JP2004339218A - 有機化合物の使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ARB、およびACEインヒビターの組み合わせからなる医薬品組成物を投与する方法。特にARBがバルサルタンであり、ACEインビターがカプトプリルである組み合わせの投与が好適である。
【選択図】なし
Description
アンギオテンシンIIレセプターブロッカー(ARB)、例えばバルサルタンは、血管拡張を引き起こすAT1−レセプターに対するアンギオテンシンIIの結合を選択的にブロックし、そしてアルドステロン分泌を減少させる抗高血圧剤として知られている。アンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビターは、急性心筋梗塞を有する患者を処置するために使用されてきた。
1つの観点において、本発明は、心疾患を処置し、そしてそれにより疾病(morbidity)、とりわけ卒中および心筋梗塞、とりわけ左心室機能不全または心不全を伴う心筋梗塞の後の患者における死亡(mortality)のリスクを減少させる方法であって、かかる患者に、所望により医薬上許容される担体の存在下で、ACEインヒビター、または医薬上許容されるそれらの塩の治療上有効量とともに、ARB、好ましくはバルサルタンまたは医薬上許容されるそれらの塩の治療上有効量を投与することを含んでなる方法に関する。
AT1−レセプターアンタゴニスト(アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニストとも呼ばれる)は、アンギオテンシンIIレセプターのAT1−レセプターサブタイプに結合するが該レセプターの活性化をもたらさない活性成分であると理解されている。AT1−レセプターの阻害と結果として、これらのアンタゴニストは、例えば、血小板凝集を予防し、そしてそれに伴う病状を処置するために使用され得る。
下記の式
下記の式
心筋梗塞後の高リスク患者におけるバルサルタン、カプトプリルおよびそれらの組合せでの処置
1.0. 序論
急性および慢性心筋梗塞を有する患者におけるACEインヒビターの使用に関する延命効果は、100,000を超える患者に関わる、一連の国際的実施、ランダム化、制御臨床試験により確立されている(1〜4)。死亡率、および深刻であるが非致命的な心血管イベントの発生率の低減におけるこれらの剤の有効性は、十分に証明されているので、急性心筋梗塞におけるACEインヒビターの使用は、今日では、主要な国際心血管団体により強く保証されている(5、6)。全体的なエビデンスを考慮する場合、全般的な経験は、心筋梗塞を有する患者におけるACEインヒビターの新たな使用が、他の証明された治療、例えばアスピリン、β−アドレナリン作動性ブロッカーおよび再潅流ストラテジーで達成され得る効果に相加的な利点を生み出すことを示唆している(7)。
第一の目的:
単独療法として投与されるバルサルタンの長期投与が、急性心筋梗塞後の総死亡率の減少において、単独療法として投与されるカプトプリルよりも有効であることを証明すること。
バルサルタンとカプトプリルの組合せの長期投与が、急性心筋梗塞後の総死亡率の減少において、単独療法として投与されるバルサルタンよりも有効であることを証明すること。
3つの処置群の資源利用(resource utilization)およびクオリティーオブライフを比較すること。
3つの処置群の安全性および耐容性を比較すること。
VALIANTは、3つのパラレルの処置群を有する、前向き(prospective)多国籍、多施設、二重盲検、ランダム化、活性−コントロール第III相試験である。
試験集団は、急性心筋梗塞を維持し、そして兆候の発症後12時間以後10日以前にランダム化された患者からなる。患者は、また、心不全および/または左心室収縮機能不全のエビデンスも有する(また、セクション3.3:試験集団参照。)。
総計14,500人の患者を、ランダム化し、それぞれカプトプリル単独療法、バルサルタン単独療法、またはバルサルタンとカプトプリルの組合せ療法へと1:1:1に割り当てる(また、セクション6.2:サンプルサイズおよび検出力考察(power consideration)参照。)。
3つの処置群(図3.1−1:処置レジメン、ならびにセクション3.4.1:研究治療および参照治療)は:
1. カプトプリル単独療法(活性コントロール薬)。標的用量は、50mg1日3回である。
2. バルサルタン単独療法(研究薬)。標的用量は、160mg1日2回である。
3. カプトプリルとバルサルタンの組合せ(研究レジメン)。標的用量は、それぞれ、50mg1日3回および80mg1日2回である。
試験期間は可変であり、そして第一次効力エンドポイント(primary efficacy endpoint)、すなわち予め特定した死亡数の到達に依存する。統計的に有意な中間分析または安全上の注意のために早期に終了しない限り、2700人の患者が第一次エンドポイント、すなわち死に至るまで該試験を継続する。その死亡者数に達した日に、ランダム化したすべての患者の生命関連情報(vital status)を集め、そして該試験を、セクション6.2:サンプルサイズおよび検出力考察において記載したように終了したとみなす。
この試験を、バルサルタン、ARBでのレニン−アンギオテンシン系の阻害が、カプトプリル、ACEインヒビターよりも有効であるか、または少なくとも同程度有効であるか否かについて試験し、そしてACEインヒビターとバルサルタンの組合せが急性心筋梗塞を有する高リスク患者における総死亡率の減少においてACEインヒビター単独よりも有効であるか否かについて試験するように設計する。
3.3.1. 患者集団
患者集団は、急性心筋梗塞を維持し、そして症候の発生後12時間以上10日以内にランダム化された患者からなる。患者は、また、心不全および/または左心室収縮機能不全のエビデンスも有していなければならない。
登録基準(inclusion criteria)
下記の患者は、この試験の対象となり得る:
男性
妊娠の可能性がない女性。女性は、有効な避妊法(ホルモン系避妊薬または子宮内器具または殺***剤でのバリア)を用いているか、子宮摘出後であるか、または卵管結紮もしくは閉経後少なくとも1年経過していない限り、妊娠の可能性があるとみなされる。
18歳もしくはそれ以上。
急性心筋梗塞(下記の定義を参照)を維持し、症候の発生後12時間以上10日以内である者。
心不全および/または左心室収縮機能不全(下記の定義を参照)のエビデンスの臨床的または放射線学的徴候を有する者。
急性心筋梗塞:
急性心筋梗塞の基準を満たすために:
すべての患者は、心筋酵素の血漿濃度の増加を有していなければならない。下記のうちのどちらかが心筋酵素の増加についての要件を満たす:
正常範囲の上限の少なくとも2倍の総クレアチンキナーゼ(CK)、または
正常範囲の上限を超え、そして総CKの少なくとも5%のCK−MB。
注:総CKまたはCK−MB値が入手できない場合には、下記のものが急性心筋梗塞についての基準の充足するものとして認められる:
正常範囲の上限の少なくとも3倍のトロポニンT、
正常範囲の上限の少なくとも3倍のトロポニンI。
他の心筋酵素は適当とはみなされない。
心不全は次の基準の少なくとも1つにより定義される:
左心室不全の放射線学的エビデンス。これは、間質性浮腫または肺胞水腫を有する肺静脈のうっ血として定義され、そして少なくとも1つの胸部X線写真により裏付けられなければならない。
下記のうちの少なくとも1つが、左心室収縮機能不全の十分な証拠と認定される:
心エコー検査:左心室駆出分画率(LVEF)≦35%、または壁運動指数≦1.2。
放射線核種心室造影:LVEF≦40%。
心室コントラスト血管造影(ventricular contrast angiography):LVEF≦35%。
これらの検査のうちこの試験に必須のものはないが、標準的ケアの一部として行なわれ得る。コアラボラトリーによる集中測定(central measurement)は、この試験には必要ない。
ランダム化の時点で、下記のものが存在してはならない。
インフォームドコンセントの提供の失敗
心臓性ショック(ランダム化の前の24時間以内に)
収縮期血圧<100mmHg
血清クレアチニン>221μmol/L(2.5mg/dL)(心筋梗塞と認定された後でありかつランダム化の前に得られた最近の値)
両側性腎動脈狭窄であることが知られているかまたは疑われること
先の1ヶ月以内の卒中または一過性虚血性発作
潜在的致死性難治性心室性不整脈
難治性の狭心症(Refractory angina)
ランダム化後15日以内に予定されている心臓手術
ACEインヒビターまたはアンギオテンシンレセプターブロッカーに対する不耐性または禁忌が知られていること
臨床的に有意な右心室適格心筋梗塞
今後3ヶ月以内に手術を必要としそうな既存の心臓弁膜症
閉塞性心筋症
平均余命を大幅に制限する深刻な非心血管疾患
妊婦もしくは授乳婦
過去の主要臓器(例えば、肺、肝臓、心臓、腎臓)移植または移植待機リストへの登録
低い処置遵守につながりそうな他の条件/状況、例えば、低コンプライアンスの前歴、アルコールまたは薬物依存状態、精神病および住所不定
別の臨床試験に現在参加し、そこで患者が現在治験薬を服用していること。もはや治験薬を服用していないが別の臨床試験の追跡期間にある患者、またはその適応症で既に登録されている薬物での臨床試験に参加している患者は、地方条例(local reguration)に従って、そしてノバルティス(Novartis)からの事前許可が得られたならば、登録と見なされ得る。
非被覆またはヘパリン被覆ステント以外の治験中の医療機器での別の臨床試験に現在参加していること。
急性心筋梗塞についての基準を満たすために:
すべての患者は、心筋酵素の血漿濃度の増加を有していなければならない。下記のものはいずれも心筋酵素上昇のための条件を満たす:
総クレアチンキナーゼ(CK)のみが入手可能である場合、総CKは正常範囲の上限の少なくとも2倍でなければならない。
CK−MBのみが入手可能である場合、CK−MBは正常範囲の上限の少なくとも2倍でなければならない。
正常範囲の上限の少なくとも3倍のトロポニンT
正常範囲の上限の少なくとも3倍のトロポニンI。
他の心筋酵素は、適当とは見なされない。
急性心筋梗塞についての基準を満たすために:
すべての患者は、心臓壊死の適当なマーカーの血漿濃度の上昇を有していなければならない。下記のものはいずれも、心臓病マーカー上昇の条件を満たす:
総CKおよびCK−MBの両方が正常範囲の上限を超え(>ULN)、そして総CKまたはCK−MBのいずれかが正常範囲の上限の少なくとも2倍である場合
総CKが入手できないときにCK−MBが正常範囲の上限の少なくとも2倍(2×ULN)に上昇している場合、あるいは正常範囲の上限の少なくとも3倍(3×ULN)のトロポニンTまたはIの濃度を伴うことにより確認されるならば正常範囲の上限を超えて上昇している場合
総CK−MBが入手できないときに総CKが正常範囲の上限の少なくとも2倍(2×ULN)に上昇している場合、あるいは正常範囲の上限の少なくとも3倍(3×ULN)のトロポニンTまたはIの濃度を伴うことにより確認されるならば正常範囲の上限を超えて上昇している場合
トロポニンTまたはIの濃度が正常範囲の上限の少なくとも5倍(5×ULN)であり、そして総CKもCK−MBも入手できない場合
患者が試験に残り、そして試験期間に試験薬物療法に残ることを確実にするために、あらゆる努力をしなければならない。ランダム化された個々の患者は、試験薬物療法の最初の用量が服用するかどうか、または試験薬物療法を一時的に中断もしくは永続的に中止するかどうかについて、試験の終了まで従わなければならない。患者識別番号が自動ランダム化システム、Q−toneにより割り当てられたときに、患者はランダム化されたと見なされる(セクション3.4.2:処置割り付け参照)。
試験薬物療法の一時的な中断が、時折、必要とされ得る。一時的な中断が起きた場合、コーディネイティング・センター・メディカル・ホットライン(Coordinating Center Medical Hot Line)に知らせ、そして試験薬物療法をできるだけ早期に再開しなければならない。試験期間を通して、試験薬物療法を再開するためのあらゆる試みを行なうべきである。試験薬物療法の再開は制限時間の対象ではなく、そして薬物療法を再開するための試みの数は制限されていない。
試験薬物療法の永続的な中止は、下記の条件の1つが存在する場合にのみ考慮され得る:
同意を取り下げることが自分にとって最大の利益であると患者が判断する場合
堅実な臨床的理由のために、およびコーディネイティング・センター・メディカル・ホットラインとの議論の後に、治験責任医師(investigator)が望ましいと考える場合
試験薬物療法に関係すると疑われるかまたは患者の試験薬物療法の継続を妨げる、耐え難い有害事象が起きた場合
試験薬物療法に関係すると疑われる、生命を危うくする有害事象または検査所見の異常が起きた場合。
あらゆる接触の手段を尽くしても患者を追跡できなかった場合にのみ、その患者を中止と見なす。
3.4.1. 研究治療および参照治療
記載
Novartisがすべての試験薬物を提供する。
試験薬物は、ブリスターにパッケージングされる。個々のブリスターは、21カプセルのバルサルタンおよび21錠(*カプセル)のカプトプリルを含み、これは7日間の処置に十分である。個々のブリスターには、7つの番号付けされた列および3つの行のポケット(pocket)が存在する。列には、週の7日に対応する1〜7までの数字が付けられる。列には、朝、昼および夕の投与に対応する標識が付けられる。
試験薬物のラベルは、個々の国の法的必要条件に従い、その国の言語で印刷され、そして貯蔵条件を含んでいる。
試験薬物の個々の投与は、1つのバルサルタンまたはプラセボカプセルおよび1つのカプトプリルまたはプラセボ錠(*カプセル)からなる。試験薬物は、水で嚥下される。朝、昼、および夕に投与される。患者は、毎日ほぼ同時刻に、好ましくは食事の1時間前に服用するように指示されるべきである。投与スキームは、以下の4つの表で表される。
試験薬物療法は、ランダム化後できるだけ早期に、タイトレーションステップIにて開始される。
処置は、1日のうちの任意の時間に開始され得る(朝、昼または夕の投与)。
急性心筋梗塞の発症から72時間以内の場合に持続性の収縮期血圧≧100mmHg、または急性心筋梗塞の発症から72時間以後の場合に>90mmHg(同じ姿勢、背臥位、座位、または立位で繰り返し測定しなければならない。)、
低血圧、例えば、失神(syncope)、起立性のめまい(orthostatic dizziness)、失神型めまい(faintness)、頭のふらつき(lightheadedness)の徴候がないこと、
血清クレアチニン≦265μmol/L(3.0mg/dL)でなければならず、そしてベースライン(訪問1の値)から88.4μmol/L(1.0mg/dL)以上増加していてはならない。血清クレアチニンが221μmol/L(2.5mg/dL)以上に上昇した場合には、ステップIIIを越えるべきではない。
患者が試験薬物の用量の増加の前に試験薬物のタイトレーション基準を満たす限り、個々のタイトレーションステップでの処置期間は、患者の状態に基づいて治験責任医師の判断に委ねられる。しかしながら、ステップIIへのタイトレーションを、ランダム化の翌日(第2日)より早くに試みるべきではない。さらに、同じ日には1のみのタイトレーションを試みるべきである。
試験薬物療法は、試験の完了後または早期終了後には提供されない。
インフォームドコンセントを与えそして他のすべての登録および除外基準を満たす患者を、1:1:1の比率で3つの処置群のうちの1つにランダムに振り分ける。
盲検性は、適合カプセル中のバルサルタンおよびプラセボ、ならびに適合錠剤(*カプセル)中のカプトプリルおよびプラセボを供給することにより、ダブルダミー様式で維持される。個々の投薬において、患者は1カプセルのバルサルタンまたはプラセボおよび1錠(*カプセル)のカプトプリルまたはプラセボを服用する。
試験中の任意の時点で、下記の薬物の使用を避けるためのあらゆる努力をしなければならない:
試験薬物療法以外のACEインヒビター
試験薬物療法以外のアンギオテンシンレセプターブロッカー。
投薬および返却された試験薬物、投与された用量、訪問の間隔の記録は、試験の間、サイトにより保持される。薬物の信頼性(drug accountability)は、サイト訪問の間治験監視員(field monitor)によりチェックされ、そして治験の終了時に試験薬物記録の再調査により、およびCRFに添付された試験薬ラベルの切り取り部分をチェックすることによりチェックされる。
3.5.1. 訪問スケジュール
ランダム化の日を第1日(Day 1)と見なす。
患者は、心筋梗塞の日(徴候の発症から少なくとも12時間後でなければならない。)にまたは徴候の発生から10日まで(10日を含む)の任意の日にランダム化される。
(2)第15日の訪問または退院の、早いほうのいずれか。
(3)(患者の標準的臨床評価およびケアの一部としてのランダム化の前に行なわれる)1またはそれ以上の試験が、患者に試験のための資格を与えるために必要とされる。
(4)試験の終了または処置の中途中止の際。
(5)クオリティーオブライフの質問事項は、一部の患者のみに必要とされる。
試験は2相、1)試験薬物療法開始およびタイトレーション相、ならびに2)維持相からなる。これら2相の期間は、患者の状態および試験薬物療法に対する応答に依存する。
訪問2は第15日または退院の、いずれか早いほうに行なわれる。ランダム化の時点で入院していない患者については、訪問2は第15日に行われる。
ランダム化前
試験登録および除外基準に従って患者の病歴および現在の状態を評価せよ。
書面でのインフォームドコンセントを取得せよ。
個体群統計データ(demographic data)、病歴および薬物クラスごとの併用薬(心血管薬、抗血栓薬および抗糖尿病薬、脂質調節剤、ホルモン補充療法、避妊剤/用具、抗うつ薬および非ステロイド性抗炎症薬)を記録せよ。
ランダム化前の最高のKillip分類を記録せよ。
心拍数、血圧およびNYHA機能的分類を記録せよ。
ベースライン血清クレアチニン測定を記録せよ(地域の研究室)。
患者をランダム化せよ。
24時間テレフォンコールインシステム(Q−tone)を介して患者をランダム化せよ。CRFにサイト番号、患者番号およびランダム化の日および時間を記録せよ。この日を第1日と見なし、その後の訪問をプラニングするための基準である。
試験薬物の最初の用量は、ランダム化後できるだけ早期に患者に与えられるべきである。いかなる理由であれ、試験薬物に対する一時的な禁忌が予期される場合、ランダム化はしかるべく延期されるべきである。
心拍数、血圧およびNYHA機能的分類を記録せよ。
試験薬物の投与に関係すると疑われるあらゆる重篤な有害事象について、「重篤な有害事象」のCRFを完成せよ(有害事象の深刻さの評価において使用される定義のため、および試験薬物に対する有害事象の関係を測定するために、セクション3.5.3:安全性評価を参照)。
予め定義したあらゆる安全性および耐容性パラメーターの発生をCRFに記録せよ(セクション3.5.3:安全性評価参照)。
ランダム化以後の潜在的効力および安全性エンドポイントを評価および記録せよ。
返却された試験薬物を計数し、試験投薬記録を完成せよ。
新たな試験薬物を投薬し、試験投薬記録を完成せよ。
併用薬のクラスを記録せよ。
クオリティーオブライフの質問事項を患者に完成させよ(一部の患者のクオリティーオブライフのみが必要とされる)。
医薬品の経済性評価を完成せよ。
心拍数、血圧およびNYHA機能的分類を記録せよ。
セクション3.4.1:研究治療および参照治療において記載されたタイトレーションスケジュールを継続せよ。タイトレーションは、1日のうちの任意の時間(朝、昼、または夕の投与)に行われ得る。最終訪問以降の個々のタイトレーションステップを記録せよ。
試験薬物の投与に関係すると疑われるあらゆる重篤な有害事象について、「重篤な有害事象」のCRFを完成せよ(有害事象の深刻さの評価において使用される定義のため、および試験薬物に対する有害事象の関係を測定するために、セクション3.5.3:安全性評価を参照)。
予め定義したあらゆる安全性および耐容性パラメーターの発生をCRFに記録せよ(セクション3.5.3:安全性評価参照)。
最終訪問以降の潜在的効力および安全性エンドポイントを評価および記録せよ。
返却された試験薬物を計数し、試験投薬記録を完成せよ。
新たな試験薬物を投薬し、試験投薬記録を完成せよ。
併用薬のクラスを記録せよ。
医薬品の経済性評価を完成せよ。
心拍数、血圧およびNYHA機能的分類を記録せよ。
セクション3.4.1:研究治療および参照治療において記載されたタイトレーションスケジュールを継続せよ。タイトレーションは、1日のうちの任意の時間(朝、昼、または夕の投与)に行われ得る。最終訪問以降の個々のタイトレーションステップを記録せよ。
試験薬物の投与に関係すると疑われるあらゆる重篤な有害事象について、「重篤な有害事象」のCRFを完成せよ(有害事象の深刻さの評価において使用される定義のため、および試験薬物に対する有害事象の関係を測定するために、セクション3.5.3:安全性評価を参照)。
予め定義したあらゆる安全性および耐容性パラメーターの発生をCRFに記録せよ(セクション3.5.3:安全性評価参照)。
最終訪問以降の潜在的効力および安全性エンドポイントを評価および記録せよ。
返却された試験薬物を計数し、試験投薬記録を完成せよ。
新たな試験薬物を投薬し、試験投薬記録を完成せよ。
併用薬のクラスを記録せよ。
訪問5、7、9、10およびその後1年ごとにクオリティーオブライフの質問事項を患者に完成させよ(一部の患者のクオリティーオブライフについてのみ必要とされる)。
医薬品の経済性評価を完成せよ。
心拍数、血圧およびNYHA機能的分類を記録せよ。
血清クレアチニンを記録せよ。
試験薬物の投与に関係すると疑われるあらゆる重篤な有害事象について、「重篤な有害事象」のCRFを完成せよ(有害事象の深刻さの評価において使用される定義のため、および試験薬物に対する有害事象の関係を測定するために、セクション3.5.3:安全性評価を参照)。
予め定義したあらゆる安全性および耐容性パラメーターの発生をCRFに記録せよ(セクション3.5.3:安全性評価参照)。
最終訪問以降の潜在的効力および安全性エンドポイントを評価および記録せよ。
返却された試験薬物を計数し、試験投薬記録を完成せよ。
患者にさらなる試験薬物を投薬しない。
併用薬のクラスを記録せよ。
クオリティーオブライフの質問事項を患者に完成させよ(一部の患者のクオリティーオブライフについてのみ必要とされる)。
CRFの「試験完了表(Study Completion Sheet)」を完成せよ。
潜在的第一次または第二次エンドポイントの発生の文書化がエンドポイント委員会(Endpoint Committee)への提出のために必要とされる。エンドポイント委員会は、死因、ならびに予め定義された定義およびこの試験のための手順に基づいて選択された二次エンドポイントを判定する。エンドポイント判定の方法、ならびに第一次および第二次エンドポイントのための定義および必要とされる文書がエンドポイントマニュアル(Endpoint Manual)に含まれる。
第一次効力パラメーターは、原因を問わない死亡率(死亡までの時間)である。
第二次効力パラメーターは次のとおりである:
原因を問わない(非計画的かつ選択的な)入院
原因を問わない死亡率および原因を問わない入院
心血管死亡率(突然死、あるいは再発性心筋梗塞、心不全、心血管処置(cardiovascular procedure)、卒中、または他の心血管の病因の再発に起因する死亡として定義される)
心血管死亡率および心不全についての入院
心血管死亡率、心不全についての入院、および非致死的心筋梗塞の再発
心血管死亡率および心血管罹病率
突然死および蘇生可能な突然の心停止
致死的および非致死的再発性心筋梗塞
冠動脈血管再生術
心血管処置(冠動脈血管再生術、うっ血性心不全、心臓移植、または他の血管処置のための心血管処置として定義される)
30日での原因を問わない死亡率
安全性評価は、予め定義された安全性および耐容性エンドポイント(下記参照)、すべての重篤な有害事象、および生命徴候の定期的測定をモニタリングおよび記録することからなる。
下記の予め定義された安全性および耐容性エンドポイントは、カプトプリルおよび/またはバルサルタンの既知の副作用である。これらの有害事象の発生情報をすべての患者についてCRFに集め、そして記録する。
症候性低血圧は次のうちの1つとして定義される:症候(例えば、めまい、失神型めまい、発汗)を伴う低血圧(初回投与時の低血圧を含む)、あるいは用量の減量または試験薬物療法の一時的な中断もしくは永続的な中止をもたらす持続性低血圧。この症候は、治験責任医師が試験薬物療法を非盲検化することの理由とは見なされない。しかしながら、DSMBはこれらの事象の発生率を再検討し、そして必要と考えるならば非盲検化し得る。
腎機能障害は次のうちの1つとして定義される:腎不全からの死亡、慢性的な透析もしくは腎移植を必要とする末期の腎疾患、または試験薬物療法の一時的な中断もしくは永続的な中止をもたらす血清クレアチニンの増加。この症候は、治験責任医師が試験薬物療法を非盲検することの理由とは見なされない。しかしながら、DSMBはこれらの事象の発生率を再検討し、そして必要と考えるならば非盲検化し得る。
空咳は、乾燥、持続的および時には発作的であることを特徴とする。アンギオテンシン系の阻害に関する場合、空咳は、通常、治療開始の1週間から6ヶ月後に発現する。それは、痰の生成を伴う咳、または同定できる原因、例えばウイルス性気管支炎もしくは肺うっ血を有する空咳ではない。この症候は、治験責任医師が試験薬物療法を非盲検することの理由とは見なされない。しかしながら、DSMBはこれらの事象の発生率を再検討し、そして必要と考えるならば非盲検化し得る。
血管浮腫は、鼻、喉、口、声門、喉頭、***および/または舌における急速な腫脹により特徴付けられる。アンギオテンシン系の阻害に関係する場合、この稀な事象は、用量と明らかに無関係であり、そして通常、治療の第1週以内、通常最初の投与の最初の数時間に発現する。気道閉塞および呼吸窮迫症は死につながり得る。試験処置は、永続的に中止されなければならない。試験薬物療法の非盲検化は、治験責任医師により考慮され得る。DSMBはこれらの事象の発生率を再検討し、そして必要と考えるならば非盲検化し得る。
下記の基準を満たす場合、有害事象をCRFまたは「重篤な有害事象(SAE)」フォームに記録する:
(セクション3.5.2において記載されたような)第一次および第二次効力パラメーター
前のセクションにおいて記載されたような予め特定された安全性および耐容性パラメーター(カプトプリルおよび/またはバルサルタンの既知の副作用)
重篤な有害事象(下記のセクションにおいて記載されたようなもの)。
重篤な有害事象は、一般に:
1. 致死的または生命を危うくし、
2. 入院を必要とするかまたは延長し、
3. 重大なまたは永続的な機能障害または機能不全であり、
4. 先天異常または出生異常を構成し、
5. 医学的に重大である(その対象を危険にさらし得、上に列挙した結果の1つを予防するために医学的または外科的インターベンションを必要とし得る)、
不適当な(望ましくない)事象として定義される。
血清クレアチニンは、訪問1の際、試験の終了時または試験薬物療法の永続的な中止の際、およびステップII、IIIおよびIVへの試験薬物の最初のタイトレーションの前に行われる。
ランダム化前の最高のKillip分類を、訪問1の際に記録する。
心拍数および血圧をそれぞれの訪問時に測定する。あらゆるタイトレーションの前に、血圧を測定し(セクション3.4.1:研究治療および参照治療を参照。)、そして処置の耐容性をモニターしなければならない。
心筋酵素、ならびに12導出ECG、胸部X線、心エコー図、放射性核種脳質造影(radionuclide ventriculogram)、または心室コントラスト血管造影の結果が、試験への患者の適格性を確認するために必要とされ得る。患者の標準的臨床評価およびケアの一部として必要とされる場合に行われるこれらの試験の結果は、患者試験表(ソースドキュメント)に含められるべきである。潜在的エンドポイントの評価を可能にするために特定の試験結果が必要とされる場合、その値はエンドポイント委員会に提出するための患者の試験記録に含められるべきである。
薬物濃度または薬動力学的評価は計画されていない。
試験中に追跡されるべき資源活用パラメーターには:
入院患者の入院(in-patient hospitalization)
医療機関への外来患者の訪問
外来患者の心血管処置
が含まれる。
4.1. プロトコールアメンドメント
プロトコールの変更(些細な管理上の変更を除く)は、アメンドメントの形態で行われる。中間的試験データの再検討に基づいて、DSMBは、当局にプロトコールのアメンドメントを勧めさせる。実行委員会(Executive Committee)は、すべてのプロトコールアメンドメントを再検討および承認する。実行の前に、すべてのアメンドメントは、必要とされるその地域の保健当局および倫理審査委員会により再検討および承認される(セクション9.2.1:プロトコールの変更)。
試験実施における変更は認められない。試験実施におけるあらゆる不測の変更は臨床試験報告に記録される。
5.1. データ収集
治験責任医師は、症例記録表(CRF)に、プロトコールにより要求される情報を入力しなければならない。フィールドモニターは、完全性および正確性に関してCRFを再検討し、そしてあらゆる必要な訂正または追加をするようにサイトの作業員を指示する。
この試験のためのデータベース管理および品質管理はデューク・クリニカル・リサーチ・インスティチュート、ダラム、ノースカロライナ州、米国(Duke Clinical Research Institute, Durham, NC, USA)の責任である。
6.1. 使用されるべき統計学的方法
調査されるべき第一の仮説は、バルサルタンがカプトプリルよりも優れている(“優越性”)か、またはカプトプリルと同じぐらい有効(“非劣等性”)であるか否かについて、およびカプトプリルとバルサルタンの組合せが単独療法としてのカプトプリルより優れているか否かについてである。これらの比較のための第一次の効力可変要素は、死亡までの時間であり、そしてその仮説はコックス回帰分析(Cox regression analysis)を用いて試験される(詳細についてはセクション6.1.5.に記載されている)。第二次の効力可変要素は、また、コックス回帰分析を用いて試験される。
一次解析集団:
一次解析集団は、治験を受けるすべてのランダム化された患者からなる。この集団に基づく解析において、事象が二重盲検処置の永続的な中止前または後に起きるか否かにかかわらず、治験完了まで(治験完了時を含む)に起きるすべての事象が解析に含まれる。
プロトコール遵守集団は、急性心筋梗塞を維持していることに関するプロトコール登録条件を満たし(セクション3.3.2参照)、そして少なくとも1回、試験薬物療法のタイトレーションステップIIを受けている(セクション3.5.参照)、すべての患者からなる。
一次効力可変要素は、カプトプリル対バルサルタンの優越性および非劣等性の比較のための、および組合せ対カプトプリルの優越性の比較のための、一次解析集団を用いて解析される。これらの比較は、また、それぞれ、一次解析集団を用いる解析から得られた結論の感度(sensitivity)を評価するために、プロトコール遵守集団およびすべてのランダム化された患者のセットを用いて行われる。一次可変要素についての他の感度解析も、必要ならば考慮され得る。
中間解析プラン(セクション6.1.7.参照)にしたがって行われる処置群の正式な比較(formal comparison)は一次解析集団に基づいて行われ、そして個々の中間解析について定義されたカットオフ日(cutoff date)の前にランダム化された患者を含む。異なる集団を使用し得る他の解析は、独立のDSMBからのインプットで定義され、そして任意の中間データの最初の解析の前に発行される、DSMBマニュアルにおいて文書化される。
適当な要約統計量は、処置群により、ならびに処置群および国により、個体群統計的および病歴特性のために、ならびに訪問1の際に測定されたKillip分類、血圧および心拍数のために、一次解析集団について提供される。これらの可変要素についての処置群の比較からのP値も提供される(これらのp値は説明目的のために提供されるのであって、統計解析モデルに含められるべきファクターを測定するためのいかなる形式的基準(formal basis)を定義するとも見なしてはならない。)。
治験薬への曝露期間の要約統計量は、処置群により、および適当ならば、処置群および投与量により計算される。
要約統計量は適当に提供される。正式の解析は計画されない。
一次効力可変要素
一次効力可変要素は、死亡までの時間である。これは、死亡日とランダム化日の差として、個々の非生存患者について計算される。
バルサルタン単独療法がカプトプリルより優れているか、または同程度であることが判明した場合、あるいはバルサルタンとカプトプリルの組合せがカプトプリルより優れていると判明した場合に、治験の主要目的は達成される。これらの試験について0.05以下の全体の有意水準を維持するために、全般的な有意水準0.0253(シダックの調整)を用いる;優越性仮説に関して両側検定が行われ、そして非劣等性仮説に関して片側検定が行われる。バルサルタン単独療法対カプトプリルの優越性および非劣等性の両方についての試験は、閉手順(24)の使用に基づいて、さらなる有意水準調整を必要としないことに注意せよ。
カプトプリルとバルサルタンとの間の一次比較のために、優越性仮説および非劣等性仮説の両方を正式に調査する。
である。この数値は、14.4%〜29.8%の95%信頼区間で、プラセボと比較したACEインヒビターの推定22.5%危険率便益を示唆していた、AIRE、TRACE、およびSAVE試験(4、8〜10)のメタ分析に基づいて選択された(セクション3.2参照)。かくして、Δ=0.13を用いることは、試験基準が達成された場合に、もっとも悪い場合においてさえ、バルサルタンがプラセボに対する有意な便益を証明し、そしてACEインヒビターの推定便益の半分近くが保存されていることを証明することを確実にする。この基準を達成するバルサルタンについて観察された最低の有効性は、カプトプリルより3%以上悪くはないものであることがさらに推定され得る。かくして、バルサルタンがカプトプリルと同程度有効であることを請求するためには、バルサルタンの推定危険率は、カプトプリルのそれよりも小さいか、またはカプトプリルのそれよりも約3%以上高くない(例えば、カプトプリルについて20%およびバルサルタンについて20.6%の総死亡率を治験の間に観察することに対応する)。
カプトプリルおよびバルサルタンの組合せとカプトプリル単独療法との間の一次比較のために、優越性試験が行われる。帰無仮説は、組合せ療法とカプトプリルとの間のリスク比(危険率)が1であることであり、それに対し、両側検定はリスク比が1ではないこと、すなわち
である。
主要変数ならびに他の事象発生までの時間の変数に関する比較のために、解析は、コックス回帰モデルを用いて行われる。個々の比較のための一次解析モデルは、処置群、年齢(連続的共変量として)、および過去の心筋梗塞の発生である。処置群ハザード関数(すなわち、一定の危険率)の比例性の推定を調査し、そしてあらゆる非比例性の一次解析結果についての意義が考慮される。補足的なログランク検定(supplemental logrank test)も行われる。探査解析を、他の潜在的に重要な予後因子の影響に取り組むために行う。
バルサルタン単独療法がカプトプリル単独療法よりも優れていると見なされるのは、一次解析集団および主要変数のコックス回帰分析を用いて、これらの処置群間の差が、2.53%の両側水準を用いて、バルサルタンに有利に、統計的に有意な場合である。
主要変数のため、複合的な死亡(composite death)、再梗塞、心不全での入院のために、記述的要約が提供され、そして探求的解析は、下記の要因:年齢、性別、種族、過去の心筋梗塞、高血圧、糖尿病、高脂血症または喫煙の前歴、ランダム化までの時間、Killip分類、梗塞の位置およびタイプ、指標心筋梗塞(index MI)時およびその前の冠動脈血管再生術、左心室機能不全または心不全のエビデンス、ランダム化前のβ−ブロッカー、アスピリン、ACEインヒビターまたはARBまたは血栓溶解剤の使用により定義されるサブグループにおける特異的な処置効果の可能性を調査するのに適当であると見なされる。
二次効力変数はセクション3.5.2において定義された。すべての複合エンドポイントに関して、結果変数(outcome variable)は、1を超える構成要素が治験中に起こったかどうかにかかわらず、該複合の少なくとも1つの構成要素の発生として定義される;かくして、個々の患者は解析において一回カウントされる。
二次変数解析は一次解析集団に基づく;心血管死亡率は、さらに、プロトコール遵守集団を用いて解析される。個々の二次効力変数は、一次変数について定義されたのと同じコックス回帰モデルを用いて解析される。患者一人あたりに複数の事象の発生を取り扱う可能性のあるさらなる追跡解析は、適当に考慮される。
すべての一次および二次効力変数について、治験完了までに事象が起きた患者のパーセンテージおよび二重盲検処置期間中に起きる事象のパーセンテージは、処置群により提供される。処置群による総死亡率は、また、上に記載された、主要サブグループを定義している変数の個々のレベルについて提供される。
安全性評価は、主に、試験薬物療法に関係すると治験責任医師により疑われる、予め定義された安全性および耐容性パラメーターならびに重篤な有害事象の頻度に基づいている。他の安全性データ(例えば、生命徴候)は、適当に考慮されそして要約される。
一次効力エンドポイントについての2つの形式的中間解析が行われる。第一および第二中間解析についてのカットオフ日は、試験完了前の標的総死亡数に関して、ほぼ等しく区切られる。かくして、中間解析は、900および1800の死亡者が報告された時に最も近いDSMBミーティングに一致して行われるように計画される。個々の中間解析について、解析されたデータセットは、カットオフ日前にランダム化された一次解析集団におけるすべての患者からなる。
薬剤経済学的データ
入院、在院日数、心血管処置の外来患者数および総在院日数についての情報を、3つの処置群のそれぞれについて評価する。解析は、個々の資源カテゴリー(resource category)についての記述統計を含む。適当な試験が、処置群間で資源活用が異なるかどうかを決定するために行われる。資源使用の解析を、臨床試験報告とは別個に文書化する。
クオリティーオブライフ評価は、特定の国々における本プロトコールの統合サブスタディ(integral substudy)である。処置群間のEuroQol(C)スコアの解析には、各処置群についての記述統計が含まれる。処置群間の比較は、共分散としてのベースラインEuroQol(C)スコアを用いる共分散の解析(ANCOVA)に基づく。クオリティーオブライフ解析の結果は、臨床試験報告とは別個に文書化される。
サンプルサイズの計算において、カプトプリル患者について6.9%の年間死亡率が推定される;これは、AIRE、SAVEおよびTRACE試験および同様のハイリスク集団の使用における結果に基づくものである(4、8〜10)。
カプトプリル単独療法に対するバルサルタンとカプトプリルの組合せの利点は、死亡リスクの15%〜17.5%の減少、すなわち、λ3=kλ1〔式中、kは0.825〜0.85である。〕であり得ることが仮説として取り上げられる。0.0253の両側有意差水準を用いて、これら2つの処置群において総計1700の一次イベントを得ることは、死亡リスクの17.5%の減少を検出するための95.4%の検出力、および15%の減少を検出するための85.9%の検出力を提供する(これらの計算は、計画されたO'Brien−Fleming中間解析スキームのための2%の調整を反映している。)。同じ検出力の結果が、バルサルタンの利点に関する同じ推定下で、カプトプリルに対するバルサルタンの優越性の証明に当てはまる。かくして、バルサルタンおよびカプトプリル単独療法処置群において1700イベントを必要とすることは、優越性仮説を試験するのに十分な検出力を提供すると考えられる。
非劣等性比較は、バルサルタンの真の利益(true benefit)が0〜2.5%の範囲内である場合、バルサルタンがカプトプリルと同程度有効であることを証明するのに適切な検定力を有することが望まれる。0.0253の片側有意水準を用いて、これら2つの処置群における総計1850の一次イベントは、バルサルタンがカプトプリルよりも実際的に2.5%優れている場合に88.1%の検定力、および死亡リスクがこれら2つの処置群において同一である場合に74.0%の検定力を提供する。
2つの先行するパラグラフにおける情報にしたがって、総計
1/2 (1700+1850+1850)=2700
のイベントは、主要目的を取り扱うのに適当な検定力を提供する(優越性の検定力は上で特定したよりも少し大きい。なぜなら、少しより多いイベント数が非劣等性仮説について必要とされるからである。)。上で言及した6.9%の年間死亡率に対応するコントロール群ハザード比、18ヶ月の登録期間、48ヶ月の総治験期間、ならびに脱落および中間解析計画対応する約7.5%のかさ上げ(inflation)を考慮すると、14,500人の患者(処置群ごとに約4833人)の登録が必要とされる。
本治験は、最大情報治験(maximum information trial)、すなわち治験期間が3つのすべての処置群を合わせたうちの、予め特定した数である2700人の患者が死亡するまでの治験として計画される。
7.1. 臨床的に注目に値する検査所見異常の基準
訪問スケジュール(セクション3.5.1.参照)において特定された血清クレアチニンを除いて、通常の検査室測定の結果はCRFに記録されない。患者の標準的ケアおよび評価の一部として得られた検査値は、試験薬物療法または試験エンドポイントの発生と関係があると疑われる重篤な有害事象を裏付けるために必要とされ得、そして患者の試験表(ソースドキュメント)に保持されるべきである。
EuroQol(C)機器(21〜23)を、クオリティーオブライフを評価するために使用する。
序論
左心室のサイズおよび形状における心筋梗塞後の形態学的変化は、左心室系再構成(left ventricular remodeling)と一般的に呼ばれるプロセスで起こり得る(26、27、28)。その後の数週から数ヶ月にわたって、拡張が非梗塞領域で起こり得、大きくなるにつれて左心室は全体としてより球形(globular)および球状(spherical)になる(29)。限定的または進行性左心室拡張(しばしば、再構成の代わりに使用される)は、心筋梗塞後の約3分の2の患者において示された(30)。これは最初の梗塞のサイズに依存し、そしてその後の罹病および死亡のリスクの有意な増加を伴う(31)。アンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビターは、動物モデルおよびヒトの治験の両方において左心室リモデリングを減弱することが示された(32、33、34)。複数の大規模臨床試験における心筋梗塞後のACEインヒビターの使用に伴う生存の有意な改善を、左心室系再構成の減弱のみでは説明できないが、複数の試験により、最大規模の左心室再構成を経験する患者は有害事象について最もリスクが高いことが示された(31)。同様に、生存および心室拡張(Survival and Ventricular Enlargement, SAVE)治験において、有害事象を経験した患者は、彼らがカプトプリルまたはプラセボを投与された場合、さらに再構成しやすい(35)。ACEインヒビター治療にもかかわらず、有害事象の増大および左心室拡張の両方のリスクがあるかなりの数の患者は、ACEインヒビター抵抗性の可能性が上昇している。
ACEインヒビターは心筋梗塞後の左心室系再構成を減弱させることが示されているが、アンギオテンシンレセプターブロッカーが左心室系再構成に対して同様の効果を有するか否かは、現在不明である。
一次目的
VALIANTのためのコア心エコー検査サブスタディの目的は、左心室系再構成に対するレニン−アンギオテンシン系の阻害に関して、3つのアプローチの差動効果を評価することである。次の一次仮説が試験される:
単独またはカプトプリルと組み合わせた、バルサルタンは、心筋梗塞後の左心室系再構成(左心室拡張終期容積の変化)の減弱においてカプトプリル単独よりも優れている。
次の二次仮説が扱われる:
単独またはカプトプリルと組み合わせた、バルサルタンは、心筋梗塞後の拡張終期容積の増大の減弱においてカプトプリル単独よりも優れている。
全体的サブスタディデザイン
サブスタディデザインは、主要VALIANT試験、実施例1のためのものと同一である。3つの心エコー検査が行われる:
VALIANTにおけるランダム化の24時間以内(主要VALIANT試験訪問1)
心筋梗塞後1ヶ月(±15日)(主要VALIANT試験訪問3)
心筋梗塞後20ヶ月(±20日)(主要VALIANT試験訪問9)
患者は、VALIANTに参加している選択試験サイトから登録される。すべてのVALIANT登録および除外基準が適用可能である。サイトがサブスタディへの参加開始を認められた後に、サブスタディ参加についての書面によるインフォームドコンセントを提供し、そして必要な時間枠内で画像診断できるすべての連続的ランダム化患者が登録される。サブスタディへの登録は、必要なサブスタディ総サンプルサイズが達成されるか、あるいは主要VALIANT試験への登録が完了または終了するかの、いずれかが起こるまで継続する。
総計1200人の患者が含まれる(セクション6.0、統計学的方法を参照)。これらの患者のうちの約500人が、エコー造影剤、OPTISON(登録商標)の投与を用いて試験される(セクション4.1、手順およびタイミング、OPTISONでの心筋コントラストエコー法の管理を参照)。
処置および盲検化は、主要VALIANT試験に登録されたすべての患者についてのものと同じである。心エコー検査サブスタディ患者のための追加的処置は存在しない。
それぞれの患者は、約20ヶ月、または主要VALIANT試験の完了もしくは終了の、いずれかが起こるまで参加するよう求められる。
4.1 手順およびタイミング
施設の同定および訓練
VALIANT試験に参加しているすべての国の施設は、心エコー検査サブスタディに参加するよう勧められる。VALIANTの心エコー図の取得を指示する心エコー図記録人(echocardiographer)をそれぞれのサイトにて同定する。個々のサイトは、VALIANT心エコー検査(これは、標準的心エコー検査の限定版である。)を行う心エコー検査技術者(超音波検査士)を同定する責任を有する。サイトには、VALIANT心エコー検査を取得する方法を詳細に記載した手順マニュアル(Procedure Manual)が提供される。心エコー検査サブスタディに参加している施設および患者は、ボランティアである。
一部の標準的心エコー検査が行われる(手順マニュアル参照)。すべての患者は、次の視野(view)で2−D心エコー検査を受ける:
胸骨傍長軸
胸骨傍短軸(僧帽弁レベル)
胸骨傍短軸(乳頭筋レベル)
心突4腔
心突5腔
心突2腔または心突長軸
ドップラー心エコー検査が心突4腔の視野において行われる。
心エコー造影剤OPTISON(登録商標)(MBI Inc. および Mallinckrodt, Inc.)が、約500人の患者において、左心室の不透明化および心内膜境界の明確化を改善するために使用される。OPTISONは、化学的に安定なガスのオクタフルオロプロパンを含有する平均直径2.0〜4.5μmのヒトアルブミンマイクロスフェアからなる心エコー造影剤である。該アルブミンマイクロスフェアは、ヒトアルブミンの通常の代謝経路により***される。OPTISONは、超音波との独特の相互作用により、心エコーコントラストを生成する。OPTISONは、米国および欧州連合(European Union)において、心内膜境界明確化用に認可されている。米国および欧州における一部のみのサイトがOPTISONコントラスト法を用いる。
胸骨傍長軸
胸骨傍短軸(僧帽弁レベル)
胸骨傍短軸(乳頭筋レベル)
心突4腔
心突5腔
心突2腔または心突長軸
ドップラー心エコー検査が心突4腔の視野において行われる。
サイトから得られた心エコーイメージを、スタンダードVHSまたはS−VHSビデオテープに記録する。光ディスク上のデジタルイメージは、コア研究室の事前承認がある場合にのみ認められる。コア研究室はオリジナルのビデオテープを必要とする。この試験は臨床およびVALIANT研究の両方の目的で必要とされ、VALIANTコア研究室はオリジナル試験を受け取らなければならず、そしてそのサイトは臨床目的の試験のコピーを自由に保持することができる。エコー症例記録表は、治験責任医師により記入され、そしてコア研究室まで個々のビデオテープと同行する(手順マニュアル参照)。ビデオに収められた試験は、クーリエ便(エコノミークラス)でコア研究室に送られる。シッピングラベル(shipping label)が提供される。すべてのビデオテープ(および他の媒体)は、心エコー検査コア研究室の管理下とされ、他の認められた補助的分析のVALIANT心エコー治験責任医師に利用可能となる。
コア研究室はすべての測定を行う。ビデオテープまたはデジタルフォーマットで受け取った心エコー図は、特注のオフライン分析システムを用いて、オフラインで分析される。
全心室サイズ(global ventricular size)および機能の評価:
左心室拡張終期および収縮終期容積の測定
複数の視野からの左心室拡張終期および収縮終期面積の測定
左心室駆出率および微少面積変化(fractional area change)の評価
局所壁運動の評価
センターラインアルゴリズムを用いる定量的局所壁運動
米国心エコー図学会(American Society of Echocardiography)の壁運動スコアリングシステムを用いる局所壁運動の定量的評価
運動不能/運動異常のセグメント長の測定
E波速度、A波速度、E波減速時間を含むドップラーパラメーターの測定
カラーフロードップラー(colorflow Doppler)による僧帽弁逆流の評価および等級付け
僧帽弁および中乳頭筋(mid-papilary muscle)の両方の面での胸骨傍短軸から、心内膜および心外膜の境界は、腔面積(cavity area)を得るために拡張終期および収縮終期においてデジタル化される。心外膜境界は、左心室の重量計算を可能にするためにデジタル化される。
次のパラメーターは一次データから計算される:
(心尖方向からの)左心室拡張終期および収縮終期容積
平均短軸腔面積(3つまでの短軸方向の平均から計算される)
平均心突腔面積(4腔および2腔方向の平均から計算される)
合計腔面積(平均短軸面積および平均心突面積の合計から計算される)
左心室重量は、2次元の情報を用いて米国心エコー図学会の勧めにしたがって計算される(J Am Soc Echocardiogr 1989;2:362)。
局所壁運動の評価は、2つの別個の方法で行われる。第1には、局所壁運動は、米国心エコー図学会のスコアリングシステムを用いて評価される。これには、個々の領域が半定量される16セグメントモデルを使用すること、通常の動揺病(kinesia)、運動低下症(hypokinesia)、運動不能症(akinesia)、および運動異常(dyskinesia)をスコアリングすることが含まれる。平均は、1より多い映像において明視化されたセグメントについて測定される。個々の患者の壁運動スコアは、個々のセグメントの平均により測定される。局所性の2つの測定、すなわち、すべての領域の平均を表す総壁運動異常インデックス、および壁運動変動性インデックス(これらにより、壁運動異常の領域が不連続的または全体的のいずれかであるかが測定される。)が計算される。
梗塞サイズは、心収縮期の梗塞の程度を追跡しているオペレーターにより直接的に測定される。梗塞領域は、(上記のような腔のデジタル化により得られた)総腔周囲に対する梗塞サイズの比として表される。梗塞セグメントは、短軸および心尖方向の両方において手動でデジタル化される。
カラーフロードップラーは、僧帽弁逆流を評価するために心突4腔方向から得られる。僧帽弁逆流は、米国心エコー図学会の基準にしたがって1+から4+として等級付けされる。
安全性評価は、主要VALIANT試験の一部として行われる。
このサブスタディの一部として得られるすべての心エコーデータは、コア研究室により管理および収集される。症例記録表(CRF)は心エコー図とともにコア研究室に送られ、そしてCRFからの対応するデータは、患者の心エコーデータ記録に入力される。最後に、心エコーデータは、VALIANTデータコーディネイティングセンターに送られ、メインVALIANTデータベースと合わせられる。CRFのコピーは、試験サイトにより保持される。
この試験の主要目的を満足するためには、1200人の患者が必要とされると見積もられる。このサンプルサイズの見積もりは、同様の治験での先の経験に基づく。0.05のαおよび0.90の検出力を仮定すると、サンプルサイズは、400人の患者のサンプルサイズのグループあたりの近似値を決定するために、HEART試験(23.4ml)からの標準偏差データを用いて、ベースラインから20ヶ月までの拡張終期のサイズにおける5.7mlの臨床的に対応する差を検出する能力に基づいて計算される(コア研究室において測定された再現性に関して、95%信頼区間の上限の150%)。変動性、したがってサンプルサイズは、収縮終期測定のそれよりも小さい。
治験に登録された3つの群のそれぞれについて、ベースラインから2つのその後の時点までの左心室サイズ(拡張期および収縮期容積)の変化の比較(一次エンドポイント)。
3つの処置群における左心室壁厚および重量の変化の評価および比較。
3つの処置群における拡張機能のパラメーターの評価。
心エコー測定と有害事象との間の関係の評価。
左心室サイズおよび機能におけるベースライン心エコーパラメーターとその後の変化との間の関係の評価。
Claims (20)
- 心筋梗塞後の心血管疾患の処置方法であって、それを必要とする患者に、ARBおよびACEインヒビターの組合せを含んでなる医薬組成物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
- ARBがバルサルタンであり、そしてACEインヒビターはカプトプリルである、請求項1に記載の方法。
- バルサルタンが約80mgの量で投与され、そしてカプトプリルは約20mgの量で投与される、請求項2に記載の方法。
- 心筋梗塞後の死亡率を減少させる方法であって、それを必要とする患者に、ARBおよびACEインヒビターの組合せを含んでなる医薬組成物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
- 心筋梗塞後の心血管系再構成を誘導する方法であって、それを必要とする患者に、ARBおよびACEインヒビターの組合せを含んでなる医薬組成物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
- ARBがバルサルタンであり、そしてACEインヒビターはカプトプリルである、請求項1に記載の方法。
- 心血管系再構成が心筋梗塞後の左心室拡張である、請求項5に記載の方法。
- ARBおよびACEインヒビターの量が、前のステップから増大する一連のステップでARBおよびACEインヒビターを投与することを含んでなる、用法。
- ARBがバルサルタンであり、そしてACEインヒビターはカプトプリルである、請求項8に記載の用法。
- それぞれのステップにおいて、朝および夕にARBを、そして朝、昼および夕にACEインヒビターを投与することを含んでなる、請求項9に記載の用法。
- ARBがバルサルタンであり、そしてACEインヒビターはカプトプリルである、請求項10に記載の用法。
- バルサルタンがステップIにおいて40mg、ステップIIにおいて40mg、ステップIIIにおいて80mgおよびステップIVにおいて160mgの1日用量で投与され、そしてカプトプリルがステップIにおいて37.5mg、ステップIIにおいて75mg、ステップIIIにおいて150mgおよびステップIVにおいて300mgで投与される、請求項11に記載の用法。
- ARBおよびACEインヒビターの投与量がそれぞれのステップごとに増加する一連のステップの1つに対応するARBおよびACEインヒビターの量を含んでなる投与パック。
- ARBがバルサルタンであり、そしてACEはカプトプリルであり、そしてそれぞれ1週間分の量が存在する、請求項13に記載の投与パック。
- ARBおよびACEインヒビターの量が4カ月分の量である、請求項13に記載の投与パックを含んでなる維持投与パック。
- 心筋梗塞(MI)後の心血管疾患の処置のための、医薬上許容される担体の存在下でARBインヒビターおよびACEインヒビターを含んでなる医薬組成物。
- 心筋梗塞後の心血管疾患の処置用医薬の製造のための、医薬上許容される担体の存在下でARBインヒビターおよびACEインヒビターを含んでなる医薬組成物の使用。
- ARBインヒビターがバルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、タソサルタンおよびテルミサルタンからなる群から選択される、請求項1〜17のいずれかに記載の医薬組成物、使用、方法、用法、投与パック。
- ACEインヒビターがベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリルからなる群から選択される、請求項1〜18のいずれかに記載の医薬組成物、使用、方法、用法、投与パック。
- ARBインヒビターがバルサルタンであり、そしてACEインヒビターはカプトプリルである、請求項1〜19のいずれかに記載の医薬組成物、使用、方法、用法、投与パック。
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