JP2004323433A - ５’−アシルオキシヌクレオシド化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】副生物の生成を抑制し、収率よく、簡便に、式［Ａ］で表される５’−アシルオキシヌクレオシド化合物を製造する方法の提供。
【解決手段】式［Ｉ］で表される２’，３’，５’−トリアシルオキシヌクレオシド化合物を、式［ＩＩ］で表わされるアルコール中、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群より選ばれる塩基を用いた選択的脱アシル化に付すことを特徴とする製造方法。
【化１】

（式中の各記号は明細書と同義である）
【選択図】 なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は５’−アシルオキシヌクレオシド化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式
【０００３】
【化５】

【０００４】
（式中、Ｒ^１は、アシル基を示し、Ｒ^４は、
【０００５】
【化６】

【０００６】
（式中、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、アラルキル基、置換されたアミノ基またはヒドロキシル基を示し、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を示す。）を示す。）で表される５’−アシルオキシヌクレオシド化合物は、デオキシ核酸誘導体などを製造する上で有用な化合物である。
【０００７】
５’−アシルオキシヌクレオシド化合物の製造方法として、例えば、２’位と３’位のヒドロキシル基をイソプロピリデン基などで保護し、次に５’位のヒドロキシル基をベンゾイル基、アセチル基等のアシル基で保護した後、イソプロピリデン基を除去する方法が報告されている（非特許文献１および２参照）。当該方法は、操作が煩雑であり、工程数も多いという問題点がある。
【０００８】
その他に、ヒドロキシルアミン酢酸塩／ピリジンで核酸誘導体（ヌクレオシド）を選択的脱アセチル化に付す方法（非特許文献３）、テトラヒドロフラン／ナトリウムメトキシドで核酸誘導体を選択的脱ベンゾイル化に付す方法（非特許文献４参照）が報告されている。前者は、ピリジン付加物、後者は、メトキシ体がそれぞれ副生してしまい、そのために収率が著しく低下するという問題があった。
このため、副生物の生成を抑制し、収率よく、簡便に、５’−アシルオキシヌクレオシド化合物を製造する方法の提供が望まれている。
【０００９】
【非特許文献１】
テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ），１９９０年，第４６巻、第９号，ｐ．３１０１
【非特許文献２】
テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ），１９６７年，第２３巻、第５号，ｐ．２３０１−３１３
【非特許文献３】
ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエティ パーキン トランサクション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ），１９８０年，ｐ．５６３−５７３
【非特許文献４】
テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ），１９８５年，第４１号，第２３巻，ｐ．５５０３−５５０６
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、副生物の生成を抑制し、収率よく、簡便に、５’−アシルオキシヌクレオシド化合物を製造する方法の提供である。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記の課題を解決すべく鋭意検討した。その結果、後記式［Ｉ］で表される２’，３’，５’−トリアシルオキシヌクレオシド化合物を、式［ＩＩ］で表わされるアルコール中、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群より選ばれる塩基を用いた脱アシル化に付すことにより、選択的に脱アシル化が進行し、副生物の生成を抑制し、収率よく、簡便に、５’−アシルオキシヌクレオシド化合物が製造できることを見出した。
即ち、本発明は以下の内容を含むものである。
（１） 式［Ｉ］
【００１２】
【化７】

【００１３】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、アシル基を示し、Ｒ^４は、
【００１４】
【化８】

【００１５】
（式中、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、アラルキル基、置換されたアミノ基またはヒドロキシル基を示し、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を示す。）を示す。）
で表される２’，３’，５’−トリアシルオキシヌクレオシド化合物（以下、単に２’，３’，５’−トリアシルオキシヌクレオシド化合物と略す。）を、式［ＩＩ］
【００１６】
【化９】

【００１７】
（式中、Ｒ^５は、水素原子、アルコキシ基または置換されていてもよいアリールオキシ基を示す。）
で表わされるアルコール中、
アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群より選ばれる塩基を用いた選択的脱アシル化に付すことを特徴とする、式［Ａ］
【００１８】
【化１０】

【００１９】
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される５’−アシルオキシヌクレオシド化合物（以下、単に５’−アシルオキシヌクレオシド化合物と略す。）の製造方法。
（２） 式［ＩＩ］のアルコールが、エタノール、２−メトキシエタノールおよび２−ブトキシエタノールからなる群より選ばれる上記（１）の製造方法。
（３） 塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシドおよび炭酸カリウムからなる群より選ばれる上記（１）の製造方法。
【００２０】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明におけるＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立してアシル基を示す。ここでいうアシル基とは、炭素数が、通常１〜２０、好ましくは２〜８のアシル基であり、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなどが挙げられ、好ましくはアセチルである。
【００２１】
本発明におけるＸは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、アラルキル基、置換されたアミノ基またはヒドロキシル基を示し、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を示す。
ここでいうハロゲン原子とは、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、Ｘにおいては塩素原子が好ましく、Ｙにおいても塩素原子が好ましい。
ここでいうアルキル基とは、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、好ましい炭素数は１〜１０であり、より好ましくは１〜３である。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基などが挙げられ、中でもメチルが好ましい。
【００２２】
ここでいうアラルキル基とは、アルキル部が直鎖状または分岐鎖状であり、好ましい炭素数が１〜５、より好ましくは１であり、アリール部が好ましい炭素数が６〜１０、より好ましくは６〜８であるアラルキル基である。好ましい例としては、ベンジルなどが挙げられる。
【００２３】
ここでいうアリール基とは、好ましい炭素数が６〜１０、より好ましくは６〜８のアリール基である。好ましい例としてはフェニル基などが挙げられる。
【００２４】
置換されたアミノ基とは、下記置換基などによりモノ置換またはジ置換されたアミノ基のことである。ジ置換アミノ基は、その置換基が同一でも異なっていてもよい。置換基としては、例えば、アシル基（炭素数１〜７が好ましく、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイルなどが挙げられ、特にアセチルが好ましい。）、アルキル基（上記と同義であり、特にメチル、エチルが好ましい。）、アリール基（上記と同義であり、特にフェニルが好ましい。）、アラルキル基（上記と同義であり、特にベンジルが好ましい。）などが挙げられる。置換されたアミノ基の例示としては、アセチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノなどが挙げられ、中でもアセチルアミノ、ベンジルアミノが好ましい。
【００２５】
本発明におけるＲ^５は、水素原子、アルコキシ基または置換されていてもよいアリールオキシ基を示す。ここでいうアルコキシ基は、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、好ましい炭素数は１〜１０であり、より好ましくは１〜４である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシなどが挙げられ、中でもメトキシおよびｎ−ブトキシが好ましい。
ここでいう置換されていてもよいアリールオキシ基は、アリール部が上記アリールと同義であるアリールオキシ基であり、置換基としては、例えばハロゲン原子（上記と同義）などが挙げられる。具体的には、フェノキシ、クロロフェノキシ、ブロモフェノキシなどが挙げられ、好ましくはフェノキシである。
【００２６】
５’−アシルオキシヌクレオシド化合物の製造方法
本発明における５’−アシルオキシヌクレオシド化合物の製造方法は、２’，３’，５’−トリアシルオキシヌクレオシド化合物を、式［ＩＩ］のアルコール中、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群より選ばれる塩基を用いた選択的脱アシル化に付すことを特徴とする。
【００２７】
具体的には、２’，３’，５’−トリアシルオキシヌクレオシド化合物の上記特定アルコールの溶液に、上記特定塩基を添加し、撹拌する。塩基はそのまま添加することも、溶液として添加することもできる。
【００２８】
５’−アシルオキシヌクレオシド化合物の製造に用いる溶媒は、式［ＩＩ］
【００２９】
【化１１】

【００３０】
（式中、Ｒ^５は前記と同義である。）
で表わされるアルコールであることが必須である。本発明においては、当該アルコールから選ぶ溶媒は１種の場合だけでなく、２種以上である場合も包含する。
【００３１】
好ましい式［ＩＩ］のアルコールとしては、エタノール、２−メトキシエタノールおよび２−ブトキシエタノールからなる群より選択される。例えば、エタノール単独、エタノールと２−メトキシエタノールとの混合溶媒、エタノールと２−ブトキシエタノールとの混合溶媒などが挙げられる。式［ＩＩ］のアルコールの使用量は、重量比で、好ましくは２’，３’，５’−トリアシルオキシヌクレオシド化合物の１〜５０倍であり、より好ましくは２〜１０倍である。
【００３２】
５’−アシルオキシヌクレオシド化合物の製造に用いる塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群より選ばれることが必須である。ここでいうアルカリ金属水酸化物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムであり、アルカリ金属アルコキシドとしては、例えば、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、ナトリウムメトキシドであり、アルカリ金属炭酸塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムである。中でも、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシドおよび炭酸カリウムからなる群より選ばれる塩基が好ましい。
【００３３】
塩基の使用量は、モル比で、好ましくは２’，３’，５’−トリアシルオキシヌクレオシド化合物の０．０１〜０．５倍であり、より好ましくは０．０３〜０．２倍である。
【００３４】
塩基を溶液として添加する場合の溶媒としては、水以外の溶媒であれば特に限定されない。例えば、上記式［ＩＩ］のアルコールを用いてもよい。塩基を溶液として添加する場合、塩基をこれらの溶媒の１種または２種以上用いて溶解し、濃度が好ましくは１〜３０重量％、好ましくは２〜１５重量％となるように調整する。溶媒として、エタノール、２−メトキシエタノールまたは２−ブトキシエタノール等の式［ＩＩ］のアルコールを用いる場合、その使用量も、上記「式［ＩＩ］のアルコールの使用量」に加算される。
【００３５】
本発明の５’−アシルオキシヌクレオシド化合物の製造は、通常−１０〜４０℃、好ましくは０〜１５℃で、通常反応開始直後〜１０時間、好ましくは１〜５時間で終了する。
【００３６】
本発明の方法にて得られた５’−アシルオキシヌクレオシド化合物は、常法により単離精製することができる。例えば、反応液を酸（例えば、酢酸など）を用いて中和後、濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。
【００３７】
原料として用いる２’，３’，５’−トリアシルオキシヌクレオシド化合物は、例えば、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍ．， （１９９１）， ２６４−２６８に記載の方法によって製造することができる。例えば、原料の１つである２’，３’，５’−トリアセチル−６−クロロプリンリボシドは、溶媒中、２’，３’，５’−トリアセチルイノシンに塩化チオニルを滴下し、還流撹拌後、常法にて後処理することにより製造することができる。
【００３８】
本発明の５’−アシルオキシヌクレオシド化合物は、例えばＳｙｎｌｅｔｔ， （１９９１）， ７５３やＪ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ １９８９．， １１１．， ８５０２−８５４０などに記載の方法に準じることにより、抗ウイルス活性を有するデオキシ核酸化合物に誘導することができる。
【００３９】
【実施例】
以下に実施例により本発明を更に詳細に説明する。もちろん本実施例は本発明を何ら限定するものではない。
調製例１
２’，３’，５’−トリアセチル−６−クロロプリンリボシド
２’，３’，５’−トリアセチルイノシン（２０ ｇ）をクロロホルム（１６０ ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７ ｇ）中に加え、塩化チオニル（１９．９ ｇ）を滴下し、還流下にて３時間撹拌した。氷浴で冷却しながら水（２００ ｍｌ）を加えて１時間撹拌した後、分液した。５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、２’，３’，５’−トリアセチル−６−クロロプリンリボシド（２４．４ ｇ）を油状物として得た。
２’，３’，５’−トリアセチル−６−クロロプリンリボシド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：δ２．１０（３Ｈ，ｓ）， ２．１２（３Ｈ，ｓ）， ２．１７（３Ｈ，ｓ）， ４．３７−４．５１（３Ｈ，ｍ）， ５．６４−５．６７（１Ｈ，ｍ）， ５．９４−５．９７（１Ｈ，ｍ）， ６．２４−６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ８．３０（１Ｈ，ｓ）， ８．７９（１Ｈ，ｓ）．
【００４０】
実施例１
５’−アセチル−６−クロロプリンリボシド
２’，３’，５’−トリアセチル−６−クロロプリンリボシド（５．０ ｇ、１２．１ ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（２６ ｍｌ）に溶解し、氷冷下にて５重量％水酸化ナトリウム−エタノール溶液（０．４ ｇ）を添加し、４時間撹拌した。酢酸（０．１ ｇ）を加え、反応液を濃縮乾固した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）にて精製し、これを濃縮乾固したところ、標題化合物（３．０１ ｇ、９．１ ｍｍｏｌ、７５％）の白色結晶を得た。
５’−アセチル−６−クロロプリンリボシド
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）：δ２．０７（３Ｈ，ｓ）， ４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ４．３６−４．５６（４Ｈ，ｍ）， ４．７３−４．７７（１Ｈ，ｍ）， ５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ８．４０（１Ｈ，ｓ）， ８．７１（１Ｈ，ｓ）．
【００４１】
実施例２
５’−アセチル−６−クロロプリンリボシド
２’，３’，５’−トリアセチル−６−クロロプリンリボシド（８３０ ｍｇ）をエタノール（４．５ ｍｌ）に溶解し、氷冷下にて５重量％水酸化ナトリウム−エタノール溶液（６５ ｍｇ）を添加し、４時間撹拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析したところ、標題化合物が収率７７％で生成していることを確認した。
【００４２】
実施例３
５’−アセチル−６−クロロプリンリボシド
２’，３’，５’−トリアセチル−６−クロロプリンリボシド（８２０ ｍｇ）をエタノール（４ ｍｌ）に溶解し、室温下にて炭酸カリウム（５６ ｍｇ）を添加し、４時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣ分析したところ、標題化合物が収率７７％で生成していることを確認した。
【００４３】
実施例４
５’−アセチル−６−クロロプリンリボシド
２’，３’，５’−トリアセチル−６−クロロプリンリボシド（５２０ ｍｇ）を２−ブトキシエタノール（３ ｍｌ）に溶解し、氷冷下にて２重量％水酸化ナトリウム−エタノール溶液（４４ ｍｇ）を添加し、４時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣ分析したところ、標題化合物が収率８２％で生成していることを確認した。
【００４４】
実施例５
５’−アセチル−６−クロロプリンリボシド
２’，３’，５’−トリアセチル−６−クロロプリンリボシド（８３０ ｍｇ）をエタノール（４．５ ｍｌ）に溶解し、氷冷下にて２１重量％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（２６ ｍｇ）を添加し、３時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣ分析したところ、標題化合物が収率７６％で生成していることを確認した。
【００４５】
参考例１
２’，３’，５’−トリアセチル−６−クロロプリンリボシド（６５５ ｍｇ）をピリジン（４ ｍｌ）に溶解し、氷冷下にてヒドロキシアミン酢酸塩（１３ ｍｇ）を添加し、４時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣ分析したところ、５’−アセチル−６−クロロプリンリボシドの生成は全くみられず、生成物は６−ピリジルプリンリポシドであることを確認した。
【００４６】
参考例２
２’，３’，５’−トリアセチル−６−クロロプリンリボシド（８００ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ ｍｌ）に溶解し、氷冷下にてナトリウムメトキシド（１５８ ｍｇ）を添加し、４時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣ分析したところ、５’−アセチル−６−クロロプリンリボシドの生成は全くみられず、生成物は６−メトキシプリンリポシドであることを確認した。
【００４７】
【発明の効果】
本発明により、副生物の生成を抑制し、収率よく、簡便に、５’−アシルオキシヌクレオシド化合物を製造することができる。

Claims (3)

1. 式［Ｉ］
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して、アシル基を示し、Ｒ^４は、
   

   

   （式中、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、アラルキル基、置換されたアミノ基またはヒドロキシル基を示し、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を示す。）を示す。）
   で表される２’，３’，５’−トリアシルオキシヌクレオシド化合物を、式［ＩＩ］
   

   

   （式中、Ｒ^５は、水素原子、アルコキシ基または置換されていてもよいアリールオキシ基を示す。）
   で表わされるアルコール中、
   アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ金属炭酸塩からなる群より選ばれる塩基を用いた選択的脱アシル化に付すことを特徴とする、式［Ａ］
   

   

   （式中、各記号は前記と同義である。）で表される５’−アシルオキシヌクレオシド化合物の製造方法。
2. 式［ＩＩ］のアルコールがエタノール、２−メトキシエタノールおよび２−ブトキシエタノールからなる群より選ばれる請求項１記載の製造方法。
3. 塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシドおよび炭酸カリウムからなる群より選ばれる請求項１記載の製造方法。