JP2004203766A - Method for producing optically active 1, 2-diamine derivative and method for producing optically active imidazolidinone derivative - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a novel industrially useful method for producing an optically active 1,2-diamine derivative or an optically active imidazolidinone derivative useful as an intermediate for producing medicines, agricultural chemicals, or the like, and important as an asymmetric ligand necessary for asymmetric syntheses. <P>SOLUTION: The optically active 1,2-diamine derivative is stereoselectively obtained by converting a starting material being an optically active carbamate ketone derivative capable of being synthesized from an optically active amino acid into an optically active carbamate oxime derivative by using easily available hydroxylamine and subsequently effecting the erythroselective reduction of the oxime moiety and the deprotection of the carbamate moiety. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO&NCIPI

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬等の製造中間体として有用であり、また不斉合成を行なう上で必要な不斉配位子としても重要である光学活性１，２-ジアミン誘導体および光学活性イミダゾリジノン誘導体の新規製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
１，２-ジアミン構造を有する光学活性化合物は、医薬、農薬分野における重要中間体もしくは原体として知られている（Chem. Comm. 1996, 801-806、J. Org. Chem. 1992, 57, 1663-1671 等）。また、近年では、不斉合成における遷移金属やルイス酸などのキラル配位子やキラル補助剤としてもその有用性が認識されている（Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30(1), 103-106）。しかしながら、立体選択的かつ光学活性な１, ２-ジアミン誘導体の一般的な合成法は少なく、簡便で汎用性があり、工業的にも有用な製造法の確立が望まれている。
【０００３】
従来、光学活性な１，２-ジアミン誘導体の製造法は、ラセミ体の光学分割が一般的であった。しかし、この方法は造塩と再結晶を繰り返すため工程数が増えるうえ、収率が低い（理論的に５０％を超えることはない）という問題があった（Tetrahedron Letters 1991, 32(14), 1711-1714等）。
【０００４】
この問題を解決するために、不斉合成法が開発されてきた。代表的な方法として、キラルなアルコールをアジドを経由してジアミンへ変換する方法がある（Tetrahedron：Asymmetry 1995, 6（9）, 2227-2236）。しかしこの方法では、キラルな１，２-ジオールの合成自体に高価な試薬と多工程を必要とする。
【０００５】
同じく代表的な方法として、遷移金属を用いてイミンを縮合する方法がある（Tetrahedron Letters 1995, 36(37), 6747-6750）。しかしこの方法には、生成するジアミン誘導体が対称なものに限られるといった問題点があり、汎用性が低い。
【０００６】
最近では、ニトロアルケンをキラル補助剤とaza-Michael付加させ、これを水素添加させる方法(Synthesis 1996, 1443-1450)が報告されている。しかしこの方法では、キラル補助剤を合成するために別途6工程が必要である、中間体であるβ-ニトロヒドラジンを合成する際に-78℃の低温条件が必要である、β-ニトロヒドラジンを還元する際に危険性の高いラネーニッケルを使用するなど工業的に満足する方法ではない。
【０００７】
また、α-アミノアルデヒドをヒドロキシルアミンでβ-アミノオキシムに変換し、これをGrignard試薬で還元、続いて水素添加により還元する方法（Tetrahedron Asymmetry 1997, 8(14), 2381-2401）がある。しかし本法にも、原料のα-アミノアルデヒドが不安定であり合成が困難である、β-アミノオキシムをGrignard試薬で還元してヒドロキシルアミンとしてからZn-Cu、水素添加の2段階の還元をへてジアミンとするため多工程となるといった問題点があり、簡便な方法とはいえない。
【０００８】
加えて、上記のような光学活性な１，２-ジアミン誘導体が簡便かつ安価に得られない為、それらを用いた光学活性なイミダゾリジノン誘導体もまた、従来技術では容易に製造することができない。
【０００９】
このように、従来法には簡便で汎用性が高く、工業的に有用であるという条件を満たす製造法がなく、これらを満たす光学活性な１，２-ジアミン誘導体および光学活性なイミダゾリジノン誘導体製造法の開発が強く望まれている。
【００１０】
【非特許文献１】Chem. Comm. 1996, 801-806
【００１１】
【非特許文献２】J. Org. Chem. 1992, 57, 1663-1671
【００１２】
【非特許文献３】Angew. Chem. Int. Ed. Engl. ,103-106,1991, 30(1),
【００１３】
【非特許文献４】Tetrahedron Letters 1991, 32(14), 1711-1714
【００１４】
【非特許文献５】Tetrahedron：Asymmetry 1995, 6（9）, 2227-2236
【００１５】
【非特許文献６】Tetrahedron Letters 1995, 36(37), 6747-6750
【００１６】
【非特許文献７】Synthesis 1996, 1443-1450
【００１７】
【非特許文献８】Tetrahedron Asymmetry 1997, 8(14), 2381-2401
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、医農薬等の製造中間体として有用であり、また不斉合成を行なう上で必要な不斉配位子としても重要である光学活性１，２-ジアミン誘導体および光学活性イミダゾリジノン誘導体の新規製造法に関して、簡便で汎用性があり、工業的にも有用である新規製造法を提供することである。
【００１９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、光学活性なアミノ酸から合成可能な光学活性カーバメイトケトン誘導体を出発原料とし、入手が容易なヒドロキシルアミンを用いて光学活性カーバメイトオキシム誘導体へ変換し、続いてオキシム部分をエリスロ選択的に還元すると共に、カーバメイト部分を脱保護化することで光学活性１，２-ジアミン誘導体を立体選択的に得る短工程かつ工業的に有用な方法を見出した。加えて、上記反応で得られた光学活性１，２-ジアミン誘導体をカルボニル化することで光学活性イミダゾリン誘導体が得られることが分かり、本発明を完成するに至った。
【００２０】
すなわち、本発明は、
[１] 一般式（１a）[化９]
【００２１】
【化９】

（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ環を示し、Ｒ２は置換されてもよいアリールメチル基を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいアルコキシル基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、カルボキシル基、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ環を示す。）で表される光学活性カーバメイトケトン誘導体に、遊離のヒドロキシルアミンまたはその塩を反応させることにより、一般式（２a）[化１０]
【００２２】
【化１０】

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前記と同義である。ただしオキシム部分の水酸基の幾何異性はＥ−、Ｚ−またはその混合物のいずれでもよい。）で表される光学活性カーバメイトオキシム誘導体とし、続いてオキシム部分のエリスロ選択的な還元とカーバメイト部分の脱保護化を同時に行ない、必要であれば結晶性の塩として単離することを特徴とする、一般式（３a）[化１１]
【００２３】
【化１１】

（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７は前記と同義である。）で表される光学活性１，２−ジアミン誘導体（ただし、ジアミンの立体配置はエリスロ）またはその塩の製造法、
[２] 請求項１で得られた一般式（３a）で表される化合物を用い、カルボニル化剤で処理し環化させることを特徴とする、一般式（４a）[化１２]
【００２４】
【化１２】

（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７は前記と同義である。）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体の製造法、
[３] 一般式（１a）、一般式(2a)及び（３a）で表される化合物のＲ１が天然型α-アミノ酸の側鎖であり、一般式（１a）及び一般式(2a)で表される化合物のＲ２がベンジル基である請求項１に記載の製造法。（ただし、天然型α-アミノ酸の側鎖は、任意に保護化されていてもよい。）
[４] 一般式（３a）及び一般式（４a）で表される化合物のＲ１が天然型α-アミノ酸の側鎖である請求項２に記載の製造法。（ただし、天然型α-アミノ酸の側鎖は、任意に保護化されていてもよい。）
[５] 一般式（１b）[化１３]
【００２５】
【化１３】

（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ環を示し、Ｒ２は置換されてもよいアリールメチル基を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいアルコキシル基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、カルボキシル基、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ環を示す。）で表される光学活性カーバメイトケトン誘導体に、遊離のヒドロキシルアミンまたはその塩を反応させることにより、一般式（２ｂ）[化１４]
【００２６】
【化１４】

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前記と同義である。ただしオキシム部分の水酸基の幾何異性はＥ−、Ｚ−またはその混合物のいずれでもよい。）で表される光学活性カーバメイトオキシム誘導体とし、続いてオキシム部分のエリスロ選択的な還元とカーバメイト部分の脱保護化を同時に行ない、必要であれば結晶性の塩として単離することを特徴とする、一般式（３ｂ）[化１５]
【００２７】
【化１５】

（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７は前記と同義である。）で表される光学活性１，２−ジアミン誘導体（ただし、ジアミンの立体配置はエリスロ）またはその塩の製造法、
[６] 請求項５で得られた一般式（３b）で表される化合物を用い、カルボニル化剤で処理し環化させることを特徴とする、一般式（４b）[化１６]
【００２８】
【化１６】

（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７は前記と同義である。）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体の製造法、
[７] 一般式（１b）、一般式（２ｂ）及び一般式（３b）で表される化合物のＲ１が天然型α-アミノ酸の側鎖であり、一般式（１b）及び一般式（２ｂ）で表される化合物のＲ２がベンジル基である請求項５に記載の製造法。（ただし、天然型α-アミノ酸の側鎖は、任意に保護化されていてもよい。）
[８]一般式（３b）及び一般式（４b）で表される化合物のＲ１が天然型α-アミノ酸の側鎖である請求項７に記載の製造法（ただし、天然型α-アミノ酸の側鎖は、任意に保護化されていてもよい。）である。
【００２９】
【発明の実施の形態】
次に本発明の化合物についてさらに詳細に説明する。
本発明において「置換されていてもよいアルキル基」とは、アルキル基の任意の位置が置換されてもよいアルキル基を意味する。アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基またはアリル基等をあげることが出来る。置換基としては、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシル基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子等のハロゲン原子などをあげることが出来る。
【００３０】
本発明において「置換されていてもよいシクロアルキル基」とは、シクロアルキル基の任意の位置が置換されていてもよいシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、tert-ブチルシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基またはシクロデシル基等をあげることが出来る。置換基としては、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシル基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子等のハロゲン原子などをあげることが出来る。
【００３１】
本発明において「置換されていてもよいアラルキル基」とは、アルキル基の任意の位置が置換されてもよいアラルキル基を意味する。アラルキル基としては、ベンジル基、ナフチルメチル基、フェニルエチル基または９−フルオレニルメチル基等があげられる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタン、またはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ等のアルコキシル基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子などをあげることが出来る。
【００３２】
本発明において「置換されていてもよいアリール基」とは、アリール基の任意の位置が置換されていてもよいアリール基を意味する。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フルオレニル基またはフェナントレニル基等をあげることが出来る。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタン、またはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ等のアルコキシル基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子などをあげることが出来る。
【００３３】
本発明において「置換されていてもよいヘテロ環」とは、ヘテロ環の任意の位置が置換されていてもよいヘテロ環を意味する。ヘテロ環としては、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、フルフリル基、テニル基、ピリジルメチル基、ピリミジル基、ピラジル基、イミダゾリル基、イミダゾリルメチル基、インドリル基、インドリルメチル基、イソキノリル基、キノリル基またはチアゾリル基等があげられる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタン、またはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ等のアルコキシル基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子などをあげることが出来る。
【００３４】
本発明において「置換されてもよいアリールメチル基」とは、アリールメチル基の任意の位置が置換されていてもよいアリールメチル基を意味する。アリールメチル基としては、ベンジル基、ナフチルメチル基、ビフェニルメチル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基等を挙げることができる。
【００３５】
一般式、一般式（１a）、一般式（1b）、一般式（2a）、一般式（2b）、一般式（3a）、一般式（3b）、一般式（4a）および一般式（4b）のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が表すハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等をあげることが出来る。
【００３６】
本発明において「置換されていてもよいアルコキシル基」とは、アルコキシル基の任意の位置が置換されていてもよいアルコキシル基を意味する。アルコキシル基としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、ｔert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキシ基等をあげることが出来る。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタン、またはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ等のアルコキシル基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子などをあげることが出来る。
【００３７】
本発明において「置換されていてもよいアラルキルオキシ基」とは、アラルキルオキシ基の任意の位置が置換されていてもよいアラルキルオキシ基を意味する。アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、ナフチルオキシ基、フェニルエチルオキシ基または９−フルオレニルメチルオキシ基等があげられる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタン、またはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ等のアルコキシル基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子などをあげることが出来る。
【００３８】
本発明において「置換されていてもよいアリールオキシ基」とは、アリールオキシ基の任意の位置が置換されていてもよいアリールオキシ基を意味する。アリールオキシ基としては、フェノキシ基、ナフチルオキシ基等があげられる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタン、またはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ等のアルコキシル基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子などをあげることが出来る。
【００３９】
本発明において「置換されていてもよいアミノ基」とは、アミノ基の任意の位置が置換されていてもよいアミノ基を意味する。置換基としては、メチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基等をあげることが出来る。
【００４０】
本発明において「置換されていてもよいアミド基」とは、アミド基の任意の位置が置換されていてもよいアミド基を意味する。置換基としては、メチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基等をあげることが出来る。
【００４１】
本発明において「置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基」とは、アルキルオキシカルボニル基の任意の位置が置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基を意味する。アルキルオキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等があげられる。置換基としては、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ等のアルコキシル基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子などをあげることが出来る。
【００４２】
本発明において「置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基」とは、アリールカルボニル基の任意の位置が置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基を意味する。アリールオキシカルボニル基としては、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基等があげられる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタン、またはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ等のアルコキシル基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子などをあげることが出来る。
【００４３】
本発明において「天然型α-アミノ酸の側鎖」とは、例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、tｅｒｔ−ロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、システイン、シスチン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、ホモセリンまたはオルチニン等のアミノ酸の側鎖である。また、これら天然型α-アミノ酸の側鎖は、通常使用されているアミノ保護基、チオール保護基およびカルボキシ保護基等で任意に保護化されていてもよい。
【００４４】
以下に、一般式、（2a）、（2b）、（3a）、（3b）、（4a）および（4b）に含まれる化合物を表-１[表１]〜表−６[表６]に例示する。ただし、これは本発明化合物を制限するものではない。
【００４５】
【表１】

【００４６】
【表２】

【００４７】
【表３】

【００４８】
【表４】

【００４９】
【表５】

【００５０】
【表６】

【００５１】
以下に、本発明の代表的な製造法について説明する。
一般式（２ａ）または一般式（２ｂ）で表される光学活性オキシム誘導体の製造法について述べる。
【００５２】
一般式（１ａ）または一般式（１ｂ）で表される光学活性カーバメイトケトン誘導体に対し、遊離のヒドロキシルアミンまたはその塩を反応させることにより一般式（２a）、一般式（２b）で表される光学活性カーバメイトオキシム誘導体を製造することが出来る。本反応により得られるに光学活性カーバメイトオキシム誘導体に関して、オキシム部分の水酸基の幾何異性はＥ−、Ｚ−またはその混合物のいずれかであるが、この幾何異性の選択性は次工程に影響を与えるものではない。遊離のヒドロキシルアミンとしては、ヒドロキシルアミン単体、任意の濃度に調整されたヒドロキシルアミン溶液または反応系内で発生させたヒドロキシルアミン等があげられる。使用可能なヒドロキシルアミンの塩としては特に制限はないが、塩酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、硝酸塩またはリン酸塩等があげられる。これらのヒドロキシルアミン塩は単独で使用することも出来るし、反応に影響を与えない無機塩または有機塩基とともに使用することも出来る。使用可能な溶媒としては、反応の進行を妨げないものであれば特に制限はないが、水、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等をあげることが出来る。これらの溶媒は単独で、あるいは２種以上の任意の比率での混合溶媒として使用できる。反応温度に関しては、-７８℃から使用する溶媒の沸点まで実施可能であるが、好ましくは室温から溶媒の沸点温度である。反応時間は特に制限は無いが、数分から２４時間、好ましくは３０分から１２時間の範囲である。
【００５３】
一般式（３a）または一般式（３b）で表される光学活性１, ２-ジアミン誘導体の製造法について述べる。
一般式（２a）または一般式（２b）表される光学活性カーバメイトオキシム誘導体を還元条件に付すことにより、一般式（３a）または一般式（３b）で表される光学活性１，２−ジアミン誘導体を製造することが出来る。還元方法としては、金属触媒を用いた接触水素添加反応等が有効である。金属触媒としては、パラジウム触媒、ルテニウム触媒、ロジウム触媒、白金触媒またはラネーニッケル触媒等が利用可能である。用いる水素圧に特に制限はないが、好ましくは常圧から１０Mpaの範囲である。使用可能な溶媒としては、反応の進行を妨げないものであれば特に制限はないが、水、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等をあげることが出来る。これらの溶媒は単独で、あるいは２種以上の任意の比率での混合溶媒として使用できる。反応温度に関しては、-７８℃から使用する溶媒の沸点まで実施可能であるが、好ましくは-２０℃から溶媒の沸点温度である。反応時間は特に制限は無いが、数分から２４時間、好ましくは３０分から６時間の範囲である。また、亜鉛/酢酸、アリカリ金属またはアルカリ土類金属とアンモニア等を用いた還元等も利用可能である。
【００５４】
一般式（４a）または一般式（４b）で表されるイミダゾリジノン誘導体の製造法について述べる。
一般式（３a）または一般式（３b）表される光学活性１，２−ジアミン誘導体をカルボニル化剤を用いて環化することにより、一般式（４a）または（４b）で表されるイミダゾリジノン誘導体を製造することが出来る。カルボニル化剤としてはジフェニルカーバメート等のジアリールカーバメート、ジエチルカーバメート等のジアルキルカーバメート、クロロ蟻酸メチル等のクロロカーバメート、１,１-カルボニルビスイミダゾール、ホスゲン等があげられる。これらのカルボニル化剤は単独で使用することも出来るし、反応に影響を与えない無機塩またはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基とともに使用することも出来る。使用可能な溶媒としては、反応の進行を妨げないものであれば特に制限はないが、水、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等をあげることが出来る。これらの溶媒は単独で、あるいは２種以上の任意の比率での混合溶媒として使用できる。反応温度に関しては、-７８℃から使用する溶媒の沸点まで実施可能であるが、好ましくは-２０℃から溶媒の沸点温度である。反応時間は特に制限は無いが、数分から２４時間、好ましくは３０分から１２時間の範囲である。
【００５５】
本発明の一般式（１a）および一般式（１b）で表される光学活性カーバメイトケトン誘導体は、例えばPCT/JP01/09830に記載の方法で合成可能である。また、製造方法として特に明記していない試薬および使用原料に関しては、一般的に市販されており、入手は容易である。
【００５６】
【実施例】
以下に本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。
［実施例１］ （１R, ２S）１-（４-ヒドロキシフェニル）-1, ２−ジアミノプロパン・シュウ酸塩の合成（例示化合物番号：８０）
[反応１] （２S）-２-（ベンジルオキシカルボニル）アミノ-１-（４-ベンジルオキシフェニル）-１-プロパノンオキシムの合成（例示化合物番号：４）：式［化１７］
【００５７】
【化１７】

【００５８】
（２S）-２-（ベンジルオキシカルボニル）アミノ-１-（４-ベンジルオキシフェニル）-１-プロパノン 39gをメタノール500mlに懸濁し、ヒドロキシルアミン塩酸塩14.5g、ピリジン17.5gを加えて60℃で5.5時間攪拌した。室温まで放冷した後反応溶液を水1000ml中に加え、トルエンで抽出した。有機層を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して粗生成物をオレンジ色オイルとして得た。この粗生成物から析出した結晶をエーテルで濾取し、表題化合物（2種のジアステレオ混合物）30gを白色粉末として得た。収率74%。
【００５９】
オキシムの幾何異性に由来する一方の化合物
¹H-NMR（CDCｌ₃, 400MHz）δppm= 8.34(1H, s),7.57(2H,d,J=8.8Hz),7.52-7.28(5H, m), 6.97(2H, d, J=8.8Hz), 6.14(1H, d, J=10Hz), 5.13(1H,d,J=12Hz),5.13-5.10(1H, m), 5.06(1H, d, J=12Hz), 1.52(3H, d, J=7.2Hz)
【００６０】
オキシムの幾何異性由来する他方の化合物
¹H-NMR（CDCｌ₃, 400MHz）δppm= 7.49(1H, s), 7.45-7.29(7H, m),7.01(2H,d, J=8.4Hz), 5.58(1H, d, J=7.2Hz), 5.13(1H, d,J=12Hz),5.06(1H,d,J=12Hz), 4.78(1H, quintet, J=6.8Hz), 1.29(3H, d, J=6.8Hz)
【００６１】
（反応２）：（１R, ２S）１-（４-ヒドロキシフェニル）-1, ２−ジアミノプロパン・シュウ酸塩の合成：（例示化合物番号：８０）［化１８］
【００６２】
【化１８】

【００６３】
反応１で得られた化合物 15gをメタノール180mlに溶解し、5% Pd/C(50% wet) 3gを入れて水素雰囲気下（0.5Mpa）、室温で2時間攪拌した。触媒を濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物7.7gを黄色オイルとして得た。この粗生成物6.2ｇをメタノール50ｍｌに溶解し、シュウ酸・２水和物 2.3ｇ/メタノール 10ｍｌ溶液を加え、氷冷下で1.5時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、標題化合物5.0ｇを白色結晶として得た。なお、ジアミン部分の相対立体配置は、実施例２で得られる化合物のＮＯＥ差スペクトルによりエリスロ配置であると決定した。
【００６４】
¹H-NMR（D₂O, 400MHz）δppm= 7.34(2H, d, J=8.8Hz), 6.98(2H,d,J=8.8Hz),4.78-4.81(2H, m), 4.15(1H, d, J=8.8Hz), 3.70(1H,qd,J=8.8,6.4Hz),3.35(1H, s), 1.45(3H, d, J=6.4Hz)
【００６５】
［実施例２］ （４R, ５S）-４-（４-ヒドロキシフェニル）-５-メチル-イミダゾリン-２-オンの合成（例示化合物番号：１４２）：式［化１９］
【００６６】
【化１９】

【００６７】
実施例１で得られた化合物2.1gをTHF 40mlに懸濁し、氷冷下トリエチルアミン1.26ml、1,1-カルボニルジイミダゾール3.74mgを加えて室温で6時間攪拌した。反応溶液を水に加えた後1N塩酸でpH1に調製し、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過した。溶媒を減圧留去して得られた粗結晶を酢酸エチルに懸濁して濾取し、室温で減圧乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（C-300相当品：40g, CHCl₃/MeOH＝15/1）にて精製して標題化合物2.2ｇ（定量的）を得た。
¹H-NMR（D₂O, 400MHz）δppm： 9.32（1H, brd-s）, 7.03 ppm （2H, m）,6.72ppm （2H, m）, 6.58 ppm （1H, brd-s）, δ 6.27 ppm （1H, brd-s）, 4.64 ppm （1H, d, J=8.4Hz）, 3.86 ppm （1H, quint., J=7.0Hz）, 0.56 ppm （3H,d, J=6.4Hz）
NOE差スペクトル測定によって、メチル基と４−ヒドロキシフェニル基の相対立体配置は、シン配置であることが確認された。
【００６８】
［実施例３］ （１S, ２R）１-（４-ヒドロキシフェニル）-1, ２−ジアミノプロパン・シュウ酸塩の合成（例示化合物番号：１１１）
[反応１] （２R）-２-（ベンジルオキシカルボニル）アミノ-１-（４-ベンジルオキシフェニル）-１-プロパノンオキシムの合成（例示化合物番号：４２）：式［化２０］
【００６９】
【化２０】

【００７０】
（２R）-２-（ベンジルオキシカルボニル）アミノ-１-（４-ベンジルオキシフェニル）-１-プロパノン 3.90gをメタノール50mlに懸濁し、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.45g、ピリジン1.75gを加えて60℃で5.5時間攪拌した。室温まで放冷した後反応溶液を水100ml中に加え、トルエンで抽出した。有機層を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して粗生成物をオレンジ色オイルとして得た。この粗生成物から析出した結晶をエーテルで濾取し、表題化合物（2種のジアステレオ混合物）2.99gを白色粉末として得た。収率74%。
【００７１】
オキシムの幾何異性に由来する一方の化合物
¹H-NMR（CDCｌ₃, 400MHz）δppm= 8.34(1H, s),7.57(2H,d,J=8.8Hz),7.52-7.28(5H, m), 6.97(2H, d, J=8.8Hz), 6.14(1H, d, J=10Hz), 5.13(1H,d,J=12Hz),5.13-5.10(1H, m), 5.06(1H, d, J=12Hz), 1.52(3H, d, J=7.2Hz)
【００７２】
オキシムの幾何異性由来する他方の化合物
¹H-NMR（CDCｌ₃, 400MHz）δppm= 7.49(1H, s), 7.45-7.29(7H,m),7.01(2H,d, J=8.4Hz), 5.58(1H, d, J=7.2Hz), 5.13(1H, d,J=12Hz),5.06(1H,d,J=12Hz), 4.78(1H, quintet, J=6.8Hz), 1.29(3H, d, J=6.8Hz)
【００７３】
（反応２）：（１S, ２R）１-（４-ヒドロキシフェニル）-1, ２−ジアミノプロパン・シュウ酸塩の合成：（例示化合物番号：１１１）［化２１］
【００７４】
【化２１】

【００７５】
反応１で得られた化合物 1.50gをメタノール19mlに溶解し、5% Pd/C(50% wet)0.32gを入れて水素雰囲気下（0.5Mpa）、室温で2時間攪拌した。触媒を濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物0.77gを黄色オイルとして得た。この粗生成物0.62ｇをメタノール5ｍｌに溶解し、シュウ酸・２水和物 0.23ｇ/メタノール 1ｍｌ溶液を加え、氷冷下で1.5時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、標題化合物0.50ｇを白色結晶として得た。なお、ジアミン部分の相対立体配置は、実施例２で得られる化合物のＮＯＥ差スペクトルによりエリスロ配置であると決定した。
【００７６】
¹H-NMR（D₂O, 400MHz）δppm= 7.34(2H, d, J=8.8Hz),6.98(2H,d,J=8.8Hz),4.78-4.81(2H, m), 4.15(1H, d, J=8.8Hz), 3.70(1H,qd,J=8.8,6.4Hz),3.35(1H, s), 1.45(3H, d, J=6.4Hz)
【００７７】
［実施例４］ （４S, ５R）-４-（４-ヒドロキシフェニル）-５-メチル-イミダゾリン-２-オンの合成（例示化合物番号：１７３）：式［化２２］
【００７８】
【化２２】

【００７９】
実施例３で得られた化合物208.4mgをTHF 8mlに懸濁し、氷冷下トリエチルアミン126μl、1,1-カルボニルジイミダゾール374.3mgを加えて室温で6時間攪拌した。反応溶液を水に加えた後1N塩酸でpH1に調製し、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過した。溶媒を減圧留去して得られた粗結晶を酢酸エチルに懸濁して濾取し、室温で減圧乾燥後薄層クロマトグラフィー（SiO₂ 0.5mm 20cm×20cm，Eluent:CHCl₃/MeOH＝9/1）にて精製して標題化合物を得た。
¹H-NMR（D₂O, 400MHz）δppm： 9.32（1H, brd-s）, 7.03 ppm （2H, m）,6.72ppm （2H, m）, 6.58 ppm （1H, brd-s）, δ 6.27 ppm （1H, brd-s）, 4.64 ppm （1H, d, J=8.4Hz）, 3.86 ppm （1H, quint., J=7.0Hz）, 0.56 ppm （3H,d, J=6.4Hz）
NOE差スペクトル測定によって、メチル基と４−ヒドロキシフェニル基の相対立体配置は、シン配置であることが確認された。
【００８０】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、医農薬等の製造中間体として有用であり、また不斉合成を行なう上で必要な不斉配位子としても重要である光学活性１，２-ジアミン誘導体および光学活性イミダゾリジノン誘導体を、簡便かつ工業的に有用な方法で製造することが可能である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to optically active 1,2-diamine derivatives and optically active imidazolidinones which are useful as intermediates for the production of medicinal and agricultural chemicals and are also important as asymmetric ligands required for performing asymmetric synthesis. The present invention relates to a novel method for producing a derivative.
[0002]
[Prior art]
Optically active compounds having a 1,2-diamine structure are known as important intermediates or active substances in the fields of medicine and agrochemicals (Chem. Comm. 1996, 801-806, J. Org. Chem. 1992, 57, 1663-1671). In recent years, its usefulness has also been recognized as a chiral ligand or a chiral auxiliary such as a transition metal or Lewis acid in asymmetric synthesis (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30 (1) ), 103-106). However, there are few general methods for synthesizing a stereoselective and optically active 1,2-diamine derivative, and it is desired to establish a simple and versatile industrially useful production method.
[0003]
Heretofore, in the production of optically active 1,2-diamine derivatives, racemic optical resolution has generally been used. However, this method has problems that the number of steps is increased due to the repetition of salt formation and recrystallization, and that the yield is low (theoretically does not exceed 50%) (Tetrahedron Letters 1991, 32 (14), 1711-1714 etc.).
[0004]
To solve this problem, asymmetric synthesis methods have been developed. As a typical method, there is a method of converting a chiral alcohol to a diamine via an azide (Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6 (9), 2227-2236). However, this method requires expensive reagents and multiple steps for the synthesis of the chiral 1,2-diol itself.
[0005]
Similarly, a typical method is a method of condensing imine using a transition metal (Tetrahedron Letters 1995, 36 (37), 6747-6750). However, this method has a problem that the generated diamine derivative is limited to a symmetric one, and is less versatile.
[0006]
Recently, a method has been reported in which a nitroalkene is added to an aza-Michael with a chiral auxiliary and hydrogenated (Synthesis 1996, 1443-1450). However, in this method, 6 additional steps are required to synthesize a chiral auxiliary, and a low temperature condition of -78 ° C is required when synthesizing β-nitrohydrazine as an intermediate. It is not an industrially satisfactory method such as using Raney nickel, which has a high risk for reduction.
[0007]
Further, there is a method in which α-aminoaldehyde is converted to β-aminooxime with hydroxylamine, reduced by Grignard reagent, and then reduced by hydrogenation (Tetrahedron Asymmetry 1997, 8 (14), 2381-2401). However, also in this method, the raw material α-amino aldehyde is unstable and the synthesis is difficult.Because β-amino oxime is reduced with Grignard reagent to form hydroxylamine, Zn-Cu and hydrogenation are reduced in two steps. There is a problem that multiple steps are required to obtain the diamine, which is not a simple method.
[0008]
In addition, since optically active 1,2-diamine derivatives as described above cannot be obtained easily and inexpensively, optically active imidazolidinone derivatives using them cannot be easily produced by conventional techniques. .
[0009]
As described above, there is no conventional production method that satisfies the conditions of being simple, versatile, and industrially useful, and optically active 1,2-diamine derivatives and optically active imidazolidinone derivatives that satisfy these conditions. Development of a manufacturing method is strongly desired.
[0010]
[Non-Patent Document 1] Chem. Comm. 1996, 801-806
[0011]
[Non-Patent Document 2] J. Org. Chem. 1992, 57, 1663-1671
[0012]
[Non-Patent Document 3] Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 103-106, 1991, 30 (1),
[0013]
[Non-Patent Document 4] Tetrahedron Letters 1991, 32 (14), 1711-1714
[0014]
[Non-Patent Document 5] Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6 (9), 2227-2236
[0015]
[Non-Patent Document 6] Tetrahedron Letters 1995, 36 (37), 6747-6750
[0016]
[Non-Patent Document 7] Synthesis 1996, 1443-1450
[0017]
[Non-Patent Document 8] Tetrahedron Asymmetry 1997, 8 (14), 2381-2401
[0018]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an optically active 1,2-diamine derivative and an optically active imidazo, which are useful as intermediates for producing pharmaceuticals and agricultural chemicals and are also important as asymmetric ligands required for performing asymmetric synthesis. An object of the present invention is to provide a novel method for producing a lydinone derivative which is simple, versatile, and industrially useful.
[0019]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, using an optically active carbamate ketone derivative that can be synthesized from an optically active amino acid as a starting material, and using an easily available hydroxylamine, an optically active carbamate A short process and industrially useful for converting to an oxime derivative, followed by erythro-selective reduction of the oxime moiety and deprotection of the carbamate moiety to stereoselectively obtain the optically active 1,2-diamine derivative Found a way. In addition, it was found that an optically active imidazoline derivative can be obtained by carbonylating the optically active 1,2-diamine derivative obtained by the above reaction, and the present invention has been completed.
[0020]
That is, the present invention
[1] General formula (1a)
[0021]
Embedded image

(Wherein R 1 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted hetero group. A ring; R2 represents an optionally substituted arylmethyl group; R3, R4, R5, R6, and R7 independently of one another are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxyl group, Optionally substituted aralkyloxy group, optionally substituted aryloxy group, nitro group, optionally substituted amino group, optionally substituted amide group, carboxyl group, optionally substituted alkyloxy Carbonyl group, optionally substituted aryloxycarbonyl group, optionally substituted alkyl group, optionally substituted cyclo Alkyl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted aryl or an optionally substituted heterocycle.) To an optically active carbamate ketone derivative represented by the formula: By reacting the salt, the compound of the general formula (2a)
[0022]
Embedded image

(Wherein, R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 have the same meanings as described above, provided that the hydroxyl group of the oxime moiety may be any of E-, Z- or a mixture thereof). A carbamate oxime derivative, which is simultaneously subjected to erythro-selective reduction of the oxime moiety and deprotection of the carbamate moiety, and, if necessary, isolated as a crystalline salt. 3a) [Chemical formula 11]
[0023]
Embedded image

(Wherein R 1, R 3, R 4, R 5, R 6 or R 7 have the same meanings as described above), and production of an optically active 1,2-diamine derivative (provided that the configuration of the diamine is erythro) or a salt thereof Law,
[2] The compound represented by the general formula (4a), wherein the compound represented by the general formula (3a) obtained in claim 1 is treated with a carbonylating agent to be cyclized.
[0024]
Embedded image

(Wherein, R1, R3, R4, R5, R6 or R7 have the same meanings as described above), a method for producing an optically active imidazolidinone derivative represented by the formula:
[3] In the compounds represented by the general formulas (1a), (2a) and (3a), R1 is a side chain of a natural α-amino acid, and represented by the general formulas (1a) and (2a). The method according to claim 1, wherein R2 of the compound to be prepared is a benzyl group. (However, the side chain of the natural α-amino acid may be optionally protected.)
[4] The production method according to claim 2, wherein R1 of the compounds represented by the general formulas (3a) and (4a) is a side chain of a natural α-amino acid. (However, the side chain of the natural α-amino acid may be optionally protected.)
[5] General formula (1b)
[0025]
Embedded image

(Wherein R 1 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted hetero group. A ring; R2 represents an optionally substituted arylmethyl group; R3, R4, R5, R6, and R7 independently of one another are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxyl group, Optionally substituted aralkyloxy group, optionally substituted aryloxy group, nitro group, optionally substituted amino group, optionally substituted amide group, carboxyl group, optionally substituted alkyloxy Carbonyl group, optionally substituted aryloxycarbonyl group, optionally substituted alkyl group, optionally substituted cyclo Alkyl group, an aralkyl group which may be substituted, an aryl group which may be substituted, or a hetero ring which may be substituted.) By reacting the salt, the compound of the general formula (2b)
[0026]
Embedded image

(Wherein, R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 have the same meanings as described above, provided that the hydroxyl group of the oxime moiety may be any of E-, Z- or a mixture thereof). A carbamate oxime derivative, which is simultaneously subjected to erythro-selective reduction of the oxime moiety and deprotection of the carbamate moiety, and, if necessary, isolated as a crystalline salt. 3b) [Formula 15]
[0027]
Embedded image

(Wherein R 1, R 3, R 4, R 5, R 6 or R 7 have the same meanings as described above), and production of an optically active 1,2-diamine derivative (provided that the configuration of the diamine is erythro) or a salt thereof Law,
[6] The compound represented by the general formula (4b), wherein the compound represented by the general formula (3b) obtained in claim 5 is cyclized by treatment with a carbonylating agent.
[0028]
Embedded image

(Wherein, R1, R3, R4, R5, R6 or R7 have the same meanings as described above), a method for producing an optically active imidazolidinone derivative represented by the formula:
[7] In the compounds represented by the general formulas (1b), (2b) and (3b), R1 is a side chain of a natural α-amino acid, and the general formulas (1b) and (2b) The method according to claim 5, wherein R2 of the compound represented by the formula is a benzyl group. (However, the side chain of the natural α-amino acid may be optionally protected.)
[8] The production method according to claim 7, wherein R1 of the compound represented by the general formula (3b) or (4b) is a side chain of a natural α-amino acid. The chain may be optionally protected.).
[0029]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Next, the compound of the present invention will be described in more detail.
In the present invention, the “optionally substituted alkyl group” means an alkyl group in which any position of the alkyl group may be substituted. Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, an octyl group, a decyl group and an allyl group. As the substituent, a hydroxyl group, a methoxy group, an alkoxyl group such as a benzyloxy group or a methoxyethoxy group, a phenoxy group, a nitro group, an amino group, an amide group, a carboxyl group, a phenoxycarbonyl group or a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, Or a halogen atom such as an iodine atom.
[0030]
In the present invention, the “optionally substituted cycloalkyl group” means a cycloalkyl group in which any position of the cycloalkyl group may be substituted. The cycloalkyl group includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a tert-butylcyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, a cyclodecyl group, and the like. As the substituent, a hydroxyl group, a methoxy group, an alkoxyl group such as a benzyloxy group or a methoxyethoxy group, a phenoxy group, a nitro group, an amino group, an amide group, a carboxyl group, a phenoxycarbonyl group or a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, Or a halogen atom such as an iodine atom.
[0031]
In the present invention, “optionally substituted aralkyl group” means an aralkyl group which may be substituted at any position of the alkyl group. Examples of the aralkyl group include a benzyl group, a naphthylmethyl group, a phenylethyl group and a 9-fluorenylmethyl group. As a substituent, a methyl group, an alkyl group such as a tert-butyl group or a benzyl group, a cycloalkyl group such as cyclopropane, cyclopentane, or cyclohexane, a phenyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, a benzyloxy group, or a methoxyethoxy group. Examples thereof include an alkoxyl group, a phenoxy group, a nitro group, an amino group, an amide group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a pheninoxycarbonyl group, and a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
[0032]
In the present invention, the “optionally substituted aryl group” means an aryl group in which any position of the aryl group may be substituted. Examples of the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, an anthracenyl group, a fluorenyl group and a phenanthrenyl group. As a substituent, a methyl group, an alkyl group such as a tert-butyl group or a benzyl group, a cycloalkyl group such as cyclopropane, cyclopentane, or cyclohexane, a phenyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, a benzyloxy group, or a methoxyethoxy group. Examples thereof include an alkoxyl group, a phenoxy group, a nitro group, an amino group, an amide group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a pheninoxycarbonyl group, and a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
[0033]
In the present invention, “optionally substituted heterocycle” means a heterocycle in which any position of the heterocycle may be substituted. Heterocycles include tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, piperidyl, morpholinyl, piperazinyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, pyridyl, furfuryl, thenyl, pyridylmethyl, pyrimidyl Groups, a pyrazyl group, an imidazolyl group, an imidazolylmethyl group, an indolyl group, an indolylmethyl group, an isoquinolyl group, a quinolyl group or a thiazolyl group. As a substituent, a methyl group, an alkyl group such as a tert-butyl group or a benzyl group, a cycloalkyl group such as cyclopropane, cyclopentane, or cyclohexane, a phenyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, a benzyloxy group, or a methoxyethoxy group. Examples thereof include an alkoxyl group, a phenoxy group, a nitro group, an amino group, an amide group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a pheninoxycarbonyl group, and a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
[0034]
In the present invention, the “optionally substituted arylmethyl group” means an arylmethyl group in which any position of the arylmethyl group may be substituted. Examples of the arylmethyl group include a benzyl group, a naphthylmethyl group, a biphenylmethyl group, a benzhydryl group, and a trityl group.
[0035]
General formula, General formula (1a), General formula (1b), General formula (2a), General formula (2b), General formula (3a), General formula (3b), General formula (4a) and General formula (4b) Examples of the halogen atom represented by R3, R4, R5, R6 and R7 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
[0036]
In the present invention, the “optionally substituted alkoxyl group” means an alkoxyl group in which any position of the alkoxyl group may be substituted. Examples of the alkoxyl group include a methoxy group, an ethoxy group, an isopropyloxy group, a butoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy group, a hexyloxy group, an octyloxy group, and a decyloxy group. As a substituent, a methyl group, an alkyl group such as a tert-butyl group or a benzyl group, a cycloalkyl group such as cyclopropane, cyclopentane, or cyclohexane, a phenyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, a benzyloxy group or a methoxyethoxy group. Examples thereof include an alkoxyl group, a phenoxy group, a nitro group, an amino group, an amide group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a pheninoxycarbonyl group, and a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
[0037]
In the present invention, the “optionally substituted aralkyloxy group” means an aralkyloxy group in which any position of the aralkyloxy group may be substituted. Examples of the aralkyloxy group include a benzyloxy group, a naphthyloxy group, a phenylethyloxy group and a 9-fluorenylmethyloxy group. As a substituent, a methyl group, an alkyl group such as a tert-butyl group or a benzyl group, a cycloalkyl group such as cyclopropane, cyclopentane, or cyclohexane, a phenyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, a benzyloxy group, or a methoxyethoxy group. Examples thereof include an alkoxyl group, a phenoxy group, a nitro group, an amino group, an amide group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a pheninoxycarbonyl group, and a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
[0038]
In the present invention, the “optionally substituted aryloxy group” means an aryloxy group in which any position of the aryloxy group may be substituted. Examples of the aryloxy group include a phenoxy group and a naphthyloxy group. As a substituent, a methyl group, an alkyl group such as a tert-butyl group or a benzyl group, a cycloalkyl group such as cyclopropane, cyclopentane, or cyclohexane, a phenyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, a benzyloxy group, or a methoxyethoxy group. Examples thereof include an alkoxyl group, a phenoxy group, a nitro group, an amino group, an amide group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a pheninoxycarbonyl group, and a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
[0039]
In the present invention, the “amino group which may be substituted” means an amino group which may be substituted at any position of the amino group. Examples of the substituent include an alkyl group such as a methyl group, an isopropyl group and a tert-butyl group, a cycloalkyl group such as cyclopropane, cyclopentane and cyclohexane, and a phenyl group.
[0040]
In the present invention, “optionally substituted amide group” means an amide group which may be substituted at any position of the amide group. Examples of the substituent include an alkyl group such as a methyl group, an isopropyl group and a tert-butyl group, a cycloalkyl group such as cyclopropane, cyclopentane and cyclohexane, and a phenyl group.
[0041]
In the present invention, the “optionally substituted alkyloxycarbonyl group” means an alkyloxycarbonyl group in which any position of the alkyloxycarbonyl group may be substituted. Examples of the alkyloxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group. As the substituent, a phenyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, an alkoxyl group such as a benzyloxy group or a methoxyethoxy group, a phenoxy group, a nitro group, an amino group, an amide group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a pheninoxycarbonyl group, or fluorine And halogen atoms such as atoms, chlorine atoms, bromine atoms and iodine atoms.
[0042]
In the present invention, the “optionally substituted aryloxycarbonyl group” means an aryloxycarbonyl group in which any position of the arylcarbonyl group may be substituted. Examples of the aryloxycarbonyl group include a phenoxycarbonyl group and a naphthyloxycarbonyl group. As a substituent, a methyl group, an alkyl group such as a tert-butyl group or a benzyl group, a cycloalkyl group such as cyclopropane, cyclopentane, or cyclohexane, a phenyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, a benzyloxy group, or a methoxyethoxy group. Examples thereof include an alkoxyl group, a phenoxy group, a nitro group, an amino group, an amide group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a pheninoxycarbonyl group, and a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
[0043]
In the present invention, "side chains of natural α-amino acids" include, for example, alanine, valine, leucine, isoleucine, tert-leucine, serine, threonine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, lysine, hydroxylysine, arginine, cysteine , Cystine, methionine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, histidine, homoserine or ortinine. Further, the side chains of these natural α-amino acids may be arbitrarily protected with commonly used amino protecting groups, thiol protecting groups, carboxy protecting groups and the like.
[0044]
Hereinafter, the compounds included in the general formulas (2a), (2b), (3a), (3b), (4a), and (4b) are shown in Table-1 [Table 1] to Table-6 [Table 6]. For example. However, this does not limit the compound of the present invention.
[0045]
[Table 1]

[0046]
[Table 2]

[0047]
[Table 3]

[0048]
[Table 4]

[0049]
[Table 5]

[0050]
[Table 6]

[0051]
Hereinafter, a typical production method of the present invention will be described.
A method for producing the optically active oxime derivative represented by the general formula (2a) or (2b) will be described.
[0052]
The optically active carbamate ketone derivative represented by the general formula (1a) or (1b) is reacted with free hydroxylamine or a salt thereof to be represented by the general formula (2a) or (2b). An optically active carbamate oxime derivative can be produced. Regarding the optically active carbamate oxime derivative obtained by this reaction, the hydroxyl group of the oxime moiety is either E-, Z- or a mixture thereof, and the selectivity of this geometric isomer affects the next step. is not. Examples of free hydroxylamine include hydroxylamine alone, a hydroxylamine solution adjusted to an arbitrary concentration, hydroxylamine generated in a reaction system, and the like. The usable hydroxylamine salt is not particularly limited, and examples thereof include hydrochloride, sulfate, sulfonate, nitrate and phosphate. These hydroxylamine salts can be used alone or with an inorganic salt or organic base which does not affect the reaction. The solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction, but water, alcohol solvents such as methanol, ethanol and butanol, hydrocarbon solvents such as hexane, toluene and xylene, and ethyl acetate And ester solvents such as butyl acetate, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, halogen solvents such as chloroform and dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. These solvents can be used alone or as a mixed solvent in an arbitrary ratio of two or more. The reaction temperature may be from -78 ° C to the boiling point of the solvent used, but is preferably from room temperature to the boiling point of the solvent. The reaction time is not particularly limited, but is in the range of several minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
[0053]
A method for producing the optically active 1,2-diamine derivative represented by the general formula (3a) or (3b) will be described.
By subjecting the optically active carbamate oxime derivative represented by the general formula (2a) or (2b) to reduction conditions, the optically active 1,2-diamine derivative represented by the general formula (3a) or (3b) is obtained. Can be manufactured. As a reduction method, a catalytic hydrogenation reaction using a metal catalyst or the like is effective. As the metal catalyst, a palladium catalyst, a ruthenium catalyst, a rhodium catalyst, a platinum catalyst, a Raney nickel catalyst, or the like can be used. The hydrogen pressure used is not particularly limited, but is preferably in the range of normal pressure to 10 MPa. The solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction, but water, alcohol solvents such as methanol, ethanol and butanol, hydrocarbon solvents such as hexane, toluene and xylene, and ethyl acetate And ester solvents such as butyl acetate, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, halogen solvents such as chloroform and dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. These solvents can be used alone or as a mixed solvent in an arbitrary ratio of two or more. The reaction temperature may be from -78 ° C to the boiling point of the solvent used, but is preferably from -20 ° C to the boiling point of the solvent used. The reaction time is not particularly limited, but is in the range of several minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 6 hours. In addition, reduction using zinc / acetic acid, alkali metal or alkaline earth metal and ammonia or the like can also be used.
[0054]
A method for producing the imidazolidinone derivative represented by the general formula (4a) or (4b) will be described.
By cyclizing the optically active 1,2-diamine derivative represented by the general formula (3a) or (3b) using a carbonylating agent, the imidazolidy represented by the general formula (4a) or (4b) is obtained. Non-derivatives can be produced. Examples of the carbonylating agent include diaryl carbamates such as diphenyl carbamate, dialkyl carbamates such as diethyl carbamate, chlorocarbamate such as methyl chloroformate, 1,1-carbonylbisimidazole, and phosgene. These carbonylating agents can be used alone, or can be used together with an inorganic salt which does not affect the reaction or an organic base such as triethylamine and pyridine. The solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction, but water, alcohol solvents such as methanol, ethanol and butanol, hydrocarbon solvents such as hexane, toluene and xylene, and ethyl acetate And ester solvents such as butyl acetate, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, halogen solvents such as chloroform and dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. These solvents can be used alone or as a mixed solvent in an arbitrary ratio of two or more. The reaction temperature may be from -78 ° C to the boiling point of the solvent used, but is preferably from -20 ° C to the boiling point of the solvent used. The reaction time is not particularly limited, but is in the range of several minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
[0055]
The optically active carbamate ketone derivatives represented by the general formulas (1a) and (1b) of the present invention can be synthesized, for example, by the method described in PCT / JP01 / 09830. Reagents and starting materials not particularly specified as production methods are generally commercially available and easily available.
[0056]
【Example】
Hereinafter, examples of the present invention will be described, but the present invention is not limited thereto.
Example 1 Synthesis of (1R, 2S) 1- (4-hydroxyphenyl) -1,2-diaminopropane oxalate (Exemplary Compound No .: 80)
[Reaction 1] Synthesis of (2S) -2- (benzyloxycarbonyl) amino-1- (4-benzyloxyphenyl) -1-propanone oxime (Exemplary Compound No. 4): Formula [Formula 17]
[0057]
Embedded image

[0058]
39 g of (2S) -2- (benzyloxycarbonyl) amino-1- (4-benzyloxyphenyl) -1-propanone was suspended in 500 ml of methanol, and 14.5 g of hydroxylamine hydrochloride and 17.5 g of pyridine were added thereto. Stir for 5.5 hours. After allowing to cool to room temperature, the reaction solution was added to 1000 ml of water, and extracted with toluene. After the organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product as an orange oil. The crystals precipitated from this crude product were collected by filtration with ether to give 30 g of the title compound (a mixture of two diastereomers) as a white powder. Yield 74%.
[0059]
One compound derived from the geometric isomerism of the oxime
¹H-NMR (CDCl_Three, 400MHz) δppm = 8.34 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.52-7.28 (5H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.14 (1H, d , J = 10Hz), 5.13 (1H, d, J = 12Hz), 5.13-5.10 (1H, m), 5.06 (1H, d, J = 12Hz), 1.52 (3H, d, J = 7.2Hz)
[0060]
The other compound derived from the geometric isomer of the oxime
¹H-NMR (CDCl_Three, 400MHz) δppm = 7.49 (1H, s), 7.45-7.29 (7H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.4Hz), 5.58 (1H, d, J = 7.2Hz), 5.13 (1H, d , J = 12Hz), 5.06 (1H, d, J = 12Hz), 4.78 (1H, quintet, J = 6.8Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.8Hz)
[0061]
(Reaction 2): Synthesis of (1R, 2S) 1- (4-hydroxyphenyl) -1,2-diaminopropane oxalate: (Exemplary Compound No .: 80)
[0062]
Embedded image

[0063]
15 g of the compound obtained in Reaction 1 was dissolved in 180 ml of methanol, 3 g of 5% Pd / C (50% wet) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (0.5 Mpa) at room temperature for 2 hours. The catalyst was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 7.7 g of a crude product as a yellow oil. This crude product (6.2 g) was dissolved in methanol (50 ml), a solution of oxalic acid dihydrate (2.3 g) / methanol (10 ml) was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 1.5 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to give 5.0 g of the title compound as white crystals. The relative configuration of the diamine moiety was determined to be the erythro configuration based on the NOE difference spectrum of the compound obtained in Example 2.
[0064]
¹H-NMR (D_TwoO, 400MHz) δppm = 7.34 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8Hz), 4.78-4.81 (2H, m), 4.15 (1H, d, J = 8.8Hz) , 3.70 (1H, qd, J = 8.8,6.4Hz), 3.35 (1H, s), 1.45 (3H, d, J = 6.4Hz)
[0065]
Example 2 Synthesis of (4R, 5S) -4- (4-hydroxyphenyl) -5-methyl-imidazolin-2-one (Exemplary Compound No .: 142): Formula [Formula 19]
[0066]
Embedded image

[0067]
2.1 g of the compound obtained in Example 1 was suspended in 40 ml of THF, and 1.26 ml of triethylamine and 3.74 mg of 1,1-carbonyldiimidazole were added thereto under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 6 hours. The reaction solution was added to water, adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then filtered. The crude crystals obtained by evaporating the solvent under reduced pressure are suspended in ethyl acetate, collected by filtration, dried at room temperature under reduced pressure, and then silica gel column chromatography (C-300 equivalent: 40 g, CHCl3)._Three/ MeOH = 15/1) to give 2.2 g (quantitative) of the title compound.
¹H-NMR (D_TwoO, 400MHz) δ ppm: 9.32 (1H, brd-s), 7.03 ppm (2H, m), 6.72 ppm (2H, m), 6.58 ppm (1H, brd-s), δ 6.27 ppm (1H, brd-s) ), 4.64 ppm (1H, d, J = 8.4Hz), 3.86 ppm (1H, quint., J = 7.0Hz), 0.56 ppm (3H, d, J = 6.4Hz)
NOE difference spectrum measurement confirmed that the relative configuration of the methyl group and the 4-hydroxyphenyl group was a syn configuration.
[0068]
Example 3 Synthesis of (1S, 2R) 1- (4-hydroxyphenyl) -1,2-diaminopropane oxalate (Exemplary Compound No .: 111)
[Reaction 1] Synthesis of (2R) -2- (benzyloxycarbonyl) amino-1- (4-benzyloxyphenyl) -1-propanone oxime (Exemplary Compound No. 42): Formula [Formula 20]
[0069]
Embedded image

[0070]
3.90 g of (2R) -2- (benzyloxycarbonyl) amino-1- (4-benzyloxyphenyl) -1-propanone were suspended in 50 ml of methanol, and 1.45 g of hydroxylamine hydrochloride and 1.75 g of pyridine were added thereto. For 5.5 hours. After allowing to cool to room temperature, the reaction solution was added to 100 ml of water, and extracted with toluene. After the organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product as an orange oil. The crystals precipitated from the crude product were collected by filtration with ether to give 2.99 g of the title compound (a mixture of two diastereomers) as a white powder. Yield 74%.
[0071]
One compound derived from the geometric isomerism of the oxime
¹H-NMR (CDCl_Three, 400MHz) δppm = 8.34 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.52-7.28 (5H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.14 (1H, d , J = 10Hz), 5.13 (1H, d, J = 12Hz), 5.13-5.10 (1H, m), 5.06 (1H, d, J = 12Hz), 1.52 (3H, d, J = 7.2Hz)
[0072]
The other compound derived from the geometric isomer of the oxime
¹H-NMR (CDCl_Three, 400MHz) δppm = 7.49 (1H, s), 7.45-7.29 (7H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.4Hz), 5.58 (1H, d, J = 7.2Hz), 5.13 (1H, d , J = 12Hz), 5.06 (1H, d, J = 12Hz), 4.78 (1H, quintet, J = 6.8Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.8Hz)
[0073]
(Reaction 2): Synthesis of (1S, 2R) 1- (4-hydroxyphenyl) -1,2-diaminopropane oxalate: (Exemplary Compound No .: 111)
[0074]
Embedded image

[0075]
1.50 g of the compound obtained in reaction 1 was dissolved in 19 ml of methanol, and 0.32 g of 5% Pd / C (50% wet) was added, followed by stirring at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere (0.5 Mpa). The catalyst was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.77 g of a crude product as a yellow oil. 0.62 g of this crude product was dissolved in 5 ml of methanol, a solution of oxalic acid dihydrate 0.23 g / 1 ml of methanol was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 1.5 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (0.50 g) as white crystals. The relative configuration of the diamine moiety was determined to be the erythro configuration based on the NOE difference spectrum of the compound obtained in Example 2.
[0076]
¹H-NMR (D_TwoO, 400MHz) δppm = 7.34 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8Hz), 4.78-4.81 (2H, m), 4.15 (1H, d, J = 8.8Hz) , 3.70 (1H, qd, J = 8.8,6.4Hz), 3.35 (1H, s), 1.45 (3H, d, J = 6.4Hz)
[0077]
Example 4 Synthesis of (4S, 5R) -4- (4-hydroxyphenyl) -5-methyl-imidazolin-2-one (Exemplary Compound No .: 173): Formula [Formula 22]
[0078]
Embedded image

[0079]
208.4 mg of the compound obtained in Example 3 was suspended in 8 ml of THF, 126 μl of triethylamine and 374.3 mg of 1,1-carbonyldiimidazole were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was added to water, adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then filtered. The crude crystals obtained by evaporating the solvent under reduced pressure were suspended in ethyl acetate, collected by filtration, dried at room temperature under reduced pressure, and then subjected to thin layer chromatography (SiO 2)._Two0.5mm 20cm × 20cm, Eluent: CHCl_Three/ MeOH = 9/1) to give the title compound.
¹H-NMR (D_TwoO, 400MHz) δ ppm: 9.32 (1H, brd-s), 7.03 ppm (2H, m), 6.72 ppm (2H, m), 6.58 ppm (1H, brd-s), δ 6.27 ppm (1H, brd-s) ), 4.64 ppm (1H, d, J = 8.4Hz), 3.86 ppm (1H, quint., J = 7.0Hz), 0.56 ppm (3H, d, J = 6.4Hz)
NOE difference spectrum measurement confirmed that the relative configuration of the methyl group and the 4-hydroxyphenyl group was a syn configuration.
[0080]
【The invention's effect】
According to the production method of the present invention, an optically active 1,2-diamine derivative, which is useful as a production intermediate for medical and agricultural chemicals and the like and is also important as an asymmetric ligand required for performing asymmetric synthesis, An optically active imidazolidinone derivative can be produced by a simple and industrially useful method.

Claims (8)

一般式（１a）[化１]

（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ環を示し、Ｒ２は置換されてもよいアリールメチル基を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいアルコキシル基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、カルボキシル基、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ環を示す。）で表される光学活性カーバメイトケトン誘導体に、遊離のヒドロキシルアミンまたはその塩を反応させることにより、一般式（２a）[化２]

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前記と同義である。ただしオキシム部分の水酸基の幾何異性はＥ−、Ｚ−またはその混合物のいずれでもよい。）で表される光学活性カーバメイトオキシム誘導体とし、続いてオキシム部分のエリスロ選択的な還元とカーバメイト部分の脱保護化を同時に行ない、必要であれば結晶性の塩として単離することを特徴とする、一般式（３a）[化３]

（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７は前記と同義である。）で表される光学活性１，２−ジアミン誘導体（ただし、ジアミンの立体配置はエリスロ）またはその塩の製造法。General formula (1a)

(Wherein R 1 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted hetero group. A ring; R2 represents an optionally substituted arylmethyl group; R3, R4, R5, R6, and R7 independently of one another are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxyl group, Optionally substituted aralkyloxy group, optionally substituted aryloxy group, nitro group, optionally substituted amino group, optionally substituted amide group, carboxyl group, optionally substituted alkyloxy Carbonyl group, optionally substituted aryloxycarbonyl group, optionally substituted alkyl group, optionally substituted cyclo Alkyl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted aryl or an optionally substituted heterocycle.) To an optically active carbamate ketone derivative represented by the formula: By reacting the salt, the compound represented by the general formula (2a)

(Wherein, R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 have the same meanings as described above, provided that the hydroxyl group of the oxime moiety may be any of E-, Z- or a mixture thereof). A carbamate oxime derivative, which is simultaneously subjected to erythro-selective reduction of the oxime moiety and deprotection of the carbamate moiety, and, if necessary, isolated as a crystalline salt. 3a) [Formula 3]

(Wherein R 1, R 3, R 4, R 5, R 6 or R 7 are as defined above), or a salt thereof, wherein the configuration of the diamine is erythro or a salt thereof. Law. 請求項１で得られた一般式（３a）で表される化合物を用い、カルボニル化剤で処理し環化させることを特徴とする、一般式（４a）[化４]

（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７は前記と同義である。）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体の製造法。The compound represented by the general formula (3a) obtained in claim 1 is treated with a carbonylating agent and cyclized, wherein the compound is cyclized.

(In the formula, R1, R3, R4, R5, R6 or R7 have the same meanings as described above.) A method for producing an optically active imidazolidinone derivative represented by the formula: 一般式（１a）、一般式(2a)及び一般式（３a）で表される化合物のＲ１が天然型α-アミノ酸の側鎖であり、一般式（１a）、一般式(2a)で表される化合物のＲ２がベンジル基である請求項１に記載の製造法。（ただし、天然型α-アミノ酸の側鎖は、任意に保護化されていてもよい。）In the compounds represented by the general formulas (1a), (2a) and (3a), R1 is a side chain of a natural α-amino acid and represented by the general formulas (1a) and (2a). The method according to claim 1, wherein R2 of the compound is a benzyl group. (However, the side chain of the natural α-amino acid may be optionally protected.) 一般式（３a）及び一般式（４a）で表される化合物のＲ１が天然型α-アミノ酸の側鎖である請求項２に記載の製造法。（ただし、天然型α-アミノ酸の側鎖は、任意に保護化されていてもよい。）The method according to claim 2, wherein R1 of the compound represented by the general formulas (3a) and (4a) is a side chain of a natural α-amino acid. (However, the side chain of the natural α-amino acid may be optionally protected.) 一般式（１b）[化５]

（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ環を示し、Ｒ２は置換されてもよいアリールメチル基を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいアルコキシル基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミド基、カルボキシル基、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ環を示す。）で表される光学活性カーバメイトケトン誘導体に、遊離のヒドロキシルアミンまたはその塩を反応させることにより、一般式（２ｂ）[化６]

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前記と同義である。ただしオキシム部分の水酸基の幾何異性はＥ−、Ｚ−またはその混合物のいずれでもよい。）で表される光学活性カーバメイトオキシム誘導体とし、続いてオキシム部分のエリスロ選択的な還元とカーバメイト部分の脱保護化を同時に行ない、必要であれば結晶性の塩として単離することを特徴とする、一般式（３ｂ）[化７]

（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７は前記と同義である。）で表される光学活性１，２−ジアミン誘導体（ただし、ジアミンの立体配置はエリスロ）またはその塩の製造法。General formula (1b)

(Wherein R 1 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted hetero group. A ring; R2 represents an optionally substituted arylmethyl group; R3, R4, R5, R6, and R7 independently of one another are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxyl group, Optionally substituted aralkyloxy group, optionally substituted aryloxy group, nitro group, optionally substituted amino group, optionally substituted amide group, carboxyl group, optionally substituted alkyloxy Carbonyl group, optionally substituted aryloxycarbonyl group, optionally substituted alkyl group, optionally substituted cyclo Alkyl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted aryl or an optionally substituted heterocycle.) To an optically active carbamate ketone derivative represented by the formula: By reacting the salt, the compound of the general formula (2b)

(Wherein, R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 have the same meanings as described above, provided that the hydroxyl group of the oxime moiety may be any of E-, Z- or a mixture thereof). A carbamate oxime derivative, which is simultaneously subjected to erythro-selective reduction of the oxime moiety and deprotection of the carbamate moiety, and, if necessary, isolated as a crystalline salt. 3b) [Formula 7]

(Wherein R 1, R 3, R 4, R 5, R 6 or R 7 are as defined above), or a salt thereof, wherein the configuration of the diamine is erythro or a salt thereof. Law. 請求項５で得られた一般式（３b）で表される化合物を用い、カルボニル化剤で処理し環化させることを特徴とする、一般式（４b）[化８]

（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７は前記と同義である。）で表される光学活性イミダゾリジノン誘導体の製造法。The compound represented by the general formula (3b) obtained in claim 5, which is treated with a carbonylating agent and cyclized, wherein the compound is cyclized.

(In the formula, R1, R3, R4, R5, R6 or R7 have the same meanings as described above.) A method for producing an optically active imidazolidinone derivative represented by the formula: 一般式（１b）、一般式(2b)及び一般式（３b）で表される化合物のＲ１が天然型α-アミノ酸の側鎖であり、一般式(1b)及び一般式（２ｂ）で表される化合物のＲ２がベンジル基である請求項５に記載の製造法。（ただし、天然型α-アミノ酸の側鎖は、任意に保護化されていてもよい。）In the compounds represented by the general formulas (1b), (2b) and (3b), R1 is a side chain of a natural α-amino acid and represented by the general formulas (1b) and (2b). The method according to claim 5, wherein R2 of the compound is a benzyl group. (However, the side chain of the natural α-amino acid may be optionally protected.) 一般式（３b）及び一般式（４b）で表される化合物のＲ１が天然型α-アミノ酸の側鎖である請求項７に記載の製造法。（ただし、天然型α-アミノ酸の側鎖は、任意に保護化されていてもよい。）The method according to claim 7, wherein R1 of the compound represented by the general formula (3b) or (4b) is a side chain of a natural α-amino acid. (However, the side chain of the natural α-amino acid may be optionally protected.)