JP2004307460A - Malonic acid derivative - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なマロン酸誘導体並びにその薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルに関する。
【０００２】
また、本発明は、優れたプロテイン・チロシン・ホスファターゼ阻害作用（例えば、プロテイン・チロシン・ホスファターゼ−１Ｂ阻害作用）、インスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、脂質低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用を有するマロン酸誘導体並びにその薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルに関する。
【０００３】
更に本発明は、マロン酸誘導体並びにその薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、悪性腫瘍、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、免疫不全、炎症性疾患、神経障害、神経変性疾患、感染症等の治療薬及び／又は予防薬（好適には糖尿病の治療薬及び／又は予防薬である。）に関する。
【０００４】
更に、本発明は上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防剤若しくは治療剤、上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防若しくは治療のための組成物、上記疾病の予防若しくは治療のための医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記化合物の薬理的な有効量を温血動物（好適には人間である。）に投与する上記疾病の予防若しくは治療方法に関する。
【０００５】
【従来の技術】
プロテイン・チロシン・ホスファターゼ（以下、ＰＴＰと略すことがある）及びプロテイン・チロシン・キナーゼによる可逆的なチロシンリン酸化は細胞の増殖、形質転換、分化、細胞死、代謝、遺伝子発現、免疫反応などにおける情報伝達の主要な過程の一つであると考えられている。
【０００６】
ＰＴＰ−１Ｂ、ＬＡＲ（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ−ｒｅｌａｔｅｄ）ＰＴＰ、ＬＲＰなどのＰＴＰはチロシンリン酸化されたインスリン受容体を脱リン酸化することにより、インスリン受容体の抑制性の調節を行っていることが報告されている（例えば、非特許文献１参照。）。さらに、ＰＴＰ−１Ｂ欠損マウスでインスリン感受性が増強されていることも報告されている（例えば、非特許文献２参照。）。従って、ＰＴＰ阻害剤は糖尿病、耐糖能不全、高脂血症などのインスリン作用の不足に起因する疾患及びインスリン抵抗性を生じる多嚢胞卵巣症候群などの疾患の治療薬になると考えられている。
【０００７】
ＰＴＰの１つであるＣＤ４５はＴ細胞の活性化に関係し、（例えば、非特許文献３参照。）さらに、マスト細胞の脱顆粒との関連も報告されている（例えば、非特許文献４参照。）。また、ＳＨＰ−１（ＰＴＰ−１Ｃ）は免疫細胞の形成における抑制性の調節との関連が報告されている（例えば、非特許文献５及び６参照。）。従って、ＰＴＰ阻害剤は自己免疫疾患及びアレルギー疾患の治療薬又は免疫賦活薬として利用できると考えられている。
【０００８】
ＰＴＰ−１Ｂは、その過剰発現と癌との関連が報告されている（例えば、非特許文献７参照。）。従って、ＰＴＰ阻害剤は乳癌、卵巣癌などの悪性腫瘍の治療薬になると考えられている。
【０００９】
ＰＴＰ−１Ｃ及びＳＨＰＴＰ２などのＰＴＰはｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒやｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒの活性化との関連が報告されている（例えば、非特許文献８及び９参照。）。従って、ＰＴＰ阻害剤は関節炎の治療薬になると考えられている。
【００１０】
ＰＴＰ はＹｅｒｓｉｎｉａやワクシニアウイルスなどの病原性との関連が報告されている（例えば、非特許文献１０参照。）。従って、ＰＴＰ阻害剤は感染症治療薬になると考えられている。
【００１１】
ＰＴＰは神経の発生や分化及び神経系の機能維持への関与が報告されている（例えば、非特許文献１１及び１２参照。）。神経にはＳＴＥＰやＰＴＰＢＲ７やＲＰＴＰ（レセプター型チロシンホスファターゼ）βなど神経特異的に発現しているＰＴＰがあり、その他ＰＴＰ−１ＢやＬＡＲやＰＴＰαなどのように広範な組織細胞に分布するＰＴＰも、数多く発現している（例えば、非特許文献１３参照。）。また神経栄養因子の受容体はインスリンと同様に自己リン酸化によってその作用を伝え、ＳＨＰ−１などのＰＴＰによってその作用が負に調節されていると考えられている（例えば、非特許文献１４参照。）。従ってＰＴＰの阻害剤は、中枢および末梢の神経変性疾患や神経障害の治療薬になると考えられている
ＰＴＰ−１ＢはＩＧＦ−１（インスリン様増殖因子１型）受容体の脱リン酸化を行うと報告されている（例えば、非特許文献１５参照。）。成長や骨形成におけるＩＧＦ−１の役割は広く知られており、従って、ＰＴＰ阻害剤は、成長障害や小人症、骨形成不全や骨粗しょう症などの治療薬になると考えられている。
【００１２】
しかしながら、現在ＰＴＰの阻害剤として知られているバナジウム誘導体やホスホチロシン誘導体などは、阻害活性の特異性や細胞内への透過性、毒性などに問題があり、実用化には至っていない。
【００１３】
【非特許文献１】
「バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ）」（英国）、１９９２年、２８４巻、ｐ．５６９
【非特許文献２】
「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」（米国）、１９９９年、２８３巻、ｐ．１５４４
【非特許文献３】
「アニュアル・レビュー・オブ・イムノロジー（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）」（米国）、１９９４年、１２巻、ｐ．８５
【非特許文献４】
「ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」（米国）、１９９４年、１８０巻、ｐ．４７１
【非特許文献５】
「セル（Ｃｅｌｌ）」（米国）１９９３年、７３巻、ｐ．１４４５
【非特許文献６】
「ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）」（米国）１９９３年、４巻、ｐ．１２４
【非特許文献７】
「ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）」（英国）１９９４年、８６巻、ｐ．３７２
【非特許文献８】
「モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）」（米国）１９９４年、１４巻、ｐ．５０９
【非特許文献９】
「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（米国）１９９６年、２７１巻、ｐ．１０３８５
【非特許文献１０】
「セミナーズ・イン・セル・バイオロジー（Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、（英国）１９９３年、４巻、ｐ．３８９
【非特許文献１１】
「バイオエッセイズ（Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ）」（英国）１９９８年、２０巻、ｐ．４６３
【非特許文献１２】
「細胞工学」１９９７年、１６巻、ｐ．２３３
【非特許文献１３】
「蛋白質核酸酵素」１９９７年、４２巻、ｐ．４４６
【非特許文献１４】
「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（米国）１９９５年、２７０巻、ｐ．２５６２９
【非特許文献１５】
「モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）」（米国）２００２年、２２巻、ｐ．１９９８
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、高い安全性と、優れた特異性を有するＰＴＰ阻害剤の開発を目的として鋭意研究を行い、新規マロン酸誘導体が優れたＰＴＰ（例えば、ＰＴＰ−１Ｂ）阻害作用、インスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、脂質低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用を有し、さらにＰＴＰに起因する疾患、例えば、糖尿病、高脂血症、肥満症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、乳癌などの悪性腫瘍、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、免疫不全、神経障害および神経変性疾患、感染症等の治療薬または予防薬として有用であることを見出して、本発明を完成した。
【００１５】
即ち、本発明は、ＰＴＰに起因する疾患、例えば、高血糖症、耐糖能不全（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ： ＩＧＴ）状態、インスリン抵抗性非耐糖能不全（ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｎｏｎ−ＩＧＴ： ＮＧＴ）状態、高脂血症、肥満症、高血圧症、骨粗鬆症、膵炎、悪液質、脂肪肝、糖尿病合併症（例えば網膜症、腎症、白内障、冠動脈疾患等である。）、動脈硬化症、白内障、妊娠糖尿病（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ： ＧＤＭ）、多嚢胞卵巣症候群（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＰＣＯＳ）のようなインスリン抵抗性に起因する疾病、炎症性疾患（例えば骨関節炎、疼痛、発熱、炎症性腸炎等）、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、ＧＩ潰瘍、心血管性疾患（例えば虚血性心疾患等である。）、アテローム性動脈硬化症および虚血性疾患により惹起される細胞損傷（例えば卒中により惹起される脳損傷等である。）、免疫不全、自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性強皮症、混合型結合組織病、橋本病、潰瘍性大腸炎、特発性Ａｄｄｉｓｏｎ病、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、多発性筋炎、水疱性類天疱瘡、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、ＣＲＥＳＴ症候群等である。）、悪性腫瘍（例えば乳癌、卵巣癌等である。）、末梢ならびに中枢の神経障害、アルツハイマー病などの神経変性疾患、感染症等の治療薬または予防薬として有用なマロン酸誘導体並びにその薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルを提供する。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）
下記一般式（Ｉ’）
【００１７】
【化８】
［式中、Ａｒは６乃至１０員芳香環基を示し、Ａは単結合、メチレン又は炭素数１〜３個のオキシアルキレンを示し、Ｗ１は単結合、オキシアルキレン、カルボニル、酸素原子又はアミド結合を示し、Ｗ２は単結合、フェニレン、フェニレンオキシ、フェニレンカルボニル又はメチレンカルボニルを示し、Ｘは酸素原子又はメチレンを示し、Ｚは水素原子又はフッ素原子を示し、Ｒ１は炭素数５〜２０個の直鎖のアルキル基、炭素数７〜２０個の直鎖のアルケニル基、炭素数７〜２０個の直鎖のアルカジエニル基、ピペラジニル基（該ピペラジニル基は、炭素数１〜６個のアルキル基又は炭素数７〜１３個のアラルキル基により置換されていても良い）、ピペリジニル基（該ピペリジニル基は、炭素数１〜６個のアルキル基又は炭素数７〜１３個のアラルキル基により置換されていても良い）又はフェニル基（該フェニル基は、炭素数１〜６個のアルキル基又は炭素数１〜６個のカルボキシル基により置換されていても良いアルコキシ基により置換されていても良い）を示し、Ｒ２はＷ１と一緒に環を形成していても良いか、水素原子、水酸基又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎａ−ＣＯＯＨ（ｎａは１乃至６の整数を示す）を示し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜６個のアルキル基、炭素数１〜６個のアルコキシ基（該アルコキシ基はカルボキシル基により置換されていても良い）又はカルボキシル基を示し、Ａｒは芳香環を示し、ｋは１乃至３の整数を示す。］
で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（２）
下記一般式（Ｉａ’）
【００１９】
【化９】
［式中、Ｘは酸素原子又はメチレンを示し、Ｚは水素原子又はフッ素原子を示し、Ｒ１は炭素数５〜２０個の直鎖のアルキル基、炭素数７〜２０個の直鎖のアルケニル基、炭素数７〜２０個の直鎖のアルカジエニル基、ピペラジニル基（該ピペラジニル基は、炭素数１〜６個のアルキル基又は炭素数７〜１３個のアラルキル基により置換されていても良い）、ピペリジニル基（該ピペリジニル基は、炭素数１〜６個のアルキル基又は炭素数７〜１３個のアラルキル基により置換されていても良い）又はフェニル基（該フェニル基は、炭素数１〜６個のアルキル基又は炭素数１〜６個のカルボキシル基により置換されていても良いアルコキシ基により置換されていても良い）を示し、Ｒ２は水素原子、水酸基又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎａ−ＣＯＯＨ（ｎａは１乃至６の整数を示す）を示し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜６個のアルキル基、炭素数１〜６個のアルコキシ基又はカルボキシル基を示す。］
で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（３）
下記一般式（Ｉｂ’）
【００２１】
【化１０】
［式中、Ｘは酸素原子又はメチレンを示し、Ｚは水素原子又はフッ素原子を示し、Ｒ１は炭素数５〜２０個の直鎖のアルキル基、炭素数７〜２０個の直鎖のアルケニル基、炭素数７〜２０個の直鎖のアルカジエニル基、ピペラジニル基（該ピペラジニル基は、炭素数１〜６個のアルキル基又は炭素数７〜１３個のアラルキル基により置換されていても良い）、ピペリジニル基（該ピペリジニル基は、炭素数１〜６個のアルキル基又は炭素数７〜１３個のアラルキル基により置換されていても良い）又はフェニル基（該フェニル基は、炭素数１〜６個のアルキル基又は炭素数１〜６個のカルボキシル基により置換されていても良いアルコキシ基により置換されていても良い）を示し、Ｒ２は水素原子、水酸基又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎａ−ＣＯＯＨ（ｎａは１乃至６の整数を示す）を示し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜６個のアルキル基、炭素数１〜６個のアルコキシ基又はカルボキシル基を示す。］
で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（４）
下記一般式（Ｉ）
【００２３】
【化１１】
［式中、Ｘは酸素原子又はメチレンを示し、Ｒ１は炭素数７〜２０個の直鎖のアルキル基、炭素数７〜２０個の直鎖のアルケニル基、又は炭素数７〜２０個の直鎖のアルカジエニル基を示し、Ｒ２は水素原子、水酸基又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎａ−ＣＯＯＨ（ｎａは１乃至６の整数を示す）を示し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜６個のアルキル基、炭素数１〜６個のアルコキシ基又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎｂ−ＣＯＯＨ（ｎｂは１乃至６の整数を示す）を示し、ｍは０又は１を示す。］
で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（５）
下記一般式（Ｉａ）
【００２５】
【化１２】
［式中、Ｘは酸素原子又はメチレンを示し、Ｒ１は炭素数７〜２０個の直鎖のアルキル基、炭素数７〜２０個の直鎖のアルケニル基、又は炭素数７〜２０個の直鎖のアルカジエニル基を示し、Ｒ２は水素原子、水酸基又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎａ−ＣＯＯＨ（ｎａは１乃至６の整数を示す）を示し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜６個のアルキル基、炭素数１〜６個のアルコキシ基又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎｂ−ＣＯＯＨ（ｎｂは１乃至６の整数を示す）を示す。］
で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（６）
上記（１）乃至（５）において、Ｘが酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（７）
上記（１）乃至（６）において、Ｒ１が炭素数７〜２０個の直鎖のアルキル基、又は炭素数７〜２０個の直鎖のアルケニル基である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（８）
上記（１）乃至（６）において、Ｒ１が炭素数１０〜１５個の直鎖のアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（９）
上記（１）乃至（６）において、Ｒ１がｎ−ペンタデシル基である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（１０）
上記（１）乃至（９）において、Ｒ２が水素原子又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨである化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（１１）
上記（１）乃至（９）において、Ｒ２が水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（１２）
上記（１）乃至（１１）において、Ｒ３が水素原子、メチル基又はメトキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（１３）
上記（１）乃至（１２）において、Ｒ３が水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（１４）
下記一般式（Ｉｂ）
【００２７】
【化１３】
［式中、Ｘは酸素原子又はメチレンを示し、Ｒ１は炭素数７〜２０個の直鎖のアルキル基、炭素数７〜２０個の直鎖のアルケニル基、又は炭素数７〜２０個の直鎖のアルカジエニル基を示し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜６個のアルキル基、炭素数１〜６個のアルコキシ基又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎｂ−ＣＯＯＨ（ｎｂは１乃至６の整数を示す）を示す。］
で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（１５）
上記（１４）において、Ｘがメチレンである化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（１６）
上記（１４）又は（１５）において、Ｒ１がｎ−ペンタデシル基である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（１７）
上記（１４）乃至（１６）において、Ｒ３が水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（１８）
下記一般式（Ｉｃ）
【００２９】
【化１４】
［式中、Ｘは酸素原子又はメチレンを示し、Ｒ１は炭素数７〜２０個の直鎖のアルキル基、炭素数７〜２０個の直鎖のアルケニル基、又は炭素数７〜２０個の直鎖のアルカジエニル基を示し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜６個のアルキル基、炭素数１〜６個のアルコキシ基又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎｂ−ＣＯＯＨ（ｎｂは１乃至６の整数を示す）を示す。］
で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（１９）
上記（１８）において、Ｘがメチレンである化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（２０）
上記（１８）又は（１９）において、Ｒ１がｎ−ペンタデシル基である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（２１）
上記（１８）乃至（２０）において、Ｒ３が水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（２２）
２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸、２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸、２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（ヒドロキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸、２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（２−ヒドロキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸、２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（３−ヒドロキシカルボニルプロピルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸、２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシカルボニルブチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸、２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−［２−（ヒドロキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、２−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノカルボニル−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸又はその薬理上許容される塩若しくはエステル、
（２３）
上記（１）乃至（２２）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルを含有する医薬である。
本発明において、「炭素数１〜６個のアルキル基」とは、炭素原子を１個乃至６個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルを挙げることができる。Ｒ３においては、好適には炭素数１〜３個のアルキル基であり、最も好適にはメチル基である。
【００３１】
本発明において、「炭素数７〜２０個の直鎖のアルキル基」とは、炭素原子を７個乃至２０個有する直鎖状のアルキル基であり、例えば、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、ｎ−エイコシルを挙げることができる。Ｒ１においては、好適には炭素数１０〜１５個の直鎖のアルキル基であり、最も好適にはｎ−ペンタデシル基である。
【００３２】
本発明において、「炭素数１〜６個のアルコキシ基」とは、炭素原子を１個乃至６個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が酸素原子と結合した基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブチルオキシ、３−メチルブチルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシを挙げることができる。Ｒ３においては、好適には炭素原子を１個〜４個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、最も好適にはメトキシ基である。
【００３３】
本発明において「炭素数１〜３個のオキシアルキレン基」とは、炭素数１〜３個のアルキレン基が酸素原子と結合した基であり、例えばオキシメチレン、オキシエチレン又はオキシプロピレン基が挙げられる。Ａにおいては好適にはオキシメチレン基である。
【００３４】
本発明において「炭素数７〜１３個のアラルキル基」とは、１又は２個のアリール基が前記アルキル基に結合した基であり、例えばベンズヒドリル、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル又はジフェニルメチルを挙げることができる。Ｒ１においては、好適にはベンズヒドリル基である。
本発明において、「炭素数７〜２０個の直鎖のアルケニル基」とは、炭素原子を７個乃至２０個有する直鎖状のアルケニル基であり、例えば、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニルを挙げることができる。Ｒ１においては、好適には炭素数１０〜２０個の直鎖のアルケニル基であり、さらに好適には炭素数１５〜２０個の直鎖のアルケニル基であり、最も好適にはヘプタデセニル基である。
【００３５】
本発明において、「炭素数７〜２０個の直鎖のアルカジエニル基」とは、炭素原子を７個乃至２０個有する直鎖状のアルカジエニル基であり、例えば、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル、ウンデカジエニル、ドデカジエニル、トリデカジエニル、テトラデカジエニル、ペンタデカジエニル、ヘキサデカジエニル、ヘプタデカジエニル、オクタデカジエニル、ノナデカジエニル、エイコサジエニルを挙げることができる。Ｒ１においては、好適には炭素数１０〜２０個の直鎖のアルカジエニル基であり、さらに好適には炭素数１３〜１７個の直鎖のアルカジエニル基である。
【００３６】
本発明において「６乃至１０員芳香環基」とは、例えば、フェニル、ナフチルのような芳香族炭化水素基、ピリジル、キノリルのような複素環基を示し、Ａｒは好適にはフェニル基である。
本発明において、Ａは、好適には、単結合である。
【００３７】
本発明において、Ａｒは、好適には、フェニル基である。
【００３８】
本発明において、Ｗ１は、好適には、単結合又は酸素原子である。
【００３９】
本発明において、Ｗ２は、好適には、単結合である。
【００４０】
本発明において、Ｚは、好適には、フッ素原子である。
【００４１】
本発明において、ｋは、好適には、１又は２である。
【００４２】
本発明において、Ｒ１は、好適には炭素数７〜２０個の直鎖のアルキル基、炭素数７〜２０個の直鎖のアルケニル基、又は炭素数７〜２０個の直鎖のアルカジエニル基であり、さらに好適には炭素数１０〜１７個の直鎖のアルキル基、炭素数１０〜１７個の直鎖のアルケニル基、又は炭素数１０〜１７個の直鎖のアルカジエニル基であり、より好適には炭素数１０〜１５個の直鎖のアルキル基、炭素数１７個の直鎖のアルケニル基であり、最も好適には、ｎ−ペンタデシル基である。
【００４３】
本発明において、Ｒ２は、好適には、水素原子、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＨであり、更に好適には、水素原子、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、又は−Ｏ−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＨであり、最も好適には水素原子である。
【００４４】
本発明において、Ｒ３は、好適には、水素原子、炭素数１〜３個のアルキル基、炭素数１〜３個のアルコキシ基、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−（ＣＨ２）４−ＣＯＯＨであり、更に好適には水素原子、メチル基、又はメトキシ基であり、最も好適には水素原子である。
【００４５】
本発明において、ｍは、好適には０である。
【００４６】
なお、Ｒ１ＣＯＮＨ−、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１−Ｏ−のベンゼン環上の置換位置は特に限定されるものではない。
本発明の前記一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有するマロン酸誘導体は、常法に従って塩基性基を有する場合は酸付加塩にすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸の塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸の塩；グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸の塩；酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸のようなカルボン酸の塩を挙げることができる。好適にはハロゲン化水素酸の塩である。
【００４７】
更に、前記一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有するマロン酸誘導体は、カルボキシル基を有するため、常法に従って金属塩にすることができる。そのような塩としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属塩；カルシウム、バリウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩をあげることができる。好適にはアルカリ金属塩である。
【００４８】
本発明の前記一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有するマロン酸誘導体は、常法に従って薬理上許容されるエステルにすることができる。そのようなエステルとしては、前記一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有するマロン酸誘導体と比べて、医学的に使用され、薬理上受け入れられるものであれば特に限定はない。
【００４９】
本発明の前記一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有するマロン酸誘導体のエステルは、例えば炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基（当該アルキル基は、トリアルキルシリル基により置換されていてもよい）、炭素数７〜１９個を有するアラルキル基、炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルカノイルオキシが置換した炭素数１〜５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキルオキシカルボニルオキシが置換した炭素数１〜５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数５〜７個を有するシクロアルキルオキシカルボニルオキシが置換した炭素数１〜５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数６〜１０個を有するアリールオキシカルボニルオキシが置換した炭素数１〜５個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、５位に置換分として炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキルを有する２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル基を挙げることができる。
【００５０】
ここで、炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基としては、好適には炭素数１〜４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基であり、更に好適にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブチルであり、最適にはメチル基又はエチル基である。
【００５１】
炭素数５〜７個を有するシクロアルキル基とは、５乃至７員飽和環状炭化水素基であり、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを挙げることができ、好適にはシクロヘキシル基である。
【００５２】
炭素数６〜１０個を有するアリール基とは、炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基であり、例えばフェニル、ナフチルを挙げることができ、好適にはフェニル基である。
【００５３】
炭素数７〜１９個を有するアラルキル基とは、好適にはベンジルである。
【００５４】
好適なエステル残基の具体例としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、アセトキシメチル、１−（アセトキシ）エチル、プロピオニルオキシメチル、１−（プロピオニルオキシ）エチル、ブチリルオキシメチル、１−（ブチリルオキシ）エチル、イソブチリルオキシメチル、１−（イソブチリルオキシ）エチル、バレリルオキシメチル、１−（バレリルオキシ）エチル、イソバレリルオキシメチル、１−（イソバレリルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、メトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、シクロペンタンカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンタンカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキサンカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エチル、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、ベンゾイルオキシメチル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、フェノキシカルボニルオキシメチル、１−（フェノキシカルボニルオキシ）エチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル又は２−トリメチルシリルエチルである。
なお、前記一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有するマロン酸誘導体は、種々の異性体を有する。
【００５５】
例えば一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有するマロン酸誘導体において、Ｒ１部分に幾何異性に基づくシス異性体及びトランス異性体が存在し得る。
【００５６】
更に、カルボン酸のα位炭素の不斉に由来する光学異性体が存在する。前記一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）においては、これら不斉炭素原子に基づく立体異性体及びこれら異性体の等量及び非等量混合物がすべて単一の式で示されている。従って、本発明は、これらの異性体及びこれら異性体の種々の割合での混合物をすべて含むものである。
【００５７】
更に本発明は、前記一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有するマロン酸誘導体、その塩又はエステルが溶媒和物（例えば水和物）を形成する場合には、これらもすべて含むものである。
【００５８】
更に本発明において、生体内において代謝されて前記一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有するマロン酸誘導体、その塩又はエステルに変換される化合物（例えばアミド誘導体のような、いわゆるプロドラッグ）もすべて含むものである。
本発明の、前記一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有するマロン酸誘導体又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの具体例としては、次に例示する化合物を挙げることができる。但し、本発明は下記の例示化合物に限定されるものではない。
【００５９】
【化１５】
【表１】
【表２】
【化１６】
【表３】
【表４】
【化１７】
【表５】
【表６】
【化１８】
【表７】
【表８】
上記表中、好適なものとしては、
１−３、１−４、１−５、１−６、１−１４、１−１５、１−１６、１−１７、１−１８、１−２１、１−２９、１−３０、１−３１、１−３２、１−３３、１−３４、１−４０、１−５４、１−６０、１−６１、２−３、２−２９、３−３、４−３が挙げられ、
更に好適なものとしては、
２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸、２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸、２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（ヒドロキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸、２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（２−ヒドロキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸、２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（３−ヒドロキシカルボニルプロピルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸、２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシカルボニルブチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸、２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−［２−（ヒドロキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、２−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノカルボニル−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸が挙げられる。
【００７２】
【発明の実施の形態】
本発明の、下記一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有する化合物は、例えば、以下の方法により公知化合物を出発原料として用いて、製造することができる。
【００７３】
【化１９】
【化２０】
上記式中及び以下の記載において、Ａｒ、Ａ、Ｗ１、Ｗ２、Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎａ、ｎｂ及びｋ
は、前述したものと同意義を示す。
【００７６】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
上記工程中及び以下の記載において、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１８は、同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜６個のアルキル基、炭素数１〜６個のアルコキシ基又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎｂ−ＣＯＯＨ（当該カルボン酸は保護されていても良い）を示し、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１５及びＲ１７は、同一又は異なって、炭素数１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数７〜１９個を有するアラルキル基のようなエステル残基を示し、Ｒ１３及びＲ１６は、同一又は異なって、水素原子又はは−（ＣＨ２）ｎａ−ＣＯＯＨ（当該カルボン酸は保護されていても良い）を示し、Ｐ１、Ｐ２及びＰ３は、同一又は異なって、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基のようなアミノ基の保護基を示し、Ｐ４は、炭素数１〜６個のアルキル基又は炭素数７〜１３個のアラルキル基を示し、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、同一又は異なって、ハロゲン原子、スルホニル基のような脱離基を示す。
【００８７】
本発明の化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）を製造する工程は、以下の２工程からなる。
すなわち、
（１）Ａ工程は、モノエステル中間体（Ｖ）及び（Ｘ）を製造する工程である。
（２）Ｂ工程は、Ａ工程で得られたモノエステル中間体［（Ｖ）又は（Ｘ）］と、Ｂ工程中で得られるアミン中間体［（ＸＶ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＸ）又は（ＸＬ）］とを縮合し、本発明の化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）を製造する工程であり、所望する化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）に応じてａ法、ｂ法、ｃ法、ｄ法、ｅ法、ｆ法、ｇ法又ｈ法の方法を選択できる。化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２が水素原子である化合物［（ＸＩＸ）又は（ＸＸＶＩ）］はａ法又はｂ法により製造できる。化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）のうち、Ｒ２が水酸基又はは−Ｏ−（ＣＨ２）ｎａ−ＣＯＯＨ（当該カルボン酸は保護されていても良い）である化合物［（ＸＸＸＩＩ）又は（ＸＬＩＶ）］はｃ法又はｄ法により製造できる。
【００８８】
以下、各工程につき、説明する。
【００８９】
（Ａ工程）
（第Ａ１工程）
本工程は、公知化合物（ＩＩ）のフェノール性水酸基にマロン酸ジエステル基を導入し、２−フェノキシマロン酸ジエステル化合物（ＩＶ）を製造する工程であり、化合物（ＩＩ）を、不活性溶媒中、塩基存在下、２−ハロゲン化マロン酸ジエステル（ＩＩＩ）と処理することにより達成される。
【００９０】
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類であり、さらに好適には芳香族炭化水素類であり、最も好適にはトルエンである。
【００９１】
使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類を挙げることができる。更に好適にはアルカリ金属水素化物類であり、最も好適には水素化ナトリウムである。
【００９２】
２−ハロゲン化マロン酸ジエステルは好適には２−クロロマロン酸ジメチルエステルである。
【００９３】
反応温度は、０℃乃至１００℃であり、好適には室温乃至８０℃である。
【００９４】
反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至５時間である。
【００９５】
また、本工程は光延反応によっても達成できる。
【００９６】
光延反応に使用される試薬としては、通常、光延反応に使用できる試薬であれば、特に限定はないが、好適には、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートのようなジ低級アルキルアゾジカルボキシレート類又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなヘテロアリールアゾジカルボニル類等のアゾ化合物とトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン類又はトリｎ−ブチルホスフィンのようなトリ低級アルキルホスフィン類等のホスフィン類の組合せであり、更に好適には、ジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンの組合せである。
【００９７】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適には、芳香族炭化水素類及びエーテル類である。
【００９８】
反応温度は、−２０℃乃至１００℃で行なわれるが、好適には、０℃乃至５０℃である。
【００９９】
反応時間は、主に、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間であり、好適には、３０分間乃至１２時間である。
（第Ａ２工程）
本工程は、モノエステル化合物（Ｖ）を製造する工程であり、ジエステル化合物（ＩＶ）のエステルの１つを加水分解し、カルボン酸にすることにより達成される。
【０１００】
カルボン酸の保護基の除去はその種類によって異なるが、一般にこの分野の技術において周知の方法によって以下の様に実施される。
【０１０１】
カルボキシ基の保護基として、低級アルキル基又はアリール基を使用した場合には、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。
【０１０２】
酸としては、塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素酸が用いられ、塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノール溶液が用いられる。
【０１０３】
尚、塩基による加水分解では異性化が起こることがある。
使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、水又はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアルコール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類のような有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。
【０１０４】
反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び用いる試薬等により異なり、特に限定はないが、副反応を抑制するために、通常は０℃乃至１５０℃で、１ 乃至２４時間実施される。
【０１０５】
（第Ａ３工程）
本工程は、ベンジリデンマロン酸ジエステル化合物（ＶＩＩＩ）を製造する工程であり、公知化合物（ＶＩ）を、不活性溶媒中、有機酸、有機塩基存在下マロン酸ジエステル（ＶＩＩ）と処理することにより達成される。
【０１０６】
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアルコール類であり、さらに好適にはエタノールである。
【０１０７】
使用される有機塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、好適にはＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり、さらに好適にはピペリジンである。
【０１０８】
使用される有機酸は通常の反応において酸として使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には酢酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸が挙げられ、更に好適には酢酸である。
【０１０９】
反応温度は、室温乃至加温下（使用溶媒の沸点）であり、好適には加温下（使用溶媒の沸点）である。
【０１１０】
反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１０時間である。
【０１１１】
（第Ａ４工程）
本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）の２重結合を還元し、ベンジルマロン酸ジエステル化合物（ＩＸ）を製造する工程であり、化合物（ＶＩＩＩ）を、不活性溶媒中、水素雰囲気下で触媒存在下接触還元することにより達成される。
【０１１２】
使用される触媒は、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、例えばパラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムなどが挙げることができ、好適にはパラジウム炭素又は水酸化パラジウム炭素である。
【０１１３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸、酢酸エチルのようなエステル類を挙げることができ、さらに好適にはメタノールである。
【０１１４】
反応温度は、室温乃至加温下（使用溶媒の沸点）であり、好適には室温である。
【０１１５】
反応時間は、０．５時間乃至２４時間であり、好適には１時間乃至５時間である。
【０１１６】
（第Ａ５工程）
本工程は、モノエステル化合物（Ｘ）を製造する工程であり、ジエステル化合物（ＩＸ）を第Ａ２工程と同様な条件で処理することにより達成される。
【０１１７】
また、Ｚがフッ素原子を示す場合、ｂ法又はｃ法を用いて製造することができる。ｂ法は例えば、実施例５０のａ及びｂに準じて実施することができる。ｃ法は例えば、実施例５４のａ及びｂに準じて実施することができる。
【０１１８】
（Ｂ工程）
（Ｂａ法）
（第Ｂａ１工程）
本工程は、アニリン化合物（ＸＩＩ）を製造する工程であり、公知化合物（ＸＩ）のニトロ基を、不活性溶媒中、触媒存在下、還元することにより達成される。
【０１１９】
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸、酢酸エチルのようなエステル類又はそれらの混合溶媒が挙げることができ、好適にはメタノール又はエタノールである。
【０１２０】
使用される触媒は、通常、ニトロ基をアミノ基に還元する反応において使用されるものであれば、特に限定はないが例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、塩化ニッケル、塩化すず、水素化ホウ素ナトリウムなどを挙げることができ、最も好適にはパラジウム炭素である。
【０１２１】
反応は必要に応じて水素雰囲気下で行うこともできる。
【０１２２】
反応温度は、０℃乃至加温下（使用溶媒の沸点）であり、好適には室温乃至加温下（使用溶媒の沸点）である。
【０１２３】
還元時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１０時間である。
【０１２４】
（第Ｂａ２工程）
本工程は、アミノ基が保護された化合物（ＸＩＩＩ）を製造する工程であり、化合物（ＸＩＩ）のアミノ基を適当な保護基で保護することにより達成される。
【０１２５】
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、のようなケトン類Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類などが挙げられる。
【０１２６】
使用される試薬としては、通常、フリーのアミノ基に保護基を導入する反応に用いるものであれば特に限定はないが、好適にはジ−ｔ−ブチル−ジ−カーボネート、塩化ベンジルオキシカルボニル、塩化ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどが挙げられ、さらに好適にはジ−ｔ−ブチル−ジ−カーボネートである。
【０１２７】
使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが好適にはアルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、有機塩基類であり、さらに好適には、アルカリ金属炭酸水素塩類である。
【０１２８】
反応温度は、０℃乃至５０℃であり、好適には０℃乃至室温である。
【０１２９】
反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１０時間である。
【０１３０】
（第Ｂａ３工程）
本工程は、アジド化合物（ＸＩＶ）を製造する工程であり、化合物（ＸＩＩＩ）をアジ化剤と処理することにより達成される。
【０１３１】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドである。
【０１３２】
使用される試薬としては、通常、アジド化に使用されるものであれば特に限定はないが、好適には、ジフェニル燐酸アジドのようなジアリール燐酸アジド誘導体；トリメチルシリルアジド、トリエチルシリルアジドのようなトリアルキルシリルアジド類又はアジ化ナトリウム、アジ化カリウムのようなアジ化アルカリ金属塩類を挙げることができ、更に好適にはアジ化ナトリウムである。
【０１３３】
反応温度は−１０℃乃至１５０℃であり、好適には室温乃至４０℃である。
【０１３４】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常３０分乃至２４時間である。
【０１３５】
（第Ｂａ４工程）
本工程は、化合物（ＸＩＶ）のアジド基を還元し化合物（ＸＶ）を製造する工程であり、化合物（ＸＩＶ）を還元剤で処理することにより達成される。
【０１３６】
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような水溶性エーテル類、水、又はそれらの混合溶媒が挙げられ、好適には水及びテトラヒドロフランの混合溶媒である。
【０１３７】
アジド基の還元剤は、ホスフィン類とアンモニア水が挙げられる。トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィンのようなトリアルキルホスフィンとアンモニア水、又はトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンとアンモニア水が挙げられるが、好適にはトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンとアンモニア水である。
【０１３８】
反応温度は、０℃乃至５０℃であり、好適には０℃乃至室温である。
【０１３９】
反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至５時間である。
【０１４０】
また、本工程は第Ａ４工程と同様の条件を行うことによっても達成される。
【０１４１】
（第Ｂａ５工程）
本工程は、化合物（ＸＶＩＩ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、アミン化合物（ＸＶ）とカルボン酸化合物［（Ｖ）又は（Ｘ）］を縮合することにより達成される。
【０１４２】
反応は、通常のペプチド合成法に準じて行われ、例えば、活性エステル化法、混合酸無水物法又は縮合法により行われる。
【０１４３】
活性エステル化法は、溶媒中、カルボン酸を活性エステル化剤と反応させ、活性エステルを製造した後、アミン化合物と反応させることによって行われる。
【０１４４】
使用される溶媒としては、不活性であれば特に限定はないが、例えば、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適にはエーテル類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類であり、特に好適にはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサン又はジメチルホルムアミドである。
【０１４５】
使用される活性エステル化剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５− ノールボルネン−２，３− ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物類；１，１’− オキザリルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’− カルボニルジイミダゾールのようなジイミダゾール化合物類；２，２’− ジピリジルジサルファイドのようなジサルファイド化合物類；Ｎ，Ｎ’− ジサクシンイミジルカーボネートのようなコハク酸化合物類；Ｎ，Ｎ’− ビス（２− オキソ−３− オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッククロライド化合物類；Ｎ，Ｎ’− ジサクシンイミジルオキザレート（ＤＳＯ） 、Ｎ，Ｎ’− ジフタ−ルイミドオキザレート（ＤＰＯ） 、Ｎ，Ｎ’− ビス（ノールボルネニルサクシンイミジル）オキザレート（ＢＮＯ） 、１，１’− ビス（ベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＢＴＯ）、１，１’− ビス（６− クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＣＴＯ）、１，１’− ビス（６− トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＴＢＯ）のようなオキザレート化合物類を挙げることができ、好適には、Ｎ，Ｎ’− カルボニルジイミダゾールのようなジイミダゾール化合物類であり、活性エステル化反応は、
例えば、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキル−トリフェニルホスフィン類、Ｎ−エチル−５− フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホナートのようなＮ−低級アルキル−５− アリールイソオキサゾリウム−３’−スルホナート類、ジエチルオキシジフォルメート（ＤＥＰＣ）のようなオキシジフォルメート類、Ｎ’，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ） のようなＮ’，Ｎ’−ジシクロアルキルカルボジイミド類、ジ−２− ピリジルジセレニドのようなジヘテロアリールジセレニド類、トリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン類、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類、２−クロル−１− メチルピリジニウム ヨーダイドのような２−ハロ−１− 低級アルキルピリジニウム ハライド及びジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）のようなジアリールホスホリルアジド類、Ｎ，Ｎ’− カルボジイミダゾール（ＣＤＩ） のようなイミダゾール誘導体、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のようなベンゾトリアゾール誘導体、Ｎ−ヒドロキシ−５− ノールボルネン−２，３− ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）のようなジカルボキシイミド誘導体、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ） のようなカルボジイミド誘導体、１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）のようなホスホン酸環状無水物のような縮合剤の存在下に好適に行われる。好適には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ） のようなカルボジイミド誘導体、又は１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）のようなホスホン酸環状無水物である。
【０１４６】
反応温度は、活性エステル化反応では、−１０℃乃至室温であり、活性エステル化合物とアミンとの反応では室温付近であり、反応時間は両反応共に３０分乃至１０時間である。
【０１４７】
混合酸無水物法は、カルボン酸の混合酸無水物を製造した後、アミンと反応させることにより行われる。
【０１４８】
混合酸無水物を製造する反応は、不活性溶媒（例えば、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類）中、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルのような炭酸低級アルキルハライド又はジエチルシアノリン酸のようなジ低級アルキルシアノリン酸とアミノ酸を反応させることにより達成される。
【０１４９】
反応は、好適には、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機アミンの存在下に行われ、反応温度は、−１０℃乃至室温であり、反応時間は、３０分間乃至５時間である。
【０１５０】
混合酸無水物とアミンの反応は、好適には不活性溶媒（例えば、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類）中、前記の有機アミンの存在下に行われ、反応温度は０℃乃至室温であり、反応時間は、１時間乃至２４時間である。
【０１５１】
縮合法は、カルボン酸とアミンを、前記縮合剤の存在下、直接反応させることによって行われる。
【０１５２】
本反応は前記の活性エステルを製造する反応と同様にして行われる。
【０１５３】
また、本工程は、不活性溶媒中、カルボン酸化合物（Ｖ）又は（Ｘ）をハロゲン化剤で処理し酸ハライドとした後に、得られた酸ハライドとアミン化合物（ＸＶ）を反応させることによっても達成される。
【０１５４】
酸ハライドとする反応で使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類、ギ酸エチル、酢酸エチルのようなエステル類、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適にはハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、特に好適にはジクロロメタン又はテトラヒドロフランである。
【０１５５】
使用するハロゲン化剤は、通常、カルボン酸を酸ハライドとする反応に用いるものであれば特に限定はないが、チオニルクロリド、チオニルブロミド、チオニルアイオダイドのようなチオニルハライド類、スルフリルクロリド、スルフリルブロミド、スルフリルアイオダイドのようなスルフリルハライド類、三塩化燐、三臭化燐、三沃化燐のような三ハロゲン化燐類、五塩化燐、五臭化燐、五沃化燐のような五ハロゲン化燐類又はオキシ塩化燐、オキシ臭化燐、オキシ沃化燐のようなオキシハロゲン化燐類、塩化オキザリル、臭化オキザリルのようなハロゲン化オキザリル類を挙げることができ、好適には塩化オキザリルである。
【０１５６】
反応温度は、０℃乃至加温下（使用する溶媒の沸点）であり、好適には室温乃至加温下（使用する溶媒の沸点）である。
【０１５７】
反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至５時間である。
【０１５８】
反応終了後、濃縮、乾燥し、アミン化合物（ＸＶ）との反応に用いる。
【０１５９】
酸ハライドとアミン化合物（ＸＶ）との反応で使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ギ酸エチル、酢酸エチルのようなエステル類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、またはそれらの混合溶媒を挙げることができ、更に好適にはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドである。
【０１６０】
酸ハライドとアミン化合物（ＸＶ）との反応では必要に応じてトリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基を添加することもできる。
【０１６１】
（第Ｂａ６工程）
本工程は、化合物（ＸＶＩＩ）を製造する工程であり、化合物（ＸＶＩ）のアミノ基の保護基を脱保護することにより達成される。
【０１６２】
保護基の除去はその種類によって異なるが、一般にこの分野の技術において周知の方法によって以下の様に実施することができる。
【０１６３】
アミノ基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、又はアルコキシカルボニル基である場合には、水性溶媒の存在下に、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。
【０１６４】
使用される酸としては、通常酸として使用されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などが用いられ、使用される塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には、ナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類又はアンモニア水、濃アンモニア−メタノールのようなアンモニア類が用いられる。
【０１６５】
尚、塩基による加水分解では異性化が起こることがある。
【０１６６】
使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸エチルのようなエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶媒が好適である。
【０１６７】
反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に限定はないが、副反応を抑制するために、通常は０乃至１５０℃で、１ 乃至１０時間実施される。
【０１６８】
アミノ基の保護基が、アラルキル基又はアラルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、溶媒中で、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下に常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。
【０１６９】
接触還元による除去において使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、酢酸のような脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。
【０１７０】
使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。
【０１７１】
圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１０気圧で行なわれる。
【０１７２】
反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１００℃で、５分乃至２４時間実施される。
【０１７３】
（第Ｂａ７工程）
本工程は、アミン化合物（ＸＶＩＩ）とカルボン酸化合物 Ｒ１ＣＯＯＨを縮合し、化合物（ＸＶＩＩＩ）を製造する工程であり、第Ｂａ５工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【０１７４】
（第Ｂａ８工程）
本工程は、化合物（ＸＶＩＩＩ）のエステルを加水分解し、化合物（ＸＩＸ）を製造する工程であり、第Ａ２工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【０１７５】
（Ｂｂ法）
（第Ｂｂ１工程）
本工程は、公知化合物（ＸＸ）のアミノ基を適当な保護基で保護し、化合物（ＸＸＩ）を製造する工程であり、第Ｂａ２工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【０１７６】
（第Ｂｂ２工程）
本工程は、化合物（ＸＸＩ）のニトロ基を、不活性溶媒中、水素雰囲気で触媒存在下還元し、化合物（ＸＸＩＩ）を製造する工程であり、第Ｂａ１工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【０１７７】
（第Ｂｂ３工程）
本工程は、アミン化合物（ＸＸＩＩ）とカルボン酸化合物 Ｒ１ＣＯＯＨを縮合し、化合物（ＸＸＩＩＩ）を製造する工程であり、第Ｂａ５工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【０１７８】
（第Ｂｂ４工程）
本工程は、化合物（ＸＸＩＩＩ）のアミノ基の保護基を脱保護し、化合物（ＸＸＩＶ）を製造する工程であり、第Ｂａ６工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【０１７９】
（第Ｂｂ５工程）
本工程は、アミン化合物（ＸＸＩＶ）とカルボン酸化合物（Ｖ）又は（Ｘ）を、不活性溶媒中、塩基、縮合剤の存在下、縮合することにより化合物（ＸＸＶ）を製造する工程であり、第Ｂａ５工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【０１８０】
（第Ｂｂ６工程）
本工程は、化合物（ＸＸＶ）のエステルを加水分解し、化合物（ＸＸＶＩ）を製造する工程であり、第Ａ２工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【０１８１】
Ｂｂ法の各工程の順序は特に制限なく、（ＸＸＶＩ）の製造のために、それぞれを組み合わせて行うことができる。例えばＢｂ５工程を最初に行い、Ｂｂ２工程、Ｂｂ３工程、Ｂｂ６工程の順序で行っても製造できる。
【０１８２】
（Ｂｃ法）
（第Ｂｃ１工程）
本工程は、公知アミン化合物（ＸＸＶＩＩ）とカルボン酸化合物 Ｒ１ＣＯＯＨを縮合し、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を製造する工程であり、第Ｂａ５工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【０１８３】
（第Ｂｃ２工程）
本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）のフェノール性水酸基に酢酸ユニットを導入し化合物（ＸＸＩＸ）を製造する工程であり、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を、不活性溶媒中、塩基存在下、ハロゲン化化合物（ＸＬＶ）と処理することにより達成される。
【０１８４】
ハロゲン化化合物は、例えばブロモ酢酸エチルエステル、４−ブロモブチル酸エチルエステル、４−ブロモ吉草酸エチルエステルが好適である。
【０１８５】
使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができる。さらに好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【０１８６】
使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類が好適である。
【０１８７】
反応温度は、０℃乃至加温下（使用溶媒の沸点）であり、好適には室温乃至６０℃である。
【０１８８】
反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には１０分乃至１時間である。
【０１８９】
（第Ｂｃ３工程）
本工程は、ニトロ化合物（ＸＸＩＸ）を、不活性溶媒中、水素雰囲気で触媒存在下還元し、アミン化合物（ＸＸＸ）を製造する工程であり、第Ｂａ１工程と同様な条件で処理することにより達成される。
【０１９０】
（第Ｂｃ４工程）
本工程は、アミン化合物（ＸＸＸ）をカルボン酸化合物（Ｖ）又は（Ｘ）と縮合することにより化合物（ＸＸＸＩ）を製造する工程であり、第Ｂａ５工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【０１９１】
（第Ｂｃ５工程）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩ）のエステルを加水分解し、化合物（ＸＸＸＩＩ）を製造する工程であり、第Ａ２工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【０１９２】
Ｂｃ法の各工程の順序は特に制限なく、（ＸＸＸＩＩ）の製造のために、それぞれを組み合わせて行うことができる。例えば、（ＸＸＶＩＩ）のアミン部分を適当な保護基で保護した後、Ｂｃ２工程を最初に行い、Ｂｃ３工程、Ｂｃ１工程、Ｂｃ４工程、Ｂｃ５工程の順序で行っても製造できる。また、Ｒ２が水酸基である化合物は、Ｂｃ１工程、Ｂｃ３工程、Ｂｃ４工程、Ｂｃ５工程の順序で製造できる。
【０１９３】
（Ｂｄ法）
（第Ｂｄ１工程）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を、不活性溶媒中、塩基存在下、公知化合物（ＸＬＶＩ）と処理することにより化合物（ＸＸＸＩＶ）を製造する工程であり、第Ｂｃ２工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【０１９４】
（第Ｂｄ２工程）
本工程は、ニトロ化合物（ＸＸＸＩＶ）を、不活性溶媒中、水素雰囲気で触媒存在下還元することによりアミン化合物（ＸＸＸＶ）を製造する工程であり、第Ｂａ１工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【０１９５】
（第Ｂｄ３工程）
本工程は、化合物（ＸＸＸＶ）のアミノ基を適当な保護基で保護することにより、化合物（ＸＸＸＶＩ）を製造する工程であり、第Ｂａ２工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【０１９６】
（第Ｂｄ４工程）
本工程は、アルコール化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を製造する工程であり、化合物（ＸＸＸＶＩ）のアルデヒド基を不活性溶媒中、還元剤で還元することにより達成される。
【０１９７】
使用される還元剤は、通常、アルデヒド基をアルコール基に還元する反応に用いるものであれば特に限定はないが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物、水素化テルルナトリウムのようなヒドリド試薬が挙げられ、好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
【０１９８】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノールのようなアルコール類、ジオキサン、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、水又は上記の混合溶媒が挙げられ、好適には、メタノール又はテトラヒドロフランである。
【０１９９】
反応温度は、‐１０℃乃至５０℃であり、好適には０℃乃至室温である。
【０２００】
反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１０時間である。
【０２０１】
（第Ｂｄ５工程）
本工程は、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）を製造する工程であり、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を不活性溶媒中、塩基存在下、スルホニル化剤と処理することにより達成される。
【０２０２】
使用されるスルホニル化剤は、通常、水酸基をスルホニル化する反応に用いるものであれば、特に限定はないが、例えば、塩化エタンスルホニルのようなハロゲン化アルカンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルのようなハロゲン化アリールスルホニル、メタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物のようなスルホン酸無水物類を挙げることができる。好適には、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物である。
【０２０３】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができる。好適には、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、エーテル類であり、さらに好適にはテトラヒドロフランである。
【０２０４】
使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、好適にはトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり、さらに好適にはトリエチルアミン又はピリジンである。
【０２０５】
反応温度は、０℃乃至加温下（使用溶媒の沸点）であり、好適には０℃乃至室温である。
【０２０６】
反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には１０分乃至１時間である。
【０２０７】
また、本工程は、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を不活性溶媒中、トリアリールホスフィン存在下、テトラハロゲン化炭素と処理することによっても達成される。
【０２０８】
使用される溶媒は、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり、さらに好適にはテトラヒドロフラン又はジオキサンである。
【０２０９】
使用されるトリアリールホスフィンは、好適にはトリフェニルホスフィンである。
【０２１０】
使用されるテトラハロゲン化炭素は、好適には四臭化炭素、四塩化炭素又は四沃化炭素である。
【０２１１】
反応温度は、‐１０℃乃至４０℃であり、好適には０℃乃至室温である。
【０２１２】
反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１０時間である。
【０２１３】
さらに、本工程は、第Ｂａ５工程の酸ハライド化条件と同様の条件で行うことによっても達成される。
【０２１４】
（第Ｂｄ６工程）
本工程は、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）をアジ化剤と処理することにより、アジド化合物（ＸＸＸＩＸ）を製造する工程であり、第Ｂａ３工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【０２１５】
（第Ｂｄ７工程）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＸ）のアジド基を還元し化合物（ＸＬ）を製造する工程であり、第Ｂａ４工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【０２１６】
（第Ｂｄ８工程）
本工程は、アミン化合物（ＸＬ）をカルボン酸化合物（Ｖ）又は（Ｘ）と縮合することにより化合物（ＸＬＩ）を製造する工程であり、第Ｂａ５工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【０２１７】
（第Ｂｄ９工程）
本工程は、化合物（ＸＬＩ）のアミノ基の保護基を脱保護し、化合物（ＸＬＩＩ）を製造する工程であり、第Ｂａ６工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【０２１８】
（第Ｂｄ１０工程）
本工程は、アミン化合物（ＸＬＩＩ）とカルボン酸化合物Ｒ１ＣＯＯＨを縮合し、化合物（ＸＬＩＩＩ）を製造する工程であり、第Ｂａ５工程と同様の条件で行うことにより達成される。
（第Ｂｄ１１工程）
本工程は、化合物（ＸＬＩＩＩ）のエステルを加水分解し、化合物（ＸＬＩＶ）を製造する工程であり、第Ａ２工程と同様の条件で行うことにより達成される。
【０２１９】
また、Ｗ１が酸素原子を示す場合、ｅ法を用いて製造することもできる。ｅ法は例えば、実施例４０のａ、ｂ、ｃ及びｄに準じて行うことができる。
【０２２０】
また、Ｒ１が置換基を有するピペラジンを示す場合、ｆ法又はｇ法を用いて製造することもできる。ｆ法は例えば、実施例６２のａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆに準じて行うことができる。ｇ法は例えば、実施例６８のａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅに準じて行うことができる。
【０２２１】
また、Ｒ１が置換基を有するピペリジンを示す場合、ｈ法を用いて製造することもできる。ｈ法は例えば、実施例７１のａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆに準じて行うことができる。
上記各工程の反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不要物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【０２２２】
得られた目的物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法、分配カラムクロマトグラフィー法等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトグラフィーを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有するマロン酸誘導体、その薬理上許容される塩及びそのエステルは、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。好適には経口投与である。
【０２２３】
これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
【０２２４】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン糖の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０２２５】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
【０２２６】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
【０２２７】
注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ぶどう糖、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【０２２８】
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。
【０２２９】
上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１〜３０重量％含まれる量とするのが適当である。
【０２３０】
その投与量は、症状、年令、体重、投与方法および剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として０．００１ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ、更に好ましくは０．１ｍｇ）であり、上限として２、０００ｍｇ（好ましくは２００ｍｇ、更に好ましくは２０ｍｇ）を１回ないし数回投与することができる。
【０２３１】
【実施例】
次に実施例、参考例、試験例および製剤例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０２３２】
【実施例１】
２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸（例示化合物番号１−３）
（１ａ）２−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピオン酸
ベンジルマロン酸 ジエチルエステル（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍｌ）に溶解した溶液に、ＫＯＨ（０．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍｌ）溶液を滴加後、室温で一晩放置した。反応液を濃縮した中に水並びに酢酸エチルを加え分液後、水相に１Ｎ−塩酸水（１０ｍｌ）を滴加した。再度酢酸エチルを加えて分液抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮し、標記目的化合物（１．８６ｇ、収率８４％）を油状物質として得た。得られた化合物は精製することなく次に反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．２１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ３．２５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．６ ， ７．６Ｈｚ）， ３．７０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ４．１７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ７．１８−７．３１ （５Ｈ， ｍ）．
（１ｂ）２−（４−ニトロフェニルアミノカルボニル）−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル
実施例１ａで合成した２−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピオン酸（６５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、７ｍｌ）溶液にオキザリルクロリド（０．３３ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を滴加後、ＤＭＦ（触媒量）を加え、室温で９０分間攪拌した。反応液を濃縮後、再度ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した溶液を、４−ニトロアニリン（４３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１０ｍｌ）溶液中に室温で滴加し、５時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチル並びに飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を飽和重硫酸カリウム水溶液（２回）並びに飽和食塩水（２回）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、Ｖ／Ｖ）にて精製後、ヘキサンより固化、ろ取し、標記目的化合物（０．３６ｇ、収率３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．１６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ３．２９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．５， １３．７Ｈｚ）， ３．３８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．２， １３．７Ｈｚ）， ３．６７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．２， ８．５Ｈｚ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ７．２２−７．３２ （３Ｈ， ｍ）， ７．６８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．１Ｈｚ）， ８．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．１Ｈｚ）， ９．１２ （１Ｈ， ｓ）．
（１ｃ）２−（４−アミノフェニルアミノカルボニル）−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル
実施例１ｂで合成した２−（４−ニトロフェニルアミノカルボニル）−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム−炭素（４０ｍｇ）を加え、室温で水素気流下３時間攪拌した。触媒をろ去、濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、Ｖ／Ｖ）にて精製して、標記目的化合物（０．３２ｇ、収率９９％）を得た。得られたアメ状化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．１５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ３．２５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．７， １３．７Ｈｚ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．３， １３．７Ｈｚ）， ３．５８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．３， ８．７Ｈｚ）， ４．１２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ６．６２−６．６６ （２Ｈ， ｍ）， ６．９９−７．５２ （７Ｈ， ｍ）， ８．２１ （１Ｈ， ｓ）．
（１ｄ）２−（４−ペンタデカカルボニルアミノフェニル）アミノカルボニル−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル
実施例１ｃで得られた２−（４−アミノフェニルアミノカルボニル）−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル（０．３１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６ｍｌ）溶液にパルミチン酸クロリド（０．３６ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加後、室温で２時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル、飽和重曹水並びに水を加え、精製した固体をろ取し、水並びにＩＰＥで洗浄し、標記目的化合物（０．４４ｇ、収率８０％）を得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．１３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， １．１７−１．３５ （２６Ｈ， ｍ）， １．５２−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ３．１０−３．１６ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．２， ８．１Ｈｚ）， ４．０８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ），７．１５−７．３０ （５Ｈ， ｍ）， ７．４０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ９．７８ （１Ｈ， ｓ）， １０．０５ （１Ｈ， ｓ）．
（１ｅ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸
実施例１ｄで得られた２−（４−ペンタデカカルボニルアミノフェニル）アミノカルボニル−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル（０．４４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をジオキサン（６０ｍｌ）に溶解後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．５８ｍｌ）を加え、５０℃にて６時間攪拌した。反応液を濃縮後、１Ｎ−塩酸水（１．６ｍｌ）を滴加攪拌し、精製した固体をろ取乾燥し、標記目的化合物（０．１８ｇ、収率４４％）を得た。
【０２３３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．０７−１．２７ （２６Ｈ， ｍ）， １．５２−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ３．０３−３．１４ （２Ｈ， ｍ）， ３．７１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ７．１４−７．２８ （５Ｈ， ｍ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ９．７８ （１Ｈ， ｓ）， １０．０１ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５２３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２３４】
【実施例２】
２−［Ｎ−［４−（ウンデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸（例示化合物番号１−４）
（２ａ）２−［Ｎ−［４−（ウンデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロパン酸 エチルエステル
実施例１ｃで合成した２−（４−アミノフェニルアミノカルボニル）−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（３ｍｌ）およびウンデカノイルクロリド（０．２５ｍｌ）を用いて、実施例１ｄと同様の方法により、標記目的化合物（０．４２ｇ、収率９０％）を固体として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２６ （１４Ｈ， ｂｓ）， １．６８−１．７５ （２Ｈ， ｍ）， ２．３４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ３．２６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．６， １３．６Ｈｚ）， ３．３６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．３， １３．６Ｈｚ）， ３．６１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．３， ８．６Ｈｚ）， ４．１３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ７．１２ （１Ｈ， ｓ）， ７．１９−７．３１ （５Ｈ， ｍ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．１Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．１Ｈｚ）， ８．４６ （１Ｈ， ｓ）．
（２ｂ）２−［Ｎ−［４−（ウンデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸
実施例２ａで合成した２−［Ｎ−［４−（ウンデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル（０．４１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２ｍｌ）および１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．７４ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様の方法により標記目的化合物（０．３２ｇ、収率８１％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２４ （１４Ｈ， ｂｓ）， １．５６ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ３．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．２Ｈｚ）， ３．７１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．２Ｈｚ）， ７．１４−７．１９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．２７ （４Ｈ， ｍ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ９．７７ （１Ｈ， ｓ）， １０．００ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４５３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２３５】
【実施例３】
２−［Ｎ−［４−［（１１Ｅ）オクタデセ−１１−エノイルアミノ］フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸（例示化合物番号１−５）
（３ａ）２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル
実施例１ａで合成した２−エトキシカルボニル−３‐フェニルプロピオン酸（４７．５ｇ、０．２１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、オキザリルクロリド（２２ｍｌ、０．２６ｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニルアミン（４９ｇ、０．２３ｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂと同様の方法により、標記目的化合物（８２．７ｇ、収率９４％）を得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．１５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．５１ （９Ｈ， ｓ）， ３．２６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．６， １３．７Ｈｚ）， ３．３６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．３， １３．７Ｈｚ）， ３．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．３， ８．６Ｈｚ）， ４．１３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ６．４５ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１８−７．３２ （７Ｈ， ｍ）， ７．３９−７．４１ （２Ｈ， ｍ）， ８．４１ （１Ｈ， ｂｓ）．
（３ｂ）２−（４−アミノフェニルアミノカルボニル）−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル 塩酸塩
実施例３ａで合成した２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル（４６．４ｇ、０．１１ｍｏｌ）をジオキサン（２５０ｍｌ）に懸濁させた中に、室温で４Ｎ−塩化水素／ジオキサン溶液（２５０ｍｌ）を加え３日間攪拌した。
反応液をおよそ半分まで濃縮後、３００ｍｌのエーテルを加え１時間攪拌した。生成した固体をろ取乾燥し、標記目的化合物（３９ｇ、９９％）を固体として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ １．１３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ３．１２−３．１４ （２Ｈ， ｍ）， ３．８６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ４．０９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ７．１７−７．２８ （７Ｈ， ｍ）， ７．５９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， １０．３６ （１Ｈ， ｂｓ）．
（３ｃ）２−［Ｎ−［４−［（１１Ｅ）オクタデセ−１１−エノイルアミノ］フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル
実施例３ｂで合成した２−（４−アミノフェニルアミノカルボニル）−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル 塩酸塩（０．８４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１５ｍｌ）および実施例１ｂと同様の方法により（１１Ｅ）オクタデセ−１１−エノイル酸（０．５６ｇ、２ｍｍｏｌ）並びにオキザリルクロリド（０．２１ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）より容易に調整される（１１Ｅ）オクタデセ−１１−エノイルクロリドを用いて、実施例１ｄと同様の方法により、標記目的化合物（１．１ｇ、収率９５％）を固体として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， １．１３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２０−１．３４ （２０Ｈ， ｍ）， １．５２−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．９１−１．９７ （４Ｈ， ｍ）， ２．２６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ３．１０−３．１３ （２Ｈ， ｍ）， ３．８５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ４．０８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ７．１５−７．２０ （１Ｈ， ｍ）， ７．２３−７．６５ （４Ｈ， ｍ）， ７．４６ （４Ｈ， ＡＢｑ， Ｊ＝ ８．８， ３０．３Ｈｚ）， ９．８６ （１Ｈ， ｂｓ）， １０．１７ （１Ｈ， ｂｓ）．
（３ｄ）２−［Ｎ−［４−［（１１Ｅ）オクタデセ−１１−エノイルアミノ］フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸
実施例３ｃで合成した２−［Ｎ−［４−［（１１Ｅ）オクタデセ−１１−エノイルアミノ］フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル（１．１ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍｌ）および１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．６５ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様の方法により標記目的化合物（０．９５ｇ、収率９１％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２０−１．３５ （２０Ｈ， ｍ）， １．５２−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．９０−１．９８ （４Ｈ， ｍ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ３．０７−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．７１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．９， ８．６Ｈｚ）， ５．３４−５．３７ （２Ｈ， ｍ）， ７．１３−７．１９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．２８ （４Ｈ， ｍ）， ７．４５ （４Ｈ， ＡＢｑ， Ｊ＝ ９．０， ２５．３Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｂｓ）， １０．００ （１Ｈ， ｂｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５４９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２３６】
【実施例４】
２−［Ｎ−［４−［（９Ｅ）オクタデセ−９−エノイルアミノ］フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸（例示化合物番号１−６）
（４ａ）２−［Ｎ−［４−［（９Ｅ）オクタデセ−９−エノイルアミノ］フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル
実施例３ｂで合成した２−（４−アミノフェニルアミノカルボニル）−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル 塩酸塩（０．６３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０ｍｌ）および（９Ｅ）オクタデセ−９−エノイルクロリド（オレオイルクロリド）（０．６５ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄと同様の方法により、標記目的化合物（１．１ｇ、収率９５％）を固体として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２５−１．４０ （２０Ｈ， ｍ）， １．７１−１．９６ （２Ｈ， ｍ）， １．９６−２．０２ （４Ｈ， ｍ）， ２．３３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ３．２６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．６， １３．７Ｈｚ）， ３．３６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．３， １３．７Ｈｚ）， ３．６１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．３， ８．６Ｈｚ）， ４．１３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ５．３４−５．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．１３ （１Ｈ． ｂｓ）， ７．１８−７．３０ （５Ｈ， ｍ）， ７．４４ （４Ｈ， Ａｂｑ， Ｊ＝ ９．０， １５．２Ｈｚ）， ８．４７ （１Ｈ， ｂｓ）．
（４ｂ）２−［Ｎ−［４−［（９Ｅ）オクタデセ−９−エノイルアミノ］フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸
実施例４ａで合成した２−［Ｎ−［４−［（９Ｅ）オクタデセ−９−エノイルアミノ］フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル（１．０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１５ｍｌ）および１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．１１ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様の方法により標記目的化合物（０．８６ｇ、収率８８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．３Ｈｚ）， １．２３−１．３２ （２０Ｈ， ｍ）， １．５４−１．５８ （２Ｈ， ｍ）， １．９３−１．９９ （４Ｈ， ｍ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ３．０７−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．７１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ５．３２−５．３６ （２Ｈ， ｍ）， ７．１６−７．２８ （５Ｈ， ｍ）， ７．４５ （４Ｈ， ＡＢｑ， Ｊ＝ ９．１， ２５．０Ｈｚ）， ９．７６ （１Ｈ， ｂｓ）， １０．００ （１Ｈ， ｂｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５６５ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２３７】
【実施例５】
２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（例示化合物番号１−１４）
（５ａ）２−（２−メトキシフェニルメチリデン）マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステル
マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステル（４．４０ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）、２−メトキシベンツアルデヒド（３．５４ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２．５７ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）、酢酸（１．４９ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を４時間加熱還流した。
【０２３８】
反応液を濃縮後、酢酸エチル並びに飽和重硫酸カリウム水溶液を加え、分液抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：塩化メチレン＝１：２、Ｖ／Ｖ）で精製し、標記目的化合物（７．６ｇ、収率１００％）を油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．４５， １．５３ （計９Ｈ， 各ｓ）， ３．７７， ３．８４ （計３Ｈ， 各ｓ）， ６．８８−６．９３， ７．３２−７．３９， ７．４９−７．５４， ７．９８−７．８０ （計５Ｈ， ｍ）．
（５ｂ）２−メトキシカルボニル−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５ａで合成した２−（２−メトキシフェニルメチリデン）マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステル（７．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）並びにメタノール（１５ｍｌ）および２０％水酸化パラジウム−炭素（１．１９ｇ）を用い、実施例１ｃと同様に反応、処理し、標記目的化合物（７．７８ｇ、収率９８％）を油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．３７ （９Ｈ， ｓ）， ３．１３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．１， １３．６Ｈｚ）， ３．１８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．６， １３．６Ｈｚ）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ）， ３．７７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）， ３．８３ （３Ｈ， ｓ）， ６．８２−６．８６ （２Ｈ， ｍ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １．７， ７．４Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １．７， ７．８Ｈｚ）．
（５ｃ）２−メトキシカルボニル−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸実施例５ｂで合成した２−メトキシカルボニル−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．６６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をトリフリオロ酢酸（ＴＦＡ、１０ｍｌ）に溶解し、触媒量のアニソールを加えて室温で１時間攪拌した。
【０２３９】
反応液を濃縮、トルエンで２回共沸乾固し、標記目的化合物（３．６ｇ、収率９６％）を油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．１７−３．２８ （２Ｈ， ｍ）， ３．７０ （３Ｈ， ｓ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ３．８８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ６．８３−６．８８ （２Ｈ， ｍ）， ７．１２−７．６０ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．２３ （１Ｈ， ｍ）．
（５ｄ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノカルボニル−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸 メチルエステル
実施例５ｃで合成した２−メトキシカルボニル−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸（３．７７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）、オキザリルクロリド（１．７ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニルアミン（３．６２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂと同様の方法により、標記目的化合物（３．２５ｇ、収率３４％）を得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．５１ （９Ｈ， ｓ）， ３．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．８， １３．５Ｈｚ）， ３．３６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．７， １３．５Ｈｚ）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ）， ３．７４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．７， ７．８Ｈｚ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ６．４５ １（Ｈ， ｂｓ）， ６．８３−６．８７ （２Ｈ， ｍ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．２Ｈｚ）， ７．２２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ７．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ８．１８ （１Ｈ， ｂｓ）．
（５ｅ）２−（４−アミノフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸 メチルエステル 塩酸塩
実施例５ｄで合成した２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノカルボニル−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸 メチルエステル（３．２５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１５ｍｌ）および４Ｎ−塩化水素／ジオキサン（４０ｍｌ）を用いて、実施例３ｂと同様の方法により、標記目的化合物（２．６０ｇ、収率９４％）を得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．０３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．２， １３．８Ｈｚ）， ３．１７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．７， １３．８Ｈｚ）， ３．６４ （３Ｈ， ｓ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．８７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．７， ９．１Ｈｚ）， ６．８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ７．１８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．５８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ９．６２−９．９８ （２Ｈ， ｂｓ）， １０．２８ （１Ｈ， ｓ）．
（５ｆ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸 メチルエステル
実施例５ｅで合成した２−（４−アミノフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸 メチルエステル 塩酸塩（０．５１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０ｍｌ）およびパルミチン酸クロリド（０．５１ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄと同様の方法により、標記目的化合物（０．７２ｇ、収率９１％）を固体として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２３−１．３２ （２４Ｈ， ｍ）， １．５３−１．５９ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ３．０２ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．０， １３．７Ｈｚ）， ３．１５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．８， １３．７Ｈｚ）， ３．６３ （３Ｈ， ｓ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．８２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．８， ９．０Ｈｚ）， ６．８０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．２Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．５， ７．４Ｈｚ）， ７．０８−７．２０ （１Ｈ， ｍ）， ７．４０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ９．７７ （１Ｈ， ｓ）， １０．００ （１Ｈ， ｓ）．
（５ｇ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
実施例５ｆで合成した２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸 メチルエステル（０．７２ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍｌ）および１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様の方法により標記目的化合物（０．６６ｇ、収率９４％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， １．２２−１．３０ （２４Ｈ， ｍ）， １．５４−１．５７ （２Ｈ， ｍ）， ３．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ２．９８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．０， １３．９Ｈｚ）， ３．１２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．４， １３．９Ｈｚ）， ３．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．４， ９．０Ｈｚ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ６．７９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ６．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．４， ７．４Ｈｚ）， ７．１４−７．１８ （１Ｈ， ｍ）， ７．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ９．７６ （１Ｈ， ｓ）， ９．９３ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５５３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２４０】
【実施例６】
２−［Ｎ−［４−（デカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（例示化合物番号１−１６）
（６ａ）２−［Ｎ−［４−（デカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸 メチルエステル
実施例５ｅで合成した２−（４−アミノフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸 メチルエステル 塩酸塩 （０．５５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０ｍｌ）およびデカノイルクロリド（０．３７ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄと同様の方法により、標記目的化合物（０．６３ｇ、収率８７％）を固体として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， １．２３−１．３０ （１２Ｈ， ｍ）， １．５２−１．５９ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ３．０２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．１， １３．９Ｈｚ）， ３．１５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．８， １３．９Ｈｚ）， ３．６３ （３Ｈ， ｓ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．８２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．８， ９．１Ｈｚ）， ６．８０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．５， ７．５Ｈｚ）， ７．１５−７．２０ （１Ｈ， ｍ）， ７．４０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ９．７８ （１Ｈ， ｓ）， １０．００ （１Ｈ， ｓ）．
（６ｂ） ２−［Ｎ−［４−（デカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
実施例６ａで合成した２−［Ｎ−［４−（デカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸 メチルエステル（０．６３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍｌ）および１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．５６ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様の方法により標記目的化合物（０．５５ｇ、収率９０％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， １．２２−１．３２ （１２Ｈ， ｍ）， １．５２−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ２．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．２， １３．８Ｈｚ）， ３．１２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．４， １３．８Ｈｚ）， ３．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．４， ９．２Ｈｚ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ６．７９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ６．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．５， ７．４Ｈｚ）， ７．１４−７．１９ （１Ｈ， ｍ）， ７．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ９．７７ （１Ｈ， ｂｓ）， ９．９４ （１Ｈ， ｂｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４６９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２４１】
【実施例７】
２−［Ｎ−［４−（ドデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（例示化合物番号１−１５）
（７ａ）２−［Ｎ−［４−（ドデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸 メチルエステル
実施例５ｅで合成した２−（４−アミノフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸 メチルエステル 塩酸塩 （０．５５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ピリジン（８ｍｌ）およびドデカノイルクロリド（０．４２ｍｌ、１．８２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄと同様の方法により、標記目的化合物（０．７１ｇ、収率９３％）を固体として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ）， １．２０−１．３２ （１６Ｈ， ｍ）， １．５１−１．６１ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ３．０２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．０， １３．７Ｈｚ）， ３．１５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．７， １３．７Ｈｚ）， ３．６３ （３Ｈ， ｓ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．８２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．７， ９．０Ｈｚ）， ６．８０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．５， ７．４Ｈｚ）， ７．１５−７．２０ （１Ｈ， ｍ）， ７．４０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ９．７７ （１Ｈ， ｂｓ）， １０．００ （１Ｈ， ｂｓ）．
（７ｂ）２−［Ｎ−［４−（ドデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸
実施例７ａで合成した２−［Ｎ−［４−（ドデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸 メチルエステル（０．７１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１５ｍｌ）および１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．６６ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様の方法により標記目的化合物（０．６５ｇ、収率９４％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２１−１．３２ （１６Ｈ， ｍ）， １．５１−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ２．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．３， １３．８Ｈｚ）， ３．１２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．４， １３．８Ｈｚ）， ３．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．４， ９．３Ｈｚ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ６．７９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ６．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．２Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．１Ｈｚ）， ７．１４−７．１８ （１Ｈ， ｍ）， ７．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ９．７６ （１Ｈ， ｂｓ）， ９．９３ （１Ｈ， ｂｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４９７ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２４２】
【実施例８】
２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸（例示化合物番号１−２４）
（８ａ）２−（２−メチルフェニルメチリデン）マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステル
マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステル（５．１ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）、２−メチルベンツアルデヒド（３．６０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３．５６ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）、酢酸（２．０６ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を用いて、実施例５ａと同様の方法により、標記目的化合物（８．１ｇ、収率９８％）を油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．３９， １．５４ （計９Ｈ， 各ｓ）， ２．３６， ２．３８ （計３Ｈ， 各ｓ）， ３．７３， ３．８５ （計３Ｈ， 各ｓ）， ７．１３−７．３２， ７．３９−７．４２ （計４Ｈ， ｍ）， ７．８７， ７．８９ （計１Ｈ， 各ｓ）．
（８ｂ）２−メトキシカルボニル−３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例８ａで合成した２−（２−メチルフェニルメチリデン）マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステル（８．１ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７０ｍｌ）並びにメタノール（３０ｍｌ）および２０％水酸化パラジウム−炭素（１．１９ｇ）を用い、実施例１ｃと同様に反応、処理し、標記目的化合物（８．１ｇ、収率９９％）を油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．３９ （９Ｈ， ｓ）， ２．３４ （３Ｈ， ｓ）， ３．１９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ３．５８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ３．７０ （３Ｈ， ｓ）， ７．０８−７．１６ （４Ｈ， ｍ）．
（８ｃ）２−メトキシカルボニル−３−（２‐メチルフェニル）プロピオン酸
実施例８ｂで合成した２−メトキシカルボニル−３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１０ｍｌ）および触媒量のアニソールを用い、実施例５ｃと同様に反応、処理し、標記目的化合物（３．１ｇ、収率１００％）を油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３４ （３Ｈ， ｓ）， ３．２６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ３．７２ （３Ｈ， ｓ）， ３．７２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ４．４０−４．７０ （１Ｈ， ｍ）， ７．１０−７．１７ （４Ｈ， ｍ）．
（８ｄ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−３（２−メチルフェニル）プロピオン酸 メチルエステル
実施例８ｃで合成した２−メトキシカルボニル−３−（２‐メチルフェニル）プロピオン酸（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）、オキザリルクロリド（１．４７ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニルアミン（３．２１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂと同様の方法により、標記目的化合物（５．０ｇ、収率７２％）を得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．５１ （９Ｈ， ｓ）， ２．３５ （３Ｈ， ｓ）， ３．２６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．６， １４．０Ｈｚ）， ３．３８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．６， １４．０Ｈｚ）， ３．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．６， ８．６Ｈｚ）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ）， ６．４５ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．０９−７．１９ （２Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．３２ （１Ｈ， ｍ）， ７．３９−７．４２ （１Ｈ， ｍ）， ８．２３ （１Ｈ， ｂｓ）．
（８ｅ）２−（４−アミノフェニル）−３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸 メチルエステル 塩酸塩
実施例８ｄで合成した２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸 メチルエステル（２．３５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍｌ）および４−塩化水素／ジオキサン（２０ｍｌ）を用いて、実施例３ｂと同様の方法により、標記目的化合物（１．３２ｇ、収率６６％）を得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ３．０８−３．１９ （２Ｈ， ｍ）， ３．８９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．４， ８．８Ｈｚ）， ７．０４−７．１５ （２Ｈ， ｍ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ９．６０−１０．００ （１Ｈ， ｍ）， １０．３４ （１Ｈ， ｓ）．
（８ｆ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸
実施例８ｅで合成した２−（４−アミノフェニル）−３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸 メチルエステル 塩酸塩（０．５２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０ｍｌ）およびパルミチン酸クロリド（０．５５ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄと同様の方法により、標記目的化合物（０．７２ｇ、収率８７％）を固体として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．１８−１．３１ （２６Ｈ， ｍ）， １．５３−１．５９ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ３．０７−３．１８ （２Ｈ， ｍ）， ３．８２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．４， ８．７Ｈｚ）， ７．０４−７．１５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ９．７８ （１Ｈ， ｓ）， １０．０２ （１Ｈ， ｓ）．
（８ｇ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸
実施例８ｆで合成した２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸（０．７２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍｌ）および１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様の方法により標記目的化合物（０．６１ｇ、収率８６％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２２−１．３１ （２６Ｈ， ｍ）， １．５３−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．０３−３．１３ （２Ｈ， ｍ）， ３．７１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．１， ８．７Ｈｚ）， ７．０３−７．１５ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ９．７８ （１Ｈ， ｓ）， ９．９７ （１Ｈ， ｓ）．
【０２４３】
【実施例９】
２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸（例示化合物番号１−４０）
（９ａ）２−フェノキシマロン酸 ジメチルエステル
フェノール（４．７０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍｌ）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液に窒素気流下で水素化ナトリウム（５５％油状、２．４０ｇ、５５ｍｍｏｌ）を氷水冷却下にて加えた後、室温で１時間攪拌した。さらに２−クロロマロン酸ジメチルエステル（３．４ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を室温で滴加後、６０℃で４時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、分液抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄（５回）後、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、Ｖ／Ｖ）で精製し、標記目的化合物（６．６６ｇ、収率５９％）を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．８６ （６Ｈ， ｓ）， ５．２５ （１Ｈ， ｓ）， ６．９５−６．９７ （２Ｈ， ｍ）， ７．０２−７．０７ （１Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．３３ （２Ｈ， ｍ）．
（９ｂ）２−フェノキシマロン酸 モノメチルエステル
実施例９ａで合成した２−フェノキシマロン酸 ジメチルエステル（２．４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（０．６１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を室温で加え、一晩放置した。反応液を濃縮後、実施例１ａと同様に処理して、標記目的化合物（１．８６ｇ、収率８３％）を油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ５．２８ （１Ｈ， ｓ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ７．０７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ７．２９−７．３５ （２Ｈ， ｍ）．
（９ｃ）２−（４−ニトロフェニルアミノカルボニル）−２−フェノキシ酢酸 メチルエステル
実施例９ｂで合成した２−フェノキシマロン酸 モノメチルエステル（１．８６ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（１．０ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）、４−ニトロアニリン（０．９４ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂと同様に反応、処理して、標記目的化合物（２．１８ｇ、収率９７％）を固体として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．８８ （３Ｈ， ｓ）， ５．２９ （１Ｈ， ｓ）， ７．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．１３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ７．３５−７．３９ （２Ｈ， ｍ）， ７．８０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．２Ｈｚ）， ８．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．２Ｈｚ）， ８．７１ （１Ｈ， ｂｓ）．
（９ｄ）２−（４−アミノフェニルアミノカルボニル）−２‐フェノキシ酢酸 メチルエステル
実施例９ｃで合成した２−（４−ニトロフェニルアミノカルボニル）−２−フェノキシ酢酸 メチルエステル（２．１８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４５ｍｌ）および２０％水酸化パラジウム−炭素（０．２２ｇ）を用い、実施例１ｃと同様に反応、処理して、標記目的化合物（１．３６ｇ、収率６９％）を固体として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．６４ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ５．２４ （１Ｈ， ｓ）， ６．６７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．０５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）， ７．０９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ７．３３−７．３７ （４Ｈ， ｍ）， ８．２３ （１Ｈ， ｂｓ）．
（９ｅ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸 メチルエステル
実施例９ｄで合成した２−（４−アミノフェニルアミノカルボニル）−２−フェノキシ酢酸 メチルエステル（０．５５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（６ｍｌ）およびパルミチン酸クロリド（０．６７ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄと同様に反応、処理して標記目的化合物（０．８９ｇ、収率９０％）を固体として得た。得られた化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２２−１．３９ （２６Ｈ， ｍ）， １．６８−１．７６ （２Ｈ， ｍ）， ２．３４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ５．２５ （１Ｈ， ｓ）， ７．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．０７−７．１２ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ８．３７ （１Ｈ， ｂｓ）．
（９ｆ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸
実施例９ｅで合成した２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸 メチルエステル（１．１２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）、水酸化リチウム１水塩（０．１１５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍｌ）溶液を用いて、実施例１ｅと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．３９ｇ、収率３６％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２３−１．２７ （２６Ｈ， ｍ）， １．５３−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ５．３９ （１Ｈ， ｓ）， ６．９８−７．０３ （３Ｈ， ｍ）， ７．３１−７．３５ （２Ｈ， ｍ）， ７．５４ （４Ｈ， ｓ）， ９．８３ （１Ｈ， ｓ）， １０．３６ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５２５ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２４４】
【実施例１０】
２−［Ｎ−［［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］メチル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸（例示化合物番号３−３）
（１０ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ニトロベンジルアミン
４−ニトロベンジルアミン 塩酸塩（０．６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６６ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（ＢＯＣ２Ｏ：０．７６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩放置した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈後、飽和重硫酸カリウム水溶液を加えてから分液抽出した。抽出した有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮した。残さにジイソプロピルエーテルを加えて結晶化後、ろ取し、標記目的化合物（０．７３ｇ、収率９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．４７ （９Ｈ， ｓ）， ４．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．０Ｈｚ）， ４．９５−５．０３ （１Ｈ， ｍ）， ７．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ８．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）．
（１０ｂ）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）アニリン
実施例１０ａで合成したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ニトロベンジルアミン（０．７３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍｌ）および２０％水酸化パラジウム−炭素（０．０８ｇ）を用いて、実施例１ｃと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．４６ｇ、収率７２％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．４５ （９Ｈ， ｓ）， ３．６０−３．６７ （２Ｈ， ｍ）， ４．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ５．０Ｈｚ）， ４．６５−４．７５ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．６４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）．
（１０ｃ）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル−ヘキサデカノイルアミド
実施例１０ｂで合成した４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）アニリン（０．２５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２．５ｍｌ）およびパルミチン酸クロリド（０．４１ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．４５ｇ、収率８７％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．１８−１．３５ （２６Ｈ， ｍ）， １．３９ （９Ｈ， ｓ）， １．５２−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ４．０５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．０Ｈｚ）， ７．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．２９−７．３３ （１Ｈ， ｍ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ９．７９ （１Ｈ， ｓ）．
（１０ｄ）４−（ペンタデカカルボニルアミノ）フェニルメチルアミン
実施例１０ｃで合成したＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル−ヘキサデカノイルアミド（０．４５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（９ｍｌ）、ＴＦＡ（０．９ｍｌ）および触媒量のアニソールを用いて、実施例５ｃと同様に反応、処理して、残さをジイソプロピルエーテルより固化、ろ取して、標記目的化合物（０．３４ｇ、収率９６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１９−１．３２ （２６Ｈ， ｍ）， １．５５−１．５９ （２Ｈ， ｍ）， ２．２６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ３．６４ （２Ｈ， ｓ）， ７．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ９．７５ （１Ｈ， ｂｓ）．
（１０ｅ）２−［Ｎ−［［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］メチル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル
実施例１ａで合成した２−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピオン酸（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．０６ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）、実施例１０ｄで合成した４−（ペンタデカカルボニルアミノ）フェニルメチルアミン（０．１４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（４ｍｌ）並びにトリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．１１、収率５１％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．１７−１．３７ （２６Ｈ， ｍ）， １．７２ （２Ｈ， ｍ）， ２．３４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ３．１９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．２， １３．７Ｈｚ）， ３．２９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．８， １３．８Ｈｚ）， ３．５０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ４．１０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．３７ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ５．７， １２．０， １４．８Ｈｚ）， ６．６３ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ７．２０−７．２９ （４Ｈ， ｍ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）．
（１０ｆ）２−［Ｎ−［［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］メチル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸
実施例１０ｅで合成した２−［Ｎ−［［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］メチル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸 メチルエステル（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍｌ）並びに１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．４０ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様に反応、処理して、標記目的化合物（７８ｍｇ、収率７３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１７−１．２８ （２６Ｈ， ｍ）， １．５３−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ２．９７−３．０８ （２Ｈ， ｍ）， ３．５８ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．４， ８．９Ｈｚ）， ４．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．７， １５．５Ｈｚ）， ４．２２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．３， １５．５Ｈｚ）， ６．９０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．１８−７．２７ （５Ｈ， ｍ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ８．４３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．１Ｈｚ）， ９．７６ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５３７ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２４５】
【実施例１１】
２−［Ｎ−［３−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸（例示化合物番号２−３）
（１１ａ）２−（３−ニトロフェニルアミノカルボニル）−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル
実施例１ａで合成した２−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピオン酸（８．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（４．５５ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）、３−ニトロアニリン（４．２８ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（４０ｍｌ）を用いて、実施例１ｂと同様に反応、処理して、標記目的化合物（９．４３ｇ、収率８９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．１７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ３．２９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．５， １３．７Ｈｚ）， ３．３８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．３， １３．７Ｈｚ）， ３．６７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．３， ８．５Ｈｚ）， ４．１６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ７．１８−７．３２ （５Ｈ， ｍ）， ７．４９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．２Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．０， ８．２Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ １．０， ２．０， ８．２Ｈｚ）， ８．３７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ２．２Ｈｚ）， ８．９７ （１Ｈ， ｂｓ）．
（１１ｂ）２−（３−アミノフェニルアミノカルボニル）−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル
実施例１１ａで合成した２−（３−ニトロフェニルアミノカルボニル）−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル（９．４３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１９０ｍｌ）並びに２０％水酸化パラジウム−炭素（０．９４ｇ）を用いて、実施例１ｃと同様に反応、処理して、標記目的化合物（７．７４ｇ、収率９０％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．１５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ３．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．７， １３．７Ｈｚ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．３， １３．７Ｈｚ）， ３．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ３．７０ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．１２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ６．４４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．６， ８．０Ｈｚ）， ６．６６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．４， ８．０Ｈｚ）， ７．０７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．１３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ２．０Ｈｚ）， ７．１９−７．３３ （５Ｈ， ｍ）， ８．３６ （１Ｈ， ｂｓ）．
（１１ｃ）２−（３−ヘキサデカノイルアミノフェニルアミノカルボニル）−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル
実施例１１ｂで合成した２−（３−アミノフェニルアミノカルボニル）−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル（０．３０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（３ｍｌ）並びにパルミチン酸クロリド（０．３５ｍｌ）を用いて、実施例１ｄと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．５２ｇ、収率９８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２２−１．３８ （２６Ｈ， ｍ）， １．６７−１．７５ （２Ｈ， ｍ）， ２．３４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ３．２５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．６， １３．６Ｈｚ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．３， １３．６Ｈｚ）， ３．６１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．５， ８．６Ｈｚ）， ４．１３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ７．１６−７．３１ （８Ｈ， ｍ）， ７．３８−７．４１ （１Ｈ， ｍ）， ７．７７ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．４９ （１Ｈ， ｂｓ）．
（１１ｄ）２−［Ｎ−［３−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸
実施例１１ｃで合成した２−（３−ヘキサデカノイルアミノフェニルアミノカルボニル）−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル（０．５２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）並びに１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．９ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．４３ｇ、収率８８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２０−１．３２ （２６Ｈ， ｍ）， １．５２−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ３．０８−３．１１ （２Ｈ， ｍ）， ３．７６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ７．１３−７．２６ （８Ｈ， ｍ）， ７．８８ （１Ｈ， ｓ）， ９．８３ （１Ｈ， ｓ）， １０．０８ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５２３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２４６】
【実施例１２】
２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（ヒドロキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸（例示化合物番号１−２９）
（１２ａ）５−ニトロ−２−パルミトイルアミノフェノール
２−アミノ−５−ニトロフェノール（６．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１０．８ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてパルミチン酸クロリド（１１．８ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で１時間攪拌した。反応液に過剰の水を加え、析出した固体をろ取、乾燥し、標記目的化合物（１５．０ｇ、収率９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．４Ｈｚ）， １．２２ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．５８ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．４８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｓ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ８．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ９．４０ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３９３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（１２ｂ）（５−ニトロ−２−パルミトイルアミノ）フェノキシ酢酸 エチルエステル
実施例１１ａで合成した５−ニトロ−２−パルミトイルアミノフェノール（１．０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍｌ）溶液にブロモ酢酸 エチルエステル（０．４２ｍｌ、３．８２ｍｍｏｌ）並びに炭酸カリウム（０．８８ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液に過剰の水を加え、析出した固体をろ取、乾燥し、標記目的化合物（１．１４ｇ、収率９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２０−１．３３ （２７Ｈ， ｍ）， １．５６−１．６１ （２Ｈ， ｍ）， ２．４８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ４．２０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ５．０６ （２Ｈ， ｓ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．５Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．５， ９．１Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．１Ｈｚ）， ９．５０ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４７９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（１２ｃ）（５−アミノ−２−パルミトイルアミノ）フェノキシ酢酸 エチルエステル
実施例１２ｂで合成した（５−ニトロ−２−パルミトイルアミノ）フェノキシ酢酸 エチルエステル（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）、１０％パラジウム−炭素（５０ｍｇ）を用いて、実施例１ｃと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．２７ｇ、収率５８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２５−１．３８ （２７Ｈ， ｍ）， １．６９−１．７６ （２Ｈ， ｍ）， ２．３７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ４．２７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．６１ （２Ｈ， ｓ）， ６．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．４Ｈｚ）， ６．３７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．４， ８．６Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｓ）， ８．１０ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４４８ （ Ｍ ）＋・．
（１２ｄ）２−［（３−エトキシカルボニルメチルオキシ−４−パルミトイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル
実施例１ａで合成した２−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピオン酸（０．１６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．０７ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）、実施例１２ｃで合成した（５−アミノ−２−パルミトイルアミノ）フェノキシ酢酸 エチルエステル（０．２６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２ｍｌ）を用いて、実施例１ｂと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．３５ｇ、収率９２％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．１２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２０−１．２４ （２７Ｈ， ｍ）， １．５６ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．３３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ３．１０−３．１２ （２Ｈ， ｍ）， ３．８３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ４．０８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， ４．１９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．７４ （２Ｈ， ｓ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．１７−７．１９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．２８ （５Ｈ， ｍ）， ７．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ８．９９ （１Ｈ， ｓ）， １０．２１ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６５２ （ Ｍ ）＋・．
（１２ｅ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（ヒドロキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸実施例１２ｄで合成した２−［（３−エトキシカルボニルメチルオキシ−４−パルミトイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（０．３３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、並びに１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．１９ｇ、収率６３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．２３ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．５６ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．３３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ３．０８−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．７０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ４．６５ （２Ｈ， ｓ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．８， ８．８Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， ７．２２−７．２８ （５Ｈ， ｍ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ９．０３ （１Ｈ， ｓ）， １０．０８ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５９６ （Ｍ ）＋・．
【０２４７】
【実施例１３】
２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−［４−ヒドロキシ−４−オキソ−ブチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸（例示化合物番号１−３０）
（１３ａ）４−（５−ニトロ−２−パルミトイルアミノ）フェノキシブチル酸 エチルエステル
実施例１２ａで合成した５−ニトロ−２−パルミトイルアミノフェノール（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、４−ブロモブチル酸 エチルエステル（１．１ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍｌ）を用いて、実施例１２ｂと同様に反応、処理して、標記目的化合物（２．２５ｇ、収率８７％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．１８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２２−１．２８ （２４Ｈ， ｍ）， １．５９ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．０８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， ２．４８−２．５０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ４．０７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．２０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．１Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．１Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．１， ８．９Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ９．２２ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５０７ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（１３ｂ）４−（５−アミノ−２−パルミトイルアミノ）フェノキシブチル酸 エチルエステル
実施例１３ａで合成した４−（５−ニトロ−２−パルミトイルアミノ）フェノキシブチル酸 エチルエステル（２．２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素（０．２２ｇ）並びにＴＨＦ（２２ｍｌ）を用いて、実施例１２ｃと同様に反応、処理して、標記目的化合物（１．８８ｇ、収率９１％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２４ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．５４ （２Ｈ， ｂｓ）， １．９５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， ２．２３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ２．４７−２．５０ （２Ｈ， ｍ）， ３．８７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．１Ｈｚ）， ４．０６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．９２ （２Ｈ， ｓ）， ６．０７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．２， ８．４Ｈｚ）， ６．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．２Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ８．４９ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４７６ （ Ｍ ）＋・．
（１３ｃ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−［４−エトキシ−４−オキソ−ブチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル
実施例１ａで合成した２−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピオン酸（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．１９ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）、実施例１３ｂで合成した４−（５−アミノ−２−パルミトイルアミノ）フェノキシブチル酸 エチルエステル（０．８１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１０ｍｌ）を用いて、実施例１ｂと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．８７ｇ、収率７５％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．１３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．１７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２４ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．５４−１．５７ （２Ｈ， ｍ）， ２．０１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， ２．３３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， ２．５０−２．５４ （２Ｈ， ｍ）， ３．１１−３．１２ （２Ｈ， ｍ）， ３．８１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）， ３．９５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．０Ｈｚ）， ４．０７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．１０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）， ７．１８−７．４４ （６Ｈ， ｍ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．２Ｈｚ）， ８．７７ （１Ｈ， ｓ）， １０．１４ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６８０ （ Ｍ ）＋・．
（１３ｄ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−［４−ヒドロキシ−４−オキソ−ブチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸
実施例１３ｃで合成した２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−［４−エトキシ−４−オキソ−ブチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル（０．８６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍｌ）並びに１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．４６ｇ、収率５９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２４ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．５６ （２Ｈ， ｂｓ）， １．９８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）， ２．３３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ２．４４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ３．０８−３．１１ （２Ｈ， ｍ）， ３．７１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ３．９５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．２Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．２Ｈｚ）， ７．１５−７．２８ （５Ｈ， ｍ）， ７．３２ （１Ｈ， ｓ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）， ８．７６ （１Ｈ， ｓ）， １０．００ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６２４ （ Ｍ ）＋・．
【０２４８】
【実施例１４】
２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−［（５−ヒドロキシ−５−オキソ−ペンチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸（例示化合物番号１−３１）
（１４ａ）４−（５−ニトロ−２−パルミトイルアミノ）フェノキシペンタン酸
エチルエステル
実施例１２ａで合成した５−ニトロ−２−パルミトイルアミノフェノール（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ吉草酸 エチルエステル（１．２ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）を用いて、実施例１２ｂと同様に反応、処理して、標記目的化合物（２．１７ｇ、収率８２％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．１７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．２２ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．５９ （２Ｈ， ｂｓ）， １．６９−１．７６ （２Ｈ， ｍ）， １．８１−１．８７ （２Ｈ， ｍ）， ２．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ２．４８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ４．０５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．１９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．３Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．３Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．３， ８．９Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ９．２３ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５２１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（１４ｂ）４−（５−アミノ−２−パルミトイルアミノ）フェノキシペンタン酸エチルエステル
実施例１４ａで合成した４−（５−ニトロ−２−パルミトイルアミノ）フェノキシペンタン酸 エチルエステル（２．１６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素（０．２２ｇ）並びにＴＨＦ（２２ｍｌ）を用いて、実施例１２ｃと同様に反応、処理して、標記目的化合物（１．８ｇ、収率８８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２４ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．５３ （２Ｈ， ｂｓ）， １．７０ （４Ｈ， ｂｓ）， ２．２２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ２．３４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， ３．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．７Ｈｚ）， ４．０５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．９１ （２Ｈ， ｓ）， ６．０７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．１， ８．４Ｈｚ）， ６．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．１Ｈｚ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ８．４８ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４９０ （ Ｍ ）＋・．
（１４ｃ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−［（５−エトキシ−５−オキソ−ペンチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル
実施例１ａで合成した２−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピオン酸（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．１３ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）、実施例１４ｂで合成した４−（５−アミノ−２−パルミトイルアミノ）フェノキシペンタン酸 エチルエステル（０．５５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）並びにＤＭＡ（８ｍｌ）を用いて、実施例１ｂと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．６８ｇ、収率８７％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．１７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２３ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．５５ （２Ｈ， ｂｓ）， １．６８−１．７８ （４Ｈ， ｍ）， ２．３１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ２．３６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ３．１１−３．１４ （２Ｈ， ｍ）， ３．８１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ３．９４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．０Ｈｚ）， ４．０５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．０９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．１８−７．２８ （５Ｈ， ｍ）， ７．３２ （１Ｈ， ｓ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ８．７７ （１Ｈ， ｓ）， １０．１１ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６９４ （ Ｍ ）＋・．
（１４ｄ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−［（５−ヒドロキシ−５−オキソ−ペンチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸
実施例１４ｃで合成した２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−［（５−エトキシ−５−オキソ−ペンチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル（０．６６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）ジオキサン（４ｍｌ）並びに１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３．８ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．４２ｇ、収率６８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．２３ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．５５ （２Ｈ， ｂｓ）， １．６３−１．６９ （２Ｈ， ｍ）， １．７２−１．７７ （２Ｈ， ｍ）， ２．２６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ２．３１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ３．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ３．３８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ３．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．２Ｈｚ）， ７．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．１０−７．１３ （１Ｈ， ｍ）， ７．１９−７．２０ （４Ｈ， ｍ）， ７．３４ （１Ｈ， ｓ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ８．７６ （１Ｈ， ｓ）， １０．６６ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６３８ （ Ｍ ）＋・．
【０２４９】
【実施例１５】
２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−２−（ヒドロキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸（例示化合物番号１−３２）
（１５ａ）ｔｅｒｔ−ブトキシ Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）カルボキシアミド
２−アミノ−５−ニトロフェノール（１．１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）、ジ−ｔｅｒｔ‐ブチル ジカーボネート（ＢＯＣ２Ｏ：３．１３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）並びにトリエチルアミン（５ｍｌ、３５．７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０ａと同様に反応、処理して、標記目的化合物（１．８ｇ、１００％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．５８ （９Ｈ， ｓ）， ４．４８ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ８．００ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．４， ８．９Ｈｚ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ２５４ （ Ｍ ）＋・．
（１５ｂ）２−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ニトロ）フェノキシ］酢酸 エチルエステル
実施例１５ａで合成したｔｅｒｔ−ブトキシ Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）カルボキシアミド（０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸 エチルエステル（０．１ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）並びにＤＭＦ（３ｍｌ）を用いて、実施例１２ｂと同様の方法にて反応、処理して、標記目的化合物（０．２７ｇ、収率１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．３３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， １．５５ （９Ｈ， ｓ）， ４．３１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ４．７８ （２Ｈ， ｓ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．４Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．４， ９．１Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３４１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（１５ｃ）２−［（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ］酢酸 エチルエステル
実施例１５ｂで合成した２−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ニトロ）フェノキシ］酢酸 エチルエステル（０．２７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素（０．０３ｇ）並びに酢酸エチル（３ｍｌ）を用いて、実施例１ｃと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．１３ｇ、収率５２％）を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．３１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， １．５１ （９Ｈ， ｓ）， ６．５２ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．２７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ４．６０ （２Ｈ， ｓ）， ６．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．４Ｈｚ）， ６．３５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．４， ８．６Ｈｚ）， ７．０６ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．７９ （１Ｈ， ｂｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３１０ （ Ｍ ）＋・．
（１５ｄ）２−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−パルミトイルアミノ）フェノキシ］酢酸 エチルエステル
実施例１５ｃで合成した２−［（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ酢酸 エチルエステル（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、パルミチン酸クロリド（０．１４ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）並びにＤＭＡ（２ｍｌ）を用いて、実施例１ｄと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．１５ｇ、収率７０％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２５ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．３１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， １．５２ （９Ｈ， ｓ）， １．６８−１．７２ （２Ｈ， ｍ）， ２．３１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ４．２７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ４．６８ （２Ｈ， ｓ）， ６．６８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．１， ８．７Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｓ）， ７．３１ （１Ｈ， ｓ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．１Ｈｚ）， ７．９９−８．０１ （１Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５４８ （Ｍ ＋ Ｈ）＋・．
（１５ｅ）２−［（２−アミノ−５−パルミトイルアミノ）フェノキシ］酢酸 エチルエステル 塩酸塩
実施例１５ｄで合成した２−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−パルミトイルアミノ）フェノキシ］酢酸 エチルエステル（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２ｍｌ）並びに４−Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（０．１４ｍｌ）を用いて、実施例３ｂと同様に反応、処理して、標記目的化合物（８４ｍｇ、収率６３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２５ （２７Ｈ， ｂｓ）， １．６５ （４Ｈ， ｂｓ）， ２．４５ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．２０ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．６９ （２Ｈ， ｂｓ）， ６．６２ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．４０ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．０４ （１Ｈ， ｂｓ）， ９．５４ （１Ｈ， ｂｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４４９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（１５ｆ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−２−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル
実施例１ａで合成した２−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピオン酸（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．０２ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）並びに実施例１５ｅで合成した２−［（２−アミノ−５−パルミトイルアミノ）フェノキシ］酢酸 エチルエステル 塩酸塩（７９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂと同様に反応、処理して、標記目的化合物（６７ｍｇ、収率６３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２３ （２７Ｈ， ｂｓ）， １．５５ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２２−２．２５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１１−３．１２ （２Ｈ， ｍ）， ４．０７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．０９−４．１４ （１Ｈ， ｍ）， ４．１８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．５２ （２Ｈ， ｓ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．０８−７．１０ （２Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．２７ （４Ｈ， ｍ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ）， ９．７８ （１Ｈ， ｓ）， ９．８３ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６５３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（１５ｇ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−２−（ヒドロキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸実施例１５ｆで合成した２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−２−（エトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍｌ）並びに１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様に反応、処理して、標記目的化合物（４５ｍｇ、収率７９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２４ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．５５ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２４ （２Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ ２．７， ７．４Ｈｚ）， ３．０８−３．１１ （２Ｈ， ｍ）， ３．９９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ４．５２ （２Ｈ， ｓ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．０８−７．１２ （２Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．２６ （４Ｈ， ｍ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ９．７７ （１Ｈ， ｓ）， ９．８２ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５９７ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２５０】
【実施例１６】
２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−ヒドロキシフェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸（例示化合物番号１−３３）
（１６ａ）５−アミノ−２−パルミトイルアミノフェノール
実施例１２ａで合成した５−ニトロ−２−パルミトイルアミノフェノール（１．２０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素（０．１２ｇ）並びにＴＨＦ（１２ｍｌ）を用いて、実施例１ｃと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．８０ｇ、収率７２％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２６ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．６５−１．７３ （３Ｈ， ｍ）， ２．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ６．１７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．５， ８．４Ｈｚ）， ６．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．５Ｈｚ）， ６．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３６３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（１６ｂ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−ヒドロキシフェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル
実施例１ａで合成した２−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピオン酸（０．５４ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．２３ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）並びに実施例１６ａで合成した５−アミノ−２−パルミトイルアミノフェノール（０．８０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂと同様に反応、処理して、標記目的化合物（１．０９ｇ、収率８７％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．１３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２３ （２４Ｈ， ｂｓ）， ２．３１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ３．０９−３．１１ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ４．０８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ６．８０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．１， ８．７Ｈｚ）， ７．１３−７．２７ （６Ｈ， ｍ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ９．１８ （１Ｈ， ｓ）， ９．９４ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５６７ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（１６ｃ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−ヒドロキシフェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸
実施例１６ｂで合成した２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−ヒドロキシフェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル（１．０９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８ｍｌ）並びに１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（７．７ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．４５ｇ、収率４４％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．２４ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．５５ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．３４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ３．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）， ３．７３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．０， ８．６Ｈｚ）， ７．１５−７．１８ （１Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．２６ （５Ｈ， ｍ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ９．１７ （１Ｈ， ｓ）， ９．９９ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５３９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２５１】
【実施例１７】
２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−２−ヒドロキシフェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸（例示化合物番号１−３４）
（１７ａ）５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノール
実施例（１５ａ）で合成したｔｅｒｔ−ブトキシ Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）カルボキシアミド（０．８０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素（８０ｍｇ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）並びにメタノール（５ｍｌ）を用いて、実施例１ｃと同様に反応、処理して後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（０．４８ｇ、収率６７％）を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．２６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．５１ （９Ｈ， ｓ）， ４．１２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ６．１９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．５， ８．４Ｈｚ）， ６．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．５Ｈｚ）， ６．３９ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ２２４ （ Ｍ ）＋・．
（１７ｂ）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−パルミトイルアミノフェノール
実施例１７ａで合成した５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノール（０．４８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（６ｍｌ）並びにパルミチン酸クロリド（０．７ｍｌ、２．２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．９６ｇ、収率９８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２３ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．４４ （９Ｈ， ｓ）， １．５４ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ６．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．０７ （１Ｈ， ｓ）， ７．４３ （１Ｈ， ｄ）， ７．８５ （１Ｈ， ｓ）， ９．５３ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４６３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（１７ｃ）２−アミノ−５−パルミトイルアミノフェノール
実施例１７ｂで合成した２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−パルミトイルアミノフェノール（０．９６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（８ｍｌ）、ＴＦＡ（２ｍｌ）並びに触媒量のアニソールを用いて、実施例５ｃと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．７６ｇ、収率１００％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．２４ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．５４ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．１９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ４．２４ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）， ６．６８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．１， ８．３Ｈｚ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．１Ｈｚ）， ９．３４ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３６２ （ Ｍ ）＋・．
（１７ｄ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−２−ヒドロキシフェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル
実施例１ａで合成した２−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピオン酸（０．５１ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．２２ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）並びに実施例１７ｃで合成した２−アミノ−５−パルミトイルアミノフェノール（０．７６ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂと同様に反応、処理して、標記目的化合物（１．１６ｇ、収率９７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， １．０９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２３ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．５３ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２０ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ３．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， ６．９７−７．１０ （１Ｈ， ｍ）， ７．１２−７．２４ （６Ｈ， ｍ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ９．４７ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５６７ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（１７ｅ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−２−ヒドロキシフェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸
実施例１７ｄで合成した２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−２−ヒドロキシフェニル］アミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル（１．１６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８ｍｌ）並びに１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（８．２ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．４５ｇ、収率４１％）を個体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．２４ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．５６ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ３．０７−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ４．０１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．１６−７．１９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５ （２Ｈ， ｓ）， ７．２６ （２Ｈ， ｓ）， ７．３６ （１Ｈ， ｓ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ９．３０ （１Ｈ， ｓ）， ９．７０ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５３９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２５２】
【実施例１８】
２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（２−ヒドロキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸（例示化合物番号１−５４）
（１８ａ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（２−ヒドロキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸 エチルエステル
実施例９ｂで合成した２−フェノキシマロン酸 モノメチルエステル（０．３９ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．１８ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）並びに実施例１２ｃで合成した（５−アミノ−２−パルミトイルアミノ）フェノキシ酢酸 エチルエステル（０．７０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．７９ｇ、収率７９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２５ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．３１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．７０−１．７６ （２Ｈ， ｍ）， ２．４２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ４．２８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．７０ （２Ｈ， ｓ）， ５．２３ （１Ｈ， ｓ）， ６．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ７．１０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．６， ８．７Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｓ）， ８．３４−８．３９ （３Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６４０ （ Ｍ ）＋・．
（１８ｂ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（２−ヒドロキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸
実施例１８ａで合成した２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（２−ヒドロキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸 エチルエステル（０．７８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍｌ）並びに１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．３８ｇ、収率５２％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．２４ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．５７ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．３５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ４．６９ （２Ｈ， ｓ）， ５．３９ （１Ｈ， ｓ）， ６．９７−７．０３ （３Ｈ， ｍ）， ７．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．３１−７．３５ （３Ｈ， ｍ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ９．０６ （１Ｈ， ｓ）， １０．４１ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５９９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２５３】
【実施例１９】
２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（３−ヒドロキシカルボニルプロピルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸（例示化合物番号１−６０）
（１９ａ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（３−エトキシカルボニルプロピルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸 メチルエステル
実施例９ｂで合成した２−フェノキシマロン酸 モノメチルエステル（０．１５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．０７ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）並びに実施例１３ｂで合成した４−（５−アミノ−２−パルミトイルアミノ）フェノキシブチル酸 エチルエステル（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．１６ｇ、収率３９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２６ （２７Ｈ， ｂｓ）， １．７３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ２．１９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．４Ｈｚ）， ２．４４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ２．５１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ４．１０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．８Ｈｚ）， ４．１４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ５．２４ （１Ｈ， ｓ）， ６．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．１０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．５， ８．４Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｓ）， ７．８８ （１Ｈ， ｓ）， ８．３７ （１Ｈ， ｓ）， ８．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６６８ （ Ｍ ）＋・．
（１９ｂ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（３−ヒドロキシカルボニルプロピルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸
実施例１９ａで合成した２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（３−エトキシカルボニルプロピルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸 メチルエステル（０．１６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍｌ）並びに１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様に反応、処理して、標記目的化合物（５８ｍｇ、収率３６％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．２４ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．５７ （２Ｈ， ｂｓ）， １．９７−２．０１ （２Ｈ， ｍ）， ２．３５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ２．４４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ３．９８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．３Ｈｚ）， ５．４０ （１Ｈ， ｓ）， ６．９９−７．０３ （３Ｈ， ｍ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．５， ８．２Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｓ）， ７．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ８．７９ （１Ｈ， ｓ）， １０．３８ （１Ｈ， ｓ）， １０．３８ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６２７ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２５４】
【実施例２０】
２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシカルボニルブチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸（例示化合物番号１−６１）
（２０ａ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（４−エトキシカルボニルブチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸 メチルエステル
実施例９ｂで合成した２−フェノキシマロン酸 モノメチルエステル（０．１４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．０４ｍｌ、０．７３ｍｍｏｌ）並びに実施例１４ｂで合成した４−（５−アミノ−２−パルミトイルアミノ）フェノキシペンタン酸 エチルエステル（０．３０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．３１ｇ、収率７５％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２５ （２７Ｈ， ｂｓ）， １．７０−１．７４ （２Ｈ， ｍ）， １．８３−１．８７ （４Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．４３ （４Ｈ， ｍ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ４．０８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．８Ｈｚ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ５．２４ （１Ｈ， ｓ）， ６．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．２Ｈｚ）， ７．１０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．５， ８．２Ｈｚ）， ７．６５ （１Ｈ， ｓ）， ７．８６ （１Ｈ， ｓ）， ８．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ８．３７ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６８２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋・．
（２０ｂ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（４−ヒドロキシカルボニルブチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸
実施例２０ａで合成した２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）−３−（４−エトキシカルボニルブチルオキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（フェニルオキシ）酢酸 メチルエステル（０．３１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）並びに１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．２１ｇ、収率７１％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２４ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．６０ （２Ｈ， ｂｓ）， １．６７−１．７１ （２Ｈ， ｍ）， １．７５−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２７−２．３５ （４Ｈ， ｍ）， ３．９７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．３Ｈｚ）， ５．３８ （１Ｈ， ｓ）， ６．９８−７．０２ （３Ｈ， ｍ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．０， ８．７Ｈｚ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．３， ８．８Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．０Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ８．８０ （１Ｈ， ｓ）， １０．３８ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６４１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２５５】
【実施例２１】
２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−［２−（ヒドロキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］プロピオン酸（例示化合物番号１−２１）
（２１ａ）（２−フォルミル）フェノキシ酢酸 メチルエステル
サリチルアルデヒト（２−ヒドロキシベンツアルデヒド：５．５０ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２５ｍｌ）、ブロモ酢酸メチル（５．１ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）並びに炭酸カリウム（８．０９ｇ、５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２ｂと同様に反応、処理して、標記目的化合物（８．７ｇ、収率９９％）を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．９４ （３Ｈ， ｓ）， ３．０１ （３Ｈ， ｓ）， ４．７８ （２Ｈ， ｓ）， ６．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）， ７．１０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ７．５２−７．５６ （１Ｈ， ｍ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １．８， ７．７Ｈｚ）， １０．５７ （１Ｈ， ｓ）．
（２１ｂ）２−メトキシカルボニル−３−（２−メトキシカルボニルメトキシ）フェニルプロピオン酸
実施例２１ａで合成した（２−フォルミル）フェノキシ酢酸 メチルエステル（８．７ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（４．９ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）、酢酸（３．４ｍｌ、５９ｍｍｏｌ）並びにエタノール（１００ｍｌ）を用いて、実施例５ａと同様に反応、処理して、２−［２−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニルメチリデン］マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステルを得た。得られた２−［２−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニルメチリデン］マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステルを、２０％水酸化パラジウム−炭素（１．５ｇ）、ＴＨＦ（４０ｍｌ）並びにメタノール（２５ｍｌ）を用いて実施例５ｂと同様に反応、処理して、２−メトキシカルボニル−３−［２−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。得られた２−メトキシカルボニル−３−［２−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、塩化メチレン（３０ｍｌ）、ＴＦＡ（３ｍｌ）並びに触媒量のアニソールを用いて、実施例５ｃと同様に反応、処理して、標記目的化合物（５．７２ｇ、収率４３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．２４−３．３４ （２Ｈ， ｍ）， ３．７０ （３Ｈ， ｓ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ４．０３−４．０８ （１Ｈ， ｍ）， ４．６９ （２Ｈ， ｓ）， ６．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）， ６．８９−６．９３ （１Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．２２ （２Ｈ， ｍ）．
（２１ｃ）２−［Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−［２−（メトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］プロピオン酸 メチルエステル
実施例２１ｂで合成した２−メトキシカルボニル−３−（２−メトキシカルボニルメトキシ）フェニルプロピオン酸（３．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液にＣＤＩ（１．８２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残さを酢酸エチルに溶解後、飽和食塩水で洗浄（３回）、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残さをＤＭＡ（２０ｍｌ）に溶解した溶液に、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアニリン（１．５０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩放置した。反応液に酢酸エチル並びに飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出した有機相を飽和重硫酸カリウム水溶液（１回）並びに飽和食塩水（３回）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（３．５１ｇ、収率７１％）を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．５０ （９Ｈ， ｓ）， ３．２２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．９， １３．４Ｈｚ）， ３．３９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．０， １３．４Ｈｚ）， ３．７２ （３Ｈ， ｓ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ４．０９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．９， ８．０Ｈｚ）， ４．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６．２Ｈｚ）， ４．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６．２Ｈｚ）， ６．４０ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）， ６．８６−６．８９ （１Ｈ， ｍ）， ７．１５−７．１９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．２６ （３Ｈ， ｍ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ８．６４ （１Ｈ， ｓ）．
（２１ｄ）２−［Ｎ−（４−アミノフェニル）アミノカルボニル］−３−［２−（メトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］プロピオン酸 メチルエステル 塩酸塩
実施例２１ｃで得られた２−［Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−［２−（メトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］プロピオン酸 メチルエステル（３．５１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍｌ）並びに４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加え１晩攪拌した。反応液を濃縮後、エーテルにて析出した固体をろ取し、標記目的化合物（２．９１ｇ、収率９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．０７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．９， １３．９Ｈｚ）， ３．２５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．９， １３．９Ｈｚ）， ３．４３ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．６４ （３Ｈ， ｓ）， ３．７１ （３Ｈ， ｓ）， ３．９６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．９， ８．９Ｈｚ）， ４．８５ （２Ｈ， ｓ）， ６．８２−６．８９ （２Ｈ， ｍ）， ７．１０−７．１７ （２Ｈ， ｍ）， ７．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．５９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， １０．２４ （１Ｈ， ｓ）．
（２１ｅ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−［２−（メトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
実施例２１ｄで合成した２−［Ｎ−（４−アミノフェニル）アミノカルボニル］−３−［２−（メトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］プロピオン酸 メチルエステル 塩酸塩（０．４２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０ｍｌ）並びにパルミチン酸クロリド（０．３３ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．４９ｇ、収率７８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２３ （２４Ｈ， ｓ）， １．５６ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ３．０６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．１， １３．９Ｈｚ）， ３．２３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， １３．９Ｈｚ）， ３．６４ （３Ｈ， ｓ）， ３．７１ （３Ｈ， ｓ）， ３．９０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．１， ８．８Ｈｚ）， ４．８４ （２Ｈ， ｓ）， ６．８２−６．８９ （２Ｈ， ｍ）， ７．１０−７．１５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ９．７７ （１Ｈ， ｓ）， ９．９１ （１Ｈ， ｓ）．
（２１ｆ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−［２−（ヒドロキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］プロピオン酸
実施例２１ｅで合成した２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−［２−（メトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］プロピオン酸 メチルエステル
実施例２１ｅで合成した２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−［２−（メトキシカルボニルメチルオキシ）フェニル］プロピオン酸 メチルエステル（０．４９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍｌ）並びに１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．３５ｇ、収率７５％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２４ （２４Ｈ， ｓ）， １．５６ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ３．００ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．１， １３．９Ｈｚ）， ３．１９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．８， １３．９Ｈｚ）， ３．８３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．８， ９．１Ｈｚ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ）， ６．７９−６．８７ （２Ｈ， ｍ）， ７．０８−７．１５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ９．７６ （１Ｈ， ｓ）， ９．８４ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５９７ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２５６】
【実施例２２】
２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸（例示化合物番号１−１７）
（２２ａ）２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸
実施例５ａと同様に、３−メトキシベンツアルデヒド（９．６１ｇ、７０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（６．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）、酢酸（４．０ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）並びにエタノール５０ｍｌより２−（３−メトキシフェニルメチリデン）マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステルを油状物質として得た。得られた２−（３−メトキシフェニルメチリデン）マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステルを、２０％水酸化パラジウム−炭素（２ｇ）、メタノール（５０ｍｌ）並びにＴＨＦ（５０ｍｌ）を用いて、実施例５ｂと同様に反応、処理して、標記目的化合物（１３．９ｇ、収率６７％）を油状物質として得た。得られた化合物は精製することなく次に反応に使用した。
上記の通り合成された２−メトキシカルボニル−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸（４．３６ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（３．２７ｇ、２０ｍｍｏｌ）並びにＴＨＦ（４０ｍｌ）を用いて、実施例２１ｃと同様に反応、処理して、標記目的化合物（１．２０ｇ、収率１５％）を油状物質として得た。得られた化合物は精製することなく次に反応に使用した。
上記の通り合成された２−［Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸 メチルエステル（１．２０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍｌ）並びに４Ｎ−塩化水素−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を用いて、実施例３ｂと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．７３ｇ、収率７２％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．１０−３．１２ （２Ｈ， ｍ）， ３．６４ （３Ｈ， ｓ）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ）， ３．９０−３．９４ （１Ｈ， ｍ）， ６．７３−６．７５ （１Ｈ， ｍ）， ６．７９−６．８３ （２Ｈ， ｍ）， ７．０３ （２Ｈ， ｓ）， ７．１６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）， ７．３０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．６３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， １０．４９ （１Ｈ， ｓ）．
（２２ｂ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸 メチルエステル
実施例２２ａで合成した２−［Ｎ−（４−アミノフェニル）アミノカルボニル］−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸 メチルエステル 塩酸塩（０．３１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０ｍｌ）並びにパルミチン酸クロリド（０．２８ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．３５ｇ、収率７３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．２４ （２４Ｈ， ｓ）， １．５６ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ３．０９−３．１１ （２Ｈ， ｍ）， ３．６３ （３Ｈ， ｓ）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ）， ３．８０−３．８４ （１Ｈ， ｍ）， ６．７３−６．７６ （１Ｈ， ｍ）， ６．７８−６．８０ （１Ｈ， ｍ）， ６．８０ （１Ｈ， ｓ）， ７．１４−７．１８ （１Ｈ， ｍ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．２Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．２Ｈｚ）， ９．７９ （１Ｈ， ｓ）， １０．０８ （１Ｈ， ｓ）．
（２２ｃ）２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸
実施例２２ｂの方法で合成した２−［Ｎ−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノカルボニル］−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸 メチルエステル（０．４７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍｌ）並びに１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．３８ｇ、収率８３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．２４ （２４Ｈ， ｓ）， １．５６ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ３．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ）， ３．６９−３．７２ （１Ｈ， ｍ）， ６．７４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）， ６．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）， ６．８０ （１Ｈ， ｓ）， ７．１６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ９．７８ （１Ｈ， ｓ）， １０．０１ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５５３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２５７】
【実施例２３】
２−［３−（ヘキサデカノイルアミノフェニル）メチルアミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸（例示化合物番号４−３）
（２３ａ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−ニトロベンゼン
３−ニトロベンジルアミン 塩酸塩（０．６８ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７ｍｌ）、トリエチルアミン（１．８８ｍｌ）並びにジ−ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボネート（ＢＯＣ２Ｏ：０．８７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０ａと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．７４ｇ、収率８２％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．４７ （９Ｈ， ｓ）， ４．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．０Ｈｚ）， ４．９７−５．０２ （１Ｈ， ｍ）， ７．５１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ８．１１−８．１６ （２Ｈ， ｍ）．
（２３ｂ）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）アニリン
実施例２３ａで得られた４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−ニトロベンゼン（０．７４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、メタノール（８ｍｌ）並びに５％−パラジウム−炭素（０．１ｇ）を用いて、実施例１ｃと同様に水素気流下で反応、処理して、標記目的化合物（０．６５ｇ、収率９９％）を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．４６ （９Ｈ， ｓ）， ３．６６ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ５．８Ｈｚ）， ４．７６−４．７８ （１Ｈ， ｍ）， ６．５７−６．６１ （２Ｈ， ｍ）， ６．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ７．１１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）．
（２３ｃ）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ヘキサデカンアミド
実施例２３ｂで得られた４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）アニリン（０．５０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（５ｍｌ）並びにパルミチン酸クロリド（０．７２ｍｌ）を用いて、実施例１ｄと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．８４ｇ、収率９２％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１８−１．３６ （２４Ｈ， ｍ）， １．３９ （９Ｈ， ｓ）， １．５３−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ４．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ５．９Ｈｚ）， ６．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ７．０２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）， ７．３３−７．３６ （１Ｈ， ｍ）， ７．４４−７．５１ （２Ｈ， ｍ）， ９．８１ （１Ｈ， ｓ）．
（２３ｄ）Ｎ−（４−アミノメチルフェニル）ヘキサデカンアミド
実施例２３ｃで得られたＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）ヘキサデカンアミド（０．８４ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（８ｍｌ）、触媒量のアニソール並びにＴＦＡ（１．７ｍｌ）を用いて、実施例５ｃと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．６６ｇ、収率９９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．１５−１．２８ （２４Ｈ， ｍ）， １．５７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， ２．２７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ３．６７ （２Ｈ， ｓ）， ４．０８−４．１０ （１Ｈ， ｍ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ７．１９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ７．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｂｓ）， ９．７７ （１Ｈ， ｂｓ）．
（２３ｅ）２−［（３−ヘキサデカカルボニルアミノフェニル）メチルアミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル
実施例１ａで合成した２−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピオン酸（０．２６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）、オキザリルクロリド（０．１３ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２７ｍｌ）並びに実施例２３ｄで合成したＮ−（４−アミノメチルフェニル）ヘキサデカンアミド（０．３５ｇ、０．９７ｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂと同様の方法により反応、処理して、標記目的化合物（０．３０ｇ、収率５６％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２０−１．４０ （２４Ｈ， ｍ）， １．６８−１．７６ （２Ｈ， ｍ）， ２．３４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５２Ｈｚ）， ３．２１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．２， １３．８Ｈｚ）， ３．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．１， １３．８Ｈｚ）， ３．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．１， ８．２Ｈｚ）， ４．１０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．６Ｈｚ）， ６．６８−６．７３ （１Ｈ， ｍ）， ６．８８−６．９１ （１Ｈ， ｍ）， ７．０８ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１６−７．３１ （６Ｈ， ｍ）， ７．４６−７．４９ （１Ｈ， ｍ）．
（２３ｆ）２−［３−（ヘキサデカノイルアミノフェニル）メチルアミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸
実施例２３ｅで合成した２−［（３−ヘキサデカカルボニルアミノフェニル）メチルアミノカルボニル］−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル（０．３１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６ｍｌ）並びに１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０８ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．２５ｇ、収率８７％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１８−１．３２ （２４Ｈ， ｍ）， １．５７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， ２．２７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ２．９７−３．０８ （２Ｈ， ｍ）， ３．５７ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．８， ８．４Ｈｚ）， ４．０９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．４， １５．２Ｈｚ）， ４．２５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．３， １５．２Ｈｚ）， ６．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ７．１０−７．２６ （６Ｈ， ｍ）， ７．４２−７．４４ （２Ｈ， ｍ）， ８．５２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．９Ｈｚ）， ９．８０ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５３７ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２５８】
【実施例２４】
２−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノカルボニル−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（例示化合物番号１−１８）
（２４ａ）２−（４−メトキシフェニルメチリデン）マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステル
マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステル（６．７７ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンツアルデヒド（５．４５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（５．６ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）、酢酸（３．２０ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）並びにメタノール（１００ｍｌ）を用いて、実施例５ａと同様に反応、処理して、標記目的化合物（１０．３ｇ、収率８８％）を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．５２ （９Ｈ， ｓ）， ３．８３ （３Ｈ， ｓ）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ６．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｓ）．
（２４ｂ）２−メトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２４ａで合成した２−（４−メトキシフェニルメチリデン）マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステル（１０．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍｌ）、メタノール（１５ｍｌ）並びに２０％水酸化パラジウム−炭素（１．５５ｇ）を用いて、水素気流下、実施例５ｂと同様に反応、処理して、標記目的化合物（９．７５ｇ、収率９４％）を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．４０ （９Ｈ， ｓ）， ３．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）， ３．５３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ６．８１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．１２
（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）．
（２４ｃ）２−メトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
実施例２４ｂで合成した２−メトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．７５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（３０ｍｌ）、触媒量のアニソール並びにＴＦＡ（１０ｍｌ）を用いて、実施例５ｃと同様に反応、処理して、標記目的化合物（７．７ｇ、収率９８％）を、油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．１７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．６， １４．１Ｈｚ）， ３．２２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．６， １４．１Ｈｚ）， ３．６７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ６．８２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）．
（２４ｄ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸 メチルエステル
実施例２４ｃで合成した２−メトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（４．６９ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解した溶液に、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール：３．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え一晩放置した。反応液を濃縮後、水並びに酢酸エチルを加え、分液抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄（２回）後無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残さをＤＭＡ（２０ｍｌ）に溶解した溶液に４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニルアミン（３．０ｇ、１４．４ｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル並びに飽和重硫酸カリウム水溶液を加え、分液抽出した。抽出相を飽和重曹水（２回）、飽和食塩水（２回）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残差にジイソプロピルエーテルを加え固化、ろ取して、標記目的化合物（１．５１ｇ、収率１８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．５１ （９Ｈ， ｓ）， ３．２２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．１， １３．８Ｈｚ）， ３．２９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．６， １３．８Ｈｚ）， ３．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．６， ８．１Ｈｚ）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ）， ３．７７ （３Ｈ， ｓ）， ６．４５ （１Ｈ， ｓ）， ６．８１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．３０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．４０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ８．３２ （１Ｈ， ｓ）．
（２４ｅ）２−（４−アミノフェニル）アミノカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸 メチルエステル 塩酸塩
実施例２４ｄで得られた２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸 メチルエステル（２．３８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍｌ）並びに４Ｎ−塩化水素−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を用いて実施例３ｂと同様に反応、処理して、標記目的化合物（１．４３ｇ、収率７０％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．１１−３．０３ （２Ｈ， ｍ）， ３．６３ （３Ｈ， ｓ）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ）， ３．８３−３．８６ （１Ｈ， ｍ）， ６．８２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．１６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．２６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．６１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， １０．４１ （１Ｈ， ｓ）．
（２４ｆ）２−［Ｎ−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノカルボニル］−２−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸 メチルエステル
実施例２４ｅで合成した２−（４−アミノフェニル）アミノカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸 メチルエステル 塩酸塩（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（８ｍｌ）並びにパルミチン酸クロリド（０．３７ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．５７ｇ、収率９１％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２４ （２４Ｈ， ｓ）， １．５６ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ３．０７−３．０４ （２Ｈ， ｍ）， ３．６２ （３Ｈ， ｓ）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ）， ３．７４−３．７８ （１Ｈ， ｍ）， ６．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ９．７９ （１Ｈ， ｓ）， １０．０６ （１Ｈ， ｓ）．
（２４ｇ）２−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノカルボニル−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
実施例２４ｆで合成した２−［Ｎ−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノカルボニル］−２−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸 メチルエステル（０．５７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍｌ）並びに１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．２０ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．４９ｇ、収率８８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２４ （２４Ｈ， ｓ）， １．５６ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ３．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ３．６３−３．６９ （１Ｈ， ｍ）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ）， ６．８１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ９．７７ （１Ｈ， ｓ）， ９．９８ （１Ｈ， ｓ）．
【０２５９】
【実施例２５】
２−（３−ヘキサデカノイルアミノ−４−ヒドロキシカルボニルメチルオキシフェニル）アミノカルボニル−３−フェニルプロピオン酸（例示化合物番号２−２９）
（２５ａ）２−ヘキサデカノイルアミノ−４−ニトロフェノール
２−アミノ−４−ニトロフェノール（１０．４ｇ、６７．４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２００ｍｌ）並びにパルミチン酸クロリド（２０．５ｍｌ、６７．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｄと同様に反応、処理して、標記目的化合物（２６．０ｇ、収率９８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， １．２３ （２４Ｈ， ｓ）， １．５６ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．３５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ６．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．１Ｈｚ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．９， ９．１Ｈｚ）， ８．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．９Ｈｚ）， ８．９３ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３９３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（２５ｂ）（２−ヘキサデカノイルアミノ−４−ニトロフェニル）オキシ酢酸 エチルエステル
実施例２５ａで合成した２−ヘキサデカノイルアミノ−４−ニトロフェノール（６．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４５ｍｌ）並びにブロモ酢酸 エチルエステル（１．９ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２ｂと同様に反応、処理して、標記目的化合物（５．１ｇ、収率９３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．７９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， １．１７ （２７Ｈ， ｂｓ）， １．５２ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ４．１２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ５．００ （２Ｈ， ｓ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．１Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．５， ９．１Ｈｚ）， ８．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．５Ｈｚ）， ９．３９ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４７９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（２５ｃ）（４−アミノ−２−ヘキサデカノイルアミノフェニル）オキシ酢酸 エチルエステル
実施例２５ｂで合成した（２−ヘキサデカノイルアミノ−４−ニトロフェニル）オキシ酢酸 エチルエステル（５．１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）並びに１０％パラジウム−炭素（０．５１ｇ）を用いて、水素気流下、実施例１２ｃと同様に反応、処理して、標記目的化合物（４．６７ｇ、収率９８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２５ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．２９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， １．７０−１．７５ （２Ｈ， ｍ）， ２．４２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ３．５１ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．２５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ４．５７ （２Ｈ， ｓ）， ６．３１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．８， ８．６Ｈｚ）， ６．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．８Ｈｚ）， ８．６６ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４４９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（２５ｄ）２−（４−エトキシカルボニルメチルオキシ−３−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノカルボニル−３−フェニルプロピオン酸 エチルエステル
実施例１ａで合成した２−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピオン酸（０．５５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６ｍｌ）、オキザリルクロリド（０．２３ｍｌ、２．６７ｍｍｏｌ）並びに実施例２５ｃで合成した（４−アミノ−２−ヘキサデカノイルアミノフェニル）オキシ酢酸 エチルエステル（１．０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂと同様の方法により反応、処理して、標記目的化合物（１．２５ｇ、収率８６％）を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．１４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２６ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．３０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．７０−１．７７ （２Ｈ， ｍ）， ２．４２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ３．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．７， １３．８Ｈｚ）， ３．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．４， １３．８Ｈｚ）， ３．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．４， ８．７Ｈｚ）， ４．１２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．２７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．６４ （２Ｈ， ｓ）， ６．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．２０−７．３３ （５Ｈ， ｍ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．６， ８．８Ｈｚ）， ８．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．６Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ８．４９ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６５３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（２５ｅ）２−（３−ヘキサデカノイルアミノ−４−ヒドロキシカルボニルメチルオキシフェニル）アミノカルボニル−３−フェニルプロピオン酸
実施例２５ｄで合成した２−（４−エトキシカルボニルメチルオキシ−３−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノカルボニル−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（１．２５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８ｍｌ）並びに１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍｌ）を用いて、実施例１ｅと同様に反応、処理して、標記目的化合物（０．８３ｇ、収率７２％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２４ （２４Ｈ， ｂｓ）， １．５７ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．３６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ３．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ３．７１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．６８ （２Ｈ， ｓ）， ６．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．１４−７．２７ （５Ｈ， ｍ）， ７．３６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．６， ８．９Ｈｚ）， ８．１０ （１Ｈ， ｓ）， ９．０９ （１Ｈ， ｓ）， １０．０１ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５９７ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２６０】
【実施例２６】２−ベンジル−３−オキソ−３−［（２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］プロピオン酸
（２６ａ）４−ヨード安息香酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ヨード安息香酸（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁した溶液に、オキザリルクロリド（２．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を濃縮後、再度ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液とし、氷冷下ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３．５時間攪拌した。
反応液を濃縮した後、水、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝３０：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（４．２ｇ、収率６８％）を油状物質として得た。
【０２６１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．５８ （９Ｈ， ｓ）， ７．６９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．７７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）．
（２６ｂ）２’−ホルミル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２６ａで合成した４−ヨード安息香酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、２−ホルミルフェニルホウ酸（４．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．７９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液（１７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１、Ｖ／Ｖ）にて精製して、標記目的化合物（２．８ｇ、収率７３％）を固体として得た。
【０２６２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．６３ （９Ｈ， ｓ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）， ７．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １．４， ７．６Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．４， ７．６Ｈｚ）， ８．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）， ９．９６ （１Ｈ， ｓ）．
（２６ｃ）２’−（１−プロペニル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（エチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、氷冷下１．５Ｍ−ｎ−ブチルリチウムーヘキサン溶液（７．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴加後、同温にて２時間攪拌し、実施例２６ｂで合成した２’−ホルミル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴加し、氷冷下１時間、室温にて２．３時間攪拌した。
反応液を水並びにエチルエーテルに加え、エチルエーテルで抽出し、抽出した有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルエーテル＝２０：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（２．４ｇ、収率９０％）を固体として得た。
【０２６３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．６１ および １．６２ （合計９Ｈ， 各ｓ）， １．７６−１．８１ （３Ｈ， ｍ）， ５．６８−５．７３ および ６．１４−６．２９ （合計２Ｈ， 各ｍ）， ７．２２−７．６０ （６Ｈ， ｍ）， ７．９８−８．０５ （２Ｈ， ｍ）．
（２６ｄ）２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２６ｃで合成した２’−（１−プロペニル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム−炭素（２３０ｍｇ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を使用して、実施例２５ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（２．２ｇ、収率９４％）を油状物質として得た。
【０２６４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， １．４２−１．５４ （２Ｈ， ｍ）， １．６２ （９Ｈ， ｓ）， ２．５０−２．５６ （２Ｈ， ｍ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ ２．６， ７．１Ｈｚ）， ７．２８−７．３２ （２Ｈ， ｍ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）， ８．０３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）．
（２６ｅ）２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
実施例２６ｄで合成した２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、アニソール（触媒量）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加え、室温にて２６時間攪拌した。
反応液を濃縮後、水ならびに酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮し、標記目的化合物（１．５ｇ、収率８３％）を固体として得た。
【０２６５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， １．４３−１．５４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５８ （２Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．３， ７．１Ｈｚ）， ７．２３−７．２８ （１Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３６ （２Ｈ， ｍ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）， ８．１６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）．
（２６ｆ）２’−プロピル−（１，１’−ビフェニル−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２６ｅで合成した２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）溶液に、アジ化ジフェニルホスホリル（０．６４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、１４時間加熱還流した。
反応液を濃縮後、希硫酸水素カリウム水溶液並びに酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、生成した固体をろ取後、ヘキサンで洗浄し、標記目的化合物（１８８ｍｇ、収率２９％）を固体として得た。
【０２６６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， １．４３−１．５３ （２Ｈ， ｍ）， １．５４ （９Ｈ， ｓ）， ２．５２−２．５８ （２Ｈ， ｍ）， ６．５１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．１５−７．２３ （２Ｈ， ｍ）， ７．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．２４−７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）．
（２６ｇ）２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−アミン
実施例２６ｆで合成した２’−プロピル−（１，１’−ビフェニル−４−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（６ｍＬ）、アニソール（触媒量）、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を使用して、実施例２６ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１０８ｍｇ、収率８５％）を固体として得た。
【０２６７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， １．４４−１．５６ （２Ｈ， ｍ）， ２．５４−２．５９ （２Ｈ， ｍ）， ３．７１ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．７３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．１７−７．２０ （２Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．２７ （２Ｈ， ｍ）．
（２６ｈ）２−ベンジル−３−オキソ−３−［（２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］プロピオン酸 エチルエステル
実施例２６ｇで合成した２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−アミン（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−３−エトキシ−３−オキソプロピオン酸（１１３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（５８μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＤＭＡ（２ｍＬ）を使用して、実施例２５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１１４ｍｇ、収率５４％）を固体として得た。
【０２６８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， １．１６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．４３−１．５３ （２Ｈ， ｍ）， ２．５１−２．５８ （２Ｈ， ｍ）， ３．２９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， １３．７Ｈｚ）， ３．４０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．２， １３．７Ｈｚ）， ３．６５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．２， ８．８Ｈｚ）， ４．１４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ７．１５−７．２６ （６Ｈ， ｍ）， ７．２７−７．３３ （５Ｈ， ｍ）， ７．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）， ８．５７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（２６ｉ）２−ベンジル−３−オキソ−３−［（２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］プロピオン酸
実施例２６ｈで合成した２−ベンジル−３−オキソ−３−［（２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］プロピオン酸 エチルエステル（１１４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（８６ｍｇ、収率８１％）を固体として得た。
【０２６９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， １．４２−１．５３ （２Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．５５ （２Ｈ， ｍ）， ３．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．６， １３．６Ｈｚ）， ３．４３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．２， １３．６Ｈｚ）， ３．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．２， ８．６Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ７．１９−７．２３ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．２７−７．３４ （７Ｈ， ｍ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．６９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３８８ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２７０】
【実施例２７】２−ベンジル−３−オキソ−３−［［２−［（２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］エチル］アミノ］プロピオン酸 ナトリウム塩
（２７ａ）４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−２−カルボニトリル
２−ブロモベンゾニトリル（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に２Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．６９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルホウ酸（３．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液を順次加え、７時間加熱還流した。
反応液に３１％過酸化水素水（１．６ｍＬ）を加えた後、水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、生成した固体をろ取後、ＩＰＥで洗浄し、標記目的化合物（３．５ｇ、収率８６％）を固体として得た。
【０２７１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ７．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ７．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ７．７４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）．
（２７ｂ）４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−２−カルボアルデヒド
実施例２７ａで合成した４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−２−カルボニトリル（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、−１５℃にて１Ｍ−水素化ジイソブチルアルミニウム−トルエン溶液（８．６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を滴加し、氷冷下２時間攪拌した。
反応液に飽和硫酸水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）を滴下し、室温まで昇温後水を加え、塩化メチレンにて分液抽出した。抽出した有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（１．４ｇ、収率９５％）を油状物質として得た。
【０２７２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．８８ （３Ｈ， ｓ）， ７．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．３１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １．４， ７．６Ｈｚ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．４， ７．６Ｈｚ）， １０．００ （１Ｈ， ｓ）．
（２７ｃ）メチル ２’−（１−プロペニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル エーテル
実施例２７ｂで合成した４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−２−カルボアルデヒド（１．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、（エチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１．５Ｍ−ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（７．２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（６０ｍＬ）を使用して、実施例２６ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．９ｇ、収率９５％）を油状物質として得た。
【０２７３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．７９−１．８３ （３Ｈ， ｍ）， ３．８５ および ３．８６ （合計３Ｈ，各ｓ）， ５．６６−５．７６ および ６．１０−６．２０ （合計１Ｈ， 各ｍ）， ６．２５−６．３０ および ６．３６−６．４２ （合計１Ｈ， 各ｍ）， ６．９０−６．９７ （２Ｈ， ｍ）， ７．２３−７．５６ （６Ｈ， ｍ）．
（２７ｄ）メチル ２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−イル エーテル
実施例２７ｃで合成したメチル ２’−プロペニル−１，１’−ビフェニル−４−イル エーテル（１．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム−炭素（０．１８ｇ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を使用して、実施例２５ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．９ｇ、収率９９％）を油状物質として得た。
【０２７４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， １．４３−１．５６ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３−２．５８ （２Ｈ， ｍ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ６．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．１６−７．２１ （２Ｈ， ｍ）， ７．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．２６−７．２８ （２Ｈ， ｍ）．
（２７ｅ）２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−オール
実施例２７ｄで合成したメチル ２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−イル エーテル（０．５３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に、−７０℃にて１Ｍ−三臭化ホウ素−塩化メチレン溶液（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２．５時間攪拌した。
反応液を氷水冷却した後、メタノール（２．０ｍＬ）を滴下し、室温まで昇温後濃縮し、水を加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（４１６ｍｇ、収率８４％）を固体として得た。
【０２７５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， １．３０−１．５５ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５７ （２Ｈ， ｍ）， ４．８７ （１Ｈ， ｓ）， ６．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．１７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．１８−７．２３ （２Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．２８ （２Ｈ， ｍ）．
（２７ｆ）２−［（２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］エチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２７ｆで合成した２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−オール（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．６８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下４０％アゾジカルボン酸 ジエチルエステル−トルエン溶液（１．２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて２１時間攪拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物と原料の２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−オールの混合物（０．７３ｇ）を油状物質として得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
【０２７６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， １．４５−１．５５ （２Ｈ， ｍ）， １．４７ （９Ｈ， ｓ）， ２．５２−２．５７ （２Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．６０ （２Ｈ， ｍ）， ４．０７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．１Ｈｚ）， ６．９３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．１５−７．２１ （２Ｈ， ｍ）， ７．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．２５−７．２８ （２Ｈ， ｍ）．
（２７ｇ）２−［（２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］エチルアミン
実施例２７ｈで合成した２−［（２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］エチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルと２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−オールの混合物（０．７３ｇ）、塩化メチレン（１０ｍＬ）、アニソール（触媒量）、トリフルオロ酢酸（０．８０ｍＬ）を使用して、実施例２６ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．４０ｇ、２段階収率６７％）を油状物質として得た。
【０２７７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， １．４３−１．５４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５７ （２Ｈ， ｍ）， ３．１５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．０Ｈｚ）， ４．０７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．０Ｈｚ）， ６．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．１５−７．２１ （２Ｈ， ｍ）， ７．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．２５−７．２８ （２Ｈ， ｍ）．
（２７ｈ）２−ベンジル−３−オキソ−３−［［２−［（２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］エチル］アミノ］プロピオン酸 エチルエステル
実施例２７ｇで合成した２−［（２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］エチルアミン（２２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−３−エトキシ−３−オキソプロピオン酸（１８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（９０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７ｍＬ）、ＤＭＡ（３ｍＬ）を使用して、実施例２５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１７０ｍｇ、収率４６％）を油状物質として得た。
【０２７８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， １．１４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， １．４４−１．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５８ （２Ｈ， ｍ）， ３．２０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．２， １３．８Ｈｚ）， ３．２７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．９， １３．８Ｈｚ）， ３．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．９， ８．２Ｈｚ）， ３．６２−３．７１ （２Ｈ， ｍ）， ３．９６−４．０６ （２Ｈ， ｍ）， ４．１０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ６．８３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．２Ｈｚ）， ６．９０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．１３−７．２５ （９Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．３０ （２Ｈ， ｍ）．
（２７ｉ）２−ベンジル−３−オキソ−３−［［２−［（２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］エチル］アミノ］プロピオン酸 ナトリウム塩
実施例２７ｈで合成した２−ベンジル−３−オキソ−３−［［２−［（２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］エチル］アミノ］プロピオン酸 エチルエステル（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、実施例２５ｅに記載した方法に従い、２−ベンジル−３−オキソ−３−［［２−［（２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］エチル］アミノ］プロピオン酸（１６０ｍｇ、９９％）を得た。
２−ベンジル−３−オキソ−３−［［２−［（２’−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］エチル］アミノ］プロピオン酸（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間攪拌した。反応液を濃縮後、ＩＰＥによりろ取し、標記目的化合物（１４９ｍｇ、収率８９％）を固体として得た。
【０２７９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．７６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， １．３７−１．４８ （２Ｈ， ｍ）， ２．４９−２．５５ （２Ｈ， ｍ）， ２．９２−３．０６ （３Ｈ， ｍ）， ３．３７−３．４５ （２Ｈ， ｍ）， ３．９３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．８Ｈｚ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．０３−７．１０ （１Ｈ， ｍ）， ７．１０−７．１７ （５Ｈ， ｍ）， ７．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．２２−７．２５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ８．８２−８．８８ （１Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４５４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２８０】
【実施例２８】２−ベンジル−３−［４−［５−（３−ブトキシフェニルオキシ）ペンタノイルアミノ］フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸
（２８ａ）５−（３−ブトキシフェニルオキシ）吉草酸 メチルエステル
３−ブトキシフェノール（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ吉草酸メチル（７．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（５０ｍＬ）を使用して、実施例２５ｂに記載した方法で反応を行い、標記目的化合物（９．９ｇ、収率１００％）を油状物質として得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
【０２８１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．９７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， １．４４−１．５３ （２Ｈ， ｍ）， １．７２−１．７７ （２Ｈ， ｍ）， １．７９−１．８３ （４Ｈ， ｍ）， ２．３７−２．４１ （２Ｈ， ｍ）， ３．６７ （３Ｈ， ｓ）， ３．９２−３．９６ （４Ｈ， ｍ）， ６．４４−６．５０ （３Ｈ， ｍ）， ７．１５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）．
（２８ｂ）５−（３−ブトキシフェニルオキシ）吉草酸
実施例２８ａで合成した５−（３−ブトキシフェニルオキシ）吉草酸 メチルエステル（９．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を使用して、実施例２５ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（７．４ｇ、収率９２％）を油状物質として得た。
【０２８２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．９７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， １．４４−１．５３ （２Ｈ， ｍ）， １．７２−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， １．８３−１．８７ （４Ｈ， ｍ）， ２．４５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ３．９２−３．９８ （４Ｈ， ｍ）， ６．４５−６．５０ （３Ｈ， ｍ）， ７．１５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）．
（２８ｃ）２−ベンジル−３−［４−［５−（３−ブトキシフェニルオキシ）ペンタノイルアミノ］フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル
２−ベンジル−３−［（４−アミノフェニル）アミノ］−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル（０．４６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、実施例２８ｂで合成した５−（３−ブトキシフェニルオキシ）吉草酸（０．３２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．１３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ピリジン（１０ｍＬ）を使用して、実施例２５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．４９ｇ、収率７３％）を固体として得た。
【０２８３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．９２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， １．１５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．４４−１．５９ （２Ｈ， ｍ）， １．７２−１．７９ （２Ｈ， ｍ）， １．８６−１．９６ （４Ｈ， ｍ）， ２．４３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， ３．２６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．７， １４．０Ｈｚ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．５， １４．０Ｈｚ）， ３．５９−３．６３ （１Ｈ， ｍ）， ３．９３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ３．９９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．６Ｈｚ）， ４．１３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ６．４５−６．５０ （２Ｈ， ｍ）， ７．１５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）， ７．１９−７．２９ （６Ｈ， ｍ）， ７．４１−７．４６ （４Ｈ， ｍ）， ８．４７ （１Ｈ， ｓ）．
（２８ｄ）２−ベンジル−３−［４−［５−（３−ブトキシフェニルオキシ）ペンタノイルアミノ］フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸
実施例２８ｃで合成した２−ベンジル−３−［４−［５−（３−ブトキシフェニルオキシ）ペンタノイルアミノ］フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（０．４９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．４４ｇ、収率９４％）を固体として得た。
【０２８４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．９２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， １．３９−１．４５ （２Ｈ， ｍ）， １．６３−１．６９ （２Ｈ， ｍ）， １．７２ （４Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．３３−２．３５ （２Ｈ， ｍ）， ３．０８−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．７１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ３．９１−３．９６ （４Ｈ， ｍ）， ６．４６−６．４９ （３Ｈ， ｍ）， ７．１２−７．１９ （２Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．２７ （３Ｈ， ｍ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ９．８３ （１Ｈ， ｓ）， １０．００ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５３３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２８５】
【実施例２９】２−（２−ナフチルメチル）−３−オキソ−３−［［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ］プロピオン酸
（２９ａ）２−（２−ナフチルメチレン）マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチル メチルエステル
２−ナフトアルデヒド（７．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液にマロン酸 ｔｅｒｔ−ブチル メチルエステル（８．５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）および酢酸（２．９ｍＬ、５０ｍＬ）を加えた後、ピペリジン（５．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃にて６時間攪拌した。
反応液を濃縮した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を希硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。生成した固体をろ取後、ＩＰＥで洗浄し、標記目的化合物（７．０ｇ、収率４５％）を固体として得た。
【０２８６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．５６ （９Ｈ， ｓ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ７．４８−７．５６ （２Ｈ， ｍ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．８， ８．６Ｈｚ）， ７．８０−７．８５ （４Ｈ， ｍ）， ８．０３ （１Ｈ， ｓ）．
（２９ｂ）２−（２−ナフチルメチル）マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチル メチルエステル
実施例２９ａで合成した２−（２−ナフチルメチレン）マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチル メチルエステル（７．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム−炭素（０．７０ｇ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）を使用して、実施例２５ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（６．７ｇ、収率９６％）を油状物質として得た。
【０２８７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．３８ （９Ｈ， ｓ）， ３．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ３．６８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ３．７０ （３Ｈ， ｓ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．７， ８．４Ｈｚ）， ７．４１−７．４８ （２Ｈ， ｍ）， ７．６６ （１Ｈ， ｓ）， ７．７６−７．８２ （３Ｈ， ｍ）．
（２９ｃ）３−メトキシ−２−（２−ナフチルメチル）−３−オキソプロピオン酸
実施例２９ｂで合成した２−（２−ナフチルメチル）マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチル メチルエステル（１．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２０ｍＬ）、アニソール（０．１６ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（触媒量）を使用して、実施例２６ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．０ｇ、収率７９％）を油状物質として得た。
【０２８８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．３６−３．４６ （２Ｈ， ｍ）， ３．７１ （３Ｈ， ｓ）， ３．８３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．８， ８．５Ｈｚ）， ７．４２−７．５０ （２Ｈ， ｍ）， ７．６６ （１Ｈ， ｓ）， ７．７６−７．８２ （３Ｈ， ｍ）．
（２９ｄ）３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］アミノ−２−（２−ナフチルメチル）−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル
実施例２９ｃで合成した３−メトキシ−２−（２−ナフチルメチル）−３−オキソプロピオン酸（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−１，４−フェニレンジアミン（０．６５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．４６ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＤＭＡ（６．５ｍＬ）を使用して、実施例２５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．０ｇ、収率７１％）を固体として得た。
【０２８９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．５１ （９Ｈ， ｓ）， ３．４４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．４， １３．８Ｈｚ）， ３．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．４， １３．８Ｈｚ）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ）， ３．７１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．４， ８．４Ｈｚ）， ６．４３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．２７−７．３４ （３Ｈ， ｍ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．４２−７．４８ （２Ｈ， ｍ）， ７．６５ （１Ｈ， ｓ）， ７．７３−７．８２ （３Ｈ， ｍ）， ８．２９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（２９ｅ）３−（４−アミノフェニル）アミノ−２−（２−ナフチルメチル）−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル
実施例２９ｄで合成した３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］アミノ−２−（２−ナフチルメチル）−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２０ｍＬ）、アニソール（触媒量）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を使用して、実施例２６ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．６９ｇ、収率８８％）を固体として得た。
【０２９０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．４３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．４， １３．７Ｈｚ）， ３．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．４， １３．７Ｈｚ）， ３．６０ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ）， ３．６９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．４， ８．４Ｈｚ）， ６．６３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．７， ８．５Ｈｚ）， ７．４２−７．４９ （２Ｈ， ｍ）， ７．６６ （１Ｈ， ｓ）， ７．７５−７．８２ （３Ｈ， ｍ）， ８．１０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（２９ｆ）３−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−２−（２−ナフチルメチル）−３−オキソ−プロピオン酸 メチルエステル
実施例２９ｅで合成した３−［（４−アミノフェニル）アミノ］−２−（２−ナフチルメチル）−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル（０．３５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、パルミチン酸クロリド（０．３７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（３．５ｍＬ）を使用して、実施例２３ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（５５７ｍｇ、収率９５％）を固体として得た。
【０２９１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２１−１．３０ （２４Ｈ， ｍ）， １．５１−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ３．２９−３．３１ （２Ｈ， ｍ）， ３．６４ （３Ｈ， ｓ）， ３．９４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ７．３７−７．５０ （７Ｈ， ｍ）， ７．７４ （１Ｈ， ｓ）， ７．７９−７．８６ （３Ｈ， ｍ）， ９．７７ （１Ｈ， ｓ）， １０．１０ （１Ｈ， ｓ）．
（２９ｇ）３−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−２−（２−ナフチルメチル）−３−オキソプロピオン酸
実施例２９ｆで合成した３−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−２−（２−ナフチルメチル）−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル（０．５６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１８ｍＬ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（４９６ｍｇ、収率９１％）を固体として得た。
【０２９２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１６−１．３３ （２４Ｈ， ｍ）， １．５０−１．６１ （２Ｈ， ｍ）， ２．２４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ３．２４−３．３２ （２Ｈ， ｍ）， ３．７９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．１， ８．２Ｈｚ）， ７．３９−７．４８ （７Ｈ， ｍ）， ７．７３ （１Ｈ， ｓ）， ７．７７−７．８６ （１Ｈ， ｍ）， ７．８０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）， ９．７６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．１２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５７３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２９３】
【実施例３０】２−ベンジル−３−［３−［［５−（３−ブトキシフェニルオキシ）ペンタノイル］アミノ］フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸
（３０ａ）２−ベンジル−３−［３−［５−（３−ブトキシフェニルオキシ）ペンタノイルアミノ］フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル実施例２８ｂで合成した５−（３−ブトキシフェニルオキシ）吉草酸（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、３−（３−アミノフェニル）アミノ−２−ベンジル−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル（０．２４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（９０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（９ｍＬ）、ＤＭＡ（４ｍＬ）を使用して、実施例２５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．３６ｇ、収率８６％）を油状物質として得た。
【０２９４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．９７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， １．１５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， １．４２−１．５３ （２Ｈ， ｍ）， １．７１−１．７９ （２Ｈ， ｍ）， １．８４−１．９７ （４Ｈ， ｍ）， ２．４３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， ３．２５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．６， １３．７Ｈｚ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．５， １３．７Ｈｚ）， ３．６１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．５， ８．６Ｈｚ）， ３．９４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．２Ｈｚ）， ４．００ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．７Ｈｚ）， ４．１３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ６．４５−６．５１ （３Ｈ， ｍ）， ７．１３−７．３１ （９Ｈ， ｍ）， ７．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．４７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（３０ｂ）２−ベンジル−３−［３−［５−（３−ブトキシフェニルオキシ）ペンタノイルアミノ］フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸
実施例３０ａで合成した２−ベンジル−３−［３−［５−（３−ブトキシフェノキシ）ペンタノイルアミノ］フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル（０．３６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（３０８ｍｇ、収率９０％）を固体として得た。
【０２９５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．９２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， １．３７−１．４７ （２Ｈ， ｍ）， １．６２−１．７１ （２Ｈ， ｍ）， １．６９−１．７８ （４Ｈ， ｍ）， ２．３２−２．３９ （２Ｈ， ｍ）， ３．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）， ３．７７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ３．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）， ３．９３−３．９９ （２Ｈ， ｍ）， ６．４５−６．５０ （３Ｈ， ｍ）， ７．１１−７．１９ （３Ｈ， ｍ）， ７．２１−７．２８ （７Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｓ）， ９．８９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．０９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５３３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０２９６】
【実施例３１】２−（２−カルボキシメトキシベンジル）−３−（３−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸
（３１ａ）３−ニトロフェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
二炭酸 ジｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｇ、３１ｍｍｏｌ）、３−ニトロアニリン（２８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）混合溶液に、５Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、終夜攪拌した。
反応液を濃縮後、酢酸エチルで抽出し、飽和硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝１：２、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（３２ｇ、収率６７％）を固体として得た。
【０２９７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．５４ （９Ｈ， ｓ）， ６．６９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．４４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．２Ｈｚ）， ７．６７−７．７０ （１Ｈ ， ｍ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝ ０．９， ２．２， ８．２Ｈｚ）， ８．３０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ２．２Ｈｚ）．
（３１ｂ）３−アミノフェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３１ａで合成した３−ニトロフェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、２０％−水酸化パラジウム−炭素（５．０ｇ）、メタノール−ＴＨＦ（１：１、Ｖ／Ｖ、２００ｍＬ）混合溶液を使用して、実施例２５ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（２６ｇ、収率９４％）を固体として得た。
【０２９８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．５１ （９Ｈ， ｓ）， ３．６６ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．３４−６．４２ （２Ｈ ， ｍ）， ６．５３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．５， ８．０Ｈｚ）， ６．９７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．０４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
（３１ｃ）（２−ホルミルフェニルオキシ）酢酸 メチルエステル
サリチルアルデヒド（４．８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．１ｇ、５９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２５ｍＬ）を使用して、実施例２５ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１３ｇ、収率１００％）を油状物質として得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
【０２９９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ４．７８ （２Ｈ， ｓ）， ６．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ７．５２−７．５６ （１Ｈ， ｍ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．８， ７．６Ｈｚ）， １０．５７ （１Ｈ， ｓ）．
（３１ｄ）２−［２−（メトキシカルボニルメチルオキシ）ベンジリデン］マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステル
マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステル（６．７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、実施例３１ｃで合成した（２−ホルミルフェニルオキシ）酢酸 メチルエステル（９．６ｇ、４９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（４．９ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）、酢酸（３．４ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｍＬ）を使用して、実施例２９ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（９．７ｇ、収率５５％）を油状物質として得た。
【０３００】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．４７ （９Ｈ， ｓ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ４．７１ （２Ｈ， ｓ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）， ６．９７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ７．３１−７．３５ （１Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．８， ７．５Ｈｚ）， ８．１０ （１Ｈ， ｓ）．
（３１ｅ）２−［２−（メトキシカルボニルメチルオキシ）ベンジル］マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステル
実施例３１ｄで合成した２−［２−（メトキシカルボニルメチルオキシ）ベンジリデン］マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステル（９．７ｇ、２８ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム−炭素（１．５ｇ）、メタノール（２５ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を使用して、実施例２５ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（１０ｇ、収率１００％）を油状物質として得た。
【０３０１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．３７ （９Ｈ， ｓ）， ３．２０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．２， １４．０Ｈｚ）， ３．２５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．２， １４．０Ｈｚ）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．８９−３．９５ （１Ｈ， ｍ）， ４．６８ （２Ｈ， ｓ）， ６．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ６．８７−６．９１ （１Ｈ， ｍ）， ７．１５−７．１９ （２Ｈ， ｍ）．
（３１ｆ）２−［２−（メトキシカルボニルメチルオキシ）ベンジル］−３−メトキシ−３−オキソプロピオン酸
実施例３１ｅで合成した２−［２−（メトキシカルボニルメチルオキシ）ベンジル］マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステル（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）、アニソール（触媒量）、塩化メチレン（３０ｍＬ）を使用して、実施例２６ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（５．７ｇ、収率６８％）を油状物質として得た。
【０３０２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．２７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．７， １３．６Ｈｚ）， ３．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．４， １３．６Ｈｚ）， ３．７０ （３Ｈ， ｓ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ４．０３−４．０８ （１Ｈ， ｍ）， ４．６９ （２Ｈ， ｓ）， ６．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）， ６．９１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ７．１７−７．２２ （２Ｈ， ｍ）．
（３１ｇ）３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノ−２−［２−（メトキシカルボニルメチルオキシ）ベンジル］−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル
実施例３１ｆで合成した２−［２−（メトキシカルボニルメチルオキシ）ベンジル］−３−メトキシ−３−オキソプロピオン酸（８９２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、オキザリルクロリド（０．３１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）と実施例３１ｂで合成した３−アミノフェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）を使用して、実施例２５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．７ｇ、収率１００％）を泡状物質として得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
【０３０３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．４９ （９Ｈ， ｓ）， ３．１９−３．２４ （１Ｈ， ｍ）， ３．３８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．３， １３．５Ｈｚ）， ３．７１ （３Ｈ， ｓ）， ３．９４ （３Ｈ， ｓ）， ４．１１−１．１６ （１Ｈ， ｍ）， ４．６８−４．８２ （２Ｈ， ｍ）， ６．４５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ６．８８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．１３−７．１８ （３Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．２８（１Ｈ， ｍ）， ７．７２ （１Ｈ， ｓ）， ８．８０ （１Ｈ， ｓ）．
（３１ｈ）３−（３−アミノフェニル）アミノ−２−［２−（メトキシカルボニルメチルオキシ）ベンジル］−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル
実施例３１ｇで合成した３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノ−２−［２−（メトキシカルボニルメチルオキシ）ベンジル］−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル（１．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）、アニソール（触媒量）、塩化メチレン（５ｍＬ）を使用して、実施例２６ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（８２１ｍｇ、収率６０％）を固体として得た。
【０３０４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．１０−３．１５ （１Ｈ， ｍ）， ３．３１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．０， １３．１Ｈｚ）， ３．６３ （３Ｈ， ｓ）， ３．８９ （３Ｈ， ｓ）， ４．１４−４．１９ （１Ｈ， ｍ）， ４．７２−４．８５ （２Ｈ， ｍ）， ６．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．２Ｈｚ）， ６．８３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ７．０６−７．３３ （６Ｈ， ｍ）， ８．１０ （１Ｈ， ｓ）， ９．３０ （１Ｈ， ｓ）．
（３１ｉ）３−（３−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−２−［２−（メトキシカルボニルメチルオキシ）ベンジル］−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル
実施例３１ｈで合成した３−（３−アミノフェニル）アミノ−２−［２−（メトキシカルボニルメチルオキシ）ベンジル］−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル（６９５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．０ｍＬ）、パルミチン酸クロリド（０．６０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（６４８ｍｇ、収率５８％）を油状物質として得た。
【０３０５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２１−１．３８ （２４Ｈ， ｍ）， １．６０−１．７１ （２Ｈ， ｍ）， ２．３０−２．３７ （２Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．２４ （１Ｈ， ｍ）， ３．３８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．２， １３．５Ｈｚ）， ３．７０ （３Ｈ， ｓ）， ３．９３ （３Ｈ， ｓ）， ４．１１−４．１７ （１Ｈ， ｍ）， ４．６９−４．８３ （２Ｈ， ｍ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）， ６．８８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ７．１３−７．２１ （４Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．２６ （１Ｈ， ｍ）， ７．３６−７．４０ （１Ｈ， ｍ）， ７．８５ （１Ｈ， ｓ）， ８．８１ （１Ｈ， ｓ）．
（３１ｊ）２−（２−カルボキシメトキシ）ベンジル−３−（３−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸
実施例３１ｉで合成した３−（３−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−２−［２−（メトキシカルボニルメチルオキシ）ベンジル］−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル（６４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して、実施例２５ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（３２９ｍｇ、収率５３％）を固体として得た。
【０３０６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）， １．２３−１．２９ （２４Ｈ， ｍ）， １．５４−１．５８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ３．０２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．０， １４．０Ｈｚ）， ３．２０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．４， １４．０Ｈｚ）， ３．８６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．４， ９．０Ｈｚ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ）， ６．８０−６．８６ （２Ｈ， ｍ）， ７．０９−７．１５ （５Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．８６ （１Ｈ， ｓ）， ９．８２ （１Ｈ， ｓ）， ９．９３ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５９７ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０３０７】
【実施例３２】３−（３−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
（３２ａ）３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル−アミノ］−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル
３−ヒドロキシ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル（０．３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．２１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ピリジン（１０ｍＬ）を使用して、実施例２５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．４６ｇ、収率５８％）を泡状物質として得た。
【０３０８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．５２ （９Ｈ， ｓ）， ３．１９−３．５５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ５．２４ （１Ｈ， ｓ）， ６．３２−６．３７ （１Ｈ， ｍ）， ６．５３ （１Ｈ， ｓ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．０２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．１， ７．５Ｈｚ）， ７．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ７．１３−７．２０ （１Ｈ， ｍ）， ７．３３−７．３７ （２Ｈ， ｍ）， ７．７４−７．７５ （１Ｈ， ｍ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）．
（３２ｂ）３−（３−アミノフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル
実施例３２ａで合成した３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル（０．４６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）、アニソール（触媒量）、塩化メチレン（５ｍＬ）を使用して、実施例２６ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．２１ｇ、収率６１％）を油状物質として得た。
【０３０９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ５．２７ （１Ｈ， ｓ）， ５．８６−６．０３ （２Ｈ， ｍ）， ６．８５−６．８７ （１Ｈ， ｍ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）， ７．０５−７．１２ （２Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）， ７．２８−７．３２ （２Ｈ， ｍ）， ７．６１ （１Ｈ， ｓ）， ８．６６ （１Ｈ， ｓ）．
（３２ｃ）３−（３−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル
実施例３２ｂで合成した３−（３−アミノフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル（０．２１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ピリジン（８ｍＬ）、パルミチン酸クロリド（０．２３ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．２２ｇ、収率５８％）を油状物質として得た。
【０３１０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２６−１．３３ （２４Ｈ， ｍ）， １．６６−１．７３ （２Ｈ， ｍ）， ２．３４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．３Ｈｚ）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ５．２５ （１Ｈ， ｓ）， ７．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ７．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ７．１９ （１Ｈ， ｓ）， ７．２６−７．３８ （５Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｓ）， ８．４３ （１Ｈ， ｓ）．
（３２ｄ）３−（３−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
実施例３２ｃで合成した３−（３−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル（０．２２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１，４ジオキサン（８ｍＬ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を使用して、実施例２５ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１３１ｍｇ、収率６１％）を固体として得た。
【０３１１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２３−１．２７ （２４Ｈ， ｍ）， １．５４−１．５９ （２Ｈ， ｍ）， ２．２８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ５．４３ （１Ｈ， ｓ）， ６．９７−７．０２ （３Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．２４ （１Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．３５ （４Ｈ， ｍ）， ７．９８ （１Ｈ， ｓ）， ９．７７ （１Ｈ， ｓ），
９．９８ （１Ｈ， ｓ）， １０．５０ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５２５ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０３１２】
【実施例３３】３−［４−カルボキシメトキシ−３−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
（３３ａ）３−［４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）−３−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル
実施例２５ｃで合成した４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）−３−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニルアミン（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−メトキシ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸（５１５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．２３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、ＤＭＡ（８ｍＬ）を使用して、実施例２５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．２ｇ、収率８３％）を油状物質として得た。
【０３１３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２４−１．４２ （２７Ｈ， ｍ）， １．７２−１．７８ （２Ｈ， ｍ）， ２．４３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ４．２７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．６６ （２Ｈ， ｓ）， ５．２３ （１Ｈ， ｓ）， ６．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．４， ７．９Ｈｚ）， ７．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ８．３０ （１Ｈ， ｓ）， ８．３８ （１Ｈ， ｓ）， ８．５１ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６４１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（３３ｂ）３−（４−カルボキシメトキシ−３−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
実施例３３ａで合成した３−［４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）−３−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル（１．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、実施例２５ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（２４０ｍｇ、収率２２％）を固体として得た。
【０３１４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．１８−１．３５ （２４Ｈ， ｍ）， １．５４−１．６３ （２Ｈ， ｍ）， ２．３８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ４．７１ （２Ｈ， ｓ）， ５．３９ （１Ｈ， ｓ）， ６．９２−７．０２ （４Ｈ， ｍ）， ７．３３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．５， ８．９Ｈｚ）， ８．２４ （１Ｈ， ｓ）， ９．１３ （１Ｈ， ｓ）， １０．４１ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５９９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０３１５】
【実施例３４】２−ベンジル−３−［４−（３−カルボキシプロポキシ）−３−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸
（３４ａ）４−（４−エトキシカルボニルソブチルオキシ）−３−（ヘキサデカノイルアミノ）ニトロベンゼン
２−ヘキサデカノイルアミノ−４−ニトロフェノール（６．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に、４−ブロモ酪酸エチル（２．７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）を順次加え、実施例２５ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（４．５ｇ、収率５７％）を固体として得た。
【０３１６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１０−１．４２ （２７Ｈ， ｍ）， １．７０−１．７９ （２Ｈ， ｍ）， ２．２１−２．２８ （２Ｈ， ｍ）， ２．４９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）， ２．５５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ４．２０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．１Ｈｚ）， ６．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．８， ９．０Ｈｚ）， ８．０３ （１Ｈ， ｓ）， ９．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５０７ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（３４ｂ）４−（４−エトキシカルボニルブチルオキシ）−３−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニルアミン
実施例３４ａで合成した４−（４−エトキシカルボニルブチルオキシ）−３−（ヘキサデカノイルアミノ）ニトロベンゼン（４．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（４５０ｍｇ）を加え、実施例２５ｃに記載した方法に従って、標記目的化合物（３．８ｇ、収率８９％）を固体として得た。
【０３１７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２０−１．４１ （２７Ｈ， ｍ）， １．６８−１．７７ （２Ｈ， ｍ）， ２．１０−２．１７ （２Ｈ， ｍ）， ２．４２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ２．４９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， ３．４２ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．９８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．０Ｈｚ）， ４．１４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ６．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．７， ８．６Ｈｚ）， ６．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．８６−７．９５ （２Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４７６ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（３４ｃ）２−ベンジル−３−［４−（４−エトキシカルボニルブチルオキシ）−３−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸エチルエステル
実施例３４ｂで合成した４−（４−エトキシカルボニルブチルオキシ）−３−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニルアミン（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−２−フルオロ−３−エトキシ−３−オキソプロピオン酸（５１３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．２２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、ＤＭＡ（６ｍＬ）を使用して、実施例２５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（８３０ｍｇ、収率５８％）を固体として得た。
【０３１８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２１−１．４２ （２７Ｈ， ｍ）， １．６８−１．７８ （２Ｈ， ｍ）， ２．１４−２．２２ （２Ｈ， ｍ）， ２．４４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ２．５１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， ３．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．７， １３．８Ｈｚ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．４， １３．８Ｈｚ）， ３．５８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．４， ８．７Ｈｚ）， ４．０５−４．１７ （６Ｈ， ｍ）， ６．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．２０−７．３０ （５Ｈ， ｍ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．７， ８．９Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｓ）， ８．１９−８．２１ （２Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６８１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（３４ｄ）２−ベンジル−３−［４−（３−カルボキシプロポキシ）−３−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸
実施例３４ｃで合成した２−ベンジル−３−［４−（４−エトキシ−４−オキソブトキシ）−３−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル（８３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、実施例２５ｅに記載した方法に従って、標記目的化合物（４４３ｍｇ、収率５８％）を固体として得た。
【０３１９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１８−１．３３ （２４Ｈ， ｍ）， １．５１−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．９２−１．９９ （２Ｈ， ｍ）， ２．３７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ２．４２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ３．０５−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．６９−３．７３ （１Ｈ， ｍ）， ３．９７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．３Ｈｚ）， ６．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．１６−７．２７ （５Ｈ， ｍ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．６， ８．９Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｓ）， ８．７８ （１Ｈ， ｓ）， ９．９７ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６２５ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０３２０】
【実施例３５】２−ベンジル−３−［４−（４−カルボキシブトキシ）−３−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸
（３５ａ）４−（５−エトキシカルボニルペンチルオキシ）−３−（ヘキサデカノイルアミノ）ニトロベンゼン
２−ヘキサデカノイルアミノ−４−ニトロフェノール（６．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に、５−ブロモ吉草酸エチル（２．７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）を順次加え、実施例２５ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（４．５ｇ、収率５７％）を固体として得た。
【０３２１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．１０−１．４１ （２７Ｈ， ｍ）， １．７０−１．７８ （２Ｈ， ｍ）， １．８２−１．９７ （４Ｈ， ｍ）， ２．４２−２．４９ （４Ｈ， ｍ）， ４．１３−４．１８ （４Ｈ， ｍ）， ６．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．８， ９．０Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ９．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５２１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（３５ｂ）４−（５−エトキシカルボニルペンチルオキシ）−３−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニルアミン
実施例３５ａで合成した４−（５−エトキシカルボニルペンチルオキシ）−３−（ヘキサデカノイルアミノ）ニトロベンゼン（４．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（４５０ｍｇ）を加え、実施例２５ｃに記載した方法に従って、標記目的化合物（４．０ｇ、収率９４％）を固体として得た。
【０３２２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２２−１．４２ （２７Ｈ， ｍ）， １．６７−１．７８ （２Ｈ， ｍ）， １．８０−１．８８ （４Ｈ， ｍ）， ２．３６−２．４２ （４Ｈ， ｍ）， ３．４３ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．９６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．９Ｈｚ）， ４．１４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ６．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．７， ８．７Ｈｚ）， ６．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｓ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４９０ （Ｍ）＋・．
（３５ｃ）２−ベンジル−３−［４−（５−エトキシカルボニルペンチルオキシ）−３−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル
実施例３５ｂで合成した４−（５−エトキシカルボニルペンチルオキシ）−３−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニルアミン（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−２−フルオロ−３−エトキシ−３−オキソプロピオン酸（４９８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．２１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、ＤＭＡ（６ｍＬ）を使用して、実施例２５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．３ｇ、収率９３％）を固体として得た。
【０３２３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．１４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２３−１．４２ （２７Ｈ， ｍ）， １．６９−１．７５ （２Ｈ， ｍ）， １．７８−１．９０ （４Ｈ， ｍ）， ２．３９−２．４３ （４Ｈ， ｍ）， ３．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， １３．７Ｈｚ）， ３．３４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．４， １３．７Ｈｚ）， ３．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．４， ８．８Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．８Ｈｚ）， ４．１２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ６．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．１８−７．３０ （５Ｈ， ｍ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．７， ８．９Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｓ）， ８．１７−８．２２ （２Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６９５ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（３５ｄ）２−ベンジル−３−［４−（４−カルボキシブトキシ）−３−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸
実施例３５ｃで合成した２−ベンジル−３−［４−（５−エトキシカルボニルペンチルオキシ）−３−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル（１．３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、実施例２５ｅに記載した方法に従って、標記目的化合物（７５３ｍｇ、収率６２％）を固体として得た。
【０３２４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１８−１．３４ （２４Ｈ， ｍ）， １．５２−１．７８ （６Ｈ， ｍ）， ２．２８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ２．３５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ３．０５−３．１３ （２Ｈ， ｍ）， ３．６９−３．７４ （１Ｈ， ｍ）， ３．９６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．２Ｈｚ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．１６−７．２７ （５Ｈ， ｍ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．６， ８．９Ｈｚ）， ７．９９ （１Ｈ， ｓ）， ８．７９ （１Ｈ， ｓ）， ９．９７ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６３９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０３２５】
【実施例３６】２−ベンジル−３−［３−（カルボキシメトキシ）−４−（オクタデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸
（３６ａ）２−［（９Ｚ）−オクタデク−９−エノイルアミノ］−５−ニトロフェノール
２−アミノ−５−ニトロフェノール（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１００ｍＬ）溶液に、オレオイルクロリド（１１ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加え、実施例２３ｃに記載した方法に従って、標記目的化合物（１４ｇ、収率１００％）を固体として得た。
【０３２６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２２−１．４２ （２２Ｈ， ｍ）， １．６８−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， １．９４−２．０５ （２Ｈ， ｍ）， ２．４９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ５．３２−５．４０ （２Ｈ， ｍ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．５， ８．８Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．５Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｓ）， ９．０１ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４１９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（３６ｂ）３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−４−［（９Ｚ）−オクタデク−９−エノイルアミノ］ニトロベンゼン
実施例３６ａで合成した２−［（９Ｚ）−オクタデク−９−エノイルアミノ］−５−ニトロフェノール（３．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２６ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸エチル（１．１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を順次加え、実施例２５ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（４．０ｇ、収率１００％）を固体として得た。
【０３２７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２３−１．４３ （２５Ｈ， ｍ）， １．７１−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， １．９３−２．０４ （２Ｈ， ｍ）， ２．４８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ４．３１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．７８ （２Ｈ， ｓ）， ５．３３−５．３９ （２Ｈ， ｍ）， ７．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．４Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．４， ９．１Ｈｚ）， ８．５５ （１Ｈ， ｓ）， ８．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５０５ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（３６ｃ）３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−４−（オクタデカノイルアミノ）フェニルアミン
実施例３６ｂで合成した３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−４−［（９Ｚ）−オクタデク−９−エノイルアミノ］ニトロベンゼン（４．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２３ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（４００ｍｇ）を加え、実施例２５ｃに記載した方法に従って、標記目的化合物（２．３ｇ、収率６７％）を固体として得た。
【０３２８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２１−１．４２ （３１Ｈ， ｍ）， １．６８−１．７７ （２Ｈ， ｍ）， ２．３７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ４．２７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．６１ （２Ｈ， ｓ）， ６．２２ （１Ｈ， ｓ）， ６．３８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．３， ８．７Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．３Ｈｚ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４７６ （Ｍ）＋・．
（３６ｄ）２−ベンジル−３−［３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−４−（オクタデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル
実施例３６ｃで合成した３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−４−（オクタデカノイルアミノ）フェニルアミン（８００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−２−フルオロ−３−エトキシ−３−オキソプロピオン酸（４１２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．１８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＤＭＡ（８ｍＬ）を使用して、実施例２５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（８８５ｍｇ、収率７７％）を固体として得た。
【０３２９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．１５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２０−１．４１ （３１Ｈ， ｍ）， １．６９−１．７８ （２Ｈ， ｍ）， ２．４１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ３．２５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．５， １３．８Ｈｚ）， ３．３４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．４， １３．８Ｈｚ）， ３．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．４， ８．５Ｈｚ）， ４．１３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．２８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ６．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ７．１８−７．３１ （５Ｈ， ｍ）， ７．６１ （１Ｈ， ｓ）， ８．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｓ）， ８．４６ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６８０ （Ｍ）＋・．
（３６ｅ）２−ベンジル−３−［（３−カルボキシメトキシ）−４−（オクタデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸
実施例３６ｄで合成した２−ベンジル−３−［３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−４−（オクタデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル（８７９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、実施例２５ｅに記載した方法に従って、標記目的化合物（６８２ｍｇ、収率８５％）を固体として得た。
【０３３０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２７−１．３２ （２８Ｈ， ｍ）， １．５１−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．３３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ３．０６−３．１１ （２Ｈ， ｍ）， ３．６８−３．７３ （１Ｈ， ｍ）， ４．６５ （２Ｈ， ｓ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．１５−７．２８ （６Ｈ， ｍ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ９．０３ （１Ｈ， ｓ）， １０．０８ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６２５ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０３３１】
【実施例３７】２−ベンジル−３−［３−（カルボキシメトキシ）−４−［（９Ｚ）−オクタデク−９−エノイルアミノ］フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸
（３７ａ）３−（２−エトキシカルボニルメチルオキシ）−４−［（９Ｚ）−オクタデク−９−エノイルアミノ］フェニルアミン
実施例３６ｂで合成した３−（２−エトキシカルボニルメチルオキシ）−４−［（９Ｚ）−オクタデク−９−エノイルアミノ］ニトロベンゼン（３．７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−メタノール（４：１、Ｖ／Ｖ、２５ｍＬ）混合溶液に、室温にて塩化ニッケル６水和物（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、同温にて３時間攪拌した。
アセトン（９．２ｍＬ）並びにセライトを加え１０分間攪拌後セライトろ過し、ろ液に水並びに酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、Ｖ／Ｖ）にて精製後、生成した固体ろ取後、ＩＰＥで洗浄し、標記目的化合物（８６３ｍｇ、収率２５％）を固体として得た。
【０３３２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２３−１．４２ （２５Ｈ， ｍ）， １．５７−１．７６ （２Ｈ， ｍ）， １．９３−２．０３ （２Ｈ， ｍ）， ２．３７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ３．５６ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．２７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．６１ （２Ｈ， ｓ）， ５．３３−５．３８ （２Ｈ， ｍ）， ６．２１ （１Ｈ， ｓ）， ６．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｓ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４７４ （Ｍ）＋・．
（３７ｂ）２−ベンジル−３−［３−（２−エトキシカルボニルメチルオキシ）−４−［（９Ｚ）−オクタデク−９−エノイルアミノ］フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル
実施例３７ａで合成した３−（２−エトキシカルボニルメチルオキシ）−４−［（９Ｚ）−オクタデク−９−エノイルアミノ］フェニルアミン（８６３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−２−フルオロ−３−エトキシ−３−オキソプロピオン酸（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．１９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＤＭＡ（７ｍＬ）を使用して、実施例２５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．１ｇ、収率８９％）を固体として得た。
【０３３３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２３−１．４２ （２５Ｈ， ｍ）， １．６８−１．７８ （２Ｈ， ｍ）， １．９３−２．０４ （２Ｈ， ｍ）， ２．４１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ３．２５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．６， １３．７Ｈｚ）， ３．３４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．３， １３．７Ｈｚ）， ３．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．３， ８．６Ｈｚ）， ４．１３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．２７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．６９ （２Ｈ， ｓ）， ５．３２−５．４０ （２Ｈ， ｍ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．２， ８．８Ｈｚ）， ７．１８−７．３０ （５Ｈ， ｍ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．２Ｈｚ）， ８．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｓ）， ８．４７ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６７８ （Ｍ）＋・．
（３７ｃ）２−ベンジル−３−［３−（カルボキシメトキシ）−４−［（９Ｚ）−オクタデク−９−エノイルアミノ］フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸
実施例３７ｂで合成した２−ベンジル−３−［３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−４−［（９Ｚ）−オクタデク−９−エノイルアミノ］フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル（１．１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、実施例２５ｅに記載した方法に従って、標記目的化合物（８２０ｍｇ、収率８３％）を固体として得た。
【０３３４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．４Ｈｚ）， １．１８−１．３６ （２２Ｈ， ｍ）， １．５２−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．９０−２．０１ （２Ｈ， ｍ）， ２．３３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ３．０６−３．１４ （２Ｈ， ｍ）， ３．６８−３．７４ （１Ｈ， ｍ）， ４．６５ （２Ｈ， ｓ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．１５−７．２８ （６Ｈ， ｍ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ９．０５ （１Ｈ， ｓ）， １０．０９ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６２３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０３３５】
【実施例３８】３−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−２−（３−メトキシフェニル）オキシ−３−オキソプロピオン酸
（３８ａ）３−メトキシフェニルオキシマロン酸 ジメチルエステル
３−メトキシフェノール（６．２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をトルエン−ＤＭＦ（１：１、Ｖ／Ｖ、６０ｍＬ）混合溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（２．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した後、室温にてクロロマロン酸 ジメチルエステル（６．４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて５時間攪拌した。
反応液に水並びに酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（９．３ｇ、収率７３％）を油状物質として得た。
【０３３６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ５．２４ （１Ｈ， ｓ）， ６．４９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．２， ８．３Ｈｚ）， ６．５６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ２．２Ｈｚ）， ６．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．２， ８．３Ｈｚ）， ７．１９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）．
（３８ｂ）３−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）オキシ−３−オキソプロピオン酸
実施例３８ａで合成した３−メトキシフェニルオキシマロン酸 ジメチルエステル（９．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（２．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を加え、室温にて２１．５時間攪拌した。
反応液を濃縮後水を加え、水相を酢酸エチルで洗浄後、１Ｎ−塩酸（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで分液抽出した。抽出した有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮し、標記目的化合物（６．９ｇ、収率７８％）を油状物質として得た。
【０３３７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．８８ （３Ｈ， ｓ）， ５．２８ （１Ｈ， ｓ）， ６．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．４， ８．３Ｈｚ）， ６．５７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ２．４Ｈｚ）， ６．６２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．４， ８．３Ｈｚ）， ７．２１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）．
（３８ｃ）３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］アミノ−２−（３−メトキシフェニル）オキシ−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル
実施例３８ｂで合成した３−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）オキシ−３−オキソプロピオン酸（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−１，４−フェニレンジアミン（０．８０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．５７ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＤＭＡ（８ｍＬ）を使用して、実施例２５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．３ｇ、収率７６％）を固体として得た。
【０３３８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．５２ （９Ｈ， ｓ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ５．２３ （１Ｈ， ｓ）， ６．４６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．５６−６．６３ （２Ｈ， ｍ）， ６．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．２， ８．５Ｈｚ）， ７．２３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ８．３０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（３８ｄ）３−（４−アミノフェニル）アミノ−２−（３−メトキシフェニル）オキシ−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル
実施例３８ｃで合成した３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］アミノ−２−（３−メトキシフェニル）オキシ−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル（１．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、アニソール（触媒量）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を使用して、実施例２６ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．８６ｇ、収率８９％）をあめ状物質として得た。
【０３３９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．６６ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ５．２４ （１Ｈ， ｓ）， ６．５７−６．６６ （２Ｈ， ｍ）， ６．６１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ２．３Ｈｚ）， ６．６８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．２４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．２Ｈｚ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ８．２０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（３８ｅ）３−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−２−（３−メトキシフェニルオキシ）−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル
実施例３８ｄで合成した３−［（４−アミノフェニル）アミノ］−２−（３−メトキシフェニルオキシ）−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル（０．８６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、パルミチン酸クロリド（０．９５ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）を使用して、実施例２３ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．５ｇ、収率９９％）を固体として得た。
【０３４０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１７−１．３２ （２４Ｈ， ｍ）， １．５２−１．６３ （２Ｈ， ｍ）， ２．２７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ３．７４ （３Ｈ， ｓ）， ３．７５ （３Ｈ， ｓ）， ５．５５ （１Ｈ， ｓ）， ６．５６−６．６２ （４Ｈ， ｍ）， ７．２３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．５４ （４Ｈ， ｓ），
９．８４ （１Ｈ， ｓ）， １０．４３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（３８ｆ）３−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−２−（３−メトキシフェニル）オキシ−３−オキソプロピオン酸
実施例３８ｅで合成した３−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−３−オキソ−２−（３−メトキシフェニル）オキシプロピオン酸 メチルエステル（０．４０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．４０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（３１９ｍｇ、収率８２％）を固体として得た。
【０３４１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１９−１．３２ （２４Ｈ， ｍ）， １．５２−１．６２ （２Ｈ， ｍ）， ２．２７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ５．３９ （１Ｈ， ｓ）， ６．５３−６．６１ （４Ｈ， ｍ）， ７．２２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．５４ （４Ｈ， ｓ）， ９．８３ （１Ｈ， ｓ）， １０．３５ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５５５ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０３４２】
【実施例３９】２−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソ−プロピオン酸
（３９ａ）２−（２，３−ジメトキシベンジリデン）マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステル
マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステル（６．９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）、２．３−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（４．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）、酢酸（３．１ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）を使用して、実施例２９ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１１ｇ、収率１００％）を油状物質として得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
【０３４３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．４７ （９Ｈ， ｓ）， ３．７４−３．７８ （９Ｈ ， ｍ）， ６．８８−７．１７ （３Ｈ， ｓ）， ７．９４ および ７．９７ （合計１Ｈ， 各ｓ）．
（３９ｂ）２−（２，３−ジメトキシベンジル）マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステル
実施例３９ａで合成した２−（２，３−ジメトキシベンジリデン）マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステル（１１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム−炭素（１．７ｇ）、メタノール（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を使用して、実施例２５ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（１２ｇ、収率１００％）を油状物質として得た。
【０３４４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．３８ （９Ｈ， ｓ）， ３．１２−３．２３ （２Ｈ， ｍ）， ３．６５−３．７４ （１Ｈ， ｍ）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ６．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ６．９３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）．
（３９ｃ）２−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−メトキシ−３−オキソプロピオン酸
実施例３９ｂで合成した２−（２，３−ジメトキシベンジル）マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル メチルエステル（１２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）、アニソール（触媒量）、塩化メチレン（４０ｍＬ）を使用して、実施例２６ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（７．０ｇ、収率７３％）を油状物質として得た。
【０３４５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．１９−３．２８ （２Ｈ， ｍ）， ３．７１ （３Ｈ， ｓ）， ３．８３−３．８６ （１Ｈ， ｍ）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ６．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １，４， ７．９Ｈｚ）， ６．８３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．４， ７．９Ｈｚ）， ６．９６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）．
（３９ｄ）３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノ−２−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル
実施例３９ｃで合成した２−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−メトキシ−３−オキソプロピオン酸（８１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．３４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）ＴＨＦ（１５ｍＬ）および４−アミノフェニル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２０ｍＬ）を使用して、実施例２５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（９７６ｍｇ、収率７１％）を固体として得た。
【０３４６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ１．５１ （９Ｈ， ｓ）， ３．２６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．７， １３．６Ｈｚ）， ３．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．１， １３．６Ｈｚ）， ３．６９−３．７４ （１Ｈ， ｍ）， ３．７０ （３Ｈ， ｓ）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １，４， ８．０Ｈｚ）， ６．８１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．４， ８．０Ｈｚ）， ６．９４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．２８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ８．１０（１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（３９ｅ）３−（４−アミノフェニル）アミノ−２−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル
実施例３９ｄで合成した３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノ−２−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル（９７６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）、アニソール（触媒量）、塩化メチレン（１０ｍＬ）を使用して、実施例２６ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（７７０ｍｇ、収率１００％）を油状物質として得た。
【０３４７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．８２ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．２５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．８， １３．６Ｈｚ）， ３．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．０， １３．６Ｈｚ）， ３．６８−３．７２ （１Ｈ， ｍ）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ６．６２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ６．７０−６．８２ （２Ｈ， ｍ）， ６．９５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）， ７．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（３９ｆ）２−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル
実施例３９ｅで合成した３−（４−アミノフェニル）アミノ−２−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル（７７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０ｍＬ）、パルミチン酸クロリド（０．７２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．４ｇ、収率１００％）を固体として得た。
【０３４８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２０−１．３１ （２４Ｈ， ｍ）， １．５１−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ３．０２−３．０９ （１Ｈ， ｍ）， ３．１２−３．２０ （１Ｈ， ｍ）， ３．６３ （３Ｈ， ｓ）， ３．７５−３．８２ （１Ｈ， ｍ）， ３．７５ （３Ｈ， ｓ）， ３．７７ （３Ｈ， ｓ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．５， ７．１Ｈｚ）， ６．８８−６．９２ （２Ｈ， ｍ）， ７．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ），９．７８ （１Ｈ， ｓ）， １０．０６ （１Ｈ， ｓ）．
（３９ｇ）２−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸
実施例３９ｆで合成した２−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル（１．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．８ｍＬ、２．８ｍＬ）、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を使用して、実施例２５ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（９６４ｍｇ、収率７７％）を固体として得た。
【０３４９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２１−１．３２ （２４Ｈ， ｍ）， １．５０−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ３．０３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．５， １３．５Ｈｚ）， ３．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．５， １３．５Ｈｚ）， ３．６９−３．７７ （１Ｈ， ｍ）， ３．７５ （３Ｈ， ｓ）， ３．７７ （３Ｈ， ｓ）， ６．７４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ６．８６−６．９４ （２Ｈ， ｍ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ），９．７８ （１Ｈ， ｓ）， １０．００ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５８３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０３５０】
【実施例４０】３−［４−（ヘキサデシルオキシ）フェニル］アミノ−２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸
（４０ａ）（４−ヘキサデシルオキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１−ブロモヘキサデカン（４．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（３．０ｇ、収率６９％）を固体として得た。
【０３５１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．３Ｈｚ）， １．２１−１．３７ （２４Ｈ， ｍ）， １．３９−１．４６ （２Ｈ， ｍ）， １．５１ （９Ｈ， ｓ）， １．７２−１．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．３１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）．
（４０ｂ）４−ヘキサデシルオキシフェニルアミン
実施例４０ａで合成した（４−ヘキサデシルオキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（４０ｍＬ）、アニソール（触媒量）、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を使用して、実施例２６ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．６ｇ、収率６８％）を固体として得た。
【０３５２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２１−１．３５ （２４Ｈ， ｍ）， １．３８−１．４６ （２Ｈ， ｍ）， １．７１−１．７７ （２Ｈ， ｍ）， ３．２０−３．５３ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．８７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．６４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ６．７４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）．
（４０ｃ）３−［４−（ヘキサデシルオキシ）フェニル］アミノ−２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル
３−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、実施例４０ｂで合成した４−ヘキサデシルオキシフェニルアミン（１８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．１１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、ＤＭＡ（３ｍＬ）を使用して、実施例２５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（２２０ｍｇ、収率７１％）を固体として得た。
【０３５３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２３−１．３８ （２４Ｈ， ｍ）， １．３８−１．４７ （２Ｈ， ｍ）， １．７１−１．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．９， １３．５Ｈｚ）， ３．３６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．８， １３．５Ｈｚ）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ）， ３．７４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．８， ７．９Ｈｚ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ３．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．８１−６．８８ （２Ｈ， ｍ）， ６．８２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．７， ７．８Ｈｚ）， ７．２２ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １．７， ７．９Ｈｚ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ８．０７ （１Ｈ， ｓ）．
（４０ｄ）３−［４−（ヘキサデシルオキシ）フェニル］アミノ−２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸
実施例４０ｃで合成した３−［４−（ヘキサデシルオキシ）フェニル］アミノ−２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル（２２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．７９ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１７７ｍｇ、収率８３％）を固体として得た。
【０３５４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２０−１．３８ （２４Ｈ， ｍ）， １．３８−１．４７ （２Ｈ， ｍ）， １．７１−１．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．２７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．１， １３．６Ｈｚ）， ３．４５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．８， １３．６Ｈｚ）， ３．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．８， ９．１Ｈｚ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．８１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ６．８７−６．９４ （２Ｈ， ｍ）， ７．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．１Ｈｚ）， ７．２５−７．３３ （２Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５４０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０３５５】
【実施例４１】２−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸
（４１ａ）２−（２，６−ジメトキシベンジリデン）マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）エステル
マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）エステル（５．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、２．６−ジメトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（４．２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）、酢酸（２．４ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）を使用して、実施例２９ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１２ｇ、収率１００％）を油状物質として得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
【０３５６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．３５ および １．５３ （合計１Ｈ， 各ｓ）， ３．７１（２Ｈ， ｓ）， ３．７９ （１Ｈ， ｓ）， ３．８０ （２Ｈ， ｓ）， ３．８２ （１Ｈ， ｓ）， ６．５２ および ６．５３ （合計３Ｈ， 各ｓ）， ７．７９ および ７．８５ （合計１Ｈ， 各ｓ）．
（４１ｂ）２−（２，６−ジメトキシベンジリデン）−３−メトキシ−３−オキソプロピオン酸
実施例４１ａで合成した２−（２，６−ジメトキシベンジリデン）マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）エステル（１２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム−炭素（２．０ｇ）、メタノール（６０ｍＬ）、ＴＨＦ（９０ｍＬ）を使用して、実施例２５ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（２．７ｇ、収率２８％）を油状物質として得た。
【０３５７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．６１ （３Ｈ， ｓ）， ３．７６ （６Ｈ， ｓ）， ６．６８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｓ）．
（４１ｃ）３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノ−２−（２，６−ジメトキシベンジリデン）−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル
実施例４１ｂで合成した２−（２，６−ジメトキシベンジリデン）−３−メトキシ−３−オキソプロピオン酸（２．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（１．１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）と４−アミノフェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２０ｍＬ）を使用して、実施例２５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．７ｇ、収率３７％）を固体として得た。
【０３５８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．５３ （９Ｈ， ｓ）， ３．７３ （６Ｈ， ｓ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ６．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．２５−７．３１ （３Ｈ， ｍ）， ７．４０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｓ）， ８．０４（１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（４１ｄ）３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノ−２−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル
実施例４１ｃで合成した３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノ−２−（２，６−ジメトキシベンジリデン）−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル（１．７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム−炭素（３０１ｍｇ）、メタノール−ＴＨＦ（１：１、Ｖ／Ｖ、５０ｍＬ）混合溶液を使用して、実施例２５ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．６ｇ、収率９５％）を固体として得た。
【０３５９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．５１ （９Ｈ， ｓ）， ３．２９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．２， １３．５Ｈｚ）， ３．４１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．２， １３．５Ｈｚ）， ３．６９−３．７３ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１ （３Ｈ， ｓ）， ３．７２ （６Ｈ， ｓ）， ６．４３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）， ７．２７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ８．３９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（４１ｅ）３−（４−アミノフェニル）アミノ−２−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル
実施例４１ｄで合成した３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノ−２−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル（１．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ）、アニソール（触媒量）、塩化メチレン（２５ｍＬ）を使用して、実施例２６ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（２．２ｇ、収率１００％）を油状物質として得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
【０３６０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．２７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．３， １３．５Ｈｚ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．３， １３．５Ｈｚ）， ３．６７ （６Ｈ， ｓ）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ）， ３．７７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．３， ８．３Ｈｚ）， ６．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ６．７０ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．１３−７．１８ （３Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．３３ （２Ｈ， ｍ）， ８．９２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（４１ｆ）２−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル
実施例４１ｅで合成した３−（４−アミノフェニル）アミノ−２−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル（９４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（８ｍＬ）、パルミチン酸クロリド（２．６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２３ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（９１１ｍｇ、収率５８％）を固体として得た。
【０３６１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２０−１．３２ （２４Ｈ， ｍ）， １．５３−１．５９ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ３．０９−３．１３ （２Ｈ， ｍ）， ３．５８−３．６３ （１Ｈ， ｍ）， ３．５９ （３Ｈ， ｓ）， ３．６８ （６Ｈ， ｓ）， ６．５７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．１４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ９．７６ （１Ｈ， ｓ）．
（４１ｇ）２−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸
実施例４１ｆで合成した２−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル（９１１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．８２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を使用して、実施例２５ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（８４４ｍｇ、収率９５％）を固体として得た。
【０３６２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２０−１．３０ （２４Ｈ， ｍ）， １．５３−１．５６ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ３．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ３．５３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ３．６７ （６Ｈ， ｓ）， ６．５６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．１２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ９．６９ （１Ｈ， ｓ）， ９．７５（１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５８３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０３６３】
【実施例４２】２−ベンジル−３−［３−（ヘキサデシルオキシ）フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸
（４２ａ）（３−ヘキサデシルオキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１−ヨードヘキサデカン（３．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（３．７ｇ、収率８５％）を固体として得た。
【０３６４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２１−１．４９ （２６Ｈ， ｍ）， １．５２ （９Ｈ， ｓ）， １．７２−１．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．９４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）， ６．４２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．３， ８．２Ｈｚ）， ６．８０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．５， ８．２Ｈｚ）， ７．０９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．１５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．２Ｈｚ）．
（４２ｂ）３−ヘキサデシルオキシフェニルアミン
実施例４２ａで合成した（３−ヘキサデシルオキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（６０ｍＬ）、アニソール（触媒量）、トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を使用して、実施例２６ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．６ｇ、収率５６％）を固体として得た。
【０３６５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２０−１．４５ （２６Ｈ， ｍ）， １．７１−１．７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．６３ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．９０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．２４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ２．２Ｈｚ）， ６．２６−６．３３ （２Ｈ， ｍ）， ７．０４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）．
（４２ｃ）２−ベンジル−３−［３−（ヘキサデシルオキシ）フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル
２−ベンジル−３−エトキシ−３−オキソプロピオン酸（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、実施例４２ｂで合成した３−ヘキサデシルオキシフェニルアミン（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．１８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、ＤＭＡ（４ｍＬ）を使用して、実施例２５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（３４８ｍｇ、収率５４％）を固体として得た。
【０３６６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， １．２０−１．３９ （２４Ｈ， ｍ）， １．３９−１．４８ （２Ｈ， ｍ）， １．７２−１．８１ （２Ｈ， ｍ）， ３．２６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， １３．７Ｈｚ）， ３．３６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．２， １３．７Ｈｚ）， ３．６１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．２， ８．８Ｈｚ）， ３．９４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ４．１３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ６．６６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．３， ８．２Ｈｚ）， ６．９４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．６， ７．８Ｈｚ）， ７．１６−７．２５ （５Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．３１ （２Ｈ， ｍ）， ８．４４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（４２ｄ）２−ベンジル−３−［３−（ヘキサデシルオキシ）フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸
実施例４２ｃで合成した２−ベンジル−３−［３−（ヘキサデシルオキシ）フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル（３４８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（２９０ｍｇ、収率８８％）を固体として得た。
【０３６７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２０−１．３４ （２４Ｈ， ｍ）， １．３４−１．４３ （２Ｈ， ｍ）， １．６４−１．７２ （２Ｈ， ｍ）， ３．０７−３．１２ （２Ｈ， ｍ）， ３．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．９， ８．３Ｈｚ）， ３．８９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）， ６．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．８， ８．０Ｈｚ）， ７．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．１５−７．２０ （１Ｈ， ｍ）， ７．２１−７．２８ （５Ｈ， ｍ）， １０．０５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５１０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０３６８】
【実施例４３】３−［３−（ヘキサデシルオキシ）フェニル］アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
（４３ａ）３−［３−（ヘキサデシルオキシ）フェニル］アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル
３−メトキシ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸（０．９７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、実施例４２ｂで合成した３−ヘキサデシルオキシフェニルアミン（０．６７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）および５０％２，４，６−トリプロピル−２，４，６−トリオキソ−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン（Ｔ３Ｐ）−酢酸エチル溶液（３．１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。
反応液に水、酢酸エチル並びに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を希硫酸水素カリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、生成した固体をろ取後、ヘキサンで洗浄し、標記目的化合物（４４８ｍｇ、収率４３％）を固体として得た。
【０３６９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２０−１．３９ （２４Ｈ， ｍ）， １．３９−１．４８ （２Ｈ， ｍ）， １．７３−１．８１ （２Ｈ， ｍ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ３．９５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ５．２４ （１Ｈ， ｓ）， ６．７０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．８， ８．３Ｈｚ）， ７．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）， ７．００−７．０４ （１Ｈ， ｍ）， ７．１０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）， ７．２２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）， ７．３３−７．３７ （３Ｈ， ｍ）， ８．３６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（４３ｂ）３−［３−（ヘキサデシルオキシ）フェニル］アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
実施例４３ａで合成した３−［３−（ヘキサデシルオキシ）フェニル］アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル（４４８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（２４９ｍｇ、収率５７％）を固体として得た。
【０３７０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１８−１．３５ （２４Ｈ， ｍ）， １．３５−１．４４ （２Ｈ， ｍ）， １．６６−１．７３ （２Ｈ， ｍ）， ３．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）， ５．４０ （１Ｈ， ｓ）， ６．６７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．４， ７．９Ｈｚ）， ６．９６−７．０４ （３Ｈ， ｍ）， ７．１８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）， ７．２２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．３０−７．３６ （３Ｈ， ｍ）， １０．３９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５１２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０３７１】
【実施例４４】３−［（４−ヘキサデシルオキシ）フェニル］アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
（４４ａ）３−［４−（ヘキサデシルオキシ）フェニル］アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル
３−メトキシ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸（０．５５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、実施例４０ｂで合成した４−ヘキサデシルオキシフェニルアミン（０．６７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．３ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（１２ｍＬ）、ＤＭＡ（７ｍＬ）を使用して、実施例２５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（２３０ｍｇ、収率２２％）を固体として得た。
【０３７２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２４−１．３９ （２４Ｈ， ｍ）， １．３９−１．４９ （２Ｈ， ｍ）， １．７３−１．８２ （２Ｈ， ｍ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ３．９４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ５．２５ （１Ｈ， ｓ）， ６．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．０３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．１０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．４， ８．８Ｈｚ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（４４ｂ）３−［４−（ヘキサデシルオキシ）フェニル］アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
実施例４４ａで合成した３−［４−（ヘキサデシルオキシ）フェニル］アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル（２３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．８８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１１６ｍｇ、収率５２％）を固体として得た。
【０３７３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１８−１．３４ （２４Ｈ， ｍ）， １．３４−１．４３ （２Ｈ， ｍ）， １．６３−１．７３ （２Ｈ， ｍ）， ３．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）， ５．３７ （１Ｈ， ｓ）， ６．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ６．９７−７．０４ （３Ｈ， ｍ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．５， ８．５Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， １０．２７ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５１２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０３７４】
【実施例４５】２−（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ−３−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸
（４５ａ）［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ］マロン酸 ジエチルエステル
８−ヒドロキシキナルジン（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（１．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え同温にて３０分間攪拌後、クロロマロン酸 ジエチルエステル（５．１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を滴加し、室温にて７時間攪拌後三晩放置した。
反応液に水並びに酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮し、標記目的化合物（７．５ｇ、収率７６％）を油状物質として得た。
【０３７５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．３３ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ２．７１ （３Ｈ， ｓ）， ４．１１−４，３９ （４Ｈ， ｍ）， ５．８８ （１Ｈ， ｓ）， ７．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．３５−７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ７．４７−７．５２ （１Ｈ， ｍ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３１８ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（４５ｂ）３−エトキシ−２−（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ−３−オキソプロピオン酸 塩酸塩
実施例４５ａで合成した［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ］マロン酸 ジエチルエステル（２．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（４２８ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で１２時間攪拌後一晩放置した。
反応液に水を加え、水相をエチルエーテルで洗浄後１Ｎ−塩酸水（２０ｍＬ）を滴加攪拌し、生成した固体をろ取後、水、酢酸エチルで順次洗浄し、標記目的化合物（１．６ｇ、収率６２％）を固体として得た。
【０３７６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） ：δ １．２８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ３．０８ （３Ｈ， ｓ）， ４．３０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．９１ （１Ｈ， ｓ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）， ７．７９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ８．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ２９０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（４５ｃ）２−（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ−３−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル
４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニルアミン・トリフルオロ酢酸塩（２８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）懸濁液に、実施例４５ｂで合成した３−エトキシ−２−［（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ］−３−オキソプロピオン酸・塩酸塩（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、シアノホスホン酸 ジエチルエステル（０．１７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。
反応液に水を加え、生成した固体をろ取後、水、ＩＰＥで順次洗浄し、標記目的化合物（３１２ｍｇ、収率８２％）を固体として得た。
【０３７７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２２−１．４１ （２７Ｈ， ｍ）， １．６７−１．７７ （２Ｈ， ｍ）， ２．３４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ２．７５ （３Ｈ， ｓ）， ４．４０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ５．３１ （１Ｈ， ｓ）， ７．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ７．４４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．６４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， １０．８６ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６１８ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（４５ｄ）２−（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ−３−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸
実施例４５ｃで合成した２−（２−メチルキノリン−８−イル）オキシ−３−［４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（３０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、実施例２５ｅに記載した方法に従って、標記目的化合物（２３０ｍｇ、収率７９％）を固体として得た。
【０３７８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．２Ｈｚ）， １．０７−１．４０ （２４Ｈ， ｍ）， １．５２−１．６３ （２Ｈ， ｍ）， ２．２２−２．３２ （２Ｈ， ｍ）， ２．７０ （３Ｈ， ｓ）， ５．５７ （１Ｈ， ｓ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ７．４３−７．６３ （７Ｈ， ｍ）， ７．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）， ８．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ９．８６ （１Ｈ， ｓ）， １０．５６ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５９０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０３７９】
【実施例４６】３−（４−デシルオキシフェニル）アミノ−２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸
（４６ａ）（４−デシルオキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、１−ヨードデカン（２．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．７ｇ、収率６７％）を固体として得た。
【０３８０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ： δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．２Ｈｚ）， １．２３−１．５６ （１４Ｈ， ｍ）， １．５１ （９Ｈ， ｓ）， １．７２−１．７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．３１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）．
（４６ｂ）４−デシルオキシフェニルアミン
実施例４６ａで合成した（４−デシルオキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、アニソール（触媒量）、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を使用して、実施例２６ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．２ｇ、収率９８％）を固体として得た。
【０３８１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ： δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．２０−１．３８ （１２Ｈ， ｍ）， １．３８−１．４７ （２Ｈ， ｍ）， １．６９−１．７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．４１ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．８７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．６４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）， ６．７４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）．
（４６ｃ）３−（４−デシルオキシフェニル）アミノ−２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル
３−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸（４３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、実施例４６ｂで合成した４−デシルオキシフェニルアミン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．２０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（１１ｍＬ）、ＤＭＡ（３ｍＬ）を使用して、実施例２５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（４３８ｍｇ、収率７８％）を固体として得た。
【０３８２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２７−１．３８ （１２Ｈ， ｍ）， １．３９−１．４７ （２Ｈ， ｍ）， １．７１−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．９， １３．５Ｈｚ）， ３．３６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．８， １３．５Ｈｚ）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ）， ３．７４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ６．８， ７．９Ｈｚ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ３．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．８１−６．８９ （４Ｈ， ｍ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．７， ７．９Ｈｚ）， ７．２２ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １．７， ７．９Ｈｚ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ８．０７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（４６ｄ）３−［４−（デシルオキシ）フェニル］アミノ−２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸
実施例４６ｃで合成した３−（４−デシルオキシフェニル）アミノ−２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル（４３８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２５ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（３０５ｍｇ、収率７２％）を固体として得た。
【０３８３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２１−１．３８ （１２Ｈ， ｍ）， １．３８−１．４７ （２Ｈ， ｍ）， １．７１−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．２７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．０， １３．５Ｈｚ）， ３．４４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．９， １３．５Ｈｚ）， ３．６５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．９， ９．０Ｈｚ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ３．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．８１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ６．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ６．９１ （１Ｈ， ｔ， ７．８Ｈｚ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．６， ７．８Ｈｚ）， ７．２７ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １．６， ７．８Ｈｚ）， ７．３９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４５６ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０３８４】
【実施例４７】２−（４−カルボキシフェニルオキシ）−３−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル
（４７ａ）４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニルオキシマロン酸 ジエチルエステル
４−ヒドロキシ安息香酸 ベンジルエステル（７．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）、クロロマロン酸 ジエチルエステル（５．９ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を使用して、実施例４５ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（４．１ｇ、収率３４％）を油状物質として得た。
【０３８５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．３０ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．３２ （４Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ５．２６ （１Ｈ， ｓ）， ５．３４ （２Ｈ， ｓ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．３１−７．４４ （５Ｈ， ｍ）， ８．０４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３８７ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（４７ｂ）２−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）オキシ−３−エトキシ−３−オキソプロピオン酸
実施例４７ａで合成した４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニルオキシマロン酸 ジエチルエステル（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、実施例２５ｅに記載した方法に従って、標記目的化合物（８４１ｍｇ、収率８５％）を油状物質として得た。
【０３８６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．３０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．３３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ５．３２ （１Ｈ， ｓ）， ５．３４ （２Ｈ， ｓ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．３２−７．４４ （５Ｈ， ｍ）， ８．０５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３５８ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（４７ｃ）２−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）オキシ−３−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル
実施例４０ｂで合成した４−ヘキサデシルオキシフェニルアミン（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、実施例４７ｂで合成した２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル］オキシ−３−エトキシ−３−オキソプロピオン酸（８４１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．５２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（７ｍＬ）、ＤＭＡ（７ｍＬ）を使用して、実施例２５ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（５２１ｍｇ、収率４３％）を固体として得た。
【０３８７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１０−１．３７ （２７Ｈ， ｍ）， １．３９−１．４８ （２Ｈ， ｍ）， １．７２−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ４．３１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ５．２８ （１Ｈ， ｓ）， ５．３５ （２Ｈ， ｓ）， ６．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．０４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．３４−７．４６ （７Ｈ， ｍ）， ８．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ８．１７ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６７４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（４７ｄ）２−（４−カルボキシフェニルオキシ）−３−［４−（ヘキサデシルオキシ）フェニル］アミノ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル
実施例４７ｃで合成した２−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）オキシ−３−［（４−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル（５２１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル−ＴＨＦ（１：１、Ｖ／Ｖ、８ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５２ｍｇ）を加え、実施例２５ｃに記載した方法に従って、標記目的化合物（４３３ｍｇ、収率９３％）を固体として得た。
【０３８８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．１８−１．３８ （２７Ｈ， ｍ）， １．３９−１．４８ （２Ｈ， ｍ）， １．７２−１．８１ （２Ｈ， ｍ）， ３．９３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ４．３４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ５．３２ （１Ｈ， ｓ）， ６．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ８．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ８．２１ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５８４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０３８９】
【実施例４８】２−（４−カルボキシフェニル）オキシ−３−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸
実施例４７ｄで合成した２−（４−カルボキシフェニル）オキシ−３−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル（２６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、実施例２５ｅに記載した方法に従って、標記目的化合物（１９２ｍｇ、収率８０％）を固体として得た。
【０３９０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．１７−１．３４ （２４Ｈ， ｍ）， １．３５−１．４３ （２Ｈ， ｍ）， １．６４−１．７２ （２Ｈ， ｍ）， ３．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）， ５．５０ （１Ｈ， ｓ）， ６．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．０６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， １０．３３ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５５６ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０３９１】
【実施例４９】３−（４−ベンゾイルアミノフェニル）アミノ−２−ベンジル−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル
（４９ａ）３−（４−ベンゾイルアミノフェニル）アミノ−２−ベンジル−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル
３−（４−アミノフェニル）−２−ベンジル−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル（０．２３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）溶液に、安息香酸クロリド（０．１１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１９時間攪拌した。
反応液に水、酢酸エチル並びに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を希硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。生成した固体をろ取後、ＩＰＥで洗浄し、標記目的化合物（２１６ｍｇ、収率６９％）を固体として得た。
【０３９２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ １．１４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ３．１２−３．１６ （２Ｈ， ｍ）， ３．８３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ４．１０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ７．０６−７．２１ （１Ｈ， ｍ）， ７．２３−７．３１ （４Ｈ， ｍ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．４８−７．６０ （３Ｈ， ｍ）， ７．６８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １０．１２ （１Ｈ， ｓ）， １０．２０ （１Ｈ， ｓ）．
【０３９３】
【実施例５０】２−フルオロ−３−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
（５０ａ）（フルオロ）（フェニルオキシ）マロン酸 ジメチルエステル
（フェニルオキシ）マロン酸 ジメチルエステル（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（２７８ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２０分間攪拌した。 この反応液に同温にて１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウム トリフラート（２．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌後、一晩放置した。
反応液に水並びに酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を１Ｎ−塩酸、水で順次洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（１．１ｇ、収率８０％）を油状物質として得た。
【０３９４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．８３ （６Ｈ， ｓ）， ７．１４−７．１９ （３Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．３３ （２Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ： ２４２ （Ｍ）＋・．
（５０ｂ）２−フルオロ−３−メトキシ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
実施例５０ａで合成した（フルオロ）（フェニルオキシ）マロン酸 ジメチルエステル（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（２６２ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。
反応液に水を加え、水相をエチルエーテルで洗浄後１Ｎ−塩酸（５ｍＬ）を滴加攪拌し、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を１Ｎ−塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮し、標記目的化合物（９８８ｍｇ、収率９３％）を油状物質として得た。
【０３９５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ７．１６−７．２０ （３Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３４ （２Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ２２８ （Ｍ）＋・．
（５０ｃ）２−フルオロ−３−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル
実施例５０ｂで合成した２−フルオロ−３−メトキシ−３−オキソ−２‐フェニルオキシプロピオン酸（３４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、オキザリルクロリド（０．１４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴加後、ＤＭＦ（触媒量）を加え、室温で６０分間攪拌した。 反応液を濃縮後、再度ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液とし、４−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニルアミン・トリフルオロ酢酸塩（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）−ＤＭＡ（５ｍＬ）混合溶液中に室温で滴加し、同温で４時間攪拌した。
反応液に水並びに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成した固体をろ取後、水、ＩＰＥで順次洗浄し、標記目的化合物（６３１ｍｇ、収率８７％）を固体として得た。
【０３９６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２０−１．３７ （２４Ｈ， ｍ）， １．６８−１．７６ （２Ｈ， ｍ）， ２．３５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ７．１７−７．２３ （３Ｈ， ｍ）， ７．３３−７．３７ （２Ｈ， ｍ）， ７．５３ （４Ｈ， ｓ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５５７ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（５０ｄ）２−フルオロ−３−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
実施例５０ｃで合成した２−フルオロ−３−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル（６３１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。
反応液を濃縮後、１Ｎ−塩酸（５ｍＬ）を滴加攪拌し、生成した固体をろ取後、水、酢酸エチル並びにＩＰＥで順次洗浄し、標記目的化合物（２８０ｍｇ、収率４６％）を固体として得た。
【０３９７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．１８−１．２７ （２４Ｈ， ｍ）， １．５０−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ７．１６−７．４０ （５Ｈ， ｍ）， ７．５３−７．５８ （４Ｈ， ｍ）， ９．５１ （１Ｈ， ｓ）， ９．８６ （１Ｈ， ｓ）， １０．４７ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５４３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０３９８】
【実施例５１】２−フルオロ−３−（３−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
（５１ａ）Ｎ−（３−アミノフェニル）ヘキサデカノイルアミド
３−ニトロアニリン（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７０ｍＬ）溶液に、パルミチン酸クロリド（６．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を滴加後、室温で４０分間攪拌した。
反応液に水並びに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成した固体をろ取し、水並びにＩＰＥで洗浄し、３−（ヘキサデカノイルアミノ）ニトロベンゼン（８．０ｇ、収率１００％）を得た。
【０３９９】
３−ヘキサデカノイルニトロベンゼン（８．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（８００ｍｇ）を加え、水素気流下１３時間攪拌した。
触媒をろ去、濃縮し、生成した固体をろ取後、ＩＰＥ並びに酢酸エチルで洗浄し、３−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニルアミン（５．５ｇ、収率７７％）を固体として得た。
【０４００】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．０８−１．３６ （２４Ｈ， ｍ）， １．５３−１．５６ （２Ｈ， ｍ）， ２．２３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ５．００ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ６．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ６．８７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ６．９２ （１Ｈ， ｓ）， ９．５０ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ： ３４６ （Ｍ）＋・．
（５１ｂ）２−フルオロ−３−（３−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル
実施例５０ｂで合成した２−フルオロ−３−メトキシ−３−オキソ−２‐フェニルオキシプロピオン酸（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、オキザリルクロリド（０．１８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴加後、ＤＭＦ（触媒量）を加え、室温で６０分間攪拌した。 反応液を濃縮後、再度ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液とし、実施例５１ａで合成した３−（ヘキサデカノイルアミノ）フェニルアミン（３４２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液中に室温で滴加し、室温で１時間攪拌した。
反応液に水、酢酸エチル並びに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（４８３ｍｇ、収率８８％）を油状物質として得た。
【０４０１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２０−１．４０ （２４Ｈ， ｍ）， １．６８−１．７３ （２Ｈ， ｍ）， ２．３５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ３．７７ （３Ｈ， ｓ）， ７．１９−７．４２ （９Ｈ， ｍ）， ７．９１ （１Ｈ， ｓ）， ８．４２ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５５７ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（５１ｃ）２−フルオロ−３−（３−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
実施例５１ｂで製造した２−フルオロ−３−（３−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル（４８３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（２８３ｍｇ、収率６０％）を固体として得た。
【０４０２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．３Ｈｚ）， １．１７−１．３４ （２４Ｈ， ｍ）， １．５０−１．６１ （２Ｈ， ｍ）， ２．２６−２．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．１７−７．４３ （９Ｈ， ｍ）， ８．０１ （１Ｈ， ｓ）， ９．９０ （１Ｈ， ｓ）， １０．５７ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５４３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０４０３】
【実施例５２】２−フルオロ−３−（３−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
（５２ａ）（３−ヘキサデシルオキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１−ヨードヘキサデカン（３．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を順次加え、４５℃で３時間、５０℃で９時間、さらに８０℃で７時間攪拌した。
反応液に水、ＩＰＥを加え、生成した固体をろ取後、水、ＩＰＥで順次洗浄し、標記目的化合物（３．７ｇ、８５％）を固体として得た。
【０４０４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２１−１．４９ （２６Ｈ， ｍ）， １．５２ （９Ｈ， ｓ）， １．７２−１．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．９４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）， ６．４２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．３， ８．２Ｈｚ）， ６．８０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．５， ８．２Ｈｚ）， ７．０９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．１５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．２Ｈｚ）．
（５２ｂ）３−ヘキサデシルオキシフェニルアミン
実施例５２ａで合成した（３−ヘキサデシルオキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に、アニソール（触媒量）、トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を順次加え、室温で６時間攪拌した。
反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、抽出した有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、Ｖ／Ｖ）にて精製後、標記目的化合物（１．６ｇ、収率５６％）を固体として得た。
【０４０５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２０−１．４５ （２６Ｈ， ｍ）， １．７１−１．７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．６３ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．９０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．２４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ２．２Ｈｚ）， ６．２６−６．３３ （２Ｈ， ｍ）， ７．０４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）．
（５２ｃ）２−フルオロ−３−（３−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル
実施例５０ｂで合成した２−フルオロ−３−メトキシ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、および実施例５２ｂで合成した３−ヘキサデシルオキシフェニルアミン（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、５０％−１−プロパンホスホン酸環状無水物−酢酸エチル溶液（０．９３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出した有機相を希硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１、Ｖ／Ｖ）にて精製後、得られた固体をＩＰＥに懸濁させ不純物として残る固体をろ去し、ろ液を濃縮することにより、標記目的化合物（０．２９ｇ、収率４５％）を油状物質として得た。
【０４０６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２１−１．４６ （２６Ｈ， ｍ）， １．７３−１．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ３．９５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．７３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．０， ８．７Ｈｚ）， ７．０２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．４， ８．０Ｈｚ）， ７．１９−７．３７ （７Ｈ， ｍ）， ８．３１ （１Ｈ， ｓ）．
（５２ｄ）２−フルオロ−３−（３−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプピオン酸
実施例５２ｃで得られた２−フルオロ−３−（３−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル（０．２９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１６４ｍｇ、収率５９％）を固体として得た。
【０４０７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．１６−１．４１ （２６Ｈ， ｍ）， ２．４９−２．５１ （２Ｈ， ｍ）， ３．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）， ６．７１−７．３３ （６Ｈ， ｍ）， ７．３９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， １０．４８ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５３０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０４０８】
【実施例５３】２−フルオロ−３−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
（５３ａ）（４−ヘキサデシルオキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１−ブロモヘキサデカン（４．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を順次加え、実施例５２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（３．０ｇ、収率６９％）を固体として得た。
【０４０９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．３Ｈｚ）， １．２１−１．３７ （２４Ｈ， ｍ）， １．３９−１．４６ （２Ｈ， ｍ）， １．５１ （９Ｈ， ｓ）， １．７２−１．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．３１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）．
（５３ｂ）４−ヘキサデシルオキシフェニルアミン
実施例５３ａで合成した（４−ヘキサデシルオキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に、アニソール（触媒量）、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を順次加え、実施例５２ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．６ｇ、収率６８％）を固体として得た。
【０４１０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２１−１．３５ （２４Ｈ， ｍ）， １．３８−１．４６ （２Ｈ， ｍ）， １．７１−１．７７ （２Ｈ， ｍ）， ３．２０−３．５３ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．８７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．６４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ６．７４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）．
（５３ｃ）２−フルオロ−３−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル
実施例５０ｂで合成した２−フルオロ−３−メトキシ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸（３６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、実施例５３ｂで合成した４−ヘキサデシルオキシフェニルアミン（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．１８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）を使用して、実施例５１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２６０ｍｇ、収率４０％）を油状物質として得た。
【０４１１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２１−１．３７ （２４Ｈ， ｍ）， １．３９−１．４８ （２Ｈ， ｍ）， １．７１−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ３．９４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．１８−７．２５ （３Ｈ， ｍ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．２， ８．８Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ８．２４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（５３ｄ）２−フルオロ−３−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプピオン酸
実施例５３ｃで得られた２−フルオロ−３−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル（２６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．９６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１５０ｍｇ、収率５８％）を固体として得た。
【０４１２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．１８−１．３６ （２４Ｈ， ｍ）， １．３８−１．４８ （２Ｈ， ｍ）， １．７３−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．８６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．１８−７．２６ （３Ｈ， ｍ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．３， ８．６Ｈｚ）， ７．４０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５３０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０４１３】
【実施例５４】２−フルオロ−３−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸
（５４ａ）２−フルオロ−３−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２−メトキシベンジル）マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチル メチルエステル（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウム トリフラート（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を使用して、実施例５０ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．５４ｇ、収率４２％）を油状物質として得た。
【０４１４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．４３ （９Ｈ， ｓ）， ３．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ５．７Ｈｚ）， ３．５６ （１Ｈ， ｄ， ４．６）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）， ６．８８ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ １．０， ７．６Ｈｚ）， ７．２１−７．２５ （２Ｈ， ｍ）．
（５４ｂ）２−フルオロ−３−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸
実施例５４ａで合成した（２−メトキシベンジル）マロン酸 ｔｅｒｔ−ブチル メチルエステル（５４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、アニソール（触媒量）、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）、塩化メチレン（６ｍＬ）を使用して、実施例５２ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（４２５ｍｇ、収率９６％）を油状物質として得た。
【０４１５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １．９Ｈｚ）， ３．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ３．０Ｈｚ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ６．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ６．９０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ７．２４−７．２８ （１Ｈ， ｍ）．
（５４ｃ）２−フルオロ−３−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル
実施例５４ｂで合成した２−フルオロ−３−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、実施例５３ｂで合成した４−ヘキサデシルオキシフェニルアミン（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．１７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＤＭＡ（３．５ｍＬ）を使用して、実施例５１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（４４９ｍｇ、収率７５％）を固体として得た。
【０４１６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， １．２０−１．３５ （２４Ｈ， ｍ）， １．４２−１．５１ （２Ｈ， ｍ）， １．７２−１．７７ （２Ｈ， ｍ）， ３．６５ （１Ｈ， ｓ）， ３．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ３．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．８１−６．８９ （２Ｈ， ｍ）， ６．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．２１−７．２６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ５．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５７２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（５４ｄ）２−フルオロ−３−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸
実施例５４ｃで合成した２−フルオロ−３−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル（４４２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（３９０ｍｇ、収率９０％）を固体として得た。
【０４１７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２０−１．３６ （２４Ｈ， ｍ）， １．４０−１．４６ （２Ｈ， ｍ）， １．７３−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．４８−３．７１ （２Ｈ， ｍ）， ３．６３ （３Ｈ， ｓ）， ３．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．８０−６．８６ （１Ｈ， ｍ）， ６．８４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ６．９２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）， ７．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．２１−７．３１ （２Ｈ， ｍ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ５．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５５８ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０４１８】
【実施例５５】２−（４−カルボキシフェニル）−２−フルオロ−３−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸
（５５ａ）［（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）オキシ］マロン酸 ジエチルエステル
４−ヒドロキシ安息香酸 ベンジルエステル（７．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。 この反応液にブロモマロン酸 ジエチルエステル（５．９ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を滴加後室温で４０分間攪拌し、さらに５０℃で３０分間攪拌後、一晩放置した。
反応液に水並びに酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（４．１ｇ、収率３４％）を油状物質として得た。
【０４１９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．３０ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ４．３２ （４Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ５．２６ （１Ｈ， ｓ）， ５．３４ （２Ｈ， ｓ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．３２−７．４４ （５Ｈ， ｍ）， ８．０４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３８７ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（５５ｂ）［（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）オキシ］（フルオロ）マロン酸 ジエチルエステル
実施例５５ａで合成した［（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）オキシ］マロン酸 ジエチルエステル（２．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２５５ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウム トリフラート（１．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１６ｍＬ）を使用して、実施例５０ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．０ｇ、収率４８％）を油状物質として得た。
【０４２０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．２５ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．３０ （４Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ５．３４ （２Ｈ， ｓ）， ７．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．３４−７．４５ （５Ｈ， ｍ）， ８．０４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４０５ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（５５ｃ）２−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）オキシ―３−エトキシ−２−フルオロ−３−オキソプロピオン酸
実施例５５ｂで合成した［（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）オキシ］（フルオロ）マロン酸 ジエチルエステル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（８８１ｍｇ、収率９３％）を油状物質として得た。
【０４２１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．２５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ４．３１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ５．３５ （２Ｈ， ｓ）， ７．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．３３−７．４５ （５Ｈ， ｍ）， ８．０５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３７７ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（５５ｄ）２−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）オキシ−２−フルオロ−３−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸エチルエステル
実施例５５ｃで合成した２−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）オキシ−３−エトキシ−２−フルオロ−３−オキソプロピオン酸（５２１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、実施例５３ｂで合成した４−ヘキサデシルオキシフェニルアミン（３８５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．１３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＤＭＡ（４ｍＬ）を使用して、実施例５１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２６１ｍｇ、収率３３％）を固体として得た。
【０４２２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２０−１．４０ （２４Ｈ， ｍ）， １．４０−１．４６ （２Ｈ， ｍ）， １．７３−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ４．２５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ５．３５ （２Ｈ， ｓ）， ６．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．２７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）， ７．３５−７．５１ （５Ｈ， ｍ）， ８．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ８．１９ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６９２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（５５ｅ）２−（４−カルボキシフェニル）−２−フルオロ−３−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル
実施例５５ｄで合成した２−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）オキシ−２−フルオロ−３−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−３−オキソ−プロピオン酸 エチルエステル（２６１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル−ＴＨＦ（１：１、Ｖ／Ｖ、４ｍＬ）混合溶液に、１０％パラジウム−炭素（２６ｍｇ）を加え、水素気流下１時間攪拌した。触媒をろ去、濃縮し、標記化合物（２２３ｍｇ、収率９８％）を得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
【０４２３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２６−１．３６ （２４Ｈ， ｍ）， １．４１−１．４５ （２Ｈ， ｍ）， １．７５−１．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．９４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ），４．２８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ６．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．３１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ８．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ８．１９ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６０２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（５５ｆ）２−（４−カルボキシフェニル）−２−フルオロ−３−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸
実施例５５ｅで合成した２−（４−カルボキシフェニル）−２−フルオロ−３−（４−ヘキサデシルオキシフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル（２２３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１７３ｍｇ、収率８１％）を固体として得た。
【０４２４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１９−１．４１ （２６Ｈ， ｍ）， １．６５−１．７２ （２Ｈ， ｍ）， ３．９３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）， ６．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．１Ｈｚ）， ７．３１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．１Ｈｚ）， ７．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）， １０．５０ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５７３ （Ｍ）＋・．
【０４２５】
【実施例５６】２−ベンジル−２−フルオロ−３−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸
（５６ａ）（ベンジル）（フルオロ）マロン酸 ジエチルエステル
ベンジルマロン酸 ジエチルエステル（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５７５ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウム トリフラート（５．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）を使用して、実施例５０ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（２．９ｇ、収率９０％）を油状物質として得た。
【０４２６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．２４ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ３．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２５．６Ｈｚ）， ４．２４ （４Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ７．２４−７．３１ （５Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ： ２６９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（５６ｂ）２−ベンジル−２−フルオロ−３−エトキシ−３−オキソプロピオン酸
実施例５６ａで合成した（ベンジル）（フルオロ）マロン酸 ジエチルエステル（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）のメタノール（２６ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（６０２ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）を加え、実施例５０ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２．５ｇ、収率９７％）を油状物質として得た。
【０４２７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．２５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ３．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２４．０Ｈｚ）， ４．２６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ７．２４−７．３３ （５Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ２４１ （Ｍ）＋・．
（５６ｃ）２−ベンジル−２−フルオロ−３−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル
実施例５６ｂで合成した２−ベンジル−２−フルオロ−３−エトキシ−３−オキソプロピオン酸（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、実施例５３ｂで合成した４−ヘキサデシルオキシフェニルアミン（１．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．４２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（９ｍＬ）およびＤＭＡ（１０ｍＬ）を使用して、実施例５１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．３ｇ、収率７８％）を固体として得た。
【０４２８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２１−１．４０ （２７Ｈ， ｍ）， １．４０−１．４５ （２Ｈ， ｍ）， １．７２−１．７７ （２Ｈ， ｍ）， ３．４７−３．７０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ４．２９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ６．８２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．２６−７．２９ （７Ｈ， ｍ）， ７．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５５６ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（５６ｄ）２−ベンジル−２−フルオロ−３−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸
実施例５６ｃで合成した２−ベンジル−２−フルオロ−３−（４−ヘキサデカノイルアミノフェニル）アミノ−３−オキソプロピオン酸 メチルエステル（１．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した手法に従い、標記目的化合物（４５０ｍｇ、収率３６％）を固体として得た。
【０４２９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．１９−１．４０ （２６Ｈ， ｍ）， １．６４−１．７１ （２Ｈ， ｍ）， ３．４２−３．５７ （２Ｈ， ｍ）， ３．９０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）， ６．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．２２−７．３０ （５Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ９．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５２８ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０４３０】
【実施例５７】３−（３−デシルオキシフェニル）アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
（５７ａ）（３−デシルオキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモデカン（１．０ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を順次加え、実施例５２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．６７ｇ、収率４８％）を油状物質として得た。
【０４３１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２４−１．３５ （１２Ｈ， ｍ）， １．４０−１．４７ （２Ｈ， ｍ）， １．５１ （９Ｈ， ｓ）， １．７２−１．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．９４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）， ６．４３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．２， ８．１Ｈｚ）， ６．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）， ７．０９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄ Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）．（５７ｂ）３−デシルオキシフェニルアミン
実施例５７ａで合成した（３−デシルオキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、アニソール（触媒量）、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、実施例５２ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．４３ｇ、収率９０％）を固体として得た。
【０４３２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２７−１．３４ （１２Ｈ， ｍ）， １．４１−１．４５ （２Ｈ， ｍ）， １．７１−１．７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．２６−６．３３ （３Ｈ， ｍ）， ７．０４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）．
（５７ｃ）３−（３−デシルオキシフェニル）アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロパン酸 メチルエステル
実施例５０ｂで合成した２−フルオロ−３−メトキシ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、実施例５７ｂで合成した３−デシルオキシフェニルアミン（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．１８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）を使用して、実施例５１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．１６ｇ、収率３２％）を油状物質として得た。
【０４３３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）， １．１９−１．５４ （１４Ｈ， ｍ）， １．７３−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ３．９６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）， ６．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．２Ｈｚ）， ７．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ７．１９−７．３４ （７Ｈ， ｍ）， ８．３１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（５７ｄ）３−（３−ペンチルオキシフェニル）アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロパン酸
実施例５７ｃで得られた３−（３−デシルオキシフェニル）アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロパン酸 メチルエステル（０．１６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．１２ｇ、収率８６％）を固体として得た。
【０４３４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， １．１１−１．４８ （１４Ｈ， ｍ）， １．７３−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．７４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．１９−７．３７ （７Ｈ， ｍ）， ８．３２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４４６ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０４３５】
【実施例５８】３−（４−デシルオキシフェニル）アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
（５８ａ）（４−デシルオキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモデカン（２．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を順次加え、実施例５２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．７ｇ、収率６７％）を固体として得た。
【０４３６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ： δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．２Ｈｚ）， １．２３−１．５６ （１４Ｈ， ｍ）， １．５１ （９Ｈ， ｓ）， １．７２−１．７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．３１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）．
（５８ｂ）４−デシルオキシフェニルアミン
実施例５８ａで合成した（４−デシルオキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、アニソール（触媒量）、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、実施例５２ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．２ｇ、収率９８％）を固体として得た。
【０４３７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ： δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．２１−１．７８ （１６Ｈ， ｍ）， ３．４１ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．８７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．６４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）， ６．７４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３Ｈｚ）．
（５８ｃ）３−（４−デシルオキシフェニル）アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロパン酸 メチルエステル
実施例５０ｂで合成した２−フルオロ−３−メトキシ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、実施例５８ｂで合成した４−デシルオキシフェニルアミン（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．１６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（７ｍＬ）、ＤＭＡ（３ｍＬ）を使用して、実施例５１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．２０ｇ、収率４３％）を油状物質として得た。
【０４３８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ： δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２２−１．４８ （１４Ｈ， ｍ）， １．７１−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ３．９４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．１８−７．２３ （３Ｈ， ｍ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．２， ８．７Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ８．２４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（５８ｄ）３−（４−ペンチルオキシフェニル）アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロパン酸
実施例５８ｃで得られた３−（４−デシルオキシフェニル）アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロパン酸 メチルエステル（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．８７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した手法に従い、標記目的化合物（９９ｍｇ、収率５１％）を固体として得た。
【０４３９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ： δ ０．８６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）， １．２１−１．４２ （１４Ｈ， ｍ）， １．６３−１．７１ （２Ｈ， ｍ）， ３．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）， ６．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．０２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ７．１８ （２Ｈ， ｄ， ８．４Ｈｚ）， ７．２６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ７．４， ８．４Ｈｚ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ８．２８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４４６ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０４４０】
【実施例５９】２−フルオロ−３−オキソ−３−（３−ペンチルオキシフェニル）アミノ−２−フェニルオキシプロピオン酸
（５９ａ）（３−ペンチルオキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、１−ブロモペンタン（０．７０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を順次加え、実施例５２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．１２ｇ、収率８８％）を固体として得た。
【０４４１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．９２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．３６−１．４５ （４Ｈ， ｍ）， １．５２ （９Ｈ， ｓ）， １．７５−１．７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．９４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．４３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）， ６．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）， ７．０９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄ Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）．
（５９ｂ）３−ペンチルオキシフェニルアミン
実施例５９ａで合成した（３−ペンチルオキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、アニソール（触媒量）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を順次加え、実施例５２ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．６９ｇ、収率９３％）を油状物質として得た。
【０４４２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．９２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２４−１．４６ （４Ｈ， ｍ）， １．７２−１．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．６２ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．２４−６．３２ （３Ｈ， ｍ）， ７．０４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）．
（５９ｃ）２−フルオロ−３−オキソ−３−（３−ペンチルオキシフェニル）アミノ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル
実施例５０ｂで合成した２−フルオロ−３−メトキシ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸（０．３３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）実施例５９ｂで合成した３−ペンチルオキシフェニルアミン（０．２４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．１６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を使用して、実施例５１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．２８ｇ、収率５４％）を油状物質として得た。
【０４４３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．９３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．２４−１．５１ （４Ｈ， ｍ）， １．７４−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ３．９６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．１９−７．２６ （４Ｈ， ｍ）， ７．３３−７．３７ （３Ｈ， ｍ）， ８．３１ （１Ｈ， ｓ）．
（５９ｄ）２−フルオロ−３−オキソ−３−（３−ペンチルオキシフェニル）アミノ−２−フェニルオキシプピオン酸
実施例５９ｃで得られた２−フルオロ−３−オキソ−３−（３−ペンチルオキシフェニル）アミノ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル（０．２８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（９１ｍｇ、収率３４％）を固体として得た。
【０４４４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， １．１４−１．３１ （４Ｈ， ｍ）， １．６１−１．６４ （２Ｈ， ｍ）， ３．７４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）， ６．５５−６．５６ （１Ｈ， ｍ）， ６．８２−６．８６ （１Ｈ， ｍ）， ６．９４−７．２６ （５Ｈ， ｍ）， ８．９６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３７６ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０４４５】
【実施例６０】２−フルオロ−３−オキソ−３−（４−ペンチルオキシフェニル）アミノ−２−フェニルオキシプロピオン酸
（６０ａ）（４−ペンチルオキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、１−ブロモペンタン（１．７ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を順次加え、実施例５２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．７ｇ、収率８６％）を固体として得た。
【０４４６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ： δ ０．９２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．３４−１．５０ （４Ｈ， ｍ）， １．５１ （９Ｈ， ｓ）， １．７３−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．３１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）．
（６０ｂ）４−ペンチルオキシフェニルアミン
実施例６０ａで合成した（４−ペンチルオキシフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、アニソール（触媒量）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を順次加え、実施例５２ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．１ｇ、収率１００％）を油状物質として得た。
【０４４７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ： δ ０．９２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．３２−１．４６ （４Ｈ， ｍ）， １．７１−１．７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．３９ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．８８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．６４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ６．７４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）．
（６０ｃ）２−フルオロ−３−オキソ−３−（４−ペンチルオキシフェニル）アミノ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル
実施例５０ｂで合成した２−フルオロ−３−メトキシ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸（０．４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、実施例６０ｂで合成した４−ペンチルオキシフェニルアミン（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．２２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（９ｍＬ）、ＤＭＡ（３ｍＬ）を使用して、実施例５１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．５３ｇ、収率９８％）を油状物質として得た。
【０４４８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ： δ ０．９３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．３５−１．４６ （４Ｈ， ｍ）， １．７４−１．８１ （２Ｈ， ｍ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ３．９４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．１５−７．２３ （３Ｈ， ｍ）， ７．３１−７．３７ （２Ｈ， ｍ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ８．２５ （１Ｈ， ｓ）．
（６０ｄ）２−フルオロ−３−オキソ−３−（４−ペンチルオキシフェニル）アミノ−２−フェニルオキシプピオン酸
実施例６０ｃで得られた２−フルオロ−３−オキソ−３−（４−ペンチルオキシフェニル）アミノ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル（０．５３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．３６ｇ、収率７０％）を固体として得た。
【０４４９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ： δ ０．９３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．３４−１．４７ （４Ｈ， ｍ）， １．７４−１．８１ （２Ｈ， ｍ）， ３．９３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．１９−７．２５ （３Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ８．２８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３７６ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０４５０】
【実施例６１】２−フルオロ−３−オキソ−３−（４−オキソ−３−ペンタデシル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ−２−フェニルオキシプロピオン酸
（６１ａ）６−ニトロ−３−ペンタデシルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
６−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）溶液に、１−ブロモペンタデカン（２．０ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を順次加え、実施例５２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（２．０ｇ、収率９５％）を固体として得た。
【０４５１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．９３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２５−１．４６ （２４Ｈ， ｍ）， １．８２−１．９０ （２Ｈ， ｍ）， ４．０８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ８．２０ （１Ｈ， ｓ）， ８．５８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．９， ２．６Ｈｚ）， ９．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４０２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（６１ｂ）６−アミノ−３−ペンタデシルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例６１ａで合成した６−ニトロ−３−ペンタデシルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル−ＴＨＦ（７：２、Ｖ／Ｖ、４５ｍＬ）混合溶液に、１０％パラジウム−炭素（１４０ｍｇ）を加え、水素気流下２時間攪拌した。触媒をろ去、濃縮し、生成した固体をＩＰＥで洗浄し、標記目的化合物（８２５ｍｇ、収率６３％）を固体として得た。
【０４５２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２０−１．４０ （２４Ｈ， ｍ）， １．７３−１．８１ （２Ｈ， ｍ）， ３．９４−３．９９ （４Ｈ， ｍ）， ７．０９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．７， ８．６Ｈｚ）， ７．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．７Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３７２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（６１ｃ）２−フルオロ−３−オキソ−３−（４−オキソ−３−ペンタデシル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル
実施例５０ｂで合成した２−フルオロ−３−メトキシ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸（１９７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、実施例６１ｂで合成した６−アミノ−３−ペンタデシルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（８０μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＤＭＡ（２ｍＬ）を使用して、実施例５１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１５５ｍｇ、収率５０％）を固体として得た。
【０４５３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２０−１．３５ （２４Ｈ， ｍ）， １．７５−１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ３．９９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ７．２０−７．２６ （３Ｈ， ｍ）， ７．３４−７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．９９ （１Ｈ， ｓ）， ８．２２−８．２７ （２Ｈ， ｍ）， ８．６１ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５８２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（６１ｄ）２−フルオロ−３−オキソ−３−（４−オキソ−３−ペンタデシル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ−２−フェニルオキシプロピオン酸
実施例６１ｃで製造した２−フルオロ−３−オキソ−３−（４−オキソ−３−ペンタデシル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル（１５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（４５ｍｇ、収率３０％）を固体として得た。
【０４５４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）， １．１５−１．３５ （２４Ｈ， ｍ）， １．６０−１．７２ （２Ｈ， ｍ）， ３．８８−３．９８ （２Ｈ， ｍ）， ７．０７−７．１０ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．２７ （２Ｈ， ｍ）， ７．３７−７．４３ （２Ｈ， ｍ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ８．０７−８．１２ （２Ｈ， ｓ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）， ８．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．５Ｈｚ）， １０．９３ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５６８ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０４５５】
【実施例６２】３−［３−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
（６２ａ）３−［［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］オキシ］安息香酸 メチルエステル
３−（３−アミノフェニルオキシ）安息香酸 メチルエステル 塩酸塩（２．６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（６．９ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、二炭酸 ジｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間、７０℃で７時間、９０℃で４時間攪拌した。
反応液を濃縮した後、希硫酸水素カリウム水溶液並びに酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（２．５７ｇ、収率７６％）を固体として得た。
【０４５６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．５０ （９Ｈ， ｓ）， ３．９０ （３Ｈ， ｓ）， ６．４８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．６６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．５， ７．７Ｈｚ）， ７．１０−７．１２ （２Ｈ， ｍ）， ７．１９−７．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．３９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．４Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）．
（６２ｂ）３−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］オキシ］安息香酸
実施例６２ａで合成した３−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニルオキシ］安息香酸 メチルエステル（２．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（２．４ｇ、収率９７％）を固体として得た。
【０４５７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．５０ （９Ｈ， ｓ）， ６．５７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．６８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．３， ８．０Ｈｚ）， ７．０９−７．１３ （２Ｈ， ｍ）， ７．２３−７．２７ （２Ｈ， ｍ）， ７．４２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．７０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ２．４Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝ ２．４， ７．７Ｈｚ）．
（６２ｃ）３−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６２ｂで合成した３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルオキシ］安息香酸（０．６６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．６５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、１−ベンズヒドリルピペラジン（０．５６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３時間攪拌した。
反応液を濃縮した後、水、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を希硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１−３：１−塩化メチレン：酢酸エチル＝３：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（１．０ｇ、収率８９％）を得た。
【０４５８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．４８ （９Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．５０ （４Ｈ， ｍ）， ３．４１ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．７２ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．２４ （１Ｈ， ｓ）， ６．４５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．６５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．４， ８．１Ｈｚ）， ６．９７−７．０２ （２Ｈ， ｍ）， ７．０６−７．１１ （３Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．３３ （８Ｈ， ｍ）， ７．３９−７．４１ （４Ｈ， ｍ）．
（６２ｄ）３−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルアミン
実施例６２ｃで合成した３−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、アニソール（触媒量）、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）、塩化メチレン（２０ｍＬ）を使用して、実施例５２ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．７２ｇ、収率８７％）を固体として得た。
【０４５９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２６−２．４９ （４Ｈ， ｍ）， ３．３５−３．４７ （２Ｈ， ｍ）， ３．５８−３．７８ （４Ｈ， ｍ）， ４．２４ （１Ｈ， ｓ）， ６．３１ （１Ｈ， ｓ）， ６．３７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．５， ７．９Ｈｚ）， ６．４３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １．５， ７．６Ｈｚ）， ６．９９−７．０２ （２Ｈ， ｍ）， ７．０６−７．１０ （２Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．２０ （２Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．３１ （５Ｈ， ｍ）， ７．３９−７．４１ （４Ｈ， ｍ）．
（６２ｅ）３−［３−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル
実施例５０ｂで合成した２−フルオロ−３−メトキシ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸（１８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、実施例６２ｄで合成した３−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルアミン（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．２１ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２ｍＬ）を使用して、実施例６２ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（１００ｍｇ、収率２３％）を固体として得た。
【０４６０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２２−２．３９ （４Ｈ， ｍ）， ３．３５−３．４２ （２Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．６９ （２Ｈ， ｍ）， ４．３４ （１Ｈ， ｓ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．０， ７．５Ｈｚ）， ６．９６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ２．０Ｈｚ）， ７．０８−７．５２ （２１Ｈ， ｍ）， １０．７９ （１Ｈ， ｓ）．
（６２ｆ）３−［３−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
実施例６２ｅで合成した３−［３−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（４８ｍｇ、収率４９％）を固体として得た。
【０４６１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．１２−２．３９ （４Ｈ， ｍ）， ３．２１−３．３７ （２Ｈ， ｍ）， ３．６０−３．７０ （２Ｈ， ｍ）， ４．１６ （１Ｈ， ｓ）， ６．６２−６．６５ （１Ｈ， ｍ）， ６．８０−６．９１ （２Ｈ， ｍ）， ６．９２−７．０３ （７Ｈ， ｍ）， ７．１１−７．１７ （４Ｈ， ｍ）， ７．２１−７．２６ （５Ｈ， ｍ）， ７．３３−７．３５ （４Ｈ， ｍ）， ９．３５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６６０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０４６２】
【実施例６３】３−［４−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
（６３ａ）３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルオキシ］安息香酸 メチルエステル
３−（４−アミノフェニルオキシ）安息香酸 メチルエステル 塩酸塩（０．７０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、二炭酸 ジｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を使用して、実施例６２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．８１ｇ、収率９４％）を固体として得た。
【０４６３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．５２ （９Ｈ， ｓ）， ３．８９ （３Ｈ， ｓ）， ６．４５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．１６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．５， ８．２Ｈｚ）， ７．３４−７．３９ （３Ｈ， ｍ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．５Ｈｚ）， ７．７４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）．
（６３ｂ）３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルオキシ］安息香酸
実施例６３ａで合成した３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルオキシ］安息香酸 メチルエステル（０．８１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．６８ｇ、収率８８％）を固体として得た。
【０４６４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ １．４８ （９Ｈ， ｓ）， ７．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．２３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．５， ８．２Ｈｚ）， ７．３４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ２．５Ｈｚ）， ７．４６−７．５１ （３Ｈ， ｍ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ９．３９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（６３ｃ）４−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６３ｂで合成した３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルオキシ］安息香酸（０．６８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、１−ベンズヒドリルピペラジン（０．５８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．６７ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１１ｍＬ）を使用して、実施例６２ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．８７ｇ、収率７４％）を泡状物質として得た。
【０４６５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．５３ （９Ｈ， ｓ）， ２．２４−２．３６ （２Ｈ， ｍ）， ２．４１−２．５０ （２Ｈ， ｍ）， ３．３２−３．４８ （２Ｈ， ｍ）， ３．６８−３．７８ （２Ｈ， ｍ）， ４．２５ （１Ｈ， ｓ）， ６．４５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．９３−６．９６ （４Ｈ， ｍ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， ７．１７−７．２０ （２Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．３４ （７Ｈ， ｍ）， ７．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）．
（６３ｄ）４−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルアミン
実施例６３ｃで合成した４−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、アニソール（触媒量）、トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）、塩化メチレン（１０ｍＬ）を使用して、実施例５２ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（６４４ｍｇ、収率９０％）を泡状物質として得た。
【０４６６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３０ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．４５ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．３９ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．６０ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．７５ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．２４ （１Ｈ， ｓ），６．６６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ６．８４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ６．９１−６．９３ （２Ｈ， ｍ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ７．１６−７．２３ （２Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．２９ （５Ｈ， ｍ）， ７．３９−７．４０ （４Ｈ， ｍ）．
（６３ｅ）３−［４−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル
実施例５０ｂで合成した２−フルオロ−３−メトキシ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸（４４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、実施例６３ｄで合成した４−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルアミン（６４４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（０．２２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＤＭＡ（７ｍＬ）を使用して、実施例５１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（７０５ｍｇ、収率７５％）を固体として得た。
【０４６７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２７−２．４０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．５１ （２Ｈ， ｍ）， ３．３８−３．４８ （２Ｈ， ｍ）， ３．７１−３．８１ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ４．６３ （１Ｈ， ｓ）， ６．９８−７．０２ （３Ｈ， ｍ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ７．１８−７．４１ （１７Ｈ， ｍ）， ７．５５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（６３ｆ）３−［４−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
実施例６３ｅで合成した３−［４−［３−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル（７０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（６７４ｍｇ、収率９８％）を固体として得た。
【０４６８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２５−２．４２ （４Ｈ， ｍ）， ３．２０−３．４２ （４Ｈ， ｍ）， ４．３９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．９０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．０３−７．１０ （４Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．２５ （４Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．３２ （４Ｈ， ｍ）， ７．３８−７．４４ （９Ｈ， ｍ）， ７．６９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， １０．６４ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６６０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０４６９】
【実施例６４】３−［４−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
（６４ａ）４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルオキシ］安息香酸 メチルエステル
４−（４−アミノフェニルオキシ）安息香酸 メチルエステル（０．９７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、二炭酸 ジｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を使用して、実施例６２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．２ｇ、収率８６％）を固体として得た。
【０４７０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．５３ （９Ｈ， ｓ）， ３．８９ （３Ｈ， ｓ）， ６．４８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）．
（６４ｂ）４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルオキシ］安息香酸
実施例６４ａで合成した４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルオキシ］安息香酸 メチルエステル（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（６．９ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．１ｇ、収率９４％）を固体として得た。
【０４７１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ １．４８ （９Ｈ， ｓ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．０５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ９．４３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
（６４ｃ）４−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６４ｂで合成した４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルオキシ］安息香酸（０．６６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１−ベンズヒドリルピペラジン（０．５６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．６５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１３ｍＬ）を使用して、実施例６２ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（０．９１ｇ、収率８１％）を泡状物質として得た。
【０４７２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．５２ （９Ｈ， ｓ）， ２．３０−２．５１ （４Ｈ， ｍ）， ３．３９−３．８３ （４Ｈ， ｍ）， ４．２６ （１Ｈ， ｓ）， ６．４４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ６．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．１８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ７．２７ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ７．３２−７．３５ （４Ｈ， ｍ）， ７．４１ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）．
（６４ｄ）４−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルアミン
実施例６４ｃで合成した４−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、アニソール（触媒量）、トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）、塩化メチレン（１０ｍＬ）を使用して、実施例５２ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（７３５ｍｇ、収率９０％）を泡状物質として得た。
【０４７３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２７−２．５１ （４Ｈ， ｍ）， ３．３６−３．８３ （６Ｈ， ｍ）， ４．２５ （１Ｈ， ｓ）， ６．６７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ６．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ６．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ７．１８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ７．２５−７．３２ （６Ｈ， ｍ）， ７．４１ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４６４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（６４ｅ）３−［４−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル
実施例５０ｂで合成した２−フルオロ−３−メトキシ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸（１６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、実施例６４ｄで合成した４−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルアミン（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（８０μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、ＤＭＡ（５ｍＬ）を使用して、実施例５１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２４０ｍｇ、収率７２％）を泡状物質として得た。
【０４７４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２８−２．５３ （４Ｈ， ｍ）， ３．３９−３．８０ （４Ｈ， ｍ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ４．２６ （１Ｈ， ｓ）， ６．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．１７−７．３０ （９Ｈ， ｍ）， ７．３５ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ７．４１ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ７．５７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ８．３７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６７４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（６４ｆ）３−［４−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
実施例６４ｅで合成した３−［４−［４−［（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル（２４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．７１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（２０２ｍｇ、収率８６％）を固体として得た。
【０４７５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２８−２．４３ （４Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．６８ （４Ｈ， ｍ）， ４．４０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．０６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．１８−７．２４ （５Ｈ， ｍ）， ７．３１ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ７．３７−７．４０ （４Ｈ， ｍ）， ７．４５ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ７．７０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６６０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０４７６】
【実施例６５】２−ベンジル−３−［４−［４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソプロピオン酸
（６５ａ）４−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］オキシ安息香酸 メチルエステル
４−（４−アミノフェニルオキシ）安息香酸 メチルエステル（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン−ＴＨＦ（２：１、Ｖ／Ｖ、９０ｍＬ）混合溶液に、塩化炭酸ベンジル（４．４ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）、１Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液（４１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて２．５時間攪拌した。
反応液に水並びに酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を水で洗浄後、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。生成した固体をろ取後、ＩＰＥで洗浄し、標記目的化合物（７．６ｇ、収率９９％）を固体として得た。
【０４７７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．８９ （３Ｈ， ｓ）， ５．２１ （２Ｈ， ｓ）， ６．７１ （１Ｈ， ｓ）， ６．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．３４−７．４２ （７Ｈ， ｍ）， ７．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３７７ （Ｍ）＋・．
（６５ｂ）４−［（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニルオキシ］安息香酸
実施例６５ａで合成した４−［（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニルオキシ］安息香酸 メチルエステル（７．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン−ＴＨＦ（２：１、Ｖ／Ｖ、６０ｍＬ）混合溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（７．０ｇ、収率９５％）を固体として得た。
【０４７８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ５．１７ （２Ｈ， ｓ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．３３−７．４５ （６Ｈ， ｍ）， ７．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ） ， ７．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ９．８６ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３６３ （Ｍ）＋・．
（６５ｃ）４−［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）オキシ］ベンゾイルピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６５ｂで合成した４−［（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）オキシ］安息香酸（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１７ｍＬ）溶液に、ピペラジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、シアノホスホン酸 ジエチルエステル（１．６ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を順次加え、実施例６２ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（２．９ｇ、収率１００％）を固体として得た。
【０４７９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．４７ （９Ｈ， ｓ）， ３．３５−３．７０ （８Ｈ， ｍ）， ５．２１ （２Ｈ， ｓ）， ６．８０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．３４−７．４３ （９Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５３２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（６５ｄ）４−［［４−（ピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルカルバミン酸 ベンジルエステル
実施例６５ｃで合成した４−［［４−（４−ベンジルオキシカルボニル）アミノ］フェニルオキシ］ベンゾイルピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、アニソール（触媒量）、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）、塩化メチレン（９ｍＬ）を使用して、実施例５２ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．２ｇ、収率９２％）を固体として得た。
【０４８０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．７５−２．９５ （４Ｈ， ｍ）， ３．３５−３．８０ （４Ｈ， ｍ）， ５．２１ （２Ｈ， ｓ）， ６．７４ （１Ｈ， ｓ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．３４−７．４２ （９Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４３２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（６５ｅ）４−［［４−（ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルカルバミン酸 ベンジルエステル
実施例６５ｄで合成した４−［［４−（ピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルカルバミン酸 ベンジルエステル（１．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に、ベンジルブロミド（０．５８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて３時間攪拌した。
生成した固体をろ取後、ＩＰＥおよび酢酸エチルで洗浄し、標記目的化合物（１．３ｇ、収率１００％）を固体として得た。
【０４８１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．１２−３．７２ （８Ｈ， ｍ）， ４．３８ （２Ｈ， ｓ）， ５．１６ （２Ｈ， ｓ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．０５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．３３−７．５７ （１５Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５２２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（６５ｆ）４−［４−［４−（ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルアミン
実施例６５ｅで合成した４−［［４−（ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルカルバミン酸 ベンジルエステル（１．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液に、ヨードテトラメチルシラン（０．８２ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間攪拌した。
反応液を濃縮後水を加え、水相をエチルエーテルで洗浄した。１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで分液抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（２９３ｍｇ、収率３９％）を固体として得た。
【０４８２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３５−２．５３ （４Ｈ， ｍ）， ３．４１−３．８０ （８Ｈ， ｍ）， ６．６９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ６．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ６．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．２７−７．３５ （７Ｈ， ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３８８ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（６５ｇ）２−ベンジル−３−［４−［４−［４−（ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル
実施例６５ｆで合成した４−［４−［４−（ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルアミン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、実施例５６ｂで合成した２−ベンジル−２−フルオロ−３−エトキシ−３−オキソプロピオン酸（８１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（３２μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）を使用して、実施例５１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１５７ｍｇ、収率１００％）を油状物質として得た。
【０４８３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．３１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ２．３５−２．５６ （４Ｈ， ｍ）， ３．４３−３．７９ （８Ｈ， ｍ）， ４．３１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ６．９５−６．９９ （４Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．４０ （１４Ｈ， ｍ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６１０ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（６５ｈ）２−ベンジル−３−［４−［４−［４−（ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソプロピオン酸
実施例６５ｇで合成した２−ベンジル−３−［４−［４−［４−（ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル（１５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１００ｍｇ、収率６７％）を固体として得た。
【０４８４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ １．３１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ２．３５−２．５６ （４Ｈ， ｍ）， ３．４３−３．７９ （８Ｈ， ｍ）， ４．３１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ６．９５−６．９９ （４Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．４０ （１４Ｈ， ｍ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５８２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０４８５】
【実施例６６】３−［４−［４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
（６６ａ）３−［４−［４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル
実施例６５ｆで合成した４−［４−［４−（ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルアミン（１５９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、実施例５０ｂで合成した２−フルオロ−３−メトキシ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸（１２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（５０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＡ（２ｍＬ）を使用して、実施例５１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１６４ｍｇ、収率６７％）を油状物質として得た。
【０４８６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．０１ （３Ｈ， ｓ）， ３．４０−３．７９ （１０Ｈ， ｍ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．０４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．６Ｈｚ）， ７．２０−７．４０ （１２Ｈ， ｍ）， ７．５８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ８．３８ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５９８ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（６６ｂ）３−［４−［４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
実施例６６ａで合成した３−［４−［４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル（１６４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（４７ｍｇ、収率２９％）を固体として得た。
【０４８７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ３．３０−３．６７ （１０Ｈ， ｍ）， ６．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．１２−７．３３ （１３Ｈ， ｍ）， ７．６４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， １０．３６ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５８４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０４８８】
【実施例６７】２−フルオロ−３−オキソ−３−［４−［４−［（４−ペンチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フェニルオキシプロピオン酸
（６７ａ）４−［４−［４−（ペンチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルカルバミン酸 ベンジルエステル
実施例６５ｄで合成した４−［［４−（ピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルカルバミン酸 ベンジルエステル（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に、１−ヨードペンタン（０．６７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、実施例６５ｅに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．３ｇ、収率１００％）を固体として得た。
【０４８９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２３−１．３７ （４Ｈ， ｍ）， １．５８−１．６８ （２Ｈ， ｍ）， ２．９９−３．３８ （８Ｈ， ｍ）， ３．６１−３．７２ （２Ｈ， ｍ）， ５．１６ （２Ｈ， ｓ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．０６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．３３−７．５４ （９Ｈ， ｍ）， ９．８４ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５０２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（６７ｂ）４−［４−［４−（ペンチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルアミン
実施例６７ａで合成した４−［４−［４−（ペンチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルカルバミン酸 ベンジルエステル（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、ヨードテトラメチルシラン（０．９４ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、実施例６５ｆに記載した方法に従い、標記目的化合物（４２１ｍｇ、収率５２％）を固体として得た。
【０４９０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．９０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， １．２５−１．３８ （２Ｈ， ｍ）， １．４５−１．５３ （２Ｈ， ｍ）， １．５８−１．７０ （２Ｈ， ｍ）， ２．３２−３．５３ （６Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．８１ （６Ｈ， ｍ）， ６．６９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ６．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ６．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３６８ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（６７ｃ）２−フルオロ−３−オキソ−３−［４−［４−［４−（ペンチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル
実施例６７ｂで合成した４−［４−［４−（ペンチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニルアミン（２２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、実施例５０ｂで合成した２−フルオロ−３−メトキシ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸（１８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（７４μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＡ（３ｍＬ）を使用して、実施例５１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２５３ｍｇ、収率７２％）を油状物質として得た。
【０４９１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．９０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．２２−１．３８ （２Ｈ， ｍ）， １．４５−１．５４ （２Ｈ， ｍ）， １．６０−１．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．５２ （４Ｈ， ｍ）， ３．０１ （３Ｈ， ｓ）， ３．４５−３．７９ （４Ｈ， ｍ）， ３．７９ （２Ｈ， ｓ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．０４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ７．２１−７．２４ （３Ｈ， ｍ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ７．４０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．５８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．９Ｈｚ）， ８．３９ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５７８ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（６７ｄ）２−フルオロ−３−オキソ−３−［４−［４−［４−（ペンチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フェニルオキシプロピオン酸
実施例６７ｃで合成した２−フルオロ−３−オキソ−３−［４−［４−［４−（ペンチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルオキシ］フェニル］アミノ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル（２５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．８８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１２５ｍｇ、収率５１％）を固体として得た。
【０４９２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．２１−１．３２ （４Ｈ， ｍ）， １．５４−１．６３ （２Ｈ， ｍ）， ２．８２−３．３０ （４Ｈ， ｍ）， ３．５８−３．７５ （６Ｈ， ｍ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．０４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．１７−７．１９ （３Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．２８ （２Ｈ， ｍ）， ７．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ）， ７．７１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， １０．３６ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５６４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０４９３】
【実施例６８】３−［３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル］アミノ−２−ベンジル−２−フルオロ−３−オキソプロピオン酸
（６８ａ）１−ベンズヒドリル−４−（ブロモアセチル）ピペラジン
１−ベンズヒドリルピペラジン（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液に、ブロモアセチルクロリド（０．７２ｍＬ，８．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分間攪拌した。
反応液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液並びに酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮し、標記目的化合物（３．０ｇ、収率１００％）を油状物質として得た。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に使用した。
【０４９４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．４１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．１Ｈｚ）， ２．４７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．０Ｈｚ）， ３．５２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．０Ｈｚ）， ３．６４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．１Ｈｚ）， ３．８３ （２Ｈ， ｓ）， ４．２６ （１Ｈ， ｓ）， ７．１９−７．２３ （２Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．３１ （４Ｈ， ｍ）， ７．４２ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３７３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（６８ｂ）１−ベンズヒドリル−４−［（３−ニトロフェニルオキシ）アセチル］ピペラジン
実施例６８ａで合成した１−ベンズヒドリル−４−（ブロモアセチル）ピペラジン（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、３−ニトロフェノール（５０３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を順次加え、実施例５２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．７ｇ、収率１００％）を油状物質として得た。
【０４９５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３９−２．４４ （４Ｈ， ｍ）， ３．５５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ４．９Ｈｚ）， ３．６４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ４．９Ｈｚ）， ４．２６ （１Ｈ， ｓ）， ４．７６ （２Ｈ， ｓ）， ７．２０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ７．２６−７．３０ （４Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．４６ （５Ｈ， ｍ）， ７．７２ （１Ｈ， ｓ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．１Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４３２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（６８ｃ）３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニルアミン
実施例６８ｂで合成した１−ベンズヒドリル−４−［（３−ニトロフェニルオキシ）アセチル］ピペラジン（１．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−メタノール（４：１、Ｖ／Ｖ、１５ｍＬ）混合溶液に、室温にて塩化ニッケル６水和物（１．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（５４８ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を徐々に加え、同温にて４０分間攪拌した。
アセトン（４．５ｍＬ）並びにセライトを加え１０分間攪拌後セライトろ過し、ろ液に水並びに酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（１．０ｇ、収率６９％）を固体として得た。
【０４９６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３６−２．４４ （４Ｈ， ｍ）， ３．５６−３．７０ （６Ｈ， ｍ）， ４．２２ （１Ｈ， ｓ）， ４．６０ （２Ｈ， ｓ）， ６．２５−６．３２ （３Ｈ， ｍ）， ７．０３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．１６−７．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．２９ （４Ｈ， ｍ）， ７．４０ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４０２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（６８ｄ）３−［３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル］アミノ−２−ベンジル−２−フルオロ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル
実施例６８ｃで合成した３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニルアミン（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、実施例５６ｂで合成した２−ベンジル−２−フルオロ−３−エトキシ−３−オキソプロピオン酸（２３３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（９０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＡ（２ｍＬ）を使用して、実施例５１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（３７８ｍｇ、収率８３％）を油状物質として得た。
【０４９７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．２９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ２．３６−２．４３ （４Ｈ， ｍ）， ３．４９−３．６９ （６Ｈ， ｍ）， ４．２４ （１Ｈ， ｓ）， ４．２９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．６３ （２Ｈ， ｓ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）， ７．１５−７．３０ （１４Ｈ， ｍ）， ７．４１ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６２４ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（６８ｅ）３−［３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル］アミノ−２−ベンジル−２−フルオロ−３−オキソプロピオン酸
実施例６８ｄで合成した３−［３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル］アミノ−２−ベンジル−２−フルオロ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル（３７８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（６６ｍｇ、収率１８％）を固体として得た。
【０４９８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２８−２．３９ （４Ｈ， ｍ）， ３．２７−３．６０ （６Ｈ， ｍ）， ４．３７ （１Ｈ， ｓ）， ４．７４ （２Ｈ， ｓ）， ６．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）， ７．１５−７．３２ （１５Ｈ， ｍ）， ７．４５ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）， １０．０３ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５９６ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０４９９】
【実施例６９】３−［３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
（６９ａ）３−［３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 エチルエステル
実施例６８ｃで合成した３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニルアミン（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、実施例５０ｂで合成した２−フルオロ−３−メトキシ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸（１４８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（６１μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＡ（２ｍＬ）を使用して、実施例５１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（１９７ｍｇ、収率６５％）を固体として得た。
【０５００】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３３−２．４６ （４Ｈ， ｍ）， ３．５３−３．６７ （４Ｈ， ｍ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ４．２５ （１Ｈ， ｓ）， ４．６７ （２Ｈ， ｓ）， ６．７７−６．７９ （１Ｈ， ｍ）， ７．１９−７．４２ （１８Ｈ， ｍ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６１２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（６９ｂ）３−［３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
実施例６９ａで合成した３−［３−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 エチルエステル（１９７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．６４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（１１５ｍｇ、収率６０％）を固体として得た。
【０５０１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３８−２．５７ （４Ｈ， ｍ）， ３．５０−３．６４ （４Ｈ， ｍ）， ４．６５ （１Ｈ， ｓ）， ４．７９ （２Ｈ， ｓ）， ６．６８−６．７３ （１Ｈ， ｍ）， ７．１６−７．６４ （１８Ｈ， ｍ）， ８．８６ （１Ｈ， ｓ）， １０．５１ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５９８ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０５０２】
【実施例７０】３−［４−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
（７０ａ）１−ベンズヒドリル−４−［（４−ニトロフェニルオキシ）アセチル］ピペラジン
実施例６８ａで合成した１−ベンズヒドリル−４−（ブロモアセチル）ピペラジン（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、４−ニトロフェノール（５０３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を順次加え、実施例５２ａに記載した方法に従い、標記目的化合物（１．６ｇ、収率１００％）を固体として得た。
【０５０３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３７−２．４５ （４Ｈ， ｍ）， ３．５１−３．６５ （４Ｈ， ｍ）， ４．２５ （１Ｈ， ｓ）， ４．７８ （２Ｈ， ｓ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．３Ｈｚ）， ７．１９−７．３１ （６Ｈ， ｍ）， ７．４０ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ８．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４３２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（７０ｂ）４−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニルアミン
実施例７０ａで合成した１−ベンズヒドリル−４−［（４−ニトロフェニルオキシ）アセチル］ピペラジン（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル６水和物（１．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（５２６ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ−メタノール（４：１、Ｖ／Ｖ、１５ｍＬ）混合溶液を使用して、実施例６８ｃに記載した方法に従い、標記目的化合物（９２１ｍｇ、収率６６％）を油状物質として得た。
【０５０４】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３２−２．４５ （４Ｈ， ｍ）， ３．４５ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．５３−３．６７ （４Ｈ， ｍ）， ４．２２ （１Ｈ， ｓ）， ４．５７ （２Ｈ， ｓ）， ６．６１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ６．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．１７−７．２９ （６Ｈ， ｍ）， ７．４０ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ４０１ （Ｍ）＋・．
（７０ｃ）３−［４−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル
実施例７０ｂで合成した４−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニルアミン（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、実施例５０ｂで合成した２−フルオロ−３−メトキシ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸（１４８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（６１μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＡ（２ｍＬ）を使用して、実施例５１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（２２５ｍｇ、収率７４％）を固体として得た。
【０５０５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．３３−２．４３ （４Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．６６ （４Ｈ， ｍ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ４．２３ （１Ｈ， ｓ）， ４．６５ （２Ｈ， ｓ）， ６．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．１７−７．４９ （１７Ｈ， ｍ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ６１２ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（７０ｄ）３−［４−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
実施例７０ｃで合成した３−［４−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル（２２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（６５ｍｇ、収率３０％）を固体として得た。
【０５０６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ ２．２７−２．４５ （４Ｈ， ｍ）， ３．３６−３．５５ （４Ｈ， ｍ）， ４．６５ （１Ｈ， ｓ）， ４．７６ （２Ｈ， ｓ）， ６．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．２Ｈｚ）， ７．０８−７．５６ （１８Ｈ， ｍ）， １０．４３ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５９８ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０５０７】
【実施例７１】３−［４−［（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］アミノ−２−ベンジル−２−フルオロ−３−オキソプロピオン酸（７１ａ）４−（４−ニトロフェニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、４−ニトロフェノール（１．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸 ジエチルエステル（２．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて１．５時間攪拌した。
反応液を濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、Ｖ／Ｖ）にて精製後、標記目的化合物（２．０ｇ、収率７６％）を固体として得た。
【０５０８】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．４８ （９Ｈ， ｓ）， １．７５−１．８３ （２Ｈ， ｍ）， １．９３−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．３５−３．４２ （２Ｈ， ｍ）， ３．６７−３．７３ （２Ｈ， ｍ）， ４．５８−４．６３ （１Ｈ， ｍ）， ６．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．２Ｈｚ）， ８．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３２３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（７１ｂ）４−（４−ニトロフェニルオキシ）ピペリジン
実施例７１ａで合成した４−（４−ニトロフェニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、アニソール（触媒量）、トリフルオロ酢酸（４．７ｍＬ）を順次加え、実施例５２ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（８８５ｍｇ、収率８６％）を固体として得た。
【０５０９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．６７−１．７６ （２Ｈ， ｍ）， ２．０２−２．０６ （２Ｈ， ｍ）， ２．７４−２．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．１３−３．８１ （２Ｈ， ｍ）， ４．４７−４．５３ （１Ｈ， ｍ）， ６．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．３Ｈｚ）， ８．１９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ： ２２２ （Ｍ）＋・．
（７１ｃ）１−ベンズヒドリル−４−（４−ニトロフェニルオキシ）ピペリジン実施例７１ｂで合成した４−（４−ニトロフェニルオキシ）ピペリジン（８８５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ベンズヒドリルクロリド（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を順次加え、７０℃にて１０時間攪拌した後、水素化ナトリウム（３４７ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて３時間攪拌後一晩放置した。
反応液に水並びに酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて分液抽出した。抽出した有機相を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過濃縮した。残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（６９３ｍｇ、収率４５％）を油状物質として得た。
【０５１０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．８７−１．９５ （２Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２７−２．３２ （２Ｈ， ｍ）， ２．７６−２．７９ （２Ｈ， ｍ）， ４．３６ （１Ｈ， ｓ）， ４．４６−４．５１ （１Ｈ， ｍ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．３Ｈｚ）， ７．２２−７．２６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３１−７．３５ （４Ｈ， ｍ）， ７．４７ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， ８．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ： ３８８ （Ｍ）＋・．
（７１ｄ）４−［（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニルアミン
実施例７１ｃで合成した１−ベンズヒドリル−４−（４−ニトロフェニルオキシ）ピペリジン（８７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（７ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（８７ｍｇ）を加え、水素気流下３時間攪拌した。
触媒をろ去、濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、Ｖ／Ｖ）にて精製し、標記目的化合物（５３４ｍｇ、収率６７％）を固体として得た。
【０５１１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．８６−１．７９ （２Ｈ， ｍ）， １．９０−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．１７−２．２２ （２Ｈ， ｍ）， ２．７６−２．７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．４６ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．１２−４．２０ （１Ｈ， ｍ）， ４．３３ （１Ｈ， ｓ）， ６．６５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ６．７９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．２０−７．２４ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３３ （４Ｈ， ｍ）， ７．４６ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ３５９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（７１ｅ）３−［４−［（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］アミノ−２−ベンジル−２−フルオロ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル
実施例７１ｄで合成した４−［（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニルアミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、実施例５６ｂで合成した２−ベンジル−２−フルオロ−３−エトキシ−３−オキソプロピオン酸（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（１７μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）を使用して、実施例５１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（４３ｍｇ、収率５５％）を固体として得た。
【０５１２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．２９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．７６−１．８３ （２Ｈ， ｍ）， １．９２−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．２１ （２Ｈ， ｍ）， ２．６７−２．７４ （２Ｈ， ｍ）， ３．４６−３．６９ （２Ｈ， ｍ）， ４．２２−４．３１ （４Ｈ， ｍ）， ６．８１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．１６−７．３３ （１３Ｈ， ｍ）， ７．４１ （４Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５８１ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（７１ｆ）３−［４−［（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］アミノ−２−ベンジル−２−フルオロ−３−オキソプロピオン酸
実施例７１ｅで合成した３−［４−［（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］アミノ−２−ベンジル−２−フルオロ−３−オキソプロピオン酸 エチルエステル（６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（４３ｍｇ、収率６８％）を固体として得た。
【０５１３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ １．６７−１．７８ （２Ｈ， ｍ）， １．９４−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．３８ （２Ｈ， ｍ）， ２．６８−２．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．３８−３．５７ （２Ｈ， ｍ）， ４．３０−４．５６ （２Ｈ， ｍ）， ６．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．２３−７．５０ （１８Ｈ， ｍ）， ９．９８ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５５３ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０５１４】
【実施例７２】３−［４−［（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
（７２ａ）３−［４−［（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル
実施例７１ｄで合成した４−［（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニルアミン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、実施例５０ｂで合成した２−フルオロ−３−メトキシ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸（８３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（３４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（触媒量）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）を使用して、実施例５１ｂに記載した方法に従い、標記目的化合物（８８ｍｇ、収率５６％）を固体として得た。
【０５１５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ） ：δ １．７４−１．８６ （２Ｈ， ｍ）， １．９２−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．１３−２．２４ （２Ｈ， ｍ）， ２．６６−２．７７ （２Ｈ， ｍ）， ３．７６ （３Ｈ， ｓ）， ４．２３−４．２９ （１Ｈ， ｍ）， ４．３０ （１Ｈ， ｓ）， ６．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ７．１６−７．５０ （１７Ｈ， ｍ）， ８．２４ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５６９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
（７２ｂ）３−［４−［（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸
実施例７２ａで合成した３−［４−［（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル］アミノ−２−フルオロ−３−オキソ−２−フェニルオキシプロピオン酸 メチルエステル（８８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、実施例５０ｄに記載した方法に従い、標記目的化合物（３６ｍｇ、収率４２％）を固体として得た。
【０５１６】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６， ４００ＭＨｚ） ：δ １．８３−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．０８−２．２３ （２Ｈ， ｍ）， ２．７３−３．１５ （４Ｈ， ｍ）， ４．４８−４．６０ （２Ｈ， ｍ）， ６．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．７Ｈｚ）， ７．１４−７．８０ （１８Ｈ， ｍ）， １０．４３ （１Ｈ， ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ： ５５５ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
【０５１７】
【試験例】
【０５１８】
【試験例１】
ＰＴＰ−１Ｂ酵素の調製
ヒトＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡのヌクレオチド配列は配列表の配列番号１に記載されている。また、遺伝子データベースであるＧｅｎＢａｎｋ に登録番号ＮＭ ００２８２７で登録されており、アミノ酸配列は配列表の配列番号２に記載されている。このうち活性領域を含む第１番目から第３２１アミノ酸までをコードする蛋白質を取得するために、ヒト肝ガン由来細胞株ＨｅｐＧ２から総ＲＮＡ（ｔｏｔａｌ ＲＮＡ）を抽出し、これを鋳型として逆転写ポリメラーゼチェインリアクション（ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ， ＲＴ−ＰＣＲ）法によって相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を取得し、これを大腸菌発現ベクターに組み込み、大腸菌によって発現させ、精製した。詳細を以下に示す。
（１−１）細胞株ＨｅｐＧ２からの総ＲＮＡ取得
大日本製薬株式会社から、細胞株ＨｅｐＧ２（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション ＨＢ−８０６５）を購入し、培養面積７５平方センチメートルの組織培養フラスコ（ＢＤバイオサイエンセズ社製）に培養した。培地として、ダルベッコ改変イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ Ｄ−ＭＥＭ、インビトロジェン株式会社製）に、ウシ胎児血清（ハイクロン社製）を体積比１０％、抗生物質溶液［Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ， ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ （１００ｘ）， シグマ社製］を体積比１％、それぞれ添加したものを用いた。
【０５１９】
炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、９５％炭酸ガス下で３日間培養し、おおよそ半コンフルエントの状態に生育したところで、フラスコ内の培地を吸引して除き、氷冷しておいたリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ， インビトロジェン社製）を１０ｍｌ添加して細胞を洗浄したのち同食塩水を吸引して除いた。その後フラスコ内の細胞に、７．５ｍｌのトリゾール試薬（Ｇｉｂｃｏ ＴＲＩＺＯＬ ｒｅａｇｅｎｔ， インビトロジェン社製）を添加しピペッテイングを繰り返し、さらに室温で５分間ほど放置して、細胞を溶解させた。
【０５２０】
この細胞溶解液を、トリゾール試薬の説明書に概ね従いながら、イソプロピルアルコール沈殿などを行い、ＲＮＡの沈殿を得て、これを純水に溶解させ、約マイナス２０℃の冷凍庫に保存した。このときのＲＮＡ溶液は０．２２ｍｌあり、一部を取って純水で１００倍希釈した試料の２６０ｎｍにおける吸光度は０．５６２であった。吸光度１のとき３９．５μｇ／ｍｌのＲＮＡが存在するとして計算し、総ＲＮＡの収量は、０．５６２×１００×３９．５×０．２２＝４８８μｇとした。
（１−２）ＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡクローニング
Ｐｕｉｕｓ， ＹＡらの方法（プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユー・エス・エー、第９４巻、１３４２０−１３４２５、１９９７年）を参考に、ＰＴＰ−１Ｂ ｃＤＮＡのＰＣＲによる増幅用プライマーとして、以下の２つのオリゴデオキシヌクレオチドを、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社（東京）に委託して化学合成した。
５’−ａｇｃｔｇｇａｔｃｃａｔａｔｇｇａｇａｔｇｇａａａａｇｇａｇｔｔ−３’（プライマーＮｏ．１：配列表の配列番号３）、
５’−ａｃｇｃｇａａｔｔｃｔｔａａｔｔｇｔｇｔｇｇｃｔｃｃａｇｇａｔｔｃｇ−３（プライマーＮｏ．２：配列表の配列番号４）。
次に、先に得たＨｅｐＧ２総ＲＮＡを鋳型とし、上記のプライマーＮｏ．１およびプライマーＮｏ．２をプライマーとして、Ｒｅａｄｙ−Ｔｏ−Ｇｏ ＲＴ−ＰＣＲ Ｂｅａｄｓ（アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）を用いたＲＴ−ＰＣＲ法によって、ＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡ増幅を行った。反応生成物を１．５％アガロース電気泳動にかけ、増幅した断片を切り出して精製し、ｐＣＲ２．１ベクタープラスミド（インビトロジェン株式会社製）にクローニングした。増幅されたＤＮＡ断片は、配列表の配列番号１のヌクレオチド番号７３からヌクレオチド番号１０３５までのヌクレオチド配列を含んでいる。
ｐＣＲ２．１ベクタープラスミドにクローニングされたＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡの塩基配列を調べ、正しい塩基配列断片を有したプラスミドクローンの中で、ｐＣＲ２．１が元来持つＢａｍＨＩ切断サイトが３’以降に位置する向きにＰＴＰ−１Ｂ相補ＤＮＡが挿入されていたクローンを選択し、これを制限酵素ＮｄｅＩおよびＢａｍＨＩで処理することで、ＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡを含む断片を生成させた。これをアガロース電気泳動で精製し、同じくＮｄｅＩおよびＢａｍＨＩで処理し精製しておいた大腸菌発現ベクターｐＥＴ−１１ｃ（Ｎｏｖａｇｅｎ， Ｉｎｃ．製）に挿入しクローニングした。以上により、ヒトＰＴＰ−１Ｂの配列表の配列番号２のアミノ酸番号１からアミノ酸番号３２１までからなるポリペプチドを大腸菌において発現するプラスミドである、ｐＥＴ−ｈＰＴＰ１Ｂ（１−３２１）を構築した。
（１−３）ヒトＰＴＰ−１Ｂ（１−３２１）の大腸菌による発現と精製
プラスミドｐＥＴ−ｈＰＴＰ１Ｂ（１−３２１）を大腸菌ＢＬ２１ ＤＥ３株（Ｎｏｖａｇｅｎ， Ｉｎｃ．製）に形質転換し、アンピシリン（１００μｇ／ｍｌ）耐性菌を取得した。アンピシリン（１００μｇ／ｍｌ）を含む２ ｘ ＹＴ培地（イーストエキス１％、トリプトン１．６％、塩化ナトリウム０．５％）２リットルを用い、３７℃で培養し、ＯＤ６００ｎｍが０．６に達したときに、ＩＰＴＧ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ β−Ｄ−Ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ）を０．１ｍＭとなるよう添加して、さらに３７℃で６時間培養することにより、組換え蛋白の発現を誘導した。
【０５２１】
菌体を遠心分離（６，０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）で集めた後、３０ｍｌの溶解バッファー［２０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製、１錠／５０ｍｌ）］に懸濁した。懸濁液を４等分して４本の５０ｍｌ容遠心チューブ（Ｆａｌｃｏｎ社製２０７０チューブ）に入れ、５，０００ｒｐｍ、４℃で１５分間遠心分離し、上澄を捨て、それぞれ５ｍｌの溶解バッファーを加え、菌体を懸濁させた。これをマイナス８０℃冷凍庫に保存した。
【０５２２】
凍結保存していた菌体懸濁液チューブの１本（培養液５００ｍｌ分）に、２２ｍｌの溶解バッファーを加え、超音波により菌体を破砕した。破砕液を遠心分離（１４，０００ｒｐｍ、９０分間、４℃）し、上清を０．４５μｍのフィルターでろ過した。ろ液をＨｉＴｒａｐ Ｑ ＦＦカラム（カラム容積約５ｍｌ、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）に吸着させ、緩衝液Ａ［１０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ］で洗浄後、緩衝液Ａおよび１Ｍ ＮａＣｌを含む緩衝液Ａを用いた直線的ＮａＣｌ濃度勾配で溶出した。
計算上のＮａＣｌ濃度がおよそ０．２Ｍから０．３３Ｍに相当する溶出液画分に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分子量約３７，０００の蛋白のバンドが確認され、ＰＴＰ−１Ｂ酵素活性が認められた。この活性画分（１２．５ｍｌ）を集め、緩衝液Ｂ［１０ｍＭ ＭＥＳ（ｐＨ６．５）、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ］に対して一夜透析した後、ＨｉＴｒａｐ ＣＭ ＦＦカラム（カラム容積約１ｍｌ、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）に吸着させ、緩衝液Ｂで洗浄後、緩衝液Ｂおよび１Ｍ ＮａＣｌを含む緩衝液Ｂを用いた直線的ＮａＣｌ濃度勾配で溶出した。
【０５２３】
計算上のＮａＣｌ濃度がおよそ０．２５Ｍから０．４Ｍに相当する溶出液画分に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分子量約３７，０００の蛋白のバンドが確認され、ＰＴＰ−１Ｂ酵素活性が認められた。この活性画分（３ｍｌ）を集め、ＨｉＬｏａｄ ２６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５ ｐｇカラム（カラム容積約３２０ｍｌ、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）にかけ、緩衝液Ｃ［１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、３ｍＭ ＤＴＴ、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ］を用いてゲルろ過した。溶出液の蛋白質ピーク部分（１８ｍｌ）を集め、Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐ−１０（ミリポア社）を用いて遠心濃縮した。
【０５２４】
得られたＰＴＰ−１Ｂタンパク質［ＰＴＰ−１Ｂ（１−３２１）］の溶液は約０．７ｍｌ、濃度２５ｍｇ／ｍｌ、収量は１８ｍｇであった。Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製の質量分析器Ｑ−ＴＯＦ２を用いた質量分析において、理論質量３７３１２．７５Ｄａに対し観察質量３７３１０．５±４．３Ｄａであった。
【０５２５】
【試験例２】
ＰＴＰ−１Ｂ酵素阻害活性の測定
ＰＴＰ−１Ｂ酵素反応の基質として、３箇所のチロシンがすべてリン酸化されている、以下のアミノ酸配列からなる合成ペプチド：
Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｔｙｒ（ＰＯ４）−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ（ＰＯ４）−Ｔｙｒ（ＰＯ４）−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（配列表の配列番号５）、
（（株）島津総合科学研究所（東京都千代田区）に委託合成）を使用した。［このアミノ酸配列は、Ｕｌｌｒｉｃｈらの報告（ネイチャー、第３１３巻、７５６−７６１頁、１９８５年）に基づくアミノ酸番号によれば、インスリン受容体の第１１４２番から第１１５３番に相当する配列であり、Ｇｅｎｂａｎｋ Ｎｏ． Ｘ０２１６０に登録されているインスリン受容体前駆体のアミノ酸配列においては、第１１６９番から第１１８０番に相当する。］
この基質ペプチドとＰＴＰ−１Ｂ酵素を反応させ、反応によって基質から遊離した無機リン酸を定量することによって、酵素活性の測定を行った。酵素反応中に被験化合物を共存させた際の酵素活性の低下を、酵素阻害活性とした。具体的には、以下の方法で行った。
【０５２６】
基質ペプチド（（株）島津総合科学研究所に委託合成）を、２０ｍＭ イミダゾール（ｐＨ７．０），５０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＤＴＴ，２．５ｍＭ ＥＤＴＡからなる緩衝液に、３００μＭになるよう溶解し、冷凍保存した。
【０５２７】
先に得たＰＴＰ−１Ｂ溶液を、２００ｎｇ／ｍｌとなるように、２０ｍＭ イミダゾール（ｐＨ７．０），５０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＤＴＴ，２．５ｍＭ
ＥＤＴＡ，０．０５％ Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０からなる緩衝液で希釈した。
【０５２８】
９６穴ミクロタイタープレート［Ｃｏｓｔａｒ ３６９５（ハーフエリア）、コーニング社］を用い、各穴に緩衝液［２０ｍＭ イミダゾール（ｐＨ７．０）、５０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＤＴＴ，２．５ｍＭ ＥＤＴＡ］（３９μｌ）、ＰＴＰ−１Ｂ酵素溶液（５μ１）、及び化合物のＤＭＳＯ溶液（５ｍＭ、１μｌ）を添加した。対照には、溶媒（ＤＭＳＯ、１μｌ）を化合物のＤＭＳＯ溶液のかわりに添加した。３７℃で約１０分間プレインキュベートした後、基質ペプチド溶液（３００μＭ、５μｌ）を添加して、１０分間３７℃でインキュベートした。
【０５２９】
その後、遊離した無機リン酸の量を定量するため、各穴にマラカイトグリーン溶液（９０μｌ、ＢＩＯＭＯＬ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．製）を添加し、室温で約１０分間放置した後、ミクロプレートリーダーで６５０ｎｍにおける吸光度を測定した。この条件下では、吸光度が概ね０．０５から０．６の範囲（リン酸約０．０５から１．０ｎＭ／穴）で吸光度とリン酸濃度との間にほぼ直線性が認められた。
【０５３０】
被験化合物のＰＴＰ−１Ｂ阻害活性は、以下の計算式によって求めた。
【０５３１】
【数１】
阻害活性（％）＝
［［吸光度｛各化合物（１００μＭ）存在下｝］／［吸光度（対照）］］×１００
得られた結果を表９に示す。
【０５３２】
【表９】
表９から、本発明の化合物は優れたＰＴＰ−１Ｂ酵素阻害活性を有することがわかる。
【０５３４】
【製剤例】
カプセル剤
（２）錠剤
（３）顆粒剤
【０５３５】
【発明の効果】
本発明のマロン酸誘導体並びにその薬理上許容される塩及びその薬理上許容されるエステルは、優れたプロテイン・チロシン・ホスファターゼ阻害作用（例えば、プロテイン・チロシン・ホスファターゼ−１Ｂ阻害作用）、インスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、脂質低下作用、抗炎症作用等を有し、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、悪性腫瘍、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、免疫不全、炎症性疾患、神経障害、神経変性疾患、感染症等の治療薬及び／又は予防薬（特に糖尿病の治療薬及び／又は予防薬）として有用である。
【０５３６】
【配列表フリーテキスト】
配列番号１：ヒトＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号２：ヒトＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡのアミノ酸配列
配列番号３：ＰＣＲセンスプライマー
配列番号４：ＰＣＲアンチセンスプライマー
配列番号５：合成ペプチド１（アミノ酸番号５、９および１０のＸａａはリン酸化チロシンを示す。）
【０５３７】
【配列表】
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel malonic acid derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable ester thereof.
[0002]
The present invention also provides an excellent inhibitory action on protein tyrosine phosphatase (for example, an inhibitory action on protein tyrosine phosphatase-1B), an improving action on insulin resistance, a hypoglycemic action, a hypolipidemic action, an anti-inflammatory action, and an immunomodulatory action. And a pharmacologically acceptable salt thereof and a pharmacologically acceptable ester thereof.
[0003]
Furthermore, the present invention provides a diabetic, hyperglycemic, impaired glucose tolerance, obesity, hyperlipidemia, diabetic complication containing a malonic acid derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable ester thereof as an active ingredient. For the treatment and / or prevention of diseases such as diabetes, gestational diabetes, polycystic ovary syndrome, malignant tumor, autoimmune disease, allergic disease, immunodeficiency, inflammatory disease, neuropathy, neurodegenerative disease, infectious disease (preferably A therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes).
[0004]
Furthermore, the present invention provides a prophylactic or therapeutic agent for the above-mentioned diseases containing the above-mentioned compound as an active ingredient, a composition for preventing or treating the above-mentioned diseases containing the above-mentioned compound as an active ingredient, and for preventing or treating the above-mentioned diseases. Or a method for preventing or treating the above-mentioned diseases, wherein a pharmacologically effective amount of the above-mentioned compound is administered to a warm-blooded animal (preferably a human being).
[0005]
[Prior art]
Reversible tyrosine phosphorylation by protein tyrosine phosphatase (hereinafter sometimes abbreviated as PTP) and protein tyrosine kinase is involved in cell growth, transformation, differentiation, cell death, metabolism, gene expression, immune response, etc. It is considered to be one of the main processes of information transmission.
[0006]
It has been reported that PTPs such as PTP-1B, LAR (leukocyte antigen-related) PTP, and LRP regulate insulin receptor suppression by dephosphorylating a tyrosine phosphorylated insulin receptor. (For example, see Non-Patent Document 1). Furthermore, it has been reported that insulin sensitivity is enhanced in PTP-1B-deficient mice (for example, see Non-Patent Document 2). Therefore, PTP inhibitors are considered to be therapeutic agents for diseases caused by insufficient insulin action such as diabetes, impaired glucose tolerance, and hyperlipidemia, and diseases such as polycystic ovary syndrome causing insulin resistance.
[0007]
One of the PTPs, CD45, is involved in the activation of T cells (see, for example, Non-Patent Document 3), and has also been reported to be associated with degranulation of mast cells (for example, see Non-Patent Document 4). .). In addition, SHP-1 (PTP-1C) has been reported to be associated with regulation of suppressiveness in immune cell formation (for example, see Non-Patent Documents 5 and 6). Therefore, it is considered that PTP inhibitors can be used as therapeutics or immunostimulants for autoimmune diseases and allergic diseases.
[0008]
PTP-1B has been reported to be associated with overexpression and cancer (for example, see Non-Patent Document 7). Therefore, PTP inhibitors are considered to be therapeutic agents for malignant tumors such as breast cancer and ovarian cancer.
[0009]
It has been reported that PTPs such as PTP-1C and SHPTP2 are associated with activation of platelet driven growth factor and epidermal growth factor (see, for example, Non-Patent Documents 8 and 9). Therefore, PTP inhibitors are thought to be therapeutic agents for arthritis.
[0010]
PTP has been reported to be associated with pathogenicity such as Yersinia and vaccinia virus (for example, see Non-Patent Document 10). Therefore, PTP inhibitors are considered to be therapeutic agents for infectious diseases.
[0011]
It has been reported that PTP is involved in the development and differentiation of nerves and maintenance of nervous system functions (for example, see Non-Patent Documents 11 and 12). In nerves, there are PTP which is expressed in a nerve-specific manner, such as STEP, PTPBR7, RPTP (receptor tyrosine phosphatase) β, and PTP which is distributed in a wide range of tissue cells such as PTP-1B, LAR, PTPα, etc. Many are expressed (for example, see Non-Patent Document 13). In addition, the receptor of neurotrophic factor transmits its action by autophosphorylation similarly to insulin, and its action is considered to be negatively regulated by PTP such as SHP-1 (for example, see Non-Patent Document 14). .). Therefore, inhibitors of PTP are thought to be therapeutic agents for central and peripheral neurodegenerative diseases and disorders.
PTP-1B has been reported to dephosphorylate the IGF-1 (insulin-like growth factor type 1) receptor (for example, see Non-Patent Document 15). The role of IGF-1 in growth and bone formation is widely known, and therefore PTP inhibitors are thought to be therapeutic agents for growth disorders, dwarfism, osteogenesis imperfecta and osteoporosis.
[0012]
However, vanadium derivatives and phosphotyrosine derivatives, which are currently known as PTP inhibitors, have problems in specificity of inhibitory activity, permeability into cells, toxicity, etc., and have not been put to practical use.
[0013]
[Non-patent document 1]
"Biochemical Journal" (UK), 1992, 284, p. 569
[Non-patent document 2]
"Science" (USA), 1999, vol. 283, p. 1544
[Non-Patent Document 3]
"Annual Review of Immunology" (USA), 1994, Volume 12, p. 85
[Non-patent document 4]
"Journal of Experimental Medicine" (USA), 1994, volume 180, p. 471
[Non-Patent Document 5]
"Cell" (USA) 1993, 73, p. 1445
[Non-Patent Document 6]
"Nature Genetics" (USA), 1993, vol. 4, p. 124
[Non-Patent Document 7]
"Journal of National Cancer Institute" (UK), vol. 86, p. 372
[Non-Patent Document 8]
"Molecular and Cellular Biology" (USA) 1994, vol. 14, p. 509
[Non-Patent Document 9]
"The Journal of Biological Chemistry" (USA) 1996, vol. 271, p. 10385
[Non-Patent Document 10]
"Seminars in Cell Biology", (UK), 1993, vol. 4, p. 389
[Non-Patent Document 11]
"Bioessays" (UK) 1998, Volume 20, p. 463
[Non-Patent Document 12]
"Cell Engineering", 1997, Vol. 16, p. 233
[Non-patent document 13]
"Protein Nucleic Acid Enzyme," 1997, 42, p. 446
[Non-patent document 14]
"The Journal of Biological Chemistry" (USA) 1995, vol. 270, p. 25629
[Non-Patent Document 15]
"Molecular and Cellular Biology" (USA) 2002, vol. 22, p. 1998
[0014]
[Problems to be solved by the invention]
The present inventors have conducted intensive studies for the purpose of developing a PTP inhibitor having high safety and excellent specificity, and the novel malonic acid derivative has excellent PTP (eg, PTP-1B) inhibitory action, insulin resistance, and the like. It has a sex-improving action, a blood sugar lowering action, a lipid lowering action, an anti-inflammatory action, an immunoregulatory action, and a disease caused by PTP, such as diabetes, hyperlipidemia, obesity, diabetic complications, gestational diabetes, Completed the present invention by finding that it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for malignant tumors such as cystic ovary syndrome, breast cancer, autoimmune diseases, allergic diseases, immunodeficiency, neuropathy and neurodegenerative diseases, infectious diseases, etc. did.
[0015]
That is, the present invention relates to diseases caused by PTP, for example, hyperglycemia, impaired glucose tolerance (IGT) state, insulin resistant non-glucose tolerance (NGT) state, and high fat. Blood, obesity, hypertension, osteoporosis, pancreatitis, cachexia, fatty liver, diabetic complications (eg, retinopathy, nephropathy, cataract, coronary artery disease, etc.), arteriosclerosis, cataract, gestational diabetes ( diseases caused by insulin resistance, such as gestational diabetes mellitus (GDM), polycystic ovary syndrome (PCOS), inflammatory diseases (eg, osteoarthritis, pain, fever, inflammatory bowel disease), acne, sunburn , Psoriasis, eczema, allergies Disease, asthma, GI ulcer, cardiovascular disease (eg, ischemic heart disease, etc.), atherosclerosis, and cell damage caused by ischemic disease (eg, brain damage caused by stroke, etc.). ), Immunodeficiency, autoimmune diseases (eg, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, Sjogren's syndrome, systemic scleroderma, mixed connective tissue disease, Hashimoto's disease, ulcerative colitis, idiopathic Addison's disease, Goodpasture syndrome, Acute progressive glomerulonephritis, myasthenia gravis, polymyositis, bullous pemphigoid, multiple sclerosis, autoimmune hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, Behcet's disease, CREST syndrome, etc. ), Malignant tumors (eg, breast cancer, ovarian cancer, etc.), peripheral and central neuropathy, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, infectious diseases, etc. Provided are malonic acid derivatives, pharmacologically acceptable salts thereof, and pharmacologically acceptable esters thereof, which are useful as therapeutic or prophylactic agents.
[0016]
[Means for Solving the Problems]
The present invention
(1)
The following general formula (I ')
[0017]
Embedded image
[Wherein, Ar represents a 6- to 10-membered aromatic ring group, A represents a single bond, methylene or oxyalkylene having 1 to 3 carbon atoms, 1 Represents a single bond, oxyalkylene, carbonyl, oxygen atom or amide bond; 2 Represents a single bond, phenylene, phenyleneoxy, phenylenecarbonyl or methylenecarbonyl; X represents an oxygen atom or methylene; Z represents a hydrogen atom or a fluorine atom; 1 Is a linear alkyl group having 5 to 20 carbon atoms, a linear alkenyl group having 7 to 20 carbon atoms, a linear alkadienyl group having 7 to 20 carbon atoms, a piperazinyl group (the piperazinyl group is An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms, a piperidinyl group (the piperidinyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or 7 to 13 carbon atoms) Or a phenyl group (the phenyl group is substituted by an alkoxy group which may be substituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carboxyl group having 1 to 6 carbon atoms). R) 2 Is W 1 May form a ring together with a hydrogen atom, a hydroxyl group or -O- (CH 2 ) N a -COOH (n a Represents an integer of 1 to 6); 3 Represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (the alkoxy group may be substituted by a carboxyl group) or a carboxyl group, and Ar represents an aromatic ring , K represents an integer of 1 to 3. ]
Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
(2)
The following general formula (Ia ')
[0019]
Embedded image
[Wherein, X represents an oxygen atom or methylene, Z represents a hydrogen atom or a fluorine atom, 1 Is a linear alkyl group having 5 to 20 carbon atoms, a linear alkenyl group having 7 to 20 carbon atoms, a linear alkadienyl group having 7 to 20 carbon atoms, a piperazinyl group (the piperazinyl group is An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms, a piperidinyl group (the piperidinyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or 7 to 13 carbon atoms) May be substituted with an aralkyl group, or a phenyl group (the phenyl group is substituted with an alkoxy group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carboxyl group having 1 to 6 carbon atoms). R) 2 Is a hydrogen atom, a hydroxyl group or -O- (CH 2 ) N a -COOH (n a Represents an integer of 1 to 6); 3 Represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a carboxyl group. ]
Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
(3)
The following general formula (Ib ')
[0021]
Embedded image
[Wherein, X represents an oxygen atom or methylene, Z represents a hydrogen atom or a fluorine atom, 1 Is a linear alkyl group having 5 to 20 carbon atoms, a linear alkenyl group having 7 to 20 carbon atoms, a linear alkadienyl group having 7 to 20 carbon atoms, a piperazinyl group (the piperazinyl group is An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms, a piperidinyl group (the piperidinyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or 7 to 13 carbon atoms) May be substituted with an aralkyl group, or a phenyl group (the phenyl group is substituted with an alkoxy group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carboxyl group having 1 to 6 carbon atoms). R) 2 Is a hydrogen atom, a hydroxyl group or -O- (CH 2 ) N a -COOH (n a Represents an integer of 1 to 6); 3 Represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a carboxyl group. ]
Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
(4)
The following general formula (I)
[0023]
Embedded image
Wherein X represents an oxygen atom or methylene; 1 Represents a linear alkyl group having 7 to 20 carbon atoms, a linear alkenyl group having 7 to 20 carbon atoms, or a linear alkadienyl group having 7 to 20 carbon atoms; 2 Is a hydrogen atom, a hydroxyl group or -O- (CH 2 ) N a -COOH (n a Represents an integer of 1 to 6); 3 Is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or -O- (CH 2 ) N b -COOH (n b Represents an integer of 1 to 6), and m represents 0 or 1. ]
Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
(5)
The following general formula (Ia)
[0025]
Embedded image
Wherein X represents an oxygen atom or methylene; 1 Represents a linear alkyl group having 7 to 20 carbon atoms, a linear alkenyl group having 7 to 20 carbon atoms, or a linear alkadienyl group having 7 to 20 carbon atoms; 2 Is a hydrogen atom, a hydroxyl group or -O- (CH 2 ) N a -COOH (n a Represents an integer of 1 to 6); 3 Is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or -O- (CH 2 ) N b -COOH (n b Represents an integer of 1 to 6). ]
Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
(6)
In the above (1) to (5), a compound wherein X is an oxygen atom, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof,
(7)
In the above (1) to (6), R 1 Is a linear alkyl group having 7 to 20 carbon atoms, or a linear alkenyl group having 7 to 20 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof,
(8)
In the above (1) to (6), R 1 Is a linear alkyl group having 10 to 15 carbon atoms or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof,
(9)
In the above (1) to (6), R 1 Is a compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
(10)
In the above (1) to (9), R 2 Is a hydrogen atom or -O-CH 2 -COOH or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof,
(11)
In the above (1) to (9), R 2 Is a hydrogen atom or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
(12)
In the above (1) to (11), R 3 Is a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof,
(13)
In the above (1) to (12), R 3 Is a hydrogen atom or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
(14)
The following general formula (Ib)
[0027]
Embedded image
Wherein X represents an oxygen atom or methylene; 1 Represents a linear alkyl group having 7 to 20 carbon atoms, a linear alkenyl group having 7 to 20 carbon atoms, or a linear alkadienyl group having 7 to 20 carbon atoms; 3 Is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or -O- (CH 2 ) N b -COOH (n b Represents an integer of 1 to 6). ]
Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
(15)
In the above (14), the compound wherein X is methylene, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof,
(16)
In the above (14) or (15), R 1 Is a compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
(17)
In the above (14) to (16), R 3 Is a hydrogen atom or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
(18)
The following general formula (Ic)
[0029]
Embedded image
Wherein X represents an oxygen atom or methylene; 1 Represents a linear alkyl group having 7 to 20 carbon atoms, a linear alkenyl group having 7 to 20 carbon atoms, or a linear alkadienyl group having 7 to 20 carbon atoms; 3 Is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or -O- (CH 2 ) N b -COOH (n b Represents an integer of 1 to 6). ]
Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
(19)
In the above (18), the compound wherein X is methylene, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof,
(20)
In the above (18) or (19), R 1 Is a compound or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
(21)
In the above (18) to (20), R 3 Is a hydrogen atom or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
(22)
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (2-methoxyphenyl) propanoic acid, 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] 2- (phenyloxy) acetic acid, 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- (hydroxycarbonylmethyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid, 2- [N- [ 4- (hexadecanoylamino) -3- (2-hydroxycarbonylmethyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid, 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- (3-hydroxycarbonylpropyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid, 2- [N- [4- (f Sadecanoylamino) -3- (4-hydroxycarbonylbutyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid, 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl]- 3- [2- (hydroxycarbonylmethyloxy) phenyl] propionic acid, 2- (4-hexadecanoylaminophenyl) aminocarbonyl-3- (4-methoxyphenyl) propionic acid or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof ,
(23)
It is a medicament containing the compound described in (1) to (22) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
In the present invention, the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl , Isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethyl Butyl and 2-ethylbutyl. R 3 Is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and most preferably a methyl group.
[0031]
In the present invention, the “linear alkyl group having 7 to 20 carbon atoms” is a linear alkyl group having 7 to 20 carbon atoms, and includes, for example, n-heptyl, n-octyl, n-octyl. -Nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl, n-pentadecyl, n-hexadecyl, n-heptadecyl, n-octadecyl, n-nonadecyl, n-eicosyl. it can. R 1 Is preferably a linear alkyl group having 10 to 15 carbon atoms, and most preferably an n-pentadecyl group.
[0032]
In the present invention, the "alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms" is a group in which a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to an oxygen atom. Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutyloxy, 3-methylbutyloxy, 1,1-dimethylpropoxy, 1, 2-dimethylpropoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, hexyloxy, 1-methylpentyloxy, 2-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 4-methylpentyloxy, 1,1-dimethylbutoxy 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 2, 3-dimethyl-butoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 1-ethyl-butyloxy, 2-ethyl-butyloxy, 1,1,2-trimethyl propoxy may be mentioned 1,2,2-trimethyl propoxy. R 3 Is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and most preferably a methoxy group.
[0033]
In the present invention, the "C1 to C3 oxyalkylene group" is a group in which a C1 to C3 alkylene group is bonded to an oxygen atom, for example, an oxymethylene, oxyethylene or oxypropylene group. . A is preferably an oxymethylene group.
[0034]
In the present invention, the “aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms” is a group in which one or two aryl groups are bonded to the above-mentioned alkyl group, for example, benzhydryl, benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenyl Butyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl or diphenylmethyl can be mentioned. R 1 Is preferably a benzhydryl group.
In the present invention, the “linear alkenyl group having 7 to 20 carbon atoms” is a linear alkenyl group having 7 to 20 carbon atoms, for example, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl , Dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, pentadecenyl, hexadecenyl, heptadecenyl, octadecenyl, nonadecenyl and eicosenyl. R 1 Is preferably a linear alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms, more preferably a linear alkenyl group having 15 to 20 carbon atoms, and most preferably a heptadecenyl group.
[0035]
In the present invention, "a straight-chain alkadienyl group having 7 to 20 carbon atoms" is a straight-chain alkadienyl group having 7 to 20 carbon atoms, for example, heptadienyl, octadienyl, nonadienyl, decadienyl, undecadienyl. , Dodecadienyl, tridecadienyl, tetradecadienyl, pentadecadienyl, hexadecadienyl, heptadecadienyl, octadecadienyl, nonadecadienyl, and eicosadienyl. R 1 Is preferably a straight-chain alkadienyl group having 10 to 20 carbon atoms, and more preferably a straight-chain alkadienyl group having 13 to 17 carbon atoms.
[0036]
In the present invention, the “6- to 10-membered aromatic ring group” refers to, for example, an aromatic hydrocarbon group such as phenyl or naphthyl, or a heterocyclic group such as pyridyl or quinolyl, and Ar is preferably a phenyl group. .
In the present invention, A is preferably a single bond.
[0037]
In the present invention, Ar is preferably a phenyl group.
[0038]
In the present invention, W 1 Is preferably a single bond or an oxygen atom.
[0039]
In the present invention, W 2 Is preferably a single bond.
[0040]
In the present invention, Z is preferably a fluorine atom.
[0041]
In the present invention, k is preferably 1 or 2.
[0042]
In the present invention, R 1 Is preferably a linear alkyl group having 7 to 20 carbon atoms, a linear alkenyl group having 7 to 20 carbon atoms, or a linear alkadienyl group having 7 to 20 carbon atoms, more preferably Is a linear alkyl group having 10 to 17 carbon atoms, a linear alkenyl group having 10 to 17 carbon atoms, or a linear alkadienyl group having 10 to 17 carbon atoms, more preferably 10 carbon atoms. A straight-chain alkyl group having from 15 to 15 straight-chain alkenyl groups having 17 carbon atoms, and most preferably an n-pentadecyl group.
[0043]
In the present invention, R 2 Is preferably a hydrogen atom,
-O-CH 2 -COOH, -O- (CH 2 ) 2 -COOH, -O- (CH 2 ) 3 -COOH or -O- (CH 2 ) 4 -COOH, more preferably a hydrogen atom, -O-CH 2 -COOH or -O- (CH 2 ) 4 —COOH, most preferably a hydrogen atom.
[0044]
In the present invention, R 3 Is preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, -O-CH 2 -COOH, -O- (CH 2 ) 2 -COOH, -O- (CH 2 ) 3 -COOH or -O- (CH 2 ) 4 —COOH, more preferably a hydrogen atom, a methyl group, or a methoxy group, and most preferably a hydrogen atom.
[0045]
In the present invention, m is preferably 0.
[0046]
Note that R 1 CONH-, R 2 , R 3 , R 1 The substitution position of -O- on the benzene ring is not particularly limited.
When the malonic acid derivative having the general formula (I) or (I ′) of the present invention has a basic group according to a conventional method, it can be converted into an acid addition salt. Examples of such salts include salts of hydrohalic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid; inorganic salts such as nitrates, perchlorates, sulfates and phosphates. Acid salts; salts of lower alkanesulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and ethanesulfonic acid; salts of arylsulfonic acids such as benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid; such as glutamic acid and aspartic acid Salts of amino acids; salts of carboxylic acids such as acetic acid, fumaric acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, malic acid, succinic acid, benzoic acid, mandelic acid, ascorbic acid, lactic acid, gluconic acid, and citric acid. . Preferably, it is a salt of hydrohalic acid.
[0047]
Further, since the malonic acid derivative having the general formula (I) or (I ′) has a carboxyl group, it can be converted into a metal salt according to a conventional method. Examples of such salts include alkali metal salts such as lithium, sodium and potassium; alkaline earth metal salts such as calcium, barium and magnesium; and aluminum salts. Preferably, it is an alkali metal salt.
[0048]
The malonic acid derivative having the general formula (I) or (I ') of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable ester according to a conventional method. Such ester is not particularly limited as long as it is used medically and is pharmacologically acceptable as compared with the malonic acid derivative having the general formula (I) or (I ').
[0049]
The ester of the malonic acid derivative having the general formula (I) or (I ′) of the present invention is, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (the alkyl group is (Optionally substituted by an alkylsilyl group), an aralkyl group having 7 to 19 carbon atoms, a linear or branched alkanoyloxy having 1 to 6 carbon atoms, and having 1 to 5 carbon atoms. Linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, linear or branched alkyloxycarbonyloxy having 1 to 6 carbon atoms, and linear having 1 to 5 carbon atoms substituted with Or a branched-chain alkyl group, a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted by a cycloalkyloxycarbonyloxy having 5 to 7 carbon atoms, 6 to 10 carbon atoms Have Aryloxycarbonyloxy substituted linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent at the 5-position. An alkyl-containing 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl group can be mentioned.
[0050]
Here, the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, More preferably, it is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl, most preferably methyl or ethyl.
[0051]
The cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms is a 5- to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon group, and examples thereof include cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, and preferably a cyclohexyl group.
[0052]
The aryl group having 6 to 10 carbon atoms is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, for example, phenyl and naphthyl, and is preferably a phenyl group.
[0053]
The aralkyl group having 7 to 19 carbon atoms is preferably benzyl.
[0054]
Specific examples of suitable ester residues include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, benzyl, acetoxymethyl, 1- (acetoxy) ethyl, propionyloxymethyl, 1- (propionyloxy) Ethyl, butyryloxymethyl, 1- (butyryloxy) ethyl, isobutyryloxymethyl, 1- (isobutyryloxy) ethyl, valeryloxymethyl, 1- (valeryloxy) ethyl, isovaleryloxymethyl, 1- (Isovaleryloxy) ethyl, pivaloyloxymethyl, 1- (pivaloyloxy) ethyl, methoxycarbonyloxymethyl, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, propoxy Cal Nyloxymethyl, 1- (propoxycarbonyloxy) ethyl, isopropoxycarbonyloxymethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, butoxycarbonyloxymethyl, 1- (butoxycarbonyloxy) ethyl, isobutoxycarbonyloxymethyl, -(Isobutoxycarbonyloxy) ethyl, t-butoxycarbonyloxymethyl, 1- (t-butoxycarbonyloxy) ethyl, cyclopentanecarbonyloxymethyl, 1- (cyclopentanecarbonyloxy) ethyl, cyclohexanecarbonyloxymethyl, 1- (Cyclohexanecarbonyloxy) ethyl, cyclopentyloxycarbonyloxymethyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) ethyl, cyclohexyloxycal Nyloxymethyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl, benzoyloxymethyl, 1- (benzoyloxy) ethyl, phenoxycarbonyloxymethyl, 1- (phenoxycarbonyloxy) ethyl, (5-methyl-2-oxo-1) , 3-dioxolen-4-yl) methyl or 2-trimethylsilylethyl.
The malonic acid derivative having the general formula (I) or (I ′) has various isomers.
[0055]
For example, in a malonic acid derivative having the general formula (I) or (I ′), R 1 There may be cis and trans isomers based on geometric isomerism in the moiety.
[0056]
Further, there are optical isomers derived from the asymmetric carbon at the α-position of the carboxylic acid. In the above general formula (I) or (I ′), stereoisomers based on these asymmetric carbon atoms and equivalent and unequal mixtures of these isomers are all represented by a single formula. Accordingly, the present invention includes all these isomers and mixtures of these isomers in various proportions.
[0057]
Further, the present invention includes all the malonic acid derivatives having the general formula (I) or (I '), when salts or esters thereof form solvates (for example, hydrates).
[0058]
Further, in the present invention, a compound (for example, a so-called prodrug such as an amide derivative) which is metabolized in a living body and converted into a malonic acid derivative having the general formula (I) or (I ′) or a salt or ester thereof is also included. Includes all.
Specific examples of the malonic acid derivative having the general formula (I) or (I ′) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof of the present invention include the following compounds. However, the present invention is not limited to the following exemplified compounds.
[0059]
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[Table 1]
[Table 2]
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[Table 3]
[Table 4]
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[Table 5]
[Table 6]
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[Table 7]
[Table 8]
In the above table, as preferable ones,
1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-21, 1-29, 1-30, 1- 31, 1-32, 1-33, 1-34, 1-40, 1-54, 1-60, 1-61, 2-3, 2-29, 3-3, 4-3,
More preferably,
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (2-methoxyphenyl) propanoic acid, 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] 2- (phenyloxy) acetic acid, 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- (hydroxycarbonylmethyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid, 2- [N- [ 4- (hexadecanoylamino) -3- (2-hydroxycarbonylmethyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid, 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- (3-hydroxycarbonylpropyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid, 2- [N- [4- (f Sadecanoylamino) -3- (4-hydroxycarbonylbutyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid, 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl]- 3- [2- (hydroxycarbonylmethyloxy) phenyl] propionic acid and 2- (4-hexadecanoylaminophenyl) aminocarbonyl-3- (4-methoxyphenyl) propionic acid.
[0072]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The compound having the following general formula (I) or (I ') of the present invention can be produced, for example, by using a known compound as a starting material by the following method.
[0073]
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In the above formula and the following description, Ar, A, W 1 , W 2 , Z, X, R 1 , R 2 , R 3 , M, n a , N b And k
Has the same meaning as described above.
[0076]
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In the above steps and in the following description, R 4 , R 6 , R 10 , R 12 , R 14 And R 18 Are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or -O- (CH 2 ) N b -COOH (the carboxylic acid may be protected); 5 , R 7 , R 8 , R 9 , R 11 , R Fifteen And R 17 Is the same or different and represents an ester residue such as a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an aralkyl group having 7 to 19 carbon atoms; Thirteen And R 16 Are the same or different and are a hydrogen atom or-(CH 2 ) N a -COOH (the carboxylic acid may be protected); 1 , P 2 And P 3 Represents the same or different and represents an amino-protecting group such as a t-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group; 4 Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms; 1 , Y 2 , Y 3 And Y 4 Represents the same or different and represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyl group.
[0087]
The step of producing the compound (I) or (I ′) of the present invention comprises the following two steps.
That is,
(1) Step A is a step for producing monoester intermediates (V) and (X).
(2) In the step B, the monoester intermediate [(V) or (X)] obtained in the step A and the amine intermediate [(XV), (XXIV), (XXX) or (XL)] to produce the compound (I) or (I ′) of the present invention. According to the desired compound (I) or (I ′), Method a, Method b, or Method c , D method, e method, f method, g method and h method can be selected. In the compound (I), R 2 [(XIX) or (XXVI)] can be produced by Method a or Method b. In the compound (I) or (I ′), R 2 Is a hydroxyl group or —O— (CH 2 ) N a The compound [(XXXII) or (XLIV)] which is —COOH (the carboxylic acid may be protected) can be produced by the method c or the method d.
[0088]
Hereinafter, each step will be described.
[0089]
(Step A)
(Step A1)
This step is a step of introducing a malonic acid diester group into the phenolic hydroxyl group of the known compound (II) to produce a 2-phenoxymalonic acid diester compound (IV). It is achieved by treating with 2-halogenated malonic acid diester (III) in the presence of a base.
[0090]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material.Preferably, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, diethyl ether, diisopropyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, more preferably aromatic hydrocarbons, and most preferably toluene.
[0091]
The base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction.Preferably, lithium hydride, sodium hydride, alkali metal hydrides such as potassium hydride, sodium Examples thereof include alkali metal alkoxides such as methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium t-butoxide, and lithium methoxide. More preferred are alkali metal hydrides, most preferably sodium hydride.
[0092]
The 2-halogenated malonic acid diester is preferably 2-chloromalonic acid dimethyl ester.
[0093]
The reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, preferably room temperature to 80 ° C.
[0094]
The reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
[0095]
This step can also be achieved by the Mitsunobu reaction.
[0096]
The reagent used for the Mitsunobu reaction is not particularly limited as long as it can be used for the Mitsunobu reaction, but is preferably a di-lower alkyl azo such as diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate. Azo compounds such as dicarboxylates or heteroarylazodicarbonyls such as 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine and triarylphosphines such as triphenylphosphine or triazones such as tri-n-butylphosphine. It is a combination of phosphines such as lower alkylphosphines, and more preferably a combination of diethylazodicarboxylate and triphenylphosphine.
[0097]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; diethyl ether, Ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether can be mentioned, and preferred are aromatic hydrocarbons and ethers.
[0098]
The reaction temperature is from -20 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to 50 ° C.
[0099]
The reaction time depends mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 30 minutes to 12 hours.
(Step A2)
This step is a step of producing the monoester compound (V), and is achieved by hydrolyzing one of the esters of the diester compound (IV) to a carboxylic acid.
[0100]
The removal of the carboxylic acid protecting group depends on its type, but is generally carried out by a method well known in the art as follows.
[0101]
When a lower alkyl group or an aryl group is used as a protecting group for a carboxy group, it can be removed by treating with an acid or a base.
[0102]
Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid. The base is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, but is preferably sodium carbonate, potassium carbonate. And alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide and potassium hydroxide or concentrated ammonia-methanol solution.
[0103]
It should be noted that isomerization may occur in hydrolysis with a base.
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is not particularly limited, and may be water or alcohols such as methanol, ethanol, and n-propanol or tetrahydrofuran, dioxane. And a mixed solvent of an organic solvent such as ethers and water.
[0104]
The reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material, the solvent, the reagent used and the like, and are not particularly limited. However, in order to suppress a side reaction, the reaction is usually performed at 0 ° C. to 150 ° C. for 1 to 24 hours.
[0105]
(Step A3)
This step is a step for producing a benzylidene malonic acid diester compound (VIII), and is achieved by treating a known compound (VI) with a malonic acid diester (VII) in an inert solvent in the presence of an organic acid or an organic base. Is done.
[0106]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but is preferably methanol, ethanol, or an alcohol such as n-propanol, and more preferably ethanol. is there.
[0107]
The organic base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but preferably N-methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, piperidine , N-methylpiperidine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), and more preferably piperidine.
[0108]
The organic acid to be used is not particularly limited as long as it is used as an acid in a usual reaction, but preferably includes acetic acid, an organic acid such as trifluoroacetic acid, and more preferably acetic acid .
[0109]
The reaction temperature is from room temperature to under heating (boiling point of the solvent used), and preferably under heating (boiling point of the solvent used).
[0110]
The reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
[0111]
(Step A4)
This step is a step of producing a benzylmalonic acid diester compound (IX) by reducing the double bond of the compound (VIII), and bringing the compound (VIII) into contact with an inert solvent under a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst. Achieved by reduction.
[0112]
The catalyst to be used is not particularly limited as long as it is generally used for a catalytic reduction reaction.For example, palladium carbon, palladium black, palladium hydroxide carbon, Raney nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium-aluminum oxide , Triphenylphosphine-rhodium chloride, palladium-barium sulfate and the like, preferably palladium carbon or palladium hydroxide carbon.
[0113]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but is preferably methanol, alcohols such as ethanol, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, and acetic acid. Such fatty acids and esters such as ethyl acetate can be mentioned, and methanol is more preferable.
[0114]
The reaction temperature is from room temperature to under heating (the boiling point of the solvent used), and preferably room temperature.
[0115]
The reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
[0116]
(Step A5)
This step is a step of producing the monoester compound (X), and is achieved by treating the diester compound (IX) under the same conditions as in Step A2.
[0117]
When Z represents a fluorine atom, it can be produced by the method b or the method c. Method b can be carried out, for example, according to a and b of Example 50. Method c can be carried out, for example, according to a and b in Example 54.
[0118]
(Step B)
(Ba method)
(Step Ba1)
This step is a step for producing the aniline compound (XII), and is achieved by reducing the nitro group of the known compound (XI) in an inert solvent in the presence of a catalyst.
[0119]
The solvent used does not inhibit the reaction and is not particularly limited as long as it dissolves the starting material.Methanol, alcohols such as ethanol, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, fatty acids such as acetic acid, Esters such as ethyl acetate or a mixed solvent thereof can be mentioned, and is preferably methanol or ethanol.
[0120]
The catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used in a reaction for reducing a nitro group to an amino group.For example, palladium carbon, palladium hydroxide carbon, nickel chloride, tin chloride, borohydride Sodium and the like can be mentioned, and most preferably palladium carbon.
[0121]
The reaction can be carried out under a hydrogen atmosphere, if necessary.
[0122]
The reaction temperature is from 0 ° C. to under heating (boiling point of the solvent used), preferably from room temperature to under heating (boiling point of solvent used).
[0123]
The reduction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
[0124]
(Step Ba2)
This step is a step of producing compound (XIII) in which an amino group is protected, and is achieved by protecting the amino group of compound (XII) with a suitable protecting group.
[0125]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material, but is preferably tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, ethers such as diethylene glycol, alcohols such as methanol and ethanol. And ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
[0126]
The reagent to be used is not particularly limited as long as it is usually used for a reaction for introducing a protecting group into a free amino group, but preferably di-t-butyl-di-carbonate, benzyloxycarbonyl chloride, Examples thereof include p-nitrobenzyloxycarbonyl chloride, and more preferably, di-t-butyl-di-carbonate.
[0127]
The base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but is preferably an alkali metal carbonate, an alkali metal bicarbonate, or an organic base, and more preferably an alkali. Metal bicarbonates.
[0128]
The reaction temperature is 0 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
[0129]
The reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
[0130]
(Step Ba3)
This step is a step of producing the azide compound (XIV), and is achieved by treating the compound (XIII) with an azidating agent.
[0131]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or dimethylsulfoxide. .
[0132]
The reagent to be used is not particularly limited as long as it is generally used for azidation, but is preferably a diarylphosphoric acid azide derivative such as diphenylphosphoric acid azide; Alkylsilyl azides or alkali metal azides such as sodium azide and potassium azide can be mentioned, and more preferably sodium azide.
[0133]
The reaction temperature is from -10 ° C to 150 ° C, preferably from room temperature to 40 ° C.
[0134]
The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound and the type of solvent used, but is usually from 30 minutes to 24 hours.
[0135]
(Step Ba4)
This step is a step of producing a compound (XV) by reducing the azide group of the compound (XIV), and is achieved by treating the compound (XIV) with a reducing agent.
[0136]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but includes tetrahydrofuran, water-soluble ethers such as dioxane, water, or a mixed solvent thereof. Is a mixed solvent of water and tetrahydrofuran.
[0137]
Examples of azide group reducing agents include phosphines and aqueous ammonia. Trialkyl phosphine and aqueous ammonia such as trimethyl phosphine and triethyl phosphine, or aqueous triaryl phosphine and aqueous ammonia such as triphenyl phosphine are preferred, and preferably aqueous triaryl phosphine such as triphenyl phosphine and aqueous ammonia. .
[0138]
The reaction temperature is 0 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
[0139]
The reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
[0140]
This step can also be achieved by performing the same conditions as in step A4.
[0141]
(Step Ba5)
This step is a step of producing compound (XVII), and is achieved by condensing amine compound (XV) and carboxylic acid compound [(V) or (X)] in an inert solvent.
[0142]
The reaction is carried out according to a usual peptide synthesis method, for example, by an active esterification method, a mixed acid anhydride method or a condensation method.
[0143]
The active esterification method is carried out by reacting a carboxylic acid with an active esterifying agent in a solvent to produce an active ester, and then reacting the active ester with an amine compound.
[0144]
The solvent used is not particularly limited as long as it is inert, but, for example, methylene chloride, halogenated hydrocarbons such as chloroform, ethers, ethers such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide and the like Amides, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, esters such as ethyl acetate, or a mixed solvent thereof are preferable, and ethers, amides, and halogenated hydrocarbons are more preferable. And particularly preferably tetrahydrofuran, dichloromethane, dioxane or dimethylformamide.
[0145]
Examples of the active esterifying agent used include N-hydroxy compounds such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide; Diimidazole compounds such as 1'-oxalyldiimidazole and N, N'-carbonyldiimidazole; disulfide compounds such as 2,2'-dipyridyldisulfide; N, N'-disuccinimidyl carbonate Phosphinic chloride compounds such as N, N'-bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride; N, N'-disuccinimidyl oxalate (DSO) ), N, N'-diphthalimidooxalate (DPO), N, N'-bis ( Norbornenylsuccinimidyl) oxalate (BNO), 1,1′-bis (benzotriazolyl) oxalate (BBTO), 1,1′-bis (6-chlorobenzotriazolyl) oxalate (BCTO), 1 Oxalate compounds such as 1,1'-bis (6-trifluoromethylbenzotriazolyl) oxalate (BTBO), and preferably a diimidazole compound such as N, N'-carbonyldiimidazole The active esterification reaction is
For example, di-lower alkyl azodicarboxylate-triphenylphosphines such as diethyl azodicarboxylate-triphenylphosphine, and N-lower alkyl-5 such as N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonate. -Arylisoxazolium-3'-sulfonates, oxydiformates such as diethyloxydiformate (DEPC), N ', N'-like N', N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) Diheteroaryl diselenides such as dicycloalkylcarbodiimides, di-2-pyridyldiselenide, triarylphosphines such as triphenylphosphine, and arylsulfonyltriazolyl such as p-nitrobenzenesulfonyltriazolide C, 2-chloro-1-methylpyri 2-halo-1-lower alkylpyridinium halides such as iodonium iodides and diarylphosphoryl azides such as diphenylphosphoryl azide (DPPA); imidazole derivatives such as N, N'-carbodiimidazole (CDI); 1-hydroxy Benzotriazole derivatives such as benzotriazole (HOBT), dicarboximide derivatives such as N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide (HONB), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl ) It is preferably carried out in the presence of a condensing agent such as a carbodiimide derivative such as carbodiimide (WSC) and a phosphonic anhydride such as 1-propanephosphonic cyclic anhydride (T3P). Preferably, it is a carbodiimide derivative such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) or a phosphonic acid cyclic anhydride such as 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (T3P).
[0146]
The reaction temperature is −10 ° C. to room temperature for the active esterification reaction, and is around room temperature for the reaction between the active ester compound and the amine, and the reaction time is 30 minutes to 10 hours for both reactions.
[0147]
The mixed acid anhydride method is performed by producing a mixed acid anhydride of a carboxylic acid and then reacting the mixed acid anhydride with an amine.
[0148]
The reaction for producing the mixed acid anhydride is carried out in an inert solvent (for example, ethers such as ether and tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide) in a lower carbonate such as ethyl chlorocarbonate and isobutyl chlorocarbonate. It is achieved by reacting an amino acid with a di-lower alkyl cyanophosphoric acid such as an alkyl halide or diethyl cyanophosphoric acid.
[0149]
The reaction is preferably performed in the presence of an organic amine such as triethylamine or N-methylmorpholine, the reaction temperature is from -10 ° C to room temperature, and the reaction time is from 30 minutes to 5 hours.
[0150]
The reaction between the mixed acid anhydride and the amine is preferably carried out in an inert solvent (for example, ethers such as ether and tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide) in the presence of the organic amine. The reaction temperature is 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is 1 hour to 24 hours.
[0151]
The condensation method is carried out by directly reacting a carboxylic acid and an amine in the presence of the condensing agent.
[0152]
This reaction is carried out in the same manner as in the above-mentioned reaction for producing an active ester.
[0153]
In this step, the carboxylic acid compound (V) or (X) is treated with a halogenating agent in an inert solvent to form an acid halide, and then the obtained acid halide is reacted with the amine compound (XV). Is also achieved.
[0154]
The solvent used in the reaction with the acid halide does not hinder the reaction and is not particularly limited as long as it dissolves the starting material.Diethyl ether, tetrahydrofuran, ethers such as dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, Amides such as hexamethylphosphoric triamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, esters such as ethyl formate and ethyl acetate. Or a mixed solvent thereof is preferable, more preferably a halogenated hydrocarbon or ether, and particularly preferably dichloromethane or tetrahydrofuran.
[0155]
The halogenating agent to be used is not particularly limited as long as it is generally used in a reaction for converting a carboxylic acid into an acid halide.Thionyl halides such as thionyl chloride, thionyl bromide, and thionyl iodide, sulfuryl chloride, and sulfuryl bromide are used. , Sulfuryl halides such as sulfuryl iodide, phosphorus trihalides such as phosphorus trichloride, phosphorus tribromide and phosphorus triiodide, and pentacenes such as phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide and phosphorus pentaiodide Phosphorus halides or phosphorus oxyhalides such as phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide and phosphorus oxyiodide, and oxalyl halides such as oxalyl chloride and oxalyl bromide can be mentioned. Oxalil.
[0156]
The reaction temperature is from 0 ° C. to under heating (the boiling point of the solvent used), and preferably from room temperature to under heating (boiling point of the solvent used).
[0157]
The reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
[0158]
After completion of the reaction, the mixture is concentrated, dried and used for the reaction with the amine compound (XV).
[0159]
The solvent used in the reaction between the acid halide and the amine compound (XV) is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material. Examples thereof include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; Dimethylformamide, dimethylacetamide, amides such as hexamethylphosphoric triamide, ethyl formate, esters such as ethyl acetate, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, or a mixed solvent thereof, more preferably. Is tetrahydrofuran, N, N-dimethylacetamide or dimethylsulfoxide.
[0160]
In the reaction between the acid halide and the amine compound (XV), an organic base such as triethylamine or pyridine may be added as necessary.
[0161]
(Step Ba6)
This step is a step of producing compound (XVII), which is achieved by deprotecting the amino-protecting group of compound (XVI).
[0162]
The removal of the protecting group depends on the type, but can be generally carried out as follows by a method well known in the art.
[0163]
When the amino-protecting group is an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group or an alkoxycarbonyl group, it can be removed by treating with an acid or a base in the presence of an aqueous solvent.
[0164]
The acid to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is not particularly limited as long as it is generally used as an acid. Is used, and the base to be used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound. Preferably, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium carbonate, and potassium carbonate are used. And alkali metal carbonates such as lithium carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, or ammonia such as aqueous ammonia and concentrated ammonia-methanol.
[0165]
It should be noted that isomerization may occur in hydrolysis with a base.
[0166]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction. Water; alcohols such as methanol, ethanol and n-propanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; Organic solvents such as esters such as ethyl and halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, or mixed solvents of water and the above organic solvents are preferred.
[0167]
The reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material, the solvent, the acid or the base to be used, etc., and are not particularly limited. You.
[0168]
When the protecting group of the amino group is an aralkyl group or an aralkyloxycarbonyl group, the method is usually carried out by contacting with a reducing agent in a solvent (preferably catalytic reduction at room temperature under a catalyst). Alternatively, a method of removing using an oxidizing agent is preferable.
[0169]
The solvent used in the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in the present reaction, but includes alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, diethyl ether, tetrahydrofuran and ethers such as dioxane; Aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, esters such as ethyl acetate and propyl acetate, fatty acids such as acetic acid, or an organic solvent thereof and water And a mixed solvent of is preferred.
[0170]
The catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used for a catalytic reduction reaction, but is preferably palladium carbon, palladium hydroxide carbon, Raney nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium-oxide. Aluminum, triphenylphosphine-rhodium chloride, palladium-barium sulfate are used.
[0171]
The pressure is not particularly limited, but it is usually 1 to 10 atm.
[0172]
The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, the solvent, the type of the catalyst, and the like.
[0173]
(Step Ba7)
In this step, the amine compound (XVII) and the carboxylic acid compound R 1 This is a step of condensing COOH to produce a compound (XVIII), which is achieved by performing the same conditions as in the step Ba5.
[0174]
(Step Ba8)
This step is a step of producing the compound (XIX) by hydrolyzing the ester of the compound (XVIII), and can be achieved under the same conditions as in Step A2.
[0175]
(Bb method)
(Step Bb1)
This step is a step of preparing the compound (XXI) by protecting the amino group of the known compound (XX) with a suitable protecting group, and is accomplished by performing the same steps as in Step Ba2.
[0176]
(Step Bb2)
This step is a step of producing a compound (XXII) by reducing the nitro group of the compound (XXI) in an inert solvent in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst, and is carried out under the same conditions as in the step Ba1. Is done.
[0177]
(Step Bb3)
In this step, the amine compound (XXII) and the carboxylic acid compound R 1 This is a step of producing a compound (XXIII) by condensing COOH, which is achieved by performing the same conditions as in the step Ba5.
[0178]
(Step Bb4)
This step is a step of producing a compound (XXIV) by deprotecting the protecting group for the amino group of the compound (XXIII), and can be achieved under the same conditions as in Step Ba6.
[0179]
(Step Bb5)
This step is a step of producing a compound (XXV) by condensing the amine compound (XXIV) and the carboxylic acid compound (V) or (X) in an inert solvent in the presence of a base and a condensing agent, This is achieved by performing it under the same conditions as in the Ba5th step.
[0180]
(Step Bb6)
This step is a step of producing the compound (XXVI) by hydrolyzing the ester of the compound (XXV), and can be achieved under the same conditions as in Step A2.
[0181]
The order of each step of the Bb method is not particularly limited, and the steps can be performed in combination for the production of (XXVI). For example, it can be manufactured by performing the Bb5 step first, and then performing the Bb2 step, the Bb3 step, and the Bb6 step in this order.
[0182]
(Bc method)
(Step Bc1)
In this step, a known amine compound (XXVII) and a carboxylic acid compound R 1 This is a step of condensing COOH to produce a compound (XXVIII), which is achieved by performing the same conditions as in the step Ba5.
[0183]
(Step Bc2)
This step is a step for producing a compound (XXIX) by introducing an acetic acid unit into the phenolic hydroxyl group of the compound (XXVIII). The compound (XXVIII) is prepared by reacting the compound (XXVIII) with an halogenated compound (XLV) in an inert solvent in the presence of a base. Is achieved by processing.
[0184]
As the halogenated compound, for example, ethyl bromoacetate, ethyl 4-bromobutyrate, and ethyl 4-bromovalerate are suitable.
[0185]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, or xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, or tetrahydrofuran. Ethers such as dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. More preferably, it is N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide.
[0186]
The base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate are preferable.
[0187]
The reaction temperature is from 0 ° C. to under heating (boiling point of the solvent used), preferably from room temperature to 60 ° C.
[0188]
The reaction time is from 10 minutes to 24 hours, preferably from 10 minutes to 1 hour.
[0189]
(Step Bc3)
This step is a step of producing an amine compound (XXX) by reducing the nitro compound (XXIX) in an inert solvent in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst, and is achieved by treating the same under the same conditions as in the step Ba1. Is done.
[0190]
(Step Bc4)
This step is a step of producing a compound (XXXI) by condensing the amine compound (XXX) with the carboxylic acid compound (V) or (X), and is achieved by performing the same conditions as in the step Ba5. .
[0191]
(Step Bc5)
This step is a step of producing the compound (XXXII) by hydrolyzing the ester of the compound (XXXI) and is achieved by performing the same step as the step A2.
[0192]
The order of each step of the Bc method is not particularly limited, and the steps can be performed in combination for the production of (XXXII). For example, after the amine moiety of (XXVII) is protected with an appropriate protecting group, the step Bc2 is performed first, and then the steps Bc3, Bc1, Bc4, and Bc5 are performed in this order. Also, R 2 Is a hydroxyl group, can be produced in the order of Step Bc1, Step Bc3, Step Bc4 and Step Bc5.
[0193]
(Bd method)
(Step Bd1)
This step is a step of producing compound (XXXIV) by treating compound (XXXIII) with known compound (XLVI) in an inert solvent in the presence of a base, under the same conditions as in step Bc2. Is achieved by
[0194]
(Step Bd2)
This step is a step of producing an amine compound (XXXV) by reducing the nitro compound (XXXIV) in an inert solvent in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst, and is achieved by performing the same step as the step Ba1. Is done.
[0195]
(Step Bd3)
This step is a step of producing a compound (XXXVI) by protecting the amino group of the compound (XXXV) with a suitable protecting group, and is accomplished by performing the same conditions as in the step Ba2.
[0196]
(Step Bd4)
This step is a step for producing an alcohol compound (XXXVII) and is achieved by reducing the aldehyde group of the compound (XXXVI) with a reducing agent in an inert solvent.
[0197]
The reducing agent used is not particularly limited as long as it is generally used for the reaction of reducing an aldehyde group to an alcohol group.For example, sodium borohydride, alkali metal borohydride such as lithium borohydride, Examples thereof include an aluminum hydride compound such as lithium aluminum hydride and lithium triethoxide aluminum, and a hydride reagent such as sodium telluride hydride, and preferably sodium borohydride.
[0198]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.Examples include alcohols such as methanol and ethanol, dioxane, ether and ethers such as tetrahydrofuran. , Water or the above-mentioned mixed solvent, preferably methanol or tetrahydrofuran.
[0199]
The reaction temperature is from -10 ° C to 50 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature.
[0200]
The reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
[0201]
(Step Bd5)
This step is a step of producing compound (XXXVIII), and is achieved by treating compound (XXXVII) with a sulfonylating agent in an inert solvent in the presence of a base.
[0202]
The sulfonylating agent to be used is not particularly limited as long as it is usually used for a reaction for sulfonylating a hydroxyl group, and examples thereof include alkane sulfonyl halides such as ethanesulfonyl chloride and p-toluenesulfonyl chloride. Sulfonic anhydrides such as arylsulfonyl halide, methanesulfonic anhydride, benzenesulfonic anhydride and trifluoromethanesulfonic anhydride can be mentioned. Preferably, it is methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride or trifluoromethanesulfonic anhydride.
[0203]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, hexane, heptane, ligroin, aliphatic hydrocarbons such as petroleum ether; benzene, Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, halogenated hydrocarbons such as dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, diethyl carbonate And ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether. Preferred are halogenated hydrocarbons, esters and ethers, and more preferred is tetrahydrofuran.
[0204]
The base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but preferably triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t-butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-diethyl Aniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4. 0] organic bases such as undec-7-ene (DBU), more preferably triethylamine or It is down.
[0205]
The reaction temperature is from 0 ° C. to under heating (boiling point of the solvent used), preferably from 0 ° C. to room temperature.
[0206]
The reaction time is from 10 minutes to 24 hours, preferably from 10 minutes to 1 hour.
[0207]
This step can also be achieved by treating compound (XXXVII) with a tetrahalogenated carbon in an inert solvent in the presence of triarylphosphine.
[0208]
The solvent used is preferably an ether such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, more preferably tetrahydrofuran or dioxane.
[0209]
The triarylphosphine used is preferably triphenylphosphine.
[0210]
The carbon tetrahalide used is preferably carbon tetrabromide, carbon tetrachloride or carbon tetraiodide.
[0211]
The reaction temperature is from -10 ° C to 40 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature.
[0212]
The reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
[0213]
Furthermore, this step can also be achieved by performing the same conditions as the acid halide conversion conditions in the Ba5 step.
[0214]
(Step Bd6)
This step is a step of producing an azide compound (XXXIX) by treating the compound (XXXVIII) with an azidating agent, and is achieved by performing the same conditions as in the step Ba3.
[0215]
(Step Bd7)
This step is a step of producing a compound (XL) by reducing the azide group of the compound (XXXIX), and can be achieved under the same conditions as in the step Ba4.
[0216]
(Step Bd8)
This step is a step of producing the compound (XLI) by condensing the amine compound (XL) with the carboxylic acid compound (V) or (X), and is achieved by performing the same conditions as in the step Ba5. .
[0219]
(Step Bd9)
This step is a step of producing a compound (XLII) by deprotecting the protecting group for the amino group of the compound (XLI), and can be achieved under the same conditions as in Step Ba6.
[0218]
(Step Bd10)
In this step, the amine compound (XLII) and the carboxylic acid compound R 1 This is a step of condensing COOH to produce a compound (XLIII), and is accomplished by performing the same conditions as in the step Ba5.
(Step Bd11)
This step is a step of producing the compound (XLIV) by hydrolyzing the ester of the compound (XLIII) and is achieved by performing the same step as the step A2.
[0219]
Also, W 1 When represents an oxygen atom, it can also be produced using the e method. The e method can be performed according to, for example, a, b, c, and d of Example 40.
[0220]
Also, R 1 Represents piperazine having a substituent, it can also be produced by method f or method g. The f method can be performed, for example, according to a, b, c, d, e, and f of Example 62. The g method can be performed according to, for example, a, b, c, d, and e of Example 68.
[0221]
Also, R 1 When represents a piperidine having a substituent, it can also be produced by the method h. The h method can be performed according to, for example, a, b, c, d, e, and f of Example 71.
After completion of the reaction in each of the above steps, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if unnecessary substances are removed by filtration, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added, and the mixture is washed with water or the like, and contains the target compound. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then obtained by distilling off the solvent.
[0222]
The obtained target substance can be obtained by a conventional method, if necessary, such as recrystallization, reprecipitation, or a method generally used for separation and purification of organic compounds, such as an adsorption column chromatography method and a partition column chromatography method. Separation and purification by eluting with a suitable eluent, using a method using synthetic adsorbent, a method using ion exchange chromatography, or a suitable combination of normal phase and reverse phase column chromatography with silica gel or alkylated silica gel can do.
The malonic acid derivative having the above general formula (I) or (I ′), its pharmaceutically acceptable salt and its ester of the present invention are administered in various forms. The administration form is not particularly limited, and is determined according to various preparation forms, the age, sex, and other conditions of the patient, the degree of the disease, and the like. For example, tablets, pills, powders, granules, syrups, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are orally administered. In the case of an injection, it is administered intravenously, alone or as a mixture with a normal replenisher such as glucose, amino acid, etc., and, if necessary, intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally. In the case of suppositories, they are administered rectally. Preferably it is oral administration.
[0223]
These various preparations are prepared by using known auxiliaries which can be usually used in the field of pharmaceutical preparations such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, dissolving agents, flavoring agents, coating agents and the like, according to a conventional method. It can be formulated.
[0224]
In molding into tablets, those conventionally known in the art can be widely used as carriers, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid, etc. Excipient, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone sugar binder, dried starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder Disintegrating agents such as sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch and lactose; Grade Ammoniu Bases, absorption promoters such as sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerin and starch, adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite and colloidal silicic acid, purified talc, stearate, boric acid powder, polyethylene glycol, etc. Lubricants and the like can be exemplified. Further, the tablets can be made into tablets coated with a usual coating, if necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or double tablets or multilayer tablets.
[0225]
For molding into pill form, carriers conventionally known in this field can be widely used as carriers, for example, excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, gum arabic powder, Examples thereof include binders such as tragacanth powder, gelatin, and ethanol, and disintegrants such as laminaran agar.
[0226]
In molding into suppositories, those conventionally known in the art can be widely used as carriers, for example, polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glycerides and the like. it can.
[0227]
When prepared as an injection, the solution and suspension are preferably sterilized and isotonic with blood, and when formed into the form of these solutions, emulsions and suspensions, they may be used as diluents. Any of those commonly used in the field can be used, and examples thereof include water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters. In this case, a sufficient amount of salt, glucose, or glycerin to prepare an isotonic solution may be included in the pharmaceutical preparation, and ordinary solubilizing agents, buffers, soothing agents, and the like may be used. It may be added.
[0228]
Further, if necessary, a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavor, a sweetener, and the like, and other pharmaceuticals may be added.
[0229]
The amount of the active ingredient compound contained in the above-mentioned pharmaceutical preparation is not particularly limited and may be appropriately selected in a wide range, but is usually 1 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight in the whole composition. Is appropriate.
[0230]
The dosage varies depending on symptoms, age, body weight, administration method, dosage form, etc., but is usually 0.001 mg (preferably 0.01 mg, more preferably 0.1 mg) per day for an adult per day. 2,000 mg (preferably 200 mg, more preferably 20 mg) can be administered once or several times as an upper limit.
[0231]
【Example】
Next, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples, Test Examples and Formulation Examples, but the present invention is not limited thereto.
[0232]
Embodiment 1
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid (Exemplified Compound No. 1-3)
(1a) 2-ethoxycarbonyl-3-phenylpropionic acid
To a solution of benzylmalonic acid diethyl ester (2.5 g, 10 mmol) in ethanol (8 ml) was added dropwise a solution of KOH (0.56 g, 10 mmol) in ethanol (8 ml), and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. While concentrating the reaction solution, water and ethyl acetate were added thereto, and after liquid separation, 1N aqueous hydrochloric acid (10 ml) was added dropwise to the aqueous phase. Ethyl acetate was added again, and the mixture was separated and extracted. The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound (1.86 g, yield 84%) as an oil. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.25 (2H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 3.70 (1H, t, J = 7) .6 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.18-7.31 (5H, m).
(1b) 2- (4-nitrophenylaminocarbonyl) -3-phenylpropionic acid ethyl ester
Oxalyl chloride (0.33 ml, 3.8 mmol) was added dropwise to a solution of 2-ethoxycarbonyl-3-phenylpropionic acid (650 mg, 2.9 mmol) in tetrahydrofuran (THF, 7 ml) synthesized in Example 1a, and then DMF. (Amount of catalyst) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. After concentrating the reaction solution, a solution dissolved again in THF (10 ml) was added dropwise to a solution of 4-nitroaniline (430 mg, 3.1 mmol) in dimethylacetamide (DMA, 10 ml) at room temperature and stirred for 5 hours. Water, ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed with a saturated aqueous potassium bisulfate solution (twice) and a saturated saline solution (twice), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1, V / V), solidified from hexane and collected by filtration to obtain the title compound (0.36 g, yield 35%).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 8.5, 13.7 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 6) .2, 13.7 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 6.2, 8.5 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.22-7.32 ( 3H, m), 7.68 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.21 (2H, d, J = 9.1 Hz), 9.12 (1H, s).
(1c) 2- (4-aminophenylaminocarbonyl) -3-phenylpropionic acid ethyl ester
20% palladium hydroxide-carbon (40 mg) in a solution of ethyl 2- (4-nitrophenylaminocarbonyl) -3-phenylpropionate (0.36 g, 1.0 mmol) synthesized in Example 1b in THF (10 ml). Was added and stirred at room temperature under a hydrogen stream for 3 hours. The catalyst was removed by filtration, concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1, V / V) to obtain the title compound (0.32 g, yield 99%). . The obtained candy-like compound was used for the next reaction without further purification.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 8.7, 13.7 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 6) .3, 13.7 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 6.3, 8.7 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.62-6.66 ( 2H, m), 6.99-7.52 (7H, m), 8.21 (1H, s).
(1d) 2- (4-pentadecacarbonylaminophenyl) aminocarbonyl-3-phenylpropionic acid ethyl ester
To a solution of ethyl 2- (4-aminophenylaminocarbonyl) -3-phenylpropionate (0.31 g, 0.99 mmol) obtained in Example 1c in DMA (6 ml) was added palmitic chloride (0.36 ml, 1). .2 mmol) was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 2 hours.
Ethyl acetate, saturated aqueous sodium bicarbonate and water were added to the reaction solution, and the purified solid was collected by filtration, washed with water and IPE to give the title compound (0.44 g, yield 80%). The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.17-1.35 (26H, m), 1. 52-1.60 (2H, m), 2.25 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.10-3.16 (2H, m), 3.80 (1H, dd, J = 7) .2, 8.1 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.15-7.30 (5H, m), 7.40 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.49 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.78 (1H, s), 10.05 (1H, s).
(1e) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid
2- (4-pentadecacarbonylaminophenyl) aminocarbonyl-3-phenylpropionic acid ethyl ester (0.44 g, 0.79 mmol) obtained in Example 1d was dissolved in dioxane (60 ml), and then 1N-hydroxylated. A sodium aqueous solution (1.58 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 6 hours. After concentrating the reaction solution, 1N aqueous hydrochloric acid (1.6 ml) was added dropwise and stirred, and the purified solid was collected by filtration and dried to obtain the title compound (0.18 g, yield 44%).
[0233]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.07-1.27 (26H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 2.25 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 3.03-3.14 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.14-7.28 (5H, m) ), 7.42 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.78 (1H, s), 10.01 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 523 (M + H) + .
[0234]
Embodiment 2
2- [N- [4- (undecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid (Exemplary Compound No. 1-4)
(2a) 2- [N- [4- (undecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropanoic acid ethyl ester
Using 2- (4-aminophenylaminocarbonyl) -3-phenylpropionic acid ethyl ester (0.30 g, 1.0 mmol), DMA (3 ml) and undecanoyl chloride (0.25 ml) synthesized in Example 1c. The title compound (0.42 g, yield 90%) was obtained as a solid in the same manner as in Example 1d. The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26 (14H, bs), 1.68-1. 75 (2H, m), 2.34 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 8.6, 13.6 Hz), 3.36 (1H, dd, J) = 6.3, 13.6 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 6.3, 8.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.12 (1H, s), 7.19-7.31 (5H, m), 7.43 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.46 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.46 ( 1H, s).
(2b) 2- [N- [4- (undecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid
2- [N- [4- (undecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid ethyl ester synthesized in Example 2a (0.41 g, 0.87 mmol), THF (12 ml) and 1N- The title compound (0.32 g, yield 81%) was obtained as a solid in the same manner as in Example 1e, using an aqueous sodium hydroxide solution (1.74 ml).
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.24 (14H, bs), 1.56 (2H, bs), 2.25 (2H, t, J = 7. 4 Hz), 3.09 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.71 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.14-7.19 (1H, m), 7.22- 7.27 (4H, m), 7.42 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.77 (1H, s), 10. 00 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 453 (M + H) + .
[0235]
Embodiment 3
2- [N- [4-[(11E) octadece-11-enoylamino] phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid (Exemplary Compound No. 1-5)
(3a) 2- [4- (tert-butoxycarbonylamino) phenylaminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid ethyl ester
2-ethoxycarbonyl-3-phenylpropionic acid synthesized in Example 1a (47.5 g, 0.21 mol), THF (100 ml), oxalyl chloride (22 ml, 0.26 mol), 4-tert-butoxycarbonylaminophenyl The title compound (82.7 g, yield 94%) was obtained in the same manner as in Example 1b using the amine (49 g, 0.23 mol). The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (9H, s), 3.26 (1H, dd, J = 8.6, 13.7 Hz), 3. 36 (1H, dd, J = 6.3, 13.7 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 6.3, 8.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 6.45 (1H, bs), 7.18-7.32 (7H, m), 7.39-7.41 (2H, m), 8.41 (1H, bs).
(3b) 2- (4-aminophenylaminocarbonyl) -3-phenylpropionic acid ethyl ester hydrochloride
2- [4- (tert-Butoxycarbonylamino) phenylaminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid ethyl ester (46.4 g, 0.11 mol) synthesized in Example 3a was suspended in dioxane (250 ml). To the mixture was added a 4N-hydrogen chloride / dioxane solution (250 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 3 days.
After concentrating the reaction solution to about half, 300 ml of ether was added and stirred for 1 hour. The generated solid was collected by filtration and dried to give the title compound (39 g, 99%) as a solid. The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.12-3.14 (2H, m), 3.86 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4. 09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.17-7.28 (7H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.9 Hz), 10.36 (1H, bs).
(3c) 2- [N- [4-[(11E) octadece-11-enoylamino] phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid ethyl ester
2- (4-aminophenylaminocarbonyl) -3-phenylpropionic acid ethyl ester hydrochloride (0.84 g, 2.4 mmol) synthesized in Example 3b, pyridine (15 ml) and a method similar to that of Example 1b ( 11E) Example using (11E) octadece-11-enoyl chloride, which is more easily prepared than octadece-11-enoyl acid (0.56 g, 2 mmol) and oxalyl chloride (0.21 ml, 2.4 mmol). By a method similar to 1d, the title compound (1.1 g, yield 95%) was obtained as a solid. The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20-1.34 (20H, m), 1. 52-1.60 (2H, m), 1.91-1.97 (4H, m), 2.26 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.10-3.13 (2H, m) ), 3.85 (1H, t, J = 7.7 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.23-7 .65 (4H, m), 7.46 (4H, ABq, J = 8.8, 30.3 Hz), 9.86 (1H, bs), 10.17 (1H, bs).
(3d) 2- [N- [4-[(11E) octadece-11-enoylamino] phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid
2- [N- [4-[(11E) octadece-11-enoylamino] phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid ethyl ester synthesized in Example 3c (1.1 g, 1.91 mmol), dioxane (20 ml) ) And a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.65 ml) to give the title compound (0.95 g, yield 91%) as a solid in the same manner as in Example 1e.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.35 (20H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 1.90- 1.98 (4H, m), 2.25 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.07-3.10 (2H, m), 3.71 (1H, dd, J = 6.9). , 8.6 Hz), 5.34-5.37 (2H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.20-7.28 (4H, m), 7.45 (4H) , ABq, J = 9.0, 25.3 Hz), 7.78 (1H, bs), 10.00 (1H, bs).
MS (FAB) m / z: 549 (M + H) + .
[0236]
Embodiment 4
2- [N- [4-[(9E) octadece-9-enoylamino] phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid (Exemplary Compound No. 1-6)
(4a) 2- [N- [4-[(9E) octadec-9-enoylamino] phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid ethyl ester
2- (4-aminophenylaminocarbonyl) -3-phenylpropionic acid ethyl ester hydrochloride (0.63 g, 1.8 mmol) synthesized in Example 3b, pyridine (10 ml) and (9E) octadece-9-enoyl The title compound (1.1 g, yield 95%) was obtained as a solid in the same manner as in Example 1d, using chloride (oleoyl chloride) (0.65 ml, 1.97 mmol). The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.25-1.40 (20H, m), 1. 71-1.96 (2H, m), 1.96-2.02 (4H, m), 2.33 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 8) .6, 13.7 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 6.3, 13.7 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 6.3, 8.6 Hz), 4.13 ( 2H, q, J = 7.1 Hz), 5.34-5.38 (2H, m), 7.13 (1H.bs), 7.18-7.30 (5H, m), 7.44 ( 4H, Abq, J = 9.0, 15.2 Hz), 8.47 (1H, bs).
(4b) 2- [N- [4-[(9E) octadece-9-enoylamino] phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid
2- [N- [4-[(9E) octadece-9-enoylamino] phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid ethyl ester synthesized in Example 4a (1.0 g, 1.77 mmol), dioxane (15 ml) ) And a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.11 ml) to give the title object compound (0.86 g, yield 88%) as a solid in the same manner as in Example 1e.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.3 Hz), 1.23-1.32 (20H, m), 1.54-1.58 (2H, m), 1.93- 1.99 (4H, m), 2.25 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.07-3.10 (2H, m), 3.71 (1H, t, J = 7.6 Hz) ), 5.32-5.36 (2H, m), 7.16-7.28 (5H, m), 7.45 (4H, ABq, J = 9.1, 25.0 Hz), 9.76 (1H, bs), 10.00 (1H, bs).
MS (FAB) m / z: 565 (M + H) + .
[0237]
Embodiment 5
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (2-methoxyphenyl) propanoic acid (Exemplary Compound No. 1-14)
(5a) 2- (2-methoxyphenylmethylidene) malonic acid tert-butyl ester methyl ester
Malonic acid tert-butyl ester methyl ester (4.40 ml, 26 mmol), 2-methoxybenzaldehyde (3.54 g, 26 mmol), piperidine (2.57 ml, 26 mmol), acetic acid (1.49 ml, 26 mmol) in ethanol (50 ml) ) The solution was heated at reflux for 4 hours.
[0238]
After the reaction solution was concentrated, ethyl acetate and a saturated aqueous solution of potassium bisulfate were added, and the mixture was separated and extracted. The organic phase was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: methylene chloride = 1: 2, V / V) to give the title object compound (7.6 g, yield 100%) as an oil. The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.45, 1.53 (total 9H, each s), 3.77, 3.84 (total 3H, each s), 6.88-6.93, 7.32-7.39 , 7.49-7.54, 7.98-7.80 (5H, m in total).
(5b) 2-methoxycarbonyl-3- (2-methoxyphenyl) propionic acid tert-butyl ester
2- (2-methoxyphenylmethylidene) malonic acid tert-butyl ester methyl ester (7.6 g, 26 mmol) synthesized in Example 5a, THF (50 ml) and methanol (15 ml) and 20% palladium hydroxide-carbon ( Using 1.19 g), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1c to give the title compound (7.78 g, yield 98%) as an oil. The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.37 (9H, s), 3.13 (1H, dd, J = 8.1, 13.6 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 7.6, 13.6 Hz) ), 3.68 (3H, s), 3.77 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.83 (3H, s), 6.82-6.86 (2H, m), 7. 13 (1H, d, J = 1.7, 7.4 Hz), 7.20 (1H, dt, J = 1.7, 7.8 Hz).
(5c) 2-methoxycarbonyl-3- (2-methoxyphenyl) propionic acid 2-methoxycarbonyl-3- (2-methoxyphenyl) propionic acid tert-butyl ester synthesized in Example 5b (4.66 g, 15. 8 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (TFA, 10 ml), a catalytic amount of anisole was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
[0239]
The reaction solution was concentrated and azeotropically dried twice with toluene to give the title compound (3.6 g, yield 96%) as an oil. The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.17-3.28 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.88 (1H, t, J = 7.7 Hz) , 6.83-6.88 (2H, m), 7.12-7.60 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m).
(5d) 2- (4-tert-butoxycarbonylaminophenyl) aminocarbonyl-3- (2-methoxyphenyl) propionic acid methyl ester
2-methoxycarbonyl-3- (2-methoxyphenyl) propionic acid synthesized in Example 5c (3.77 g, 15.8 mmol), THF (20 ml), oxalyl chloride (1.7 ml, 19 mmol) and 4-tert Using -butoxycarbonylaminophenylamine (3.62 g, 17.4 mmol), the title compound (3.25 g, yield 34%) was obtained in the same manner as in Example 1b. The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.51 (9H, s), 3.24 (1H, dd, J = 7.8, 13.5 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 6.7, 13.5 Hz) ), 3.68 (3H, s), 3.74 (1H, dd, J = 6.7, 7.8 Hz), 3.81 (3H, s), 6.451 (H, bs), 6 .83-6.87 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1H, bs).
(5e) 2- (4-aminophenyl) -3- (2-methoxyphenyl) propionic acid methyl ester hydrochloride
2- (4-tert-butoxycarbonylaminophenyl) aminocarbonyl-3- (2-methoxyphenyl) propionic acid methyl ester synthesized in Example 5d (3.25 g, 7.6 mmol), dioxane (15 ml) and 4N- The title compound (2.60 g, yield 94%) was obtained in the same manner as in Example 3b using hydrogen chloride / dioxane (40 ml). The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 3.03 (1H, dd, J = 9.2, 13.8 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 5.7, 13.8 Hz), 3.64 (3H, s) ), 3.79 (3H, s), 3.87 (1H, dd, J = 5.7, 9.1 Hz), 6.8 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.95 (1H) , D, J = 8.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.62-9.98 (2H, bs), 10.28 (1H, s).
(5f) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (2-methoxyphenyl) propanoic acid methyl ester
2- (4-aminophenyl) -3- (2-methoxyphenyl) propionic acid methyl ester hydrochloride (0.51 g, 1.41 mmol) synthesized in Example 5e, pyridine (10 ml), and palmitic acid chloride (0.4%). The title compound (0.72 g, yield 91%) was obtained as a solid in the same manner as in Example 1d, using 51 ml (1.7 mmol). The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.23-1.32 (24H, m), 1.53-1.59 (2H, m), 2.25 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 3.02 (2H, dd, J = 9.0, 13.7 Hz), 3.15 (2H, dd, J = 5.8, 13.7 Hz), 3 .63 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.82 (1H, dd, J = 5.8, 9.0 Hz), 6.80 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 6.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.5, 7.4 Hz), 7.08-7.20 (1H, m), 7. 40 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.77 (1H, s), 10.0 (1H, s).
(5 g) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (2-methoxyphenyl) propanoic acid
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (2-methoxyphenyl) propanoic acid methyl ester synthesized in Example 5f (0.72 g, 1.28 mmol), dioxane ( 20 ml) and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.7 ml) were used to obtain the title compound (0.66 g, yield 94%) as a solid in the same manner as in Example 1e.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.22-1.30 (24H, m), 1.54-1.57 (2H, m), 3.25 ( 2H, t, J = 7.3 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 9.0, 13.9 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 5.4, 13.9 Hz), 3 0.72 (1H, dd, J = 5.4, 9.0 Hz), 3.79 (3H, s), 6.79 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.4, 7.4 Hz), 7.14-7.18 (1H, m), 7.41 (2H, d, J = 9) .0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.76 (1H, s), 9.93 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 553 (M + H) + .
[0240]
Embodiment 6
2- [N- [4- (decanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (2-methoxyphenyl) propanoic acid (Exemplary Compound No. 1-16)
(6a) 2- [N- [4- (decanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (2-methoxyphenyl) propanoic acid methyl ester
2- (4-aminophenyl) -3- (2-methoxyphenyl) propionic acid methyl ester hydrochloride (0.55 g, 1.50 mmol) synthesized in Example 5e, pyridine (10 ml), and decanoyl chloride (0. The title compound (0.63 g, yield 87%) was obtained as a solid in the same manner as in Example 1d, using 37 ml (1.78 mmol). The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.23-1.30 (12H, m), 1.52-1.59 (2H, m), 2.25 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 9.1, 13.9 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 5.8, 13.9 Hz), 3 .63 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.82 (1H, dd, J = 5.8, 9.1 Hz), 6.80 (1H, t, J = 7.5 Hz) , 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7. 40 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.78 (1H, s), 10.0 (1H, s).
(6b) 2- [N- [4- (decanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (2-methoxyphenyl) propanoic acid
2- [N- [4- (decanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (2-methoxyphenyl) propanoic acid methyl ester synthesized in Example 6a (0.63 g, 1.3 mmol), dioxane (10 ml) )) And a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.56 ml) to give the title compound (0.55 g, yield 90%) as a solid in the same manner as in Example 1e.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.22-1.32 (12H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 2.25 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 9.2, 13.8 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 5.4, 13.8 Hz), 3 0.72 (1H, dd, J = 5.4, 9.2 Hz), 3.79 (3H, s), 6.79 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.5, 7.4 Hz), 7.14-7.19 (1H, m), 7.41 (2H, d, J = 9) .0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.77 (1H, bs), 9.94 (1H, bs).
MS (FAB) m / z: 469 (M + H) + .
[0241]
Embodiment 7
2- [N- [4- (dodecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (2-methoxyphenyl) propanoic acid (Exemplary Compound No. 1-15)
(7a) 2- [N- [4- (dodecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (2-methoxyphenyl) propanoic acid methyl ester
2- (4-aminophenyl) -3- (2-methoxyphenyl) propionic acid methyl ester hydrochloride (0.55 g, 1.50 mmol) synthesized in Example 5e, pyridine (8 ml), and dodecanoyl chloride (0. 42 ml, 1.82 mmol) to give the title compound (0.71 g, yield 93%) as a solid in the same manner as in Example 1d. The obtained compound was used for the next reaction without further purification. 1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t), 1.20-1.32 (16H, m), 1.51-1.61 (2H, m), 2.25 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 9.0, 13.7 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 5.7, 13.7 Hz), 3.63 (3H, s) ), 3.79 (3H, s), 3.82 (1H, dd, J = 5.7, 9.0 Hz), 6.80 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.95 (1H) , D, J = 7.9 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.5, 7.4 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.77 (1H, bs), 10.00 (1H, bs) .
(7b) 2- [N- [4- (dodecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (2-methoxyphenyl) propanoic acid
2- [N- [4- (dodecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (2-methoxyphenyl) propanoic acid methyl ester synthesized in Example 7a (0.71 g, 1.4 mmol), dioxane (15 ml) )) And a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.66 ml) to give the title compound (0.65 g, yield 94%) as a solid in the same manner as in Example 1e.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21-1.32 (16H, m), 1.51-1.60 (2H, m), 2.25 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 9.3, 13.8 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 5.4, 13.8 Hz), 3 0.72 (1H, dd, J = 5.4, 9.3 Hz), 3.79 (3H, s), 6.79 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.14-7.18 (1H, m), 7.41 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.76 (1H, bs), 9.93 (1H, bs).
MS (FAB) m / z: 497 (M + H) + .
[0242]
Embodiment 8
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (2-methylphenyl) propionic acid (Exemplary Compound No. 1-24)
(8a) 2- (2-methylphenylmethylidene) malonic acid tert-butyl ester methyl ester
Malonic acid tert-butyl ester methyl ester (5.1 ml, 30 mmol), 2-methylbenzaldehyde (3.60 g, 30 mmol), piperidine (3.56 ml, 30 mmol), acetic acid (2.06 ml, 30 mmol) in ethanol (50 ml) ) Using the solution, the title compound (8.1 g, yield 98%) was obtained as an oil in the same manner as in Example 5a. The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.39, 1.54 (total 9H, each s), 2.36, 2.38 (total 3H, each s), 3.73, 3.85 (total 3H, each s), 7.13-7.32, 7.39-7.42 (4H, m in total), 7.87, 7.89 (1H in total, each s).
(8b) 2-methoxycarbonyl-3- (2-methylphenyl) propionic acid tert-butyl ester
2- (2-methylphenylmethylidene) malonic acid tert-butyl ester synthesized in Example 8a methyl ester (8.1 g, 29 mmol), THF (70 ml) and methanol (30 ml) and 20% palladium hydroxide-carbon ( Using 1.19 g), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1c to give the title compound (8.1 g, yield 99%) as an oil. The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.39 (9H, s), 2.34 (3H, s), 3.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.58 (1H, t, J = 7.5). 8Hz), 3.70 (3H, s), 7.08-7.16 (4H, m).
(8c) 2-methoxycarbonyl-3- (2-methylphenyl) propionic acid
As in Example 5c, using tert-butyl 2-methoxycarbonyl-3- (2-methylphenyl) propionate (3.90 g, 14 mmol), TFA (10 ml) and a catalytic amount of anisole synthesized in Example 8b. To give the title compound (3.1 g, yield 100%) as an oil. The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 2.34 (3H, s), 3.26 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.72 (3H, s), 3.72 (1H, t, J = 7.7). 7 Hz), 4.40-4.70 (1H, m), 7.10-7.17 (4H, m).
(8d) 2- (4-tert-butoxycarbonylaminophenyl) -3 (2-methylphenyl) propionic acid methyl ester
2-methoxycarbonyl-3- (2-methylphenyl) propionic acid synthesized in Example 8c (3.1 g, 14 mmol), THF (20 ml), oxalyl chloride (1.47 ml, 16.8 mmol) and 4-tert The title compound (5.0 g, yield 72%) was obtained in the same manner as in Example 1b using -butoxycarbonylaminophenylamine (3.21 g, 15.4 mmol). The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.51 (9H, s), 2.35 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J = 8.6, 14.0 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 6.6, 14.0 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 6.6, 8.6 Hz), 3.66 (3H, s), 6.45 (1H, bs), 7. 09-7.19 (2H, m), 7.29-7.32 (1H, m), 7.39-7.42 (1H, m), 8.23 (1H, bs).
(8e) 2- (4-aminophenyl) -3- (2-methylphenyl) propionic acid methyl ester hydrochloride
2- (4-tert-butoxycarbonylaminophenyl) -3- (2-methylphenyl) propionic acid methyl ester (2.35 g, 5.7 mmol) synthesized in Example 8d, dioxane (20 ml) and 4-hydrogen chloride / Dioxane (20 ml) was obtained in the same manner as in Example 3b to give the title object compound (1.32 g, yield 66%). The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 2.31 (3H, s), 3.08-3.19 (2H, m), 3.89 (1H, dd, J = 6.4, 8.8 Hz), 7.04− 7.15 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.60-10.00 (1H, m) ), 10.34 (1H, s).
(8f) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (2-methylphenyl) propionic acid
2- (4-aminophenyl) -3- (2-methylphenyl) propionic acid methyl ester hydrochloride (0.52 g, 1.5 mmol) synthesized in Example 8e, pyridine (10 ml), and palmitic chloride (0. The title compound (0.72 g, yield 87%) was obtained as a solid in the same manner as in Example 1d using 55 ml (1.8 mmol). The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.18-1.31 (26H, m), 1.53-1.59 (2H, m), 2.25 ( 2H, t, J = 7.5 Hz), 2.31 (3H, s), 3.07-3.18 (2H, m), 3.82 (1H, dd, J = 6.4, 8.7 Hz). ), 7.04-7.15 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.78 (1H) , S), 10.02 (1H, s).
(8 g) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (2-methylphenyl) propionic acid
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (2-methylphenyl) propionic acid (0.72 g, 1.32 mmol) synthesized in Example 8f, dioxane (20 ml) Using 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.7 ml) and the same method as in Example 1e, the title compound (0.61 g, yield 86%) was obtained as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.22-1.31 (26H, m), 1.53-1.60 (2H, m), 2.25 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 2.50 (3H, s), 3.03-3.13 (2H, m), 3.71 (1H, dd, J = 6.1, 8.7 Hz) ), 7.03-7.15 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.78 (1H) , S), 9.97 (1H, s).
[0243]
Embodiment 9
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid (Exemplary Compound No. 1-40)
(9a) 2-Phenoxymalonic acid dimethyl ester
To a solution of phenol (4.70 g, 50 mmol) in toluene (25 ml) and DMF (25 ml) was added sodium hydride (55% oil, 2.40 g, 55 mmol) under a stream of nitrogen under ice-water cooling, and then at room temperature. Stir for 1 hour. Further, 2-chloromalonic acid dimethyl ester (3.4 ml, 50 mmol) was added dropwise at room temperature, followed by heating and stirring at 60 ° C for 4 hours. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted. The extract was washed with saturated saline (5 times), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1, V / V) to give the title compound (6.66 g, yield 59%) as an oil.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.86 (6H, s), 5.25 (1H, s), 6.95-6.97 (2H, m), 7.02-7.07 (1H, m), 7 .28-7.33 (2H, m).
(9b) 2-Phenoxymalonic acid monomethyl ester
A methanol (10 ml) solution of potassium hydroxide (0.61 g, 10.7 mmol) was added to a methanol (10 ml) solution of 2-phenoxymalonic acid dimethyl ester (2.4 g, 10.7 mmol) synthesized in Example 9a at room temperature. And left overnight. The reaction solution was concentrated and then treated in the same manner as in Example 1a to give the title object compound (1.86 g, yield 83%) as an oil. The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.87 (3H, s), 5.28 (1H, s), 6.97 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7. 4Hz), 7.29-7.35 (2H, m).
(9c) 2- (4-nitrophenylaminocarbonyl) -2-phenoxyacetic acid methyl ester
2-Phenoxymalonic acid monomethyl ester (1.86 g, 8.85 mmol) synthesized in Example 9b, oxalyl chloride (1.0 ml, 11.5 mmol), and 4-nitroaniline (0.94 g, 6.81 mmol) were used. This was used and reacted and treated in the same manner as in Example 1b to give the title object compound (2.18 g, yield 97%) as a solid. The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.88 (3H, s), 5.29 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.1). 4 Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.80 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.25 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.71 ( 1H, bs).
(9d) 2- (4-aminophenylaminocarbonyl) -2-phenoxyacetic acid methyl ester
2- (4-nitrophenylaminocarbonyl) -2-phenoxyacetic acid methyl ester synthesized in Example 9c (2.18 g, 6.6 mmol), THF (45 ml) and 20% palladium hydroxide-carbon (0.22 g) Was used and reacted and treated in the same manner as in Example 1c, to obtain the title object compound (1.36 g, yield 69%) as a solid. The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.64 (2H, bs), 3.86 (3H, s), 5.24 (1H, s), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.33-7.37 (4H, m), 8.23 (1H, bs).
(9e) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid methyl ester
2- (4-aminophenylaminocarbonyl) -2-phenoxyacetic acid methyl ester synthesized in Example 9d (0.55 g, 1.83 mmol), DMA (6 ml) and palmitic chloride (0.67 ml, 2.2 mmol) The compound was reacted and treated in the same manner as in Example 1d to give the title compound (0.89 g, yield 90%) as a solid. The obtained compound was used for the next reaction without further purification.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.22-1.39 (26H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 2.34 ( 2H, t, J = 7.6 Hz), 3.86 (3H, s), 5.25 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07-7. 12 (2H, m), 7.35 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (2H, d, J = 9.0 Hz) ), 8.37 (1H, bs).
(9f) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid methyl ester synthesized in Example 9e (1.12 g, 2.0 mmol), THF (50 ml), Using a solution of lithium hydroxide monohydrate (0.115 g, 2.75 mmol) in water (1.5 ml), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1e to give the title compound (0.39 g, yield 36). %) As a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.23-1.27 (26H, m), 1.53-1.60 (2H, m), 2.27 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 5.39 (1H, s), 6.98-7.03 (3H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.54 ( 4H, s), 9.83 (1H, s), 10.36 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 525 (M + H) + .
[0244]
Embodiment 10
2- [N-[[4- (hexadecanoylamino) phenyl] methyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid (Exemplary Compound No. 3-3)
(10a) N-tert-butoxycarbonyl-4-nitrobenzylamine
To a solution of 4-nitrobenzylamine hydrochloride (0.6 g, 3.18 mmol) in THF (6 ml), N, N-diisopropylethylamine (1.66 ml, 9.5 mmol), di-tert-butyl dicarbonate (BOC) 2 O: 0.76 g, 3.5 mmol) and left at room temperature overnight. After diluting the reaction solution with ethyl acetate and water, a saturated aqueous solution of potassium bisulfate was added, followed by separation and extraction. The extracted organic phase was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. Diisopropyl ether was added to the residue for crystallization, followed by filtration to obtain the title compound (0.73 g, yield 91%).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.47 (9H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.95-5.03 (1H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.7 Hz).
(10b) 4- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) aniline
Using N-tert-butoxycarbonyl-4-nitrobenzylamine (0.73 g, 2.89 mmol) synthesized in Example 10a, THF (8 ml), and 20% palladium hydroxide-carbon (0.08 g). The reaction and treatment were conducted in a similar manner to that of Example 1c to give the title object compound (0.46 g, yield 72%) as a solid.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.45 (9H, s), 3.60-3.67 (2H, m), 4.18 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.65-4.75 ( 1H, bs), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz).
(10c) N- (4-tert-butoxycarbonylaminomethyl) phenyl-hexadecanoylamide
Using 4- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) aniline (0.25 g, 1.12 mmol), DMA (2.5 ml) and palmitic chloride (0.41 ml, 1.35 mmol) synthesized in Example 10b, The reaction and treatment were conducted in a similar manner to Example 1d to give the title object compound (0.45 g, yield 87%) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.18-1.35 (26H, m), 1.39 (9H, s), 1.52-1.60 ( 2H, m), 2.27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.05 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.33 (1H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.79 (1H, s).
(10d) 4- (pentadecacarbonylamino) phenylmethylamine
N- (4-tert-butoxycarbonylaminomethyl) phenyl-hexadecanoylamide (0.45 g, 0.98 mmol) synthesized in Example 10c, methylene chloride (9 ml), TFA (0.9 ml) and a catalytic amount The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 5c using anisole, and the residue was solidified from diisopropyl ether and collected by filtration to obtain the title compound (0.34 g, yield 96%) as a solid. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.9-1.32 (26H, m), 1.55-1.59 (2H, m), 2.26 ( 2H, t, J = 7.5 Hz), 3.64 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.75 (1H, bs).
(10e) 2- [N-[[4- (hexadecanoylamino) phenyl] methyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid ethyl ester
2-ethoxycarbonyl-3-phenylpropionic acid synthesized in Example 1a (0.11 g, 0.52 mmol), oxalyl chloride (0.06 ml, 0.66 mmol), 4- (pentadeca) synthesized in Example 10d Using carbonylamino) phenylmethylamine (0.14 g, 0.39 mmol), DMA (4 ml) and triethylamine (0.11 ml, 0.78 mmol), reacting and treating in the same manner as in Example 1b to give the title compound (0.11, yield 51%) was obtained as a solid.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.17-1.37 (26H, m), 1. 72 (2H, m), 2.34 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 8.2, 13.7 Hz), 3.29 (1H, dd, J) = 6.8, 13.8 Hz), 3.50 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.37 (2H, ddd, J = 5.7, 12.0, 14.8 Hz), 6.63 (1H, bs), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.2 Hz) ), 7.20-7.29 (4H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.1 Hz).
(10f) 2- [N-[[4- (hexadecanoylamino) phenyl] methyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid
2- [N-[[4- (hexadecanoylamino) phenyl] methyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid methyl ester synthesized in Example 10e (0.11 g, 0.19 mmol), dioxane (3 ml) The reaction was carried out in the same manner as in Example 1e using a 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.40 ml) to give the title compound (78 mg, yield 73%) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.17-1.28 (26H, m), 1.53-1.60 (2H, m), 2.26 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 2.97-3.08 (2H, m), 3.58 (2H, dd, J = 6.4, 8.9 Hz), 4.08 (1H, dd) , J = 5.7, 15.5 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 6.3, 15.5 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.18− 7.27 (5H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.43 (1H, t, J = 6.1 Hz), 9.76 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 537 (M + H) + .
[0245]
Embodiment 11
2- [N- [3- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid (Exemplary Compound No. 2-3)
(11a) 2- (3-nitrophenylaminocarbonyl) -3-phenylpropionic acid ethyl ester
2-ethoxycarbonyl-3-phenylpropionic acid synthesized in Example 1a (8.96 g, 40 mmol), oxalyl chloride (4.55 ml, 52 mmol), 3-nitroaniline (4.28 g, 31 mmol), DMA (40 ml) ), And treated in the same manner as in Example 1b, to give the title object compound (9.43 g, yield 89%) as a solid.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 8.5, 13.7 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 6) .3, 13.7 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 6.3, 8.5 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.18-7.32 ( 5H, m), 7.49 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 1.0, 8.2 Hz), 7.97 (1H, ddd, J = 1) 0.0, 2.0, 8.2 Hz), 8.37 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8.97 (1H, bs).
(11b) 2- (3-aminophenylaminocarbonyl) -3-phenylpropionic acid ethyl ester
2- (3-Nitrophenylaminocarbonyl) -3-phenylpropionic acid ethyl ester synthesized in Example 11a (9.43 g, 27.6 mmol), THF (190 ml) and 20% palladium hydroxide-carbon (0.94 g) ), And treated in the same manner as in Example 1c, to give the title object compound (7.74 g, yield 90%) as a solid.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 8.7, 13.7 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 6) .3, 13.7 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 8.7 Hz), 3.70 (2H, bs), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz), 7.07 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.19-7.33 (5H, m), 8.36 (1H, bs).
(11c) 2- (3-hexadecanoylaminophenylaminocarbonyl) -3-phenylpropionic acid ethyl ester
Using 2- (3-aminophenylaminocarbonyl) -3-phenylpropionic acid ethyl ester (0.30 g, 0.96 mmol) synthesized in Example 11b, DMA (3 ml) and palmitic acid chloride (0.35 ml). The reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 1d to give the title object compound (0.52 g, yield 98%) as a solid.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.22-1.38 (26H, m), 1. 67-1.75 (2H, m), 2.34 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 8.6, 13.6 Hz), 3.35 (1H) , Dd, J = 6.3, 13.6 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 6.5, 8.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.1. 16-7.31 (8H, m), 7.38-7.41 (1H, m), 7.77 (1H, bs), 8.49 (1H, bs).
(11d) 2- [N- [3- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid
2- (3-Hexadecanoylaminophenylaminocarbonyl) -3-phenylpropionic acid ethyl ester (0.52 g, 0.94 mmol) synthesized in Example 11c, THF (10 ml), and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1 The same title compound (0.43 g, yield 88%) was obtained as a solid by reacting and treating in the same manner as in Example 1e.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.32 (26H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 2.27 ( 2H, t, J = 7.3 Hz), 3.08-3.11 (2H, m), 3.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.13-7.26 (8H, m) ), 7.88 (1H, s), 9.83 (1H, s), 10.08 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 523 (M + H) + .
[0246]
Embodiment 12
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- (hydroxycarbonylmethyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid (Exemplary Compound No. 1-29)
(12a) 5-nitro-2-palmitoylaminophenol
To a solution of 2-amino-5-nitrophenol (6.0 g, 38.9 mmol) in THF (80 ml) was added potassium carbonate (10.8 g, 77.9 mmol) followed by palmitic chloride (11.8 ml, 39 mmol). Was added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour. Excess water was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain the title compound (15.0 g, yield 98%).
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.22 (24H, bs), 1.58 (2H, bs), 2.48 (2H, t, J = 7. 4 Hz), 7.68 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.40 (1H, s) .
MS (FAB) m / z: 393 (M + H) + .
(12b) (5-Nitro-2-palmitoylamino) phenoxyacetic acid ethyl ester
In a DMF (18 ml) solution of 5-nitro-2-palmitoylaminophenol (1.0 g, 2.55 mmol) synthesized in Example 11a, ethyl bromoacetate (0.42 ml, 3.82 mmol) and potassium carbonate (0. (88 g, 6.37 mmol) and stirred at room temperature for 15 minutes. Excess water was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain the title compound (1.14 g, yield 93%).
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.33 (27H, m), 1.56-1.61 (2H, m), 2.48 ( 2H, t, J = 7.5 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.06 (2H, s), 7.83 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 2.5, 9.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.50 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 479 (M + H) + .
(12c) (5-amino-2-palmitoylamino) phenoxyacetic acid ethyl ester
Example 1c was obtained using (5-nitro-2-palmitoylamino) phenoxyacetic acid ethyl ester synthesized in Example 12b (0.50 g, 1.0 mmol), THF (5 ml), and 10% palladium-carbon (50 mg). The title compound (0.27 g, yield 58%) was obtained as a solid by reacting and treating in the same manner as in.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.25-1.38 (27H, m), 1.69-1.76 (2H, m), 2.37 ( 2H, t, J = 7.6 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.61 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.37 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 8.08 (1H, s), 8.10 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 448 (M) + ・．
(12d) 2-[(3-ethoxycarbonylmethyloxy-4-palmitoylamino) phenyl] aminocarbonyl-3-phenylpropionic acid ethyl ester
2-ethoxycarbonyl-3-phenylpropionic acid synthesized in Example 1a (0.16 g, 0.70 mmol), oxalyl chloride (0.07 ml, 0.76 mmol) synthesized in Example 12c (5-amino- The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1b using 2-palmitoylamino) phenoxyacetic acid ethyl ester (0.26 g, 0.58 mmol) and DMA (2 ml) to give the title compound (0.35 g, yield 92). %) As a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20-1.24 (27H, m), 1. 56 (2H, bs), 2.33 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.10-3.12 (2H, m), 3.83 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.08 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.74 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8) 7.8 Hz), 7.17-7.19 (1H, m), 7.24-7.28 (5H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.99 (1H) , S), 10.21 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 652 (M) +.
(12e) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- (hydroxycarbonylmethyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid 2-[(3-ethoxy) synthesized in Example 12d Carbonylmethyloxy-4-palmitoylamino) phenyl] aminocarbonyl-3-phenylpropionic acid ethyl ester (0.33 g, 0.51 mmol), dioxane (2 ml), and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (2.0 ml). Then, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 1e to give the title object compound (0.19 g, yield 63%) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.23 (24H, bs), 1.56 (2H, bs), 2.33 (2H, t, J = 7. 5 Hz), 3.08-3.10 (2H, m), 3.70 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.65 (2H, s), 7.07 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.22-7.28 (5H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz) ), 9.03 (1H, s), 10.08 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 596 (M) +.
[0247]
Embodiment 13
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- [4-hydroxy-4-oxo-butyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid (Exemplary Compound No. 1-30)
(13a) 4- (5-nitro-2-palmitoylamino) phenoxybutyric acid ethyl ester
5-Nitro-2-palmitoylaminophenol (2.0 g, 5.1 mmol) synthesized in Example 12a, 4-bromobutyric acid ethyl ester (1.1 ml, 7.6 mmol), potassium carbonate (1.76 g, 12. Using 7 mmol) and dimethylformamide (DMF, 20 ml), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 12b to obtain the title compound (2.25 g, yield 87%) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.22-1.28 (24H, m), 1. 59 (2H, bs), 2.08 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.48-2.50 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.20 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.87 (1H) , Dd, J = 2.1, 8.9 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.22 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 507 (M + H) + .
(13b) 4- (5-amino-2-palmitoylamino) phenoxybutyric acid ethyl ester
Using 4- (5-nitro-2-palmitoylamino) phenoxybutyric acid ethyl ester (2.2 g, 4.15 mmol) synthesized in Example 13a, 10% palladium-carbon (0.22 g) and THF (22 ml). Then, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 12c to give the title object compound (1.88 g, yield 91%) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 (24H, bs), 1.54 (2H, bs), 1.95 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.23 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.47-2.50 (2H, m), 3.87 ( 2H, t, J = 6.1 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.92 (2H, s), 6.07 (1H, dd, J = 2.2, 8) .4 Hz), 6.21 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.49 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 476 (M) +.
(13c) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- [4-ethoxy-4-oxo-butyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid ethyl ester
2-ethoxycarbonyl-3-phenylpropionic acid (0.45 g, 2.0 mmol) synthesized in Example 1a, oxalyl chloride (0.19 ml, 2.2 mmol), 4- (5- synthesized in Example 13b Amino-2-palmitoylamino) phenoxybutyric acid ethyl ester (0.81 g, 1.69 mmol) and DMA (10 ml) were reacted and treated in the same manner as in Example 1b to give the title compound (0.87 g, (75% yield) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 (24H, bs), 1.54-1.57 (2H, m), 2.01 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.33 (2H, t, J = 6.8 Hz) ), 2.50-2.54 (2H, m), 3.11-3.12 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.95 (1H, t) , J = 6.0 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8. 3 Hz), 7.18-7.44 (6H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.77 (1H, s), 1 .14 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 680 (M) +.
(13d) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- [4-hydroxy-4-oxo-butyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- [4-ethoxy-4-oxo-butyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid ethyl ester synthesized in Example 13c (0. 86g, 1.26mmol), dioxane (5ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (5.0ml) were reacted and treated in the same manner as in Example 1e to give the title compound (0.46g, yield 59). %) As a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.24 (24H, bs), 1.56 (2H, bs), 1.98 (2H, t, J = 6. 5Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.44 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.08-3.11 (2H, m), 3.71 ( 1H, t, J = 7.5 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.15-7.28 (5H) , M), 7.32 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.76 (1H, s), 10.00 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 624 (M) +.
[0248]
Embodiment 14
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3-[(5-hydroxy-5-oxo-pentyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid (Exemplary Compound No. 1-31)
(14a) 4- (5-nitro-2-palmitoylamino) phenoxypentanoic acid
Ethyl ester
5-Nitro-2-palmitoylaminophenol (2.0 g, 5.1 mmol) synthesized in Example 12a, 4-bromovaleric acid ethyl ester (1.2 ml, 7.6 mmol), potassium carbonate (1.76 g, 12 0.7 mmol) and DMF (20 ml), and the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 12b to obtain the title object compound (2.17 g, yield 82%) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.17 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.22 (24H, bs), 1.59 (2H, bs), 1.69-1.76 (2H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.48 (2H, m). t, J = 7.3 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2) .3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.3, 8.9 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.23 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 521 (M + H) + .
(14b) 4- (5-amino-2-palmitoylamino) phenoxypentanoic acid ethyl ester
Using 4- (5-nitro-2-palmitoylamino) phenoxypentanoic acid ethyl ester synthesized in Example 14a (2.16 g, 4.15 mmol), 10% palladium-carbon (0.22 g) and THF (22 ml). The reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 12c to give the title object compound (1.8 g, yield 88%) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 (24H, bs), 1.53 (2H, bs), 1.70 (4H, bs), 2.22 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.34 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.85 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.91 (2H, s), 6.07 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 6.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.48 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 490 (M) +.
(14c) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3-[(5-ethoxy-5-oxo-pentyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid ethyl ester
2-ethoxycarbonyl-3-phenylpropionic acid synthesized in Example 1a (0.30 g, 1.3 mmol), oxalyl chloride (0.13 ml, 1.5 mmol), 4- (5- synthesized in Example 14b Amino-2-palmitoylamino) phenoxypentanoic acid ethyl ester (0.55 g, 1.12 mmol) and DMA (8 ml) were reacted and treated in the same manner as in Example 1b to give the title compound (0.68 g, (87% yield) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23 (24H, bs), 1.55 (2H, bs), 1.68-1.78 (4H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.36 ( 2H, t, J = 7.1 Hz), 3.11-3.14 (2H, m), 3.81 (1H, t, J = 7.6 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6) 4.0 Hz (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7. .18-7.28 (5H, m), 7.32 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.77 ( 1H, s), 10.11 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 694 (M) +.
(14d) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3-[(5-hydroxy-5-oxo-pentyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3-[(5-ethoxy-5-oxo-pentyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid ethyl ester synthesized in Example 14c ( 0.66 g, 0.96 mmol) Using dioxane (4 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (3.8 ml), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1e to give the title compound (0.42 g, yield). 68%) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.23 (24H, bs), 1.55 (2H, bs), 1.63-1.69 (2H, m) , 1.72-1.77 (2H, m), 2.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.31 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, m). d, J = 7.2 Hz), 3.38 (1H, t, J = 7.2 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8) 7.5 Hz), 7.10-7.13 (1H, m), 7.19-7.20 (4H, m), 7.34 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8) .6 Hz), 8.76 (1H, s), 10.66 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 638 (M) +.
[0249]
Embodiment 15
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -2- (hydroxycarbonylmethyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid (Exemplary Compound No. 1-32)
(15a) tert-butoxy N- (2-hydroxy-4-nitrophenyl) carboxamide
2-amino-5-nitrophenol (1.1 g, 7.14 mmol), THF (20 ml), di-tert-butyl dicarbonate (BOC 2 O: 3.13 g (14.3 mmol) and triethylamine (5 ml, 35.7 mmol) were reacted and treated in the same manner as in Example 10a to give the title compound (1.8 g, 100%) as a solid. Was.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.58 (9H, s), 4.48 (1H, bs), 6.75 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 2.0). 4, 8.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (FAB) m / z: 254 (M) +.
(15b) 2-[(2-tert-butoxycarbonylamino-5-nitro) phenoxy] acetic acid ethyl ester
Tert-Butoxy N- (2-hydroxy-4-nitrophenyl) carboxamide (0.20 g, 0.79 mmol) synthesized in Example 15a, ethyl bromoacetate (0.1 ml, 0.94 mmol), potassium carbonate ( 0.22 g (1.57 mmol) and DMF (3 ml) were reacted and treated in the same manner as in Example 12b to give the title compound (0.27 g, yield 100%).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.55 (9H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.78 (2H, s), 7.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 2.4, 9.1 Hz), 8.33 (1H, d, J = 9.1 Hz) ).
MS (FAB) m / z: 341 (M + H) + .
(15c) 2-[(5-amino-2-tert-butoxycarbonylamino) phenoxy] acetic acid ethyl ester
2-[(2-tert-butoxycarbonylamino-5-nitro) phenoxy] acetic acid ethyl ester synthesized in Example 15b (0.27 g, 0.78 mmol), 10% palladium-carbon (0.03 g) and ethyl acetate (3 ml), and the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 1c to give the title compound (0.13 g, yield 52%) as an oil.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51 (9H, s), 6.52 (2H, bs), 4.27 (2H, q, J = 7. 2 Hz), 4.60 (2H, s), 6.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.35 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.06 ( 1H, bs), 7.79 (1H, bs).
MS (FAB) m / z: 310 (M) +.
(15d) 2-[(2-tert-butoxycarbonylamino-5-palmitoylamino) phenoxy] acetic acid ethyl ester
2-[(5-Amino-2-tert-butoxycarbonylamino) phenoxyacetic acid ethyl ester (0.12 g, 0.4 mmol) synthesized in Example 15c, palmitic acid chloride (0.14 ml, 0.45 mmol) and DMA (2 ml), and reacted and treated in the same manner as in Example 1d to obtain the title object compound (0.15 g, yield 70%) as a solid.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.25 (24H, bs), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52 (9H, s), 1.68-1.72 (2H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.68 ( 2H, s), 6.68 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.08 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.99-8.01 (1H, m).
MS (FAB) m / z: 548 (M + H) +.
(15e) 2-[(2-amino-5-palmitoylamino) phenoxy] acetic acid ethyl ester hydrochloride
2-[(2-tert-butoxycarbonylamino-5-palmitoylamino) phenoxy] acetic acid ethyl ester (0.15 g, 0.27 mmol) synthesized in Example 15d, methylene chloride (2 ml) and 4-N hydrogen chloride / The reaction and treatment were conducted using a dioxane solution (0.14 ml) in the same manner as in Example 3b, to give the title compound (84 mg, yield 63%) as a solid.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.25 (27H, bs), 1.65 (4H, bs), 2.45 (2H, bs), 4.20 (2H, bs), 4.69 (2H, bs), 6.62 (1H, bs), 7.40 (1H, bs), 8.04 (1H, bs), 9.54 (1H, bs) .
MS (FAB) m / z: 449 (M + H) + .
(15f) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -2- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid ethyl ester
2-ethoxycarbonyl-3-phenylpropionic acid (43 mg, 0.19 mmol) synthesized in Example 1a, oxalyl chloride (0.02 ml, 0.21 mmol) and 2-[(2-amino) synthesized in Example 15e -5-palmitoylamino) phenoxy] acetic acid ethyl ester hydrochloride (79 mg, 0.16 mmol) was reacted and treated in the same manner as in Example 1b to give the title object compound (67 mg, yield 63%) as a solid. Obtained.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23 (27H, bs), 1.55 (2H, bs), 2.22-2.25 (2H, m), 3.11-3.12 (2H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.09-4. 14 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.52 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.08− 7.10 (2H, m), 7.26-7.27 (4H, m), 7.70 (1H, d), 9.78 (1H, s), 9.83 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 653 (M + H) + .
(15 g) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -2- (hydroxycarbonylmethyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid 2- [N- [4] synthesized in Example 15f. -(Hexadecanoylamino) -2- (ethoxycarbonylmethyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid ethyl ester (62 mg, 0.1 mmol), dioxane (1 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (0 And the same reaction as in Example 1e, and the title compound (45 mg, yield 79%) was obtained as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.24 (24H, bs), 1.55 (2H, bs), 2.24 (2H, dt, J = 2. 7, 7.4 Hz), 3.08-3.11 (2H, m), 3.99 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.52 (2H, s), 6.78 (1H, m) d, J = 8.7 Hz), 7.08-7.12 (2H, m), 7.25-7.26 (4H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.77 (1H, s), 9.82 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 597 (M + H) + .
[0250]
Embodiment 16
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3-hydroxyphenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid (Exemplary Compound No. 1-33)
(16a) 5-amino-2-palmitoylaminophenol
Using 5-nitro-2-palmitoylaminophenol (1.20 g, 3.1 mmol) synthesized in Example 12a, 10% palladium-carbon (0.12 g) and THF (12 ml) in the same manner as in Example 1c. The reaction and treatment gave the title compound (0.80 g, yield 72%) as a solid.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.26 (24H, bs), 1.65-1.73 (3H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.17 (1H, dd, J = 2.5, 8.4 Hz), 6.33 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.70 (1H, d, J) = 8.4 Hz), 7.40 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 363 (M + H) + .
(16b) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3-hydroxyphenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid ethyl ester
2-ethoxycarbonyl-3-phenylpropionic acid synthesized in Example 1a (0.54 g, 2.43 mmol), oxalyl chloride (0.23 ml, 2.65 mmol) and 5-amino-2 synthesized in Example 16a -The reaction and treatment were carried out using palmitoylaminophenol (0.80 g, 2.21 mmol) in the same manner as in Example 1b to give the title compound (1.09 g, yield 87%) as a solid.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23 (24H, bs), 2.31 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.09-3.11 (2H, m), 3.80 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz) ), 6.80 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.13-7.27 (6H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9 .18 (1H, s), 9.94 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 567 (M + H) + .
(16c) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3-hydroxyphenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3-hydroxyphenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid ethyl ester synthesized in Example 16b (1.09 g, 1.92 mmol), dioxane (8 ml) ) And a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (7.7 ml), and reacted and treated in the same manner as in Example 1e to obtain the title object compound (0.45 g, yield 44%) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.24 (24H, bs), 1.55 (2H, bs), 2.34 (2H, t, J = 7. 3 Hz), 3.09 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.73 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz) ), 7.15-7.18 (1H, m), 7.22-7.26 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.17 (1H, s) ), 9.99 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 539 (M + H) + .
[0251]
Embodiment 17
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -2-hydroxyphenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid (Exemplary Compound No. 1-34)
(17a) 5-amino-2- (tert-butoxycarbonylamino) phenol
Tert-butoxy N- (2-hydroxy-4-nitrophenyl) carboxamide (0.80 g, 3.15 mmol) synthesized in Example (15a), 10% palladium-carbon (80 mg), THF (5 ml) and methanol (5 ml), reacted and treated in the same manner as in Example 1c, and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1, V / V) to give the title compound (0.48 g). , 67% yield) as an oil.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (9H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.19 (1H, dd, J = 2.5, 8.4 Hz), 6.33 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.39 (1H, bs), 6.71 (1H, d, J = 8.4 Hz) ).
MS (FAB) m / z: 224 (M) +.
(17b) 2-tert-butoxycarbonylamino-5-palmitoylaminophenol
Using 5-amino-2- (tert-butoxycarbonylamino) phenol (0.48 g, 2.12 mmol), DMA (6 ml) and palmitic acid chloride (0.7 ml, 2.23 mmol) synthesized in Example 17a. The reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 1d to give the title object compound (0.96 g, yield 98%) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.23 (24H, bs), 1.44 (9H, s), 1.54 (2H, bs), 2.22 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (1H, s), 7.43 (1H, d), 7.85 (1H) , S), 9.53 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 463 (M + H) + .
(17c) 2-amino-5-palmitoylaminophenol
Example 2 Using 2-tert-butoxycarbonylamino-5-palmitoylaminophenol (0.96 g, 2.1 mmol) synthesized in Example 17b, methylene chloride (8 ml), TFA (2 ml) and a catalytic amount of anisole. The reaction and treatment were conducted in a similar manner to 5c to give the title compound (0.76 g, yield 100%) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.24 (24H, bs), 1.54 (2H, bs), 2.19 (2H, t, J = 7. 4 Hz), 4.24 (1H, bs), 6.46 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 2.1, 8.3 Hz), 7.07 ( 1H, d, J = 2.1 Hz), 9.34 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 362 (M) +.
(17d) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -2-hydroxyphenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid ethyl ester
2-ethoxycarbonyl-3-phenylpropionic acid synthesized in Example 1a (0.51 g, 2.30 mmol), oxalyl chloride (0.22 ml, 2.5 mmol) and 2-amino-5 synthesized in Example 17c -The reaction and treatment were carried out using palmitoylaminophenol (0.76 g, 2.10 mmol) in the same manner as in Example 1b to give the title compound (1.16 g, yield 97%) as a solid. 1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.09 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.23 (24H, bs), 1.53 (2H, bs), 2.20 (2H, bs), 3.09 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.88 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.03 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.97-7.10 (1H, m), 7.12-7.24 (6H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9. 47 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 567 (M + H) + .
(17e) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -2-hydroxyphenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -2-hydroxyphenyl] aminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid ethyl ester synthesized in Example 17d (1.16 g, 2.05 mmol), dioxane (8 ml) ) And a 1N aqueous sodium hydroxide solution (8.2 ml), and reacted and treated in the same manner as in Example 1e to obtain the title compound (0.45 g, yield 41%) as an individual.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.24 (24H, bs), 1.56 (2H, bs), 2.25 (2H, t, J = 7. 3 Hz), 3.07-3.10 (2H, m), 4.01 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16- 7.19 (1H, m), 7.25 (2H, s), 7.26 (2H, s), 7.36 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 9.30 (1H, s), 9.70 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 539 (M + H) + .
[0252]
Embodiment 18
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- (2-hydroxycarbonylmethyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid (Exemplary Compound No. 1-54)
(18a) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- (2-hydroxycarbonylmethyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid ethyl ester
2-Phenoxymalonic acid monomethyl ester (0.39 g, 1.88 mmol) synthesized in Example 9b, oxalyl chloride (0.18 ml, 2.0 mmol) and (5-amino-2-palmitoyl) synthesized in Example 12c The reaction and treatment were carried out using ethyl (amino) phenoxyacetic acid (0.70 g, 1.56 mmol) in the same manner as in Example 1b to give the title compound (0.79 g, yield 79%) as a solid.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.80 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.25 (24H, bs), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.70-1. 76 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.86 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.70 ( 2H, s), 5.23 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.01 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, s) t, J = 7.4 Hz), 7.35 (2H, dd, J = 7.6, 8.7 Hz), 7.68 (1H, s), 8.34-8.39 (3H, m).
MS (FAB) m / z: 640 (M) +.
(18b) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- (2-hydroxycarbonylmethyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- (2-hydroxycarbonylmethyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid ethyl ester synthesized in Example 18a (0.78 g) , 1.23 mmol), dioxane (5 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), and reacted and treated in the same manner as in Example 1e to give the title compound (0.38 g, yield 52%). Obtained as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.24 (24H, bs), 1.57 (2H, bs), 2.35 (2H, t, J = 7. 4 Hz), 4.69 (2H, s), 5.39 (1H, s), 6.97-7.03 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7 .31-7.35 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.06 (1H, s), 10.41 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 599 (M + H) + .
[0253]
Embodiment 19
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- (3-hydroxycarbonylpropyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid (Exemplary Compound No. 1-60)
(19a) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid methyl ester
2-Phenoxymalonic acid monomethyl ester synthesized in Example 9b (0.15 g, 0.69 mmol), oxalyl chloride (0.07 ml, 0.76 mmol) and 4- (5-amino-2) synthesized in Example 13b -Palmitoylamino) phenoxybutyric acid ethyl ester (0.30 g, 0.63 mmol) was reacted and treated in the same manner as in Example 1b to give the title object compound (0.16 g, yield 39%) as a solid. Obtained.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.26 (27H, bs), 1.73 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.19 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.44 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.51 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.86 (3H, s), 4. 10 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.24 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.7 Hz) ), 7.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.35 (2H, dd, J = 7.5, 8.4 Hz) , 7.63 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 8. Hz).
MS (FAB) m / z: 668 (M) +.
(19b) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- (3-hydroxycarbonylpropyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid methyl ester synthesized in Example 19a (0.16 g) , 0.25 mmol), dioxane (1 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml), and reacted and treated in the same manner as in Example 1e to give the title compound (58 mg, yield 36%) as a solid Obtained.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.24 (24H, bs), 1.57 (2H, bs), 1.97-2.01 (2H, m) , 2.35 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.44 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.98 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.40 ( 1H, s), 6.99-7.03 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 7.5, 8.2 Hz) ), 7.41 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.79 (1H, s), 10.38 (1H, s), 10.38 (1H, s) s).
MS (FAB) m / z: 627 (M + H) + .
[0254]
Embodiment 20
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- (4-hydroxycarbonylbutyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid (Exemplary Compound No. 1-61)
(20a) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- (4-ethoxycarbonylbutyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid methyl ester
2-Phenoxymalonic acid monomethyl ester synthesized in Example 9b (0.14 g, 0.67 mmol), oxalyl chloride (0.04 ml, 0.73 mmol) and 4- (5-amino-2) synthesized in Example 14b -Palmitoylamino) phenoxypentanoic acid ethyl ester (0.30 g, 0.61 mmol) was reacted and treated in the same manner as in Example 1b to give the title compound (0.31 g, yield 75%) as a solid. Obtained.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.25 (27H, bs), 1.70-1.74 (2H, m), 1.83-1.87 ( 4H, m), 2.40-2.43 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.08 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.24 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 ( 1H, t, J = 7.5 Hz), 7.35 (2H, dd, J = 7.5, 8.2 Hz), 7.65 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8. 36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.37 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 682 (M + H) +.
(20b) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- (4-hydroxycarbonylbutyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) -3- (4-ethoxycarbonylbutyloxy) phenyl] aminocarbonyl] -2- (phenyloxy) acetic acid methyl ester synthesized in Example 20a (0.31 g) , 0.46 mmol), dioxane (2 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.8 ml), and the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 1e to give the title compound (0.21 g, yield 71%). ) Was obtained as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.24 (24H, bs), 1.60 (2H, bs), 1.67-1.71 (2H, m) , 1.75-1.80 (2H, m), 2.27-2.35 (4H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.38 (1H, s) , 6.98-7.02 (3H, m), 7.15 (1H, dd, J = 2.0, 8.7 Hz), 7.33 (2H, dd, J = 7.3, 8.8 Hz). ), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.80 (1H, s), 10.38 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 641 (M + H) + .
[0255]
Embodiment 21
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- [2- (hydroxycarbonylmethyloxy) phenyl] propionic acid (Exemplary Compound No. 1-21)
(21a) (2-Formyl) phenoxyacetic acid methyl ester
Same as Example 12b using salicylaldehyde (2-hydroxybenzaldehyde: 5.50 g, 45 mmol), DMA (25 ml), methyl bromoacetate (5.1 ml, 54 mmol) and potassium carbonate (8.09 g, 58 mmol). To give the title compound (8.7 g, yield 99%) as an oil.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 2.94 (3H, s), 3.01 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.52-7.56 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 1.8, 7.7 Hz), 10.57 (1H, s).
(21b) 2-methoxycarbonyl-3- (2-methoxycarbonylmethoxy) phenylpropionic acid
(2-Formyl) phenoxyacetic acid methyl ester synthesized in Example 21a (8.7 g, 45 mmol), piperidine (4.9 ml, 50 mmol), acetic acid (3.4 ml, 59 mmol) and ethanol (100 ml) were used. The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 5a to obtain tert-butyl 2- [2- (methoxycarbonylmethoxy) phenylmethylidene] malonic acid methyl ester. The obtained 2- [2- (methoxycarbonylmethoxy) phenylmethylidene] malonic acid tert-butyl ester methyl ester was added to 20% palladium hydroxide-carbon (1.5 g), THF (40 ml) and methanol (25 ml). The reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 5b to obtain tert-butyl 2-methoxycarbonyl-3- [2- (methoxycarbonylmethoxy) phenyl] propionic acid. The obtained tert-butyl 2-methoxycarbonyl-3- [2- (methoxycarbonylmethoxy) phenyl] propionate was prepared using methylene chloride (30 ml), TFA (3 ml) and a catalytic amount of anisole in Example 5c. The title compound (5.72 g, yield 43%) was obtained as a solid by reacting and treating in the same manner as in.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.24-3.34 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.03-4.08 (1H, m), 4 .69 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.89-6.93 (1H, m), 7.18-7.22 (2H, m).
(21c) 2- [N- [4- (tert-butoxycarbonylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- [2- (methoxycarbonylmethyloxy) phenyl] propionic acid methyl ester
To a solution of 2-methoxycarbonyl-3- (2-methoxycarbonylmethoxy) phenylpropionic acid (3.02 g, 10 mmol) synthesized in Example 21b in THF (30 ml) was added CDI (1.82 g, 11 mmol), and the mixture was added at room temperature. After stirring for 3 hours, the reaction solution was concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated saline (3 times), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. To a solution of the obtained residue in DMA (20 ml) was added 4-tert-butoxycarbonylaminoaniline (1.50 g, 7.2 mmol), and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. Ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed successively with a saturated aqueous solution of potassium bisulfate (1 time) and a saturated saline solution (3 times), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1, V / V) to give the title compound (3.51 g, yield 71%) as an oil.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.50 (9H, s), 3.22 (1H, dd, J = 6.9, 13.4 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 8.0, 13.4 Hz). ), 3.72 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.09 (1H, dd, J = 6.9, 8.0 Hz), 4.72 (1H, d, J = 16) .2 Hz), 4.80 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.40 (1H, bs), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.86-6.89 (1H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.24-7.26 (3H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.64 (1H, s).
(21d) 2- [N- (4-aminophenyl) aminocarbonyl] -3- [2- (methoxycarbonylmethyloxy) phenyl] propionic acid methyl ester hydrochloride
2- [N- [4- (tert-butoxycarbonylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- [2- (methoxycarbonylmethyloxy) phenyl] propionic acid methyl ester obtained in Example 21c (3.51 g, 7.2 mmol), dioxane (20 ml) and 4N hydrogen chloride-dioxane solution (10 ml) were added, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the solid precipitated with ether was collected by filtration to obtain the title compound (2.91 g, yield 95%).
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 3.07 (1H, dd, J = 8.9, 13.9 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 5.9, 13.9 Hz), 3.43 (2H, bs) ), 3.64 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.96 (1H, dd, J = 5.9, 8.9 Hz), 4.85 (2H, s), 6. 82-6.89 (2H, m), 7.10-7.17 (2H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8) .7 Hz), 10.24 (1H, s).
(21e) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- [2- (methoxycarbonylmethyloxy) phenyl] propionic acid methyl ester
2- [N- (4-aminophenyl) aminocarbonyl] -3- [2- (methoxycarbonylmethyloxy) phenyl] propionic acid methyl ester hydrochloride (0.42 g, 1.0 mmol) synthesized in Example 21d, Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1d using pyridine (10 ml) and palmitic chloride (0.33 ml, 1.1 mmol) to obtain the title compound (0.49 g, yield 78%) as a solid. Was.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.23 (24H, s), 1.56 (2H, bs), 2.25 (2H, t, J = 7. 4 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 6.1, 13.9 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 8.8, 13.9 Hz), 3.64 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.90 (1H, dd, J = 6.1, 8.8 Hz), 4.84 (2H, s), 6.82-6.89 (2H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.77 (1H, s) ), 9.91 (1H, s).
(21f) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- [2- (hydroxycarbonylmethyloxy) phenyl] propionic acid
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- [2- (methoxycarbonylmethyloxy) phenyl] propionic acid methyl ester synthesized in Example 21e
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- [2- (methoxycarbonylmethyloxy) phenyl] propionic acid methyl ester synthesized in Example 21e (0.49 g, 0.1%). 78 mmol), dioxane (20 ml) and 1N-aqueous sodium hydroxide solution (2.0 ml) were reacted and treated in the same manner as in Example 1e to give the title compound (0.35 g, yield 75%) as a solid. As obtained.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.24 (24H, s), 1.56 (2H, bs), 2.25 (2H, t, J = 7. 4 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 9.1, 13.9 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 5.8, 13.9 Hz), 3.83 (1H, dd, J) = 5.8, 9.1 Hz), 4.72 (2H, s), 6.79-6.87 (2H, m), 7.08-7.15 (2H, m), 7.39 (2H) , D, J = 9.0 Hz), 7.46 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.76 (1H, s), 9.84 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 597 (M + H) + .
[0256]
Embodiment 22
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (3-methoxyphenyl) propionic acid (Exemplary Compound No. 1-17)
(22a) 2-methoxycarbonyl-3- (3-methoxyphenyl) propionic acid
As in Example 5a, 2- (3-methoxyphenylmethylidene) was obtained from 3-methoxybenzaldehyde (9.61 g, 70 mmol), piperidine (6.0 g, 70 mmol), acetic acid (4.0 ml, 70 mmol) and 50 ml of ethanol. ) Malonic acid tert-butyl ester methyl ester was obtained as an oil. The obtained 2- (3-methoxyphenylmethylidene) malonic acid tert-butyl ester methyl ester was prepared in Example 5b using 20% palladium hydroxide-carbon (2 g), methanol (50 ml) and THF (50 ml). The title compound (13.9 g, yield 67%) was obtained as an oil. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
Using 2-methoxycarbonyl-3- (3-methoxyphenyl) propionic acid (4.36 g, 18 mmol), CDI (3.27 g, 20 mmol) and THF (40 ml) synthesized as described above, Example 21c was used. The reaction and treatment were conducted in a similar manner to give the title compound (1.20 g, yield 15%) as an oil. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
2- [N- [4- (tert-butoxycarbonylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (3-methoxyphenyl) propionic acid methyl ester synthesized as described above (1.20 g, 2.8 mmol), dioxane (10 ml) and 4N-hydrogen chloride-dioxane solution (10 ml) were reacted and treated in the same manner as in Example 3b to give the title compound (0.73 g, yield 72%) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 3.10-3.12 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.90-3.94 (1H, m), 6 0.73-6.75 (1H, m), 6.79-6.83 (2H, m), 7.03 (2H, s), 7.16 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7 .30 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.9 Hz), 10.49 (1H, s).
(22b) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (3-methoxyphenyl) propionic acid methyl ester
2- [N- (4-aminophenyl) aminocarbonyl] -3- (3-methoxyphenyl) propionic acid methyl ester hydrochloride synthesized in Example 22a (0.31 g, 0.84 mmol), pyridine (10 ml) and The reaction and treatment were conducted using a palmitic acid chloride (0.28 ml, 0.92 mmol) in the same manner as in Example 1d to obtain the title compound (0.35 g, yield 73%) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.24 (24H, s), 1.56 (2H, bs), 2.26 (2H, t, J = 7. 5Hz), 3.09-3.11 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.80-3.84 (1H, m), 6.73 −6.76 (1H, m), 6.78-6.80 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.14-7.18 (1H, m), 7.42 (2H , D, J = 9.2 Hz), 7.49 (2H, d, J = 9.2 Hz), 9.79 (1H, s), 10.08 (1H, s).
(22c) 2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (3-methoxyphenyl) propionic acid
2- [N- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] aminocarbonyl] -3- (3-methoxyphenyl) propionic acid methyl ester synthesized by the method of Example 22b (0.47 g, 0.83 mmol), The reaction and treatment were conducted using dioxane (10 ml) and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.0 ml) in the same manner as in Example 1e to obtain the title compound (0.38 g, yield 83%) as a solid. . 1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.24 (24H, s), 1.56 (2H, bs), 2.25 (2H, t, J = 7. 3 Hz), 3.07 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.69 (3H, s), 3.69-3.72 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.80 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.43 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.49 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.78 (1H, s), 10.01 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 553 (M + H) + .
[0257]
Embodiment 23
2- [3- (hexadecanoylaminophenyl) methylaminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid (exemplary compound number 4-3)
(23a) 4-tert-butoxycarbonylaminomethyl-nitrobenzene
3-nitrobenzylamine hydrochloride (0.68 g, 3.61 mmol), THF (7 ml), triethylamine (1.88 ml) and di-tert-butyl dicarbonate (BOC) 2 O: 0.87 g, 4.0 mmol), and reacted and treated in the same manner as in Example 10a to obtain the title object compound (0.74 g, yield 82%) as a solid.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.47 (9H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.97-5.02 (1H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.11-8.16 (2H, m).
(23b) 4- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) aniline
Example 1c using 4-tert-butoxycarbonylaminomethyl-nitrobenzene (0.74 g, 2.94 mmol) obtained in Example 23a, methanol (8 ml) and 5% -palladium-carbon (0.1 g). The reaction and treatment were carried out in a hydrogen stream in the same manner as in the above to give the title compound (0.65 g, yield 99%) as an oil.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.46 (9H, s), 3.66 (2H, bs), 4.22 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.76-4.78 (1H, m) , 6.57-6.61 (2H, m), 6.66 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.7 Hz).
(23c) N- (4-tert-butoxycarbonylaminomethylphenyl) hexadecaneamide
Same as Example 1d using 4- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) aniline (0.50 g, 1.98 mmol), DMA (5 ml) and palmitic acid chloride (0.72 ml) obtained in Example 23b. To give the title compound (0.84 g, yield 92%) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.18-1.36 (24H, m), 1.39 (9H, s), 1.53-1.60 ( 2H, m), 2.27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.07 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.33-7.36 (1H, m), 7.44-7.51 (2H, m), 9.81 (1H, s).
(23d) N- (4-aminomethylphenyl) hexadecaneamide
Using N- (4-tert-butoxycarbonylaminomethylphenyl) hexadecaneamide (0.84 g, 1.82 mmol) obtained in Example 23c, dichloromethane (8 ml), a catalytic amount of anisole and TFA (1.7 ml). Then, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 5c to give the title object compound (0.66 g, yield 99%) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.15-1.28 (24H, m), 1.57 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2. 27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.67 (2H, s), 4.08-4.10 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, bs), 9.77 (1H, bs).
(23e) 2-[(3-hexadecacarbonylaminophenyl) methylaminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid ethyl ester
2-ethoxycarbonyl-3-phenylpropionic acid synthesized in Example 1a (0.26 g, 1.17 mmol), THF (3 ml), oxalyl chloride (0.13 ml, 1.49 mmol), triethylamine (0.27 ml) In addition, using N- (4-aminomethylphenyl) hexadecaneamide (0.35 g, 0.97 mol) synthesized in Example 23d, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1b to give the title compound (0 .30 g, 56% yield) as a solid.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20-1.40 (24H, m), 1. 68-1.76 (2H, m), 2.34 (2H, t, J = 7.52 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 8.2, 13.8 Hz), 3.32 (1H , Dd, J = 7.1, 13.8 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 7.1, 8.2 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4. 39 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.68-6.73 (1H, m), 6.88-6.91 (1H, m), 7.08 (1H, bs), 7. 16-7.31 (6H, m), 7.46-7.49 (1H, m).
(23f) 2- [3- (hexadecanoylaminophenyl) methylaminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid
2-[(3-hexadecacarbonylaminophenyl) methylaminocarbonyl] -3-phenylpropionic acid ethyl ester (0.31 g, 0.54 mmol) synthesized in Example 23e, THF (6 ml), and 1N-sodium hydroxide Using an aqueous solution (1.08 ml), the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 1e to give the title object compound (0.25 g, yield 87%) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.18-1.32 (24H, m), 1.57 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2. 27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.97-3.08 (2H, m), 3.57 (2H, dd, J = 6.8, 8.4 Hz), 4.09 (1H) , Dd, J = 5.4, 15.2 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 6.3, 15.2 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7. 10-7.26 (6H, m), 7.42-7.44 (2H, m), 8.52 (1H, t, J = 5.9 Hz), 9.80 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 537 (M + H) + .
[0258]
Embodiment 24
2- (4-hexadecanoylaminophenyl) aminocarbonyl-3- (4-methoxyphenyl) propionic acid (Exemplary Compound No. 1-18)
(24a) 2- (4-methoxyphenylmethylidene) malonic acid tert-butyl ester methyl ester
Malonic acid tert-butyl ester methyl ester (6.77 ml, 40 mmol), 4-methoxybenzaldehyde (5.45 g, 40.0 mmol), piperidine (5.6 ml, 56 mmol), acetic acid (3.20 ml, 56 mmol) and methanol (100 ml), and the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 5a to give the title compound (10.3 g, yield 88%) as an oil.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.52 (9H, s), 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, s).
(24b) 2-methoxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) propionic acid tert-butyl ester
2- (4-methoxyphenylmethylidene) malonic acid tert-butyl ester synthesized in Example 24a methyl ester (10.3 g, 35 mmol), THF (40 ml), methanol (15 ml) and 20% palladium hydroxide-carbon ( Using 1.55 g) of the reaction product in a hydrogen stream in the same manner as in Example 5b, the title compound (9.75 g, yield 94%) was obtained as an oil.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.40 (9H, s), 3.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.53 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.69 (3H, s) s), 3.78 (3H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12
(2H, d, J = 8.7 Hz).
(24c) 2-methoxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) propionic acid
2-methoxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) propionic acid tert-butyl ester synthesized in Example 24b (9.75 g, 33.1 mmol), methylene chloride (30 ml), catalytic amount of anisole and TFA (10 ml) The title compound (7.7 g, yield 98%) was obtained as an oily substance by reacting and treating in the same manner as in Example 5c.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.17 (1H, dd, J = 7.6, 14.1 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 7.6, 14.1 Hz), 3.67 (1H, t) , J = 7.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J) = 8.7 Hz).
(24d) 2- (4-tert-butoxycarbonylaminophenyl) aminocarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) propionic acid methyl ester
In a solution of 2-methoxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) propionic acid (4.69 g, 20 mmol) synthesized in Example 24c dissolved in THF (30 ml), CDI (carbonyldiimidazole: 3.24 g, 20 mmol) was added. ) And left overnight. After the reaction solution was concentrated, water and ethyl acetate were added, and the mixture was separated and extracted. The organic phase was washed with saturated saline (twice), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. To a solution of the obtained residue in DMA (20 ml) was added 4-tert-butoxycarbonylaminophenylamine (3.0 g, 14.4 mol), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Ethyl acetate and a saturated aqueous solution of potassium bisulfate were added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted. The extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (twice) and saturated saline (twice), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. Diisopropyl ether was added to the obtained residue, which was solidified and collected by filtration to give the title compound (1.51 g, yield 18%) as a solid.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.51 (9H, s), 3.22 (1H, dd, J = 8.1, 13.8 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 6.6, 13.8 Hz) ), 3.57 (1H, dd, J = 6.6, 8.1 Hz), 3.69 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.45 (1H, s), 6.45. 81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (2H, d) , J = 8.8 Hz), 8.32 (1H, s).
(24e) 2- (4-aminophenyl) aminocarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) propionic acid methyl ester hydrochloride
2- (4-tert-butoxycarbonylaminophenyl) aminocarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) propionic acid methyl ester obtained in Example 24d (2.38 g, 5.6 mmol), dioxane (10 ml) and 4N Using a hydrogen chloride-dioxane solution (5 ml), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 3b to obtain the title compound (1.43 g, yield 70%) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 3.11-3.03 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.83-3.86 (1H, m), 6 .82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.41 (1H, s).
(24f) 2- [N- (4-hexadecanoylaminophenyl) aminocarbonyl] -2- (4-methoxyphenyl) propionic acid methyl ester
2- (4-aminophenyl) aminocarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) propionic acid methyl ester hydrochloride (0.40 g, 1.1 mmol) synthesized in Example 24e, pyridine (8 ml), and palmitic acid chloride ( (0.37 ml, 1.2 mmol), and the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1d to give the title compound (0.57 g, yield 91%) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.24 (24H, s), 1.56 (2H, bs), 2.25 (2H, t, J = 7. 4Hz), 3.07-3.04 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.74-3.78 (1H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.49 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.79 (1H, s), 10.06 (1H, s).
(24 g) 2- (4-hexadecanoylaminophenyl) aminocarbonyl-3- (4-methoxyphenyl) propionic acid
2- [N- (4-hexadecanoylaminophenyl) aminocarbonyl] -2- (4-methoxyphenyl) propionic acid methyl ester synthesized in Example 24f (0.57 g, 1.0 mmol), dioxane (10 ml) In addition, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1e using a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.20 ml) to give the title compound (0.49 g, yield 88%) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.24 (24H, s), 1.56 (2H, bs), 2.25 (2H, t, J = 7. 4Hz), 3.02 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.63-3.69 (1H, m), 3.69 (3H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.77 (1H, s), 9.98 (1H, s).
[0259]
Embodiment 25
2- (3-hexadecanoylamino-4-hydroxycarbonylmethyloxyphenyl) aminocarbonyl-3-phenylpropionic acid (Exemplary Compound No. 2-29)
(25a) 2-hexadecanoylamino-4-nitrophenol
Using 2-amino-4-nitrophenol (10.4 g, 67.48 mmol), DMA (200 ml) and palmitic chloride (20.5 ml, 67.5 mmol), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1d. The title compound (26.0 g, yield 98%) was obtained as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.23 (24H, s), 1.56 (2H, bs), 2.35 (2H, t, J = 7. 3 Hz), 6.29 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 2.9, 9.1 Hz), 8.83 (1H, d, J = 2.9 Hz) ), 8.93 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 393 (M + H) + .
(25b) (2-hexadecanoylamino-4-nitrophenyl) oxyacetic acid ethyl ester
2-Hexadecanoylamino-4-nitrophenol (6.0 g, 15.3 mmol) synthesized in Example 25a, potassium carbonate (5.3 g, 38.2 mmol), DMF (45 ml) and bromoacetic acid ethyl ester (1 2.9 ml, 16.8 mmol), and the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Example 12b to give the title object compound (5.1 g, yield 93%) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.79 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.17 (27H, bs), 1.52 (2H, bs), 2.39 (2H, t, J = 7. 3 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.00 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 2.5, 9.1 Hz), 8.95 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.39 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 479 (M + H) + .
(25c) (4-amino-2-hexadecanoylaminophenyl) oxyacetic acid ethyl ester
Using (2-hexadecanoylamino-4-nitrophenyl) oxyacetic acid ethyl ester synthesized in Example 25b (5.1 g, 10.7 mmol), THF (50 ml) and 10% palladium-carbon (0.51 g). Then, the reaction and treatment were conducted in a hydrogen stream in the same manner as in Example 12c to give the title object compound (4.67 g, yield 98%) as a solid.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.25 (24H, bs), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.70-1. 75 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.51 (2H, bs), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.57 ( 2H, s), 6.31 (1H, dd, J = 2.8, 8.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2 .8 Hz), 8.66 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 449 (M + H) + .
(25d) 2- (4-ethoxycarbonylmethyloxy-3-hexadecanoylaminophenyl) aminocarbonyl-3-phenylpropionic acid ethyl ester
2-ethoxycarbonyl-3-phenylpropionic acid synthesized in Example 1a (0.55 g, 2.45 mmol), THF (6 ml), oxalyl chloride (0.23 ml, 2.67 mmol) and synthesized in Example 25c. The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1b using (4-amino-2-hexadecanoylaminophenyl) oxyacetic acid ethyl ester (1.0 g, 2.23 mmol) to give the title compound (1. (25 g, 86% yield) as an oil.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26 (24H, bs), 1.30 (3H, b) t, J = 7.1 Hz), 1.70-1.77 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 8.7) , 13.8 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 6.4, 13.8 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 6.4, 8.7 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.64 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7. 20-7.33 (5H, m), 7.64 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J) = 2.6 Hz), 8.27 (1H, s), 8.49 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 653 (M + H) + .
(25e) 2- (3-hexadecanoylamino-4-hydroxycarbonylmethyloxyphenyl) aminocarbonyl-3-phenylpropionic acid
2- (4-ethoxycarbonylmethyloxy-3-hexadecanoylaminophenyl) aminocarbonyl-3-phenylpropionic acid ethyl ester synthesized in Example 25d (1.25 g, 1.91 mmol), dioxane (8 ml) and 1N -The reaction and treatment were carried out using an aqueous sodium hydroxide solution (8.0 ml) in the same manner as in Example 1e, to give the title object compound (0.83 g, yield 72%) as a solid.
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.24 (24H, bs), 1.57 (2H, bs), 2.36 (2H, t, J = 7. 3 Hz), 3.07 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.68 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.14-7.27 (5H, m), 7.36 (1H, dd, J = 2.6, 8.9 Hz), 8.10 (1H, s), 9. 09 (1H, s), 10.01 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 597 (M + H) + .
[0260]
Example 26 2-Benzyl-3-oxo-3-[(2'-propyl-1,1'-biphenyl-4-yl) amino] propionic acid
(26a) 4-iodobenzoic acid tert-butyl ester
Oxalyl chloride (2.2 mL, 25 mmol) and DMF (catalytic amount) were added to a solution of 4-iodobenzoic acid (5.0 g, 20 mmol) suspended in THF (50 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. . After concentrating the reaction solution, the solution was made into a THF (50 mL) solution again, tert-butoxy potassium (2.7 g, 24 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours.
After concentrating the reaction solution, water, ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: diethyl ether = 30: 1, V / V) to give the title compound (4.2 g, yield 68%) as an oil.
[0261]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.58 (9H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.5 Hz).
(26b) 2′-formyl-1,1′-biphenyl-4-carboxylic acid tert-butyl ester
In a solution of tert-butyl 4-iodobenzoate (4.2 g, 14 mmol) in DMF (20 mL) synthesized in Example 26a, 2-formylphenylboric acid (4.1 g, 27 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium ( (0.79 g, 0.68 mmol), a 2N aqueous solution of sodium carbonate (17 mL, 34 mmol), and the mixture was stirred at 110 ° C for 5 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the extracted organic phase was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1, V / V) to obtain the title compound (2.8 g, yield 73%) as a solid.
[0262]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.63 (9H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.54 (1H, s). t, J = 7.6 Hz), 7.67 (1H, dt, J = 1.4, 7.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 1.4, 7.6 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.3 Hz), 9.96 (1H, s).
(26c) 2 ′-(1-propenyl) -1,1′-biphenyl-4-carboxylic acid tert-butyl ester
A 1.5 M n-butyllithium-hexane solution (7.4 mL, 11 mmol) was added dropwise to a solution of (ethyl) triphenylphosphonium bromide (4.0 g, 11 mmol) in THF (40 mL) under ice-cooling, and then heated at the same temperature. For 2 hours, and a solution of 2'-formyl-1,1'-biphenyl-4-carboxylic acid tert-butyl ester (2.5 g, 8.9 mmol) synthesized in Example 26b in THF (15 mL) was added dropwise. The mixture was stirred under ice cooling for 1 hour and at room temperature for 2.3 hours.
The reaction solution was added to water and ethyl ether, and extracted with ethyl ether. The extracted organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl ether = 20: 1, V / V) to give the title compound (2.4 g, yield 90%) as a solid.
[0263]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.61 and 1.62 (total 9H, each s), 1.76-1.81 (3H, m), 5.68-5.73 and 6.14-6.29 (total 2H, m), 7.22-7.60 (6H, m), 7.98-8.05 (2H, m).
(26d) 2′-propyl-1,1′-biphenyl-4-carboxylic acid tert-butyl ester
2 ′-(1-Propenyl) -1,1′-biphenyl-4-carboxylic acid tert-butyl ester synthesized in Example 26c (2.3 g, 3.4 mmol), 20% palladium hydroxide-carbon (230 mg) Using THF (50 mL) and the method described in Example 25c, the title compound (2.2 g, yield 94%) was obtained as an oil.
[0264]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.80 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42-1.54 (2H, m), 1.62 (9H, s), 2.50-2.56 ( 2H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.24 (1H, dt, J = 2.6, 7.1 Hz), 7.28-7.32 (2H, m ), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.3 Hz).
(26e) 2′-propyl-1,1′-biphenyl-4-carboxylic acid
To a solution of 2′-propyl-1,1′-biphenyl-4-carboxylic acid tert-butyl ester (2.2 g, 7.4 mmol) synthesized in Example 26d in methylene chloride (20 mL), anisole (catalytic amount) was added. Trifluoroacetic acid (2.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 26 hours.
After concentrating the reaction solution, water and ethyl acetate were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration to obtain the title compound (1.5 g, yield 83%) as a solid.
[0265]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.81 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43-1.54 (2H, m), 2.52-2.58 (2H, m), 7.20 ( 1H, dd, J = 1.3, 7.1 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.43 (2H, d, J) = 8.3 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.3 Hz).
(26f) 2′-propyl- (1,1′-biphenyl-4-yl) carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of 2′-propyl-1,1′-biphenyl-4-carboxylic acid (0.50 g, 2.1 mmol) synthesized in Example 26e in tert-butanol (5 mL), diphenylphosphoryl azide (0.64 mL, 3.0 mmol) and triethylamine (0.42 mL, 3.0 mmol) were added, and the mixture was heated under reflux for 14 hours.
After the reaction solution was concentrated, a diluted aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and ethyl acetate were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1, V / V), and the resulting solid was collected by filtration and washed with hexane to give the title compound (188 mg, yield 29%). Obtained as a solid.
[0266]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.81 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43-1.53 (2H, m), 1.54 (9H, s), 2.52-2.58 ( 2H, m), 6.51 (1H, brs), 7.15-7.23 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24-7.30. (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz).
(26 g) 2'-propyl-1,1'-biphenyl-4-amine
2′-Propyl- (1,1′-biphenyl-4-yl) carbamic acid tert-butyl ester synthesized in Example 26f (188 mg, 0.60 mmol), methylene chloride (6 mL), anisole (catalytic amount), triethanolamine The title compound (108 mg, yield 85%) was obtained as a solid according to the method described in Example 26e using fluoroacetic acid (0.4 mL).
[0267]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.83 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44-1.56 (2H, m), 2.54-2.59 (2H, m), 3.71 ( 2H, brs), 6.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17-7.20 (2H, m), 7 .24-7.27 (2H, m).
(26h) 2-benzyl-3-oxo-3-[(2'-propyl-1,1'-biphenyl-4-yl) amino] propionic acid ethyl ester
2′-propyl-1,1′-biphenyl-4-amine (108 mg, 0.51 mmol) synthesized in Example 26g, 2-benzyl-3-ethoxy-3-oxopropionic acid (113 mg, 0.51 mmol), Using oxalyl chloride (58 μL, 0.67 mmol), DMF (catalytic amount), THF (5 mL), and DMA (2 mL), according to the method described in Example 25d, the title compound (114 mg, 54% yield). ) Was obtained as a solid.
[0268]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43-1.53 (2H, m), 2. 51-2.58 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J = 8.8, 13.7 Hz), 3.40 (1H, dd, J = 6.2, 13.7 Hz), 3 .65 (1H, dd, J = 6.2, 8.8 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.15-7.26 (6H, m), 7.27- 7.33 (5H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.57 (1H, brs).
(26i) 2-benzyl-3-oxo-3-[(2′-propyl-1,1′-biphenyl-4-yl) amino] propionic acid
2-benzyl-3-oxo-3-[(2'-propyl-1,1'-biphenyl-4-yl) amino] propionic acid ethyl ester synthesized in Example 26h (114 mg, 0.27 mmol), 1, The title compound (86 mg, yield 81%) was obtained as a solid using 4-dioxane (2 mL) and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.55 mL, 0.55 mmol) according to the method described in Example 25e. Obtained.
[0269]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.81 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42-1.53 (2H, m), 2.50-2.55 (2H, m), 3.33 ( 1H, dd, J = 8.6, 13.6 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 6.2, 13.6 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 6.2, 8. 6). 6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.19-7.23 (1H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27- 7.34 (7H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69 (1H, brs).
MS (FAB) m / z: 388 (M + H) + .
[0270]
Example 27 2-Benzyl-3-oxo-3-[[2-[(2'-propyl-1,1'-biphenyl-4-yl) oxy] ethyl] amino] propionic acid sodium salt
(27a) 4′-methoxy-1,1′-biphenyl-2-carbonitrile
To a solution of 2-bromobenzonitrile (3.6 g, 20 mmol) in toluene (40 mL), a 2N aqueous sodium carbonate solution (20 mL, 20 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (0.69 g, 0.60 mmol), 4-methoxyphenylborough A solution of the acid (3.3 g, 22 mmol) in ethanol (7 mL) was added sequentially, and the mixture was heated under reflux for 7 hours.
After adding 31% aqueous hydrogen peroxide (1.6 mL) to the reaction solution, water and ethyl acetate were added, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1, V / V), and the resulting solid was collected by filtration, washed with IPE, and the title compound (3.5 g, yield 86%) ) Was obtained as a solid.
[0271]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.87 (3H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7) .6 Hz).
(27b) 4′-methoxy-1,1′-biphenyl-2-carbaldehyde
To a solution of 4′-methoxy-1,1′-biphenyl-2-carbonitrile (1.5 g, 7.1 mmol) synthesized in Example 27a in methylene chloride (15 mL) at −15 ° C. was added 1M-diisobutyl hydride. An aluminum-toluene solution (8.6 mL, 8.6 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred under ice cooling for 2 hours.
A saturated aqueous solution of potassium hydrogen sulfate (30 mL) was added dropwise to the reaction mixture, the mixture was heated to room temperature, water was added, and the mixture was separated and extracted with methylene chloride. The extracted organic phase was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1, V / V) to give the title compound (1.4 g, yield 95%) as an oil.
[0272]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.88 (3H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (1H, s) d, J = 7.6 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.62 (1H, dt, J = 1.4, 7.6 Hz), 8.01 (1H, dd) , J = 1.4, 7.6 Hz), 10.00 (1H, s).
(27c) methyl 2 '-(1-propenyl) -1,1'-biphenyl-4-yl ether
4′-methoxy-1,1′-biphenyl-2-carbaldehyde (1.9 g, 8.8 mmol) synthesized in Example 27b, (ethyl) triphenylphosphonium bromide (3.9 g, 11 mmol), 1.5M Using the n-butyllithium-hexane solution (7.2 mL, 11 mmol) and THF (60 mL), the title compound (1.9 g, yield 95%) was converted to an oil according to the method described in Example 26c. Obtained as material.
[0273]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.79-1.83 (3H, m), 3.85 and 3.86 (total 3H, each s), 5.66-5.76 and 6.10-6.20 (total 1H, m each), 6.25-6.30 and 6.36-6.42 (total 1H, m each), 6.90-6.97 (2H, m), 7.23-7.56 ( 6H, m).
(27d) methyl 2'-propyl-1,1'-biphenyl-4-yl ether
Methyl 2'-propenyl-1,1'-biphenyl-4-yl ether synthesized in Example 27c (1.9 g, 8.4 mmol), 20% palladium hydroxide-carbon (0.18 g), THF (40 mL) Was used to obtain the title compound (1.9 g, yield 99%) as an oily substance according to the method described in Example 25c.
[0274]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43-1.56 (2H, m), 2.53-2.58 (2H, m), 3.86 ( 3H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16-7.21 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7. 26-7.28 (2H, m).
(27e) 2′-propyl-1,1′-biphenyl-4-ol
To a solution of methyl 2′-propyl-1,1′-biphenyl-4-yl ether (0.53 g, 2.3 mmol) synthesized in Example 27d in methylene chloride (6 mL) at −70 ° C., was added 1M-triodor. A boron chloride-methylene chloride solution (2.8 mL, 2.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
After cooling the reaction solution with ice water, methanol (2.0 mL) was added dropwise, the mixture was heated to room temperature, concentrated, water was added, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1, V / V) to give the title compound (416 mg, yield 84%) as a solid.
[0275]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.55 (2H, m), 2.52-2.57 (2H, m), 4.87 ( 1H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.23 (2H, m), 7. 26-7.28 (2H, m).
(27f) 2-[(2′-propyl-1,1′-biphenyl-4-yl) oxy] ethylcarbamic acid tert-butyl ester
Tert-butyl N- (2-hydroxyethyl) carbamate was added to a solution of 2′-propyl-1,1′-biphenyl-4-ol (0.50 g, 2.4 mmol) in THF (15 mL) synthesized in Example 27f. Ester (0.38 g, 2.4 mmol) and triphenylphosphine (0.68 g, 2.6 mmol) were added, and a 40% azodicarboxylic acid diethyl ester-toluene solution (1.2 mL, 2.8 mmol) was added dropwise under ice cooling. Then, the mixture was stirred at room temperature for 21 hours.
Water was added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1, V / V) to give a mixture of the title compound and the starting material 2′-propyl-1,1′-biphenyl-4-ol (0 .73 g) as an oil. This compound was used for the next reaction without further purification.
[0276]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.55 (2H, m), 1.47 (9H, s), 2.52-2.57 ( 2H, m), 3.54-3.60 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7. 15-7.21 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25-7.28 (2H, m).
(27 g) 2-[(2′-propyl-1,1′-biphenyl-4-yl) oxy] ethylamine
2-[(2'-propyl-1,1'-biphenyl-4-yl) oxy] ethylcarbamic acid tert-butyl ester synthesized in Example 27h and 2'-propyl-1,1'-biphenyl-4- Using a mixture of all (0.73 g), methylene chloride (10 mL), anisole (catalytic amount) and trifluoroacetic acid (0.80 mL) according to the method described in Example 26e, the title compound (0.40 g) , 67% in two steps) as an oil.
[0277]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43-1.54 (2H, m), 2.52-2.57 (2H, m), 3.15 ( 2H, t, J = 5.0 Hz), 4.07 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15-7.21 (2H , M), 7.22 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25-7.28 (2H, m).
(27h) 2-Benzyl-3-oxo-3-[[2-[(2'-propyl-1,1'-biphenyl-4-yl) oxy] ethyl] amino] propionic acid ethyl ester
2-[(2'-propyl-1,1'-biphenyl-4-yl) oxy] ethylamine (220 mg, 0.86 mmol) synthesized in Example 27g, 2-benzyl-3-ethoxy-3-oxopropionic acid (180 mg, 0.81 mmol), oxalyl chloride (90 μL, 1.03 mmol), DMF (catalytic amount), triethylamine (0.17 mL, 1.2 mmol), THF (7 mL), DMA (3 mL) According to the method described in Example 25d, the title compound (170 mg, yield 46%) was obtained as an oil.
[0278]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44-1.65 (2H, m), 2. 52-2.58 (2H, m), 3.20 (1H, dd, J = 8.2, 13.8 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 6.9, 13.8 Hz), 3 .51 (1H, dd, J = 6.9, 8.2 Hz), 3.62-3.71 (2H, m), 3.96-4.06 (2H, m), 4.10 (2H, m) q, J = 7.2 Hz), 6.83 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.13-7.25 (9H, m ), 7.26-7.30 (2H, m).
(27i) 2-benzyl-3-oxo-3-[[2-[(2′-propyl-1,1′-biphenyl-4-yl) oxy] ethyl] amino] propionic acid sodium salt
2-benzyl-3-oxo-3-[[2-[(2'-propyl-1,1'-biphenyl-4-yl) oxy] ethyl] amino] propionic acid ethyl ester synthesized in Example 27h (170 mg) , 0.37 mmol) in 1,4-dioxane (4 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.74 mL, 0.74 mmol), and 2-benzyl-3- according to the method described in Example 25e. Oxo-3-[[2-[(2'-propyl-1,1'-biphenyl-4-yl) oxy] ethyl] amino] propionic acid (160 mg, 99%) was obtained.
2-benzyl-3-oxo-3-[[2-[(2'-propyl-1,1'-biphenyl-4-yl) oxy] ethyl] amino] propionic acid (160 mg, 0.37 mmol) A 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.37 mL, 0.37 mmol) was added to a 4-dioxane (3 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction solution was concentrated, the residue was collected by filtration with IPE to obtain the title compound (149 mg, yield 89%) as a solid.
[0279]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.76 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37-1.48 (2H, m), 2.49-2.55 (2H, m), 2.92- 3.06 (3H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz) ), 7.03-7.10 (1H, m), 7.10-7.17 (5H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.25. (1H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 8.82-8.88 (1H, m).
MS (FAB) m / z: 454 (M + H) + .
[0280]
Example 28 2-Benzyl-3- [4- [5- (3-butoxyphenyloxy) pentanoylamino] phenyl] amino-3-oxopropionic acid
(28a) 5- (3-butoxyphenyloxy) valeric acid methyl ester
Described in Example 25b using 3-butoxyphenol (5.0 g, 30 mmol), methyl 5-bromovalerate (7.0 g, 36 mmol), potassium carbonate (8.3 g, 60 mmol), DMA (50 mL). The title compound (9.9 g, yield 100%) was obtained as an oil. This compound was used for the next reaction without further purification.
[0281]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44-1.53 (2H, m), 1.72-1.77 (2H, m), 1.79- 1.83 (4H, m), 2.37-2.41 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.92-3.96 (4H, m), 6.44-6. 50 (3H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.1 Hz).
(28b) 5- (3-butoxyphenyloxy) valeric acid
Using 5- (3-butoxyphenyloxy) valeric acid methyl ester synthesized in Example 28a (9.9 g, 30 mmol), 1,4-dioxane (60 mL), and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (60 mL), According to the method described in Example 25e, the title object compound (7.4 g, yield 92%) was obtained as an oil.
[0282]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44-1.53 (2H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 1.83- 1.87 (4H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.92-3.98 (4H, m), 6.45-6.50 (3H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.1 Hz).
(28c) 2-benzyl-3- [4- [5- (3-butoxyphenyloxy) pentanoylamino] phenyl] amino-3-oxopropionic acid ethyl ester
2-benzyl-3-[(4-aminophenyl) amino] -3-oxopropionic acid ethyl ester (0.46 g, 1.3 mmol), 5- (3-butoxyphenyloxy) valeric acid synthesized in Example 28b (0.32 g, 1.2 mmol), oxalyl chloride (0.13 mL, 1.4 mmol), DMF (catalytic amount), THF (30 mL), pyridine (10 mL) using the method described in Example 25d. In accordance with the above, the title compound (0.49 g, yield 73%) was obtained as a solid.
[0283]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44-1.59 (2H, m), 1. 72-1.79 (2H, m), 1.86-1.96 (4H, m), 2.43 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 8) 0.7, 14.0 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 6.5, 14.0 Hz), 3.59-3.63 (1H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.99 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.45-6.50 (2H, m), 7. 15 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.19-7.29 (6H, m), 7.41-7.46 (4H, m), 8.47 1H, s).
(28d) 2-benzyl-3- [4- [5- (3-butoxyphenyloxy) pentanoylamino] phenyl] amino-3-oxopropionic acid
2-benzyl-3- [4- [5- (3-butoxyphenyloxy) pentanoylamino] phenyl] amino-3-oxopropionic acid ethyl ester synthesized in Example 28c (0.49 g, 0.88 mmol), Using 1,4-dioxane (15 mL) and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.1 mL, 1.1 mmol), according to the method described in Example 25e, the title compound (0.44 g, 94% yield). ) Was obtained as a solid.
[0284]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39-1.45 (2H, m), 1.63-1.69 (2H, m), 1.72 ( 4H, brs), 2.33-2.35 (2H, m), 3.08-3.10 (2H, m), 3.71 (1H, t, J = 7.7 Hz), 3.91 -3.96 (4H, m), 6.46-6.49 (3H, m), 7.12-7.19 (2H, m), 7.22-7.27 (3H, m), 7 .42 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.83 (1H, s), 10.00 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 533 (M + H) + .
[0285]
Example 29 2- (2-Naphthylmethyl) -3-oxo-3-[[4- (hexadecanoylamino) phenyl] amino] propionic acid
(29a) 2- (2-naphthylmethylene) malonic acid tert-butyl methyl ester
To a solution of 2-naphthaldehyde (7.8 g, 50 mmol) in ethanol (100 mL) was added tert-butyl methyl malonate (8.5 mL, 50 mmol) and acetic acid (2.9 mL, 50 mL), followed by piperidine (5. (0 mL, 50 mmol) was added dropwise and stirred at 60 ° C. for 6 hours.
After the reaction solution was concentrated, ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed with a diluted aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The resulting solid was collected by filtration and washed with IPE to give the title object compound (7.0 g, yield 45%) as a solid.
[0286]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.56 (9H, s), 3.87 (3H, s), 7.48-7.56 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.80-7.85 (4H, m), 8.03 (1H, s).
(29b) 2- (2-naphthylmethyl) malonic acid tert-butyl methyl ester
2- (2-naphthylmethylene) malonic acid tert-butyl methyl ester synthesized in Example 29a (7.0 g, 22 mmol), 20% palladium hydroxide-carbon (0.70 g), THF (40 mL), methanol (20 mL) ) To give the title compound (6.7 g, yield 96%) as an oil according to the method described in Example 25c.
[0287]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.38 (9H, s), 3.35 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.68 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.70 (3H, s) s), 7.34 (1H, dd, J = 1.7, 8.4 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.76-7. 82 (3H, m).
(29c) 3-methoxy-2- (2-naphthylmethyl) -3-oxopropionic acid
2- (2-naphthylmethyl) malonic acid tert-butyl methyl ester synthesized in Example 29b (1.6 g, 5.1 mmol), methylene chloride (20 mL), anisole (0.16 mL), trifluoroacetic acid (catalytic amount) ) To give the title compound (1.0 g, yield 79%) as an oil according to the method described in Example 26e.
[0288]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.36-3.46 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.83 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 1.8, 8.5 Hz), 7.42-7.50 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.76-7.82 (3H, m).
(29d) 3- [4- (tert-butoxycarbonylamino) phenyl] amino-2- (2-naphthylmethyl) -3-oxopropionic acid methyl ester
3-methoxy-2- (2-naphthylmethyl) -3-oxopropionic acid (1.0 g, 4.0 mmol) synthesized in Example 29c, N-BOC-1,4-phenylenediamine (0.65 g, 3 0.1 mmol), oxalyl chloride (0.46 mL, 5.3 mmol), DMF (catalytic amount), THF (20 mL), and DMA (6.5 mL) according to the method described in Example 25d. The compound (1.0 g, yield 71%) was obtained as a solid.
[0289]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.51 (9H, s), 3.44 (1H, dd, J = 8.4, 13.8 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 6.4, 13.8 Hz) ), 3.66 (3H, s), 3.71 (1H, dd, J = 6.4, 8.4 Hz), 6.43 (1H, brs), 7.27-7.34 (3H, s) m), 7.38 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.42-7.48 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.73-7.82 (3H, m), 8.29 (1H, brs).
(29e) 3- (4-aminophenyl) amino-2- (2-naphthylmethyl) -3-oxopropionic acid methyl ester
3- [4- (tert-butoxycarbonylamino) phenyl] amino-2- (2-naphthylmethyl) -3-oxopropionic acid methyl ester synthesized in Example 29d (1.0 g, 2.2 mmol), methylene chloride (20 mL), anisole (catalytic amount), and trifluoroacetic acid (2.0 mL), and the title compound (0.69 g, yield 88%) was obtained as a solid according to the method described in Example 26e. .
[0290]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.43 (1H, dd, J = 8.4, 13.7 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 6.4, 13.7 Hz), 3.60 (2H, br) s), 3.66 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J = 6.4, 8.4 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 ( 2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (2H, dd, J = 1.7, 8.5 Hz), 7.42-7.49 (2H, m), 7.66 (1H, s) ), 7.75-7.82 (3H, m), 8.10 (1H, brs).
(29f) 3- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] amino-2- (2-naphthylmethyl) -3-oxo-propionic acid methyl ester
3-[(4-aminophenyl) amino] -2- (2-naphthylmethyl) -3-oxopropionic acid methyl ester (0.35 g, 1.01 mmol) synthesized in Example 29e, palmitic acid chloride (0. Using the method described in Example 23c using 37 mL (1.22 mmol) and DMA (3.5 mL), the title compound (557 mg, yield 95%) was obtained as a solid.
[0291]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21-1.30 (24H, m), 1.51-1.60 (2H, m), 2.24 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 3.29-3.31 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.94 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7. 37-7.50 (7H, m), 7.74 (1H, s), 7.79-7.86 (3H, m), 9.77 (1H, s), 10.10 (1H, s) .
(29 g) 3- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] amino-2- (2-naphthylmethyl) -3-oxopropionic acid
3- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] amino-2- (2-naphthylmethyl) -3-oxopropionic acid methyl ester synthesized in Example 29f (0.56 g, 0.95 mmol), THF (18 mL) ), Using 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.9 mL, 1.9 mmol) and according to the method described in Example 25e, to give the title object compound (496 mg, yield 91%) as a solid.
[0292]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.16-1.33 (24H, m), 1.50-1.61 (2H, m), 2.24 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 3.24-3.32 (2H, m), 3.79 (1H, dd, J = 7.1, 8.2 Hz), 7.39-7.48 (7H, m), 7.73 (1H, s), 7.77-7.86 (1H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz), 9.76 (1H, br) s), 10.12 (1H, br s).
MS (FAB) m / z: 573 (M + H) + .
[0293]
Example 30 2-Benzyl-3- [3-[[5- (3-butoxyphenyloxy) pentanoyl] amino] phenyl] amino-3-oxopropionic acid
(30a) 2-benzyl-3- [3- [5- (3-butoxyphenyloxy) pentanoylamino] phenyl] amino-3-oxopropionic acid ethyl ester 5- (3-butoxyphenyl) synthesized in Example 28b Oxy) valeric acid (0.20 g, 0.75 mmol), 3- (3-aminophenyl) amino-2-benzyl-3-oxopropionic acid ethyl ester (0.24 g, 0.77 mmol), oxalyl chloride (90 μL) , 1.03 mmol), DMF (catalytic amount), THF (9 mL) and DMA (4 mL) according to the method described in Example 25d to give the title compound (0.36 g, 86% yield) as an oil. Obtained as material.
[0294]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42-1.53 (2H, m), 1. 71-1.79 (2H, m), 1.84-1.97 (4H, m), 2.43 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 8) .6, 13.7 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 6.5, 13.7 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 6.5, 8.6 Hz), 3.94 ( 2H, t, J = 6.2 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.45-6.51 (3H , M), 7.13-7.31 (9H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.76 (1H, brs) , 8.47 (1H, brs).
(30b) 2-benzyl-3- [3- [5- (3-butoxyphenyloxy) pentanoylamino] phenyl] amino-3-oxopropionic acid
2-benzyl-3- [3- [5- (3-butoxyphenoxy) pentanoylamino] phenyl] amino-3-oxopropionic acid ethyl ester synthesized in Example 30a (0.36 g, 0.64 mmol), 1 Using 4-N, 4-dioxane (7 mL) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.3 mL, 1.3 mmol) according to the method described in Example 25e, the title compound (308 mg, yield 90%) was solid. As obtained.
[0295]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.37-1.47 (2H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 1.69- 1.78 (4H, m), 2.32-2.39 (2H, m), 3.10 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.77 (1H, t, J = 8.7 Hz) ), 3.92 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.93-3.99 (2H, m), 6.45-6.50 (3H, m), 7.11-7.19. (3H, m), 7.21-7.28 (7H, m), 7.89 (1H, s), 9.89 (1H, brs), 10.09 (1H, brs).
MS (FAB) m / z: 533 (M + H) + .
[0296]
Example 31 2- (2-carboxymethoxybenzyl) -3- (3-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxopropionic acid
(31a) 3-nitrophenylcarbamic acid tert-butyl ester
To a mixed solution of ditert-butyl dicarbonate (65 g, 31 mmol), 3-nitroaniline (28 g, 20 mmol) in methanol (250 mL) and THF (150 mL) was added a 5 M aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred overnight.
The reaction solution was concentrated, extracted with ethyl acetate, washed sequentially with a saturated aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, water, and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2, V / V) to give the title compound (32 g, yield 67%) as a solid.
[0297]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.54 (9H, s), 6.69 (1H, brs), 7.44 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.67-7.70 (1H, m) ), 7.88 (1H, ddd, J = 0.9, 2.2, 8.2 Hz), 8.30 (1H, t, J = 2.2 Hz).
(31b) 3-aminophenylcarbamic acid tert-butyl ester
3-Nitrophenylcarbamic acid tert-butyl ester synthesized in Example 31a (32 g, 130 mmol), 20% palladium hydroxide-carbon (5.0 g), methanol-THF (1: 1, V / V, 200 mL) The title compound (26 g, yield 94%) was obtained as a solid according to the method described in Example 25c using the mixed solution.
[0298]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.51 (9H, s), 3.66 (2H, brs), 6.34-6.42 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J = 2.5) , 8.0 Hz), 6.97 (1H, brs), 7.04 (1H, t, J = 8.0 Hz).
(31c) (2-formylphenyloxy) acetic acid methyl ester
Using salicylaldehyde (4.8 mL, 45 mmol), methyl bromoacetate (10 mL, 110 mmol), potassium carbonate (8.1 g, 59 mmol), and DMA (25 mL), according to the method described in Example 25b, according to the method described in Example 25b. (13 g, 100% yield) was obtained as an oil. This compound was used for the next reaction without further purification.
[0299]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.82 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7. 6Hz), 7.52-7.56 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J = 1.8, 7.6Hz), 10.57 (1H, s).
(31d) 2- [2- (methoxycarbonylmethyloxy) benzylidene] malonic acid tert-butyl ester methyl ester
Malonic acid tert-butyl ester methyl ester (6.7 mL, 40 mmol), (2-formylphenyloxy) acetic acid methyl ester synthesized in Example 31c (9.6 g, 49 mmol), piperidine (4.9 mL, 49 mmol), acetic acid (3.4 mL, 59 mmol) and ethanol (100 mL) were used to obtain the title compound (9.7 g, yield 55%) as an oil according to the method described in Example 29a.
[0300]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.47 (9H, s), 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.78 (1H, d, J) = 8.5 Hz), 6.97 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 1.8, 7. 5Hz), 8.10 (1H, s).
(31e) 2- [2- (methoxycarbonylmethyloxy) benzyl] malonic acid tert-butyl ester methyl ester
2- [2- (methoxycarbonylmethyloxy) benzylidene] malonic acid tert-butyl ester methyl ester synthesized in Example 31d (9.7 g, 28 mmol), 20% palladium hydroxide-carbon (1.5 g), methanol ( Using 25 mL) and THF (40 mL), the title compound (10 g, yield 100%) was obtained as an oil according to the method described in Example 25c.
[0301]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.37 (9H, s), 3.20 (1H, dd, J = 8.2, 14.0 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 8.2, 14.0 Hz) ), 3.68 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.89-3.95 (1H, m), 4.68 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.87-6.91 (1H, m), 7.15-7.19 (2H, m).
(31f) 2- [2- (methoxycarbonylmethyloxy) benzyl] -3-methoxy-3-oxopropionic acid
2- [2- (methoxycarbonylmethyloxy) benzyl] malonic acid tert-butyl ester synthesized in Example 31e Methyl ester (10 g, 28 mmol), trifluoroacetic acid (6 mL), anisole (catalytic amount), methylene chloride (30 mL) ) To give the title compound (5.7 g, yield 68%) as an oil according to the method described in Example 26e.
[0302]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.27 (1H, dd, J = 7.7, 13.6 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 7.4, 13.6 Hz), 3.70 (3H, s) ), 3.80 (3H, s), 4.03-4.08 (1H, m), 4.69 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6. 91 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.17-7.22 (2H, m).
(31 g) 3- (3-tert-butoxycarbonylaminophenyl) amino-2- [2- (methoxycarbonylmethyloxy) benzyl] -3-oxopropionic acid methyl ester
2- [2- (methoxycarbonylmethyloxy) benzyl] -3-methoxy-3-oxopropionic acid (892 mg, 3.0 mmol) synthesized in Example 31f, THF (20 mL), oxalyl chloride (0.31 mL, 3.6 mmol), DMF (catalytic amount), 3-aminophenylcarbamic acid tert-butyl ester synthesized in Example 31b (658 mg, 3.3 mmol), and DMA (10 mL), and described in Example 25d. According to the method, the title compound (1.7 g, yield 100%) was obtained as a foam. This compound was used for the next reaction without further purification.
[0303]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.49 (9H, s), 3.19-3.24 (1H, m), 3.38 (1H, dd, J = 8.3, 13.5 Hz), 3.71 ( 3H, s), 3.94 (3H, s), 4.11-1.16 (1H, m), 4.68-4.82 (2H, m), 6.45 (1H, br s), 6.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.88 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13-7 .18 (3H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 7.72 (1H, s), 8.80 (1H, s).
(31h) 3- (3-aminophenyl) amino-2- [2- (methoxycarbonylmethyloxy) benzyl] -3-oxopropionic acid methyl ester
3- (3-tert-butoxycarbonylaminophenyl) amino-2- [2- (methoxycarbonylmethyloxy) benzyl] -3-oxopropionic acid methyl ester synthesized in Example 31g (1.7 g, 3.0 mmol) Using trifluoroacetic acid (8 mL), anisole (catalytic amount) and methylene chloride (5 mL) according to the method described in Example 26e, the title compound (821 mg, yield 60%) was obtained as a solid.
[0304]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.10-3.15 (1H, m), 3.31 (1H, dd, J = 8.0, 13.1 Hz), 3.63 (3H, s), 3.89 ( 3H, s), 4.14-4.19 (1H, m), 4.72-4.85 (2H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.83 ( 1H, t, J = 7.6 Hz), 7.06-7.33 (6H, m), 8.10 (1H, s), 9.30 (1H, s).
(31i) 3- (3-hexadecanoylaminophenyl) amino-2- [2- (methoxycarbonylmethyloxy) benzyl] -3-oxopropionic acid methyl ester
3- (3-aminophenyl) amino-2- [2- (methoxycarbonylmethyloxy) benzyl] -3-oxopropionic acid methyl ester (695 mg, 1.8 mmol) synthesized in Example 31h, pyridine (2.0 mL) )) And palmitic acid chloride (0.60 mL, 2.0 mmol) to give the title compound (648 mg, yield 58%) as an oil according to the method described in Example 23c.
[0305]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21-1.38 (24H, m), 1.60-1.71 (2H, m), 2.30- 2.37 (2H, m), 3.18-3.24 (1H, m), 3.38 (1H, dd, J = 8.2, 13.5 Hz), 3.70 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.11-4.17 (1H, m), 4.69-4.83 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.88 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.13-7.21 (4H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.36-7.40 (1H , M), 7.85 (1H, s), 8.81 (1H, s).
(31j) 2- (2-carboxymethoxy) benzyl-3- (3-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxopropionic acid
3- (3-hexadecanoylaminophenyl) amino-2- [2- (methoxycarbonylmethyloxy) benzyl] -3-oxopropionic acid methyl ester synthesized in Example 31i (643 mg, 1.0 mmol), 1N- According to the method described in Example 25e, using an aqueous sodium hydroxide solution (2.5 mL, 2.5 mmol) and 1,4-dioxane (10 mL), the title compound (329 mg, yield 53%) was obtained as a solid. Obtained.
[0306]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.23-1.29 (24H, m), 1.54-1.58 (2H, m), 2.26 ( 2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 9.0, 14.0 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 5.4, 14.0 Hz), 3 .86 (1H, dd, J = 5.4, 9.0 Hz), 4.72 (2H, s), 6.80-6.86 (2H, m), 7.09-7.15 (5H, m), 7.25-7.27 (1H, m), 7.86 (1H, s), 9.82 (1H, s), 9.93 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 597 (M + H) + .
[0307]
Example 32 3- (3-Hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
(32a) 3- (3-tert-butoxycarbonylamino) phenyl-amino] -3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester
3-hydroxy-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester (0.39 g, 2.0 mmol), 3-aminophenylcarbamic acid tert-butyl ester (0.46 g, 2.2 mmol), oxalyl chloride ( 0.21 mL, 2.4 mmol), DMF (catalytic amount), THF (20 mL) and pyridine (10 mL) according to the method described in Example 25d, according to the method described in Example 25d (0.46 g, 58% yield). ) Was obtained as a foam.
[0308]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.52 (9H, s), 3.19-3.55 (2H, m), 3.84 (3H, s), 5.24 (1H, s), 6.32-6. .37 (1H, m), 6.53 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 1.1, 7.5 Hz) , 7.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13-7.20 (1H, m), 7.33-7.37 (2H, m), 7.74-7.75 ( 1H, m), 8.40 (1H, s).
(32b) 3- (3-aminophenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester
3- (3-tert-butoxycarbonylaminophenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester synthesized in Example 32a (0.46 g, 1.1 mmol), trifluoroacetic acid (5 mL), anisole (Catalytic amount) and methylene chloride (5 mL) were used to obtain the title compound (0.21 g, yield 61%) as an oily substance according to the method described in Example 26e.
[0309]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.78 (3H, s), 5.27 (1H, s), 5.86-6.03 (2H, m), 6.85-6.87 (1H, m), 6 .97 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.05-7.12 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28-7.32 ( 2H, m), 7.61 (1H, s), 8.66 (1H, s).
(32c) 3- (3-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester
3- (3-Aminophenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester synthesized in Example 32b (0.21 g, 0.70 mmol), pyridine (8 mL), palmitic chloride (0.23 mL) , 0.8 mmol) to give the title compound (0.22 g, 58% yield) as an oil according to the method described in Example 23c.
[0310]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.26-1.33 (24H, m), 1.66-1.73 (2H, m), 2.34 ( 2H, t, J = 6.3 Hz), 3.85 (3H, s), 5.25 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.09 (2H, s) d, J = 7.4 Hz), 7.19 (1H, s), 7.26-7.38 (5H, m), 7.89 (1H, s), 8.43 (1H, s).
(32d) 3- (3-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
3- (3-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester synthesized in Example 32c (0.22 g, 0.41 mmol), 1,4 dioxane (8 mL), 1N -The title compound (131 mg, yield 61%) was obtained as a solid using an aqueous sodium hydroxide solution (0.5 mL) according to the method described in Example 25e.
[0311]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.23-1.27 (24H, m), 1.54-1.59 (2H, m), 2.28 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 5.43 (1H, s), 6.97-7.02 (3H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.29- 7.35 (4H, m), 7.98 (1H, s), 9.77 (1H, s),
9.98 (1H, s), 10.50 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 525 (M + H) + .
[0312]
Example 33 3- [4-Carboxymethoxy-3- (hexadecanoylamino) phenyl] amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
(33a) 3- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) -3- (hexadecanoylamino) phenyl] amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester
4- (ethoxycarbonylmethyloxy) -3- (hexadecanoylamino) phenylamine (1.0 g, 2.2 mmol) synthesized in Example 25c, 2-fluoro-3-methoxy-3-oxo-2-phenyl Using oxypropionic acid (515 mg, 2.5 mmol), oxalyl chloride (0.23 mL, 2.7 mmol), DMF (catalytic amount), THF (6 mL), DMA (8 mL), as described in Example 25d. According to the method, the title compound (1.2 g, yield 83%) was obtained as an oil.
[0313]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.24-1.42 (27H, m), 1.72-1.78 (2H, m), 2.43 ( 2H, t, J = 7.5 Hz), 3.84 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.66 (2H, s), 5.23 (1H, s) s), 6.85 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7. 34 (2H, dd, J = 7.4, 7.9 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.30 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.51 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 641 (M + H) + .
(33b) 3- (4-carboxymethoxy-3-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
3- [4- (ethoxycarbonylmethyloxy) -3- (hexadecanoylamino) phenyl] amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester synthesized in Example 33a (1.2 g, 1.9 mmol) ) Was added to a solution of 1,4-dioxane (8 mL), and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (8.0 mL, 8.0 mmol) was added, and the title compound (240 mg, 22% yield) was prepared according to the method described in Example 25e. ) Was obtained as a solid.
[0314]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.18-1.35 (24H, m), 1.54-1.63 (2H, m), 2.38 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 4.71 (2H, s), 5.39 (1H, s), 6.92-7.02 (4H, m), 7.33 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 8.24 (1H, s), 9.13 (1H, s), 10.41 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 599 (M + H) + .
[0315]
Example 34 2-Benzyl-3- [4- (3-carboxypropoxy) -3- (hexadecanoylamino) phenyl] amino-3-oxopropionic acid
(34a) 4- (4-ethoxycarbonylsobutyloxy) -3- (hexadecanoylamino) nitrobenzene
Ethyl 4-bromobutyrate (2.7 mL, 17 mmol) and potassium carbonate (5.3 g, 38 mmol) were sequentially added to a solution of 2-hexadecanoylamino-4-nitrophenol (6.0 g, 15 mmol) in DMF (45 mL). In addition, the title compound (4.5 g, yield 57%) was obtained as a solid according to the method described in Example 25b.
[0316]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.10-1.42 (27H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 2.21- 2.28 (2H, m), 2.49 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.55 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7) .3 Hz), 4.20 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 2.8, 9.9). 0 Hz), 8.03 (1H, s), 9.36 (1H, d, J = 2.8 Hz).
MS (FAB) m / z: 507 (M + H) + .
(34b) 4- (4-ethoxycarbonylbutyloxy) -3- (hexadecanoylamino) phenylamine
10% palladium-carbon (450 mg) was added to a solution of 4- (4-ethoxycarbonylbutyloxy) -3- (hexadecanoylamino) nitrobenzene (4.5 g, 8.8 mmol) synthesized in Example 34a in THF (25 mL). ) Was added, and the title compound (3.8 g, yield 89%) was obtained as a solid according to the method described in Example 25c.
[0317]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.20-1.41 (27H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 2.10- 2.17 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.49 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.42 (2H, brs), 3 5.98 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 6. 66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.86-7.95 (2H, m).
MS (FAB) m / z: 476 (M + H) + .
(34c) 2-benzyl-3- [4- (4-ethoxycarbonylbutyloxy) -3- (hexadecanoylamino) phenyl] amino-3-oxopropionic acid ethyl ester
4- (4-ethoxycarbonylbutyloxy) -3- (hexadecanoylamino) phenylamine (1.0 g, 2.1 mmol) synthesized in Example 34b, 2-benzyl-2-fluoro-3-ethoxy-3 -Described in Example 25d using oxopropionic acid (513 mg, 2.3 mmol), oxalyl chloride (0.22 mL, 2.5 mmol), DMF (catalytic amount), THF (6 mL), DMA (6 mL). The title object compound (830 mg, yield 58%) was obtained as a solid according to the above-mentioned method.
[0318]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.21-1.42 (27H, m), 1. 68-1.78 (2H, m), 2.14-2.22 (2H, m), 2.44 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.51 (2H, t, J = 6) 2.7 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 8.7, 13.8 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 6.4, 13.8 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 6.4, 8.7 Hz), 4.05-4.17 (6H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.20-7.30 (5H, m) ), 7.61 (1H, dd, J = 2.7, 8.9 Hz), 7.94 (1H, s), 8.19-8.21 (2H, m .
MS (FAB) m / z: 681 (M + H) + .
(34d) 2-benzyl-3- [4- (3-carboxypropoxy) -3- (hexadecanoylamino) phenyl] amino-3-oxopropionic acid
2-benzyl-3- [4- (4-ethoxy-4-oxobutoxy) -3- (hexadecanoylamino) phenyl] amino-3-oxopropionic acid ethyl ester synthesized in Example 34c (830 mg, 1. To a solution of 2 mmol) in 1,4-dioxane (5 mL) was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (5.0 mL, 5.0 mmol), and the title compound (443 mg, yield 58) was obtained according to the method described in Example 25e. %) As a solid.
[0319]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.18-1.33 (24H, m), 1.51-1.60 (2H, m), 1.92- 1.99 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.05-3.10 (2H, m) ), 3.69-3.73 (1H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.16-7. .27 (5H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.6, 8.9 Hz), 8.02 (1H, s), 8.78 (1H, s), 9.97 (1H , S).
MS (FAB) m / z: 625 (M + H) + .
[0320]
Example 35 2-Benzyl-3- [4- (4-carboxybutoxy) -3- (hexadecanoylamino) phenyl] amino-3-oxopropionic acid
(35a) 4- (5-ethoxycarbonylpentyloxy) -3- (hexadecanoylamino) nitrobenzene
To a solution of 2-hexadecanoylamino-4-nitrophenol (6.0 g, 15 mmol) in DMF (45 mL) was added ethyl 5-bromovalerate (2.7 mL, 17 mmol) and potassium carbonate (5.3 g, 38 mmol). The title compound (4.5 g, yield 57%) was obtained as a solid according to the method described in Example 25b.
[0321]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.10-1.41 (27H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 1.82- 1.97 (4H, m), 2.42-2.49 (4H, m), 4.13-4.18 (4H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.35 (1H, d, J = 2.8 Hz).
MS (FAB) m / z: 521 (M + H) + .
(35b) 4- (5-ethoxycarbonylpentyloxy) -3- (hexadecanoylamino) phenylamine
10% palladium-carbon (450 mg) was added to a solution of 4- (5-ethoxycarbonylpentyloxy) -3- (hexadecanoylamino) nitrobenzene (4.5 g, 8.8 mmol) in THF (25 mL) synthesized in Example 35a. ) Was added, and the title compound (4.0 g, yield 94%) was obtained as a solid according to the method described in Example 25c.
[0322]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.22-1.42 (27H, m), 1.67-1.78 (2H, m), 1.80- 1.88 (4H, m), 2.36-2.42 (4H, m), 3.43 (2H, brs), 3.96 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.33 (1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 ( 1H, s), 7.90 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (FAB) m / z: 490 (M) + ・．
(35c) 2-benzyl-3- [4- (5-ethoxycarbonylpentyloxy) -3- (hexadecanoylamino) phenyl] amino-3-oxopropionic acid ethyl ester
4- (5-ethoxycarbonylpentyloxy) -3- (hexadecanoylamino) phenylamine (1.0 g, 2.0 mmol) synthesized in Example 35b, 2-benzyl-2-fluoro-3-ethoxy-3 -Described in Example 25d using oxopropionic acid (498 mg, 2.2 mmol), oxalyl chloride (0.21 mL, 2.5 mmol), DMF (catalytic amount), THF (6 mL), DMA (6 mL). According to the method described above, the title compound (1.3 g, yield 93%) was obtained as a solid.
[0323]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23-1.42 (27H, m), 1. 69-1.75 (2H, m), 1.78-1.90 (4H, m), 2.39-2.43 (4H, m), 3.24 (1H, dd, J = 8.8). , 13.7 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 6.4, 13.7 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 6.4, 8.8 Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8) 9.9 Hz), 7.18-7.30 (5H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.7, 8.9 Hz), 7.92 (1 , S), 8.17-8.22 (2H, m).
MS (FAB) m / z: 695 (M + H) + .
(35d) 2-benzyl-3- [4- (4-carboxybutoxy) -3- (hexadecanoylamino) phenyl] amino-3-oxopropionic acid
2-benzyl-3- [4- (5-ethoxycarbonylpentyloxy) -3- (hexadecanoylamino) phenyl] amino-3-oxopropionic acid ethyl ester synthesized in Example 35c (1.3 g, 1. To a solution of 9 mmol) in 1,4-dioxane (8 mL) was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (8.0 mL, 8.0 mmol) and the title compound (753 mg, yield 62) according to the method described in Example 25e. %) As a solid.
[0324]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.18-1.34 (24H, m), 1.52-1.78 (6H, m), 2.28 ( 2H, t, J = 7.2 Hz), 2.35 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.05-3.13 (2H, m), 3.69-3.74 (1H, m ), 3.96 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.16-7.27 (5H, m), 7.38 (1H , Dd, J = 2.6, 8.9 Hz), 7.99 (1H, s), 8.79 (1H, s), 9.97 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 639 (M + H) + .
[0325]
Example 36 2-Benzyl-3- [3- (carboxymethoxy) -4- (octadecanoylamino) phenyl] amino-3-oxopropionic acid
(36a) 2-[(9Z) -octadec-9-enoylamino] -5-nitrophenol
Oleoyl chloride (11 mL, 32 mmol) was added to a solution of 2-amino-5-nitrophenol (5.0 g, 32 mmol) in DMA (100 mL), and the title compound (14 g, yield) was added according to the method described in Example 23c. 100%) as a solid.
[0326]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.22-1.42 (22H, m), 1.68-1.80 (2H, m), 1.94- 2.05 (2H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.32-5.40 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz) ), 7.78 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.88 (1H, s), 9.01 (1H) , S).
MS (FAB) m / z: 419 (M + H) + .
(36b) 3- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) -4-[(9Z) -octadec-9-enoylamino] nitrobenzene
Ethyl bromoacetate (1.1 mL, 9 mL) was added to a solution of 2-[(9Z) -octadec-9-enoylamino] -5-nitrophenol (3.3 g, 7.9 mmol) synthesized in Example 36a in DMF (26 mL). 0.5 mmol) and potassium carbonate (2.7 g, 20 mmol) were sequentially added, and the title compound (4.0 g, yield 100%) was obtained as a solid according to the method described in Example 25b.
[0327]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.23-1.43 (25H, m), 1.71-1.80 (2H, m), 1.93- 2.04 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.78 (2H, s), 5. 33-5.39 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 2.4, 9.1 Hz), 8.55 (1H , S), 8.64 (1H, d, J = 9.1 Hz).
MS (FAB) m / z: 505 (M + H) + .
(36c) 3- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) -4- (octadecanoylamino) phenylamine
To a solution of 3- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) -4-[(9Z) -octadec-9-enoylamino] nitrobenzene (4.0 g, 7.9 mmol) synthesized in Example 36b in ethyl acetate (23 mL). Then, 10% palladium-carbon (400 mg) was added, and the title object compound (2.3 g, yield 67%) was obtained as a solid according to the method described in Example 25c.
[0328]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21-1.42 (31H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 2.37 ( 2H, t, J = 7.6 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.61 (2H, s), 6.22 (1H, s), 6.38 (1H, dd, J = 2.3, 8.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS (FAB) m / z: 476 (M) +.
(36d) 2-benzyl-3- [3- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) -4- (octadecanoylamino) phenyl] amino-3-oxopropionic acid ethyl ester
3- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) -4- (octadecanoylamino) phenylamine (800 mg, 1.7 mmol) synthesized in Example 36c, 2-benzyl-2-fluoro-3-ethoxy-3 -Described in Example 25d using oxopropionic acid (412 mg, 1.9 mmol), oxalyl chloride (0.18 mL, 2.0 mmol), DMF (catalytic amount), THF (5 mL), DMA (8 mL). The title compound (885 mg, yield 77%) was obtained as a solid according to the method described above.
[0329]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20-1.41 (31H, m), 1. 69-1.78 (2H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 8.5, 13.8 Hz), 3.34 (1H , Dd, J = 6.4, 13.8 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 6.4, 8.5 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.1. 28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.18-7.31 (5H, m), 7.61 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (1H, s), 8.46 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 680 (M) +.
(36e) 2-benzyl-3-[(3-carboxymethoxy) -4- (octadecanoylamino) phenyl] amino-3-oxopropionic acid
2-benzyl-3- [3- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) -4- (octadecanoylamino) phenyl] amino-3-oxopropionic acid ethyl ester synthesized in Example 36d (879 mg, 1. To a solution of 3 mmol) in 1,4-dioxane (5 mL) was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (5.0 mL, 5.0 mmol), and the title compound (682 mg, yield 85) was obtained according to the method described in Example 25e. %) As a solid.
[0330]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.27-1.32 (28H, m), 1.51-1.60 (2H, m), 2.33 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 3.06-3.11 (2H, m), 3.68-3.73 (1H, m), 4.65 (2H, s), 7.07 ( 1H, d, J = 8.8 Hz), 7.15-7.28 (6H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.03 (1H, s), 10. 08 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 625 (M + H) + .
[0331]
Example 37 2-Benzyl-3- [3- (carboxymethoxy) -4-[(9Z) -octadec-9-enoylamino] phenyl] amino-3-oxopropionic acid
(37a) 3- (2-ethoxycarbonylmethyloxy) -4-[(9Z) -octadec-9-enoylamino] phenylamine
3- (2-ethoxycarbonylmethyloxy) -4-[(9Z) -octadec-9-enoylamino] nitrobenzene (3.7 g, 7.4 mmol) synthesized in Example 36b in THF-methanol (4: 1, V / V, 25 mL), nickel chloride hexahydrate (3.5 g, 15 mmol) was added at room temperature, and then sodium borohydride (1.1 g, 30 mmol) was gradually added under ice-cooling. Stir at warm for 3 hours.
Acetone (9.2 mL) and celite were added, and the mixture was stirred for 10 minutes, filtered through celite, water and ethyl acetate were added to the filtrate, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2, V / V), and the resulting solid was collected by filtration and washed with IPE to give the title compound (863 mg, yield 25%) as a solid As obtained.
[0332]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.23-1.42 (25H, m), 1.57-1.76 (2H, m), 1.93- 2.03 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.56 (2H, brs), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4 .61 (2H, s), 5.33-5.38 (2H, m), 6.21 (1H, s), 6.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.08 (1H , S), 8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz).
MS (FAB) m / z: 474 (M) +.
(37b) 2-benzyl-3- [3- (2-ethoxycarbonylmethyloxy) -4-[(9Z) -octadec-9-enoylamino] phenyl] amino-3-oxopropionic acid ethyl ester
3- (2-ethoxycarbonylmethyloxy) -4-[(9Z) -octadec-9-enoylamino] phenylamine synthesized in Example 37a (863 mg, 1.8 mmol), 2-benzyl-2-fluoro-3- Example using ethoxy-3-oxopropionic acid (420 mg, 2.0 mmol), oxalyl chloride (0.19 mL, 2.2 mmol), DMF (catalytic amount), THF (5 mL), DMA (7 mL) According to the method described in 25d, the title compound (1.1 g, yield 89%) was obtained as a solid.
[0333]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23-1.42 (25H, m), 1. 68-1.78 (2H, m), 1.93-2.04 (2H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 8) 0.6, 13.7 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 6.3, 13.7 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 6.3, 8.6 Hz), 4.13 ( 5. 2H, q, J = 7.1 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.69 (2H, s), 5.32-5.40 (2H, m), 6. 72 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.18-7.30 (5H, m), 7.61 (1H, d, J = 2. 2Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.33 (1H, s), 8.47 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 678 (M) +.
(37c) 2-benzyl-3- [3- (carboxymethoxy) -4-[(9Z) -octadec-9-enoylamino] phenyl] amino-3-oxopropionic acid
2-benzyl-3- [3- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) -4-[(9Z) -octadec-9-enoylamino] phenyl] amino-3-oxopropionic acid ethyl ester synthesized in Example 37b To a solution of (1.1 g, 1.6 mmol) in 1,4-dioxane (7 mL) was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (6.3 mL, 6.3 mmol), and according to the method described in Example 25e, for the title purpose. The compound (820 mg, yield 83%) was obtained as a solid.
[0334]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.18-1.36 (22H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 1.90− 2.01 (2H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.06-3.14 (2H, m), 3.68-3.74 (1H, m), 4.65 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.15-7.28 (6H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz) ), 9.05 (1H, s), 10.09 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 623 (M + H) + .
[0335]
Example 38 3- [4- (Hexadecanoylamino) phenyl] amino-2- (3-methoxyphenyl) oxy-3-oxopropionic acid
(38a) 3-methoxyphenyloxymalonic acid dimethyl ester
To a mixed solution of 3-methoxyphenol (6.2 g, 3.61 mmol) in toluene-DMF (1: 1, V / V, 60 mL) was added sodium hydride (2.4 g, 55 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. Then, chloromalonic acid dimethyl ester (6.4 mL, 50 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 60 ° C for 5 hours.
Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1, V / V) to give the title compound (9.3 g, yield 73%) as an oil.
[0336]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.78 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.24 (1H, s), 6.49 (1H, dd, J = 2.2, 8.3 Hz) , 6.56 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 2.2, 8.3 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.3 Hz).
(38b) 3-methoxy-2- (3-methoxyphenyl) oxy-3-oxopropionic acid
To a solution of 3-methoxyphenyloxymalonic acid dimethyl ester (9.3 g, 37 mmol) synthesized in Example 38a in methanol (40 mL) was added a solution of potassium hydroxide (2.1 g, 37 mmol) in methanol (20 mL), and the mixture was cooled to room temperature. For 21.5 hours.
After concentrating the reaction solution, water was added, the aqueous phase was washed with ethyl acetate, 1N-hydrochloric acid (40 mL) was added, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration to obtain the title compound (6.9 g, yield 78%) as an oil.
[0337]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.79 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.28 (1H, s), 6.52 (1H, dd, J = 2.4, 8.3 Hz) , 6.57 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 2.4, 8.3 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.3 Hz).
(38c) 3- [4- (tert-butoxycarbonylamino) phenyl] amino-2- (3-methoxyphenyl) oxy-3-oxopropionic acid methyl ester
3-methoxy-2- (3-methoxyphenyl) oxy-3-oxopropionic acid (1.2 g, 5.0 mmol) synthesized in Example 38b, N-BOC-1,4-phenylenediamine (0.80 g, 3.8 mmol), oxalyl chloride (0.57 mL, 6.5 mmol), DMF (catalytic amount), THF (30 mL), and DMA (8 mL) according to the method described in Example 25d and according to the method described in Example 25d. (1.3 g, yield 76%) as a solid.
[0338]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.52 (9H, s), 3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.23 (1H, s), 6.46 (1H, br s) , 6.56-6.63 (2H, m), 6.64 (1H, dd, J = 2.2, 8.5 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7. 35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.30 (1H, brs).
(38d) 3- (4-aminophenyl) amino-2- (3-methoxyphenyl) oxy-3-oxopropionic acid methyl ester
3- [4- (tert-butoxycarbonylamino) phenyl] amino-2- (3-methoxyphenyl) oxy-3-oxopropionic acid methyl ester synthesized in Example 38c (1.3 g, 2.9 mmol), anisole Using (catalytic amount) and trifluoroacetic acid (2.5 mL), the title compound (0.86 g, yield 89%) was obtained as a syrup according to the method described in Example 26e.
[0339]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.66 (2H, brs), 3.82 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.24 (1H, s), 6.57-6.66 ( 2H, m), 6.61 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, brs).
(38e) 3- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] amino-2- (3-methoxyphenyloxy) -3-oxopropionic acid methyl ester
3-[(4-aminophenyl) amino] -2- (3-methoxyphenyloxy) -3-oxopropionic acid methyl ester (0.86 g, 2.60 mmol) synthesized in Example 38d, palmitic chloride (0 .95 mL, 3.13 mmol) and DMA (10 mL) to give the title compound (1.5 g, yield 99%) as a solid according to the method described in Example 23c.
[0340]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.17-1.32 (24H, m), 1.52-1.63 (2H, m), 2.27 ( 2H, t, J = 7.5 Hz), 3.74 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.55 (1H, s), 6.56-6.62 (4H, m) , 7.23 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.54 (4H, s),
9.84 (1H, s), 10.43 (1H, br s).
(38f) 3- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] amino-2- (3-methoxyphenyl) oxy-3-oxopropionic acid
3- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] amino-3-oxo-2- (3-methoxyphenyl) oxypropionic acid methyl ester synthesized in Example 38e (0.40 g, 0.70 mmol), 1, According to the method described in Example 25e, using 4-dioxane (20 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.40 mL, 1.40 mmol), the title compound (319 mg, yield 82%) was obtained as a solid. Obtained.
[0341]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.9-1.32 (24H, m), 1.52-1.62 (2H, m), 2.27 ( 2H, t, J = 7.2 Hz), 3.73 (3H, s), 5.39 (1H, s), 6.53-6.61 (4H, m), 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.54 (4H, s), 9.83 (1H, s), 10.35 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 555 (M + H) + .
[0342]
Example 39 2- (2,3-Dimethoxybenzyl) -3- (4-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxo-propionic acid
(39a) 2- (2,3-dimethoxybenzylidene) malonic acid tert-butyl ester methyl ester
Malonic acid tert-butyl ester methyl ester (6.9 mL, 39 mmol), 2.3-dimethoxy-benzaldehyde (5.0 g, 30 mmol), piperidine (4.5 mL, 45 mmol), acetic acid (3.1 mL, 54 mmol), ethanol (30 mL) and the title compound (11 g, yield 100%) was obtained as an oil according to the method described in Example 29a. This compound was used for the next reaction without further purification.
[0343]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.47 (9H, s), 3.74-3.78 (9H, m), 6.88-7.17 (3H, s), 7.94 and 7.97 (1H in total) , Each s).
(39b) 2- (2,3-dimethoxybenzyl) malonic acid tert-butyl ester methyl ester
2- (2,3-Dimethoxybenzylidene) malonic acid tert-butyl ester methyl ester (11 g, 30 mmol) synthesized in Example 39a, 20% palladium hydroxide-carbon (1.7 g), methanol (20 mL), THF ( The title compound (12 g, yield 100%) was obtained as an oil using 30 mL) according to the method described in Example 25c.
[0344]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.38 (9H, s), 3.12-3.23 (2H, m), 3.65-3.74 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3 .85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 8.0 Hz).
(39c) 2- (2,3-dimethoxybenzyl) -3-methoxy-3-oxopropionic acid
Using 2- (2,3-dimethoxybenzyl) malonic acid tert-butyl ester synthesized in Example 39b Methyl ester (12 g, 30 mmol), trifluoroacetic acid (20 mL), anisole (catalytic amount), methylene chloride (40 mL) The title compound (7.0 g, yield 73%) was obtained as an oil according to the method described in Example 26e.
[0345]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.19-3.28 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.83-3.86 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3 .86 (3H, s), 6.76 (1H, dd, J = 1, 4, 7.9 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 1.4, 7.9 Hz), 6.96 ( 1H, t, J = 7.9 Hz).
(39d) 3- (4-tert-butoxycarbonylaminophenyl) amino-2- (2,3-dimethoxybenzyl) -3-oxopropionic acid methyl ester
2- (2,3-dimethoxybenzyl) -3-methoxy-3-oxopropionic acid (810 mg, 3.0 mmol) synthesized in Example 39c, oxalyl chloride (0.34 mL, 3.9 mmol), DMF (catalyst) Amount) Using THF (15 mL) and 4-aminophenyl-carbamic acid tert-butyl ester (691 mg, 3.3 mmol), DMA (20 mL), according to the method described in Example 25d, to give the title compound (976 mg (71% yield) as a solid.
[0346]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ1.51 (9H, s), 3.26 (1H, dd, J = 7.7, 13.6 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 7.1, 13.6 Hz) , 3.69-3.74 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.78 (1H, dd, J) = 1,4,8.0 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.10 (1H, brs).
(39e) 3- (4-aminophenyl) amino-2- (2,3-dimethoxybenzyl) -3-oxopropionic acid methyl ester
3- (4-tert-butoxycarbonylaminophenyl) amino-2- (2,3-dimethoxybenzyl) -3-oxopropionic acid methyl ester synthesized in Example 39d (976 mg, 2.1 mmol), trifluoroacetic acid ( 5.0 mL), anisole (catalytic amount), and methylene chloride (10 mL), and the title compound (770 mg, yield 100%) was obtained as an oil according to the method described in Example 26e.
[0347]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 2.82 (2H, brs), 3.25 (1H, dd, J = 7.8, 13.6 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 7.0, 13.2). 6Hz), 3.68-3.72 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.62 (2H, d) , J = 8.7 Hz), 6.70-6.82 (2H, m), 6.95 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.92 (1H, brs).
(39f) 2- (2,3-dimethoxybenzyl) -3- (4-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxopropionic acid methyl ester
3- (4-aminophenyl) amino-2- (2,3-dimethoxybenzyl) -3-oxopropionic acid methyl ester synthesized in Example 39e (770 mg, 2.2 mmol), pyridine (10 mL), palmitic acid chloride (0.72 mL, 2.4 mmol) and the title compound (1.4 g, yield 100%) was obtained as a solid according to the method described in Example 23c.
[0348]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.31 (24H, m), 1.51-1.60 (2H, m), 2.25 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 3.02-3.09 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.75- 3.82 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.72 (1H, dd, J = 1.5, 7.1 Hz), 6.88- 6.92 (2H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.78 (1H, s), 10. 06 (1H, s).
(39 g) 2- (2,3-dimethoxybenzyl) -3- (4-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxopropionic acid
2- (2,3-dimethoxybenzyl) -3- (4-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxopropionic acid methyl ester synthesized in Example 39f (1.4 g, 2.3 mmol), 1N-water According to the method described in Example 25e, using an aqueous sodium oxide solution (2.8 mL, 2.8 mL) and 1,4-dioxane (30 mL), the title compound (964 mg, yield 77%) was obtained as a solid. Was.
[0349]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21-1.32 (24H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 2.25 ( 2H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 7.5, 13.5 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 5.5, 13.5 Hz), 3 .69-3.77 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.86-6 .94 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.78 (1H, s), 10.00 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 583 (M + H) + .
[0350]
Example 40 3- [4- (Hexadecyloxy) phenyl] amino-2- (2-methoxybenzyl) -3-oxopropionic acid
(40a) (4-hexadecyloxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester
Using (4-hydroxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester (2.1 g, 10 mmol), DMA (20 mL), potassium carbonate (1.5 g, 11 mmol), 1-bromohexadecane (4.9 mL, 16 mmol) According to the method described in Example 25b, the title object compound (3.0 g, yield 69%) was obtained as a solid.
[0351]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.3 Hz), 1.21-1.37 (24H, m), 1.39-1.46 (2H, m), 1.51 ( 9H, s), 1.72-1.79 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.31 (1H, brs), 6.83 (2H, d) , J = 8.6 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz).
(40b) 4-hexadecyloxyphenylamine
(4-Hexadecyloxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester synthesized in Example 40a (3.0 g, 6.9 mmol), methylene chloride (40 mL), anisole (catalytic amount), trifluoroacetic acid (3.0 mL) Was used to give the title compound (1.6 g, yield 68%) as a solid according to the method described in Example 26e.
[0352]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21-1.35 (24H, m), 1.38-1.46 (2H, m), 1.71- 1.77 (2H, m), 3.20-3.53 (2H, brs), 3.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.6). 8 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.8 Hz).
(40c) 3- [4- (hexadecyloxy) phenyl] amino-2- (2-methoxybenzyl) -3-oxopropionic acid methyl ester
3-methoxy-2- (2-methoxybenzyl) -3-oxopropionic acid (240 mg, 1.0 mmol), 4-hexadecyloxyphenylamine synthesized in Example 40b (180 mg, 0.56 mmol), oxalyl chloride (0.11 mL, 1.3 mmol), DMF (catalytic amount), THF (6 mL), and DMA (3 mL) according to the method described in Example 25d, to give the title object compound (220 mg, yield 71%). Was obtained as a solid.
[0353]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.23-1.38 (24H, m), 1.38-1.47 (2H, m), 1.71- 1.79 (2H, m), 3.24 (1H, dd, J = 7.9, 13.5 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 6.8, 13.5 Hz), 3.68 (3H, s), 3.74 (1H, dd, J = 6.8, 7.9 Hz), 3.82 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6 0.81-6.88 (2H, m), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 1.7, 7.8 Hz), 7.22 ( 1H, dt, J = 1.7, 7.9 Hz), 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.07 (1H, s).
(40d) 3- [4- (hexadecyloxy) phenyl] amino-2- (2-methoxybenzyl) -3-oxopropionic acid
3- [4- (hexadecyloxy) phenyl] amino-2- (2-methoxybenzyl) -3-oxopropionic acid methyl ester synthesized in Example 40c (220 mg, 0.40 mmol), 1,4-dioxane ( Using the 8N aqueous 1N-sodium hydroxide solution (0.79 mL, 0.79 mmol) and according to the method described in Example 25e, the title compound (177 mg, yield 83%) was obtained as a solid.
[0354]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.38 (24H, m), 1.38-1.47 (2H, m), 1.71- 1.79 (2H, m), 3.27 (1H, dd, J = 9.1, 13.6 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 5.8, 13.6 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 5.8, 9.1 Hz), 3.80 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.87-6.94 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7. 25-7.33 (2H, m).
MS (FAB) m / z: 540 (M + H) + .
[0355]
Example 41 2- (2,6-dimethoxybenzyl) -3- (4-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxopropionic acid
(41a) 2- (2,6-dimethoxybenzylidene) malonic acid tert-butyl (methyl) ester
Malonic acid tert-butyl (methyl) ester (5.5 mL, 30 mmol), 2.6-dimethoxybenzaldehyde (5.0 g, 30 mmol), piperidine (4.2 mL, 42 mmol), acetic acid (2.4 mL, 42 mmol), ethanol (50 mL) and the title compound (12 g, yield 100%) was obtained as an oil according to the method described in Example 29a. This compound was used for the next reaction without further purification.
[0356]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.35 and 1.53 (total 1H, each s), 3.71 (2H, s), 3.79 (1H, s), 3.80 (2H, s), 3.82 (1H, s), 6.52 and 6.53 (total 3H, each s), 7.79 and 7.85 (total 1H, each s).
(41b) 2- (2,6-dimethoxybenzylidene) -3-methoxy-3-oxopropionic acid
Tert-Butyl (methyl) 2- (2,6-dimethoxybenzylidene) malonate synthesized in Example 41a (12 g, 30 mmol), 20% palladium hydroxide-carbon (2.0 g), methanol (60 mL), THF (90 mL) and the title compound (2.7 g, yield 28%) was obtained as an oil according to the method described in Example 25c.
[0357]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 3.61 (3H, s), 3.76 (6H, s), 6.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 7.68 (1H, s).
(41c) 3- (4-tert-butoxycarbonylaminophenyl) amino-2- (2,6-dimethoxybenzylidene) -3-oxopropionic acid methyl ester
2- (2,6-dimethoxybenzylidene) -3-methoxy-3-oxopropionic acid (2.70 g, 10 mmol) synthesized in Example 41b, oxalyl chloride (1.1 mL, 11 mmol), DMF (catalytic amount) , THF (20 mL), 4-aminophenylcarbamic acid tert-butyl ester (2.1 g, 10 mmol) and DMA (20 mL) according to the method described in Example 25d and the title compound (1.7 g, (37% yield) as a solid.
[0358]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.53 (9H, s), 3.73 (6H, s), 3.87 (3H, s), 6.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 -7.31 (3H, m), 7.40 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.98 (1H, s), 8.04 (1H, brs).
(41d) 3- (4-tert-butoxycarbonylaminophenyl) amino-2- (2,6-dimethoxybenzyl) -3-oxopropionic acid methyl ester
3- (4-tert-butoxycarbonylaminophenyl) amino-2- (2,6-dimethoxybenzylidene) -3-oxopropionic acid methyl ester synthesized in Example 41c (1.7 g, 3.8 mmol), 20% Using a mixed solution of palladium hydroxide-carbon (301 mg) and methanol-THF (1: 1, V / V, 50 mL) according to the method described in Example 25c, the title compound (1.6 g, yield 95) was obtained. %) As a solid.
[0359]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.51 (9H, s), 3.29 (1H, dd, J = 6.2, 13.5 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 8.2, 13.5 Hz) ), 3.69-3.73 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.72 (6H, s), 6.43 (1H, brs), 6.50 (2H, d) , J = 8.3 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.3 Hz). 9Hz), 8.39 (1H, brs).
(41e) 3- (4-aminophenyl) amino-2- (2,6-dimethoxybenzyl) -3-oxopropionic acid methyl ester
3- (4-tert-butoxycarbonylaminophenyl) amino-2- (2,6-dimethoxybenzyl) -3-oxopropionic acid methyl ester synthesized in Example 41d (1.6 g, 3.6 mmol), trifluoro Using acetic acid (4.5 mL), anisole (catalytic amount) and methylene chloride (25 mL), the title compound (2.2 g, yield 100%) was obtained as an oil according to the method described in Example 26e. Was. This compound was used for the next reaction without further purification.
[0360]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.27 (1H, dd, J = 8.3, 13.5 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 6.3, 13.5 Hz), 3.67 (6H, s) ), 3.69 (3H, s), 3.77 (1H, dd, J = 6.3, 8.3 Hz), 6.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.70 (2H) , Brs), 7.13-7.18 (3H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 8.92 (1H, brs).
(41f) 2- (2,6-dimethoxybenzyl) -3- (4-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxopropionic acid methyl ester
3- (4-aminophenyl) amino-2- (2,6-dimethoxybenzyl) -3-oxopropionic acid methyl ester (940 mg, 2.6 mmol) synthesized in Example 41e, pyridine (8 mL), palmitic acid chloride (2.6 mL, 3.0 mmol) and the title compound (911 mg, yield 58%) was obtained as a solid according to the method described in Example 23c.
[0361]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.32 (24H, m), 1.53-1.59 (2H, m), 2.25 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 3.09-3.13 (2H, m), 3.58-3.63 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.68 ( 6H, s), 6.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.76 (1H, s).
(41 g) 2- (2,6-dimethoxybenzyl) -3- (4-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxopropionic acid
2- (2,6-dimethoxybenzyl) -3- (4-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxopropionic acid methyl ester synthesized in Example 41f (911 mg, 1.5 mmol), 1N sodium hydroxide Using the aqueous solution (1.82 mL, 1.82 mmol) and 1,4-dioxane (30 mL), the title compound (844 mg, yield 95%) was obtained as a solid according to the method described in Example 25e.
[0362]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.30 (24H, m), 1.53-1.56 (2H, m), 2.25 ( 2H, t, J = 7.3 Hz), 3.09 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.53 (1H, t, J = 7.7 Hz), 3.67 (6H, s), 6.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (2H , D, J = 9.0 Hz), 9.69 (1H, s), 9.75 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 583 (M + H) + .
[0363]
Example 42 2-Benzyl-3- [3- (hexadecyloxy) phenyl] amino-3-oxopropionic acid
(42a) (3-hexadecyloxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester
Using (4-hydroxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester (2.1 g, 10 mmol), DMA (20 mL), potassium carbonate (1.5 g, 11 mmol), 1-iodohexadecane (3.5 mL, 11 mmol) According to the method described in Example 25b, the title object compound (3.7 g, yield 85%) was obtained as a solid.
[0364]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21-1.49 (26H, m), 1.52 (9H, s), 1.72-1.79 ( 2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.42 (1H, brs), 6.57 (1H, dd, J = 2.3, 8.2 Hz), 6 .80 (1H, dd, J = 1.5, 8.2 Hz), 7.09 (1H, brs), 7.15 (1H, t, J = 8.2 Hz).
(42b) 3-hexadecyloxyphenylamine
(3-Hexadecyloxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester synthesized in Example 42a (1.7 g, 6.2 mmol), methylene chloride (60 mL), anisole (catalytic amount), trifluoroacetic acid (4.0 mL) Was used to give the title compound (1.6 g, yield 56%) as a solid according to the method described in Example 26e.
[0365]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.20-1.45 (26H, m), 1.71-1.78 (2H, m), 3.63 ( 2H, brs), 3.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.24 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.26-6.33 (2H, m), 7 .04 (1H, t, J = 8.1 Hz).
(42c) 2-benzyl-3- [3- (hexadecyloxy) phenyl] amino-3-oxopropionic acid ethyl ester
2-benzyl-3-ethoxy-3-oxopropionic acid (350 mg, 1.6 mmol), 3-hexadecyloxyphenylamine synthesized in Example 42b (400 mg, 1.2 mmol), oxalyl chloride (0.18 mL, 2.1 mmol), DMF (catalytic amount), THF (8 mL), and DMA (4 mL) to give the title object compound (348 mg, yield 54%) as a solid according to the method described in Example 25d. .
[0366]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.39 (24H, m), 1. 39-1.48 (2H, m), 1.72-1.81 (2H, m), 3.26 (1H, dd, J = 8.8, 13.7 Hz), 3.36 (1H, dd) , J = 6.2, 13.7 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 6.2, 8.8 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.13 ( 2H, q, J = 7.2 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 2.3, 8.2 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz), 7 .16-7.25 (5H, m), 7.26-7.31 (2H, m), 8.44 (1H, brs).
(42d) 2-benzyl-3- [3- (hexadecyloxy) phenyl] amino-3-oxopropionic acid
2-benzyl-3- [3- (hexadecyloxy) phenyl] amino-3-oxopropionic acid ethyl ester synthesized in Example 42c (348 mg, 0.65 mmol), 1,4-dioxane (7 mL), 1N- Using an aqueous sodium hydroxide solution (1.3 mL, 1.3 mmol) and according to the method described in Example 25e, the title compound (290 mg, yield 88%) was obtained as a solid.
[0367]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.20-1.34 (24H, m), 1.34-1.43 (2H, m), 1.64-. 1.72 (2H, m), 3.07-3.12 (2H, m), 3.72 (1H, dd, J = 6.9, 8.3 Hz), 3.89 (2H, t, J) = 6.5 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 2.8, 8.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.21-7.28 (5H, m), 10.05 (1H, brs).
MS (FAB) m / z: 510 (M + H) + .
[0368]
Example 43 3- [3- (Hexadecyloxy) phenyl] amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
(43a) 3- [3- (hexadecyloxy) phenyl] amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester
In a solution of 3-methoxy-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid (0.97 g, 4.6 mmol) in ethyl acetate (10 mL), 3-hexadecyloxyphenylamine synthesized in Example 42b (0.67 g, 2.0 mmol), triethylamine (0.56 mL, 4.0 mmol) and 50% 2,4,6-tripropyl-2,4,6-trioxo-1,3,5,2,4,6-trioxatrifos Holinan (T3P) -ethyl acetate solution (3.1 mL, 5.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
Water, ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed successively with dilute aqueous potassium hydrogen sulfate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1, V / V), and the resulting solid was collected by filtration and washed with hexane to give the title compound (448 mg, yield 43%). Obtained as a solid.
[0369]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.20-1.39 (24H, m), 1.39-1.48 (2H, m), 1.73- 1.81 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.24 (1H, s), 6.70 (1H, dd, J = 1.8, 8.3 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.00-7.04 (1H, m), 7.10 (1H, t, J = 8) .3 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.33-7.37 (3H, m), 8.36 (1H, brs).
(43b) 3- [3- (hexadecyloxy) phenyl] amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
3- [3- (hexadecyloxy) phenyl] amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester synthesized in Example 43a (448 mg, 0.85 mmol), 1,4-dioxane (9 mL), 1N -Using aqueous sodium hydroxide solution (1.7 mL, 1.7 mmol) and according to the method described in Example 25e, the title compound (249 mg, yield 57%) was obtained as a solid.
[0370]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.18-1.35 (24H, m), 1.35-1.44 (2H, m), 1.66- 1.73 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.5 Hz), 5.40 (1H, s), 6.67 (1H, dd, J = 1.4, 7.9 Hz) ), 6.96-7.04 (3H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30-7. .36 (3H, m), 10.39 (1H, brs).
MS (FAB) m / z: 512 (M + H) + .
[0371]
Example 44 3-[(4-Hexadecyloxy) phenyl] amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
(44a) 3- [4- (hexadecyloxy) phenyl] amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester
3-methoxy-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid (0.55 g, 2.6 mmol), 4-hexadecyloxyphenylamine (0.67 g, 2.0 mmol) synthesized in Example 40b, oxalyl chloride (0.3 mL, 3.4 mmol), DMF (catalytic amount), THF (12 mL), and DMA (7 mL) according to the method described in Example 25d and the title compound (230 mg, 22% yield). Was obtained as a solid.
[0372]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.89 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.24-1.39 (24H, m), 1.39-1.49 (2H, m), 1.73- 1.82 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.25 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.4). , 8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, brs).
(44b) 3- [4- (hexadecyloxy) phenyl] amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
3- [4- (hexadecyloxy) phenyl] amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester synthesized in Example 44a (230 mg, 0.44 mmol), THF (5 mL), 1N sodium hydroxide The title compound (116 mg, yield 52%) was obtained as a solid using the aqueous solution (0.88 mL, 0.88 mmol) according to the method described in Example 25e.
[0373]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.18-1.34 (24H, m), 1.34-1.43 (2H, m), 1.63- 1.73 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.5 Hz), 5.37 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6. 97-7.04 (3H, m), 7.33 (2H, dd, J = 7.5, 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 9.0 Hz), 10.27 (1H , S).
MS (FAB) m / z: 512 (M + H) + .
[0374]
Example 45 2- (2-Methylquinolin-8-yl) oxy-3- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] amino-3-oxopropionic acid
(45a) [(2-methylquinolin-8-yl) oxy] malonic acid diethyl ester
Sodium hydride (1.5 g, 35 mmol) was added to a solution of 8-hydroxyquinaldine (5.0 g, 31 mmol) in DMF (90 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. (5.1 mL, 31 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours and left to stand overnight.
Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration to obtain the title compound (7.5 g, yield 76%) as an oil.
[0375]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.33 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.71 (3H, s), 4.11-4, 39 (4H, m), 5.88 (1H, s) , 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.4 Hz).
MS (FAB) m / z: 318 (M + H) + .
(45b) 3-ethoxy-2- (2-methylquinolin-8-yl) oxy-3-oxopropionic acid hydrochloride
Potassium hydroxide (428 mg, 7.6 mmol) was added to a solution of [(2-methylquinolin-8-yl) oxy] malonic acid diethyl ester (2.4 g, 7.6 mmol) in ethanol (10 mL) synthesized in Example 45a. Was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours and left overnight.
Water was added to the reaction solution, the aqueous phase was washed with ethyl ether, 1N-aqueous hydrochloric acid (20 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred. 0.6 g, yield 62%) as a solid.
[0376]
1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.08 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.91 (1H) , S), 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7. 0.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.98 (1H, d, J = 8.6 Hz).
MS (FAB) m / z: 290 (M + H) + .
(45c) 2- (2-methylquinolin-8-yl) oxy-3- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] amino-3-oxopropionic acid ethyl ester
To a suspension of 4- (hexadecanoylamino) phenylamine trifluoroacetate (283 mg, 0.61 mmol) in DMA (2 mL) was added 3-ethoxy-2-[(2-methylquinoline synthesized in Example 45b. -8-yl) oxy] -3-oxopropionic acid hydrochloride (200 mg, 0.61 mmol), cyanophosphonic acid diethyl ester (0.17 mL, 1.1 mmol), triethylamine (0.43 mL, 3.1 mmol) It was added sequentially and stirred at room temperature for 1 hour.
Water was added to the reaction solution, and the resulting solid was collected by filtration and washed successively with water and IPE to obtain the title compound (312 mg, yield 82%) as a solid.
[0377]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.22-1.41 (27H, m), 1.67-1.77 (2H, m), 2.34 ( 2H, t, J = 7.5 Hz), 2.75 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.31 (1H, s), 7.26 (1H, s) d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8) .8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10 .86 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 618 (M + H) + .
(45d) 2- (2-methylquinolin-8-yl) oxy-3- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] amino-3-oxopropionic acid
Of 2- (2-methylquinolin-8-yl) oxy-3- [4- (hexadecanoylamino) phenyl] amino-3-oxopropionic acid ethyl ester (307 mg, 0.50 mmol) synthesized in Example 45c To a solution of 1,4-dioxane (3.5 mL) was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.0 mL, 1.0 mmol), and the title compound (230 mg, 79% yield) was obtained according to the method described in Example 25e. ) Was obtained as a solid.
[0378]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.2 Hz), 1.07-1.40 (24H, m), 1.52-1.63 (2H, m), 2.22- 2.32 (2H, m), 2.70 (3H, s), 5.57 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.43-7.63 ( 7H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.86 (1H, s), 10.56 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 590 (M + H) + .
[0379]
Example 46 3- (4-decyloxyphenyl) amino-2- (2-methoxybenzyl) -3-oxopropionic acid
(46a) (4-decyloxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester
(3-Hydroxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester (1.5 g, 7.2 mmol), DMF (15 mL), potassium carbonate (1.1 g, 8.0 mmol), 1-iododecane (2.8 mL, 13 mmol) The title compound (1.7 g, yield 67%) was obtained as a solid according to the method described in Example 25b.
[0380]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.2 Hz), 1.23-1.56 (14H, m), 1.51 (9H, s), 1.72-1.78 ( 2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.31 (1H, brs), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.24 (2H) , D, J = 8.7 Hz).
(46b) 4-decyloxyphenylamine
In a solution of (4-decyloxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester (1.7 g, 4.8 mmol) and methylene chloride (20 mL) synthesized in Example 46a, anisole (catalytic amount), trifluoroacetic acid (3.0 mL) were added. ) To give the title compound (1.2 g, yield 98%) as a solid according to the method described in Example 26e.
[0381]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.20-1.38 (12H, m), 1.38-1.47 (2H, m), 1.69- 1.78 (2H, m), 3.41 (2H, brs), 3.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6 .74 (2H, d, J = 8.3 Hz).
(46c) 3- (4-decyloxyphenyl) amino-2- (2-methoxybenzyl) -3-oxopropionic acid methyl ester
3-methoxy-2- (2-methoxybenzyl) -3-oxopropionic acid (430 mg, 1.8 mmol), 4-decyloxyphenylamine (300 mg, 1.2 mmol) synthesized in Example 46b, oxalyl chloride ( 0.20 mL, 2.3 mmol), DMF (catalytic amount), THF (11 mL), and DMA (3 mL) according to the method described in Example 25d to give the title compound (438 mg, yield 78%). Obtained as a solid.
[0382]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.27-1.38 (12H, m), 1.39-1.47 (2H, m), 1.71- 1.80 (2H, m), 3.24 (1H, dd, J = 7.9, 13.5 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 6.8, 13.5 Hz), 3.68 (3H, s), 3.74 (1H, dd, J = 6.8, 7.9 Hz), 3.82 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6 .81-6.89 (4H, m), 7.15 (1H, dd, J = 1.7, 7.9 Hz), 7.22 (1H, dt, J = 1.7, 7.9 Hz), 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.07 (1H, brs).
(46d) 3- [4- (decyloxy) phenyl] amino-2- (2-methoxybenzyl) -3-oxopropionic acid
3- (4-decyloxyphenyl) amino-2- (2-methoxybenzyl) -3-oxopropionic acid methyl ester (438 mg, 0.93 mmol) synthesized in Example 46c, 1,4-dioxane (10 mL), Using a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.9 mL, 1.9 mmol), the title compound (305 mg, yield 72%) was obtained as a solid according to the method described in Example 25e.
[0383]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.21-1.38 (12H, m), 1.38-1.47 (2H, m), 1.71- 1.80 (2H, m), 3.27 (1H, dd, J = 9.0, 13.5 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 5.9, 13.5 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 5.9, 9.0 Hz), 3.80 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, t, 7.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7. 20 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.27 (1H, dt, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.39 1H, br s).
MS (FAB) m / z: 456 (M + H) + .
[0384]
Example 47 Ethyl 2- (4-carboxyphenyloxy) -3- (4-hexadecyloxyphenyl) amino-3-oxopropionate
(47a) 4- (benzyloxycarbonyl) phenyloxymalonic acid diethyl ester
Example using 4-hydroxybenzoic acid benzyl ester (7.3 g, 32 mmol), sodium hydride (1.5 g, 34 mmol), chloromalonic acid diethyl ester (5.9 mL, 32 mmol), DMF (20 mL). According to the method described in 45a, the title compound (4.1 g, yield 34%) was obtained as an oil.
[0385]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.30 (6H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (4H, q, J = 7.1 Hz), 5.26 (1H, s), 5.34 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.31-7.44 (5H, m), 8.04 (2H, d, J = 9.0 Hz).
MS (FAB) m / z: 387 (M + H) + .
(47b) 2- (4-benzyloxycarbonylphenyl) oxy-3-ethoxy-3-oxopropionic acid
To a solution of 4- (benzyloxycarbonyl) phenyloxymalonic acid diethyl ester (1.1 g, 2.8 mmol) in 1,47-dioxane (8 mL) synthesized in Example 47a, a 1N-sodium hydroxide aqueous solution (8.0 mL). , 8.0 mmol), and the title compound (841 mg, yield 85%) was obtained as an oil according to the method described in Example 25e.
[0386]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.32 (1H, s), 5.34 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.32-7.44 (5H, m), 8.05 (2H, d, J = 8.7 Hz).
MS (FAB) m / z: 358 (M + H) + .
(47c) 2- (4-benzyloxycarbonylphenyl) oxy-3- (4-hexadecyloxyphenyl) amino-3-oxopropionic acid ethyl ester
4-hexadecyloxyphenylamine (600 mg, 1.8 mmol) synthesized in Example 40b, 2- [4- (benzyloxycarbonyl) phenyl] oxy-3-ethoxy-3-oxopropionic acid synthesized in Example 47b (841 mg, 2.4 mmol), oxalyl chloride (0.52 mL, 2.5 mmol), DMF (catalytic amount), THF (7 mL), DMA (7 mL) according to the method described in Example 25d. The title compound (521 mg, yield 43%) was obtained as a solid.
[0387]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.10-1.37 (27H, m), 1.39-1.48 (2H, m), 1.72- 1.80 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.28 (1H, s), 5. 35 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.34-7.46 (7H, m), 8.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.17 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 674 (M + H) + .
(47d) 2- (4-carboxyphenyloxy) -3- [4- (hexadecyloxy) phenyl] amino-3-oxopropionic acid ethyl ester
Ethyl acetate of 2- (4-benzyloxycarbonylphenyl) oxy-3-[(4-hexadecyloxyphenyl) amino] -3-oxopropionic acid ethyl ester (521 mg, 0.77 mmol) synthesized in Example 47c 10% palladium-carbon (52 mg) was added to a THF (1: 1, V / V, 8 mL) solution, and the title compound (433 mg, yield 93%) was obtained as a solid according to the method described in Example 25c. Was.
[0388]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.18-1.38 (27H, m), 1.39-1.48 (2H, m), 1.72- 1.81 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.32 (1H, s), 88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.11 (2H, d) , J = 9.0 Hz), 8.21 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 584 (M + H) + .
[0389]
Example 48 2- (4-carboxyphenyl) oxy-3- (4-hexadecyloxyphenyl) amino-3-oxopropionic acid
2- (4-carboxyphenyl) oxy-3- (4-hexadecyloxyphenyl) amino-3-oxopropionic acid ethyl ester (260 mg, 0.43 mmol) synthesized in Example 47d in 1,4-dioxane (3 mL) )) The solution was added with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.3 mL, 1.3 mmol), and the title compound (192 mg, yield 80%) was obtained as a solid according to the method described in Example 25e.
[0390]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.17-1.34 (24H, m), 1.35-1.43 (2H, m), 1.64-. 1.72 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.5 Hz), 5.50 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7. 06 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 10.33 (1H, s) ).
MS (FAB) m / z: 556 (M + H) + .
[0391]
Example 49 3- (4-Benzoylaminophenyl) amino-2-benzyl-3-oxopropionic acid ethyl ester
(49a) 3- (4-benzoylaminophenyl) amino-2-benzyl-3-oxopropionic acid ethyl ester
3- (4-Aminophenyl) -2-benzyl-3-oxopropionic acid ethyl ester (0.23 g, 0.75 mmol) was added to a DMA (3 mL) solution, and benzoic acid chloride (0.11 mL, 0.91 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 19 hours.
Water, ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed successively with a dilute aqueous potassium hydrogen sulfate solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The resulting solid was collected by filtration and washed with IPE to give the title compound (216 mg, yield 69%) as a solid.
[0392]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.12-3.16 (2H, m), 3.83 (1H, t, J = 7.7 Hz), 4. 10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.06-7.21 (1H, m), 7.23-7.31 (4H, m), 7.48 (2H, d, J = 8) 9.9 Hz), 7.48-7.60 (3H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.94 (2H, d, J = 7.1 Hz), 10.12 (1H, s), 10.20 (1H, s).
[0393]
Example 50 2-Fluoro-3- (4-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
(50a) (Fluoro) (phenyloxy) malonic acid dimethyl ester
To a solution of (phenyloxy) malonic acid dimethyl ester (1.3 g, 5.8 mmol) in THF (15 mL) was added sodium hydride (278 mg, 6.4 mmol) under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. 1-Fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium triflate (2.1 g, 6.1 mmol) was added to the reaction solution at the same temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours and left overnight.
Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed successively with 1N hydrochloric acid and water, then neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1, V / V) to give the title compound (1.1 g, yield 80%) as an oil.
[0394]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.83 (6H, s), 7.14-7.19 (3H, m), 7.29-7.33 (2H, m).
MS (EI) m / z: 242 (M) +.
(50b) 2-fluoro-3-methoxy-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
In a methanol (4 mL) solution of (fluoro) (phenyloxy) malonic acid dimethyl ester (1.1 g, 4.7 mmol) synthesized in Example 50a, methanol (4 mL) of potassium hydroxide (262 mg, 4.7 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
Water was added to the reaction solution, the aqueous phase was washed with ethyl ether, 1N-hydrochloric acid (5 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed with 1N hydrochloric acid and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration to obtain the title compound (988 mg, yield 93%) as an oil.
[0395]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.84 (3H, s), 7.16-7.20 (3H, m), 7.30-7.34 (2H, m).
MS (FAB) m / z: 228 (M) +.
(50c) 2-fluoro-3- (4-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester
Oxalyl chloride (0.14 mL, 1.6 mmol) was added to a solution of 2-fluoro-3-methoxy-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid (344 mg, 1.5 mmol) synthesized in Example 50b in THF (4 mL). ) Was added dropwise, DMF (catalytic amount) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 60 minutes. After the reaction solution was concentrated, the solution was again made to be a THF (4 mL) solution, and triethylamine (0.27 mL, 2.0 mmol) of 4- (hexadecanoylamino) phenylamine trifluoroacetate (600 mg, 1.3 mmol) -DMA (DMA) was used. (5 mL) was added dropwise to the mixed solution at room temperature, followed by stirring at the same temperature for 4 hours.
Water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added to the reaction solution, and the resulting solid was collected by filtration and washed sequentially with water and IPE to obtain the title object compound (631 mg, yield 87%) as a solid.
[0396]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.20-1.37 (24H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 2.35 ( 2H, t, J = 7.5 Hz), 3.78 (3H, s), 7.17-7.23 (3H, m), 7.33-7.37 (2H, m), 7.53 ( 4H, s), 8.34 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 557 (M + H) + .
(50d) 2-fluoro-3- (4-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
2-fluoro-3- (4-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester (631 mg, 1.1 mmol) synthesized in Example 50c in 1,4-dioxane (15 mL) )) A 1N aqueous sodium hydroxide solution (4.5 mL, 4.5 mmol) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
After concentrating the reaction solution, 1N-hydrochloric acid (5 mL) was added dropwise and the mixture was stirred. The resulting solid was collected by filtration, washed successively with water, ethyl acetate and IPE to give the title compound (280 mg, yield 46%) as a solid. As obtained.
[0397]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.18-1.27 (24H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 2.24 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 7.16-7.40 (5H, m), 7.53-7.58 (4H, m), 9.51 (1H, s), 9.86 ( 1H, s), 10.47 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 543 (M + H) + .
[0398]
Example 51 2-Fluoro-3- (3-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
(51a) N- (3-aminophenyl) hexadecanoylamide
Palmitic acid chloride (6.5 mL, 21 mmol) was added dropwise to a solution of 3-nitroaniline (3.0 g, 21 mmol) in DMA (70 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes.
Water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added to the reaction solution, and the resulting solid was collected by filtration, washed with water and IPE to obtain 3- (hexadecanoylamino) nitrobenzene (8.0 g, yield 100%). .
[0399]
To a solution of 3-hexadecanoylnitrobenzene (8.0 g, 21 mmol) in THF (80 mL) was added 10% palladium-carbon (800 mg), and the mixture was stirred under a hydrogen stream for 13 hours.
The catalyst was removed by filtration, concentrated, and the resulting solid was collected by filtration and washed with IPE and ethyl acetate to give 3- (hexadecanoylamino) phenylamine (5.5 g, yield 77%) as a solid.
[0400]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.08-1.36 (24H, m), 1.53-1.56 (2H, m), 2.23 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 5.00 (2H, brs), 6.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.87 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.92 (1H, s), 9.50 (1H, s).
MS (EI) m / z: 346 (M) +.
(51b) 2-fluoro-3- (3-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester
To a solution of 2-fluoro-3-methoxy-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid (450 mg, 2.0 mmol) synthesized in Example 50b in THF (3 mL), oxalyl chloride (0.18 mL, 2.1 mmol) was added. ) Was added dropwise, DMF (catalytic amount) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 60 minutes. After concentrating the reaction solution, it was again made into a THF (3 mL) solution, and added dropwise at room temperature to a DMA (3 mL) solution of 3- (hexadecanoylamino) phenylamine (342 mg, 0.99 mmol) synthesized in Example 51a. And stirred at room temperature for 1 hour.
Water, ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1, V / V) to give the title compound (483 mg, yield 88%) as an oil.
[0401]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.40 (24H, m), 1.68-1.73 (2H, m), 2.35 ( 3H, t, J = 7.5 Hz), 3.77 (3H, s), 7.19-7.42 (9H, m), 7.91 (1H, s), 8.42 (1H, s) .
MS (FAB) m / z: 557 (M + H) + .
(51c) 2-fluoro-3- (3-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
2-fluoro-3- (3-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester (483 mg, 0.87 mmol) prepared in Example 51b in 1,4-dioxane (6 mL) )) The solution was added with a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.0 mL, 1.0 mmol), and the title compound (283 mg, yield 60%) was obtained as a solid according to the method described in Example 50d.
[0402]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.3 Hz), 1.17-1.34 (24H, m), 1.50-1.61 (2H, m), 2.26- 2.30 (2H, m), 7.17-7.43 (9H, m), 8.01 (1H, s), 9.90 (1H, s), 10.57 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 543 (M + H) + .
[0403]
Example 52 2-Fluoro-3- (3-hexadecyloxyphenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
(52a) (3-hexadecyloxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester
Potassium carbonate (1.5 g, 11 mmol) and 1-iodohexadecane (3.5 mL, 11 mmol) were sequentially added to a DMA (20 mL) solution of (3-hydroxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester (2.1 g, 10 mmol). In addition, the mixture was stirred at 45 ° C for 3 hours, at 50 ° C for 9 hours, and further at 80 ° C for 7 hours.
Water and IPE were added to the reaction solution, and the resulting solid was collected by filtration and washed sequentially with water and IPE to obtain the title compound (3.7 g, 85%) as a solid.
[0404]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21-1.49 (26H, m), 1.52 (9H, s), 1.72-1.79 ( 2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.42 (1H, brs), 6.57 (1H, dd, J = 2.3, 8.2 Hz), 6 .80 (1H, dd, J = 1.5, 8.2 Hz), 7.09 (1H, brs), 7.15 (1H, t, J = 8.2 Hz).
(52b) 3-hexadecyloxyphenylamine
In a methylene chloride (60 mL) solution of (3-hexadecyloxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester (1.7 g, 6.2 mmol) synthesized in Example 52a, anisole (catalytic amount) and trifluoroacetic acid (4. 0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
After concentrating the reaction solution, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1, V / V) to give the title object compound (1.6 g, yield 56%) as a solid.
[0405]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.20-1.45 (26H, m), 1.71-1.78 (2H, m), 3.63 ( 2H, brs), 3.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.24 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.26-6.33 (2H, m), 7 .04 (1H, t, J = 8.1 Hz).
(52c) 2-fluoro-3- (3-hexadecyloxyphenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester
2-fluoro-3-methoxy-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid synthesized in Example 50b (0.30 g, 1.3 mmol) and 3-hexadecyloxyphenylamine synthesized in Example 52b (0 .40 g, 1.2 mmol) in ethyl acetate (4 mL) solution, triethylamine (0.33 mL, 2.4 mmol), 50% -1-propanephosphonic acid cyclic anhydride-ethyl acetate solution (0.93 mL, 1.6 mmol) ) And stirred at room temperature for 22 hours.
A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.The extracted organic phase was washed successively with a dilute potassium hydrogen sulfate aqueous solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. did. After purifying the residue by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 1, V / V), the obtained solid is suspended in IPE, the solid remaining as an impurity is filtered off, and the filtrate is concentrated. As a result, the title compound (0.29 g, yield 45%) was obtained as an oil.
[0406]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.21-1.46 (26H, m), 1.73-1.79 (2H, m), 3.78 ( 3H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 2.0, 8.7 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 1) .4, 8.0 Hz), 7.19-7.37 (7H, m), 8.31 (1H, s).
(52d) 2-fluoro-3- (3-hexadecyloxyphenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
1,4-dioxane of 2-fluoro-3- (3-hexadecyloxyphenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester (0.29 g, 0.53 mmol) obtained in Example 52c (6 mL), a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.1 mL, 1.1 mmol) was added to the solution, and the title compound (164 mg, yield 59%) was obtained as a solid according to the method described in Example 50d.
[0407]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.16-1.41 (26H, m), 2.49-2.51 (2H, m), 3.92 ( 2H, t, J = 6.5 Hz), 6.71-7.33 (6H, m), 7.39 (2H, t, J = 8.0 Hz), 10.48 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 530 (M + H) + .
[0408]
Example 53 2-fluoro-3- (4-hexadecyloxyphenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
(53a) (4-hexadecyloxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester
Potassium carbonate (1.5 g, 11 mmol) and 1-bromohexadecane (4.9 mL, 16 mmol) were sequentially added to a solution of (4-hydroxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester (2.1 g, 10 mmol) in DMA (20 mL). In addition, the title compound (3.0 g, yield 69%) was obtained as a solid according to the method described in Example 52a.
[0409]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.3 Hz), 1.21-1.37 (24H, m), 1.39-1.46 (2H, m), 1.51 ( 9H, s), 1.72-1.79 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.31 (1H, brs), 6.83 (2H, d) , J = 8.6 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz).
(53b) 4-hexadecyloxyphenylamine
To a solution of (4-hexadecyloxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester (3.0 g, 6.9 mmol) synthesized in Example 53a in methylene chloride (40 mL), anisole (catalytic amount) and trifluoroacetic acid (3. 0 mL) was sequentially added, and the title compound (1.6 g, yield 68%) was obtained as a solid according to the method described in Example 52b.
[0410]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21-1.35 (24H, m), 1.38-1.46 (2H, m), 1.71- 1.77 (2H, m), 3.20-3.53 (2H, brs), 3.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.6). 8 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.8 Hz).
(53c) 2-fluoro-3- (4-hexadecyloxyphenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester
2-fluoro-3-methoxy-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid synthesized in Example 50b (360 mg, 1.6 mmol), 4-hexadecyloxyphenylamine synthesized in Example 53b (400 mg, 1.0 mg). 2 mmol), oxalyl chloride (0.18 mL, 2.1 mmol), DMF (catalytic amount), THF (8 mL) and DMF (4 mL) according to the method described in Example 51b, according to the method described in Example 51b. , Yield 40%) as an oil.
[0411]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.21-1.37 (24H, m), 1.39-1.48 (2H, m), 1.71- 1.80 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7. 18-7.25 (3H, m), 7.35 (2H, dd, J = 7.2, 8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.24 (1H , Brs).
(53d) 2-fluoro-3- (4-hexadecyloxyphenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
2-Fluoro-3- (4-hexadecyloxyphenyl) amino-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester (260 mg, 0.48 mmol) obtained in Example 53c in 1,4-dioxane (5 mL) )) The solution was added with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.96 mL, 0.96 mmol), and the title compound (150 mg, yield 58%) was obtained as a solid according to the method described in Example 50d.
[0412]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.18-1.36 (24H, m), 1.38-1.48 (2H, m), 1.73- 1.80 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18-7.26 (3H, m ), 7.33 (2H, dd, J = 7.3, 8.6 Hz), 7.40 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, brs).
MS (FAB) m / z: 530 (M + H) + .
[0413]
Example 54 2-Fluoro-3- (4-hexadecyloxyphenyl) amino-2- (2-methoxybenzyl) -3-oxopropionic acid
(54a) 2-fluoro-3-methoxy-2- (2-methoxybenzyl) -3-oxopropionic acid tert-butyl ester
(2-Methoxybenzyl) malonic acid tert-butyl methyl ester (1.2 g, 4.1 mmol), sodium hydride (200 mg, 4.6 mmol), 1-fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium triflate (1. The title compound (0.54 g, 42% yield) was obtained as an oil using 3 g (4.5 mmol) and THF (15 mL) according to the method described in Example 50a.
[0414]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.43 (9H, s), 3.50 (1H, d, J = 5.7 Hz), 3.56 (1H, d, 4.6), 3.79 (3H, s) , 3.80 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.88 (1H, dt, J = 1.0, 7.6 Hz), 7.21-7. 25 (2H, m).
(54b) 2-fluoro-3-methoxy-2- (2-methoxybenzyl) -3-oxopropionic acid
Using tert-butyl (2-methoxybenzyl) malonic acid methyl ester synthesized in Example 54a (540 mg, 1.7 mmol), anisole (catalytic amount), trifluoroacetic acid (1.0 mL), and methylene chloride (6 mL). The title compound (425 mg, yield 96%) was obtained as an oil according to the method described in Example 52b.
[0415]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.56 (1H, d, J = 1.9 Hz), 3.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.78 (3H, s), 3.84 (3H, s) s), 6.86 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.90 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7. 24-7.28 (1H, m).
(54c) 2-fluoro-3- (4-hexadecyloxyphenyl) amino-2- (2-methoxybenzyl) -3-oxopropionic acid methyl ester
2-fluoro-3-methoxy-2- (2-methoxybenzyl) -3-oxopropionic acid (350 mg, 1.4 mmol) synthesized in Example 54b, 4-hexadecyloxyphenylamine synthesized in Example 53b ( 350 mg, 1.1 mmol), oxalyl chloride (0.17 mL, 2.0 mmol), DMF (catalytic amount), THF (8 mL) and DMA (3.5 mL) according to the method described in Example 51b. The title compound (449 mg, yield 75%) was obtained as a solid.
[0416]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.20-1.35 (24H, m), 1.42-1.51 (2H, m), 1.72- 1.77 (2H, m), 3.65 (1H, s), 3.71 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.73 (3H, s), 3.86 (3H, s) , 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.81-6.89 (2H, m), 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.21-7. 26 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.9 Hz).
MS (FAB) m / z: 572 (M + H) + .
(54d) 2-fluoro-3- (4-hexadecyloxyphenyl) amino-2- (2-methoxybenzyl) -3-oxopropionic acid
1,4- of 2-fluoro-3- (4-hexadecyloxyphenyl) amino-2- (2-methoxybenzyl) -3-oxopropionic acid methyl ester (442 mg, 0.77 mmol) synthesized in Example 54c To a dioxane (9 mL) solution was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.6 mL, 1.6 mmol), and the title compound (390 mg, yield 90%) was obtained as a solid according to the method described in Example 50d. .
[0417]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.36 (24H, m), 1.40-1.46 (2H, m), 1.73- 1.80 (2H, m), 3.48-3.71 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.80- 6.86 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 9) .0 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 5.7 Hz).
MS (FAB) m / z: 558 (M + H) + .
[0418]
Example 55 2- (4-carboxyphenyl) -2-fluoro-3- (4-hexadecyloxyphenyl) amino-3-oxopropionic acid
(55a) [(4-benzyloxycarbonylphenyl) oxy] malonic acid diethyl ester
Sodium hydride (1.5 g, 34 mmol) was added to a solution of 4-hydroxybenzoic acid benzyl ester (7.3 g, 32 mmol) in DMF (20 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After bromomalonic acid diethyl ester (5.9 mL, 32 mmol) was added dropwise to the reaction solution, the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes, further stirred at 50 ° C. for 30 minutes, and left overnight.
Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1, V / V) to give the title compound (4.1 g, yield 34%) as an oil.
[0419]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.30 (6H, t, J = 7.2 Hz), 4.32 (4H, q, J = 7.2 Hz), 5.26 (1H, s), 5.34 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.32-7.44 (5H, m), 8.04 (2H, d, J = 9.0 Hz).
MS (FAB) m / z: 387 (M + H) + .
(55b) [(4-benzyloxycarbonylphenyl) oxy] (fluoro) malonic acid diethyl ester
[(4-Benzyloxycarbonylphenyl) oxy] malonic acid diethyl ester (2.1 g, 5.3 mmol) synthesized in Example 55a, sodium hydride (255 mg, 5.8 mmol), 1-fluoro-2,4,4 According to the method described in Example 50a, using 6-trimethylpyridinium triflate (1.7 g, 5.8 mmol) and THF (16 mL), the title compound (1.0 g, yield 48%) was obtained as an oil. Obtained.
[0420]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.25 (6H, t, J = 7.1 Hz), 4.30 (4H, q, J = 7.1 Hz), 5.34 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.34-7.45 (5H, m), 8.04 (2H, d, J = 8.9 Hz).
MS (FAB) m / z: 405 (M + H) + .
(55c) 2- (4-benzyloxycarbonylphenyl) oxy-3-ethoxy-2-fluoro-3-oxopropionic acid
[N- (4-benzyloxycarbonylphenyl) oxy] (fluoro) malonic acid diethyl ester (1.0 g, 2.5 mmol) synthesized in Example 55b was added to a solution of 1,4-dioxane (7 mL) in 1N-sodium hydroxide. An aqueous solution (2.6 mL) was added, and the title compound (881 mg, yield 93%) was obtained as an oil according to the method described in Example 50d.
[0421]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.35 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33-7.45 (5H, m), 8.05 (2H, d, J = 8.6 Hz).
MS (FAB) m / z: 377 (M + H) + .
(55d) 2- (4-benzyloxycarbonylphenyl) oxy-2-fluoro-3- (4-hexadecyloxyphenyl) amino-3-oxopropionic acid ethyl ester
2- (4-benzyloxycarbonylphenyl) oxy-3-ethoxy-2-fluoro-3-oxopropionic acid (521 mg, 1.4 mmol) synthesized in Example 55c, 4-hexadecyloxy synthesized in Example 53b The method described in Example 51b using phenylamine (385 mg, 1.2 mmol), oxalyl chloride (0.13 mL, 1.5 mmol), DMF (catalytic amount), THF (4 mL) and DMA (4 mL). In accordance with the above, the title compound (261 mg, yield 33%) was obtained as a solid.
[0422]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20-1.40 (24H, m), 1. 40-1.46 (2H, m), 1.73-1.80 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7) .1 Hz), 5.35 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.35-7.51 (5H, m), 8.07 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.19 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 692 (M + H) + .
(55e) 2- (4-carboxyphenyl) -2-fluoro-3- (4-hexadecyloxyphenyl) amino-3-oxopropionic acid ethyl ester
Of 2- (4-benzyloxycarbonylphenyl) oxy-2-fluoro-3- (4-hexadecyloxyphenyl) amino-3-oxo-propionic acid ethyl ester (261 mg, 0.38 mmol) synthesized in Example 55d To a mixed solution of ethyl acetate-THF (1: 1, V / V, 4 mL) was added 10% palladium-carbon (26 mg), and the mixture was stirred under a hydrogen stream for 1 hour. The catalyst was removed by filtration and concentrated to give the title compound (223 mg, yield 98%). This compound was used for the next reaction without further purification.
[0423]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26-1.36 (24H, m), 1. 41-1.45 (2H, m), 1.75-1.79 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7) .1 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8. .10 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.19 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 602 (M + H) + .
(55f) 2- (4-carboxyphenyl) -2-fluoro-3- (4-hexadecyloxyphenyl) amino-3-oxopropionic acid
1,4- of 2- (4-carboxyphenyl) -2-fluoro-3- (4-hexadecyloxyphenyl) amino-3-oxopropionic acid ethyl ester (223 mg, 0.37 mmol) synthesized in Example 55e A 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.1 mL, 1.1 mmol) was added to a dioxane (3 mL) solution, and the title compound (173 mg, yield 81%) was obtained as a solid according to the method described in Example 50d. .
[0424]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.9-1.41 (26H, m), 1.65-1.72 (2H, m), 3.93 ( 2H, t, J = 6.5 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J) = 9.1 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.5 Hz), 10.50 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 573 (M) +.
[0425]
Example 56 2-Benzyl-2-fluoro-3- (4-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxopropionic acid
(56a) (Benzyl) (fluoro) malonic acid diethyl ester
Using benzylmalonic acid diethyl ester (3.0 g, 12 mmol), sodium hydride (575 mg, 13 mmol), 1-fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium triflate (5.2 g, 18 mmol), THF (60 mL). The title compound (2.9 g, yield 90%) was obtained as an oil according to the method described in Example 50a.
[0426]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.24 (6H, t, J = 7.1 Hz), 3.47 (2H, d, J = 25.6 Hz), 4.24 (4H, q, J = 7.1 Hz), 7.24-7.31 (5H, m).
MS (EI) m / z: 269 (M + H) + .
(56b) 2-benzyl-2-fluoro-3-ethoxy-3-oxopropionic acid
To a solution of (benzyl) (fluoro) malonic acid diethyl ester (2.9 g, 11 mmol) in methanol (26 mL) synthesized in Example 56a, methanol (10 mL) of potassium hydroxide (602 mg, 4.7 mmol) was added. According to the method described in Example 50b, the title compound (2.5 g, yield 97%) was obtained as an oil.
[0427]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.50 (2H, d, J = 24.0 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.24-7.33 (5H, m).
MS (FAB) m / z: 241 (M) +.
(56c) 2-benzyl-2-fluoro-3- (4-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxopropionic acid methyl ester
2-benzyl-2-fluoro-3-ethoxy-3-oxopropionic acid (1.1 g, 4.5 mmol) synthesized in Example 56b, 4-hexadecyloxyphenylamine (1.0 mg) synthesized in Example 53b 3.0 mmol), oxalyl chloride (0.42 mL, 4.8 mmol), DMF (catalytic amount), THF (9 mL), and DMA (10 mL) according to the method described in Example 51b. The compound (1.3 g, yield 78%) was obtained as a solid.
[0428]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21-1.40 (27H, m), 1.40-1.45 (2H, m), 1.72- 1.77 (2H, m), 3.47-3.70 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.5 Hz) ), 6.82 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.26-7.29 (7H, m), 7.73 (1H, d, J = 6.2 Hz).
MS (FAB) m / z: 556 (M + H) + .
(56d) 2-benzyl-2-fluoro-3- (4-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxopropionic acid
2-benzyl-2-fluoro-3- (4-hexadecanoylaminophenyl) amino-3-oxopropionic acid methyl ester (1.3 g, 2.3 mmol) synthesized in Example 56c was added to 1,4-dioxane ( To the solution (7 mL) was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (4.7 mL, 4.7 mmol), and the title compound (450 mg, yield 36%) was obtained as a solid according to the method described in Example 50d.
[0429]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.19-1.40 (26H, m), 1.64-1.71 (2H, m), 3.42- 3.57 (2H, m), 3.90 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.22-7.30 (5H, m ), 7.45-7.48 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.90 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (FAB) m / z: 528 (M + H) + .
[0430]
Example 57 3- (3-decyloxyphenyl) amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
(57a) (3-decyloxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of (3-hydroxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester (0.84 g, 4.0 mmol) in DMF (25 mL) was added potassium carbonate (1.1 g, 8.0 mmol) and 1-bromodecane (1.0 mL, 4 mL). .8 mmol), and the title compound (0.67 g, yield 48%) was obtained as an oil according to the method described in Example 52a.
[0431]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.24 to 1.35 (12H, m), 1.40 to 1.47 (2H, m), 1.51 ( 9H, s), 1.72-1.79 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.43 (1H, brs), 6.57 (1H, dd) , J = 2.2, 8.1 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, brs), 7.15 (1H, dJ = 8.1 Hz) . (57b) 3-decyloxyphenylamine
In a methylene chloride (15 mL) solution of (3-decyloxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester (0.67 g, 1.9 mmol) synthesized in Example 57a, anisole (catalytic amount), trifluoroacetic acid (1.5 mL) ) Was added, and the title compound (0.43 g, yield 90%) was obtained as a solid according to the method described in Example 52b.
[0432]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.27-1.34 (12H, m), 1.41-1.45 (2H, m), 1.71- 1.78 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.26-6.33 (3H, m), 7.04 (1H, t, J = 8.0 Hz) ).
(57c) 3- (3-decyloxyphenyl) amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropanoic acid methyl ester
2-fluoro-3-methoxy-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid (0.25 g, 1.1 mmol) synthesized in Example 50b, 3-decyloxyphenylamine (0.27 g) synthesized in Example 57b , 1.1 mmol), oxalyl chloride (0.18 mL, 2.1 mmol), DMF (catalytic amount), THF (20 mL), and DMA (10 mL) according to the method described in Example 51b. The compound (0.16 g, yield 32%) was obtained as an oil.
[0433]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.19-1.54 (14H, m), 1.73-1.80 (2H, m), 3.78 ( 3H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19-7.34 (7H, m), 8.31 (1H, brs).
(57d) 3- (3-pentyloxyphenyl) amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropanoic acid
3- (3-decyloxyphenyl) amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropanoic acid methyl ester (0.16 g, 0.35 mmol) obtained in Example 57c in 1,4-dioxane ( To the solution (10 mL) was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.44 mL, 0.44 mmol), and the title compound (0.12 g, 86% yield) was obtained as a solid according to the method described in Example 50d. .
[0434]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.11-1.48 (14H, m), 1.73-1.80 (2H, m), 3.95 ( 2H, t, J = 6.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19-7.37 (7H , M), 8.32 (1H, brs).
MS (FAB) m / z: 446 (M + H) + .
[0435]
Example 58 3- (4-decyloxyphenyl) amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
(58a) (4-decyloxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of (3-hydroxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester (1.5 g, 7.2 mmol) in DMF (15 mL), potassium carbonate (1.1 g, 8.0 mmol), 1-bromodecane (2.8 mL, 13 mmol) ) Were sequentially added, and the title compound (1.7 g, yield 67%) was obtained as a solid according to the method described in Example 52a.
[0436]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.2 Hz), 1.23-1.56 (14H, m), 1.51 (9H, s), 1.72-1.78 ( 2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.31 (1H, brs), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.24 (2H) , D, J = 8.7 Hz).
(58b) 4-decyloxyphenylamine
To a solution of (4-decyloxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester (1.7 g, 4.8 mmol) synthesized in Example 58a in methylene chloride (20 mL), anisole (catalytic amount), trifluoroacetic acid (3.0 mL) ) Was added, and the title compound (1.2 g, yield 98%) was obtained as a solid according to the method described in Example 52b.
[0437]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.21-1.78 (16H, m), 3.41 (2H, brs), 3.87 (2H, t) , J = 6.6 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.3 Hz).
(58c) 3- (4-decyloxyphenyl) amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropanoic acid methyl ester
2-fluoro-3-methoxy-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid (0.30 g, 1.3 mmol) synthesized in Example 50b, 4-decyloxyphenylamine (0.25 g) synthesized in Example 58b , 1.0 mmol), oxalyl chloride (0.16 mL, 1.8 mmol), DMF (catalytic amount), THF (7 mL), and DMA (3 mL) according to the method described in Example 51b. The compound (0.20 g, 43% yield) was obtained as an oil.
[0438]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.22-1.48 (14H, m), 1.71-1.80 (2H, m), 3.78 ( 3H, s), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18-7.23 (3H, m), 7. 34 (2H, dd, J = 7.2, 8.7 Hz), 7.46 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.24 (1H, brs).
(58d) 3- (4-pentyloxyphenyl) amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropanoic acid
3- (4-decyloxyphenyl) amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropanoic acid methyl ester (0.20 g, 0.44 mmol) obtained in Example 58c in 1,4-dioxane ( To the solution (4 mL) was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.87 mL, 0.87 mmol), and the title compound (99 mg, yield 51%) was obtained as a solid according to the method described in Example 50d.
[0439]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.86 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.21-1.42 (14H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 3.92 ( 2H, t, J = 6.5 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.18 (2H, d, 8) .4 Hz), 7.26 (2H, dd, J = 7.4, 8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.28 (1H, br s).
MS (FAB) m / z: 446 (M + H) + .
[0440]
Example 59 2-Fluoro-3-oxo-3- (3-pentyloxyphenyl) amino-2-phenyloxypropionic acid
(59a) (3-pentyloxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of (3-hydroxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester (0.99 g, 4.7 mmol) in DMF (20 mL), potassium carbonate (1.3 g, 9.5 mmol), 1-bromopentane (0.70 mL, 5.6 mmol) was sequentially added, and the title compound (0.12 g, yield 88%) was obtained as a solid according to the method described in Example 52a.
[0441]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.92 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.36-1.45 (4H, m), 1.52 (9H, s), 1.75-1.78 ( 2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.43 (1H, brs), 6.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.80 (1H) , D, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, brs), 7.15 (1H, dJ = 8.1 Hz).
(59b) 3-pentyloxyphenylamine
In a methylene chloride (20 mL) solution of (3-pentyloxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester (1.2 g, 4.1 mmol) synthesized in Example 59a, anisole (catalytic amount), trifluoroacetic acid (2.0 mL) ) Were sequentially added, and the title compound (0.69 g, yield 93%) was obtained as an oil according to the method described in Example 52b.
[0442]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.92 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24-1.46 (4H, m), 1.72-1.79 (2H, m), 3.62 ( 2H, brs), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.24-6.32 (3H, m), 7.04 (1H, t, J = 8.0 Hz).
(59c) 2-fluoro-3-oxo-3- (3-pentyloxyphenyl) amino-2-phenyloxypropionic acid methyl ester
2-Fluoro-3-methoxy-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid synthesized in Example 50b (0.33 g, 1.4 mmol) 3-pentyloxyphenylamine synthesized in Example 59b (0.24 g, 1.3 mmol), oxalyl chloride (0.16 mL, 1.8 mmol), DMF (catalytic amount), THF (20 mL), and DMF (10 mL) according to the method described in Example 51b according to the method described in Example 51b. (0.28 g, 54% yield) as an oil.
[0443]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.93 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 to 1.51 (4H, m), 1.74-1.80 (2H, m), 3.78 ( 3H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19-7.26 (4H, m), 7.33-7.37 (3H, m), 8.31 (1H, s).
(59d) 2-fluoro-3-oxo-3- (3-pentyloxyphenyl) amino-2-phenyloxypropionic acid
1,4-dioxane of 2-fluoro-3-oxo-3- (3-pentyloxyphenyl) amino-2-phenyloxypropionic acid methyl ester (0.28 g, 0.72 mmol) obtained in Example 59c ( To the solution (10 mL) was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.85 mL, 0.85 mmol), and the title compound (91 mg, yield 34%) was obtained as a solid according to the method described in Example 50d.
[0444]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.14-1.31 (4H, m), 1.61-1.64 (2H, m), 3.74 ( 2H, t, J = 6.5 Hz), 6.55-6.56 (1H, m), 6.82-6.86 (1H, m), 6.94-7.26 (5H, m), 8.96 (1H, brs).
MS (FAB) m / z: 376 (M + H) + .
[0445]
Example 60 2-Fluoro-3-oxo-3- (4-pentyloxyphenyl) amino-2-phenyloxypropionic acid
(60a) (4-pentyloxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester
To a solution of (4-hydroxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester (1.5 g, 7.2 mmol) in DMA (15 mL), potassium carbonate (1.1 g, 7.9 mmol), 1-bromopentane (1.7 mL, 1.8 mmol) were sequentially added, and the title compound (1.7 g, yield 86%) was obtained as a solid according to the method described in Example 52a.
[0446]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.92 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.34-1.50 (4H, m), 1.51 (9H, s), 1.73-1.80 ( 2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.31 (1H, brs), 6.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.24 (2H) , D, J = 8.9 Hz).
(60b) 4-pentyloxyphenylamine
To a solution of (4-pentyloxyphenyl) carbamic acid tert-butyl ester (1.7 g, 6.2 mmol) synthesized in Example 60a in methylene chloride (20 mL), anisole (catalytic amount), trifluoroacetic acid (2.0 mL) ) Were successively added, and the title compound (1.1 g, yield 100%) was obtained as an oil according to the method described in Example 52b.
[0447]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.92 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32-1.46 (4H, m), 1.71-1.78 (2H, m), 3.39 ( 2H, brs), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.9 Hz) .
(60c) 2-fluoro-3-oxo-3- (4-pentyloxyphenyl) amino-2-phenyloxypropionic acid methyl ester
2-fluoro-3-methoxy-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid (0.41 g, 1.3 mmol) synthesized in Example 50b, 4-pentyloxyphenylamine (0.25 g) synthesized in Example 60b 1.4 mmol), oxalyl chloride (0.22 mL, 2.5 mmol), DMF (catalytic amount), THF (9 mL), and DMA (3 mL) according to the method described in Example 51b. The compound (0.53 g, yield 98%) was obtained as an oil.
[0448]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.93 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35-1.46 (4H, m), 1.74-1.81 (2H, m), 3.78 ( 3H, s), 3.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.15-7.23 (3H, m), 7. 31-7.37 (2H, m), 7.46 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.25 (1H, s).
(60d) 2-fluoro-3-oxo-3- (4-pentyloxyphenyl) amino-2-phenyloxypropionic acid
1,4-dioxane of 2-fluoro-3-oxo-3- (4-pentyloxyphenyl) amino-2-phenyloxypropionic acid methyl ester (0.53 g, 1.4 mmol) obtained in Example 60c ( To the solution (10 mL) was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (2.7 mL, 2.7 mmol), and the title compound (0.36 g, yield 70%) was obtained as a solid according to the method described in Example 50d. .
[0449]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.93 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.34-1.47 (4H, m), 1.74-1.81 (2H, m), 3.93 ( 2H, t, J = 6.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.19-7.25 (3H, m), 7.32-7.38 (2H, m ), 7.39 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.28 (1H, brs).
MS (FAB) m / z: 376 (M + H) + .
[0450]
Example 61 2-Fluoro-3-oxo-3- (4-oxo-3-pentadecyl-3,4-dihydroquinazolin-6-yl) amino-2-phenyloxypropionic acid
(61a) 6-nitro-3-pentadecylquinazolin-4 (3H) -one
In a DMF (16 mL) solution of 6-nitroquinazolin-4 (3H) -one (1.0 g, 5.2 mmol), 1-bromopentadecane (2.0 mL, 6.8 mmol), potassium carbonate (1.5 g, 11 mmol) ) Were sequentially added, and the title compound (2.0 g, yield 95%) was obtained as a solid according to the method described in Example 52a.
[0451]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.93 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.25-1.46 (24H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 4.08 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.20 (1H, s), 8.58 (1H, dd, J = 8.9, 2) .6 Hz), 9.22 (1H, d, J = 2.6 Hz).
MS (FAB) m / z: 402 (M + H) + .
(61b) 6-amino-3-pentadecylquinazolin-4 (3H) -one
To a mixed solution of 6-nitro-3-pentadecylquinazolin-4 (3H) -one (1.4 g, 3.5 mmol) synthesized in Example 61a in ethyl acetate-THF (7: 2, V / V, 45 mL). Then, 10% palladium-carbon (140 mg) was added, and the mixture was stirred for 2 hours under a hydrogen stream. The catalyst was filtered off, concentrated, and the resulting solid was washed with IPE to give the title compound (825 mg, yield 63%) as a solid.
[0452]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.20-1.40 (24H, m), 1.73-1.81 (2H, m), 3.94- 3.99 (4H, m), 7.09 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.53 (1H, d) , J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 372 (M + H) + .
(61c) 2-fluoro-3-oxo-3- (4-oxo-3-pentadecyl-3,4-dihydroquinazolin-6-yl) amino-2-phenyloxypropionic acid methyl ester
2-Fluoro-3-methoxy-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid synthesized in Example 50b (197 mg, 0.86 mmol), 6-amino-3-pentadecylquinazoline-4 synthesized in Example 61b ( The method described in Example 51b using 3H) -one (200 mg, 0.54 mmol), oxalyl chloride (80 μL, 0.92 mmol), DMF (catalytic amount), THF (2 mL), DMA (2 mL). In accordance with the above, the title compound (155 mg, yield 50%) was obtained as a solid.
[0453]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.35 (24H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 3.79 ( 3H, s), 3.99 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.20-7.26 (3H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.73 ( 1H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (1H, s), 8.22-8.27 (2H, m), 8.61 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 582 (M + H) + .
(61d) 2-fluoro-3-oxo-3- (4-oxo-3-pentadecyl-3,4-dihydroquinazolin-6-yl) amino-2-phenyloxypropionic acid
2-Fluoro-3-oxo-3- (4-oxo-3-pentadecyl-3,4-dihydroquinazolin-6-yl) amino-2-phenyloxypropionic acid methyl ester prepared in Example 61c (155 mg, 0 .27 mmol) in 1,4-dioxane (1 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.53 mL, 0.53 mmol), and the title compound (45 mg, yield) was prepared according to the method described in Example 50d. 30%) as a solid.
[0454]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.15-1.35 (24H, m), 1.60-1.72 (2H, m), 3.88- 3.98 (2H, m), 7.07-7.10 (1H, m), 7.20-7.27 (2H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7. 68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.07-8.12 (2H, s), 8.35 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.93 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 568 (M + H) + .
[0455]
Example 62 3- [3- [3-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
(62a) 3-[[3- (tert-butoxycarbonylamino) phenyl] oxy] benzoic acid methyl ester
To a suspension of 3- (3-aminophenyloxy) benzoic acid methyl ester hydrochloride (2.6 g, 9.9 mmol) in THF (30 mL), diisopropylethylamine (6.9 mL, 40 mmol), ditert-butyl dicarbonate Ester (2.4 g, 11 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours, 70 ° C for 7 hours, and 90 ° C for 4 hours.
After the reaction solution was concentrated, a diluted aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and ethyl acetate were added, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1, V / V) to obtain the title compound (2.57 g, yield 76%) as a solid.
[0456]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.50 (9H, s), 3.90 (3H, s), 6.48 (1H, brs), 6.66 (1H, dd, J = 1.5, 7.7 Hz) ), 7.10-7.12 (2H, m), 7.19-7.22 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.65 (1H, d) , J = 2.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.7 Hz).
(62b) 3- [3-[(tert-butoxycarbonylamino) phenyl] oxy] benzoic acid
To a solution of 3- [3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] phenyloxy] benzoic acid methyl ester (2.6 g, 7.5 mmol) synthesized in Example 62a in 1,4-dioxane (50 mL) was added 1N- An aqueous sodium hydroxide solution (15 mL, 15 mmol) was added, and the title compound (2.4 g, yield 97%) was obtained as a solid according to the method described in Example 50d.
[0457]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.50 (9H, s), 6.57 (1H, brs), 6.68 (1H, dd, J = 2.3, 8.0 Hz), 7.09-7.13 (2H, m), 7.23-7.27 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7. .82 (1H, dt, J = 2.4, 7.7 Hz).
(62c) 3- [3-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylcarbamic acid tert-butyl ester
To a solution of 3- [3- (tert-butoxycarbonylamino) phenyloxy] benzoic acid (0.66 g, 2.0 mmol) in THF (12 mL) synthesized in Example 62b, diphenylphosphoryl azide (0.65 mL, 3. 0 mmol), triethylamine (0.56 mL, 4.0 mmol) and 1-benzhydrylpiperazine (0.56 g, 2.2 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
After concentrating the reaction solution, water, ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed with a diluted aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 1-3: 1-methylene chloride: ethyl acetate = 3: 1, V / V) to give the title compound (1.0 g, yield 89) %).
[0458]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.48 (9H, s), 2.25-2.50 (4H, m), 3.41 (2H, br s), 3.72 (2H, br s), 4.24 (1H, s), 6.45 (1H, brs), 6.65 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.97-7.02 (2H, m), 7. 06-7.11 (3H, m), 7.18-7.33 (8H, m), 7.39-7.41 (4H, m).
(62d) 3- [3-[(4-benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylamine
3- [3-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylcarbamic acid tert-butyl ester synthesized in Example 62c (1.0 g, 1.8 mmol), anisole (catalytic amount) ), Trifluoroacetic acid (1.0 mL) and methylene chloride (20 mL) according to the method described in Example 52b to give the title object compound (0.72 g, yield 87%) as a solid.
[0459]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 2.26-2.49 (4H, m), 3.35-3.47 (2H, m), 3.58-3.78 (4H, m), 4.24 (1H, s), 6.31 (1H, s), 6.37 (1H, dd, J = 1.5, 7.9 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 1.5, 7.6 Hz), 6.99-7.02 (2H, m), 7.06-7.10 (2H, m), 7.18-7.20 (2H, m), 7.26-7.31 (5H, m ), 7.39-7.41 (4H, m).
(62e) 3- [3- [3-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester
2-fluoro-3-methoxy-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid (180 mg, 0.79 mmol) synthesized in Example 50b, 3- [3-[(4-benzhydryl) synthesized in Example 62d Piperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylamine (300 mg, 0.65 mmol), diphenylphosphoryl azide (0.21 mL, 0.97 mmol), triethylamine (0.18 mL, 1.3 mmol), THF (12 mL). The title compound (100 mg, 23% yield) was obtained as a solid according to the method described in Example 62c.
[0460]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 2.22-2.39 (4H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.53-3.69 (2H, m), 4.34 (1H, m) s), 6.84 (1H, dd, J = 2.0, 7.5 Hz), 6.96 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.08-7.52 (21H, m), 10.79 (1H, s).
(62f) 3- [3- [3-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
3- [3- [3-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid synthesized in Example 62e To a solution of methyl ester (100 mg, 0.15 mmol) in 1,4-dioxane (2 mL) was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.30 mL, 0.30 mmol), and the title object was obtained according to the method described in Example 50d. The compound (48 mg, yield 49%) was obtained as a solid.
[0461]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 2.12-2.39 (4H, m), 3.21-3.37 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.16 (1H, m) s), 6.62-6.65 (1H, m), 6.80-6.91 (2H, m), 6.92-7.03 (7H, m), 7.11-7.17 ( 4H, m), 7.21-7.26 (5H, m), 7.33-7.35 (4H, m), 9.35 (1H, brs).
MS (FAB) m / z: 660 (M + H) + .
[0462]
Example 63 3- [4- [3-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
(63a) 3- [4- (tert-butoxycarbonylamino) phenyloxy] benzoic acid methyl ester
3- (4-aminophenyloxy) benzoic acid methyl ester hydrochloride (0.70 g, 2.5 mmol), ditert-butyl dicarbonate (0.60 g, 2.8 mmol), diisopropylethylamine (1.3 mL, 7 0.5 mmol) and THF (10 mL), and the title compound (0.81 g, yield 94%) was obtained as a solid according to the method described in Example 62a.
[0463]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.52 (9H, s), 3.89 (3H, s), 6.45 (1H, brs), 6.97 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7. 16 (1H, dd, J = 2.5, 8.2 Hz), 7.34-7.39 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.74 (1H , D, J = 7.7 Hz).
(63b) 3- [4- (tert-butoxycarbonylamino) phenyloxy] benzoic acid
To a solution of 3- [4- (tert-butoxycarbonylamino) phenyloxy] benzoic acid methyl ester (0.81 g, 2.4 mmol) synthesized in Example 63a in 1,4-dioxane (15 mL), 1N-hydroxylated An aqueous solution of sodium (4.7 mL, 4.7 mmol) was added, and the title compound (0.68 g, yield 88%) was obtained as a solid according to the method described in Example 50d.
[0464]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 1.48 (9H, s), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.5, 8.2 Hz), 7. 34 (1H, t, J = 2.5 Hz), 7.46-7.51 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.7 Hz), 9.39 (1H, br s) .
(63c) 4- [3-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylcarbamic acid tert-butyl ester
3- [4- (tert-butoxycarbonylamino) phenyloxy] benzoic acid (0.68 g, 2.1 mmol), 1-benzhydrylpiperazine (0.58 g, 2.3 mmol) synthesized in Example 63b, diphenyl According to the method described in Example 62c using phosphoryl azide (0.67 mL, 3.1 mmol), triethylamine (0.58 mL, 4.2 mmol) and THF (11 mL), the title compound (0.87 g, yield 74%) as a foam.
[0465]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.53 (9H, s), 2.24-2.36 (2H, m), 2.41-2.50 (2H, m), 3.32-3.48 (2H, m), 3.68-3.78 (2H, m), 4.25 (1H, s), 6.45 (1H, brs), 6.93-6.96 (4H, m), 7. 04 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.17-7.20 (2H, m), 7.25-7.34 (7H, m), 7.41 (1H, d, J = 7) .1 Hz).
(63d) 4- [3-[(4-benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylamine
4- [3-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylcarbamic acid tert-butyl ester synthesized in Example 63c (0.87 g, 1.5 mmol), anisole (catalytic amount) ), Trifluoroacetic acid (1.7 mL) and methylene chloride (10 mL) according to the method described in Example 52b to give the title object compound (644 mg, yield 90%) as a foam.
[0466]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 2.30 (2H, brs), 2.45 (2H, brs), 3.39 (2H, brs), 3.60 (2H, brs), 3.75 (2H) , Br s), 4.24 (1H, s), 6.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91-6. 93 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16-7.23 (2H, m), 7.25-7.29 (5H, m), 7. 39-7.40 (4H, m).
(63e) 3- [4- [3-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester
2-Fluoro-3-methoxy-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid synthesized in Example 50b (440 mg, 1.9 mmol), 4- [3-[(4-benzhydryl) synthesized in Example 63d Piperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylamine (644 mg, 1.4 mmol), oxalyl chloride (0.22 mL, 2.5 mmol), DMF (catalytic amount), THF (10 mL), DMA (7 mL) The title compound (705 mg, yield 75%) was obtained as a solid according to the method described in Example 51b.
[0467]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 2.27-2.40 (2H, m), 2.40-2.51 (2H, m), 3.38-3.48 (2H, m), 3.71-3. 81 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.63 (1H, s), 6.98-7.02 (3H, m), 7.08 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 7.18-7.41 (17H, m), 7.55 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.35 (1H, brs).
(63f) 3- [4- [3-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
3- [4- [3-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid synthesized in Example 63e To a solution of methyl ester (705 mg, 1.1 mmol) in 1,4-dioxane (20 mL) was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (2.1 mL, 2.1 mmol), and according to the method described in Example 50d. The compound (674 mg, yield 98%) was obtained as a solid.
[0468]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 2.25-2.42 (4H, m), 3.20-3.42 (4H, m), 4.39 (1H, brs), 6.90 (1H, brs) , 7.03-7.10 (4H, m), 7.18-7.25 (4H, m), 7.28-7.32 (4H, m), 7.38-7.44 (9H, m), 7.69 (2H, d, J = 9.0 Hz), 10.64 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 660 (M + H) + .
[0469]
Example 64 3- [4- [4-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
(64a) 4- [4- (tert-butoxycarbonylamino) phenyloxy] benzoic acid methyl ester
4- (4-aminophenyloxy) benzoic acid methyl ester (0.97 g, 4.0 mmol), ditert-butyl dicarbonate (0.96 g, 4.5 mmol), diisopropylethylamine (1.4 mL, 8.0 mmol) ) And THF (10 mL) to give the title compound (1.2 g, yield 86%) as a solid according to the method described in Example 62a.
[0470]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.53 (9H, s), 3.89 (3H, s), 6.48 (1H, brs), 6.94 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7. 01 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.9 Hz).
(64b) 4- [4- (tert-butoxycarbonylamino) phenyloxy] benzoic acid
In a solution of 4- [4- (tert-butoxycarbonylamino) phenyloxy] benzoic acid methyl ester (1.2 g, 3.4 mmol) in 1,4-dioxane (25 mL) synthesized in Example 64a, 1N-hydroxylation was performed. An aqueous sodium solution (6.9 mL, 6.9 mmol) was added, and the title compound (1.1 g, yield 94%) was obtained as a solid according to the method described in Example 50d.
[0471]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 1.48 (9H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.52 (2H, s) d, J = 8.9 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.43 (1H, brs).
(64c) 4- [4-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylcarbamic acid tert-butyl ester
4- [4- (tert-butoxycarbonylamino) phenyloxy] benzoic acid synthesized in Example 64b (0.66 g, 2.0 mmol), 1-benzhydrylpiperazine (0.56 g, 2.2 mmol), diphenyl According to the method described in Example 62c using phosphoryl azide (0.65 mL, 3.0 mmol), triethylamine (0.56 mL, 4.0 mmol), and THF (13 mL), the title compound (0.91 g, yield 81%) as a foam.
[0472]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.52 (9H, s), 2.30-2.51 (4H, m), 3.39-3.83 (4H, m), 4.26 (1H, s), 6 .44 (1H, brs), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (2H, t, J = 7) .3 Hz), 7.27 (4H, t, J = 7.3 Hz), 7.32-7.35 (4H, m), 7.41 (4H, d, J = 7.3 Hz).
(64d) 4- [4-[(4-benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylamine
4- [4-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylcarbamic acid tert-butyl ester synthesized in Example 64c (0.91 g, 1.6 mmol), anisole (catalytic amount) ), Trifluoroacetic acid (1.8 mL) and methylene chloride (10 mL) according to the method described in Example 52b to give the title compound (735 mg, yield 90%) as a foam.
[0473]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 2.27-2.51 (4H, m), 3.36-3.83 (6H, m), 4.25 (1H, s), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.18 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.25-7.32 (6H, m), 7.41 (4H, d, J = 7.3 Hz).
MS (FAB) m / z: 464 (M + H) + .
(64e) 3- [4- [4-[(4-benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester
2-Fluoro-3-methoxy-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid (160 mg, 0.70 mmol) synthesized in Example 50b, 4- [4-[(4-benzhydryl) synthesized in Example 64d Piperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylamine (230 mg, 0.5 mmol), oxalyl chloride (80 μL, 0.92 mmol), DMF (catalytic amount), THF (6 mL), DMA (5 mL) The title compound (240 mg, yield 72%) was obtained as a foam according to the method described in Example 51b.
[0474]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 2.28-2.53 (4H, m), 3.39-3.80 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.26 (1H, s), 6 .95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17-7.30 (9H, m), 7.35 (4H, t, J = 7.2 Hz), 7.41 (4H, d, J = 7.2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.37 (1H, br s).
MS (FAB) m / z: 674 (M + H) + .
(64f) 3- [4- [4-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
3- [4- [4-[(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid synthesized in Example 64e To a solution of methyl ester (240 mg, 0.36 mmol) in 1,4-dioxane (5 mL) was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.71 mL, 0.71 mmol), and the title was obtained according to the method described in Example 50d. The compound (202 mg, yield 86%) was obtained as a solid.
[0475]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 2.28-2.43 (4H, m), 3.18-3.68 (4H, m), 4.40 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J) = 8.7 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18-7.24 (5H, m), 7.31 (4H, t, J = 7.6 Hz), 7. .37-7.40 (4H, m), 7.45 (4H, d, J = 7.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 9.0 Hz).
MS (FAB) m / z: 660 (M + H) + .
[0476]
Example 65 2-Benzyl-3- [4- [4-[(4-benzylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxopropionic acid
(65a) 4- [4- (benzyloxycarbonylamino) phenyl] oxybenzoic acid methyl ester
To a mixed solution of 4- (4-aminophenyloxy) benzoic acid methyl ester (5.0 g, 21 mmol) in 1,4-dioxane-THF (2: 1, V / V, 90 mL) was added benzyl chloride carbonate (4.4 mL). , 31 mmol) and a 1M aqueous solution of sodium carbonate (41 mL, 41 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed with water, neutralized with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The resulting solid was collected by filtration and washed with IPE to give the title object compound (7.6 g, yield 99%) as a solid.
[0477]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.89 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.34-7.42 (7H, m), 7.98 (2H, d, J = 8.9 Hz).
MS (FAB) m / z: 377 (M) +.
(65b) 4-[(4-benzyloxycarbonylamino) phenyloxy] benzoic acid
1,4-Dioxane-THF (2: 1, V / V, 60 mL) of 4-[(4-benzyloxycarbonylamino) phenyloxy] benzoic acid methyl ester (7.6 g, 20 mmol) synthesized in Example 65a To the mixed solution was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (40 mL, 40 mmol), and the title compound (7.0 g, yield 95%) was obtained as a solid according to the method described in Example 50d.
[0478]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 5.17 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.33-7. 45 (6H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.86 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 363 (M) +.
(65c) 4- [4- (4-benzyloxycarbonylaminophenyl) oxy] benzoylpiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
To a solution of 4-[(4-benzyloxycarbonylaminophenyl) oxy] benzoic acid (2.0 g, 5.5 mmol) in DMA (17 mL) synthesized in Example 65b was added piperazinecarboxylic acid tert-butyl ester (1.0 g). 5.5 mmol), diethyl cyanophosphonic acid (1.6 mL, 9.9 mmol) and triethylamine (3.8 mL, 28 mmol) were added sequentially, and the title compound (2.9 g, (100% yield) as a solid.
[0479]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.47 (9H, s), 3.35-3.70 (8H, m), 5.21 (2H, s), 6.80 (1H, brs), 6.96 ( 2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34-7.43 (9H, m).
MS (FAB) m / z: 532 (M + H) + .
(65d) 4-[[4- (Piperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylcarbamic acid benzyl ester
4-[[4- (4-Benzyloxycarbonyl) amino] phenyloxy] benzoylpiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester synthesized in Example 65c (1.6 g, 3.0 mmol), anisole (catalytic amount) Using trifluoroacetic acid (3.0 mL) and methylene chloride (9 mL), the title compound (1.2 g, yield 92%) was obtained as a solid according to the method described in Example 52b.
[0480]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 2.75-2.95 (4H, m), 3.35-3.80 (4H, m), 5.21 (2H, s), 6.74 (1H, s), 6 .96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34-7.42 (9H, m).
MS (FAB) m / z: 432 (M + H) + .
(65e) 4-[[4- (benzylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylcarbamic acid benzyl ester
To a solution of 4-[[4- (piperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylcarbamic acid benzyl ester (1.6 g, 3.0 mmol) in ethanol (7 mL) synthesized in Example 65d, was added benzyl bromide (0 .58 mL, 4.9 mmol) and stirred at 60 ° C. for 3 hours.
The resulting solid was collected by filtration and washed with IPE and ethyl acetate to give the title compound (1.3 g, yield 100%) as a solid.
[0481]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 3.12-3.72 (8H, m), 4.38 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33-7.57 (15H, m).
MS (FAB) m / z: 522 (M + H) + .
(65f) 4- [4- [4- (benzylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylamine
To a solution of benzyl 4-[[4- (benzylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylcarbamate (1.6 g, 3.0 mmol) in acetonitrile (9 mL) synthesized in Example 65e was added iodotetramethyl. Silane (0.82 mL, 5.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
After concentrating the reaction solution, water was added, and the aqueous phase was washed with ethyl ether. A 1N aqueous solution of sodium hydroxide was added, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1, V / V) to give the title object compound (293 mg, yield 39%) as a solid.
[0482]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 2.35-2.53 (4H, m), 3.41-3.80 (8H, m), 6.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.87 ( 2H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.35 (7H, m).
MS (FAB) m / z: 388 (M + H) + .
(65 g) 2-benzyl-3- [4- [4- [4- (benzylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxopropionic acid ethyl ester
4- [4- [4- (benzylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylamine synthesized in Example 65f (100 mg, 0.26 mmol), 2-benzyl-2-fluoro synthesized in Example 56b Performed using -3-ethoxy-3-oxopropionic acid (81 mg, 0.34 mmol), oxalyl chloride (32 μL, 0.36 mmol), DMF (catalytic amount), THF (1 mL) and DMA (1 mL). According to the method described in Example 51b, the title compound (157 mg, yield 100%) was obtained as an oil.
[0483]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.35-2.56 (4H, m), 3.43-3.79 (8H, m), 4.31 ( 2H, q, J = 7.2 Hz), 6.95-6.99 (4H, m), 7.26-7.40 (14H, m), 7.85 (1H, d, J = 6.1 Hz) ).
MS (FAB) m / z: 610 (M + H) + .
(65h) 2-benzyl-3- [4- [4- [4- (benzylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxopropionic acid
2-benzyl-3- [4- [4- [4- (benzylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxopropionic acid ethyl ester synthesized in Example 65g ( To a solution of 157 mg (0.26 mmol) in 1,4-dioxane (1 mL) was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.52 mL, 0.52 mmol), and the title compound (100 mg) was prepared according to the method described in Example 50d. , 67% yield) as a solid.
[0484]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.35-2.56 (4H, m), 3.43-3.79 (8H, m), 4.31 ( 2H, q, J = 7.2 Hz), 6.95-6.99 (4H, m), 7.26-7.40 (14H, m), 7.85 (1H, d, J = 6.1 Hz) ).
MS (FAB) m / z: 582 (M + H) + .
[0485]
Example 66 3- [4- [4-[(4-benzylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
(66a) 3- [4- [4-[(4-benzylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester
4- [4- [4- (benzylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylamine (159 mg, 0.41 mmol) synthesized in Example 65f, 2-fluoro-3-methoxy synthesized in Example 50b Using -3-oxo-2-phenyloxypropionic acid (122 mg, 0.53 mmol), oxalyl chloride (50 μL, 0.57 mmol), DMF (catalytic amount), THF (2 mL) and DMA (2 mL) According to the method described in Example 51b, the title compound (164 mg, yield 67%) was obtained as an oil.
[0486]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 3.01 (3H, s), 3.40-3.79 (10H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.20-7.40 (12H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.38 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 598 (M + H) + .
(66b) 3- [4- [4-[(4-benzylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
3- [4- [4-[(4-benzylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester synthesized in Example 66a To a solution of (164 mg, 0.27 mmol) in 1,4-dioxane (2 mL) was added a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide (0.55 mL, 0.55 mmol), and the title compound was added according to the method described in Example 50d. 47 mg, 29% yield) as a solid.
[0487]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 3.30-3.67 (10H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7. 12-7.33 (13H, m), 7.64 (2H, d, J = 9.0 Hz), 10.36 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 584 (M + H) + .
[0488]
Example 67 2-Fluoro-3-oxo-3- [4- [4-[(4-pentylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-phenyloxypropionic acid
(67a) 4- [4- [4- (pentylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylcarbamic acid benzyl ester
1-iodopentane was added to a solution of 4-[[4- (piperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylcarbamic acid benzyl ester (1.1 g, 2.6 mmol) in ethanol (7 mL) synthesized in Example 65d. (0.67 mL, 5.1 mmol) and the title compound (1.3 g, yield 100%) was obtained as a solid according to the method described in Example 65e.
[0489]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.23-1.37 (4H, m), 1.58-1.68 (2H, m), 2.99− 3.38 (8H, m), 3.61-3.72 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 ( 2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33-7.54 (9H, m), 9.84 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 502 (M + H) + .
(67b) 4- [4- [4- (pentylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylamine
Iodine was added to a solution of benzyl 4- [4- [4- (pentylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylcarbamate (1.1 g, 2.2 mmol) in acetonitrile (10 mL) synthesized in Example 67a. Tetramethylsilane (0.94 mL, 6.6 mmol) was added, and the title compound (421 mg, yield 52%) was obtained as a solid according to the method described in Example 65f.
[0490]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.25-1.38 (2H, m), 1.45-1.53 (2H, m), 1.58- 1.70 (2H, m), 2.32-3.53 (6H, m), 3.40-3.81 (6H, m), 6.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz).
MS (FAB) m / z: 368 (M + H) + .
(67c) 2-fluoro-3-oxo-3- [4- [4- [4- (pentylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-phenyloxypropionic acid methyl ester
4- [4- [4- (Pentylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenylamine synthesized in Example 67b (223 mg, 0.61 mmol), 2-fluoro-3-methoxy synthesized in Example 50b Using -3-oxo-2-phenyloxypropionic acid (180 mg, 0.79 mmol), oxalyl chloride (74 μL, 0.85 mmol), DMF (catalytic amount), THF (3 mL) and DMA (3 mL) According to the method described in Example 51b, the title compound (253 mg, yield 72%) was obtained as an oil.
[0490]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.22-1.38 (2H, m), 1.45-1.54 (2H, m), 1.60- 1.66 (2H, m), 2.35-2.52 (4H, m), 3.01 (3H, s), 3.45-3.79 (4H, m), 3.79 (2H, m) s), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.21-7.24 (3H, m), 7.35 ( 2H, d, J = 7.2 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.39 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 578 (M + H) + .
(67d) 2-fluoro-3-oxo-3- [4- [4- [4- (pentylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-phenyloxypropionic acid
2-Fluoro-3-oxo-3- [4- [4- [4- (pentylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyloxy] phenyl] amino-2-phenyloxypropionic acid methyl ester synthesized in Example 67c To a solution of (253 mg, 0.44 mmol) in 1,4-dioxane (2 mL) was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.88 mL, 0.88 mmol), and the title compound was added according to the method described in Example 50d. (125 mg, 51% yield) as a solid.
[0492]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21-1.32 (4H, m), 1.54-1.63 (2H, m), 2.82- 3.30 (4H, m), 3.58-3.75 (6H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz) ), 7.17-7.19 (3H, m), 7.26-7.28 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (2H, d) , J = 9.0 Hz), 10.36 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 564 (M + H) + .
[0493]
Example 68 3- [3- [2- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] phenyl] amino-2-benzyl-2-fluoro-3-oxopropionic acid
(68a) 1-benzhydryl-4- (bromoacetyl) piperazine
To a solution of 1-benzhydrylpiperazine (2.0 g, 7.9 mmol) in methylene chloride (25 mL) was added bromoacetyl chloride (0.72 mL, 8.7 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes.
A 1N aqueous solution of sodium hydroxide and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed with water, washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration to obtain the title compound (3.0 g, yield 100%) as an oil. This compound was used for the next reaction without further purification.
[0494]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 2.41 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.47 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.52 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.83 (2H, s), 4.26 (1H, s), 7.19-7.23 (2H, m), 7.28- 7.31 (4H, m), 7.42 (4H, d, J = 7.1 Hz).
MS (FAB) m / z: 373 (M + H) + .
(68b) 1-benzhydryl-4-[(3-nitrophenyloxy) acetyl] piperazine
In a DMF (12 mL) solution of 1-benzhydryl-4- (bromoacetyl) piperazine (1.5 g, 4.0 mmol) synthesized in Example 68a, 3-nitrophenol (503 mg, 3.6 mmol), potassium carbonate (1 .1 g, 8.0 mmol) were sequentially added, and the title compound (1.7 g, yield 100%) was obtained as an oil according to the method described in Example 52a.
[0495]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 2.39-2.44 (4H, m), 3.55 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.64 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4. 26 (1H, s), 4.76 (2H, s), 7.20 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.26-7.30 (4H, m), 7.40-7. 46 (5H, m), 7.72 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.02 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 432 (M + H) + .
(68c) 3- [2- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] phenylamine
In a mixed solution of 1-benzhydryl-4-[(3-nitrophenyloxy) acetyl] piperazine (1.7 g, 3.6 mmol) synthesized in Example 68b in THF-methanol (4: 1, V / V, 15 mL). After adding nickel chloride hexahydrate (1.7 g, 7.2 mmol) at room temperature, sodium borohydride (548 mg, 15 mmol) was gradually added under ice-cooling, followed by stirring at the same temperature for 40 minutes.
Acetone (4.5 mL) and celite were added, and the mixture was stirred for 10 minutes, filtered through celite, water and ethyl acetate were added to the filtrate, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 3, V / V) to give the title compound (1.0 g, yield 69%) as a solid.
[0496]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 2.36-2.44 (4H, m), 3.56-3.30 (6H, m), 4.22 (1H, s), 4.60 (2H, s), 6 0.25-6.32 (3H, m), 7.03 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.25-7.29 (4H, m), 7.40 (4H, d, J = 7.1 Hz).
MS (FAB) m / z: 402 (M + H) + .
(68d) 3- [3- [2- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] phenyl] amino-2-benzyl-2-fluoro-3-oxopropionic acid ethyl ester
3- [2- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] phenylamine synthesized in Example 68c (300 mg, 0.75 mmol), 2-benzyl-2 synthesized in Example 56b Using -fluoro-3-ethoxy-3-oxopropionic acid (233 mg, 0.97 mmol), oxalyl chloride (90 μL, 1.1 mmol), DMF (catalytic amount), THF (2 mL) and DMA (2 mL) According to the method described in Example 51b, the title compound (378 mg, yield 83%) was obtained as an oil.
[0497]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.36-2.43 (4H, m), 3.49-3.69 (6H, m), 4.24 ( 1H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.63 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15-7.30 (14H, m), 7.41 (4H, d, J = 7.3 Hz).
MS (FAB) m / z: 624 (M + H) + .
(68e) 3- [3- [2- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] phenyl] amino-2-benzyl-2-fluoro-3-oxopropionic acid
Ethyl 3- [3- [2- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] phenyl] amino-2-benzyl-2-fluoro-3-oxopropionate synthesized in Example 68d To a solution of the ester (378 mg, 0.62 mmol) in 1,4-dioxane (2 mL) was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.2 mL, 1.2 mmol), and the title compound was prepared according to the method described in Example 50d. (66 mg, 18% yield) was obtained as a solid.
[0498]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 2.28-2.39 (4H, m), 3.27-3.60 (6H, m), 4.37 (1H, s), 4.74 (2H, s), 6 .63 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.15-7.32 (15H, m), 7.45 (4H, d, J = 7.9 Hz), 10.03 (1H, s) .
MS (FAB) m / z: 596 (M + H) + .
[0499]
Example 69 3- [3- [2- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
(69a) 3- [3- [2- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid ethyl ester
3- [2- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] phenylamine synthesized in Example 68c (200 mg, 0.50 mmol), 2-fluoro-3 synthesized in Example 50b Using -methoxy-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid (148 mg, 0.65 mmol), oxalyl chloride (61 μL, 0.70 mmol), DMF (catalytic amount), THF (2 mL) and DMA (2 mL). The title compound (197 mg, yield 65%) was obtained as a solid according to the method described in Example 51b.
[0500]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 2.33-2.46 (4H, m), 3.53-3.67 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.25 (1H, s), 4 .67 (2H, s), 6.77-6.79 (1H, m), 7.19-7.42 (18H, m), 8.35 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 612 (M + H) + .
(69b) 3- [3- [2- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
3- [3- [2- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid synthesized in Example 69a To a solution of ethyl ester (197 mg, 0.32 mmol) in 1,4-dioxane (2 mL) was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.64 mL, 0.64 mmol), and the title object was obtained according to the method described in Example 50d. The compound (115 mg, yield 60%) was obtained as a solid.
[0501]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 2.38-2.57 (4H, m), 3.50-3.64 (4H, m), 4.65 (1H, s), 4.79 (2H, s), 6 .68-6.73 (1H, m), 7.16-7.64 (18H, m), 8.86 (1H, s), 10.51 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 598 (M + H) + .
[0502]
Example 70 3- [4- [2- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
(70a) 1-benzhydryl-4-[(4-nitrophenyloxy) acetyl] piperazine
In a DMF (12 mL) solution of 1-benzhydryl-4- (bromoacetyl) piperazine (1.5 g, 4.0 mmol) synthesized in Example 68a, 4-nitrophenol (503 mg, 3.6 mmol), potassium carbonate (1 .1 g, 8.0 mmol) were successively added, and the title compound (1.6 g, yield 100%) was obtained as a solid according to the method described in Example 52a.
[0503]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 2.37-2.45 (4H, m), 3.51-3.65 (4H, m), 4.25 (1H, s), 4.78 (2H, s), 6 .99 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.19-7.31 (6H, m), 7.40 (4H, d, J = 7.1 Hz), 8.20 (2H, d, J = 9.3 Hz).
MS (FAB) m / z: 432 (M + H) + .
(70b) 4- [2- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] phenylamine
1-benzhydryl-4-[(4-nitrophenyloxy) acetyl] piperazine (1.5 g, 3.5 mmol) synthesized in Example 70a, nickel chloride hexahydrate (1.7 g, 7.0 mmol), hydrogen Using a mixed solution of sodium borohydride (526 mg, 14 mmol) and THF-methanol (4: 1, V / V, 15 mL) according to the method described in Example 68c, the title compound (921 mg, 66% yield). Was obtained as an oil.
[0504]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 2.32-2.45 (4H, m), 3.45 (2H, brs), 3.53-3.67 (4H, m), 4.22 (1H, s), 4.57 (2H, s), 6.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.29 (6H, m ), 7.40 (4H, d, J = 7.3 Hz).
MS (FAB) m / z: 401 (M) +.
(70c) 3- [4- [2- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester
4- [2- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] phenylamine synthesized in Example 70b (200 mg, 0.50 mmol), 2-fluoro-3 synthesized in Example 50b Using -methoxy-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid (148 mg, 0.65 mmol), oxalyl chloride (61 μL, 0.70 mmol), DMF (catalytic amount), THF (2 mL) and DMA (2 mL). The title compound (225 mg, yield 74%) was obtained as a solid according to the method described in Example 51b.
[0505]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 2.33-2.43 (4H, m), 3.54-3.66 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.23 (1H, s), 4 .65 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17-7.49 (17H, m), 8.36 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 612 (M + H) + .
(70d) 3- [4- [2- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
3- [4- [2- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethoxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid synthesized in Example 70c To a solution of methyl ester (225 mg, 0.37 mmol) in 1,4-dioxane (1.5 mL) was added a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.74 mL, 0.74 mmol), and according to the method described in Example 50d, The title compound (65 mg, yield 30%) was obtained as a solid.
[0506]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 2.27-2.45 (4H, m), 3.36-3.55 (4H, m), 4.65 (1H, s), 4.76 (2H, s), 6 .88 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.08-7.56 (18H, m), 10.43 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 598 (M + H) + .
[0507]
Example 71 3- [4-[(1-Benzhydrylpiperidin-4-yl) oxy] phenyl] amino-2-benzyl-2-fluoro-3-oxopropionic acid (71a) 4- (4- Nitrophenyloxy) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
To a solution of 4-hydroxy-1-piperidinecarboxylic acid tert-butyl ester (2.0 g, 10 mmol) in THF (25 mL), 4-nitrophenol (1.2 g, 8.3 mmol), triphenylphosphine (3.3 g, 13 mmol) and diethyl azodicarboxylate (2.0 mL, 13 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1, V / V) to obtain the title compound (2.0 g, yield 76%) as a solid.
[0508]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.75-1.83 (2H, m), 1.93-2.00 (2H, m), 3.35-3.42 (2H, s) m), 3.67-3.73 (2H, m), 4.58-4.63 (1H, m), 6.96 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.20 (2H, m). d, J = 9.2 Hz).
MS (FAB) m / z: 323 (M + H) + .
(71b) 4- (4-nitrophenyloxy) piperidine
In a methylene chloride (15 mL) solution of 4- (4-nitrophenyloxy) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.5 g, 4.7 mmol) synthesized in Example 71a, anisole (catalytic amount) Fluoroacetic acid (4.7 mL) was sequentially added, and the title compound (885 mg, yield 86%) was obtained as a solid according to the method described in Example 52b.
[0509]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.67-1.76 (2H, m), 2.02-2.06 (2H, m), 2.74-2.80 (2H, m), 3.13-3. 81 (2H, m), 4.47-4.53 (1H, m), 6.95 (2H, d, J = 9.3 Hz), 8.19 (2H, d, J = 9.3 Hz).
MS (EI) m / z: 222 (M) +.
(71c) 1-Benzhydryl-4- (4-nitrophenyloxy) piperidine A solution of 4- (4-nitrophenyloxy) piperidine (885 mg, 4.0 mmol) synthesized in Example 71b in DMF (12 mL) was added. Drill chloride (1.4 mL, 8.0 mmol) and potassium carbonate (1.1 g, 8.0 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 10 hours, and then sodium hydride (347 mg, 8.0 mmol) was added. After stirring at 70 ° C. for 3 hours, the mixture was left overnight.
Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was separated and extracted with ethyl acetate. The extracted organic phase was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated by filtration. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1, V / V) to give the title compound (693 mg, yield 45%) as an oil.
[0510]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.87-1.95 (2H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.27-1.32 (2H, m), 2.76-2. 79 (2H, m), 4.36 (1H, s), 4.46-4.51 (1H, m), 6.97 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.22-7. 26 (2H, m), 7.31-7.35 (4H, m), 7.47 (4H, d, J = 7.3 Hz), 8.22 (2H, d, J = 9.3 Hz).
MS (EI) m / z: 388 (M) +.
(71d) 4-[(1-benzhydrylpiperidin-4-yl) oxy] phenylamine
To a solution of 1-benzhydryl-4- (4-nitrophenyloxy) piperidine (870 mg, 2.2 mmol) synthesized in Example 71c in ethyl acetate (7 mL), 10% palladium-carbon (87 mg) was added, and the mixture was added with a hydrogen stream Stir for 3 hours.
The catalyst was removed by filtration, concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1, V / V) to obtain the title compound (534 mg, yield 67%) as a solid.
[0511]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.86-1.79 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.17-2.22 (2H, m), 2.76-2. 78 (2H, m), 3.46 (2H, brs), 4.12-4.20 (1H, m), 4.33 (1H, s), 6.65 (2H, d, J = 8) 6.8 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.24 (2H, m), 7.30-7.33 (4H, m), 7.46 (4H , D, J = 7.1 Hz).
MS (FAB) m / z: 359 (M + H) + .
(71e) 3- [4-[(1-Benzhydrylpiperidin-4-yl) oxy] phenyl] amino-2-benzyl-2-fluoro-3-oxopropionic acid ethyl ester
4-[(1-Benzhydrylpiperidin-4-yl) oxy] phenylamine synthesized in Example 71d (50 mg, 0.14 mmol), 2-benzyl-2-fluoro-3-ethoxy synthesized in Example 56b Described in Example 51b using -3-oxopropionic acid (44 mg, 0.18 mmol), oxalyl chloride (17 μL, 0.20 mmol), DMF (catalytic amount), THF (1 mL) and DMA (1 mL) According to the method described above, the title compound (43 mg, yield 55%) was obtained as a solid.
[0512]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.76-1.83 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.15 2.21 (2H, m), 2.67-2.74 (2H, m), 3.46-3.69 (2H, m), 4.22-4.31 (4H, m), 81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16-7.33 (13H, m), 7.41 (4H, d, J = 7.1 Hz), 7.71 (1H, d, J) = 6.5 Hz).
MS (FAB) m / z: 581 (M + H) + .
(71f) 3- [4-[(1-Benzhydrylpiperidin-4-yl) oxy] phenyl] amino-2-benzyl-2-fluoro-3-oxopropionic acid
3- [4-[(1-Benzhydrylpiperidin-4-yl) oxy] phenyl] amino-2-benzyl-2-fluoro-3-oxopropionic acid ethyl ester synthesized in Example 71e (67 mg, 0.1 mg). A 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.23 mL, 0.23 mmol) was added to a solution of 12 mmol) in 1,4-dioxane (1 mL), and the title compound (43 mg, yield 68) was added according to the method described in Example 50d. %) As a solid.
[0513]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 1.67-1.78 (2H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.20-2.38 (2H, m), 2.68-2. 75 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 4.30-4.56 (2H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7. 23-7.50 (18H, m), 9.98 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 553 (M + H) + .
[0514]
Example 72 3- [4-[(1-Benzhydrylpiperidin-4-yl) oxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
(72a) 3- [4-[(1-Benzhydrylpiperidin-4-yl) oxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester
4-[(1-Benzhydrylpiperidin-4-yl) oxy] phenylamine synthesized in Example 71d (100 mg, 0.28 mmol), 2-fluoro-3-methoxy-3-oxo synthesized in Example 50b Example 51b using 2-phenyloxypropionic acid (83 mg, 0.36 mmol), oxalyl chloride (34 μL, 0.39 mmol), DMF (catalytic amount), THF (1 mL) and DMA (1 mL) According to the method described, the title compound (88 mg, yield 56%) was obtained as a solid.
[0515]
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ 1.74-1.86 (2H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 2.13-2.24 (2H, m), 2.66-2. 77 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.23-4.29 (1H, m), 4.30 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 9. 0 Hz), 7.16-7.50 (17H, m), 8.24 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 569 (M + H) + .
(72b) 3- [4-[(1-Benzhydrylpiperidin-4-yl) oxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid
3- [4-[(1-Benzhydrylpiperidin-4-yl) oxy] phenyl] amino-2-fluoro-3-oxo-2-phenyloxypropionic acid methyl ester synthesized in Example 72a (88 mg, 0 .16 mmol) in 1,4-dioxane (1 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.31 mL, 0.31 mmol) was added, and the title compound (36 mg, yield) was prepared according to the method described in Example 50d. 42%) as a solid.
[0516]
1 1 H NMR (DMSO-d 6 , 1.83-1.98 (2H, m), 2.08-2.23 (2H, m), 2.73-3.15 (4H, m), 4.48-4. 60 (2H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14-7.80 (18H, m), 10.43 (1H, s).
MS (FAB) m / z: 555 (M + H) + .
[0517]
[Test example]
[0518]
[Test Example 1]
Preparation of PTP-1B enzyme
The nucleotide sequence of human PTP-1B cDNA is described in SEQ ID NO: 1 in the Sequence Listing. It is registered in GenBank, a gene database, with accession number NM 002827, and its amino acid sequence is described in SEQ ID NO: 2 in the sequence listing. Among them, in order to obtain a protein encoding the first to 321st amino acids including the active region, total RNA (total RNA) was extracted from the human liver cancer-derived cell line HepG2, and the reverse transcription polymerase chain was used as a template. A complementary DNA (cDNA) was obtained by a reaction (reverse transfer polymerase chain reaction, RT-PCR) method, this was incorporated into an Escherichia coli expression vector, expressed by Escherichia coli, and purified. Details are shown below.
(1-1) Obtaining total RNA from cell line HepG2
A cell line HepG2 (American Type Culture Collection HB-8065) was purchased from Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., and cultured in a tissue culture flask (BD Biosciences) having a culture area of 75 square centimeters. As a medium, a fetal bovine serum (manufactured by Hycron) is 10% by volume in a Dulbecco's modified Eagle medium (Gibco D-MEM, manufactured by Invitrogen Corporation), and an antibiotic solution [Antibiotic Antimycotic Solution, stabilized (100x), manufactured by Sigma Corporation] ] Was added at a volume ratio of 1%.
[0519]
The cells were cultured in a carbon dioxide incubator at 37 ° C. under 95% carbon dioxide for 3 days. When the cells had grown to a state of approximately half confluence, the medium in the flask was removed by suction, and ice-cooled phosphate buffered saline was added. After 10 ml of water (Gibco Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline, manufactured by Invitrogen) was added to wash the cells, the saline was removed by suction. Thereafter, 7.5 ml of Trizol reagent (Gibco TRIZOL reagent, manufactured by Invitrogen) was added to the cells in the flask, and pipetting was repeated, and the cells were allowed to stand at room temperature for about 5 minutes to dissolve the cells.
[0520]
This cell lysate was subjected to isopropyl alcohol precipitation, etc., while generally following the instructions for the Trizol reagent, to obtain RNA precipitates, which were dissolved in pure water and stored in a freezer at about minus 20 ° C. At this time, the RNA solution was 0.22 ml, and the absorbance at 260 nm of the sample which was partially taken and diluted 100-fold with pure water was 0.562. It was calculated that 39.5 μg / ml of RNA was present at an absorbance of 1, and the total RNA yield was 0.562 × 100 × 39.5 × 0.22 = 488 μg.
(1-2) cDNA cloning of PTP-1B
PTP-1B with reference to the method of Puius, YA, et al. (Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, Vol. 94, 13420-13425, 1997). The following two oligodeoxynucleotides were chemically synthesized by outsourcing to Amersham Pharmacia Biotech Inc. (Tokyo) as primers for amplification of cDNA by PCR.
5′-agctggatccatatggagatgaaaaaggagtt-3 ′ (primer No. 1: SEQ ID NO: 3 in sequence listing),
5'-acgcgaattctttaatttgtgtgggctccagggattcg-3 (Primer No. 2: SEQ ID NO: 4 in Sequence Listing).
Next, using the previously obtained HepG2 total RNA as a template, the primer No. 1 and primer no. Using 2 as a primer, PTP-1B cDNA was amplified by RT-PCR using Ready-To-Go RT-PCR Beads (Amersham Pharmacia Biotech). The reaction product was subjected to 1.5% agarose electrophoresis, the amplified fragment was cut out, purified, and cloned into a pCR2.1 vector plasmid (manufactured by Invitrogen Corporation). The amplified DNA fragment contains the nucleotide sequence from nucleotide number 73 to nucleotide number 1035 of SEQ ID NO: 1 in the sequence listing.
The nucleotide sequence of the PTP-1B cDNA cloned into the pCR2.1 vector plasmid is examined, and among the plasmid clones having the correct nucleotide sequence fragment, the BamHI cleavage site originally possessed by pCR2.1 is located at 3 'or later. A clone in which the PTP-1B complementary DNA was inserted in the direction was selected, and this was treated with the restriction enzymes NdeI and BamHI to generate a fragment containing the PTP-1B cDNA. This was purified by agarose electrophoresis, inserted into an Escherichia coli expression vector pET-11c (manufactured by Novagen, Inc.), which had been treated with NdeI and BamHI and purified, and cloned. As described above, pET-hPTP1B (1-321), which is a plasmid expressing a polypeptide consisting of amino acid No. 1 to amino acid No. 321 of SEQ ID NO: 2 in the sequence list of human PTP-1B in Escherichia coli, was constructed.
(1-3) Expression and purification of human PTP-1B (1-321) by Escherichia coli
Plasmid pET-hPTP1B (1-321) was transformed into E. coli strain BL21 DE3 (Novagen, Inc.) to obtain ampicillin (100 μg / ml) resistant bacteria. Culture was performed at 37 ° C. using 2 liters of 2 × YT medium (yeast extract 1%, tryptone 1.6%, sodium chloride 0.5%) containing ampicillin (100 μg / ml), and the OD 600 nm reached 0.6. At this time, the expression of the recombinant protein was induced by adding IPTG (Isopropyl β-D-Thiogalactoside) to 0.1 mM and further culturing at 37 ° C. for 6 hours.
[0521]
After the cells were collected by centrifugation (6,000 rpm, 15 minutes, 4 ° C.), 30 ml of a lysis buffer [20 mM TrisHCl (pH 7.5), 1 mM DTT, 1 mM EDTA, Complete protease inhibitor cocktail (Roche Diagnostics, 1 Tablets / 50 ml)]. The suspension is divided into four equal parts, placed in four 50 ml centrifuge tubes (Falcon 2070 tube), centrifuged at 5,000 rpm at 4 ° C. for 15 minutes, and the supernatant is discarded. In addition, the cells were suspended. This was stored in a minus 80 ° C. freezer.
[0522]
To one of the cryopreserved cell suspension tubes (for 500 ml of the culture solution), 22 ml of a lysis buffer was added, and the cells were disrupted by ultrasonic waves. The crushed liquid was centrifuged (14,000 rpm, 90 minutes, 4 ° C.), and the supernatant was filtered with a 0.45 μm filter. The filtrate was adsorbed to a HiTrap Q FF column (column volume: about 5 ml, Amersham Pharmacia Biotech Co., Ltd.), washed with buffer A [10 mM TrisHCl (pH 7.5), 1 mM DTT, 1 mM EDTA], and then washed with buffer A and Elution was performed with a linear NaCl gradient using buffer A containing 1 M NaCl.
A band of a protein having a molecular weight of about 37,000 was confirmed by SDS-PAGE in the eluate fraction corresponding to a calculated NaCl concentration of about 0.2 M to 0.33 M, and PTP-1B enzyme activity was confirmed. The active fraction (12.5 ml) was collected, dialyzed overnight against buffer B [10 mM MES (pH 6.5), 1 mM DTT, 1 mM EDTA], and then HiTrap CM FF column (column volume: about 1 ml, Amersham The mixture was adsorbed to Pharmacia Biotech Co., Ltd., washed with buffer B, and then eluted with a linear NaCl concentration gradient using buffer B and buffer B containing 1 M NaCl.
[0523]
A band of a protein having a molecular weight of about 37,000 was confirmed by SDS-PAGE in the eluate fraction corresponding to a calculated NaCl concentration of about 0.25 M to 0.4 M, and PTP-1B enzyme activity was confirmed. The active fraction (3 ml) was collected, applied to a HiLoad 26/60 Superdex 75 pg column (column volume: about 320 ml, Amersham Pharmacia Biotech Co., Ltd.), and treated with buffer C [10 mM Tris-HCl (pH 7.5), 3 mM DTT. , 0.2 mM EDTA]. The protein peak portion (18 ml) of the eluate was collected and concentrated by centrifugation using Centriprep-10 (Millipore).
[0524]
The solution of the obtained PTP-1B protein [PTP-1B (1-321)] was about 0.7 ml, the concentration was 25 mg / ml, and the yield was 18 mg. In mass spectrometry using a mass spectrometer Q-TOF2 manufactured by Micromass, the observed mass was 37310.5 ± 4.3 Da against the theoretical mass of 3731.75 Da.
[0525]
[Test Example 2]
Measurement of PTP-1B enzyme inhibitory activity
As a substrate for the PTP-1B enzyme reaction, a synthetic peptide consisting of the following amino acid sequence in which all three tyrosine groups are phosphorylated:
Thr-Arg-Asp-Ile-Tyr (PO 4 ) -Glu-Thr-Asp-Tyr (PO 4 ) -Tyr (PO 4 ) -Arg-Lys (SEQ ID NO: 5 in the sequence listing);
(Contracted by Shimadzu Research Institute, Inc. (Chiyoda-ku, Tokyo)). [This amino acid sequence is a sequence corresponding to amino acids 1142 to 1153 of the insulin receptor according to the amino acid number based on the report of Ullrich et al. (Nature, 313, 756-761, 1985). Genbank No .; In the amino acid sequence of the insulin receptor precursor registered in X02160, the amino acid sequence corresponds to No. 1169 to No. 1180. ]
The enzyme activity was measured by reacting the substrate peptide with the PTP-1B enzyme and quantifying the amount of inorganic phosphate released from the substrate by the reaction. The decrease in enzyme activity when the test compound was allowed to coexist during the enzyme reaction was defined as enzyme inhibitory activity. Specifically, the following method was used.
[0526]
A substrate peptide (contracted by Shimadzu Research Institute) is dissolved in a buffer solution consisting of 20 mM imidazole (pH 7.0), 50 mM NaCl, 5 mM DTT, and 2.5 mM EDTA to a concentration of 300 μM, and stored frozen. did.
[0527]
The PTP-1B solution obtained above was adjusted to 200 ng / ml with 20 mM imidazole (pH 7.0), 50 mM NaCl, 5 mM DTT, 2.5 mM
It was diluted with a buffer consisting of EDTA, 0.05% Nonidet P-40.
[0528]
Using a 96-well microtiter plate [Costar 3695 (half area), Corning Co.], buffer [20 mM imidazole (pH 7.0), 50 mM NaCl, 5 mM DTT, 2.5 mM EDTA] (39 μl), PTP- 1B enzyme solution (5 μl) and compound in DMSO (5 mM, 1 μl) were added. As a control, a solvent (DMSO, 1 μl) was added instead of the compound in DMSO. After pre-incubation at 37 ° C. for about 10 minutes, a substrate peptide solution (300 μM, 5 μl) was added, and the mixture was incubated at 37 ° C. for 10 minutes.
[0529]
Thereafter, in order to quantify the amount of released inorganic phosphoric acid, a malachite green solution (90 μl, manufactured by BIOMOL Research Laboratories, Inc.) was added to each well, and the mixture was left at room temperature for about 10 minutes. The absorbance was measured. Under these conditions, almost linearity was observed between the absorbance and the concentration of phosphoric acid when the absorbance was approximately in the range of 0.05 to 0.6 (phosphoric acid: about 0.05 to 1.0 nM / well).
[0530]
The PTP-1B inhibitory activity of the test compound was determined by the following formula.
[0531]
(Equation 1)
Inhibitory activity (%) =
[[Absorbance {in the presence of each compound (100 μM)]] / [absorbance (control)] x 100
Table 9 shows the obtained results.
[0532]
[Table 9]
Table 9 shows that the compounds of the present invention have excellent PTP-1B enzyme inhibitory activity.
[0534]
[Formulation example]
Capsule
(2) Tablet
(3) Granules
[0535]
【The invention's effect】
The malonic acid derivative of the present invention, its pharmacologically acceptable salt and its pharmacologically acceptable ester have excellent inhibitory effects on protein tyrosine phosphatase (for example, inhibitory effect on protein tyrosine phosphatase-1B), insulin resistance Has ameliorating, hypoglycemic, lipid-lowering, anti-inflammatory, etc., diabetes, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, obesity, hyperlipidemia, diabetic complications, gestational diabetes mellitus, polycystic ovary syndrome, malignant It is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for tumors, autoimmune diseases, allergic diseases, immunodeficiency, inflammatory diseases, neuropathy, neurodegenerative diseases, infectious diseases, etc. (particularly therapeutic and / or prophylactic agents for diabetes). is there.
[0536]
[Sequence List Free Text]
SEQ ID NO: 1: nucleotide sequence of human PTP-1B cDNA
SEQ ID NO: 2: Amino acid sequence of human PTP-1B cDNA
SEQ ID NO: 3: PCR sense primer
SEQ ID NO: 4: PCR antisense primer
SEQ ID NO: 5: synthetic peptide 1 (Xaa at amino acids 5, 9, and 10 represents phosphorylated tyrosine)
[0537]
[Sequence list]
Claims (23)
で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。The following general formula (I ')
Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。The following general formula (Ia ')
Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。The following general formula (Ib ')
Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。The following general formula (I)
Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。The following general formula (Ia)
Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。The following general formula (Ib)
Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル。The following general formula (Ic)
Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
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2003
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