JP2004205335A - Optical dna sensor, dna reading device, dna identifying method, and manufacturing method of optical dna sensor - Google Patents

Optical dna sensor, dna reading device, dna identifying method, and manufacturing method of optical dna sensor Download PDF

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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To detect phosphor even with low sensitivity, and to miniaturize a DNA reading device. <P>SOLUTION: This optical DNA sensor 11 is provided with a solid-state imaging device 2, and a plurality of kinds of spot 60 fixed to a surface of the solid-state imaging device 2. The solid-state imaging device 2 is formed by arranging a plurality of DG-Tr20s in matrix on a transparent substrate 17. The plurality of DG-Tr20s are coated with a protecting insulation layer 31 and a conductor layer 32. The spots 60 are a group of multiple probe DNA fragments having a well-known nucleotide arrangement, and the multiple probe DNA fragments contained in one spot 60 have the same nucleotide arrangement each other. The nucleotide arrangement of the probe DNA fragments is different for each spot 60. The spot 60 is fixed corresponding to the DG-Tr20. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO&NCIPI

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＤＮＡ断片間の相補的相互作用を利用して、ＤＮＡの構造を特定するために用いられる光学的ＤＮＡセンサ及びその製造方法に関するとともに、前記ＤＮＡセンサを用いたＤＮＡ読取装置及びＤＮＡの同定方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、医療分野、農業分野等の幅広い分野で生物の遺伝子情報が利用されるようになってきているが、遺伝子の利用に際しては、ＤＮＡの構造解明が不可欠である。ここで、ＤＮＡは螺旋状によじれあった二本のポリヌクレオチド鎖を有し、それぞれのポリヌクレオチド鎖は４種の塩基（アデニン：Ａ、グアニン：Ｇ、シトシン：Ｃ、チミン：Ｔ）が一次元的に並んだヌクレオチド配列を有し、アデニンとチミン、グアニンとシトシンという相補性に基づいて一方のポリヌクレオチド鎖の塩基が他方のポリヌクレオチド鎖の塩基に結合している。
【０００３】
ＤＮＡの構造解明とは、ヌクレオチド配列を特定することであり、ＤＮＡのヌクレオチド配列を特定するためにＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置が開発されている。ＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置を用いて次のようにしてサンプルＤＮＡのヌクレオチド配列を特定する。
【０００４】
まず、既知のヌクレオチド配列を有した複数種類のプローブＤＮＡ断片をスライドガラス等の固体担体に整列固定させたＤＮＡマイクロアレイを準備する。次に、サンプルＤＮＡを一本鎖のＤＮＡ断片に変性して、変性したサンプルＤＮＡ断片に蛍光物質等を結合させる。
【０００５】
次に、サンプルＤＮＡ断片をＤＮＡマイクロアレイ上に添加すると、サンプルＤＮＡ断片は、ハイブリダイゼーションによってＤＮＡマイクロアレイ上に固定される。つまり、サンプルＤＮＡ断片の塩基は、複数種類のプローブＤＮＡ断片のうち相補性を有するＤＮＡ断片の塩基と水素結合して、二本鎖が生じる。一方、サンプルＤＮＡ断片は、相補性を有しないプローブＤＮＡ断片とは結合しない。サンプルＤＮＡ断片に蛍光物質でマーキングを施しているため、サンプルＤＮＡと結合したプローブＤＮＡ断片が蛍光を発することになる。例えば、ＴＣＧＧＧＡＡというヌクレオチド配列を有するサンプルＤＮＡ断片は、ＡＧＣＣＣＴＴというヌクレオチド配列を有するプローブＤＮＡ断片のみ結合し、そのプローブＤＮＡ断片が蛍光を発する。
【０００６】
次いで、ＤＮＡマイクロアレイを読取装置にセッティングして、読取装置にて解析する。読取装置は、ＤＮＡマイクロアレイ上の蛍光強度分布を計測するものである。
【０００７】
読取装置は、大きくわけて二種類あり、面状光方式と共焦点レーザ方式（例えば、特許文献１参照。）がある。
面状光方式の読取装置は、励起光をＤＮＡマイクロアレイに面照射し、ＤＮＡマイクロアレイをレンズでＣＣＤイメージセンサに結像し、ＤＮＡマイクロアレイで発した蛍光をＣＣＤイメージセンサで受光し、ＤＮＡマイクロアレイの面内の蛍光強度分布をＣＣＤイメージセンサで計測するようになっている。
【０００８】
共焦点レーザ方式の読取装置は、レーザーダイオードから発した光をコリメーターレンズで収束し、レーザ光線をＤＮＡマイクロアレイに対して二次元走査し、レーザ光線の二次元走査と共に顕微鏡及びフォトマルも走査させ、レーザ光線により発した蛍光を顕微鏡を介してフォトマルで受光し、蛍光強度をフォトマルで計測し、二次元走査によってＤＮＡマイクロアレイの面内の蛍光強度分布を計測するようになっている。
【０００９】
何れの方式でも、ＤＮＡマイクロアレイ上の蛍光強度分布は二次元の画像として出力される。出力された画像内で蛍光強度が大きい部分には、サンプルＤＮＡ断片のヌクレオチド配列と相補的なヌクレオチド配列を有したプローブＤＮＡ断片が含まれていることを表している。従って、二次元画像中のどの部分の蛍光強度が大きいかによってサンプルＤＮＡ断片のヌクレオチド配列を確定することができる。
【００１０】
【特許文献１】
特開平９−２３９００号公報
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、共焦点レーザ方式の読取装置は、顕微鏡と、レーザ光線及び顕微鏡をＤＮＡマイクロアレイに対して走査する機構とを必要とし、そのため装置全体が大きいという問題がある。面状光方式の読取装置は、ＤＮＡマイクロアレイをＣＣＤイメージセンサに結像するレンズを必要とし、同様に装置が大型である。
また、何れの方式でも従来の読取装置は、ＤＮＡマイクロアレイ上のプローブＤＮＡ断片間でも蛍光強度を検知するため、画像にはＤＮＡマイクロアレイ上であってプローブＤＮＡ断片が配置されていない無駄な部分の強度データが含まれてしまう。
また、サンプルＤＮＡ断片と結合したプローブＤＮＡ断片から発した蛍光の強度は必ずしも大きくない上、ＣＣＤイメージセンサやフォトマルがＤＮＡマイクロアレイから離れているため、ＣＣＤイメージセンサやフォトマルの感度を高くしなければならない。
【００１２】
そこで、本発明の目的は、低感度であっても蛍光を検知することができ、読取装置を小型化することができるようにすることにある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
以上の課題を解決するために、請求項１に記載の発明は、例えば図１〜図４に示すように、
固体撮像デバイス（例えば、固体撮像デバイス２）と、
既知の塩基配列を有し、前記固体撮像デバイスの表面に配列されて固定された複数種のプローブＤＮＡ断片（例えば、スポット６０，６０，…）と、を備えることを特徴とする光学的ＤＮＡセンサである。
【００１４】
請求項１に記載の発明では、固体撮像デバイスの表面に複数種のプローブＤＮＡ断片が配列されて固定されているため、レンズや顕微鏡が無くとも固体撮像デバイスで鮮明な像を撮像することができ、更に走査機構が無くても二次元的な像を撮像することができる。従って、本発明の光学的ＤＮＡセンサをＤＮＡ読取装置に用いれば、ＤＮＡ読取装置にレンズ、顕微鏡、走査機構を設けなくても済み、ＤＮＡ読取装置を従来に比較して小型化することができる。
また、固体撮像デバイスの表面にプローブＤＮＡ断片が固定されているため、プローブＤＮＡ断片から発した光が殆ど減衰せずに固体撮像デバイスの表面に入射する。従って、固体撮像デバイスの感度が高くなくても済む。
【００１５】
請求項２に記載の発明は、例えば図１〜図４に示すように、請求項１に記載の光学的ＤＮＡセンサにおいて、
前記固体撮像デバイスが、基板（例えば、透明基板１７）上に配列された複数の光電変換素子（例えば、ＤＧ−Ｔｒ２０，２０，…）と、前記複数の光電変換素子をまとめて被覆した透明層（例えば、保護絶縁層３１及び導電体層３２）と、を備え、
前記プローブＤＮＡ断片が、前記光電変換素子にそれぞれ対応して、前記透明層上に固定されていることを特徴とする。
【００１６】
請求項２に記載の発明では、プローブＤＮＡ断片が光電変換素子にそれぞれ対応して透明層に固定されているから、プローブＤＮＡ断片間では光強度を検知することがない。従って、固体撮像デバイスで撮像された像はノイズの無い像であり、プローブＤＮＡ断片が配置されていない部分の光強度データが含まれていない。
【００１７】
請求項３に記載の発明は、例えば図９〜図１０に示すように、請求項１に記載の光学的ＤＮＡセンサにおいて、
前記固体撮像デバイスが、基板（例えば、透明基板１７）上に配列された複数の光電変換素子と、前記複数の光電変換素子をまとめて被覆した透明層（例えば、ＤＧ−Ｔｒ２０，２０，…）と、を備え、
前記プローブＤＮＡ断片が、前記複数の光電変換素子のうち隣り合うＡ個（Ａは２以上の整数である。）の光電変換素子からなる組にそれぞれ対応して、前記透明層上に固定されていることを特徴とする。
【００１８】
請求項３に記載の発明では、プローブＤＮＡ断片が、Ａ個の光電変換素子からなる組にそれぞれ対応して透明層に固定されているから、プローブＤＮＡ断片間では光強度を検知することがない。従って、固体撮像デバイスで撮像された像はノイズの無い像であり、プローブＤＮＡ断片が配置されていない部分の光強度データが含まれていない。
また、プローブＤＮＡ断片から発する光が弱く、光電変換素子の感度が低くても、一種のプローブＤＮＡ断片に対してＡ個の光電変換素子が対応して、一種のプローブＤＮＡ断片から発した光をＡ個の光電変換素子で受光するから、その光の強度を確実に検知することができる。
【００１９】
請求項４に記載の発明は、例えば図４に示すように、請求項２又は３に記載の光学的ＤＮＡセンサにおいて、前記光電変換素子が、光の被照射によりキャリアを生成する半導体膜（例えば、半導体膜２３）を有した電界効果トランジスタ型の素子であることを特徴とする。
【００２０】
請求項４に記載の発明では、光電変換素子が電界効果トランジスタであるため、固体撮像デバイスの各画素に別のトランジスタ等の素子を設けずとも、光電変換素子だけで画素における電気信号のスイッチング等を行える。従って、固体撮像デバイスの構造をシンプルにすることができ、光電変換素子を高密度に配列することができ、プローブＤＮＡ断片も高密度に配列することができる。
【００２１】
請求項５に記載の発明は、例えば図５に示すように、請求項１から４の何れか一項に記載の光学的ＤＮＡセンサを着脱自在とするとともに、前記固体撮像デバイスを駆動する駆動手段（駆動回路１０、トップゲートドライバ１１、ボトムゲートドライバ１２、ドレインドライバ１３及び駆動回路１０）を備えることを特徴とするＤＮＡ読取装置である。
【００２２】
請求項６に記載の発明は、例えば図６に示すように、請求項５に記載のＤＮＡ読取装置において、前記プローブＤＮＡ断片に光を照射する光照射手段（例えば、光照射手段７１）を具備することを特徴とする。
【００２３】
請求項７に記載の発明は、請求項６に記載のＤＮＡ読取装置において、前記光照射手段が、前記固体撮像デバイスの複数種のプローブＤＮＡ断片が固定された表面と反対の面側に配置されていることを特徴とする。
【００２４】
請求項８に記載の発明は、請求項６又は７に記載のＤＮＡ読取装置において、プローブＤＮＡ断片に結合することができるサンプルＤＮＡに付着される蛍光物質は、前記光照射手段による光によって励起して蛍光を発し、前記光照射手段による光は、前記蛍光物質で発した蛍光と比べて前記固体撮像デバイスを励起させない波長域の光であることを特徴とする。
【００２５】
請求項５〜８に記載の発明では、駆動手段で固体撮像デバイスを駆動すると、固体撮像デバイスで像を取得することができるが、固体撮像デバイスの表面に複数種のプローブＤＮＡ断片が配列されているから、プローブＤＮＡ断片が配列されている部分を固体撮像デバイスに結像するためのレンズや顕微鏡をＤＮＡ読取装置に設ける必要がない。
【００２６】
請求項９に記載の発明は、請求項２から４の何れか一項に記載の光学的ＤＮＡセンサを用いてサンプルＤＮＡ断片を同定するＤＮＡの同定方法であって、
蛍光物質又は光共鳴散乱物質で標識したサンプルＤＮＡ断片を前記透明層上に塗布することによって、前記複数種のプローブＤＮＡ断片のうち、前記サンプルＤＮＡ断片と相補性を有するＤＮＡ断片と結合させる工程と、
前記複数種のプローブＤＮＡ断片に励起光を照射する照射工程と、
励起光の被照射により前記複数種のプローブＤＮＡ断片から発した光の強度をそれぞれの前記光電変換素子で検知する検知工程と、
を含むことを特徴とする。
【００２７】
請求項９に記載の発明では、固体撮像デバイスの表面にプローブＤＮＡが固定されているため、プローブＤＮＡ断片から発した光が殆ど減衰せずに光電変換素子に入射する。従って、光電変換素子の感度が高くなくても、相補性を有したＤＮＡ断片から発した光の強度と、相補性を有しないＤＮＡ断片から発した光の強度との差を認識することができる。
【００２８】
請求項１０に記載の発明は、請求項１から４の何れか一項に記載の光学的ＤＮＡセンサを製造する製造方法であって、
前記固体撮像デバイスの表面に導電体層を成膜し、
前記導電体層に電圧を印加した状態で前記プローブＤＮＡ断片を前記固体撮像デバイスの表面に固定することを特徴とする。
【００２９】
請求項１０に記載の発明では、固体撮像デバイスの表面に成膜された導電体層に電圧を印加すると、静電気によってプローブＤＮＡ断片が固体撮像デバイスの表面に引き寄せられて、プローブＤＮＡ断片を固体撮像デバイスの表面に固定しやすくなる。
【００３０】
【発明の実施の形態】
以下に、図面を用いて本発明の具体的な態様について説明する。ただし、発明の範囲を図示例に限定するものではない。
【００３１】
〔第一の実施の形態〕
図１は、本発明が適用された光学的ＤＮＡセンサを示した斜視図であり、図２は、この光学的ＤＮＡセンサの平面図であり、図３は、図２のI−I破断線で破断して矢印方向に見て示した断面図である。
【００３２】
光学的ＤＮＡセンサ１は、固体撮像デバイス２と、固体撮像デバイス２の表面に配列されて固定されたスポット６０，６０，…と、を備え、固体撮像デバイス２の各画素に一つのスポット６０が対応している。
【００３３】
まず、固体撮像デバイス２について説明する。固体撮像デバイス２は、略平板状の透明基板１７と、透明基板１７の一方の面上にｎ行ｍ列（ｎ、ｍともに正の整数である。）のマトリクス状に配列された複数のダブルゲート型電界効果トランジスタ（以下、ＤＧ−Ｔｒという。）２０，２０，…と、ＤＧ−Ｔｒ２０，２０，…をまとめて被覆する保護絶縁層３１と、保護絶縁層３１上に成膜された導電体層３２と、を備える。保護絶縁層３１及び導電体層３２が透明層である。
【００３４】
透明基板１７は、光に対して透過性（以下、単に透光性という。）を有するとともに絶縁性を有し、石英ガラス等といったガラス基板又はポリカーボネート等といったプラスチック基板である。この透明基板１７が、固体撮像デバイス２の裏面を成している。なお、透光性を有した透明基板１７の代わりに、遮光性を有した基板であっても良い。
【００３５】
ＤＧ−Ｔｒ２０について説明する。図４（ａ）は一つのＤＧ−Ｔｒ２０を示した平面図であり、図４（ｂ）は、図４（ａ）のII−II破断線で破断して矢印方向に見て示した断面図である。
それぞれのＤＧ−Ｔｒ２０は、画素となる光電変換素子である。それぞれのＤＧ−Ｔｒ２０は、透明基板１７上に形成されたボトムゲート電極２１と、ボトムゲート電極２１上に形成されたボトムゲート絶縁膜２２と、ボトムゲート電極２１との間にボトムゲート絶縁膜２２を挟むとともにボトムゲート電極２１に対向した半導体膜２３と、半導体膜２３の中央部上に形成されたチャネル保護膜２４と、半導体膜２３の両端部上に互いに離間して形成された不純物半導体膜２５，２６と、不純物半導体膜２５上に形成されたソース電極２７と、不純物半導体膜２６上に形成されたドレイン電極２８と、ソース電極２７及びドレイン電極２８上に形成されたトップゲート絶縁膜２９と、トップゲート絶縁膜２９及びチャネル保護膜２４を半導体膜２３との間に挟むとともに半導体膜２３に対向したトップゲート電極３０と、を具備する。
【００３６】
透明基板１７上には、ボトムゲート電極２１がＤＧ−Ｔｒ２０ごとに形成されている。また、透明基板１７上には横方向に延在するｎ本のボトムゲートライン４１，４１，…が形成されており、横方向に配列された同一行の各ＤＧ−Ｔｒ２０のボトムゲート電極２１は共通のボトムゲートライン４１と一体となって形成されている。ボトムゲート電極２１及びボトムゲートライン４１は、導電性及び遮光性を有し、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００３７】
ボトムゲート電極２１及びボトムゲートライン４１上には、全てのＤＧ−Ｔｒ２０，２０，…に共通したボトムゲート絶縁膜２２が形成されている。ボトムゲート絶縁膜２２は、絶縁性及び透光性を有し、例えば窒化シリコン（ＳｉＮ）又は酸化シリコン（ＳｉＯ2）からなる。
【００３８】
ボトムゲート絶縁膜２２上には、半導体膜２３がＤＧ−Ｔｒ２０ごとに形成されている。半導体膜２３は、平面視して略矩形状を呈しており、紫外線（波長域が４００ｎｍ未満）を受光しても十分に励起されず、より長波長の可視光（４００ｎｍ以上）を受光すると十分励起して光量に応じた量の電子−正孔対を生成するアモルファスシリコン又はポリシリコンで形成された層である。半導体膜２３上には、チャネル保護膜２４が形成されている。チャネル保護膜２４は、パターニングに用いられるエッチャントから半導体膜２３の界面を保護する機能を有し、絶縁性及び透光性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。半導体膜２３に光が入射すると、入射した光量に従った量の電子−正孔対がチャネル保護膜２４と半導体膜２３との界面付近を中心に発生するようになっている。この場合、半導体膜２３側にはキャリアとして正孔が発生し、チャネル保護膜２４側には電子が発生する。
【００３９】
半導体膜２３の一端部上には、不純物半導体膜２５が一部チャネル保護膜２４に重なるようにして形成されており、半導体膜２３の他端部上には、不純物半導体膜２６が一部チャネル保護膜２４に重なるようにして形成されている。不純物半導体膜２５，２６は、ＤＧ−Ｔｒ２０ごとにパターニングされている。不純物半導体膜２５，２６は、ｎ型の不純物イオンを含むアモルファスシリコン（ｎ+シリコン）からなる。
【００４０】
不純物半導体膜２５上には、ＤＧ−Ｔｒ２０ごとにパターニングされたソース電極２７が形成されている。不純物半導体膜２６上には、ＤＧ−Ｔｒ２０ごとにパターニングされたドレイン電極２８が形成されている。また、縦方向に延在するｍ本のソースライン４２，４２，…及びドレインライン４３，４３，…がボトムゲート絶縁膜２２上に形成されており、縦方向に配列された同一列の各ＤＧ−Ｔｒ２０のソース電極２７は共通のソースライン４２と一体に形成されており、縦方向に配列された同一列の各ＤＧ−Ｔｒ２０のドレイン電極２８は共通のドレインライン４３と一体に形成されている。ソース電極２７、ドレイン電極２８、ソースライン４２及びドレインライン４３は、導電性及び遮光性を有しており、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００４１】
全てのＤＧ−Ｔｒ２０，２０，…のチャネル保護膜２４、ソース電極２７及びドレイン電極２８並びにソースライン４２，４２，…及びドレインライン４３，４３，…上には、全てのＤＧ−Ｔｒ２０，２０，…に共通したトップゲート絶縁膜２９が形成されている。トップゲート絶縁膜２９は、絶縁性及び透光性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。
【００４２】
トップゲート絶縁膜２９上には、ＤＧ−Ｔｒ２０ごとにパターニングされたトップゲート電極３０が形成されている。また、トップゲート絶縁膜２９上には横方向に延在するｎ本のトップゲートライン４４が形成されており、横方向に配列された同一行の各ＤＧ−Ｔｒ２０のトップゲート電極３０は共通のトップゲートライン４４と一体に形成されている。トップゲート電極３０及びトップゲートライン４４は、導電性及び透光性を有し、例えば、酸化インジウム、酸化亜鉛若しくは酸化スズ又はこれらのうちの少なくとも一つを含む混合物（例えば、錫ドープ酸化インジウム（ＩＴＯ）、亜鉛ドープ酸化インジウム）で形成されている。以上のように構成されたＤＧ−Ｔｒ２０は、半導体膜２３を受光部とした光電変換素子である。
【００４３】
全てのＤＧ−Ｔｒ２０，２０，…のトップゲート電極３０及びトップゲートライン４４，４４，…上には、共通の保護絶縁層３１がトップゲート電極３０及びトップゲートライン４４に被覆するように形成されている。保護絶縁層３１は、絶縁性及び透光性を有し、窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。
【００４４】
保護絶縁層３１上には、導電体層３２が一面に形成されている。導電体層３２は、導電性及び透光性を有し、例えば、酸化インジウム、酸化亜鉛若しくは酸化スズ又はこれらのうちの少なくとも一つを含む混合物で形成されている。
【００４５】
導電体層３２上には、オーバーコート層３３が一面に形成されている。このオーバーコート層３３は、透光性を有し、導電体層３２を保護したり、スポット６０，６０，…を固体撮像デバイス２の表面に固定したりするものである。
【００４６】
次に、スポット６０について説明する。図１〜図３に示すように、複数種のスポット６０，６０，…が互いに離間して、ｎ行ｍ列のマトリクス状となってオーバーコート層３３上に配列されている。一つのスポット６０は一本鎖プローブＤＮＡ断片６１が多数集まった群集であり、一つのスポット６０に含まれる多数の一本鎖プローブＤＮＡ断片６１は互いに同じヌクレオチド配列を有する。また、一本鎖プローブＤＮＡ断片６１のヌクレオチド配列は、スポット６０ごとに異なる配列となっている。何れのスポット６０のヌクレオチド配列も、塩基配列が既知のものである。
【００４７】
以上のようなスポット６０，６０，…がそれぞれＤＧ−Ｔｒ２０，２０，…に対応して配列されている。つまり、図２及び図４に主に示すように固体撮像デバイス２を平面視した場合、一つのＤＧ−Ｔｒ２０に一つのスポット６０が重なっており、特にＤＧ−Ｔｒ２０の半導体膜２３が一つのスポット６０に重なっている。
【００４８】
スポット６０，６０，…を固体撮像デバイス２の表面に固定する方法としては、予め調製したプローブＤＮＡ断片６１を、ポリ陽イオン（ポリ−Ｌ−リシン、ポリエチレンイミン等）で表面処理した固体撮像デバイス２の表面に分注装置を用いて点着して、ＤＮＡの荷電を利用して固体撮像デバイス２の表面に静電結合させる方法が適用される。
その他の固定方法として、アミノ基、アルデヒド基、エポキシ基等を有するシランカップリング剤を用いる方法も利用されている。この場合には、アミノ基、アルデヒド基等は、共有結合により固体撮像デバイス２の表面に導入されるため、ポリ陽イオンによる場合と比較して安定に固体撮像デバイス２の表面に存在する。
その他の固定方法として、反応活性基を導入したオリゴヌクレオチドを合成し、表面処理した固体撮像デバイス２の表面に該オリゴヌクレオチドを点着し、共有結合させる方法もある。
【００４９】
次に、以上のように構成された光学的ＤＮＡセンサ１を用いたＤＮＡ読取装置について、図５及び図６を用いて説明する。
【００５０】
図５及び図６に示すように、ＤＮＡ読取装置７０は、表示装置３と、全体の制御を司る演算処理装置４と、光学的ＤＮＡセンサ１の表面に近接場による蛍光体励起光を面状に照射するための光照射手段７１と、光学的ＤＮＡセンサ１を駆動して画像を取得するための駆動手段（トップゲートドライバ１１，ボトムゲートドライバ１２、ドレインドライバ１３及び駆動回路１０から構成される。）と、を備える。
【００５１】
光照射手段７１は、例えば、半導体膜２３を十分に励起する波長域を含まず且つ後述する蛍光物質を十分励起する波長域の蛍光体励起光（主に紫外線）を発する光源と、光源から発した蛍光体励起光を全反射することによって全反射面から外部に向けて近接場による蛍光体励起光を発するプリズム又は帯状の光ファイバ束と、を備える。光学的ＤＮＡセンサ１はＤＮＡ読取装置７０に対して着脱自在となっており、ＤＮＡ読取装置７０に装着された光学的ＤＮＡセンサ１の固体撮像デバイス２の表面が蛍光体励起光の出射面７１ａ（全反射面）に近接して対向するようになっている。光学的ＤＮＡセンサ１が光照射手段７１の出射面７１ａに対向した場合、出射面から面放射した近接場による蛍光体励起光が固体撮像デバイス２の表面に均等に照射されるようになっている。上記光学的ＤＮＡセンサ１の固体撮像デバイス２は、出射面７１から出射した蛍光体励起光に対して感度を示さないとともに励起せず、蛍光体励起光の被照射により蛍光物質から発した蛍光（主に可視光）に対して感度を示すとともに励起する。
【００５２】
また、光学的ＤＮＡセンサ１がＤＮＡ読取装置７０に装着された場合、光学的ＤＮＡセンサ１のトップゲートライン４４，４４，…がトップゲートドライバ１１の端子にそれぞれ接続されるようになっている。同様に、光学的ＤＮＡセンサ１のボトムゲートライン４１，４１，…がボトムゲートドライバ１２の端子に接続されるようになっており、光学的ＤＮＡセンサ１のドレインライン４３，４３，…がドレインドライバ１３の端子にそれぞれ接続されるようになっている。また、光学的ＤＮＡセンサ１がＤＮＡ読取装置７０に装着された場合、光学的ＤＮＡセンサ１のソースライン４２，４２，…が一定電圧源に接続され、この例では接地されるようになっている。
【００５３】
トップゲートドライバ１１は、シフトレジスタである。つまり、トップゲートドライバ１１は、駆動回路１０から制御信号Ｔｃｎｔを入力することによって、１行目のトップゲートライン４４からｎ行目のトップゲートライン４４の順に（ｎ行目に達したら必要に応じて１行目に戻る。）リセットパルス（図８に図示）を出力するようになっている。リセットパルスのレベルは＋５〔Ｖ〕のハイレベルである。一方、トップゲートドライバ１１は、リセットパルスを出力しない時にローレベルの−２０〔Ｖ〕の電位をそれぞれのトップゲートライン４４に印加するようになっている。
【００５４】
ボトムゲートドライバ１２は、シフトレジスタである。つまり、一行目のボトムゲートライン４１からｎ行目のボトムゲートライン４１の順に（ｎ行目に達したら必要に応じて１行目に戻る。）リードパルス（図８に図示）を出力するようになっている。リードパルスのレベルは＋１０〔Ｖ〕のハイレベルであり、リードパルスが出力されていない時のレベルは±０〔Ｖ〕のローレベルである。
【００５５】
トップゲートドライバ１１がｉ行目（ｉは１〜ｎの何れかの整数。）のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力した後にキャリア蓄積期間を経てボトムゲートドライバ１２がｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力するように、トップゲートドライバ１１及びボトムゲートドライバ１２は出力信号をシフトするようになっている。つまり、各行では、リードパルスが出力されるタイミングは、リセットパルスが出力されるタイミングより遅れている。また、ｉ行目（ｉは、１〜ｎの何れかである。）のトップゲートライン４４へのリセットパルスの入力が開始してから、ｉ行目のボトムゲートライン４１へのリードパルスの入力が終了するまでの期間は、ｉ行目の選択期間である。リセットパルスのレベルは＋５〔Ｖ〕のハイレベルであり、リセットパルスが出力されていない時のレベルは−２０〔Ｖ〕のローレベルである。
【００５６】
ドレインドライバ１３は、それぞれの行の選択期間において、リセットパルスが出力されてからリードパルスが出力されるまでの間に、全てのドレインライン４３，４３，…にプリチャージパルス（図８に図示）を出力するようになっている。プリチャージパルスのレベルは＋１０〔Ｖ〕のハイレベルであり、プリチャージパルスが出力されていない時のレベルは±０〔Ｖ〕のローレベルである。また、ドレインドライバ１３は、プリチャージパルスの出力後にドレインライン４３，４３，…の電圧を増幅して、駆動回路１０に出力するようになっている。
【００５７】
駆動回路１０は、演算処理装置４に駆動されることによって、ボトムゲートドライバ１２、トップゲートドライバ１１、ドレインドライバ１３それぞれに制御信号Ｂｃｎｔ、Ｔｃｎｔ、Ｄｃｎｔを出力することでボトムゲートドライバ１２、トップゲートドライバ１１、ドレインドライバ１３に適宜パルスを出力させるようになっている。更に、駆動回路１０は、リードパルスが出力されてから所定時間経過後のドレインライン４３，４３，…の電圧を検出することによって、又はリードパルスが出力されてからドレインライン４３，４３，…の電圧が所定閾値電圧に至るまでの時間を検出することによって、画像を取得し、その画像を演算処理装置４に出力するようになっている。演算処理装置４は、駆動回路１０から入力した画像を表示装置３に表示させるようになっている。
【００５８】
以上のように、固体撮像デバイス２の表面にスポット６０，６０，…が配列されているため、ＤＮＡ読取装置７０にはレンズ・顕微鏡といった光学系を設けずとも、固体撮像デバイス２で鮮明な像を撮像することができる。従って、ＤＮＡ読取装置７０を小型化することができる。
【００５９】
次に、光学的ＤＮＡセンサ１の製造方法について説明する。
まず、一枚の透明基板に複数の固体撮像デバイス２を同時に製造する。一つの固体撮像デバイス２の製造方法は以下のようになる。
即ち、スパッタ、蒸着といったＰＶＤ法又はＣＶＤ法により導電体層を透明基板１７上に成膜した後、フォトリソグラフィー法といったマスク工程を行い、エッチング法等により導電体層を形状加工する形状加工工程を行うことによって、それぞれのＤＧ−Ｔｒ２０のボトムゲート電極２１並びにボトムゲートライン４１，４１，…をパターニングする。
【００６０】
次いで、透明基板１７のほぼ全面にわたって窒化シリコン又は酸化シリコンからなるボトムゲート絶縁膜２２を成膜し、更にボトムゲート絶縁膜２２上の全面にわたって半導体膜２３となる半導体層を成膜し、半導体層上の全面にわたってチャネル保護膜２４となる窒化シリコン又は酸化シリコンからなる絶縁層を成膜する。次いで、絶縁層にマスクをし、絶縁層を形状加工することによって、ＤＧ−Ｔｒ２０ごとにチャネル保護膜２４をパターニングし、その後にｎ型不純物を含有したアモルファスシリコン層を形成する。そして、このアモルファスシリコン層にマスクをし、アモルファスシリコン層を形状加工することによって、不純物半導体膜２５，２６をＤＧ−Ｔｒ２０ごとにパターニングするとともに下方の半導体膜２３をＤＧ−Ｔｒ２０ごとにパターニングする。
【００６１】
次いで、導電体層を全面に成膜し、導電体層にマスクをして、導電体層を形状加工することによって、ドレイン電極２８及びソース電極２７をＤＧ−Ｔｒ２０ごとにパターニングするとともにドレインライン４３，４３，…及びソースライン４２，４２，…をパターニングする。
【００６２】
次いで、ドレイン電極２８及びソース電極２７等が形成されたボトムゲート絶縁膜２２の全面にトップゲート絶縁膜２９を成膜する。次いで、トップゲート絶縁膜２９上の全面にＩＴＯといった透明な導電体層を成膜し、透明な導電体層にマスクをし、透明な導電体層を形状加工することによって、ＤＧ−Ｔｒ２０ごとにトップゲート電極３０をパターニングするとともにトップゲートライン４４，４４，…をトップゲート電極３０と一体形成する。
【００６３】
次いで、トップゲート電極３０及びトップゲートライン４４が形成されたボトムゲート絶縁膜２２上の全面に、保護絶縁層３１を成膜する。次いで、保護絶縁層３１上の全面に導電体層３２を成膜する。
【００６４】
以上の各工程をそれぞれの固体撮像デバイス２について同時に行うことによって、図７に示すように一枚の透明基板１７に複数の固体撮像デバイス２，２，…を同時に製造する。以下では、一枚の透明基板１７に複数の固体撮像デバイス２，２，…が製造されたものをマザー基板３５という。
【００６５】
次いで、マザー基板３５の表面（導電体層３２）であってマザー基板３５の四隅のうちの少なくとも一つに印を付す。図７では、三つの角に刻印３５ａを付している。そして、マザー基板３５の表面に化学処理を施して、例えばポリ陽イオン（ポリ−Ｌ−リシン、ポリエチレンイミン等）又はシランカップリング剤からなるオーバーコート層３３をマザー基板３５の表面に成膜する。
【００６６】
一方、既知のヌクレオチド配列を有したＤＮＡ断片６１を複数種生成し（各種のＤＮＡ断片６１のヌクレオチド配列は互いに異なっている。）、各種のＤＮＡ断片６１を溶媒で分散又は溶解して、複数種の試料溶液を調製する。調製した複数種の試料溶液を分注装置の複数のピペットにそれぞれセッティングする。また、マザー基板３５を分注装置の載置台にセッティングする。この分注装置では、複数のピペットが載置台上で水平面内に移動し、更に、下降することによって試料溶液を点着するようになっている。
【００６７】
次いで、マザー基板３５の表層に成膜された導電体層３２に正電圧を印加した状態で、分注装置によって複数種の試料溶液をピペットからマザー基板３５に点着する。この際、各種の試料溶液を各固体撮像デバイス２に振り分け、一つの固体撮像デバイス２につき互いに異なる複数種の試料溶液を点着する。このとき、一つのＤＧ−Ｔｒ２０に対して一種類の試料溶液を平面視して重ねるようにして点着する。アデニン、グアニン、シトシン、チミンの４種の塩基で構成されるヌクレオチド鎖は、塩基と結合している糖がリン酸ジエステル結合しているので全体として負極性なため、導電体層３２に印加された正電圧により、プローブＤＮＡ断片６１が吸引されるから、プローブＤＮＡ断片６１がオーバーコート層３３に静電結合して固定しやすくなる。なお、分注装置でマザー基板３５の刻印３５ａを読み取ることによって点着位置を調整し、位置精度良く各ＤＧ−Ｔｒ２０上に試料溶液を点着するようになっている。
【００６８】
次いで、マザー基板３５を固体撮像デバイス２ごとに切断することによって、複数の光学的ＤＮＡセンサ１が完成する。
【００６９】
光学的ＤＮＡセンサ１及びＤＮＡ読取装置７０を用いたＤＮＡの同定方法について説明する。
まず、検体からＤＮＡを採取して、採取したＤＮＡを一本鎖ＤＮＡ断片に変性し、ＤＮＡ断片に蛍光物質又は光共鳴散乱物質を結合させ、ＤＮＡ断片を蛍光物質又は光共鳴散乱物質で標識する。蛍光物質としては、例えばＣｙＤｙｅのＣｙ２（アマシャム社製）がある。得られたＤＮＡ断片は、溶液中に含まれている。以下では、このＤＮＡ断片をサンプルＤＮＡ断片という。蛍光物質又は光共鳴散乱物質は、ＤＮＡ読取装置７０の光照射手段７１から出射される蛍光体励起光の波長で励起されるものを選択する。蛍光物質又は光共鳴散乱物質は蛍光体励起光を吸収することによって励起されることによって可視光を発するが、蛍光体励起光光の波長域は半導体膜２３を励起する可視光の波長域とできるだけ異なるのが望ましく、可視光の波長域は光学的ＤＮＡセンサ１の半導体膜２３にキャリアを十分に発生させる波長域が望ましい。
【００７０】
次いで、サンプルＤＮＡ断片を含有した溶液を光学的ＤＮＡセンサ１の表面に塗布する。サンプルＤＮＡ断片は、ハイブリダイゼーションによってスポット６０，６０，…のうち相補性を有するプローブＤＮＡ断片６１と結合し、相補性を有しないプローブ断片とは結合しない。光学的ＤＮＡセンサ１に塗布されたサンプルＤＮＡ断片のうちハイブリダイゼーションしなかったものは洗い流す。
【００７１】
次いで、光学的ＤＮＡセンサ１をＤＮＡ読取装置７０にセッティングすると、トップゲートライン４４，４４，…がトップゲートドライバ１１の端子にそれぞれ接続され、ボトムゲートライン４１，４１，…がボトムゲートドライバ１２の端子に接続され、ドレインライン４３，４３，…がドレインドライバ１３の端子にそれぞれ接続される。
【００７２】
次いで、光照射手段７１が点灯し、光学的ＤＮＡセンサ１の表面に蛍光体励起光が面状に照射することによってＤＮＡ読取装置７０の読み取りが開始される。これによって、スポット６０，６０，…のプローブＤＮＡ断片６１及びプローブＤＮＡ断片６１と結合したサンプルＤＮＡ断片の組では、サンプルＤＮＡ断片に付着した蛍光物質から蛍光（主に可視光）を発し、サンプルＤＮＡ断片と結合しなかったプローブＤＮＡ断片６１は蛍光を発しない。そのため、サンプルＤＮＡ断片と結合したプローブＤＮＡ断片６１を含むスポット６０に対応したＤＧ−Ｔｒ２０には高強度の蛍光が入射し、サンプルＤＮＡ断片と結合していないプローブＤＮＡ断片６１からなるスポット６０に対応したＤＧ−Ｔｒ２０には殆ど蛍光が入射しない。固体撮像デバイス２の表面にスポット６０，６０、…のプローブＤＮＡ断片６１が固定されているため、サンプルＤＮＡ断片と結合したスポット６０から発した蛍光はあまり減衰せずに、そのスポット６０に対応したＤＧ−Ｔｒ２０に入射して電子−正孔対を発生させる。従って、ＤＧ−Ｔｒ２０，２０，…の感度が低くても、十分に強度を検知することができる。
なお、サンプルＤＮＡ断片に光共鳴散乱物質を結合した場合、スポット６０，６０，…のうちサンプルＤＮＡ断片と結合したものは共鳴により高い強度の光を発し、サンプルＤＮＡ断片と結合しなかったものは低い強度の光を発する。
【００７３】
そして、ＤＮＡ読取装置７０は、光学的ＤＮＡセンサ１を駆動することによって、光学的ＤＮＡセンサ１がそれぞれのＤＧ−Ｔｒ２０で蛍光強度又は蛍光の光量を検知し、光学的ＤＮＡセンサ１上の光強度分布を二次元の画像データとして取得する。互いに隣接するＤＧ−Ｔｒ２０，２０間距離は最低でも１０μｍ以上あり、ＤＧ−Ｔｒ２０の半導体層２３からＤＮＡ断片の一対までの距離は６０００ｎｍ程度あり、またプローブＤＮＡ断片６１及びサンプルＤＮＡ断片の一対にはそれぞれ塩基が１０００個配列していてもＤＮＡ断片の一対の螺旋の直線距離は３４０ｎｍ程度であるので、プローブＤＮＡ断片６１及びサンプルＤＮＡ断片の一対が固体撮像デバイス２の表面に立っていても寝ていても、ＤＮＡ断片の一対に最も近接するＤＧ−Ｔｒ２０に隣接するＤＧ−Ｔｒ２０にまで当該ＤＮＡ断片の一対からの蛍光が電子−正孔対を十分生成するほど入射されることはない。換言すればＤＧ−Ｔｒ２０，２０，…は互いに十分離間しているので、ＤＧ−Ｔｒ２０，２０，…にそれぞれ対応してスポット６０，６０，…を配置させても、１０００ｎｍ以下のＤＮＡ断片の長さであれば、ＤＮＡ断片の一対が隣のＤＧ−Ｔｒ２０を十分励起する程度の蛍光を発することなく、また各ＤＧ−Ｔｒ２０に各スポット６０を対応させることでＤＧ−Ｔｒ２０の数だけのの塩基配列の種類を一度に同定することが可能となる。
【００７４】
ＤＮＡ読取装置７０の画像取得動作は以下のようになる。
即ち、駆動回路１０がトップゲートドライバ１１に制御信号Ｔｃｎｔを出力し、トップゲートドライバ１１が１行目のトップゲートライン４４からｎ行目のトップゲートライン４４へと順次リセットパルスを出力する。また、駆動回路１０がボトムゲートドライバ１２に制御信号Ｂｃｎｔを出力し、ボトムゲートドライバ１２が１行目のボトムゲートライン４１からｎ行目のボトムゲートライン４１へと順次リードパルスを出力する。また、駆動回路１０が制御信号Ｄｃｎｔをドレインドライバ１３に出力し、ドレインドライバ１３が各行でリセットパルスが出力されているリセット期間と各行でリードパルスが出力されている期間との間に、プリチャージパルスを全てのドレインライン４３，４３，…に出力する。
【００７５】
ｉ行目の各ＤＧ−Ｔｒ２０の動作について詳細に説明する。図８に示すように、トップゲートドライバ１１がｉ行目のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力すると、ｉ行目のトップゲートライン４４がハイレベルになる。ｉ行目のトップゲートライン４４がハイレベルになっている間（この期間をリセット期間という。）、ｉ行目の各ＤＧ−Ｔｒ２０では、半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積されたキャリア（ここでは、正孔である。）が、トップゲート電極３０の電圧により反発して吐出される。
【００７６】
次いで、トップゲートドライバ１１がｉ行目のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力することを終了する。ＤＧ−Ｔｒ２０の半導体膜２３には、最も近接するスポット６０のプローブＤＮＡ断片６１及びサンプルＤＮＡ断片の一対に含まれる蛍光物質からの蛍光が入射されており、ｉ行目のトップゲートライン４４のリセットパルスが終了してから、ｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスが出力されるまでの間（この期間をキャリア蓄積期間という。）、半導体膜２３内で、この蛍光の光量に従った量の電子−正孔対が生成され、そのうちの正孔がトップゲート電極３０の電界により半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積される。
【００７７】
次いで、キャリア蓄積期間中に、ドレインドライバ１３が全てのドレインライン４３，４３，…にプリチャージパルスを出力する。プリチャージパルスが出力されている間（プリチャージ期間という。）では、ｉ行目の各ＤＧ−Ｔｒ２０においては、トップゲート電極３０に印加されている電位が−２０〔Ｖ〕であり、ボトムゲート電極２１に印加されている電位が±０〔Ｖ〕であるため、たとえ半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積された正孔の電荷だけではゲート−ソース間電位が低いので半導体膜２３にはチャネルが形成されず、ドレイン電極２８とソース電極２７との間に電流は流れない。プリチャージ期間において、ドレイン電極２８とソース電極２７との間に電流が流れないため、ドレインライン４３，４３，…に出力されたプリチャージパルスによってｉ行目の各ＤＧ−Ｔｒ２０のドレイン電極２８に電荷がチャージされる。
【００７８】
次いで、ドレインドライバ１３がプリチャージパルスの出力を終了するとともに、ボトムゲートドライバ１２がｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力する。ボトムゲートドライバ１２がｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力している間（この期間を、リード期間という。）では、ｉ行目の各ＤＧ−Ｔｒ２０のボトムゲート電極２１に＋１０〔Ｖ〕の電位が印加されているため、ｉ行目の各ＤＧ−Ｔｒ２０がオン状態になる。
【００７９】
リード期間においては、キャリア蓄積期間において蓄積されたキャリアがトップゲート電極３０とボトムゲート電極２１との間の電圧を緩和するように働くため、ボトムゲート電極２１とトップゲート電極３０との間の電圧により半導体膜２３にチャネルが形成されて、ドレイン電極２８からソース電極２７に電流が流れるようになる。従って、リード期間では、ドレインライン４３，４３，…の電圧は、ドレイン−ソース間電流によって時間の経過とともに徐々に低下する傾向を示す。
【００８０】
ここで、キャリア蓄積期間において半導体膜２３に入射した蛍光の光量が多くなるにつれて、蓄積されるキャリアも多くなり、蓄積されるキャリアが多くなるにつれて、リード期間においてドレイン電極２８からソース電極２７に流れる電流のレベルも大きくなる。従って、リード期間におけるドレインライン４３，４３，…の電圧の変化傾向は、キャリア蓄積期間で半導体膜２３に入射した光量に深く関連する。そして、駆動回路１０が、ｉ行目のリード期間から次の（ｉ＋１）行目のプリチャージ期間までの間に、ドレインドライバ１３を介して、リード期間が開始してから所定の時間経過後のドレインライン４３，４３，…の電圧を検出する。これにより、光の強度に換算される。なお、駆動回路１０が、ｉ行目のリード期間から次の（ｉ＋１）行目のプリチャージ期間までの間に、ドレインドライバ１３を介して、所定の閾値電圧に至るまでの時間を検出しても良い。この場合でも、光の強度に換算される。また、図８では、トップゲートドライバ１１の（ｉ＋１）行目のリセットパルスの立ち上がり時期は、ボトムゲートドライバ１２のｉ行目のリードパルスが立ち下がってからであるが、これに限らず、トップゲートドライバ１１の（ｉ＋１）行目のリセットパルスの立ち上がり時期は、トップゲートドライバ１１のｉ行目のリセットパルスの立ち下がり直後からボトムゲートドライバ１２のｉ行目のリードパルスの立ち下がりまでの間であってもよい。ただし、（ｉ＋１）行目のＤＧ−Ｔｒ２０のためにドレインライン４３，４３，…に出力されたプリチャージパルスの出力は、ボトムゲートドライバ１２のｉ行目のリードパルスの立ち下がり以降になるように設定されている。
【００８１】
上述した一連の画像読み取り動作を１サイクルとして、全ての行の各ＤＧ−Ｔｒ２０にも同等の処理手順を繰り返すことにより、光学的ＤＮＡセンサ１上の光の強度分布が画像として取得される。そして、光強度分布を表した画像は、駆動回路１０から演算処理装置４へ出力される。演算処理装置４は、光強度分布を表した画像を表示装置３に表示させる。表示された画像中のどの部分の光強度が大きいかによってサンプルＤＮＡ断片のヌクレオチド配列を特定する。
【００８２】
なお、キャリア蓄積期間の長さを調節すれば、光学的ＤＮＡセンサ１のＤＧ−Ｔｒ２０の感度を調節することができる。例えば、キャリア蓄積期間を長くすれば、ハイブリダイゼーションしたスポット６０から発した光の強度が弱い場合でも、生成される電子−正孔対の時間が長くなるのでそれに応じて蓄積される正孔の量も増えるため、ハイブリダイゼーションしたスポット６０の光を検知することができる。
【００８３】
〔第二の実施の形態〕
図９は、第二実施形態における光学的ＤＮＡセンサ１００を示した平面図であり、図１０は、図９のIII−III破断線で破断して矢印方向に見て示した断面図である。
第一実施形態の光学的ＤＮＡセンサ１では、一つのスポット６０に対して一つのＤＧ−Ｔｒ２０が対応しているのに対して、第二実施形態の光学的ＤＮＡセンサ１００では、一つのスポット６０に対して四つのＤＧ−Ｔｒ２０に対応して固体撮像デバイス２の表面に固定されている。つまり、第二実施形態の光学的ＤＮＡセンサ１００では、縦横に隣り合った四つのＤＧ−Ｔｒ２０が一つの組を成し、一つの組に対して一つのスポット６０が対応しており、平面視して一つのスポット６０に四つのＤＧ−Ｔｒ２０が重なっている。また、隣り合うスポット６０は、互いに離れている。
光学的ＤＮＡセンサ１００のその他の構成要素は、第一実施形態の光学的ＤＮＡセンサ１と同様であり、光学的ＤＮＡセンサ１００の詳細な説明を省略する。また、この光学的ＤＮＡセンサ１００も光学的ＤＮＡセンサ１と同様にＤＮＡ読取装置７０に用いることができ、ＤＮＡの同定の方法も一つのスポット６０から発した光を対応した四つのＤＧ−Ｔｒ２０で受光することを除いては第一実施形態の場合と同様である。更に、光学的ＤＮＡセンサ１００の製造方法も、四つのＤＧ−Ｔｒ２０に対して一つのスポット６０を固定することを除いては第一実施形態の場合と同様である。
【００８４】
なお、四つのＤＧ−Ｔｒ２０に限らず、縦又は横に隣り合う二つのＤＧ−Ｔｒ２０に対して一つのスポット６０が対応していても良いし、縦又は横に隣り合う三つのＤＧ−Ｔｒ２０に対して一つのスポット６０が対応していても良いし、その他五つ以上のＤＧ−Ｔｒ２０に対して一つのスポットが対応していても良い。但し、面内のどのスポット６０も、対応するＤＧ−Ｔｒ２０の数は同じである。何れの場合でも、一つのスポット６０に対応するＤＧ−Ｔｒ２０の数をＡとし（Ａは２以上の整数である。）、スポット６０の数をＢとしたら、（Ａ×Ｂ）で表される数が固体撮像デバイス２に含まれたＤＧ−Ｔｒ２０の必要な最小限数である。スポット６０同士が近接しすぎてわずかな揺れで接触してしまうことで異なるプローブＤＮＡ断片６１が混入してしまわないように、隣接するスポット６０間に、上面にスポット６０が位置していないＤＧ−Ｔｒ２０を存在させ、光学的ＤＮＡセンサ１００に（Ａ×Ｂ）を越える数ＤＧ−Ｔｒ２０を設けてもよい。
【００８５】
本実施の形態では、第一実施形態の場合と同様に、固体撮像デバイス２の表面にスポット６０，６０，…が配列されて固定されているため、ＤＮＡ読取装置７０にレンズや顕微鏡等の光学系を設けなくても済み、ＤＮＡ読取装置７０の小型化を図ることができる。
また、サンプルＤＮＡ断片に結合したスポット６０から発する光が弱いと、一つのＤＧ−Ｔｒ２０では光強度を十分に検知できない恐れもあるが、一つのスポット６０に対して２個以上のＤＧ−Ｔｒ２０が対応して、一つのスポット６０から発した光を２個以上のＤＧ−Ｔｒ２０で受光するから、光強度を確実に検知することができる。ここで一つのスポット６０に対応する複数のＤＧ−Ｔｒ２０全てにより算出された光情報データを加算して塩基配列同定の基準としてもよく、一つのスポット６０に対応する複数のＤＧ−Ｔｒ２０の中で最大の光量を検知した一つのＤＧ−Ｔｒ２０の光情報データのみを塩基塩基配列同定の基準としてもよい。また、ソース−ドレイン間等に欠陥のあるＤＧ−Ｔｒ２０が存在し、実際には蛍光を発っしていないにもかかわらず、ドレイン電流が流れてしまい、リード期間のドレインライン４３の電圧が下がってしまい、蛍光を発したとみなしてしまう場合があるので、一つのスポット６０に対応する複数のＤＧ−Ｔｒ２０の中で最大の光量を検知した一つのＤＧ−Ｔｒ２０の光情報データを外して残りのＤＧ−Ｔｒ２０の光情報データから同定してもよい。同様にトップゲート−ドレイン間等に欠陥のあるＤＧ−Ｔｒ２０が存在し、実際には蛍光を発っしているにもかかわらず、ドレイン電流が流れないためにリード期間のドレインライン４３の電圧が下がらず、蛍光を発していないとみなしてしまう場合があるので、一つのスポット６０に対応する複数のＤＧ−Ｔｒ２０の中で最小の光量を検知した一つのＤＧ−Ｔｒ２０の光情報データを外して残りのＤＧ−Ｔｒ２０の光情報データから同定してもよい。また上記のことを考慮して、一つのスポット６０に対応する複数のＤＧ−Ｔｒ２０の中で、最大の光量を検知した一つのＤＧ−Ｔｒ２０の光情報データ及び最小の光量を検知した一つのＤＧ−Ｔｒ２０の光情報データを外して残りのＤＧ−Ｔｒ２０の光情報データから同定してもよい。このように複数のＤＧ−Ｔｒ２０で補償することで一種類の塩基配列を同定させることから、仮にその中でＤＧ−Ｔｒ２０に欠陥のあるものが存在しても、残りの正常に動作できるＤＧ−Ｔｒ２０から光情報データを採用することができるので精確に読み取ることができる。
【００８６】
本発明は、上記各実施の形態に限定されることなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、種々の改良並びに設計の変更を行っても良い。
例えば、スポット６０，６０，…がオーバーコート層３３に直接固定されているが、導電体層３２上にオーバーコート層３３を成膜しないで導電体層３２にスポット６０，６０，…を直接固定しても良いし、更には保護絶縁層３１上に導電体層３２及びオーバーコート層３３を成膜しないで保護絶縁層３１にスポット６０，６０，…を固定しても良いし、保護絶縁層３１上に導電体層３２ではなくオーバーコート層３３を成膜してオーバーコート層３３にスポット６０，６０，…を固定しても良い。
【００８７】
また上記各実施形態では、導電体層３２に正電圧を印加をしたが、固体撮像デバイス２の製造時からＤＮＡ読み取り時に至るまでに発生する静電気からＤＧ−Ｔｒ２０，２０，…やＤＧ−Ｔｒ２０に接続されているトップゲートドライバ１１，ボトムゲートドライバ１２、ドレインドライバ１３及び駆動回路１０を保護するように静電気よりも絶対値が小さい電圧、例えば０（Ｖ）に設定することで静電気放電用電極として機能するようにしてもよい。
【００８８】
また、上記各実施形態では、ＤＮＡ読取装置７０の光照射手段７１が近接場による面発光した紫外線を励起光として照射しているが、この励起光を所定方向から入射されたエヴァネッセント光としてもよい。この場合、紫外線は半導体膜２３まで到達することなく逓減してしまうので半導体膜２３は紫外線により励起するものでも良い。
また、光源からの蛍光体励起光が出射面７１ａで全反射しなくても良く、出射面７１ａから光学的ＤＮＡセンサ１の表面に直接入射しても良い。この場合、出射面７１ａから光学的ＤＮＡセンサ１の表面が近接していなくても良い。
【００８９】
また、上記各実施形態では、ＤＮＡ読取装置７０の光照射手段７１が光学的ＤＮＡセンサ１の表面に向けて励起光を照射しているが、光学的ＤＮＡセンサ１の裏面側から裏面に向けて励起光を照射しても良い。この場合、ボトムゲート電極２１が遮光性を有しているため、励起光が半導体膜２３に直接入射することはない。
【００９０】
また、上記各実施形態では、光電変換素子としてＤＧ−Ｔｒ２０，２０，…を用いた固体撮像デバイス２を例にして説明したが、光電変換素子としてフォトダイオードを用いた固体撮像デバイスに本発明を適用しても良い。フォトダイオードを用いた固体撮像デバイスとしては、ＣＣＤイメージセンサ、ＣＭＯＳイメージセンサがある。
【００９１】
ＣＣＤイメージセンサにおいては、フォトダイオードが基板上にマトリクス状となって配列されており、それぞれのフォトダイオードの周囲には、フォトダイオードで光電変換された電気信号を転送するための垂直ＣＣＤ、水平ＣＣＤが形成されている。また、上記固体撮像デバイス２と同様に、保護絶縁層が複数のフォトダイオードを被覆するように一面に成膜されており、保護絶縁層上に導電体層が一面に成膜されている。そして、オーバーコート膜を介して導電体層上に複数種のスポットが配列されているが、平面視して一つのフォトダイオードに一つのスポットが重なっているか、又は、隣り合った幾つかのフォトダイオードが一つの組を成すとともに平面視して一つのスポットに一つの組となった幾つかのフォトダイオードが重なっている。
【００９２】
ＣＭＯＳイメージセンサにおいては、フォトダイオードが基板上にマトリクス状となって配列されており、それぞれのフォトダイオードの周囲にはフォトダイオードで光電変換された電気信号を増幅するための画素回路が設けられている。また、上記固体撮像デバイス２と同様に、保護絶縁層が複数のフォトダイオードを被覆するように一面に成膜されており、保護絶縁層上に導電体層が一面に成膜されている。そして、オーバーコート膜を介して導電体層上に複数種のスポットが配列されているが、平面視して一つのフォトダイオードに一つのスポットが重なっているか、又は、隣り合った幾つかのフォトダイオードが一つの組を成すとともに平面視して一つのスポットに一つの組となった幾つかのフォトダイオードが重なっている。
【００９３】
上記固体撮像デバイス２は、一つの画素につき一つのＤＧ−Ｔｒ２０だけから構成されているため、一つの画素につきフォトダイオードとその周辺回路からなるＣＣＤイメージセンサ及びＣＭＯＳイメージセンサに比較すると、構造が簡略化されている。従って、上記固体撮像デバイス２はＣＣＤイメージセンサ及びＣＭＯＳイメージセンサと比較して画素を高密度に配列することができ、スポット６０，６０，…も高密度に配列することができる。
【００９４】
上記各実施形態では、マザー基板３５を固体撮像デバイス２ごとに切断していたが、ＤＮＡ読取装置７０に複数の固体撮像デバイス２に対応したトップゲートドライバ１１，ボトムゲートドライバ１２、ドレインドライバ１３及び駆動回路１０を設けることにより複数の固体撮像デバイス２から一括してＤＮＡ読取りを行うようにしてもよい。
【００９５】
また上記各実施形態では、サンプルＤＮＡ断片を含有した溶液を塗布した光学的ＤＮＡセンサ１をＤＮＡ読取装置７０にセッティング後にすると、トップゲートライン４４，４４，…がトップゲートドライバ１１の端子にそれぞれ接続させ、ボトムゲートライン４１，４１，…がボトムゲートドライバ１２の端子に接続させ、ドレインライン４３，４３，…がドレインドライバ１３の端子にそれぞれ接続させていたが、サンプルＤＮＡ断片を含有した溶液を光学的ＤＮＡセンサ１に塗布する前に予めトップゲートライン４４，４４，…がトップゲートドライバ１１の端子にそれぞれ接続させ、ボトムゲートライン４１，４１，…がボトムゲートドライバ１２の端子に接続させ、ドレインライン４３，４３，…がドレインドライバ１３の端子にそれぞれ接続させていてもよい。
【００９６】
また、上記各実施形態では、ＤＧ−Ｔｒ２０は紫外線に十分に励起せず、可視光に十分に励起するように設定されているが、短波長可視光に十分励起せず、長波長可視光に十分励起するように設定してもよい。これに合わせて、蛍光物質も短波長可視光を吸収して長波長可視光を発するものを選択することができる。
【００９７】
また、上記各実施形態で形成されるスポット６０，６０，…は、インクジェット方式により細かい液滴として固体撮像デバイス２の表面の所定の位置に形成されてもよい。
【００９８】
【発明の効果】
請求項１に記載の発明によれば、レンズや顕微鏡が無くとも固体撮像デバイスで鮮明な像を撮像することができ、更に走査機構が無くても二次元的な像を撮像することができるため、本発明の光学的ＤＮＡセンサをＤＮＡ読取装置に用いれば、ＤＮＡ読取装置にレンズ、顕微鏡、走査機構を設けなくても済み、ＤＮＡ読取装置を従来に比較して小型化することができる。また、プローブＤＮＡ断片から発した光が殆ど減衰せずに固体撮像デバイスの表面に入射するから、固体撮像デバイスの感度が高くなくても済む。
請求項２及び３に記載の発明によれば、プローブＤＮＡ断片間でも光強度を検知することがないため、固体撮像デバイスで撮像された像はノイズの無い像であり、プローブＤＮＡ断片が配置されていない部分の光強度データが含まれていない。
請求項４に記載の発明によれば、光電変換素子だけで画素における電気信号のスイッチング等を行えるので、光電変換素子を高密度に配列することができ、プローブＤＮＡ断片も高密度に配列することができる。
請求項５に記載の発明によれば、プローブＤＮＡ断片が配列されている部分を固体撮像デバイスに結像するためのレンズや顕微鏡をＤＮＡ読取装置に設ける必要がないから、ＤＮＡ読取装置を小型化することができる。
請求項６〜８に記載の発明は、請求項５に記載の発明と同様の効果を奏する。請求項９に記載の発明によれば、プローブＤＮＡ断片から発した光が殆ど減衰せずに光電変換素子に入射するから、光電変換素子の感度が高くなくとも、相補性を有したＤＮＡ断片から発した光の強度と相補性を有しないＤＮＡ断片から発した光の強度との差を認識することができる。そのため、サンプルＤＮＡ断片の同定が容易になる。
請求項１０に記載の発明によれば、静電気によってプローブＤＮＡ断片が固体撮像デバイスの表面に引き寄せられて、プローブＤＮＡ断片を固体撮像デバイスの表面に固定しやすくなる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明が適用された光学的ＤＮＡセンサを示した斜視図である。
【図２】上記光学的ＤＮＡセンサを示した平面図である。
【図３】図２のI−I破断線で破断して示した断面図である。
【図４】図４（ａ）は上記光学的ＤＮＡセンサに備わる固体撮像デバイスの一つの画素を示した平面図であり、図４（ｂ）はII−II破断線で破断して示した断面図である。
【図５】上記光学的ＤＮＡセンサを用いたＤＮＡ読取装置の回路構成を示した図面である。
【図６】上記ＤＮＡ読取装置に上記光学的ＤＮＡセンサをセッティングした場合の形態を示した図面である。
【図７】複数の固体撮像デバイスからなるマザー基板を示した斜視図である。
【図８】上記固体撮像デバイスのドライバによって出力される電気信号のレベルの推移を示したタイミングチャートである。
【図９】上記光学的ＤＮＡセンサとは別の光学的ＤＮＡセンサを示した平面図である。
【図１０】図９のIII−III破断線で破断して示した断面図である。
【符号の説明】
１ 光学的ＤＮＡセンサ
２ 固体撮像デバイス
１０ 駆動回路（駆動手段）
１１ トップゲートドライバ（駆動手段）
１２ ボトムゲートドライバ（駆動手段）
１３ ドレインドライバ（駆動手段）
２０ ダブルゲート型電界効果トランジスタ（光電変換素子）
２３ 半導体膜
３１ 保護絶縁層（透明層）
３２ 導電体層（透明層）
６０ スポット（プローブＤＮＡ断片）
７０ ＤＮＡ読取装置
７１ 光照射手段[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to an optical DNA sensor used for specifying the structure of DNA using complementary interaction between DNA fragments and a method for producing the same, and a DNA reader and a DNA reader using the DNA sensor. It relates to an identification method.
[0002]
[Prior art]
In recent years, genetic information of living organisms has been used in a wide range of fields such as the medical field, the agricultural field, and the like. When using genes, elucidation of the structure of DNA is indispensable. Here, DNA has two helically twisted polynucleotide chains, each of which has four primary bases (adenine: A, guanine: G, cytosine: C, thymine: T). It has an originally aligned nucleotide sequence in which the bases of one polynucleotide chain are linked to the bases of the other polynucleotide chain based on the complementarity of adenine and thymine and guanine and cytosine.
[0003]
Elucidation of the structure of DNA refers to specifying a nucleotide sequence, and a DNA microarray and a reading device therefor have been developed to specify the nucleotide sequence of DNA. The nucleotide sequence of the sample DNA is specified using a DNA microarray and its reader as follows.
[0004]
First, a DNA microarray in which a plurality of types of probe DNA fragments having a known nucleotide sequence are aligned and fixed on a solid support such as a slide glass is prepared. Next, the sample DNA is denatured into single-stranded DNA fragments, and a fluorescent substance or the like is bound to the denatured sample DNA fragments.
[0005]
Next, when the sample DNA fragment is added to the DNA microarray, the sample DNA fragment is fixed on the DNA microarray by hybridization. That is, the base of the sample DNA fragment is hydrogen-bonded with the base of the complementary DNA fragment of the plurality of types of probe DNA fragments to form a double strand. On the other hand, the sample DNA fragment does not bind to the non-complementary probe DNA fragment. Since the sample DNA fragment is marked with a fluorescent substance, the probe DNA fragment bound to the sample DNA emits fluorescence. For example, a sample DNA fragment having a nucleotide sequence of TCGGGAA binds only a probe DNA fragment having a nucleotide sequence of AGCCCTT, and the probe DNA fragment emits fluorescence.
[0006]
Next, the DNA microarray is set in a reader and analyzed by the reader. The reader measures the fluorescence intensity distribution on the DNA microarray.
[0007]
There are two types of readers, a planar light type and a confocal laser type (for example, see Patent Document 1).
The planar light type reader irradiates the surface of the DNA microarray with excitation light, forms an image of the DNA microarray on a CCD image sensor with a lens, receives the fluorescence emitted from the DNA microarray with the CCD image sensor, and scans the surface of the DNA microarray. The fluorescence intensity distribution in the inside is measured by a CCD image sensor.
[0008]
The confocal laser type reading device converges the light emitted from the laser diode with a collimator lens, scans the laser beam two-dimensionally with respect to the DNA microarray, and scans the microscope and photomultiplier with the two-dimensional scanning of the laser beam. The fluorescence emitted by the laser beam is received by a photomultiplier via a microscope, the fluorescence intensity is measured by the photomultiplier, and the fluorescence intensity distribution in the plane of the DNA microarray is measured by two-dimensional scanning.
[0009]
In either case, the fluorescence intensity distribution on the DNA microarray is output as a two-dimensional image. The portion where the fluorescence intensity is high in the output image includes a probe DNA fragment having a nucleotide sequence complementary to the nucleotide sequence of the sample DNA fragment. Therefore, the nucleotide sequence of the sample DNA fragment can be determined based on which part of the two-dimensional image has the higher fluorescence intensity.
[0010]
[Patent Document 1]
JP-A-9-23900
[0011]
[Problems to be solved by the invention]
However, the confocal laser type reading device requires a microscope and a mechanism for scanning the laser beam and the microscope with respect to the DNA microarray, and thus has a problem that the entire device is large. The planar light type reading device requires a lens for forming an image of the DNA microarray on the CCD image sensor, and the device is similarly large.
In addition, since the conventional reader detects the fluorescence intensity between the probe DNA fragments on the DNA microarray in any of the methods, the intensity of the useless portion on the DNA microarray where the probe DNA fragments are not arranged is shown in the image. Data is included.
In addition, the intensity of the fluorescence emitted from the probe DNA fragment combined with the sample DNA fragment is not always high, and the sensitivity of the CCD image sensor and photomultiplier must be increased because the CCD image sensor and photomultiplier are far from the DNA microarray. Must.
[0012]
Therefore, an object of the present invention is to be able to detect fluorescence even with low sensitivity and to reduce the size of the reader.
[0013]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve the above problems, the invention described in claim 1 is, for example, as shown in FIGS.
A solid-state imaging device (for example, solid-state imaging device 2);
An optical DNA sensor comprising: a plurality of types of probe DNA fragments (for example, spots 60, 60,...) Having a known base sequence and arranged and fixed on the surface of the solid-state imaging device. It is.
[0014]
According to the first aspect of the invention, since a plurality of types of probe DNA fragments are arranged and fixed on the surface of the solid-state imaging device, a clear image can be captured by the solid-state imaging device without a lens or a microscope. In addition, a two-dimensional image can be captured without a scanning mechanism. Therefore, if the optical DNA sensor of the present invention is used in a DNA reader, it is not necessary to provide a lens, a microscope, and a scanning mechanism in the DNA reader, and the size of the DNA reader can be reduced as compared with the related art.
Further, since the probe DNA fragment is fixed on the surface of the solid-state imaging device, light emitted from the probe DNA fragment is incident on the surface of the solid-state imaging device with almost no attenuation. Therefore, the sensitivity of the solid-state imaging device does not need to be high.
[0015]
According to a second aspect of the present invention, there is provided an optical DNA sensor according to the first aspect, as shown in FIGS.
The solid-state imaging device includes a plurality of photoelectric conversion elements (for example, DG-Trs 20, 20,...) Arranged on a substrate (for example, a transparent substrate 17) and a transparent layer that collectively covers the plurality of photoelectric conversion elements. (For example, a protective insulating layer 31 and a conductor layer 32).
The probe DNA fragments are fixed on the transparent layer corresponding to the photoelectric conversion elements, respectively.
[0016]
According to the second aspect of the present invention, since the probe DNA fragments are fixed to the transparent layer corresponding to the photoelectric conversion elements, no light intensity is detected between the probe DNA fragments. Therefore, the image captured by the solid-state imaging device is an image without noise, and does not include light intensity data of a portion where the probe DNA fragment is not arranged.
[0017]
According to a third aspect of the present invention, there is provided the optical DNA sensor according to the first aspect, as shown in FIGS.
The solid-state imaging device includes a plurality of photoelectric conversion elements arranged on a substrate (for example, a transparent substrate 17) and a transparent layer (for example, DG-Tr 20, 20,...) Covering the plurality of photoelectric conversion elements together. And
The probe DNA fragment is fixed on the transparent layer corresponding to a set of adjacent A photoelectric conversion elements (A is an integer of 2 or more) among the plurality of photoelectric conversion elements. It is characterized by having.
[0018]
According to the third aspect of the present invention, since the probe DNA fragments are fixed to the transparent layer corresponding to each of the sets of A photoelectric conversion elements, no light intensity is detected between the probe DNA fragments. . Therefore, the image captured by the solid-state imaging device is an image without noise, and does not include light intensity data of a portion where the probe DNA fragment is not arranged.
Further, even if the light emitted from the probe DNA fragment is weak and the sensitivity of the photoelectric conversion element is low, the A photoelectric conversion elements correspond to one kind of the probe DNA fragment, and the light emitted from one kind of the probe DNA fragment is generated. Since light is received by the A photoelectric conversion elements, the intensity of the light can be reliably detected.
[0019]
According to a fourth aspect of the present invention, as shown in FIG. 4, for example, in the optical DNA sensor according to the second or third aspect, the photoelectric conversion element includes a semiconductor film (e.g., a semiconductor film that generates carriers by being irradiated with light). , A semiconductor film 23).
[0020]
According to the fourth aspect of the present invention, since the photoelectric conversion element is a field-effect transistor, switching of an electric signal or the like in a pixel is performed only by the photoelectric conversion element without providing another element such as a transistor in each pixel of the solid-state imaging device. Can be performed. Therefore, the structure of the solid-state imaging device can be simplified, the photoelectric conversion elements can be arranged at a high density, and the probe DNA fragments can also be arranged at a high density.
[0021]
According to a fifth aspect of the present invention, as shown in FIG. 5, for example, the optical DNA sensor according to any one of the first to fourth aspects is detachable, and the driving means drives the solid-state imaging device. (Drive circuit 10, top gate driver 11, bottom gate driver 12, drain driver 13 and drive circuit 10).
[0022]
According to a sixth aspect of the present invention, as shown in FIG. 6, for example, the DNA reader according to the fifth aspect further comprises a light irradiating unit (for example, a light irradiating unit 71) for irradiating the probe DNA fragment with light. It is characterized by doing.
[0023]
According to a seventh aspect of the present invention, in the DNA reader according to the sixth aspect, the light irradiation means is arranged on a surface opposite to a surface of the solid-state imaging device on which a plurality of types of probe DNA fragments are fixed. It is characterized by having.
[0024]
According to an eighth aspect of the present invention, in the DNA reader according to the sixth or seventh aspect, the fluorescent substance attached to the sample DNA capable of binding to the probe DNA fragment is excited by light from the light irradiation means. Wherein the light emitted by the light irradiating means is light in a wavelength range that does not excite the solid-state imaging device as compared with the fluorescence emitted by the fluorescent substance.
[0025]
In the invention according to claims 5 to 8, when the solid-state imaging device is driven by the driving unit, an image can be acquired by the solid-state imaging device. However, a plurality of types of probe DNA fragments are arranged on the surface of the solid-state imaging device. Therefore, it is not necessary to provide a lens or a microscope for imaging the portion where the probe DNA fragments are arranged on the solid-state imaging device in the DNA reader.
[0026]
The invention according to claim 9 is a DNA identification method for identifying a sample DNA fragment using the optical DNA sensor according to any one of claims 2 to 4,
Applying a sample DNA fragment labeled with a fluorescent substance or an optical resonance scattering substance on the transparent layer to bind to a DNA fragment having complementarity with the sample DNA fragment among the plural types of probe DNA fragments; and ,
Irradiating the plurality of types of probe DNA fragments with excitation light,
A detection step of detecting the intensity of light emitted from the plurality of types of probe DNA fragments by irradiation with excitation light with each of the photoelectric conversion elements,
It is characterized by including.
[0027]
According to the ninth aspect of the present invention, since the probe DNA is fixed on the surface of the solid-state imaging device, light emitted from the probe DNA fragment is incident on the photoelectric conversion element with almost no attenuation. Therefore, even if the sensitivity of the photoelectric conversion element is not high, the difference between the intensity of light emitted from the complementary DNA fragment and the intensity of light emitted from the non-complementary DNA fragment can be recognized. .
[0028]
An invention according to claim 10 is a method for producing the optical DNA sensor according to any one of claims 1 to 4,
Forming a conductor layer on the surface of the solid-state imaging device,
The probe DNA fragment is fixed to the surface of the solid-state imaging device while a voltage is applied to the conductor layer.
[0029]
According to the tenth aspect, when a voltage is applied to the conductor layer formed on the surface of the solid-state imaging device, the probe DNA fragments are attracted to the surface of the solid-state imaging device by static electricity, and the probe DNA fragments are solid-state imaged. It is easier to fix to the surface of the device.
[0030]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, specific embodiments of the present invention will be described with reference to the drawings. However, the scope of the invention is not limited to the illustrated example.
[0031]
[First embodiment]
FIG. 1 is a perspective view showing an optical DNA sensor to which the present invention is applied, FIG. 2 is a plan view of the optical DNA sensor, and FIG. 3 is a sectional view taken along a line II in FIG. FIG. 3 is a cross-sectional view taken along the arrow and broken.
[0032]
The optical DNA sensor 1 includes a solid-state imaging device 2 and spots 60, 60,... Arranged and fixed on the surface of the solid-state imaging device 2. One spot 60 is provided for each pixel of the solid-state imaging device 2. Yes, it is.
[0033]
First, the solid-state imaging device 2 will be described. The solid-state imaging device 2 includes a substantially flat transparent substrate 17 and a plurality of doubles arranged on one surface of the transparent substrate 17 in a matrix of n rows and m columns (both n and m are positive integers). , A protective insulating layer 31 covering the DG-Trs 20, 20,... Collectively, and a conductive film formed on the protective insulating layer 31. And a body layer 32. The protective insulating layer 31 and the conductor layer 32 are transparent layers.
[0034]
The transparent substrate 17 has a light transmitting property (hereinafter, simply referred to as a light transmitting property) and an insulating property, and is a glass substrate such as quartz glass or a plastic substrate such as polycarbonate. This transparent substrate 17 forms the back surface of the solid-state imaging device 2. Note that a substrate having a light-shielding property may be used instead of the transparent substrate 17 having a light-transmitting property.
[0035]
The DG-Tr 20 will be described. 4A is a plan view showing one DG-Tr 20, and FIG. 4B is a cross-sectional view taken along a line II-II in FIG. It is.
Each DG-Tr 20 is a photoelectric conversion element serving as a pixel. Each DG-Tr 20 includes a bottom gate electrode 21 formed on the transparent substrate 17, a bottom gate insulating film 22 formed on the bottom gate electrode 21, and a bottom gate insulating film 22 between the bottom gate electrode 21. , A channel protection film 24 formed on a central portion of the semiconductor film 23, and an impurity semiconductor film formed on both ends of the semiconductor film 23 so as to be separated from each other 25, 26, a source electrode 27 formed on the impurity semiconductor film 25, a drain electrode 28 formed on the impurity semiconductor film 26, and a top gate insulating film 29 formed on the source electrode 27 and the drain electrode 28. A top gate insulating film 29 and a channel protective film 24 sandwiched between the semiconductor film 23 and the top gate It includes an electrode 30, a.
[0036]
On the transparent substrate 17, a bottom gate electrode 21 is formed for each DG-Tr20. Also, n bottom gate lines 41, 41,... Extending in the horizontal direction are formed on the transparent substrate 17, and the bottom gate electrodes 21 of the DG-Trs 20 in the same row arranged in the horizontal direction are It is formed integrally with the common bottom gate line 41. The bottom gate electrode 21 and the bottom gate line 41 have conductivity and light shielding properties, and are made of, for example, chromium, a chromium alloy, aluminum, an aluminum alloy, or an alloy thereof.
[0037]
A bottom gate insulating film 22 common to all the DG-Trs 20, 20,... Is formed on the bottom gate electrode 21 and the bottom gate line 41. The bottom gate insulating film 22 has an insulating property and a light transmitting property, for example, silicon nitride (SiN) or silicon oxide (SiO 2). Two ).
[0038]
On the bottom gate insulating film 22, a semiconductor film 23 is formed for each DG-Tr 20. The semiconductor film 23 has a substantially rectangular shape in a plan view, is not sufficiently excited even when receiving ultraviolet rays (wavelength range is less than 400 nm), and is sufficiently excited when receiving longer wavelength visible light (400 nm or more). This is a layer formed of amorphous silicon or polysilicon that is excited to generate an amount of electron-hole pairs according to the amount of light. On the semiconductor film 23, a channel protection film 24 is formed. The channel protective film 24 has a function of protecting the interface of the semiconductor film 23 from an etchant used for patterning, has insulating properties and translucency, and is made of, for example, silicon nitride or silicon oxide. When light is incident on the semiconductor film 23, electron-hole pairs in an amount corresponding to the amount of incident light are generated around the interface between the channel protective film 24 and the semiconductor film 23. In this case, holes are generated as carriers on the semiconductor film 23 side, and electrons are generated on the channel protection film 24 side.
[0039]
On one end of the semiconductor film 23, an impurity semiconductor film 25 is formed so as to partially overlap the channel protective film 24, and on the other end of the semiconductor film 23, an impurity semiconductor film 26 is partially formed on the channel protection film. It is formed so as to overlap with the protective film 24. The impurity semiconductor films 25 and 26 are patterned for each DG-Tr 20. The impurity semiconductor films 25 and 26 are made of amorphous silicon (n) containing n-type impurity ions. + Silicon).
[0040]
On the impurity semiconductor film 25, a source electrode 27 patterned for each DG-Tr 20 is formed. A drain electrode 28 patterned for each DG-Tr 20 is formed on the impurity semiconductor film 26. , And drain lines 43, 43,... Extending in the vertical direction are formed on the bottom gate insulating film 22, and each of the DGs in the same column arranged in the vertical direction is formed. The source electrode 27 of the -Tr 20 is formed integrally with the common source line 42, and the drain electrode 28 of each DG-Tr 20 in the same column vertically arranged is formed integrally with the common drain line 43. . The source electrode 27, the drain electrode 28, the source line 42, and the drain line 43 have conductivity and light-shielding properties, and are made of, for example, chromium, a chromium alloy, aluminum, an aluminum alloy, or an alloy thereof.
[0041]
, All the DG-Trs 20, 20,..., On the channel protective film 24, the source electrode 27, the drain electrode 28, and the source lines 42, 42,. , A common top gate insulating film 29 is formed. The top gate insulating film 29 has an insulating property and a light transmitting property, and is made of, for example, silicon nitride or silicon oxide.
[0042]
On the top gate insulating film 29, a top gate electrode 30 patterned for each DG-Tr 20 is formed. Further, n top gate lines 44 extending in the horizontal direction are formed on the top gate insulating film 29, and the top gate electrodes 30 of the DG-Trs 20 in the same row arranged in the horizontal direction share a common gate. It is formed integrally with the top gate line 44. The top gate electrode 30 and the top gate line 44 have conductivity and translucency, for example, indium oxide, zinc oxide, tin oxide, or a mixture containing at least one of them (for example, tin-doped indium oxide ( (ITO) and zinc-doped indium oxide). The DG-Tr 20 configured as described above is a photoelectric conversion element using the semiconductor film 23 as a light receiving unit.
[0043]
A common protective insulating layer 31 is formed on the top gate electrode 30 and the top gate lines 44, 44,... Of all the DG-Trs 20, 20,. ing. The protective insulating layer 31 has an insulating property and a light transmitting property, and is made of silicon nitride or silicon oxide.
[0044]
The conductor layer 32 is formed on the entire surface of the protective insulating layer 31. The conductor layer 32 has conductivity and translucency, and is formed of, for example, indium oxide, zinc oxide, tin oxide, or a mixture containing at least one of these.
[0045]
An overcoat layer 33 is formed on the entire surface of the conductor layer 32. The overcoat layer 33 has a light-transmitting property, and protects the conductor layer 32 and fixes the spots 60 on the surface of the solid-state imaging device 2.
[0046]
Next, the spot 60 will be described. As shown in FIGS. 1 to 3, a plurality of types of spots 60, 60,... Are arranged on the overcoat layer 33 in a matrix of n rows and m columns, separated from each other. One spot 60 is a group of a large number of single-stranded probe DNA fragments 61. Many single-stranded probe DNA fragments 61 included in one spot 60 have the same nucleotide sequence. The nucleotide sequence of the single-stranded probe DNA fragment 61 is different for each spot 60. The nucleotide sequence of any of the spots 60 has a known base sequence.
[0047]
Are arranged corresponding to the DG-Trs 20, 20,... Respectively. That is, when the solid-state imaging device 2 is mainly viewed in plan as shown in FIGS. 2 and 4, one spot 60 overlaps one DG-Tr 20, and in particular, the semiconductor film 23 of the DG-Tr 20 is one spot. It overlaps 60.
[0048]
As a method of fixing the spots 60, 60,... On the surface of the solid-state imaging device 2, a solid-state imaging device in which a probe DNA fragment 61 prepared in advance is surface-treated with a polycation (poly-L-lysine, polyethyleneimine, etc.) 2 is applied using a dispensing apparatus and electrostatically coupled to the surface of the solid-state imaging device 2 using the charge of DNA.
As another fixing method, a method using a silane coupling agent having an amino group, an aldehyde group, an epoxy group or the like is also used. In this case, since amino groups, aldehyde groups, and the like are introduced to the surface of the solid-state imaging device 2 by covalent bonds, they exist on the surface of the solid-state imaging device 2 more stably than in the case of using polycations.
As another fixing method, there is a method in which an oligonucleotide having a reactive group introduced therein is synthesized, the oligonucleotide is spotted on the surface of the surface-treated solid-state imaging device 2, and covalently bonded.
[0049]
Next, a DNA reading apparatus using the optical DNA sensor 1 configured as described above will be described with reference to FIGS.
[0050]
As shown in FIGS. 5 and 6, the DNA reading device 70 includes a display device 3, an arithmetic processing device 4 for controlling the entire control, and a surface of the optical DNA sensor 1 which emits a phosphor excitation light by a near field in a planar manner. Irradiating means 71 for irradiating the optical DNA sensor 1 and driving means for driving the optical DNA sensor 1 to acquire an image (including a top gate driver 11, a bottom gate driver 12, a drain driver 13 and a driving circuit 10). )).
[0051]
The light irradiation means 71 includes, for example, a light source that emits phosphor excitation light (mainly ultraviolet light) in a wavelength range that does not include a wavelength range that sufficiently excites the semiconductor film 23 and that sufficiently excites a fluorescent substance described below, and a light source that emits light. A prism or a band-shaped optical fiber bundle that emits the phosphor excitation light by a near field from the total reflection surface to the outside by totally reflecting the phosphor excitation light. The optical DNA sensor 1 is detachable from the DNA reader 70, and the surface of the solid-state imaging device 2 of the optical DNA sensor 1 mounted on the DNA reader 70 has an emission surface 71a of the phosphor excitation light ( (A total reflection surface). When the optical DNA sensor 1 faces the emission surface 71a of the light irradiating means 71, the surface of the solid-state imaging device 2 is evenly irradiated with the phosphor excitation light due to the near field emitted from the emission surface. . The solid-state imaging device 2 of the optical DNA sensor 1 does not exhibit sensitivity to the phosphor excitation light emitted from the emission surface 71 and does not excite the fluorescence. Exhibits sensitivity to mainly visible light and excites.
[0052]
When the optical DNA sensor 1 is mounted on the DNA reader 70, the top gate lines 44 of the optical DNA sensor 1 are connected to the terminals of the top gate driver 11, respectively. Similarly, the bottom gate lines 41, 41,... Of the optical DNA sensor 1 are connected to the terminals of the bottom gate driver 12, and the drain lines 43, 43,. 13 terminals. When the optical DNA sensor 1 is mounted on the DNA reader 70, the source lines 42, 42,... Of the optical DNA sensor 1 are connected to a constant voltage source, and are grounded in this example. .
[0053]
The top gate driver 11 is a shift register. In other words, the top gate driver 11 receives the control signal Tcnt from the drive circuit 10, and in the order from the top gate line 44 in the first row to the top gate line 44 in the nth row (when it reaches the nth row, To return to the first row.) A reset pulse (shown in FIG. 8) is output. The level of the reset pulse is a high level of +5 [V]. On the other hand, the top gate driver 11 applies a low level potential of −20 [V] to each top gate line 44 when not outputting a reset pulse.
[0054]
The bottom gate driver 12 is a shift register. That is, a read pulse (shown in FIG. 8) is output in order from the bottom gate line 41 in the first row to the bottom gate line 41 in the nth row (when the nth row is reached, the first row is returned as necessary). It has become. The level of the read pulse is a high level of +10 [V], and the level when the read pulse is not output is a low level of ± 0 [V].
[0055]
After the top gate driver 11 outputs a reset pulse to the top gate line 44 of the i-th row (i is an integer of 1 to n), the bottom gate driver 12 passes the carrier accumulation period and then the bottom gate driver 12 of the i-th row. The top gate driver 11 and the bottom gate driver 12 shift output signals so as to output a read pulse to 41. That is, in each row, the timing at which the read pulse is output is later than the timing at which the reset pulse is output. Further, after the input of the reset pulse to the top gate line 44 of the i-th row (i is any one of 1 to n) starts, the input of the read pulse to the bottom gate line 41 of the i-th row. Is a selection period of the i-th row. The level of the reset pulse is a high level of +5 [V], and the level when the reset pulse is not output is a low level of -20 [V].
[0056]
The drain driver 13 applies a precharge pulse (shown in FIG. 8) to all the drain lines 43, 43,... Between the output of the reset pulse and the output of the read pulse in the selection period of each row. Is output. The level of the precharge pulse is a high level of +10 [V], and the level when the precharge pulse is not output is a low level of ± 0 [V]. The drain driver 13 amplifies the voltages of the drain lines 43, 43,... After outputting the precharge pulse, and outputs the amplified voltage to the drive circuit 10.
[0057]
The drive circuit 10 outputs the control signals Bcnt, Tcnt, and Dcnt to the bottom gate driver 12, the top gate driver 11, and the drain driver 13 by being driven by the arithmetic processing device 4, thereby outputting the bottom gate driver 12, the top gate The driver 11 and the drain driver 13 output pulses as appropriate. Further, the drive circuit 10 detects the voltage of the drain lines 43, 43,... After a lapse of a predetermined time from the output of the read pulse, or detects the voltage of the drain lines 43, 43,. By detecting the time until the voltage reaches the predetermined threshold voltage, an image is obtained, and the image is output to the arithmetic processing unit 4. The arithmetic processing unit 4 displays an image input from the drive circuit 10 on the display device 3.
[0058]
As described above, since the spots 60 are arranged on the surface of the solid-state imaging device 2, the solid-state imaging device 2 can provide a clear image without providing an optical system such as a lens and a microscope in the DNA reader 70. Can be imaged. Therefore, the size of the DNA reader 70 can be reduced.
[0059]
Next, a method for manufacturing the optical DNA sensor 1 will be described.
First, a plurality of solid-state imaging devices 2 are manufactured simultaneously on one transparent substrate. A method for manufacturing one solid-state imaging device 2 is as follows.
That is, after forming a conductive layer on the transparent substrate 17 by a PVD method or a CVD method such as sputtering or vapor deposition, a masking step such as a photolithography method is performed, and a shape processing step of processing the conductive layer by an etching method or the like is performed. By doing so, the bottom gate electrode 21 and the bottom gate lines 41 of each DG-Tr 20 are patterned.
[0060]
Next, a bottom gate insulating film 22 made of silicon nitride or silicon oxide is formed over substantially the entire surface of the transparent substrate 17, and a semiconductor layer serving as a semiconductor film 23 is further formed over the entire surface of the bottom gate insulating film 22. An insulating layer made of silicon nitride or silicon oxide to be the channel protective film 24 is formed over the entire upper surface. Next, the channel protective film 24 is patterned for each DG-Tr 20 by masking the insulating layer and processing the shape of the insulating layer, and thereafter, an amorphous silicon layer containing an n-type impurity is formed. Then, by using the amorphous silicon layer as a mask and processing the amorphous silicon layer into a shape, the impurity semiconductor films 25 and 26 are patterned for each DG-Tr 20, and the lower semiconductor film 23 is patterned for each DG-Tr 20.
[0061]
Next, by forming a conductive layer over the entire surface, masking the conductive layer, and shaping the conductive layer, the drain electrode 28 and the source electrode 27 are patterned for each DG-Tr 20 and the drain line 43 is formed. , 43,... And the source lines 42, 42,.
[0062]
Next, a top gate insulating film 29 is formed on the entire surface of the bottom gate insulating film 22 on which the drain electrode 28 and the source electrode 27 are formed. Next, a transparent conductive layer such as ITO is formed on the entire surface of the top gate insulating film 29, the transparent conductive layer is masked, and the shape of the transparent conductive layer is processed, so that each DG-Tr 20 is formed. The top gate electrode 30 is patterned and the top gate lines 44 are integrally formed with the top gate electrode 30.
[0063]
Next, the protective insulating layer 31 is formed on the entire surface of the bottom gate insulating film 22 on which the top gate electrode 30 and the top gate line 44 are formed. Next, a conductor layer 32 is formed on the entire surface of the protective insulating layer 31.
[0064]
By performing the above steps simultaneously for each solid-state imaging device 2, a plurality of solid-state imaging devices 2, 2,... Are simultaneously manufactured on one transparent substrate 17 as shown in FIG. Hereinafter, a substrate in which a plurality of solid-state imaging devices 2, 2,... Are manufactured on one transparent substrate 17 is referred to as a mother substrate 35.
[0065]
Next, at least one of the four corners of the mother substrate 35 on the surface (conductor layer 32) of the mother substrate 35 is marked. In FIG. 7, three corners are marked with marks 35a. Then, a chemical treatment is performed on the surface of the mother substrate 35 to form an overcoat layer 33 made of, for example, a polycation (poly-L-lysine, polyethyleneimine, or the like) or a silane coupling agent on the surface of the mother substrate 35. .
[0066]
On the other hand, a plurality of DNA fragments 61 having a known nucleotide sequence are generated (the nucleotide sequences of the various DNA fragments 61 are different from each other), and the various DNA fragments 61 are dispersed or dissolved in a solvent to form a plurality of DNA fragments. Prepare a sample solution of. The prepared plural kinds of sample solutions are set on a plurality of pipettes of a dispensing device, respectively. In addition, the mother substrate 35 is set on the mounting table of the dispensing device. In this dispensing device, a plurality of pipettes move on a mounting table in a horizontal plane, and further descend to drop a sample solution.
[0067]
Next, in a state where a positive voltage is applied to the conductor layer 32 formed on the surface layer of the mother substrate 35, a plurality of types of sample solutions are spotted on the mother substrate 35 from a pipette by a pipetting device. At this time, various sample solutions are distributed to the solid-state imaging devices 2, and a plurality of different sample solutions are spotted on one solid-state imaging device 2. At this time, one kind of sample solution is spotted on one DG-Tr 20 in a plan view. The nucleotide chain composed of four types of bases, adenine, guanine, cytosine, and thymine, is applied to the conductor layer 32 because the sugar bonded to the bases has negative polarity as a whole due to the phosphodiester bond. Since the probe DNA fragment 61 is sucked by the positive voltage, the probe DNA fragment 61 is electrostatically bonded to the overcoat layer 33 and easily fixed. The spotting position is adjusted by reading the mark 35a on the mother substrate 35 with a dispenser, and the sample solution is spotted on each DG-Tr 20 with high positional accuracy.
[0068]
Next, the mother substrate 35 is cut for each solid-state imaging device 2, whereby a plurality of optical DNA sensors 1 are completed.
[0069]
A method for identifying DNA using the optical DNA sensor 1 and the DNA reader 70 will be described.
First, DNA is collected from a specimen, the collected DNA is denatured into a single-stranded DNA fragment, a fluorescent substance or an optical resonance scattering substance is bound to the DNA fragment, and the DNA fragment is labeled with a fluorescent substance or an optical resonance scattering substance. . As the fluorescent substance, there is CyDye Cy2 (manufactured by Amersham). The obtained DNA fragment is contained in the solution. Hereinafter, this DNA fragment is referred to as a sample DNA fragment. As the fluorescent substance or the optical resonance scattering substance, a substance excited by the wavelength of the phosphor excitation light emitted from the light irradiation means 71 of the DNA reader 70 is selected. The fluorescent substance or the optical resonance scattering substance emits visible light by being excited by absorbing the phosphor excitation light, and the wavelength range of the phosphor excitation light is set to the wavelength range of the visible light that excites the semiconductor film 23 as much as possible. Desirably, the wavelength range of visible light is preferably a wavelength range in which carriers are sufficiently generated in the semiconductor film 23 of the optical DNA sensor 1.
[0070]
Next, a solution containing the sample DNA fragment is applied to the surface of the optical DNA sensor 1. The sample DNA fragment binds to the probe DNA fragment 61 having complementation among the spots 60, 60,... By hybridization, but does not bind to the probe fragment having no complementarity. Non-hybridized sample DNA fragments applied to the optical DNA sensor 1 are washed away.
[0071]
When the optical DNA sensor 1 is set in the DNA reader 70, the top gate lines 44 are connected to the terminals of the top gate driver 11, and the bottom gate lines 41 are connected to the bottom gate driver 12. Are connected to terminals of the drain driver 13, respectively.
[0072]
Next, the light irradiating means 71 is turned on, and the surface of the optical DNA sensor 1 is irradiated with the phosphor excitation light in a planar manner, whereby reading of the DNA reader 70 is started. As a result, in the set of the probe DNA fragments 61 of the spots 60, 60,... And the sample DNA fragments combined with the probe DNA fragments 61, the fluorescent substance attached to the sample DNA fragments emits fluorescence (mainly visible light), The probe DNA fragment 61 not bound to the fragment does not emit fluorescence. Therefore, high intensity fluorescence is incident on the DG-Tr 20 corresponding to the spot 60 including the probe DNA fragment 61 bound to the sample DNA fragment, and corresponds to the spot 60 composed of the probe DNA fragment 61 not bound to the sample DNA fragment. Fluorescent light hardly enters the DG-Tr 20 thus obtained. Since the probe DNA fragments 61 of the spots 60, 60,... Are fixed on the surface of the solid-state imaging device 2, the fluorescence emitted from the spot 60 combined with the sample DNA fragment does not attenuate much and corresponds to the spot 60. The light is incident on the DG-Tr 20 to generate electron-hole pairs. Therefore, even if the sensitivity of the DG-Trs 20, 20,... Is low, the intensity can be sufficiently detected.
When the light resonance scattering substance is bonded to the sample DNA fragment, one of the spots 60, 60,..., Which is bonded to the sample DNA fragment, emits light of high intensity due to resonance, and the one that is not bonded to the sample DNA fragment is Emit low intensity light.
[0073]
Then, the DNA reading device 70 drives the optical DNA sensor 1 so that the optical DNA sensor 1 detects the fluorescent intensity or the amount of fluorescent light with each DG-Tr 20, and the light intensity on the optical DNA sensor 1. Acquire the distribution as two-dimensional image data. The distance between the adjacent DG-Trs 20 and 20 is at least 10 μm or more, the distance from the semiconductor layer 23 of the DG-Tr 20 to the pair of DNA fragments is about 6000 nm, and the distance between the probe DNA fragment 61 and the sample DNA fragment is Even if 1000 bases are arranged, the linear distance between the pair of spirals of the DNA fragment is about 340 nm. Therefore, even if the pair of the probe DNA fragment 61 and the pair of the sample DNA fragments stand on the surface of the solid-state imaging device 2, they are lying. However, the fluorescence from the pair of DNA fragments does not enter the DG-Tr 20 adjacent to the DG-Tr 20 closest to the pair of DNA fragments so as to generate enough electron-hole pairs. In other words, the DG-Trs 20, 20,... Are sufficiently separated from each other, so that even if the spots 60, 60,. Then, a pair of DNA fragments does not emit enough fluorescence to sufficiently excite the adjacent DG-Tr 20, and by associating each spot 60 with each DG-Tr 20, the number of bases equal to the number of DG-Tr 20 is obtained. The type of the sequence can be identified at a time.
[0074]
The image acquiring operation of the DNA reader 70 is as follows.
That is, the drive circuit 10 outputs a control signal Tcnt to the top gate driver 11, and the top gate driver 11 sequentially outputs a reset pulse from the top gate line 44 in the first row to the top gate line 44 in the nth row. Further, the drive circuit 10 outputs a control signal Bcnt to the bottom gate driver 12, and the bottom gate driver 12 sequentially outputs a read pulse from the bottom gate line 41 of the first row to the bottom gate line 41 of the nth row. Further, the drive circuit 10 outputs the control signal Dcnt to the drain driver 13, and the drain driver 13 performs a precharge between a reset period in which a reset pulse is output in each row and a period in which a read pulse is output in each row. The pulse is output to all the drain lines 43, 43,.
[0075]
The operation of each DG-Tr 20 in the i-th row will be described in detail. As shown in FIG. 8, when the top gate driver 11 outputs a reset pulse to the top gate line 44 in the i-th row, the top gate line 44 in the i-th row becomes high level. While the top gate line 44 in the i-th row is at a high level (this period is referred to as a reset period), the DG-Tr 20 in the i-th row accumulates near the interface between the semiconductor film 23 and the channel protection film 24. The generated carriers (here, holes) are repelled and discharged by the voltage of the top gate electrode 30.
[0076]
Next, the top gate driver 11 ends outputting the reset pulse to the i-th top gate line 44. Fluorescence from a fluorescent substance contained in a pair of the probe DNA fragment 61 and the sample DNA fragment of the spot 60 closest to the DG-Tr 20 is incident on the semiconductor film 23 of the DG-Tr 20, and the top gate line 44 in the i-th row is reset. From the end of the pulse to the output of the read pulse to the bottom gate line 41 of the i-th row (this period is referred to as a carrier accumulation period), the amount in the semiconductor film 23 according to the amount of the fluorescent light. Are generated, and the holes are accumulated near the interface between the semiconductor film 23 and the channel protection film 24 by the electric field of the top gate electrode 30.
[0077]
Next, during the carrier accumulation period, the drain driver 13 outputs a precharge pulse to all the drain lines 43, 43,. While the precharge pulse is being output (referred to as a precharge period), in each DG-Tr 20 of the i-th row, the potential applied to the top gate electrode 30 is −20 [V], and the bottom gate Since the potential applied to the electrode 21 is ± 0 [V], the potential between the gate and the source is low only with the charge of the holes accumulated near the interface between the semiconductor film 23 and the channel protective film 24. No channel is formed in the film 23, and no current flows between the drain electrode 28 and the source electrode 27. Since no current flows between the drain electrode 28 and the source electrode 27 in the precharge period, the precharge pulse output to the drain lines 43, 43,. Charge is charged.
[0078]
Next, the drain driver 13 finishes outputting the precharge pulse, and the bottom gate driver 12 outputs a read pulse to the i-th bottom gate line 41. While the bottom gate driver 12 is outputting a read pulse to the bottom gate line 41 of the i-th row (this period is referred to as a read period), +10 [+] [10 g] is applied to the bottom gate electrode 21 of each DG-Tr 20 in the i-th row. V], the DG-Trs 20 in the i-th row are turned on.
[0079]
In the read period, since the carriers accumulated in the carrier accumulation period work to reduce the voltage between the top gate electrode 30 and the bottom gate electrode 21, the voltage between the bottom gate electrode 21 and the top gate electrode 30 is reduced. As a result, a channel is formed in the semiconductor film 23, and current flows from the drain electrode 28 to the source electrode 27. Therefore, in the read period, the voltage of the drain lines 43, 43,... Tends to gradually decrease with the passage of time due to the drain-source current.
[0080]
Here, as the amount of fluorescence incident on the semiconductor film 23 during the carrier accumulation period increases, the amount of accumulated carriers also increases. As the amount of accumulated carriers increases, the current flows from the drain electrode 28 to the source electrode 27 during the lead period. The current level also increases. Therefore, the change tendency of the voltage of the drain lines 43, 43,... During the read period is deeply related to the amount of light incident on the semiconductor film 23 during the carrier accumulation period. Then, during a period from the read period of the i-th row to the precharge period of the next (i + 1) -th row, the drive circuit 10 outputs a predetermined time after the start of the read period via the drain driver 13. The voltages of the drain lines 43, 43,... Are detected. Thereby, it is converted into light intensity. Note that the drive circuit 10 detects the time required to reach a predetermined threshold voltage via the drain driver 13 during the period from the read period of the i-th row to the precharge period of the next (i + 1) -th row. Is also good. Even in this case, it is converted to light intensity. Further, in FIG. 8, the rising timing of the reset pulse in the (i + 1) th row of the top gate driver 11 is after the fall of the read pulse in the ith row of the bottom gate driver 12, but is not limited to this. The rise timing of the reset pulse on the (i + 1) th row of the gate driver 11 is from immediately after the fall of the reset pulse on the i-th row of the top gate driver 11 to the fall of the read pulse on the i-th row of the bottom gate driver 12. It may be. However, the output of the precharge pulse output to the drain lines 43, 43,... For the DG-Tr 20 in the (i + 1) th row is made after the fall of the read pulse in the i-th row of the bottom gate driver 12. Is set to
[0081]
The above-described series of image reading operations is defined as one cycle, and the same processing procedure is repeated for each DG-Tr 20 in all rows, so that the light intensity distribution on the optical DNA sensor 1 is obtained as an image. Then, the image representing the light intensity distribution is output from the drive circuit 10 to the arithmetic processing device 4. The arithmetic processing device 4 causes the display device 3 to display an image representing the light intensity distribution. The nucleotide sequence of the sample DNA fragment is specified based on which portion of the displayed image has the higher light intensity.
[0082]
Note that by adjusting the length of the carrier accumulation period, the sensitivity of the DG-Tr 20 of the optical DNA sensor 1 can be adjusted. For example, if the carrier accumulation period is lengthened, even if the intensity of light emitted from the hybridized spot 60 is low, the time of the generated electron-hole pair is lengthened, so that the amount of holes accumulated accordingly. Therefore, the light of the hybridized spot 60 can be detected.
[0083]
[Second embodiment]
FIG. 9 is a plan view showing the optical DNA sensor 100 according to the second embodiment, and FIG. 10 is a sectional view taken along the line III-III in FIG. 9 and viewed in the direction of the arrow.
In the optical DNA sensor 1 of the first embodiment, one DG-Tr 20 corresponds to one spot 60, whereas in the optical DNA sensor 100 of the second embodiment, one spot 60 Are fixed to the surface of the solid-state imaging device 2 corresponding to the four DG-Trs 20. That is, in the optical DNA sensor 100 of the second embodiment, the four DG-Trs 20 that are adjacent vertically and horizontally form one set, and one spot 60 corresponds to one set. Four DG-Trs 20 overlap one spot 60. Adjacent spots 60 are separated from each other.
Other components of the optical DNA sensor 100 are the same as those of the optical DNA sensor 1 of the first embodiment, and a detailed description of the optical DNA sensor 100 will be omitted. Also, this optical DNA sensor 100 can be used in the DNA reader 70 in the same manner as the optical DNA sensor 1, and the method of identifying the DNA is performed by four DG-Trs 20 corresponding to the light emitted from one spot 60. Except for receiving light, it is the same as in the first embodiment. Further, the method of manufacturing the optical DNA sensor 100 is the same as that of the first embodiment except that one spot 60 is fixed to four DG-Trs 20.
[0084]
Not only four DG-Trs 20 but also one spot 60 may correspond to two DG-Trs 20 adjacent vertically or horizontally, or three DG-Trs 20 adjacent vertically or horizontally. On the other hand, one spot 60 may correspond, or one spot may correspond to five or more DG-Trs 20. However, the number of DG-Trs 20 corresponding to any spots 60 in the plane is the same. In any case, if the number of DG-Trs 20 corresponding to one spot 60 is A (A is an integer of 2 or more) and the number of spots 60 is B, the number is represented by (A × B). The number is the required minimum number of DG-Trs 20 included in the solid-state imaging device 2. In order to prevent the different probe DNA fragments 61 from being mixed due to the fact that the spots 60 are too close to come into contact with slight shaking, the DG- Tr20 may be present, and the optical DNA sensor 100 may be provided with a number DG-Tr20 exceeding (A × B).
[0085]
In the present embodiment, spots 60, 60,... Are arranged and fixed on the surface of the solid-state imaging device 2 as in the first embodiment. It is not necessary to provide a system, and the size of the DNA reader 70 can be reduced.
In addition, if the light emitted from the spot 60 bound to the sample DNA fragment is weak, one DG-Tr 20 may not be able to sufficiently detect the light intensity, but two or more DG-Tr 20 may be detected for one spot 60. Correspondingly, since the light emitted from one spot 60 is received by two or more DG-Trs 20, the light intensity can be reliably detected. Here, the optical information data calculated by all of the plurality of DG-Trs 20 corresponding to one spot 60 may be added and used as a reference for base sequence identification. Among the plurality of DG-Trs 20 corresponding to one spot 60, Only the optical information data of one DG-Tr 20 that has detected the maximum light amount may be used as a reference for base sequence identification. In addition, although there is a defective DG-Tr 20 between the source and the drain or the like, the drain current flows even though it does not actually emit fluorescence, and the voltage of the drain line 43 during the read period decreases. In other words, since it may be considered that the fluorescent light is emitted, the optical information data of one DG-Tr 20 that detects the maximum light amount among the plurality of DG-Trs 20 corresponding to one spot 60 is removed, and the remaining light information data is removed. It may be identified from the optical information data of the DG-Tr20. Similarly, there is a defective DG-Tr 20 between the top gate and the drain, etc., and although the DG-Tr 20 actually emits fluorescence, the drain current does not flow. In some cases, it may be considered that the DG-Tr 20 does not emit fluorescence. Therefore, the optical information data of one DG-Tr 20 that detects the minimum light amount among the plurality of DG-Trs 20 corresponding to one spot 60 is removed and the remaining May be identified from the optical information data of the DG-Tr 20. Further, in consideration of the above, of the plurality of DG-Trs 20 corresponding to one spot 60, the optical information data of one DG-Tr 20 detecting the maximum light amount and one DG-Tr detecting the minimum light amount. The optical information data of -Tr20 may be removed and identified from the optical information data of the remaining DG-Tr20. As described above, since one kind of base sequence is identified by compensating with a plurality of DG-Trs 20, even if one of the DG-Trs 20 has a defect, the remaining DG-Trs can operate normally. Since optical information data can be adopted from Tr20, it can be read accurately.
[0086]
The present invention is not limited to the above embodiments, and various improvements and design changes may be made without departing from the spirit of the present invention.
For example, the spots 60 are directly fixed to the overcoat layer 33, but the spots 60, 60,... Are directly fixed to the conductor layer 32 without forming the overcoat layer 33 on the conductor layer 32. .. May be fixed on the protective insulating layer 31 without forming the conductor layer 32 and the overcoat layer 33 on the protective insulating layer 31. Instead of forming the conductor layer 32 on the overcoat layer 33, the spots 60, 60,... May be fixed to the overcoat layer 33.
[0087]
In each of the above embodiments, a positive voltage is applied to the conductor layer 32. However, static electricity generated from the time of manufacturing the solid-state imaging device 2 to the time of reading DNA is applied to the DG-Tr 20, 20,. By setting the voltage to an absolute value smaller than the static electricity, for example, 0 (V) so as to protect the connected top gate driver 11, bottom gate driver 12, drain driver 13, and drive circuit 10, the electrode can be used as an electrostatic discharge electrode. It may work.
[0088]
In each of the above embodiments, the light irradiating means 71 of the DNA reader 70 irradiates, as excitation light, ultraviolet light that has been surface-emitted by a near field, but this excitation light is used as evanescent light incident from a predetermined direction. Is also good. In this case, since the ultraviolet light is gradually reduced without reaching the semiconductor film 23, the semiconductor film 23 may be excited by the ultraviolet light.
Further, the phosphor excitation light from the light source does not need to be totally reflected by the emission surface 71a, and may directly enter the surface of the optical DNA sensor 1 from the emission surface 71a. In this case, the surface of the optical DNA sensor 1 does not have to be close to the emission surface 71a.
[0089]
Further, in each of the above embodiments, the light irradiating means 71 of the DNA reader 70 irradiates the excitation light toward the front surface of the optical DNA sensor 1, but from the back side of the optical DNA sensor 1 toward the back side. Excitation light may be applied. In this case, since the bottom gate electrode 21 has a light shielding property, the excitation light does not directly enter the semiconductor film 23.
[0090]
In each of the above embodiments, the solid-state imaging device 2 using the DG-Tr 20, 20,... As the photoelectric conversion element has been described as an example. However, the present invention is applied to a solid-state imaging device using a photodiode as the photoelectric conversion element. May be applied. As a solid-state imaging device using a photodiode, there are a CCD image sensor and a CMOS image sensor.
[0091]
In a CCD image sensor, photodiodes are arranged in a matrix on a substrate, and a vertical CCD and a horizontal CCD for transferring electric signals photoelectrically converted by the photodiodes are arranged around each photodiode. Is formed. Similarly to the solid-state imaging device 2, a protective insulating layer is formed on one surface so as to cover a plurality of photodiodes, and a conductor layer is formed on the protective insulating layer on one surface. A plurality of types of spots are arranged on the conductor layer via the overcoat film. One spot is overlapped with one photodiode in plan view, or several spots adjacent to each other are seen. The diodes constitute one set, and several photodiodes forming one set overlap one spot in plan view.
[0092]
In a CMOS image sensor, photodiodes are arranged in a matrix on a substrate, and a pixel circuit for amplifying an electric signal photoelectrically converted by the photodiode is provided around each photodiode. I have. Similarly to the solid-state imaging device 2, a protective insulating layer is formed on one surface so as to cover a plurality of photodiodes, and a conductor layer is formed on the protective insulating layer on one surface. A plurality of types of spots are arranged on the conductor layer via the overcoat film. One spot is overlapped with one photodiode in plan view, or several spots adjacent to each other are seen. The diodes constitute one set, and several photodiodes forming one set overlap one spot in plan view.
[0093]
Since the solid-state imaging device 2 includes only one DG-Tr 20 per pixel, the structure is simpler than a CCD image sensor and a CMOS image sensor each including a photodiode and a peripheral circuit per pixel. Has been Therefore, the solid-state imaging device 2 can arrange the pixels at a higher density than the CCD image sensor and the CMOS image sensor, and can also arrange the spots 60, 60,.
[0094]
In each of the above embodiments, the mother substrate 35 is cut for each solid-state imaging device 2, but the DNA reader 70 has a top gate driver 11, a bottom gate driver 12, a drain driver 13 and a plurality of solid-state imaging devices 2. By providing the drive circuit 10, the DNA may be read from a plurality of solid-state imaging devices 2 at a time.
[0095]
In the above embodiments, when the optical DNA sensor 1 coated with the solution containing the sample DNA fragment is set in the DNA reader 70, the top gate lines 44 are connected to the terminals of the top gate driver 11, respectively. Are connected to the terminals of the bottom gate driver 12 and the drain lines 43, 43,... Are connected to the terminals of the drain driver 13, respectively. Are connected in advance to the terminals of the top gate driver 11 before application to the optical DNA sensor 1, and the bottom gate lines 41, 41,. Are connected to the terminals of the drain driver 13. Respectively may also be connected.
[0096]
Further, in each of the above embodiments, the DG-Tr 20 is set so as not to sufficiently excite to ultraviolet light and to sufficiently excite to visible light, but not to sufficiently excite to short wavelength visible light and to generate long wavelength visible light. You may set so that it may fully excite. In accordance with this, a fluorescent substance that absorbs short-wavelength visible light and emits long-wavelength visible light can be selected.
[0097]
The spots 60, 60,... Formed in the above embodiments may be formed at predetermined positions on the surface of the solid-state imaging device 2 as fine droplets by an ink-jet method.
[0098]
【The invention's effect】
According to the first aspect of the present invention, a clear image can be captured by a solid-state imaging device without a lens or a microscope, and a two-dimensional image can be captured without a scanning mechanism. When the optical DNA sensor of the present invention is used in a DNA reader, it is not necessary to provide a lens, a microscope, and a scanning mechanism in the DNA reader, and the size of the DNA reader can be reduced as compared with the related art. Further, since the light emitted from the probe DNA fragment is incident on the surface of the solid-state imaging device with almost no attenuation, the sensitivity of the solid-state imaging device does not need to be high.
According to the second and third aspects of the present invention, since the light intensity is not detected even between the probe DNA fragments, the image captured by the solid-state imaging device is a noise-free image, and the probe DNA fragments are arranged. The light intensity data of the part that is not included is not included.
According to the fourth aspect of the present invention, since electric signals can be switched in the pixel only by the photoelectric conversion element, the photoelectric conversion elements can be arranged at a high density, and the probe DNA fragments can also be arranged at a high density. Can be.
According to the fifth aspect of the present invention, it is not necessary to provide a lens or a microscope for imaging the portion where the probe DNA fragments are arrayed on the solid-state imaging device, so that the size of the DNA reader is reduced. can do.
The inventions of claims 6 to 8 have the same effects as the invention of claim 5. According to the invention as set forth in claim 9, since light emitted from the probe DNA fragment is incident on the photoelectric conversion element with almost no attenuation, even if the sensitivity of the photoelectric conversion element is not high, the light from the complementary DNA fragment can be reduced. The difference between the intensity of the emitted light and the intensity of the light emitted from the DNA fragment having no complementarity can be recognized. Therefore, identification of the sample DNA fragment becomes easy.
According to the tenth aspect, the probe DNA fragment is attracted to the surface of the solid-state imaging device by static electricity, and the probe DNA fragment is easily fixed to the surface of the solid-state imaging device.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a perspective view showing an optical DNA sensor to which the present invention is applied.
FIG. 2 is a plan view showing the optical DNA sensor.
FIG. 3 is a sectional view taken along a line II in FIG. 2;
FIG. 4A is a plan view showing one pixel of a solid-state imaging device provided in the optical DNA sensor, and FIG. 4B is a cross-sectional view taken along a line II-II. FIG.
FIG. 5 is a diagram showing a circuit configuration of a DNA reader using the optical DNA sensor.
FIG. 6 is a view showing an embodiment in which the optical DNA sensor is set in the DNA reader.
FIG. 7 is a perspective view showing a mother substrate including a plurality of solid-state imaging devices.
FIG. 8 is a timing chart showing a transition of a level of an electric signal output by a driver of the solid-state imaging device.
FIG. 9 is a plan view showing an optical DNA sensor different from the optical DNA sensor.
FIG. 10 is a sectional view taken along a line III-III in FIG. 9;
[Explanation of symbols]
1 Optical DNA sensor
2 Solid-state imaging device
10 Drive circuit (drive means)
11 Top gate driver (driving means)
12 Bottom gate driver (driving means)
13 Drain driver (driving means)
20 Double-gate field-effect transistor (photoelectric conversion element)
23 Semiconductor film
31 Protective insulating layer (transparent layer)
32 Conductor layer (transparent layer)
60 spots (probe DNA fragment)
70 DNA reader
71 Light irradiation means

Claims (10)

固体撮像デバイスと、
既知の塩基配列を有し、前記固体撮像デバイスの表面に配列されて固定された複数種のプローブＤＮＡ断片と、を備えることを特徴とする光学的ＤＮＡセンサ。A solid-state imaging device;
An optical DNA sensor comprising: a plurality of types of probe DNA fragments having a known base sequence and arranged and fixed on the surface of the solid-state imaging device. 前記固体撮像デバイスが、基板上に配列された複数の光電変換素子と、前記複数の光電変換素子をまとめて被覆した透明層と、を備え、
前記プローブＤＮＡ断片が、前記光電変換素子にそれぞれ対応して、前記透明層上に固定されていることを特徴とする請求項１に記載の光学的ＤＮＡセンサ。The solid-state imaging device comprises a plurality of photoelectric conversion elements arranged on a substrate, and a transparent layer covering the plurality of photoelectric conversion elements together,
The optical DNA sensor according to claim 1, wherein the probe DNA fragments are fixed on the transparent layer corresponding to the photoelectric conversion elements, respectively. 前記固体撮像デバイスが、基板上に配列された複数の光電変換素子と、前記複数の光電変換素子をまとめて被覆した透明層と、を備え、
前記プローブＤＮＡ断片が、前記複数の光電変換素子のうち隣り合うＡ個（Ａは２以上の整数である。）の光電変換素子からなる組にそれぞれ対応して、前記透明層上に固定されていることを特徴とする請求項１に記載の光学的ＤＮＡセンサ。The solid-state imaging device comprises a plurality of photoelectric conversion elements arranged on a substrate, and a transparent layer covering the plurality of photoelectric conversion elements together,
The probe DNA fragment is fixed on the transparent layer corresponding to a set of adjacent A photoelectric conversion elements (A is an integer of 2 or more) among the plurality of photoelectric conversion elements. The optical DNA sensor according to claim 1, wherein: 前記光電変換素子が、光の被照射によりキャリアを生成する半導体膜を有した電界効果トランジスタ型の素子であることを特徴とする請求項２又は３に記載の光学的ＤＮＡセンサ。The optical DNA sensor according to claim 2, wherein the photoelectric conversion element is a field-effect transistor element having a semiconductor film that generates carriers when irradiated with light. 請求項１から４の何れか一項に記載の光学的ＤＮＡセンサを着脱自在とするとともに、前記固体撮像デバイスを駆動する駆動手段を備えることを特徴とするＤＮＡ読取装置。A DNA reading apparatus, comprising: a detachable optical DNA sensor according to any one of claims 1 to 4; and a driving unit for driving the solid-state imaging device. 前記プローブＤＮＡ断片に光を照射する光照射手段を具備することを特徴とする請求項５に記載のＤＮＡ読取装置。The DNA reader according to claim 5, further comprising light irradiation means for irradiating the probe DNA fragment with light. 前記光照射手段が、前記固体撮像デバイスの複数種のプローブＤＮＡ断片が固定された表面と反対の面側に配置されていることを特徴とする請求項６に記載のＤＮＡ読取装置。7. The DNA reader according to claim 6, wherein the light irradiating unit is arranged on a surface opposite to a surface on which the plurality of types of probe DNA fragments of the solid-state imaging device are fixed. プローブＤＮＡ断片に結合することができるサンプルＤＮＡに付着される蛍光物質は、前記光照射手段による光によって励起して蛍光を発し、前記光照射手段による光は、前記蛍光物質で発した蛍光と比べて前記固体撮像デバイスを励起させない波長域の光であることを特徴とする請求項６又は７に記載のＤＮＡ読取装置。The fluorescent substance attached to the sample DNA capable of binding to the probe DNA fragment emits fluorescence when excited by the light from the light irradiating means, and the light from the light irradiating means is compared with the fluorescent light emitted from the fluorescent substance. The DNA reader according to claim 6, wherein the light is in a wavelength range that does not excite the solid-state imaging device. 請求項２から４の何れか一項に記載の光学的ＤＮＡセンサを用いてサンプルＤＮＡ断片を同定するＤＮＡの同定方法であって、
蛍光物質又は光共鳴散乱物質で標識したサンプルＤＮＡ断片を前記透明層上に塗布することによって、前記複数種のプローブＤＮＡ断片のうち、前記サンプルＤＮＡ断片と相補性を有するＤＮＡ断片と結合させる工程と、
前記複数種のプローブＤＮＡ断片に励起光を照射する照射工程と、
励起光の被照射により前記複数種のプローブＤＮＡ断片から発した光の強度をそれぞれの前記光電変換素子で検知する検知工程と、
を含むことを特徴とするＤＮＡの同定方法。A DNA identification method for identifying a sample DNA fragment using the optical DNA sensor according to any one of claims 2 to 4,
Applying a sample DNA fragment labeled with a fluorescent substance or an optical resonance scattering substance on the transparent layer to bind to a DNA fragment having complementarity with the sample DNA fragment among the plural types of probe DNA fragments; and ,
Irradiating the plurality of types of probe DNA fragments with excitation light,
A detection step of detecting the intensity of light emitted from the plurality of types of probe DNA fragments by irradiation with excitation light with each of the photoelectric conversion elements,
A method for identifying DNA, comprising: 請求項１から４の何れか一項に記載の光学的ＤＮＡセンサを製造する製造方法であって、
前記固体撮像デバイスの表面に導電体層を成膜し、
前記導電体層に電圧を印加した状態で前記プローブＤＮＡ断片を前記固体撮像デバイスの表面に固定することを特徴とする光学的ＤＮＡセンサの製造方法。It is a manufacturing method of manufacturing the optical DNA sensor according to any one of claims 1 to 4,
Forming a conductor layer on the surface of the solid-state imaging device,
A method for manufacturing an optical DNA sensor, wherein the probe DNA fragment is fixed to a surface of the solid-state imaging device while a voltage is applied to the conductor layer.
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