【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬組成物用色素、医薬組成物用色素の製造方法、医薬組成物及び医薬組成物の変色・退色防止方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
錠剤や粉末等の医薬製剤を、識別性を付与する目的で着色することは、従来から行われている。例えば、糖衣錠の被覆部に色素を配合し着色する方法は広く採用されている。また、素錠に色素を混合し打錠した錠剤とする方法も知られている。しかし、薬物の中には反応性を有するものが多く、色素の変色・退色が重要な課題であった。特に、空気中の水分に接触すると、色素の変色・退色が著しいことが知られていた。
【０００３】
上記課題を解決するために、錠剤や薬物に、食用色素やポリビニルアルコール等で被覆を施す技術が提案されている（特許文献１：特開平３−６６６２９号公報、特許文献２：特開平９−３３４８号公報、特許文献３：特開２００２−３１６９２８号公報等参照）。しかし、これらは、錠剤等の医薬製剤に被覆を施し、色素の変色・退色を防止しようとするもので、効果は必ずしも十分でなく、また、薬物の放出性に影響を与える等の問題が生じる場合があった。
【０００４】
一方、色素に安定化処理を施す技術としては、環状オルガノシロキサン処理（特許文献４：特開昭６１−２６８７６３号公報参照）、カルボン酸基を有する有機化合物との混合（特許文献５：特開昭６２−１３１０７１号公報参照）、塩基性アルミニウム処理（特許文献６：特開昭６３−１５８５８号公報参照）、リボフラビン酪酸エステルと樹脂で被覆（特許文献７：特開平４−５４１１０号公報参照）、金属アルコキシド処理（特許文献８：特開平５−１７８９９５号公報参照）、燐酸塩処理（特許文献９：特開平１１−２２２４４２号公報参照）等が提案されている。
【０００５】
しかしながら、これらの処理技術では、十分な安定化効果が得られなかったり、煩雑な処理工程や安全性の点で問題があった。
【０００６】
その他、従来の医薬製剤の変色・退色を抑制する先行技術としては、変色を生じ難い色素を選定して安定化させる方法や、変色原因となる光、水分を遮断できる包装容器を使用して安定化する方法、色素をシクロデキストリンで包接化して安定化させる方法（非特許文献１：Ｊ．Ｃｈｅｍ．ｓｏｃ．Ｆａｒａｄａｙ Ｔｒａｎｓ．，１９９４．９０（１６），２３３１−２３３６参照）、固形組成物の被覆剤（いわゆるコーティング皮膜）中の色素に特定の水溶性高分子を混合して安定化させる方法（特許文献２：特開平９−３３４８号公報参照）等が提案されている。しかし、色素組成物中で色素を安定化させる、より有効な技術の開発が望まれていた。
【０００７】
【特許文献１】
特開平３−６６６２９号公報
【特許文献２】
特開平９−３３４８号公報
【特許文献３】
特開２００２−３１６９２８号公報
【特許文献４】
特開昭６１−２６８７６３号公報
【特許文献５】
特開昭６２−１３１０７１号公報
【特許文献６】
特開昭６３−１５８５８号公報
【特許文献７】
特開平４−５４１１０号公報
【特許文献８】
特開平５−１７８９９５号公報
【特許文献９】
特開平１１−２２２４４２号公報
【非特許文献１】
「Ｊ．Ｃｈｅｍ．ｓｏｃ．Ｆａｒａｄａｙ Ｔｒａｎｓ．」１９９４．９０（１６），２３３１−２３３６
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、医薬組成物に使用しても変色・退色が抑制される医薬組成物用色素、その製造方法、保存後の色素と薬物による変色・退色が抑制される医薬組成物、及び医薬組成物の変色・退色防止方法、特に、水分存在下の抑制効果を有するものを提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、脂肪酸、脂肪酸金属塩、脂肪酸エステル、ロウ類から選ばれる油性物質で色素を被覆することにより、酸性又は塩基性の反応性薬物、例えばアセチルサルチル酸、炭酸マグネシウム等の炭酸塩等と混合しても保存安定性が良好な医薬組成物が得られることを見出し、本発明をなすに至ったものである。
【００１０】
即ち、アセチルサルチル酸、炭酸マグネシウム等の酸性又は塩基性の反応性薬物と、色素とを混合、接触させた場合、とりわけ高湿条件下において、上記反応性薬物と色素が作用して色素を変色・退色させる場合がある。これに対し、色素を脂肪酸、脂肪酸金属塩、脂肪酸エステル及びロウ類から選ばれる１種又は２種以上の被覆剤で被覆した粉末状色素とし、上記反応性薬物と混合することにより、高温・高湿条件下で長期保存した後でも、色素の変色・退色が生じにくいことを見出し、本発明をなすに至ったものである。
【００１１】
従って、下記発明を提供する。
（１） 脂肪酸、脂肪酸金属塩、脂肪酸エステル及びロウ類から選ばれる１種又は２種以上の被覆剤で被覆された、医薬組成物用粉末状色素。
（２） 被覆剤の融点が、６０〜１００℃であることを特徴とする（１）に記載の医薬組成物用粉末状色素。
（３） 脂肪酸、脂肪酸金属塩、脂肪酸エステル及びロウ類から選ばれる１種又は２種以上を加熱溶融した融液中に色素を分散させた後、この融液を冷却固化し、次いで粉砕することを特徴とする、（１）又は（２）記載の医薬組成物用粉末状色素の製造方法。
（４） （１）又は（２）に記載の医薬組成物用粉末状色素と、薬物とを含有することを特徴とする医薬組成物。
（５） 脂肪酸、脂肪酸金属塩、脂肪酸エステル及びロウ類から選ばれる１種又は２種以上の被覆剤で色素を被覆し、薬物と混合することを特徴とする、医薬組成物の変色・退色防止方法。
【００１２】
以下、本発明につきさらに詳しく説明する。
本発明は、脂肪酸、脂肪酸金属塩、脂肪酸エステル及びロウ類から選ばれる１種又は２種以上の被覆剤で被覆された、医薬組成物用粉末状色素である。
本発明の色素は、医薬組成物に通常用いられる色素であれば特に限定されないが、例えばタール色素、天然色素、無機顔料が好ましく、特にタール色素が好ましい。色素は１種を単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１３】
色素の具体例としては、赤色２号、赤色３号、赤色１０２号、赤色１０４号、赤色１０５号、赤色１０６号、黄色４号、黄色５号、緑色３号、青色１号、青色２号及びこれらの金属レーキ物が挙げられる。この中でも赤色３号、赤色１０５号、赤色１０６号、黄色４号、黄色５号、緑色３号、青色１号が好ましい。
【００１４】
色素は、粉末状であることが好ましく、医薬製剤への均一な着色付与の点から、平均粒径は０．０１〜１００μｍ、特に０．１〜１０μｍの範囲のものが好ましい。
【００１５】
本発明の被覆剤は、脂肪酸、脂肪酸金属塩、脂肪酸エステル及びロウ類から選ばれる１種又は２種以上の被覆剤である。
【００１６】
脂肪酸としては、特に限定されないが、炭素数１２〜２２の飽和又は不飽和脂肪酸が挙げられる。具体的には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸が挙げられ、特にパルミチン酸、ステアリン酸が好ましい。脂肪酸の金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩が好ましい。
【００１７】
脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、炭素数１２〜２４の飽和又は不飽和脂肪酸と炭素数１０〜２４のアルコールとのエステル化物が挙げられる。具体的には、パルミチン酸ペンタデシル、パルミチン酸オクタデシル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸ヘプタデシル、ステアリン酸オクタデシル、ステアリン酸ヘキサコシル、ベヘン酸ドコシル、リグノセリン酸テトラコシルが挙げられ、この中でもパルミチン酸ペンタデシル、ステアリン酸ヘキサデシルが好ましい。
【００１８】
ロウ類としては、特に限定されないが、動物由来のワックス（ミツロウ、鯨ロウ、セラックロウ等）、植物由来のワックス（カルナバロウ、木ロウ、ライスワックス、キャンデリラワックス等）、石油由来のワックス（パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、オゾケライト、セレシン）、鉱物由来のワックス（モンタンワックス、オゾケライト等）、合成ワックス（硬化ヒマシ油、フィッシャートロプシュワックス、ポリエチレンワックス）等が挙げられる。
【００１９】
ロウ類としては、ミツロウ、カルナバロウ、マイクロクリスタリンワックス、硬化ヒマシ油、ポリエチレンワックスが好ましい。
【００２０】
この中でも、融点が６０〜１００℃、特に７０〜９０℃の油性化合物が好ましい。融点が６０℃未満では、色素の安定化効果が十分得られない場合があり、融点が１００℃を超えると加熱溶融する時に色素が分解する場合がある。
【００２１】
色素と被覆剤との質量比は、色素：被覆剤＝２：１〜１：１０の範囲であることが好ましい。被覆剤が少なすぎると被覆が不十分で、色素の安定化効果が低くなる場合があり、多すぎると色素の発色が弱くなり、所定の色合いが出せなくなる場合がある。
【００２２】
本発明の医薬組成物用粉末状色素の平均粒径は、０．０１〜１００μｍ、特に０．１〜１０μｍの範囲のものが好ましい。平均粒径が０．０１μｍ未満だと分散性不良の場合があり、１００μｍを超えると着色が不均一になる場合がある。
【００２３】
本発明の医薬組成物用粉末状色素は、脂肪酸、脂肪酸金属塩、脂肪酸エステル及びロウ類から選ばれる１種又は２種以上を加熱溶融した融液中に色素を分散させた後、この融液を冷却固化し、次いで粉砕することによって製造することができる。
【００２４】
脂肪酸、脂肪酸金属塩、脂肪酸エステル及びロウ類から選ばれる１種又は２種以上を加熱溶融する温度は、色素の分解を防止する点から、用いる脂肪酸等の融点より１０〜３０℃高い温度が好ましい。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、医薬組成物用粉末状色素と、薬物とを含有するものである。前記本発明の色素を薬物に混合して使用する場合、本発明の色素は、薬物と混合し、あるいは薬物含有製剤の被覆剤に配合して被覆剤として使用することができる。
医薬組成物中における医薬組成物用粉末状色素の含有量は、組成物中０．０１〜１．０質量％、特に０．０５〜０．５質量％が好ましい。含有量が少なすぎると十分な着色ができない場合があり、多すぎると着色が強すぎたり、安全性上問題が発生する場合がある。
【００２６】
薬物としては、反応性薬物が挙げられ、具体的には、アセトアミノフェン、アセチルサルチル酸（アスピリン）、エテンザミド、イブプロフェン、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素、アスピリンアルミニウム、カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、ラクチルフェネチジン、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、トラネキサム酸、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、ラクチルフェネチジン、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミンジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸ペントキシベリン、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、ヒベンズ酸チペビジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、安息香酸ナトリウムカフェイン、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等が挙げられる。
【００２７】
前述したように、薬物と色素との反応により色素が変色・退色する場合があり、特に水分存在下では変色・退色が著しい。本発明の医薬組成物用粉末状色素は、これらの中でも酸性薬物、特に、アセチルサリチル酸、その塩又はその誘導体と、色素とによる変色・脱色の抑制に好適である。
【００２８】
薬物の含有量は、医薬組成物中０．０１〜９０質量％、特に０．１〜５０質量％が好ましい。
【００２９】
本発明の医薬組成物には、本発明の目的を損なわない範囲で、上記薬物の他に、通常医薬組成物に含まれる他の成分を配合することができる。他の成分としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、香料、コーティング剤、添加剤等が挙げられる。
【００３０】
賦形剤としては、アラビアゴム、エチルセルロース、カオリン、クエン酸又はその塩、ステアリン酸又はその塩、デキストラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム等が挙げられる。この中でもヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが好ましい。
【００３１】
賦形剤の含有量は、医薬組成物中０．１〜８０質量％、特に１〜６０質量％が好ましい。
【００３２】
崩壊剤としては、セルロース又はその誘導体、デンプン又はその誘導体等が挙げられる。崩壊剤の含有量は、医薬組成物中０．１〜７０質量％、特に５〜５０質量％が好ましい。
【００３３】
結合剤としては、アラビアゴム、置換度５３．４〜７７．５質量％のヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、部分α化でんぷん等が挙げられる。結合剤の含有量は、医薬組成物中０．１〜７０質量％、特に５〜３０質量％が好ましい。
【００３４】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、シリコンオイル、ジメチルポリシロキサン、アラビアゴム、カカオ脂、カルナバロウ、含水ニ酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、流動パラフィン、結晶セルロース、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ゼラチン、乳糖、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フマル酸、ミツロウ、硬化ヒマシ油、タルク等が挙げられる。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ジメチルポリシロキサンである。
【００３５】
滑沢剤の含有量は、医薬組成物中０．０００１〜１０質量％、特に０．００１〜５質量％が好ましい。
【００３６】
甘味剤としては、白糖、果糖、ブドウ糖、乳糖、還元麦芽糖等の糖類や、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール等の糖アルコール、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、粉末還元麦芽糖水アメ（商品名：アマルティ）等が挙げられる。矯味剤としては、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸等の酸味成分、イノシン酸、グルタミン酸ナトリウム等の旨み成分、酵素分解レシチン等が挙げられる。
【００３７】
甘味剤、矯味剤の含有量としては、医薬組成物中０．０１〜６０質量％、特に０．１〜２０質量％が好ましい。
【００３８】
香料としては、メントール、リモネン、リナロール、シネオール、ピネン、シトロネオール等のテルペノイド類、それらを含有する精油（ハッカ油、ミント油、オレンジ油、レモン油、マンダリン油等）等が挙げられる。香料の含有量は、医薬組成物中０．００１〜１０質量％が好ましい。
【００３９】
打錠された素錠には、被覆フィルムや糖衣等でコーティングすることが好ましく、被覆フィルム剤としては、オパドライ、メタクリル酸コポリマー、グリセリン、流動パラフィン、シリコーン樹脂、ステアリン酸、ゼラチン、ソルビトール、トウモロコシ油、ポリビニルアルコール、マクロゴール、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム等が挙げられ、糖衣としては、エチルセルロース、結晶セルロース、アラビアゴム末、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール等が挙げられる。なお、被覆フィルムや糖衣に本発明の色素を含有してもよい。その場合、本発明の色素含有量は被覆フィルム又は糖衣中に０．０１〜１．０質量％、特に０．０５〜０．５質量％が好ましい。
【００４０】
その他、薬物安定化剤、防腐剤等の添加剤を添加することもできる。
【００４１】
本発明の医薬組成物の剤型としては、特に限定されるものではなく、錠剤、カプレット、粒状剤、カプセル剤等が挙げられるが、錠剤、カプレット等の成型された固形医薬製剤とすることが好ましい。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、その剤型に応じて公知の方法に準じて製造することができるが、一般に、錠剤、カプレット、粒状剤、カプセル剤は混合機で混合又は造粒し、その混合粉体又は造粒物をカプセル充填機や打錠機に移送して打錠又は充填する。
【００４３】
本発明によれば、色素と薬物とによる色素の変色・脱色、特に、高湿度下における色素の変色・脱色を抑制することができる。
【００４４】
【実施例】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００４５】
実施例に基づいて医薬組成物調製し、得られた医薬組成物１０錠を４×５ｃｍ大の袋状に加工したグラシン分包紙で包装し、４０℃、７５％相対湿度下で１週間保存し、下記評価基準により、保存後の色の安定性を評価した。
＜評価基準＞
（＋＋）：かなり変色・退色が認められる
（＋） ：変色・退色が認められる
（−） ：変色・退色が認められない
［実施例１］
黄色５号アルミニウムレーキ１部にカルナバロウ（融点８０℃）２部を加え、９０℃に加熱して溶融させ、黄色５号アルミニウムレーキを溶融液体中に均一に分散させた後に、液体を室温（１０〜３０℃）にて放冷固化させ、これをＨＡＩＬ ＥＬＥＣＴＲＩＣ ＣＯ．，ＬＴＤ製、ＬＡＢ．ＭＩＸＥＲ ＬＭ−１１０Ｔ型を用いて粉砕して粉末とし、固層マトリクス化した被覆粉末状色素Ａ（平均粒径０．５μｍ）を調製した。
アセチルサルチル酸１００ｍｇ、トウモロコシデンプン１０ｍｇ、サッカリンナトリウム０．２ｍｇ、香料０．１ｍｇ及び被覆粉末状色素Ａ０．３ｍｇからなる第１層と、炭酸マグネシウム２５ｍｇ、ジヒドロキシアルミニウム アミノアセテート５ｍｇ、Ｄ−マンニトール３０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ、サッカリンナトリウム０．２ｍｇ、トウモロコシデンプン１０ｍｇ、香料０．１ｍｇ及び被覆粉末状色素Ａ０．３ｍｇからなる第２層を構成層とする２層錠の医薬組成物を常法に従って調製した。得られた医薬組成物を上記評価方法で色の安定性を評価した。結果は（−）であり、変色・退色が認められず、色の安定性は良好であった。
【００４６】
［比較例１］
被覆粉末状色素Ａの代わりに無処理の黄色５号アルミニウムレーキを用いて、色素換算で同量を配合した以外は実施例１と同様の方法で２層錠を得て、色の安定性を評価した。結果は（＋＋）であった。
【００４７】
［実施例２］
黄色５号アルミニウムレーキ１部にカルナバロウ５部を加え、１００℃に加熱して溶融し、黄色５号アルミニウムレーキを溶融液体中に均一に分散させた後に、液体を室温（１０〜３０℃）にて放冷固化させ、これをＨＡＩＬ ＥＬＥＣＴＲＩＣ ＣＯ．，ＬＴＤ製、ＬＡＢ．ＭＩＸＥＲ ＬＭ−１１０Ｔ型を用いて粉砕して粉末とし、固層マトリクス化した被覆粉末状色素Ｂ（平均粒径１．０μｍ）を調製した。
アセチルサルチル酸１００ｍｇ、トウモロコシデンプン１０ｍｇ、サッカリンナトリウム０．２ｍｇ、香料０．１ｍｇ及び被覆粉末状色素Ｂ０．６ｍｇからなる第１層、炭酸マグネシウム２５ｍｇ、ジヒドロキシアルミニウム アミノアセテート５ｍｇ、Ｄ−マンニトール３０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ、サッカリンナトリウム０．２ｍｇ、トウモロコシデンプン１０ｍｇ、香料０．１ｍｇ及び被覆粉末状色素Ｂ０．６ｍｇからなる第２層を構成層とする２層錠を常法に従って調製した。実施例１と同様に色の安定性を評価した。結果は（−）であり、色の安定性は良好であった。
【００４８】
［比較例２］
被覆粉末状色素Ｂの代わりに無処理の黄色５号アルミニウムレーキを用いて、色素換算で同量を配合した以外は実施例２と同様の方法で２層錠を得て、色の安定性を評価した。結果は（＋＋）であった。
【００４９】
［実施例３］
黄色５号アルミニウムレーキ１部にステアリン酸（融点７０℃）５部を加え、９０℃に加熱して溶融し、黄色５号アルミニウムレーキを溶融液体中に均一に分散させた後に、液体を室温（１０〜３０℃）にて放冷固化させ、これをＨＡＩＬＥＬＥＣＴＲＩＣ ＣＯ．，ＬＴＤ製、ＬＡＢ．ＭＩＸＥＲ ＬＭ−１１０Ｔ型を用いて粉砕して粉末とし、固層マトリクス化した被覆粉末状色素Ｃ（平均粒径０．５μｍ）を調製した。
アセチルサルチル酸１００ｍｇ、トウモロコシデンプン５ｍｇ、Ｄ−マンニトール１０ｍｇ、無水ケイ酸０．５ｍｇ、サッカリンナトリウム０．２ｍｇ、香料０．１ｍｇ及び被覆粉末状色素Ｃ０．６ｍｇからなる第１層、炭酸マグネシウム２５ｍｇ、ジヒドロキシアルミニウム アミノアセテート５ｍｇ、Ｄ−マンニトール３０ｍｇ、カルメロース３ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇ、サッカリンナトリウム０．２ｍｇ、トウモロコシデンプン１０ｍｇ、香料０．１ｍｇ及び被覆粉末状色素Ｃ０．６ｍｇからなる第２層を構成層とする２層錠を常法に従って調製し、実施例１と同様に色の安定性を評価した。結果は（−）であり、色の安定性は良好であった。
【００５０】
［比較例３］
被覆粉末状色素Ｃの代わりに無処理の黄色５号アルミニウムレーキを用いて、色素換算で同量を配合した以外は実施例３と同様の方法で２層錠を得て、色の安定性を評価した。結果は（＋＋）であった。
【００５１】
［実施例４］
黄色５号アルミニウムレーキ１部にステアリン酸ヘキサデシル（融点６０℃）５部を加え、９０℃に加熱して溶融し、黄色５号アルミニウムレーキを溶融液体中に均一に分散させた後に、液体を室温（１０〜３０℃）にて放冷固化させ、これをＨＡＩＬ ＥＬＥＣＴＲＩＣ ＣＯ．，ＬＴＤ製、ＬＡＢ．ＭＩＸＥＲ ＬＭ−１１０Ｔ型を用いて粉砕して粉末とし、固層マトリクス化した被覆粉末状色素Ｄ（平均粒径１．０μｍ）を調製した。
アセチルサルチル酸１００ｍｇ、トウモロコシデンプン５ｍｇ、Ｄ−マンニトール１０ｍｇ、無水ケイ酸０．５ｍｇ、サッカリンナトリウム０．２ｍｇ、香料０．１ｍｇ及び被覆粉末状色素Ｄ０．６ｍｇからなる第１層、炭酸マグネシウム２５ｍｇ、ジヒドロキシアルミニウム アミノアセテート５ｍｇ、Ｄ−マンニトール３０ｍｇ、カルメロース３ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇ、サッカリンナトリウム０．２ｍｇ、トウモロコシデンプン１０ｍｇ、香料０．１ｍｇ及び被覆粉末状色素Ｄ０．６ｍｇからなる第２層を構成とする２層錠を常法に従って調製し、実施例１と同様に色の安定性を評価した。結果は（−）であり、色の安定性は良好であった。
【００５２】
［比較例４］
被覆粉末状色素Ｄの代わりに無処理の黄色５号アルミニウムレーキを用いて、色素換算で同量を配合した以外は実施例４と同様の方法で２層錠を得て、色の安定性を評価した。結果は（＋＋）であった。
【００５３】
［実施例５］
黄色５号アルミニウムレーキ１部にミツロウ（融点６５℃）５部を加え、９０℃に加熱して溶融し、黄色５号アルミニウムレーキを溶融液体中に均一に分散させた後に、液体を室温（１０〜３０℃）にて放冷固化させ、これをＨＡＩＬ ＥＬＥＣＴＲＩＣ ＣＯ．，ＬＴＤ製、ＬＡＢ．ＭＩＸＥＲ ＬＭ−１１０Ｔ型を用いて粉砕して粉末とし、固層マトリクス化した被覆粉末状色素Ｅ（平均粒径１．０μｍ）を調製した。
アセチルサルチル酸１００ｍｇ、トウモロコシデンプン５ｍｇ、Ｄ−マンニトール１０ｍｇ、無水ケイ酸０．５ｍｇ、サッカリンナトリウム０．２ｍｇ、香料０．１ｍｇ及び被覆粉末状色素Ｅ０．６ｍｇからなる第１層、炭酸マグネシウム２５ｍｇ、ジヒドロキシアルミニウム アミノアセテート５ｍｇ、Ｄ−マンニトール３０ｍｇ、カルメロース３ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇ、サッカリンナトリウム０．２ｍｇ、トウモロコシデンプン１０ｍｇ、香料０．１ｍｇ及び被覆粉末状色素Ｅ０．６ｍｇからなる第２層を構成層とする２層錠を常法に従って調製し、実施例１と同様に色の安定性を評価した。結果は（−）であり、色の安定性は良好であった。
【００５４】
［比較例５］
被覆粉末状色素Ｅを無処理の黄色５号アルミニウムレーキとして、色素換算で同量を配合した以外は実施例５と同様の方法で２層錠を得て、色の安定性を評価した。結果は（＋＋）であった。
【００５５】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬組成物に使用しても変色・退色が抑制される医薬組成物用色素、その製造方法、保存後の変色・退色が抑制される、色素及び薬物を含有する医薬組成物、及び医薬組成物の変色・退色防止方法を得ることができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a pigment for a pharmaceutical composition, a method for producing the pigment for a pharmaceutical composition, a pharmaceutical composition, and a method for preventing discoloration / fading of the pharmaceutical composition.
[0002]
[Prior art]
BACKGROUND ART Coloring pharmaceutical preparations such as tablets and powders for the purpose of imparting discrimination has been conventionally performed. For example, a method in which a pigment is added to a coating portion of a sugar-coated tablet and colored is widely adopted. There is also known a method in which a dye is mixed with an uncoated tablet to form a tablet. However, many of the drugs have reactivity, and discoloration / fading of the pigment has been an important issue. In particular, it has been known that the discoloration / fading of the pigment is remarkable when it comes into contact with moisture in the air.
[0003]
In order to solve the above problems, a technique has been proposed in which a tablet or drug is coated with an edible dye, polyvinyl alcohol, or the like (Patent Document 1: Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-66629, Patent Document 2: Japanese Patent Application Publication No. No. 3348, Patent Document 3: JP-A-2002-316928 and the like). However, these are intended to coat a pharmaceutical preparation such as a tablet to prevent discoloration and fading of the pigment, and the effect is not always sufficient, and problems such as affecting drug release are caused. There was a case.
[0004]
On the other hand, as a technique for performing a stabilization treatment on a dye, there are a cyclic organosiloxane treatment (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-268763), and a mixture with an organic compound having a carboxylic acid group (Japanese Patent Application Laid-Open No. H10-268873). Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 62-131071), treatment with basic aluminum (see Patent Document 6: Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-15858), coating with riboflavin butyrate and resin (Patent Document 7: See Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-54110) And metal alkoxide treatment (see Patent Document 8: JP-A-5-178959), phosphate treatment (see Patent Document 9: JP-A-11-222442), and the like.
[0005]
However, these processing techniques have not been able to provide a sufficient stabilizing effect or have problems in terms of complicated processing steps and safety.
[0006]
Other prior art techniques for suppressing discoloration and fading of conventional pharmaceutical preparations include selecting a dye that is unlikely to cause discoloration and stabilizing it, and using packaging containers that can block light and moisture that cause discoloration. , A method of stabilizing a dye by inclusion of a dye with cyclodextrin (see Non-Patent Document 1: J. Chem. Soc. Faraday Trans., 1994.90 (16), 2331-2336), A method of mixing and stabilizing a specific water-soluble polymer with a dye in a coating agent (so-called coating film) (see Patent Document 2: JP-A-9-3348) has been proposed. However, development of a more effective technique for stabilizing a dye in a dye composition has been desired.
[0007]
[Patent Document 1]
JP-A-3-66629 [Patent Document 2]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-3348 [Patent Document 3]
JP 2002-316928 A [Patent Document 4]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-268763 [Patent Document 5]
JP-A-62-131071 [Patent Document 6]
JP-A-63-15858 [Patent Document 7]
JP-A-4-54110 [Patent Document 8]
Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 5-178895 [Patent Document 9]
JP-A-11-222442 [Non-Patent Document 1]
"J. Chem. Soc. Faraday Trans." 1994.90 (16), 2331-2336.
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention has been made in view of the above circumstances, and a pigment for a pharmaceutical composition in which discoloration and fading are suppressed even when used in a pharmaceutical composition, a method for producing the same, discoloration and fading due to the pigment and drug after storage are suppressed. It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition, and a method for preventing discoloration and fading of the pharmaceutical composition, particularly those having an inhibitory effect in the presence of moisture.
[0009]
Means for Solving the Problems and Embodiments of the Invention
The present inventor has conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, by coating a pigment with an oily substance selected from fatty acids, fatty acid metal salts, fatty acid esters, and waxes, an acidic or basic reactive drug, for example, It has been found that a pharmaceutical composition having good storage stability can be obtained even when mixed with a carbonate such as acetylsalicylic acid and magnesium carbonate, and the present invention has been accomplished.
[0010]
That is, when an acidic or basic reactive drug such as acetylsalicylic acid or magnesium carbonate and a dye are mixed and brought into contact, particularly under a high humidity condition, the reactive drug and the dye act to discolor the dye.・ May fade. On the other hand, the pigment is a powdery pigment coated with one or more kinds of coating agents selected from fatty acids, fatty acid metal salts, fatty acid esters and waxes, and is mixed with the above-mentioned reactive drug to obtain high temperature and high temperature. The present inventors have found that discoloration and fading of a dye hardly occur even after long-term storage under a wet condition, and have accomplished the present invention.
[0011]
Accordingly, the following invention is provided.
(1) A powdery pigment for a pharmaceutical composition, which is coated with one or more kinds of coating agents selected from fatty acids, fatty acid metal salts, fatty acid esters, and waxes.
(2) The powdery pigment for a pharmaceutical composition according to (1), wherein the melting point of the coating agent is 60 to 100 ° C.
(3) Dispersing a dye in a melt obtained by heating and melting one or more selected from a fatty acid, a fatty acid metal salt, a fatty acid ester and a wax, cooling and solidifying the melt, and then pulverizing the melt. The method for producing a powdery pigment for a pharmaceutical composition according to (1) or (2), which is characterized by the following.
(4) A pharmaceutical composition comprising the powdery pigment for a pharmaceutical composition according to (1) or (2) and a drug.
(5) Discoloration / fading prevention of a pharmaceutical composition, characterized in that a pigment is coated with one or more kinds of coating agents selected from fatty acids, metal salts of fatty acids, fatty acid esters and waxes and mixed with a drug. Method.
[0012]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
The present invention is a powdery pigment for a pharmaceutical composition, which is coated with one or more kinds of coating agents selected from fatty acids, fatty acid metal salts, fatty acid esters, and waxes.
The dye of the present invention is not particularly limited as long as it is a dye generally used in a pharmaceutical composition. For example, a tar dye, a natural dye, and an inorganic pigment are preferable, and a tar dye is particularly preferable. The dyes can be used alone or in combination of two or more.
[0013]
Specific examples of the dye include Red No. 2, Red No. 3, Red No. 102, Red No. 104, Red No. 105, Red No. 106, Yellow No. 4, Yellow No. 5, Green No. 3, Blue No. 1, Blue No. 2 And these metal lakes. Among them, Red No. 3, Red No. 105, Red No. 106, Yellow No. 4, Yellow No. 5, Green No. 3, and Blue No. 1 are preferable.
[0014]
The pigment is preferably in the form of a powder, and from the viewpoint of imparting uniform coloring to the pharmaceutical preparation, the pigment preferably has an average particle size of 0.01 to 100 μm, particularly preferably 0.1 to 10 μm.
[0015]
The coating agent of the present invention is one or more coating agents selected from fatty acids, fatty acid metal salts, fatty acid esters, and waxes.
[0016]
The fatty acid is not particularly limited, and includes a saturated or unsaturated fatty acid having 12 to 22 carbon atoms. Specific examples include lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, and behenic acid, and particularly preferred are palmitic acid and stearic acid. As metal salts of fatty acids, sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts are preferred.
[0017]
Although it does not specifically limit as a fatty acid ester, The esterification product of a C12-C24 saturated or unsaturated fatty acid and a C10-C24 alcohol is mentioned. Specifically, pentadecyl palmitate, octadecyl palmitate, hexadecyl stearate, heptadecyl stearate, octadecyl stearate, hexacosyl stearate, docosyl behenate, tetracosyl lignocerate include pentadecyl palmitate and hexadecyl stearate. preferable.
[0018]
Examples of the wax include, but are not particularly limited to, animal-derived wax (such as beeswax, spermaceti, and shellac wax), plant-derived wax (such as carnauba wax, wood wax, rice wax, and candelilla wax), and petroleum-based wax (paraffin wax). , Microcrystalline wax, ozokerite, ceresin), mineral-derived wax (montan wax, ozokerite, etc.), synthetic wax (hardened castor oil, Fischer-Tropsch wax, polyethylene wax) and the like.
[0019]
Preferred as waxes are beeswax, carnauba wax, microcrystalline wax, hardened castor oil and polyethylene wax.
[0020]
Among these, an oily compound having a melting point of 60 to 100 ° C, particularly 70 to 90 ° C, is preferred. If the melting point is lower than 60 ° C., the effect of stabilizing the dye may not be sufficiently obtained. If the melting point exceeds 100 ° C., the dye may be decomposed when melted by heating.
[0021]
The mass ratio of the dye to the coating agent is preferably in the range of dye: coating agent = 2: 1 to 1:10. If the amount of the coating agent is too small, the coating may be insufficient and the effect of stabilizing the dye may be reduced. If the amount of the coating agent is too large, the coloring of the dye may be weakened and a predetermined color may not be obtained.
[0022]
The average particle size of the powdery pigment for a pharmaceutical composition of the present invention is preferably in the range of 0.01 to 100 µm, particularly preferably 0.1 to 10 µm. If the average particle size is less than 0.01 μm, dispersibility may be poor, and if it exceeds 100 μm, coloring may be uneven.
[0023]
The powdery pigment for a pharmaceutical composition of the present invention is obtained by dispersing a pigment in a melt obtained by heating and melting one or more kinds selected from fatty acids, fatty acid metal salts, fatty acid esters and waxes. Can be produced by cooling and solidifying and then pulverizing.
[0024]
The temperature at which one or more selected from fatty acids, fatty acid metal salts, fatty acid esters and waxes are heated and melted is preferably 10 to 30 ° C. higher than the melting point of the fatty acid or the like used from the viewpoint of preventing the decomposition of the dye. .
[0025]
The pharmaceutical composition of the present invention contains a powdery pigment for a pharmaceutical composition and a drug. When the dye of the present invention is used by being mixed with a drug, the dye of the present invention can be used as a coating by mixing with the drug or by blending it with a coating of a drug-containing preparation.
The content of the powdery pigment for a pharmaceutical composition in the pharmaceutical composition is preferably 0.01 to 1.0% by mass, particularly preferably 0.05 to 0.5% by mass in the composition. If the content is too small, sufficient coloring may not be performed. If the content is too large, coloring may be too strong or a problem may occur in safety.
[0026]
Examples of the drug include a reactive drug, and specifically, acetaminophen, acetylsalicylic acid (aspirin), etensamide, ibuprofen, bromvalerylurea, allylisopropylacetylurea, aspirin aluminum, caffeine, caffeine sodium benzoate , Lactylphenetidine, sazapyrine, salicylamide, sodium salicylate, aminoacetic acid, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, magnesium carbonate, magnesium metasilicate silicate, tranexamic acid, dihydroxyaluminum-aminoacetic acid Salt (aluminum glycinate), co-precipitated product of aluminum hydroxide / sodium bicarbonate, co-precipitated product of aluminum hydroxide / sodium bicarbonate, Coprecipitated product of minium / calcium carbonate / magnesium carbonate, lactylphenetidine, isotipendyl hydrochloride, diphenylpyralin hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, dipheterol hydrochloride, triprolidine hydrochloride, tripelenamine hydrochloride, tonzylamine phenetazine hydrochloride, methdilazine hydrochloride, salicylate diphenhydramine diphenyl disulfonic acid Carbinoxamine, alimedazine tartrate, diphenhydramine tannate, diphenylpyramine teocoleate, mebuhydroline napadisylate, promethazine methylene disalicylate, carbinoxamine maleate, dl-chlorpheniramine maleate, d-chlorpheniramine maleate, dipheterol hydrochloride, alloclamide hydrochloride , Cloperastine hydrochloride, Pentoxiverine citrate, Citric acid Pepidine, sodium dibnate, dextromethorphan hydrobromide, dextromethorphan phenolphthalin salt, tipividine hibenzate, cloperastine fendizate, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, noscapine hydrochloride, noscapine, dl-methylephedrine hydrochloride, dl-methylephedrine saccharin salt, potassium guaiacol sulfonate, guaifenesin, sodium benzoate caffeine, vitamin B1 and its derivatives and their salts, vitamin B2 and its derivatives and their salts, vitamin C and its derivatives and their salts, Hesperidin and its derivatives and their salts and the like.
[0027]
As described above, the color of the dye may be changed or faded by the reaction between the drug and the dye, and particularly in the presence of water, the color is significantly changed or faded. The powdery pigment for a pharmaceutical composition of the present invention is suitable for suppressing discoloration and decolorization by an acidic drug, in particular, acetylsalicylic acid, a salt or a derivative thereof, and the pigment.
[0028]
The content of the drug in the pharmaceutical composition is preferably 0.01 to 90% by mass, particularly preferably 0.1 to 50% by mass.
[0029]
The pharmaceutical composition of the present invention may contain, in addition to the above-mentioned drugs, other components usually contained in the pharmaceutical composition, as long as the object of the present invention is not impaired. Other components include excipients, disintegrants, binders, lubricants, sweeteners, flavoring agents, flavors, coatings, additives and the like.
[0030]
As an excipient, gum arabic, ethyl cellulose, kaolin, citric acid or a salt thereof, stearic acid or a salt thereof, dextran, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, calcium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate And the like. Among these, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone are preferred.
[0031]
The content of the excipient is preferably 0.1 to 80% by mass, particularly preferably 1 to 60% by mass in the pharmaceutical composition.
[0032]
Disintegrators include cellulose or derivatives thereof, starch and derivatives thereof, and the like. The content of the disintegrant is preferably 0.1 to 70% by mass, particularly preferably 5 to 50% by mass in the pharmaceutical composition.
[0033]
Examples of the binder include gum arabic, hydroxypropylcellulose having a substitution degree of 53.4 to 77.5% by mass, methylcellulose, gelatin, partially pregelatinized starch, and the like. The content of the binder is preferably 0.1 to 70% by mass, particularly preferably 5 to 30% by mass in the pharmaceutical composition.
[0034]
Lubricants include magnesium stearate, silicone oil, dimethyl polysiloxane, gum arabic, cocoa butter, carnauba wax, hydrous silicon dioxide, dried aluminum hydroxide gel, glycerin, magnesium silicate, liquid paraffin, crystalline cellulose, sucrose Examples include fatty acid esters, stearyl alcohol, stearic acid, gelatin, lactose, sucrose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, fumaric acid, beeswax, hydrogenated castor oil, and talc. Preferred lubricants are magnesium stearate, dimethylpolysiloxane.
[0035]
The content of the lubricant is preferably 0.0001 to 10% by mass, particularly preferably 0.001 to 5% by mass in the pharmaceutical composition.
[0036]
Examples of the sweetener include sugars such as sucrose, fructose, glucose, lactose, and reduced maltose; sugar alcohols such as lactitol, maltitol, sorbitol, erythritol, and xylitol; saccharin, sodium saccharin, aspartame, stevia, and powdered reduced maltose water (products) Name: Amalti) and the like. Examples of the flavoring agent include sour components such as ascorbic acid, tartaric acid, malic acid and citric acid, umami components such as inosinic acid and sodium glutamate, and enzyme-decomposed lecithin.
[0037]
The content of the sweetener and the flavoring agent is preferably 0.01 to 60% by mass, particularly preferably 0.1 to 20% by mass in the pharmaceutical composition.
[0038]
Examples of the fragrance include terpenoids such as menthol, limonene, linalool, cineol, pinene, and citroneole, and essential oils containing them (such as peppermint oil, mint oil, orange oil, lemon oil, and mandarin oil). The content of the flavor is preferably 0.001 to 10% by mass in the pharmaceutical composition.
[0039]
The compressed uncoated tablets are preferably coated with a coating film or sugar coating. Examples of the coating film agent include opadry, methacrylic acid copolymer, glycerin, liquid paraffin, silicone resin, stearic acid, gelatin, sorbitol, and corn oil. , Polyvinyl alcohol, macrogol, calcium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, and the like, and sugar coatings include ethyl cellulose, crystalline cellulose, gum arabic powder, lactose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, macrogol, and the like. . In addition, you may contain the pigment | dye of this invention in a coating film or sugar coating. In that case, the pigment content of the present invention is preferably 0.01 to 1.0% by mass, particularly preferably 0.05 to 0.5% by mass in the coating film or sugar coating.
[0040]
In addition, additives such as drug stabilizers and preservatives can be added.
[0041]
The dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and includes tablets, caplets, granules, capsules and the like. preferable.
[0042]
The pharmaceutical composition of the present invention can be produced according to a known method according to the dosage form.In general, tablets, caplets, granules, and capsules are mixed or granulated by a mixer and mixed. The powder or the granulated material is transferred to a capsule filling machine or a tableting machine to perform tableting or filling.
[0043]
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the discoloration and decolorization of a pigment by a pigment and a drug, especially the discoloration and decoloration of a pigment under high humidity can be suppressed.
[0044]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited to the following Examples.
[0045]
A pharmaceutical composition was prepared based on the examples, and 10 tablets of the obtained pharmaceutical composition were wrapped in glassine packaging paper processed into a bag shape of 4 × 5 cm, and stored at 40 ° C. and 75% relative humidity for 1 week. Then, the color stability after storage was evaluated according to the following evaluation criteria.
<Evaluation criteria>
(++): Discoloration / fading is observed considerably (+): Discoloration / fading is observed (-): Discoloration / fading is not observed [Example 1]
To 1 part of Yellow No. 5 aluminum lake, 2 parts of carnauba wax (melting point: 80 ° C.) was added, and the mixture was heated to 90 ° C. to be melted. After uniformly dispersing Yellow No. 5 aluminum lake in the molten liquid, the liquid was cooled to room temperature (10 ° C.). -30 ° C) and allowed to cool to a solid. , LTD, LAB. The powder was pulverized by using MIXER LM-110T type to prepare a coated powdery dye A (average particle size: 0.5 μm) which was formed into a solid matrix.
First layer consisting of 100 mg of acetylsalicylic acid, 10 mg of corn starch, 0.2 mg of saccharin sodium, 0.1 mg of fragrance and 0.3 mg of coated powdery pigment A, 25 mg of magnesium carbonate, 5 mg of dihydroxyaluminum aminoacetate, 30 mg of D-mannitol, hydroxypropyl A pharmaceutical composition of a two-layer tablet composed of 5 mg of cellulose, 0.2 mg of saccharin sodium, 10 mg of corn starch, 0.1 mg of fragrance, and 0.3 mg of coated powdery pigment A having a second layer as a constituent layer was prepared according to a conventional method. The color stability of the obtained pharmaceutical composition was evaluated by the above evaluation method. The result was (-), no discoloration / fading was observed, and the color stability was good.
[0046]
[Comparative Example 1]
A two-layer tablet was obtained in the same manner as in Example 1 except that the same amount was converted in terms of the dye, using an untreated yellow No. 5 aluminum lake instead of the coated powdery dye A, to obtain color stability. evaluated. The result was (++).
[0047]
[Example 2]
5 parts of Carnauba wax was added to 1 part of Yellow No. 5 aluminum lake, and the mixture was heated to 100 ° C. and melted. The yellow No. 5 aluminum lake was uniformly dispersed in the molten liquid, and the liquid was cooled to room temperature (10 to 30 ° C.). And allowed to cool and solidify, and this was made into HAIL ELECTRIC CO. , LTD, LAB. The powder was pulverized by using MIXER LM-110T to prepare a coated powdery dye B (average particle size: 1.0 μm) which was formed into a solid matrix.
First layer consisting of 100 mg of acetylsalicylic acid, 10 mg of corn starch, 0.2 mg of saccharin sodium, 0.1 mg of flavor and 0.6 mg of coated powder B, 25 mg of magnesium carbonate, 5 mg of dihydroxyaluminum aminoacetate, 30 mg of D-mannitol, hydroxypropylcellulose A two-layer tablet composed of 5 mg, 0.2 mg of saccharin sodium, 10 mg of corn starch, 0.1 mg of fragrance, and 0.6 mg of coated powdery pigment B having a second layer as a constituent layer was prepared according to a conventional method. The color stability was evaluated in the same manner as in Example 1. The result was (-) and the color stability was good.
[0048]
[Comparative Example 2]
A two-layered tablet was obtained in the same manner as in Example 2 except that the same amount was converted in terms of the dye, using an untreated yellow No. 5 aluminum lake instead of the coated powdery dye B, to obtain color stability. evaluated. The result was (++).
[0049]
[Example 3]
To 1 part of Yellow No. 5 aluminum lake was added 5 parts of stearic acid (melting point 70 ° C.), and the mixture was heated to 90 ° C. and melted. After uniformly dispersing Yellow No. 5 aluminum lake in the molten liquid, the liquid was cooled to room temperature ( 10-30 ° C.), and then solidified. , LTD, LAB. The powder was pulverized by using MIXER LM-110T type to prepare a coated powdery dye C (average particle size: 0.5 μm) formed into a solid matrix.
First layer consisting of 100 mg of acetylsalicylic acid, 5 mg of corn starch, 10 mg of D-mannitol, 0.5 mg of silicic anhydride, 0.2 mg of saccharin sodium, 0.1 mg of fragrance and 0.6 mg of coated powder C, 25 mg of magnesium carbonate, dihydroxyaluminum Two layers having a second layer composed of 5 mg of aminoacetate, 30 mg of D-mannitol, 3 mg of carmellose, 4 mg of hydroxypropylcellulose, 0.2 mg of saccharin sodium, 10 mg of corn starch, 0.1 mg of fragrance and 0.6 mg of coated powdery pigment C Tablets were prepared according to a conventional method, and the color stability was evaluated in the same manner as in Example 1. The result was (-) and the color stability was good.
[0050]
[Comparative Example 3]
A two-layer tablet was obtained in the same manner as in Example 3 except that untreated yellow No. 5 aluminum lake was used in place of the coated powdery dye C, and the same amount in terms of the dye was blended, to obtain color stability. evaluated. The result was (++).
[0051]
[Example 4]
5 parts of hexadecyl stearate (melting point: 60 ° C.) was added to 1 part of Yellow No. 5 aluminum lake, and the mixture was heated to 90 ° C. and melted, and the yellow No. 5 aluminum lake was uniformly dispersed in the molten liquid. (10 to 30 ° C.) and allowed to cool and solidify. , LTD, LAB. The powder was pulverized by using MIXER LM-110T to prepare a coated powder D (average particle size: 1.0 μm) which was formed into a solid matrix.
First layer consisting of 100 mg of acetylsalicylic acid, 5 mg of corn starch, 10 mg of D-mannitol, 0.5 mg of silicic anhydride, 0.2 mg of saccharin sodium, 0.1 mg of fragrance and 0.6 mg of coated powdery pigment D, 25 mg of magnesium carbonate, dihydroxyaluminum Two-layer tablet comprising a second layer consisting of 5 mg of aminoacetate, 30 mg of D-mannitol, 3 mg of carmellose, 4 mg of hydroxypropylcellulose, 0.2 mg of saccharin sodium, 10 mg of corn starch, 0.1 mg of fragrance and 0.6 mg of coated powder D. Was prepared according to a conventional method, and the color stability was evaluated in the same manner as in Example 1. The result was (-) and the color stability was good.
[0052]
[Comparative Example 4]
A two-layer tablet was obtained in the same manner as in Example 4 except that the same amount was converted in terms of the dye, using an untreated yellow No. 5 aluminum lake instead of the coated powdery dye D, to obtain a color stability. evaluated. The result was (++).
[0053]
[Example 5]
5 parts of beeswax (melting point: 65 ° C.) were added to 1 part of Yellow No. 5 aluminum lake, and the mixture was heated to 90 ° C. and melted to uniformly disperse the yellow No. 5 aluminum lake in the molten liquid. -30 ° C) and allowed to cool to a solid. , LTD, LAB. The powder was pulverized by using MIXER LM-110T to prepare a coated powdery dye E (average particle size: 1.0 μm) which was formed into a solid matrix.
First layer consisting of 100 mg of acetylsalicylic acid, 5 mg of corn starch, 10 mg of D-mannitol, 0.5 mg of silicic anhydride, 0.2 mg of saccharin sodium, 0.1 mg of fragrance and 0.6 mg of coated powdery pigment E, 25 mg of magnesium carbonate, dihydroxyaluminum 2-layer having a second layer composed of 5 mg of aminoacetate, 30 mg of D-mannitol, 3 mg of carmellose, 4 mg of hydroxypropylcellulose, 0.2 mg of saccharin sodium, 10 mg of corn starch, 0.1 mg of fragrance and 0.6 mg of coated powdery dye E Tablets were prepared according to a conventional method, and the color stability was evaluated in the same manner as in Example 1. The result was (-) and the color stability was good.
[0054]
[Comparative Example 5]
A two-layer tablet was obtained in the same manner as in Example 5, except that the coated powdery dye E was used as an untreated yellow No. 5 aluminum lake in the same amount in terms of dye, and the color stability was evaluated. The result was (++).
[0055]
【The invention's effect】
According to the present invention, a pigment for a pharmaceutical composition in which discoloration / fading is suppressed even when used in a pharmaceutical composition, a method for producing the same, a pharmaceutical composition containing a pigment and a drug in which discoloration / fading after storage is suppressed And a method for preventing discoloration and fading of a product and a pharmaceutical composition.