物質に対する逆溶媒液体の流れとを、円筒形混合室中に接線方向に導入して、それによって渦流を発生させて、結晶粒子を析出させる段階を有する方法が記載されている。しかしながら、これら２つの方法の欠点は、その溶媒／逆溶媒混合物から粒子を単離する過程で粒子の成長または凝集が生じる可能性があるという点である。本発明者らは、上記欠点を生じることがより少ない、上記方法に対する改良を発明した。
【０００７】
発明の概要
従って、本発明の第１の態様では、液体溶媒中の物質の流動溶液とその物質に対する流動液体逆溶媒とを混合して、その溶媒／逆溶媒中の結晶粒子の懸濁液を形成させる段階を有する物質の結晶粒子の製造方法において、
（ａ）前記溶媒／逆溶媒混合物中の結晶粒子の懸濁液を濾過して、前記溶媒／逆溶媒混合物を除去する段階；
（ｂ）その濾過した粒子を逆溶媒で洗浄する段階；
（ｃ）前記濾過および洗浄した粒子を逆溶媒に再懸濁させる段階；
（ｄ）得られた前記逆溶媒中の濾過、洗浄および再懸濁された粒子の懸濁液を冷却する段階；および
（ｅ）前記冷却された懸濁液から前記逆溶媒を除去することで結晶粒子を回収する段階、
をさらに有することを特徴とする方法が提供される。
【０００８】
発明の説明
本発明の第１の好ましい実施形態では、前記混合は、超音波照射下に連続フローセル中で混合を行う段階を有する。
【０００９】
本発明の第２の好ましい実施形態では、前記混合は、液体溶媒中の前記物質の溶液流および前記物質に対する液体逆溶媒流を、軸方向排出口を有する円筒形混合室に接線方向で導入することで、前記両流が渦流の形成によって十分に混合され、それによって前記物質の結晶粒子の析出を生じさせる段階を有する。
【００１０】
好ましくは、前記溶媒は前記逆溶媒と混和性である。
【００１１】
好ましくは、前記溶媒／逆溶媒混合物中の結晶粒子の懸濁液は、当業者には公知の各種の適切なフィルターを用いて濾過する。フィルターの例としては、焼結物（例：ガラス焼結物）、繊維フィルター（例：濾紙およびニトロセルロースフィルター）および膜フィルターなどがある。本発明者らは、２枚のワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）濾紙（例：ワットマン５４フィルター）間に挟まれたガラス繊維マイクロフィルターを使用する濾過構成が特に有利であることを見出した。このフィルターの粒径は、回収される本製造品に適したものである。小さい側の粒子の分布を変えるのは、微粒子がフィルターを通過することを可能とするフィルター孔径を選択することにより可能である。好ましくは前記フィルターは、１〜１０μｍ、最も好ましくは５μｍ未満、特には３μｍ未満の結晶粒子を保持するのに適切なフィルターである。
【００１２】
洗浄段階（ｂ）および再懸濁段階（ｃ）で使用される逆溶媒は、結晶粒子を発生させる最初の工程で使用されるのと同じ逆溶媒である必要はないことは明らかであろう。しかしながら好ましくは、洗浄段階（ｂ）および再懸濁段階（ｃ）で使用される逆溶媒は、最初の工程で使用されるのと同じ逆溶媒である。
【００１３】
好ましくは、段階（ｄ）で得られる結晶粒子の懸濁液は、凝固点まで冷却する。また好ましくは、段階（ａ）で得られる結晶粒子の懸濁液も、適切な溶媒（例：アセトン、ＩＭＳまたはメタノール）を入れた固体二酸化炭素冷却浴を用いて凝固点まで冷却する。
【００１４】
可能なら、前記逆溶媒は好ましくは水である。好ましくは、段階（ｃ）で、冷却懸濁液からの逆溶媒の除去は凍結乾燥によって行う。
【００１５】
本発明の方法は、結晶化によって得られた、物質の粒子の当初の粒径が維持されるという長所を有する。従来の回収方法では、溶媒／逆溶媒混合物中での粒子の定温放置をさらに行うが、この場合結晶の成長などの望ましくない結果を生じる場合がある。粒子を吸入療法用に製造する場合は、結晶の成長は、粒子が下部気道に効果的に送達されない大きさの径にまで成長する場合があるので不利である。
【００１６】
本発明が有し得る長所には、本方法はバッチ処理を行うことなく連続的に行うことができること、本方法は比較的容易にスケールアップが行えること、さらには本方法は均一度が非常に高い粒径分布をつくることができることなどがある。
【００１７】
驚くべきことに、本発明は溶媒／逆溶媒混合物から溶媒を除去して結晶成長を止める方法を提供し、実施例で示すように、また結果的に従来の回収法で得られるよりより微細な粒径の粒子を生成する。さらに、逆溶媒が水の場合は、溶媒がその溶媒／逆溶媒混合物から除去され（いずれかの方法によって）、その混合物が凝固点まで冷却されると、本凍結乾燥段階は、水分子が混合物から昇華して、所望の物質を含む粒子のみが残ることを確実なものにする。
【００１８】
本発明の方法は、吸入療法に好適な医薬物質または担体物質である物質の粒子を製造するのに特に好適である。
【００１９】
吸入療法に好適な物質には、肺および鼻に局所投与される物質などがある。
【００２０】
吸入療法に適切な医薬物質の例としては、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネなどの鎮痛薬；ジルチアゼムなどの狭心症製剤；クロモグリク酸、ケトチフェンまたはネドクロミルなどの抗アレルギー薬；セファロスポリン類、ペニシリン類、ストレプトマイシン、スルホンアミド類、テトラサイクリン類およびペンタミジンなどの抗感染薬；メタピリレンなどの抗ヒスタミン剤；ベクロメタゾン（例えば、ジプロピオン酸塩として）、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸塩として）、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン（例えば、フランカルボン酸塩として）またはトリアムシノロン（例えば、アセトニドとして）などの抗炎症剤；ノスカピンなどの鎮咳薬；アルブテロール（例えば、硫酸塩として）、サルメテロール（例えば、キシナホ酸塩として）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例えば、臭化水素酸塩として）、ホルモテロール（例えば、フマル酸塩として）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例えば、酢酸塩として）、レプロテロール（例えば、塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例えば、硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロールまたは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］メチル］ベンゼンメタノールなどの気管支拡張薬；アミロリドなどの利尿剤；イプラトロピウム（例えば、臭化物として）、チオトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウムなどの抗コリン作用薬；コルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロンなどのホルモン類；アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネートまたはテオフィリンなどのキサンチン類；インシュリンまたはグルカゴンなどの治療用のタンパク質およびペプチド；ならびに上記のものの塩、エステルおよび溶媒和物などがある。他の例には、４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル］エチル］アミノ］エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンまたはブチキシコート（ｂｕｔｉｘｉｃｏｒｔ）ならびにそれらの塩および溶媒和物などがある。吸入療法に好適な医薬物質の別の例としては、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステルまたはそれの溶媒和物（その化合物は特に、経鼻経路による投与に適している）がある。
【００２１】
特に興味深い、吸入療法に好適な医薬物質の他の例には、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールまたはそれの塩（例えば、マレイン酸塩）；および
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはそれの塩（例えば、遊離酸またはカリウム塩として）がある。
【００２２】
本発明による方法が有用である他の医薬物質の例としては、２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジンおよびナラトリプタン（例えば、塩酸塩として）などの経口投与される化合物ならびにスマトリプタン（例えば、コハク酸塩として）などの他の５ＨＴ−１作働薬などがある。別の興味深い化合物は、（Ｓ）−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチル］−Ｌ−ホモシステインまたはそれの塩もしくはラセミ体（例えば、好ましくは２−異性体）である。
【００２３】
上記の医薬物質には、光学異性体の混合物として（例えば、ラセミ体として）あるいは精製された単一のエナンチオマーとして存在し得る不斉分子が含まれる。
【００２４】
特に興味深い医薬物質には、フルチカゾン、ベクロメタゾン、サルメテロール、サルブタモールまたはそれらのエステル、塩もしくは溶媒和物などがある。最も興味深い物質は、キシナホ酸サルメテロールである（ラセミ体または精製されたｒ−もしくはｓ−エナンチオマーなど）。プロピオン酸フルチカゾンも特に興味深い。
【００２５】
担体物質の例としては、乳糖などがある。
【００２６】
溶媒液体および逆溶媒液体は、その物質に適したものとなるように選択する。好ましくはそれらは、使用される割合で容易に混和可能である。溶媒／逆溶媒の好適な組み合わせには、アセトン／水、エタノール／ＩＰＡ、メタノール／ＩＰＡ、メタノール／水および逆の組み合わせなどがある。メタノール／ＩＰＥも好適な組み合わせである。
【００２７】
本発明による方法によって微小粒子を得るには、溶媒および逆溶媒間での溶解特性の差ができるだけ大きいことが好ましい。工業的な効率の理由から（特に、液のスループット体積を減らすため）、溶媒中での物質の濃度をできるだけ高くすることが好ましい。そうではあっても、その溶液は安定なものでなければならず、連続フローセル中へ導入される前に結晶化してはならない。この点を考慮すると、本溶媒中の物質の溶液を高温で用いることが好ましい場合もある。また本逆溶媒を冷却するのが好ましい場合もある。
【００２８】
管路中での溶解物質の早期析出を防止するため、最初に装置に溶媒をポンプ注入することで、装置の準備を行うことが望ましい。特に溶解物質がそれの溶解度限界に近い場合は、装置に加熱溶媒をポンプ注入することで、装置の準備を行うことが好ましい場合がある。
【００２９】
前記物質がプロピオン酸フルチカゾンである場合、本発明者らとしては、溶媒をアセトンとし、逆溶媒を水とすることが好ましい。
【００３０】
前記物質がキシナホ酸サルメテロールである場合、本発明者らとしては、溶媒をメタノールまたはアセトン（より好ましくはメタノール）とし、逆溶媒を水とすることが好ましい。
【００３１】
前記物質が硫酸サルブタモールである場合、本発明者らとしては、溶媒を水とし、逆溶媒をＩＭＳとすることが好ましい。
【００３２】
前記物質がジプロピオン酸ベクロメタゾンである場合、本発明者らとしては、溶媒をＩＭＳとし、逆溶媒を水とすることが好ましい。
【００３３】
前記物質が乳糖である場合、本発明者らとしては、溶媒を水とし、逆溶媒をエタノールとすることが好ましい。
【００３４】
前記物質がブデソニドである場合、本発明者らとしては、溶媒をメタノールとし、逆溶媒を水とすることが好ましい。
【００３５】
前記物質がフマル酸ホルモテロールまたは硫酸テルブタリンである場合、本発明者らとしては、溶媒をメタノールまたはアセトンとし、逆溶媒を水とすることが好ましい。
【００３６】
前記物質が２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジンである場合、本発明者らとしては、溶媒をメタノールとし、逆溶媒を水とすることが好ましい。
【００３７】
前記物質が２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸である場合、本発明者らとしては、溶媒をアセトンとし、逆溶媒を水とすることが好ましい。
【００３８】
前記物質が塩酸ナラトリプタンである場合、本発明者らとしては、溶媒をメタノールとし、逆溶媒をＩＰＥとすることが好ましい。
【００３９】
前記物質が６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステルである場合、本発明者らとしては、溶媒をアセトンとし、逆溶媒を水とすることが好ましい。
【００４０】
本発明者らは、本発明による方法が、前記物質が物質の混合物である場合に、混合物の集団を製造する上で好適であることを見出した。前記物質が混合物である場合は、その方法は混合操作段階を全く設けることなく非常に均質性の高い結晶粒子の混合物を得ることができることから、その方法は特に有利である。前記物質が混合物である場合、溶媒および逆溶媒は、その混合物の全ての成分に対して適切なものでなければならないと考えられる。再結晶混合物中における溶解度の差により、初期の溶媒溶液中での比率とは異なった、混合物の生成比率となる傾向があることから、投入比率を適切に調節して所望の生成比率を得ることが必要な場合がある。
【００４１】
本発明による方法は、サルメテロールおよびフルチカゾンまたはそれらの塩およびエステル（例えばキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾン）の結晶粒子の混合物を得る上で特に好適である。好ましい溶媒はアセトンである。好ましい逆溶媒は水である。水を逆溶媒として用いるアセトンからの再結晶によって、キシナホ酸サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾンの比が、アセトン溶液中でのその比率と比較して高くなる傾向がある。この方法は、ホルモテロールおよびブデソニドまたはそれらの塩およびエステル（例えばフマル酸ホルモテロールおよびブデソニド）の結晶粒子の混合物を得る上でも好適であるものと予想される。
【００４２】
本発明の別の態様として本発明者らは、本発明による方法によって得ることができる粒子の集団を提供する。
【００４３】
乾燥粉末組成物（純粋な薬物を含むか、乳糖などの担体と混合した薬剤を含むかを問わず）または加圧液体製剤（例：ＨＦＡ１３４ａもしくはＨＦＡ２２７またはそれらの混合物などのヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）推進剤を含む製剤）などの吸入療法用医薬組成物での使用に好適な医薬物質または担体物質の粒子を得ることができる。
【００４４】
計量投与吸入器に好適な加圧液体製剤は、適切な計量容量の計量バルブが取り付けられたキャニスター、代表的にはアルミニウムキャニスター（プラスチック裏材を施してもよい）に入れる。
【００４５】
吸入療法について記載する場合、それは鼻経路による医薬組成物の投与にも適用されることは明らかであろう。経鼻投与に好適な製剤には加圧（例：ＨＦＡ含有）製剤および非加圧（例：水性）製剤などがあるが、これらは鼻への投与用に作製された投与装置によって計量される。
【００４６】
本発明者らはまた、本発明に従って製造される粒子の集団を含む医薬組成物をも提供する。
【００４７】
本発明での使用に好適な装置について、図１を参照しながら説明する。この図において、混合室１には、溶媒に溶かした物質の入った第１の貯槽３につながった第１の導入口２および逆溶媒の入った第２の貯槽５につながった第２の導入口４が設けられている。ポンプ６および７は、制御された速度で、貯槽３および５から混合室１へ液を送る。導入口２の付近でそれの直ぐ上に、超音波プローブ８が配置されている。ポンプ６および７が運転中の時は、貯槽３および５からの液が混合室１に送られ、磁気攪拌子９によって混合される。このようにして生成された物質の粒子を含む液は、排出口１０を経て混合室から流れ出る。この流れる懸濁液中の溶媒を、本発明に従いフィルター１１を用いて除去する。
【００４８】
図面の簡単な説明
図１は、本発明に係わる装置の１例である。
【００４９】
以下の実施例によって本発明を説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
【００５０】
実施例
実施例１：結晶プロピオン酸フルチカゾン粒子の分布
医薬物質（プロピオン酸フルチカゾン）（１重量部）を熱アセトン（１５体積部）に溶かし、放冷して室温（２０℃）とした。次に、フローセルに、それぞれ水およびアセトンの４：１混合物を入れた。ポンプ１（プロピオン酸フルチカゾンのアセトン溶液が入っている）を流量２０ｍＬ／分に設定した。ポンプ２（３〜５℃に冷却した水が入っている）を流量８０ｍＬ／分に設定した。磁気攪拌子をフローセルに入れた。超音波プローブの先端をポンプ１の導入口の上に配置し、パワー７０〜７５ワットを送るように設定した。超音波プローブ、両方のポンプおよび磁気攪拌子をオンとした時、結晶化の急速な開始が起こった。
【００５１】
次に得られた結晶懸濁液を回収し、同時に２枚のワットマン５４番濾紙の間に挟持されたＧＦ／Ｃガラス微細繊維フィルターを取り付けたフィルター漏斗で濾過した。得られた湿ったフィルターケーキを水で洗浄し、さらに脱塩した水に再懸濁させて、１０重量％スラリーとした。次にこのスラリーの入ったフラスコを、アセトンが入っている固体二酸化炭素冷却浴に浸すことで、このスラリーを急速に凍結し、プロピオン酸フルチカゾンの粒子を含んでいる氷の均一な壁への付着物を得た。次にこの混合物を減圧下に１４〜１８時間にわたって凍結乾燥して、吸入可能な品質の粒子を含む微細白色粉末を得た。
【００５２】
上記で言及した特許出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に係わる装置の１例の図である。

Claims

液体溶媒中の物質の流動溶液と、その物質に対する逆溶媒の流動液体とを混合して、その溶媒／逆溶媒中の結晶粒子の懸濁液を形成する段階を有する物質の結晶粒子の製造方法において、
（ａ）前記溶媒／逆溶媒混合物中の結晶粒子の懸濁液を濾過して、前記溶媒／逆溶媒混合物を除去する段階；
（ｂ）その濾過した粒子を逆溶媒で洗浄する段階；
（ｃ）前記濾過および洗浄した粒子を逆溶媒に再懸濁させる段階；
（ｄ）得られた前記逆溶媒中の濾過、洗浄および再懸濁された粒子の懸濁液を冷却する段階；および
（ｅ）前記冷却された懸濁液から前記逆溶媒を除去することで結晶粒子を回収する段階
をさらに有することを特徴とする方法。
前記混合が、超音波照射下に連続フローセル中で混合を行うことからなる請求項１に記載の方法。
前記混合が、液体溶媒中の前記物質の溶液流および前記物質に対する逆溶媒液体流を、軸方向排出口を有する円筒形混合室に接線方向で導入することで、前記両流が渦流の形成によって十分に混合され、それによって前記物質の結晶粒子の析出を生じさせることからなる請求項１に記載の方法。
前記溶媒が前記逆溶媒と混和性である請求項１ないし３のいずれかに記載の方法。
前記溶媒／逆溶媒混合物中の結晶粒子懸濁液を、１〜１０μｍの結晶粒子を保持するのに適切なフィルターを用いて濾過する請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
前記フィルターが、５μｍ未満の結晶粒子を保持するのに適切である請求項５に記載の方法。
前記フィルターが、３μｍ未満の結晶粒子を保持するのに適切である請求項６に記載の方法。
洗浄段階（ｂ）および再懸濁段階（ｃ）で使用される逆溶媒が、前記結晶粒子を発生させる最初の工程で使用されるものと同じ逆溶媒である請求項１ないし７のいずれかに記載の方法。
前記段階（ｄ）で得られる結晶粒子の懸濁液を、凝固点まで冷却する請求項１ないし８のいずれかに記載の方法。
前記段階（ａ）で得られる結晶粒子の懸濁液を、アセトン、ＩＭＳまたはメタノールなどの適切な溶媒を入れた固体二酸化炭素冷却浴を用いて凝固点まで冷却する請求項１ないし９のいずれかに記載の方法。
前記逆溶媒が水である請求項１ないし１０のいずれかに記載の方法。
段階（ｄ）で、前記冷却された懸濁液からの逆溶媒の除去を凍結乾燥によって行う請求項１ないし１１のいずれかに記載の方法。
前記方法が、吸入療法に好適な医薬物質または担体物質である物質の粒子を製造するものである請求項１ないし１２のいずれかに記載の方法。
前記物質がフルチカゾン、ベクロメタゾン、サルメテロール、サルブタモールまたはそれらのエステル、塩もしくは溶媒和物である請求項１３に記載の方法。
前記物質が乳糖である請求項１３に記載の方法。
前記物質が、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステルである請求項１３に記載の方法。
前記物質がプロピオン酸フルチカゾンである請求項１４に記載の方法。
前記物質がキシナホ酸サルメテロールである請求項１４に記載の方法。
前記物質が混合物である請求項１、２、３または１１のいずれかに記載の方法。
前記物質がプロピオン酸フルチカゾンおよびキシナホ酸サルメテロールの混合物である請求項１９に記載の方法。
前記方法が、経口投与可能な物質の粒子を製造するものである請求項１ないし１２のいずれかに記載の方法。
前記物質が、２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸または２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジンである請求項２１に記載の方法。
前記物質が塩酸ナラトリプタンである請求項２１に記載の方法。
請求項１ないし２３のいずれかに記載の方法によって得ることができる粒子の集団。
請求項２４に記載の粒子の集団を含む医薬組成物。