JP2004307439A - Aminodiol derivative, its addition salt and immunosuppressant - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an aminodiol derivative having excellent immunosuppression action and having few side effects. <P>SOLUTION: The aminodiol derivative is represented by general formula (1) and a concrete example thereof is 2-amino-2-[3-[4-(3-trifluoromethylbenzyloxy)phenyl]propyl]propane-1,3-diol. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、免疫抑制剤として有用なアミノジオール誘導体とその付加塩並びにその水和物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
【特許文献１】ＷＯ９４／０８９４３号パンフレット
【特許文献２】特開平９−２５７９６０２号公報
【特許文献３】ＷＯ０２／０６２６８号パンフレット
【特許文献４】特開平２００２−５３５７５号公報
【特許文献５】特開平２００２−１６７３８２号公報
【特許文献６】特開平２００２−３１６９８５号公報
【０００３】
免疫抑制剤は関節リウマチ、腎炎、変形性膝関節炎、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患や炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、喘息、皮膚炎などのアレルギー疾患の治療薬として多方面に利用されている。特に、医療技術の進歩に伴い、組織や臓器等の移植手術が数多く実施されるようになってきた近年の医療現場においては、移植後の拒絶反応をいかにうまくコントロールすることができるかが移植の成否を握っており、この領域においても免疫抑制剤は大変重要な役割を果たしている。
【０００４】
臓器移植においては、アザチオプリンやミコフェノール酸モフェチルに代表される代謝拮抗剤、シクロスポリンＡやタクロリムスに代表されるカルシニューリン阻害剤、プレドニゾロンに代表される副腎皮質ホルモン剤が用いられている。しかしながら、これらの薬剤は効果が不十分であったり、また腎障害などの重篤な副作用を回避するために薬物の血中濃度モニタリングが必須とされているものもあり、その効果や副作用の点で必ずしも満足のできるものではない。
【０００５】
さらに、免疫抑制剤の副作用を軽減し十分な免疫抑制作用を得るために、作用機序の異なる複数の薬剤を使用する多剤併用療法が一般的であり、前述した免疫抑制剤とは異なる作用機序を持つ新しいタイプの薬剤の開発も望まれている。
【０００６】
本発明者らはこのような課題を解決するために、アミノジオール誘導体に着目し、新しいタイプの免疫抑制剤の探索を行った。
【０００７】
免疫抑制剤として、アミノジオール誘導体が
【特許文献１】、
【特許文献２】に開示されているが、本発明の特徴であるメタ位に置換基を有するベンゼン環とアミノジオール側鎖を有する芳香環とをスペーサーを介して連結させた誘導体が優れた免疫抑制効果を示すことは知られていなかった。また、
【特許文献３】、
【０００８】
【特許文献４】、
【特許文献５】、
【特許文献６】に免疫抑制剤としてアミノモノアルコール誘導体が開示されているが、本出願化合物とは構造を異にするものである。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少ないアミノジオール誘導体を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、代謝拮抗剤やカルシニューリン阻害剤とは作用機序を異にする免疫抑制剤について鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られている免疫抑制剤とは構造を異にした新規なアミノジオール誘導体、特にメタ位に置換基を有するベンゼン環とアミノジオール側鎖を有する芳香環とをスペーサーを介して連結させた誘導体が強力な免疫抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
即ち、本発明は一般式（１）
【００１２】
【化５】

【００１３】
［式中、Ｒ_１はハロゲン原子、ハロゲン置換しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基、フェノキシ基又はベンジルオキシ基を示し、
Ｒ_２は水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン置換しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、
Ｘは−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２ＳＯ−、−ＣＨ_２ＳＯ_２−、−ＯＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２−、−ＳＯＣＨ_２−又は−ＳＯ_２ＣＨ_２−を示し、
Ｙはハロゲン置換基を有しても良いベンゼン環又はナフタレン環を示し、
ｎは１〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするアミノジオール誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤である。
【００１４】
さらに詳しくは
（Ｉ）本発明は一般式（１）
【００１５】
【化６】

【００１６】
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ、Ｙ及びｎは前記定義に同じ］
で表されることを特徴とするアミノジオール誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１７】
（ＩＩ）一般式（１ａ）
【００１８】
【化７】

【００１９】
［式中、Ｒ_３は水素原子又はハロゲン原子を示し、
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ_２を示し、Ｒ_１、Ｒ_２及びｎは前記定義に同じ］で表されることを特徴とするアミノジオール誘導体、及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
および
【００２０】
（ＩＩＩ）（Ｉ）〜（ＩＩ）記載の化合物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤である。
【００２１】
本発明における上記一般式（１）及び一般式（１ａ）は新規化合物である。
【００２２】
本発明の好ましい化合物として、
１）２−アミノ−２−［３−［４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール
２）２−アミノ−２−［３−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、
３）２−アミノ−２−［３−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピル］ブタン−１，３−ジオール
４）２−アミノ−２−［３−［６−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、
５）２−アミノ−２−［３−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメタンスルフィニル）フェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール
又は、
６）２−アミノ−２−［３−［６−（３−ベンジルオキシベンジルオキシ）フェニル］プロピル］プロパン−１、３−ジオール、である請求項１記載のアミノジオール誘導体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物が挙げられる。
【００２３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２４】
本発明における一般式（１）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルフォン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
【００２５】
また、本発明の一般式（１）において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、「ハロゲン置換されていても良い炭素数１〜４の低級アルキル基」の「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の炭化水素が挙げられる。
【００２６】
本発明によれば、上記一般式（１）で表される化合物は、例えば以下に示すような経路により製造することができる。
【００２７】
【化８】

【００２８】
合成経路１で一般式（３）
【００２９】
【化９】

【００３０】
［式中、Ｒ_４は炭素数１〜４の低級アルキル基をＢｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ、Ｙ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、一般式（２）
【００３１】
【化１０】

【００３２】
［式中、Ａは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ、Ｙ及びｎは前述の通り］
で表される化合物と一般式（５）
【００３３】
【化１１】

【００３４】
［式中、Ｒ_４及びＢｏｃは前述の通り］
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ）。
【００３５】
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
【００３６】
合成経路１で一般式（４）
【００３７】
【化１２】

【００３８】
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（３）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｂ）。
【００３９】
反応は、ボラン（ＢＨ_３）や９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（（ｉＢｕ）_２２ＡｌＨ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ_４）等の金属水素錯化合物、好ましくは水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ_４）を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
【００４０】
合成経路１で一般式（１）で表される化合物は、上記一般式（４）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（工程Ｃ）。
【００４１】
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
【００４２】
一般式（１）で表される化合物のうちＸが−ＣＨ_２Ｏ−である化合物、すなわち一般式（１ｂ）
【００４３】
【化１３】

【００４４】
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｙ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、以下に示すような経路によっても製造することができる。
【００４５】
【化１４】

【００４６】
合成経路２で一般式（７）
【００４７】
【化１５】

【００４８】
［式中、Ｒ_４、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、一般式（６）
【００４９】
【化１６】

【００５０】
［式中、Ｙ、Ａ及びｎは前述の通り］
で表される化合物と前述一般式（５）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ）。
【００５１】
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
【００５２】
合成経路２で一般式（８）
【００５３】
【化１７】

【００５４】
［式中、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（７）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｅ）。
【００５５】
反応は、ＢＨ_３や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、（ｉＢｕ）_２２ＡｌＨ、ＮａＢＨ_４、ＬｉＡｌＨ_４等の金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＢＨ_４を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
【００５６】
合成経路２で一般式（９）
【００５７】
【化１８】

【００５８】
［式中、Ｒ_５及びＲ_６は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（８）で表される化合物を一般式（１２）
【００５９】
【化１９】

【００６０】
［式中、Ｒ_７は塩素原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ_５及びＲ_６は前述の通り］
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｆ）。
【００６１】
反応は、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、イミダゾールのような塩基の存在下、反応溶媒としてはＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルを用い、反応温度は０℃〜１００℃にて行うことができる。
【００６２】
合成経路２で一般式（１０）
【００６３】
【化２０】

【００６４】
［式中、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（９）で表される化合物を水素化分解することによって製造することができる（工程Ｇ）。
【００６５】
反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温〜１００℃にて行うことができる。
【００６６】
反応経路２で一般式（１１）
【００６７】
【化２１】

【００６８】
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は上記一般式（１０）で表される化合物と一般式（１３）
【００６９】
【化２２】

【００７０】
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＡは前述の通り］
で表される化合物を反応させることによって製造することができる。
【００７１】
反応は、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、あるいは炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ等の溶媒中、常温〜１００℃にて行うことができる。
【００７２】
合成経路２で一般式（１ｂ）で表される化合物は上記一般式（１１）で表される化合物を脱シリル化後、酸分解することによって製造することができる。
【００７３】
反応は、ＴＨＦ，ＤＭＦ，１，４−ジオキサン等を溶媒として用い、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドを０℃〜常温下に作用させた後、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸を０℃〜常温下にて作用させることが望ましい。
【００７４】
一般式（１）で表される化合物の中、Ｘが−ＯＣＨ_２−または−ＳＣＨ_２−である化合物、すなわち一般式（１ｃ）
【００７５】
【化２３】

【００７６】
［式中、Ｕは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｙ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、下記に示す合成経路３によっても製造することができる。
【００７７】
【化２４】

【００７８】
合成経路３で一般式（１５）
【００７９】
【化２５】

【００８０】
［式中、Ｒ_４、Ｂｏｃ、Ｙ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、一般式（１４）
【００８１】
【化２６】

【００８２】
［式中、Ａ、Ｙ及びｎは前述の通り］
で表される化合物と前述一般式（５）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｊ）。
【００８３】
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃〜１００℃にて行うことができる。
【００８４】
合成経路３で一般式（１６）
【００８５】
【化２７】

【００８６】
［式中、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（１５）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｋ）。
【００８７】
反応は、ＢＨ_３や９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、（ｉＢｕ）_２２ＡｌＨ、ＮａＢＨ_４、ＬｉＡｌＨ_４等の金属水素錯化合物、好ましくはＬｉＢＨ_４を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
【００８８】
合成経路３で一般式（１７）
【００８９】
【化２８】

【００９０】
［式中、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（１６）で表される化合物と一般式（２０）
【００９１】
【化２９】

【００９２】
［式中、Ｒ_４は前述の通り］
で表される化合物を反応させるることによって製造することができる（工程Ｌ）。
【００９３】
反応は、塩化亜鉛等のルイス酸存在下、あるいはカンファースルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下、無溶媒あるいはＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレンを反応溶媒として用い、反応温度は常温〜１００℃にて行うことができる。
【００９４】
合成経路３で一般式（１８）
【００９５】
【化３０】

【００９６】
［式中、Ａ、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、上記一般式（１７）で表される化合物を脱シリル化後、ハロゲンに変換することによって製造することができる（工程Ｍ）。
【００９７】
反応は、テトラブチルアンモニウムフルオリド等の通常用いられる脱シリル化剤を用いて反応させた後、四塩化炭素、または四臭化炭素、あるいはヨウ素をイミダゾール、トリフェニルホスフィンの存在下にＴＨＦ等を有機溶媒として用いて０℃〜常温下、場合によっては加熱還流下に行うことができる。
【００９８】
合成経路３で一般式（１９）
【００９９】
【化３１】

【０１００】
［式中、Ｕは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｙ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］
で表される化合物は、前記一般式（１８）で表される化合物と一般式（２１）
【０１０１】
【化３２】

【０１０２】
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＵは前述の通り］
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｎ）。
【０１０３】
反応は、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、あるいは炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ等の溶媒中、常温〜１００℃にて行うことができる。
【０１０４】
合成経路３で一般式（１ｃ）で表される化合物は、上記一般式（１９）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（工程Ｏ）。
【０１０５】
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
【０１０６】
また、各一般式中にＳＯ基やＳＯ_２基を含む化合物は、Ｓ基を含有する化合物を酸化することによっても製造することができる。
【０１０７】
反応は１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルムなどを反応溶媒として用い、酸化剤として過マンガン酸カリウムやｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水を用い、０℃〜加熱還流下にて、好適には常温にて行うことができる。
【０１０８】
【実施例】
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
【０１０９】
＜参考例１＞
５−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
【０１１０】
【化３３】

【０１１１】
アルゴン気流下、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノマロン酸ジエチル（１１．７ｇ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、室温にてナトリウム−ｔ−ブトキシド（４．０９ｇ）を加えた。８０℃にて３０分撹拌した後常温にもどし、４−ベンジルオキシフェニルプロピルヨージド（１０．０ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を滴下した。その後、８時間加熱還流し、氷水に反応液をあけ酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗製の目的物を淡黄色油状物として得た。
【０１１２】
＜参考例２〜９＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノマロン酸ジエチルと各種ハロゲン誘導体を縮合させ表１に示す化合物を合成した。
【０１１３】
【表１】

【０１１４】
＜参考例１０＞
５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
【０１１５】
【化３４】

【０１１６】
参考例１の粗製化合物（１４．２ｇ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解し、１０％−Ｐｄ／Ｃ（２．００ｇ）を加え、水素下常温にて５時間撹拌した。触媒を濾去後、残渣を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１０：１後に２：１）にて精製し目的物（１２．０ｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．２２（６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， １．４３（９Ｈ， ｓ）， １．４３−１．４９（２Ｈ， ｍ）， ２．３０（２Ｈ，ｂｒｓ）， ２．５５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ４．１５−４．２３（４Ｈ， ｍ）， ４．８５（１Ｈ， ｂｒｓ）， ５．９３（１Ｈ， ｂｒｓ）， ６．７３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．０１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０１１７】
＜参考例１１＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（３−クロロベンジルオキシ）フェニル］−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
【０１１８】
【化３５】

【０１１９】
上記参考例１０の化合物（２３０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１５５ｍｇ）、ｍ−クロロベンジルブロミド（１１５ｍｇ）を加え、常温にて８時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１０：１）にて精製し、目的物（２７０ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０１２０】
＜参考例１２＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
【０１２１】
【化３６】

【０１２２】
参考例１０の化合物とｍ−トリフルオロメチルベンジルブロミドを上記参考例１１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
【０１２３】
＜参考例１３＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル］プロパン−１，３−ジオール
【０１２４】
【化３７】

【０１２５】
参考例１の化合物（４．１９ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃にて撹拌下、水素化ホウ素リチウム（１．８３ｇ）を加えた。引き続きエタノール（２ｍＬ）を加え、常温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した後、反応液に氷水を加え有機溶媒を減圧留去した。残渣に１０％クエン酸水を加えｐＨ３とした後、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し粗精製の目的物を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．４３（９Ｈ， ｓ）， １．５０−１．７０（４Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５７（２Ｈ，ｍ）， ３．５７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ３．８２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ４．８６（２Ｈ， ｂｒｓ）， ５．０４（２Ｈ， ｓ）， ６．９０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．０８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．３１−７．４４（５Ｈ， ｍ）．
【０１２６】
＜参考例１４〜２３＞
参考例２〜９、１１〜１２の化合物を用い。上記実施例１３と同様な方法によって表２に示す化合物を合成した。
【０１２７】
【表２】

【０１２８】
＜参考例２４＞
５−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］プロピル−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−−１，３，２−ジオキサシラン
【０１２９】
【化３８】

【０１３０】
参考例１３の化合物（１．５０ｇ）、２、６−ルチジン（０．８４ｍＬ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔ−ブチルシリル−ビストリフルオロメタンスルホナート（１．６７ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を０℃にてゆっくりと滴下した。同温にて１時間撹拌後、氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し目的物（１．６７ｇ）を各々無色粉末として得た（方法Ａ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．０４（９Ｈ， ｓ）， １．０６（９Ｈ， ｓ）， １．４２（９Ｈ， ｓ）， １．４６−１．５６（４Ｈ， ｍ）， ２．５１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ３．８８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ４．２２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ４．９０（１Ｈ， ｂｒｓ）， ５．０４（２Ｈ， ｓ）， ６．８９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．０６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．３１−７．４４（５Ｈ， ｍ）．
【０１３１】
＜参考例２５及び２６＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン及び５− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロピル−２、２−ジメチル−１、３−ジオキサン
【０１３２】
【化３９】

【０１３３】
参考例２２の化合物（５．８８ｇ）を２，２−ジメトキシプロパン（１５．９ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（３００ｍｇ）を加え６０℃にて２時間撹拌した。氷水を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１）にて精製し、シリル体（２５４ｍｇ）を黄色粉末として、またヒドロキシ体（２．０３ｇ）を淡黄色粉末として得た（方法Ｂ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ０．０９（６Ｈ， ｓ）， ０．９３（９Ｈ， ｓ）， １．３９（３Ｈ， ｓ）， １．４２（３Ｈ， ｓ）， １．４３（９Ｈ， ｓ）， １．４６−１．５７（２Ｈ， ｍ）， １．６７−１．７３（２Ｈ， ｍ）， ２．５９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ３．６２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ３．８８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ４．７０（２Ｈ， ｓ）， ４．８６（１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．１２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．２３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．４０（３Ｈ， ｓ）， １．４２（３Ｈ， ｓ）， １．４３（９Ｈ， ｓ）， １．４６−１．６０（２Ｈ， ｍ）， １．６９−１．７２（２Ｈ， ｍ）， ２．６１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ３．６２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ３．８７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ４．６６（２Ｈ， ｓ）， ４．８７（１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．１６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．２８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０１３４】
＜参考例２７〜３２＞
参考例１４〜１６及び１９、２１、２３を用いて参考例２４〜２６と同様に反応させ表３に示す化合物を合成した。
【０１３５】
【表３】

【０１３６】
＜参考例３３＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（ブロモメチル）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
【０１３７】
【化４０】

【０１３８】
参考例２６の化合物（２．０３ｇ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃にてＣＢｒ_４（１．９５ｇ）、ＰＰｈ_３（１．５４ｇ）を加え、その後常温にて２時間撹拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製し、目的物（１．５５ｇ）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．４０（３Ｈ， ｓ）， １．４２（３Ｈ， ｓ）， １．４３（９Ｈ， ｓ）， １．４６−１．６０（２Ｈ， ｍ）， １．６９−１．７２（２Ｈ， ｍ）， ２．６０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ３．６３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ）， ３．８８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ）， ４．４９（２Ｈ， ｓ）， ４．８６（１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．１３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．３０（２Ｈ， ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０１３９】
＜参考例３４＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（ブロモメチル）−２−クロロフェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
【０１４０】
【化４１】

【０１４１】
参考例３２の化合物を用い上記参考例３３と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．４１（３Ｈ， ｓ）， １．４２（３Ｈ， ｓ）， １．４３（９Ｈ， ｓ）， １．５２−１．６０（２Ｈ， ｍ）， １．７３−１．７６（２Ｈ， ｍ）， ２．７１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ３．６５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ３．８７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ４．４２（２Ｈ， ｓ）， ４．８８（１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．１７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．２０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ２．０Ｈｚ）， ７．３７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【０１４２】
＜参考例３５〜３９＞
参考例２４、２７〜３０を用い参考例１０と同様に反応させて表４に示す化合物を合成した。
【０１４３】
【表４】

【０１４４】
＜参考例４０〜５３＞
参考例３５〜３９を用い参考例１１と同様にして各種ハライドと反応させ、また、参考例３３及び３４を用い各種フェノールやチオフェノール誘導体と反応させ表５に示す化合物を合成した。
【０１４５】
【表５】

【０１４６】
＜参考例５４＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［［４−（３，５−ビストリフルオロメチル）フェニルスルフィニルメチル］フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
【０１４７】
【化４２】

【０１４８】
参考例５３の化合物（６００ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し０℃にて撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（１６１ｍｇ）を加え２時間撹拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１）で精製し、目的物（４５８ｍｇ）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．４２（３Ｈ， ｓ）， １．４３（３Ｈ， ｓ）， １．４４（９Ｈ， ｓ）， １．５３−１．６０（２Ｈ， ｍ）， １．７４−１．７６（２Ｈ， ｍ）， ２．６８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ３．６６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ３．８７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ４．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．７Ｈｚ）， ４．０６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．７Ｈｚ）， ４．９１（１Ｈ， ｂｒｓ）， ６．７８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．５Ｈｚ）， ６．８５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．５Ｈｚ）， ７．１３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．７２（２Ｈ， ｓ）， ７．９７（１Ｈ， ｓ）．
【０１４９】
＜参考例５５＞
５− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［［４−（３，５−ビストリフルオロメチル）フェニルスルフォニルメチル］フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１、３−ジオキサン
【０１５０】
【化４３】

【０１５１】
上記実施例５４の反応を常温下にて行なうことによって目的物を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．４２（３Ｈ， ｓ）， １．４３（３Ｈ， ｓ）， １．４４（９Ｈ， ｓ）， １．４８−１．５５（２Ｈ， ｍ）， １．７３−１．８０（２Ｈ， ｍ）， ２．７０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ３．６６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ３．８７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ４．３０（２Ｈ， ｓ）， ４．９１（１Ｈ， ｂｒｓ）， ６．９３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， ２．０ Ｈｚ）， ７．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ７．１６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ８．０１（２Ｈ， ｓ）， ８．１１（１Ｈ， ｓ）．
【０１５２】
＜参考例５６及び５７＞
５−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルスルフィニル）フェニル］プロピル−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２、２−ジ−ｔ−ブチル−１，３，２−ジオキサシラン及び５−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルスルフォニル）フェニル］プロピル−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−１，３，２−ジオキサシラン
【０１５３】
【化４４】

【０１５４】
参考例４７の化合物を参考例５４及び５５と同様に反応させ目的物を各々無色粉末として得た。
【０１５５】
＜実施例１＞
２−アミノ−２−［３−［４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、塩酸塩
【０１５６】
【化４５】

【０１５７】
参考例１８の化合物（２０３ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し３ｍｏｌ／Ｌ塩酸含有酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、常温にて一晩撹拌した。溶媒を留去し、目的物（１６０ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＦＡＢＭＳ： ３８４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯｄ_６） δ １．５１−１．５４（４Ｈ， ｂｒ）， ２．４８−２．５０（２Ｈ， ｍ）， ３．３９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ３．４３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ５．１７（２Ｈ， ｓ）， ５．２９（１Ｈ， ｂｒｓ）， ６．９４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．１１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．６３（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．６９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．７４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．７９（１Ｈ， ｂｒｓ）．
【０１５８】
＜実施例２＞
２−アミノ−２−［３−［４−（３、５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、塩酸塩
【０１５９】
【化４６】

【０１６０】
参考例４１の化合物（１７３ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し１ｍｏｌ／ＬテロラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（０．５５ｍＬ）を加え、常温にて撹拌した。１時間後、水を反応液に加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）にて精製し、得られた化合物を実施例１と同様に反応させ目的物（１１４ｍｇ）を淡褐色アモルファスとして得た。
ＦＡＢＭＳ： ４５２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯｄ_６） δ １．５２（４Ｈ， ｂｒｓ）， ３．３９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ）， ３．４３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ）， ５．２７（３Ｈ， ｓ）， ６．９７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．１３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．６６（１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．６９（１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．０９（１Ｈ， ｓ）， ８．１４（２Ｈ， ｓ）．融点：１９５−１９７℃
【０１６１】
＜実施例３−２１＞
参考例１７、２０〜２１、４０、４２〜４６、４８〜５７の化合物を用い、実施例１または２と同様に反応させ表６に示す化合物を合成した。
【０１６２】
【表６】

【０１６３】
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
【０１６４】
＜実験例＞ マウス宿主対移植片拒絶反応に対する被験化合物の抑制作用
トランスプランテーション（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）、第５５巻、第３号、第５７８−５９１頁，１９９３年．に記載の方法を参考にして行った。ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス７〜９週齢（日本チャールス・リバー、日本クレア、日本エスエルシー）から脾臓を採取した。脾臓は、ＰＢＳ（−）（日水製薬）またはＲＰＭＩ−１６４０培地（ギブコ、岩城硝子）中に取り出し、スライドグラス２枚ですり潰しセルストレーナー（７０ミクロン、ファルコン）を通過させることにより脾細胞浮遊液にした。この脾細胞浮遊液を遠心して上清を除去した後、塩化アンモニウム−トリス等張緩衝液を加えて赤血球を溶血させた。ＲＰＭＩ−１６４０培地で３回遠心洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地に浮遊した。これに最終濃度が２５μｇ／ｍＬとなるようにマイトマイシンＣ（協和醗酵）を加え、３７℃、５％ＣＯ_２下で３０分間培養した。ＲＰＭＩ−１６４０培地で３回遠心洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地に２．５×１０^８個／ｍＬとなるように浮遊し、これを刺激細胞浮遊液とした。刺激細胞浮遊液２０μＬ（５×１０^６個／匹）を、２７Ｇ針およびマイクロシリンジ（ハミルトン）を用いてＣ３Ｈ／ＨｅＮ系雄性マウス７〜９週齢（日本クレア、日本エスエルシー）の右後肢足蹠部皮下に注射した。正常対照群には、ＲＰＭＩ−１６４０培地のみを注射した。４日後に、右膝下リンパ節を摘出し、メトラーＡＴ２０１型電子天秤（メトラー・トレド）を用いて重量を測定した。被験化合物は、刺激細胞注射日から３日後まで、１日１回、計４回、連日腹腔内投与した。対照群には、被験化合物の調製に用いたものと同じ組成の溶媒を投与した。結果を表７に示す。
【０１６５】
なお、抑制率は下記の計算式を用いて算出した。
【０１６６】
【数１】

【０１６７】
【表７】

【０１６８】
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物は動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
【０１６９】
【発明の効果】
上述のように、本発明は、新規なアミノジオール誘導体、特にメタ位に置換基を有するベンゼン環とアミノジオール側鎖を有する芳香環とをスペーサーを介して連結させた誘導体が強力な免疫抑制作用を有することを見出したものである。このような免疫抑制作用を有する化合物は、臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防または治療薬、自己免疫疾患の予防または治療薬、関節リウマチの予防または治療薬、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療薬及び気管支喘息または花粉症の予防または治療薬として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to an aminodiol derivative useful as an immunosuppressant, an addition salt thereof, and a hydrate thereof.
[0002]
[Prior art]
[Patent Document 1] WO94 / 08943 pamphlet
[Patent Document 2] Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-257602
[Patent Document 3] Pamphlet of WO02 / 06268
[Patent Document 4] JP-A-2002-53575
[Patent Document 5] JP-A-2002-167382
[Patent Document 6] JP-A-2002-316985
[0003]
Immunosuppressants are widely used for the treatment of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, nephritis, knee osteoarthritis, systemic lupus erythematosus, chronic inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease, and allergic diseases such as asthma and dermatitis. Have been. In particular, in recent medical practice where transplantation of tissues and organs has been performed with the advancement of medical technology, how well rejection after transplantation can be controlled depends on how well transplantation can be controlled. We know the success and the immunosuppressants also play a very important role in this area.
[0004]
In organ transplantation, antimetabolites represented by azathioprine and mycophenolate mofetil, calcineurin inhibitors represented by cyclosporin A and tacrolimus, and corticosteroids represented by prednisolone are used. However, some of these drugs are inadequately effective, and some require monitoring of blood levels of the drug in order to avoid serious side effects such as renal impairment. Is not always satisfactory.
[0005]
Furthermore, in order to reduce the side effects of immunosuppressive drugs and obtain sufficient immunosuppressive action, multidrug combination therapy using multiple drugs with different mechanisms of action is common, and the effect differs from that of the aforementioned immunosuppressants. The development of new types of drugs with a mechanism is also desired.
[0006]
In order to solve such a problem, the present inventors focused on aminodiol derivatives and searched for a new type of immunosuppressant.
[0007]
Aminodiol derivatives as immunosuppressants
[Patent Document 1],
Although disclosed in Patent Document 2, a derivative obtained by linking a benzene ring having a substituent at the meta position and an aromatic ring having an aminodiol side chain via a spacer, which is a feature of the present invention, is excellent in immunity. It was not known to exhibit an inhibitory effect. Also,
[Patent Document 3],
[0008]
[Patent Document 4],
[Patent Document 5],
Patent Document 6 discloses an aminomonoalcohol derivative as an immunosuppressant, but has a different structure from the compound of the present application.
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an aminodiol derivative which has an excellent immunosuppressive action and has few side effects.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies on immunosuppressive agents having a different mechanism of action from antimetabolites and calcineurin inhibitors, and as a result, they differed in structure from previously known immunosuppressants. The present inventors have found that novel aminodiol derivatives, particularly derivatives in which a benzene ring having a substituent at the meta-position and an aromatic ring having an aminodiol side chain are linked via a spacer have a strong immunosuppressive effect, and the present invention completed.
[0011]
That is, the present invention relates to the general formula (1)
[0012]
Embedded image

[0013]
[Wherein, R ₁ Represents a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with halogen, a phenyl group, a phenoxy group or a benzyloxy group;
R ₂ Represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with halogen,
X is -CH ₂ O-, -CH ₂ S-, -CH ₂ SO-, -CH ₂ SO ₂ -, -OCH ₂ -, -SCH ₂ -, -SOCH ₂ -Or -SO ₂ CH ₂ -
Y represents a benzene ring or a naphthalene ring which may have a halogen substituent,
n represents an integer of 1 to 4]
And at least one of a pharmacologically acceptable salt and a hydrate thereof as an active ingredient.
[0014]
For more information
(I) The present invention provides a compound represented by the general formula (1)
[0015]
Embedded image

[0016]
[Wherein, R ₁ , R ₂ , X, Y and n are the same as defined above]
An aminodiol derivative characterized by being represented by, and a pharmacologically acceptable salt and a hydrate thereof,
[0017]
(II) General formula (1a)
[0018]
Embedded image

[0019]
[Wherein, R ₃ Represents a hydrogen atom or a halogen atom,
Z is O, S, SO or SO ₂ And R ₁ , R ₂ And n are the same as defined above], and a pharmacologically acceptable salt and a hydrate thereof,
and
[0020]
(III) An immunosuppressant comprising at least one of the compounds described in (I) to (II) as an active ingredient.
[0021]
The general formulas (1) and (1a) in the present invention are novel compounds.
[0022]
As preferred compounds of the present invention,
1) 2-Amino-2- [3- [4- (3-trifluoromethylbenzyloxy) phenyl] propyl] propane-1,3-diol
2) 2-amino-2- [3- [4- (3,5-bistrifluoromethylbenzyloxy) phenyl] propyl] propane-1,3-diol,
3) 2-amino-2- [3- [4- (3,5-bistrifluoromethylbenzyloxy) phenyl] propyl] butane-1,3-diol
4) 2-amino-2- [3- [6- (3,5-bistrifluoromethylbenzyloxy) naphthalen-2-yl] propyl] propane-1,3-diol,
5) 2-amino-2- [3- [4- (3,5-bistrifluoromethylphenylmethanesulfinyl) phenyl] propyl] propane-1,3-diol
Or
6) The aminodiol derivative according to claim 1, which is 2-amino-2- [3- [6- (3-benzyloxybenzyloxy) phenyl] propyl] propane-1,3-diol, and their pharmacological properties. And hydrates thereof.
[0023]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0024]
Pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by the general formula (1) in the present invention include hydrochloride, hydrobromide, acetate, trifluoroacetate, methanesulfonate, citrate And acid addition salts such as tartrate.
[0025]
In the general formula (1) of the present invention, the “halogen atom” represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and “a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be halogen-substituted”. Examples of the "lower alkyl group" include linear or branched hydrocarbons having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and t-butyl.
[0026]
According to the present invention, the compound represented by the general formula (1) can be produced, for example, by the following route.
[0027]
Embedded image

[0028]
Formula (3) in synthesis route 1
[0029]
Embedded image

[0030]
[Wherein, R ₄ Represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, Boc represents a t-butoxycarbonyl group, ₁ , R ₂ , X, Y and n are as described above]
The compound represented by the general formula (2)
[0031]
Embedded image

[0032]
Wherein A represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; ₁ , R ₂ , X, Y and n are as described above]
And a compound represented by the general formula (5)
[0033]
Embedded image

[0034]
[Wherein, R ₄ And Boc are as described above]
Can be produced by allowing the compound represented by the formula to act in the presence of a base (Step A).
[0035]
The reaction is performed using methanol, ethanol, 1,4-dioxane, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF) or the like as a reaction solvent, and sodium hydride, potassium hydride, sodium alkoxide, The reaction can be carried out in the presence of an inorganic base such as potassium alkoxide, potassium carbonate, sodium carbonate and the like, at a reaction temperature of 0 ° C to reflux under heating, preferably at 80 ° C to 100 ° C.
[0036]
In the synthesis route 1, the general formula (4)
[0037]
Embedded image

[0038]
[Wherein, R ₁ , R ₂ , X, Y, Boc and n are as described above]
Can be produced by reducing the compound represented by the general formula (3) (Step B).
[0039]
The reaction is borane (BH ₃ ) Or an alkylborane derivative such as 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN), diisobutylaluminum hydride ((iBu) ₂ 2AlH), sodium borohydride (NaBH) ₄ ), Lithium aluminum hydride (LiAlH) ₄ ), Preferably lithium borohydride (LiBH ₄ ), Using THF, 1,4-dioxane, ethanol, methanol or the like as a reaction solvent, and the reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C. to heating under reflux, preferably at room temperature.
[0040]
The compound represented by the general formula (1) in the synthesis route 1 can be produced by acid-decomposing the compound represented by the general formula (4) (Step C).
[0041]
The reaction is performed in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, or by mixing with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate. The reaction is carried out in a solution, and the reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C. to normal temperature.
[0042]
X in the compound represented by the general formula (1) is -CH ₂ A compound represented by O—, that is, a compound represented by the general formula (1b):
[0043]
Embedded image

[0044]
[Wherein, R ₁ , R ₂ , Y and n are as described above]
Can also be produced by the following route.
[0045]
Embedded image

[0046]
Formula (7) in synthesis route 2
[0047]
Embedded image

[0048]
[Wherein, R ₄ , Y, Boc and n are as described above]
The compound represented by the general formula (6)
[0049]
Embedded image

[0050]
[Wherein, Y, A and n are as described above]
By reacting the compound represented by the formula with the compound represented by the formula (5) in the presence of a base (step D).
[0051]
The reaction uses methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMSO, DMF, THF or the like as a reaction solvent in the presence of an inorganic base such as sodium hydride, potassium hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide, potassium carbonate or sodium carbonate. The reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 ° C to under reflux, preferably 80 ° C to 100 ° C.
[0052]
In the synthetic route 2, the general formula (8)
[0053]
Embedded image

[0054]
[Wherein, Y, Boc and n are as described above]
Can be produced by reducing the compound represented by the general formula (7) (Step E).
[0055]
The reaction is BH ₃ Alkylborane derivatives such as and 9-BBN, (iBu) ₂ 2AlH, NaBH ₄ , LiAlH ₄ Metal-hydrogen complex compound, preferably LiBH ₄ And THF, 1,4-dioxane, ethanol, methanol or the like as a reaction solvent, and the reaction can be performed at a reaction temperature of 0 ° C. to reflux under heating, preferably at normal temperature.
[0056]
In synthesis route 2, the general formula (9)
[0057]
Embedded image

[0058]
[Wherein, R ₅ And R ₆ Represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and Y, Boc and n are as described above]
The compound represented by the general formula (8) is a compound represented by the general formula (8)
[0059]
Embedded image

[0060]
[Wherein, R ₇ Represents a chlorine atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group; ₅ And R ₆ Is as described above]
(Step F).
[0061]
The reaction is carried out in the presence of a base such as triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine or imidazole, using DMF, THF, methylene chloride, chloroform or acetonitrile as the reaction solvent, at a reaction temperature of 0 ° C to 100 ° C. be able to.
[0062]
In the synthetic route 2, the general formula (10)
[0063]
Embedded image

[0064]
[Wherein, R ₅ , R ₆ , Y, Boc and n are as described above]
Can be produced by hydrogenolyzing the compound represented by the general formula (9) (Step G).
[0065]
The reaction is carried out in the presence of palladium carbon, platinum carbon, platinum oxide, rhodium carbon, ruthenium carbon, etc., which are catalytic reduction catalysts, in a solvent such as ethanol, methanol, THF, DMF, ethyl acetate, etc., under normal pressure to hydrogen pressure under pressure. At room temperature to 100 ° C.
[0066]
In the reaction route 2, the general formula (11)
[0067]
Embedded image

[0068]
[Wherein, R ₁ , R ₂ , R ₅ , R ₆ , Y, Boc and n are as described above]
The compound represented by the general formula (10) and the compound represented by the general formula (10)
[0069]
Embedded image

[0070]
[Wherein, R ₁ , R ₂ And A are as described above]
Can be produced by reacting a compound represented by the following formula:
[0071]
The reaction is carried out at room temperature in a solvent such as THF, DMF, 1,4-dioxane or DMSO in the presence of an organic base such as triethylamine and pyridine or an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and potassium carbonate. ~ 100 ° C.
[0072]
In the synthesis route 2, the compound represented by the general formula (1b) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (11) to desilylation followed by acid decomposition.
[0073]
The reaction is carried out by using potassium fluoride, cesium fluoride, tetrabutylammonium fluoride at 0 ° C. to room temperature using THF, DMF, 1,4-dioxane or the like as a solvent, and then acetic acid, hydrochloric acid, hydrogen bromide. It is desirable that acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid act at 0 ° C. to normal temperature.
[0074]
In the compound represented by the general formula (1), X is -OCH ₂ -Or -SCH ₂ A compound represented by the general formula (1c)
[0075]
Embedded image

[0076]
Wherein U represents an oxygen atom or a sulfur atom; ₁ , R ₂ , Y and n are as described above]
Can also be produced by the following synthesis route 3.
[0077]
Embedded image

[0078]
In the synthesis route 3, the general formula (15)
[0079]
Embedded image

[0080]
[Wherein, R ₄ , Boc, Y and n are as described above]
The compound represented by the general formula (14)
[0081]
Embedded image

[0082]
Wherein A, Y and n are as described above.
By reacting the compound represented by the formula with the compound represented by the formula (5) in the presence of a base (step J).
[0083]
The reaction uses methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMSO, DMF, THF or the like as a reaction solvent in the presence of an inorganic base such as sodium hydride, potassium hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide, potassium carbonate or sodium carbonate. The reaction can be carried out at a reaction temperature of 0 ° C to under reflux, preferably 80 ° C to 100 ° C.
[0084]
In the synthetic route 3, the general formula (16)
[0085]
Embedded image

[0086]
[Wherein, Y, Boc and n are as described above]
Can be produced by reducing the compound represented by the general formula (15) (Step K).
[0087]
The reaction is BH ₃ Alkylborane derivatives such as and 9-BBN, (iBu) ₂ 2AlH, NaBH ₄ , LiAlH ₄ Metal-hydrogen complex compound, preferably LiBH ₄ And THF, 1,4-dioxane, ethanol, methanol or the like as a reaction solvent, and the reaction can be performed at a reaction temperature of 0 ° C. to reflux under heating, preferably at normal temperature.
[0088]
In the synthesis route 3, the general formula (17)
[0089]
Embedded image

[0090]
[Wherein, Y, Boc and n are as described above]
Is a compound represented by the general formula (16) and a compound represented by the general formula (20)
[0091]
Embedded image

[0092]
[Wherein, R ₄ Is as described above]
Can be produced by reacting the compound represented by the formula (Step L).
[0093]
The reaction is carried out in the presence of a Lewis acid such as zinc chloride, or in the presence of an acid catalyst such as camphorsulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, or pyridinium paratoluenesulfonic acid, without solvent or using DMF, THF, or methylene chloride as a reaction solvent. The reaction temperature can be from room temperature to 100 ° C.
[0094]
In the synthesis route 3, the general formula (18)
[0095]
Embedded image

[0096]
[Wherein A, Y, Boc and n are as described above]
Can be produced by converting the compound represented by the general formula (17) into halogen after desilylation (Step M).
[0097]
The reaction is carried out using a commonly used desilylating agent such as tetrabutylammonium fluoride, and then carbon tetrachloride or carbon tetrabromide or iodine is reacted with THF or the like in the presence of imidazole or triphenylphosphine. The reaction can be carried out at 0 ° C. to ordinary temperature using an organic solvent, and in some cases, under reflux with heating.
[0098]
In the synthesis route 3, the general formula (19)
[0099]
Embedded image

[0100]
Wherein U represents an oxygen atom or a sulfur atom; ₁ , R ₂ , Y, Boc and n are as described above]
Is a compound represented by the general formula (18) and a compound represented by the general formula (21)
[0101]
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[0102]
[Wherein, R ₁ , R ₂ And U are as described above]
Can be produced by reacting the compound represented by the formula (Step N).
[0103]
The reaction is carried out at room temperature in a solvent such as THF, DMF, 1,4-dioxane or DMSO in the presence of an organic base such as triethylamine and pyridine or an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and potassium carbonate. ~ 100 ° C.
[0104]
In the synthesis route 3, the compound represented by the general formula (1c) can be produced by acid-decomposing the compound represented by the general formula (19) (Step O).
[0105]
The reaction is performed in an inorganic or organic acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, or by mixing with an organic solvent such as methanol, ethanol, THF, 1,4-dioxane, and ethyl acetate. The reaction is carried out in a solution, and the reaction can be carried out at a temperature of 0 ° C. to normal temperature.
[0106]
In each of the general formulas, an SO group or SO ₂ Compounds containing groups can also be prepared by oxidizing compounds containing S groups.
[0107]
The reaction was carried out using 1,4-dioxane, DMSO, DMF, THF, methylene chloride, chloroform or the like as a reaction solvent, potassium permanganate, m-chloroperbenzoic acid, or aqueous hydrogen peroxide as an oxidizing agent. It can be carried out under heating and reflux, preferably at ordinary temperature.
[0108]
【Example】
Next, the present invention will be described with reference to specific examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0109]
<Reference Example 1>
Ethyl 5-[(4-benzyloxy) phenyl] -2-t-butoxycarbonylamino-2-ethoxycarbonylpentanoate
[0110]
Embedded image

[0111]
Sodium-t-butoxide (4.09 g) was added to a solution of diethyl 2-t-butoxycarbonylaminomalonate (11.7 g) in THF (180 mL) and DMF (30 mL) at room temperature under an argon stream. After stirring at 80 ° C. for 30 minutes, the temperature was returned to room temperature, and a solution of 4-benzyloxyphenylpropyl iodide (10.0 g) in THF (120 mL) was added dropwise. Thereafter, the mixture was heated under reflux for 8 hours, the reaction solution was poured into ice water, and extracted with ethyl acetate. After washing with water and saturated saline in this order, the extract was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude target product as a pale yellow oil.
[0112]
<Reference Examples 2 to 9>
The compounds shown in Table 1 were synthesized by condensing diethyl 2-t-butoxycarbonylaminomalonate with various halogen derivatives.
[0113]
[Table 1]

[0114]
<Reference Example 10>
Ethyl 5- (4-hydroxyphenyl) -2-t-butoxycarbonylamino-2-ethoxycarbonylpentanoate
[0115]
Embedded image

[0116]
The crude compound of Reference Example 1 (14.2 g) was dissolved in ethanol (300 mL), 10% -Pd / C (2.00 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature under hydrogen for 5 hours. After removing the catalyst by filtration, the residue was concentrated and purified by silica gel column chromatography (hexane: AcOEt = 10: 1 followed by 2: 1) to obtain the desired product (12.0 g) as a colorless oil.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ 1.) δ 1.22 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.43-1.49 (2H, m), 2.30 (2H, brs), 55 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.15-4.23 (4H, m), 4.85 (1H, brs), 5.93 (1H, brs), 6.73 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.3 Hz).
[0117]
<Reference Example 11>
Ethyl 2-t-butoxycarbonylamino-5- [4- (3-chlorobenzyloxy) phenyl] -2-ethoxycarbonylpentanoate
[0118]
Embedded image

[0119]
The compound of Reference Example 10 (230 mg) was dissolved in DMF (5 mL), potassium carbonate (155 mg) and m-chlorobenzyl bromide (115 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentrating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: AcOEt = 10: 1) to obtain the desired product (270 mg) as a colorless oil.
[0120]
<Reference Example 12>
Ethyl 2-t-butoxycarbonylamino-5- [4- (3-trifluoromethylbenzyloxy) phenyl] -2-ethoxycarbonylpentanoate
[0121]
Embedded image

[0122]
The compound of Reference Example 10 and m-trifluoromethylbenzyl bromide were reacted in the same manner as in Reference Example 11 to obtain the desired product as a colorless oil.
[0123]
<Reference Example 13>
2-tert-butoxycarbonylamino-2-[(4-benzyloxyphenyl) propyl] propane-1,3-diol
[0124]
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[0125]
The compound of Reference Example 1 (4.19 g) was dissolved in THF (100 mL), and lithium borohydride (1.83 g) was added with stirring at 0 ° C. Subsequently, ethanol (2 mL) was added, and the mixture was stirred overnight while gradually warming to room temperature, and ice water was added to the reaction solution, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was adjusted to pH 3 with 10% aqueous citric acid and extracted with ethyl acetate. After washing with water and saturated saline in this order, the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) Δ 1.43 (9H, s), 1.50-1.70 (4H, m), 2.52-2.57 (2H, m), 3.57 (2H, d, J = 11.2 Hz) ), 3.82 (2H, d, J = 11.2 Hz), 4.86 (2H, brs), 5.04 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.44 (5H, m).
[0126]
<Reference Examples 14 to 23>
The compounds of Reference Examples 2 to 9 and 11 to 12 were used. The compounds shown in Table 2 were synthesized in the same manner as in Example 13 above.
[0127]
[Table 2]

[0128]
<Reference Example 24>
5-[(4-benzyloxy) phenyl] propyl-5-t-butoxycarbonylamino-2,2-di-t-butyl-1,3,2-dioxasilane
[0129]
Embedded image

[0130]
In a DMF (30 mL) solution of the compound of Reference Example 13 (1.50 g) and 2,6-lutidine (0.84 mL), di-t-butylsilyl-bistrifluoromethanesulfonate (1.67 g) in methylene chloride (5 mL) was added. ) The solution was slowly added dropwise at 0 ° C. After stirring at the same temperature for 1 hour, the mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. After washing with water and saturated saline, it was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was concentrated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1) to obtain the desired products (1.67 g) as colorless powders (Method A).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) Δ 1.04 (9H, s), 1.06 (9H, s), 1.42 (9H, s), 1.46-1.56 (4H, m), 2.51 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.88 (2H, d, J = 11.2 Hz), 4.22 (2H, d, J = 11.2 Hz), 4.90 (1H, brs), 5.04 ( 2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.31-7.44 (5H, m).
[0131]
<Reference Examples 25 and 26>
5-tert-butoxycarbonylamino-5- [4- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) phenyl] propyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane and 5-tert-butoxycarbonylamino-5- [4 -(Hydroxymethyl) phenyl] propyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane
[0132]
Embedded image

[0133]
The compound of Reference Example 22 (5.88 g) was dissolved in 2,2-dimethoxypropane (15.9 mL), p-toluenesulfonic acid (300 mg) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours. After adding ice water and extracting with ethyl acetate, the mixture was washed with water and saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentrating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: AcOEt = 4: 1) to obtain a silyl form (254 mg) as a yellow powder and a hydroxy form (2.03 g) as a pale yellow powder (Method). B).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) Δ 0.09 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.39 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.46. −1.57 (2H, m), 1.67-1.73 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.62 (2H, d, J = 11. 7 Hz), 3.88 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.70 (2H, s), 4.86 (1H, brs), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz) , 7.23 (2H, d, J = 7.8 Hz).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) Δ 1.40 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.46-1.60 (2H, m), 1.69-1.72 ( 2H, m), 2.61 (2H, t, J = 17.3 Hz), 3.62 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.87 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.66 (2H, s), 4.87 (1H, brs), 7.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz).
[0134]
<Reference Examples 27 to 32>
The compounds shown in Table 3 were synthesized by reacting in the same manner as in Reference Examples 24 to 26 using Reference Examples 14 to 16 and 19, 21, and 23.
[0135]
[Table 3]

[0136]
<Reference Example 33>
5-t-butoxycarbonylamino-5- [4- (bromomethyl) phenyl] propyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane
[0137]
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[0138]
The compound of Reference Example 26 (2.03 g) was dissolved in methylene chloride (50 mL), and CBr was added at 0 ° C. ₄ (1.95 g), PPh ₃ (1.54 g), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1) to obtain the desired product (1.55 g) as a colorless powder.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) Δ 1.40 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.46-1.60 (2H, m), 1.69-1.72 ( 2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 (2H, d, J = 12.2 Hz), 3.88 (2H, d, J = 12.2 Hz), 4.49 (2H, s), 4.86 (1H, brs), 7.13 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.3 Hz).
[0139]
<Reference Example 34>
5-tert-butoxycarbonylamino-5- [4- (bromomethyl) -2-chlorophenyl] propyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane
[0140]
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[0141]
The same procedures used in Reference Example 33 were carried out except for using the compound of Reference Example 32 to give a desired product as a colorless powder.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) Δ 1.41 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.52-1.60 (2H, m), 1.73-1.76 ( 2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.65 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.87 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.42 (2H, s), 4.88 (1H, brs), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz) ), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[0142]
<Reference Examples 35 to 39>
The compounds shown in Table 4 were synthesized by reacting in the same manner as in Reference Example 10 using Reference Examples 24 and 27 to 30.
[0143]
[Table 4]

[0144]
<Reference Examples 40 to 53>
The compounds were reacted with various halides in the same manner as in Reference Example 11 using Reference Examples 35 to 39, and reacted with various phenols and thiophenol derivatives using Reference Examples 33 and 34 to synthesize the compounds shown in Table 5.
[0145]
[Table 5]

[0146]
<Reference Example 54>
5-tert-butoxycarbonylamino-5-[[4- (3,5-bistrifluoromethyl) phenylsulfinylmethyl] phenyl] propyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane
[0147]
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[0148]
The compound of Reference Example 53 (600 mg) was dissolved in methylene chloride (10 mL), m-chloroperbenzoic acid (161 mg) was added at 0 ° C. with stirring, and the mixture was stirred for 2 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: AcOEt = 4: 1) to obtain the desired product (458 mg) as a colorless powder.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) Δ 1.42 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.53-1.60 (2H, m), 1.74-1.76 ( 2H, m), 2.68 (2H, t, J = 17.8 Hz), 3.66 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.87 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.00 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.06 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.91 (1H, brs), 6.78 (1H, dd, J = 7) .8, 1.5 Hz), 6.85 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (2H, s), 7.97 (1H, s).
[0149]
<Reference Example 55>
5-t-butoxycarbonylamino-5-[[4- (3,5-bistrifluoromethyl) phenylsulfonylmethyl] phenyl] propyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane
[0150]
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[0151]
The target product was obtained as a colorless powder by carrying out the reaction of Example 54 at room temperature.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) Δ 1.42 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.48-1.55 (2H, m), 1.73-1.80 ( 2H, m), 2.70 (2H, t, J = 17.8 Hz), 3.66 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.87 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.30 (2H, s), 4.91 (1H, brs), 6.93 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.0). 0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.01 (2H, s), 8.11 (1H, s).
[0152]
<Reference Examples 56 and 57>
5- [4- (3,5-bistrifluoromethylbenzylsulfinyl) phenyl] propyl-5-t-butoxycarbonylamino-2,2-di-t-butyl-1,3,2-dioxasilane and 5- [4 -(3,5-bistrifluoromethylbenzylsulfonyl) phenyl] propyl-5-t-butoxycarbonylamino-2,2-di-t-butyl-1,3,2-dioxasilane
[0153]
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[0154]
The compound of Reference Example 47 was reacted in the same manner as in Reference Examples 54 and 55 to obtain the desired products as colorless powders.
[0155]
<Example 1>
2-amino-2- [3- [4- (3-trifluoromethylbenzyloxy) phenyl] propyl] propane-1,3-diol, hydrochloride
[0156]
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[0157]
The compound of Reference Example 18 (203 mg) was dissolved in methanol (3 mL), ethyl acetate (3 mL) containing 3 mol / L hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was distilled off to obtain the desired product (160 mg) as a colorless amorphous.
FABMS: 384 ([M + H] ⁺ )
¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ) Δ 1.51-1.54 (4H, br), 2.48-2.50 (2H, m), 3.39 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.43 (2H, d) , J = 11.7 Hz), 5.17 (2H, s), 5.29 (1H, brs), 6.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (2H, d, J) = 8.3 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.79 (1H, brs).
[0158]
<Example 2>
2-amino-2- [3- [4- (3,5-bistrifluoromethylbenzyloxy) phenyl] propyl] propane-1,3-diol, hydrochloride
[0159]
Embedded image

[0160]
The compound of Reference Example 41 (173 mg) was dissolved in THF (5 mL), and a 1 mol / L solution of terabutylammonium fluoride in THF (0.55 mL) was added, followed by stirring at room temperature. One hour later, water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: AcOEt = 1: 1), and the obtained compound was reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the desired product (114 mg) as a pale brown amorphous.
FABMS: 452 ([M + H] ⁺ )
¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ) Δ 1.52 (4H, brs), 3.39 (2H, d, J = 12.2 Hz), 3.43 (2H, d, J = 12.2 Hz), 5.27 (3H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, brs), 7.69 (1H, brs), 8.69 09 (1H, s), 8.14 (2H, s). Melting point: 195-197 ° C
[0161]
<Example 3-21>
Using the compounds of Reference Examples 17, 20 to 21, 40, 42 to 46, and 48 to 57, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 or 2, and the compounds shown in Table 6 were synthesized.
[0162]
[Table 6]

[0163]
Next, results supporting the usefulness of the compound of the present invention will be shown by experimental examples.
[0164]
<Experimental example> Inhibitory effect of test compound on mouse host versus graft rejection
Transplantation, Vol. 55, No. 3, pp. 578-591, 1993. The procedure was carried out with reference to the method described in (1). Spleens were collected from BALB / c male mice 7-9 weeks old (Charles River Japan, Clea Japan, SLC Japan). The spleen is taken out in PBS (-) (Nissui Pharmaceutical) or RPMI-1640 medium (Gibco, Iwaki Glass), crushed with two slide glasses, and passed through a cell strainer (70 micron, Falcon) to give a spleen cell suspension. I made it. After removing the supernatant by centrifugation of the spleen cell suspension, ammonium chloride-tris isotonic buffer was added to lyse erythrocytes. After washing three times with RPMI-1640 medium by centrifugation, the cells were suspended in RPMI-1640 medium. To this was added mitomycin C (Kyowa Hakko) so that the final concentration was 25 μg / mL, and the mixture was added at 37 ° C. and 5% CO 2. ₂ Incubated for 30 minutes under. After three times of centrifugal washing with RPMI-1640 medium, 2.5 × 10 ⁸ Cells / mL, and this was used as a stimulating cell suspension. 20 μL of the stimulated cell suspension (5 × 10 ⁶ Were injected subcutaneously into the right hind footpad of a C3H / HeN male mouse 7-9 weeks old (CLEA Japan, LLC) using a 27G needle and a microsyringe (Hamilton). The normal control group was injected with RPMI-1640 medium only. Four days later, the lymph node below the right knee was excised and weighed using a METTLER AT201 electronic balance (METTLER TOLEDO). The test compound was intraperitoneally administered once a day for a total of four times a day from the day of stimulator cell injection to three days later. The control group received a solvent having the same composition as that used for preparing the test compound. Table 7 shows the results.
[0165]
The suppression rate was calculated using the following formula.
[0166]
(Equation 1)

[0167]
[Table 7]

[0168]
As described above, the effectiveness of the compound of the present invention represented by the general formula (1) was confirmed in an animal experimental model.
[0169]
【The invention's effect】
As described above, the present invention provides a novel aminodiol derivative, particularly a derivative obtained by linking a benzene ring having a substituent at the meta position and an aromatic ring having an aminodiol side chain via a spacer has a strong immunosuppressive action. Have been found. Compounds having such an immunosuppressive action include drugs for preventing or treating rejection in organ transplantation and bone marrow transplantation, drugs for preventing or treating autoimmune diseases, drugs for preventing or treating rheumatoid arthritis, preventing psoriasis or atopic dermatitis. Or, it is useful as a therapeutic agent and an agent for preventing or treating bronchial asthma or hay fever.

Claims (10)

一般式（１）

［式中、Ｒ_１はハロゲン原子、ハロゲン置換しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基、フェノキシ基又はベンジルオキシ基を示し、
Ｒ_２は水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン置換しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、
Ｘは−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２ＳＯ−、−ＣＨ_２ＳＯ_２−、−ＯＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２−、−ＳＯＣＨ_２−又は−ＳＯ_２ＣＨ_２−を示し、
Ｙはハロゲン置換基を有しても良いベンゼン環又はナフタレン環を示し、
ｎは１〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするアミノジオール誘導体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。General formula (1)

[Wherein, R ₁ represents a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with halogen, a phenyl group, a phenoxy group or a benzyloxy group;
R ₂ represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with halogen;
X is _{-CH 2 O -, - CH 2} S -, - CH 2 SO -, - CH 2 SO 2 -, - OCH 2 -, - SCH 2 -, - SOCH 2 - or _-SO 2 CH ₂ - are shown ,
Y represents a benzene ring or a naphthalene ring which may have a halogen substituent,
n represents an integer of 1 to 4]
And a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hydrate thereof. 前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）

［式中、Ｒ_３は水素原子又はハロゲン原子を示し、
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ_２を示し、Ｒ_１、Ｒ_２及びｎは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする請求項１記載のアミノジオール誘導体とそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。The compound represented by the general formula (1) is represented by the general formula (1a)

[Wherein, R ₃ represents a hydrogen atom or a halogen atom;
Z represents O, S, SO or SO ₂ , and R ₁ , R ₂ and n are as defined above.
2. The aminodiol derivative according to claim 1, which is a compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrate thereof. 前記一般式（１）で示される化合物が、
１）２−アミノ−２−［３−［４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール
２）２−アミノ−２−［３−［４−（３、５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、
３）２−アミノ−２−［３−［４−（３、５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］プロピル］ブタン−１，３−ジオール
４）２−アミノ−２−［３−［６−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）ナフタレン−２−イル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、
５）２−アミノ−２−［３−［４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニルメタンスルフィニル）フェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール
又は、
６）２−アミノ−２−［３−［６−（３−ベンジルオキシベンジルオキシ）フェニル］プロピル］プロパン−１，３−ジオール、である請求項１記載のアミノジオール誘導体及びそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。The compound represented by the general formula (1) is
1) 2-amino-2- [3- [4- (3-trifluoromethylbenzyloxy) phenyl] propyl] propane-1,3-diol 2) 2-amino-2- [3- [4- (3 , 5-bistrifluoromethylbenzyloxy) phenyl] propyl] propane-1,3-diol,
3) 2-Amino-2- [3- [4- (3,5-bistrifluoromethylbenzyloxy) phenyl] propyl] butane-1,3-diol 4) 2-Amino-2- [3- [6- (3,5-bistrifluoromethylbenzyloxy) naphthalen-2-yl] propyl] propane-1,3-diol,
5) 2-amino-2- [3- [4- (3,5-bistrifluoromethylphenylmethanesulfinyl) phenyl] propyl] propane-1,3-diol or
6) The aminodiol derivative according to claim 1, which is 2-amino-2- [3- [6- (3-benzyloxybenzyloxy) phenyl] propyl] propane-1,3-diol, and their pharmacological properties. Salts and hydrates thereof. 一般式（１）

［式中、Ｒ_１はハロゲン原子、ハロゲン置換しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、フェニル基、フェノキシ基又はベンジルオキシ基を示し、
Ｒ_２は水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン置換しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、
Ｘは−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２ＳＯ−、−ＣＨ_２ＳＯ_２−、−ＯＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２−、−ＳＯＣＨ_２−又は−ＳＯ_２ＣＨ_２−を示し、
Ｙはハロゲン置換基を有しても良いベンゼン環又はナフタレン環を示し、
ｎは１〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするアミノジオール誘導体とそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤。General formula (1)

[Wherein, R ₁ represents a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with halogen, a phenyl group, a phenoxy group or a benzyloxy group;
R ₂ represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with halogen;
X is _{-CH 2 O -, - CH 2} S -, - CH 2 SO -, - CH 2 SO 2 -, - OCH 2 -, - SCH 2 -, - SOCH 2 - or _-SO 2 CH ₂ - are shown ,
Y represents a benzene ring or a naphthalene ring which may have a halogen substituent,
n represents an integer of 1 to 4]
An immunosuppressant comprising, as an active ingredient, at least one of an aminodiol derivative, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a hydrate thereof, which is represented by the following formula: 前記一般式（１）で示される化合物が、一般式（１ａ）

［式中、Ｒ_３は水素原子又はハロゲン原子を示し、
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ_２を示し、Ｒ_１、Ｒ_２及びｎは前記定義に同じ］
で表されるアミノジオール誘導体とそれらの薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項４に記載の免疫抑制剤。The compound represented by the general formula (1) is represented by the general formula (1a)

[Wherein, R ₃ represents a hydrogen atom or a halogen atom;
Z represents O, S, SO or SO ₂ , and R ₁ , R ₂ and n are as defined above.
The immunosuppressant according to claim 4, wherein at least one of the aminodiol derivative represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrate thereof is used as an active ingredient. 前記免疫抑制剤が、自己免疫疾患の予防または治療薬であることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の免疫抑制剤。The immunosuppressant according to claim 4 or 5, wherein the immunosuppressant is a prophylactic or therapeutic drug for an autoimmune disease. 前記免疫抑制剤が、関節リウマチの予防または治療薬であることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の免疫抑制剤。The immunosuppressant according to claim 4 or 5, wherein the immunosuppressant is a prophylactic or therapeutic agent for rheumatoid arthritis. 前記免疫抑制剤が、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療薬であることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の免疫抑制剤。The immunosuppressant according to claim 4 or 5, wherein the immunosuppressant is a prophylactic or therapeutic agent for psoriasis or atopic dermatitis. 前記免疫抑制剤が、気管支喘息または花粉症の予防または治療薬であることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の免疫抑制剤。The immunosuppressant according to claim 4 or 5, wherein the immunosuppressant is a prophylactic or therapeutic agent for bronchial asthma or hay fever. 前記免疫抑制剤が臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防または治療薬であることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の免疫抑制剤。The immunosuppressant according to claim 4 or 5, wherein the immunosuppressant is an agent for preventing or treating rejection in organ transplantation and bone marrow transplantation.