JP2004196669A - メラノサイト増殖抑制剤及びそれを含有する皮膚外用剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】保存安定性が良好で、メラノサイトの増殖を抑制する効果に優れたメラノサイト増殖抑制剤及びそれを含む皮膚外用剤を提供。
【解決手段】グラブリジン、グラブレン、リクイリチン、イソリクイリチン及びこれらを含むカンゾウ抽出物、ヨクイニン（ハトムギ）、センプクカ、ブドウ、ユキノシタ、コンフリー（ヒレハリソウ）、ツキミソウ、ブラックカラント（カシス）、エゾウコギ（ゴカヒ）、サイシン、コムギ、トマト、甜茶、イブキトラノオ、ケイケットウ、カミツレ、ホウセンカ、クララ（クジン）、シャクヤク、トウキ、紅景天、インチンコウ等の抽出物、ネオアガロビオース、アルブチン、カロチノイド、ビタミンE及びその誘導体、グリチルリチン酸及び誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、リノール酸及びその誘導体、リノール酸を含む植物油から選ばれる一種又は二種以上を含むことを特徴とするメラノサイト増殖抑制剤、及びそれを含む皮膚外用剤。
【選択図】なし
【解決手段】グラブリジン、グラブレン、リクイリチン、イソリクイリチン及びこれらを含むカンゾウ抽出物、ヨクイニン（ハトムギ）、センプクカ、ブドウ、ユキノシタ、コンフリー（ヒレハリソウ）、ツキミソウ、ブラックカラント（カシス）、エゾウコギ（ゴカヒ）、サイシン、コムギ、トマト、甜茶、イブキトラノオ、ケイケットウ、カミツレ、ホウセンカ、クララ（クジン）、シャクヤク、トウキ、紅景天、インチンコウ等の抽出物、ネオアガロビオース、アルブチン、カロチノイド、ビタミンE及びその誘導体、グリチルリチン酸及び誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、リノール酸及びその誘導体、リノール酸を含む植物油から選ばれる一種又は二種以上を含むことを特徴とするメラノサイト増殖抑制剤、及びそれを含む皮膚外用剤。
【選択図】なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、メラノサイト増殖抑制剤及びそれを含有する皮膚外用剤に関し、特に紫外線を浴びた時に皮膚内で起こるメラノサイトの増殖を抑制することにより、シミ等の色素沈着の形成を防止し、且つ安定性に優れたメラノサイト増殖抑制剤及びそれを含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シミ等の色素沈着の形成は、紫外線等によるメラノサイト内におけるメラニンの過剰生成が原因であると考えられている。そこで、従来から、メラノサイト内の過剰なメラニン生成の抑制に注目し、シミ等の色素沈着の予防や改善に有効な薬種薬剤の開発が行われてきた。たとえば、メラニン生成抑制を目的として、アイブライトの抽出物を含有する皮膚外用剤等が開発されている（特許文献１参照）。
さらに、近年、シミ等の色素沈着部位ではメラノサイトの増殖が亢進していることが明らかとなり、メラノサイトの数が増加することもシミ形成の原因であると考えられるようになった。そこで、シミ予防・改善を目的として、メラノサイトの増殖抑制剤が開発されている（特許文献２参照）。
【０００３】
【特許文献１】
特開２００２−２８４６３１号公報
【特許文献２】
特開２００２−２７５０３０号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これまでに開発されてきたメラノサイト増殖抑制剤は安定性が悪く、また、その効果も十分なものではなかった。そこで、安定性に優れ、より効果の高いメラノサイト増殖抑制剤が求められている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記実情に鑑み、本発明者らは鋭意研究の結果、特定成分が優れたメラノサイト増殖抑制効果を有し、且つ安定性にも優れていることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、グラブリジン、グラブレン、リクイリチン、イソリクイリチン及びこれらを含有するカンゾウ抽出物、ヨクイニン（ハトムギ）抽出物、センプクカ抽出物、ブドウ抽出物、ブラックカラント（カシス）抽出物、ネオアガロビオース、エゾウコギ（ゴカヒ）抽出物、サイシン抽出物、カロチノイド、ビタミンＥ及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、ツキミソウ抽出物、コムギ抽出物、トマト抽出物、甜茶抽出物、コンフリー（ヒレハリソウ）抽出物、イブキトラノオ抽出物、ケイケットウ抽出物、カミツレ抽出物、ホウセンカ抽出物、リノール酸及びその誘導体、リノール酸を含有する植物油、キウイ抽出物、クララ（クジン）抽出物、シャクヤク抽出物、トウキ抽出物、ユキノシタ抽出物、紅景天抽出物、アルブチン、インチンコウ抽出物から選ばれる一種又は二種以上を含有することを特徴とするメラノサイト増殖抑制剤、並びにそれを含有する皮膚外用剤である。
以下、詳述する。
【０００７】
【発明に実施の形態】
本発明に用いられるカンゾウは、マメ科カンゾウ属に属するもので、ウラルカンゾウ（学名；Glycyrrhiza uralensis Fisch）、グリキルリザ・グラブラ（学名；Glycyrrhiza glabra L）等が挙げられる。
ヨクイニンは、イネ科ジュズダマ属に属するもので、ハトムギ（学名；Coix lachryma-jobi L.）等が挙げられる。
センプクカは、キク科オオグルマ属に属するもので、オグルマ（学名；Inula japonica Thunb.）等が挙げられる。
ブドウは、ブドウ科ブドウ属に属するもので、ブドウ（学名；Vitis vinifera
L.）等が挙げられる。
ユキノシタは、ユキノシタ科ユキノシタ属に属するもので、ユキノシタ（学名；Saxifraga stolonifera Meerb.）等が挙げられる。
コンフリーは、ムラサキ科ヒレハリソウ属に属するもので、ヒレハリソウ（学名；Symphytum officinale L.）等が挙げられる。
ツキミソウは、アカバナ科マツヨイグサ属に属するもので、アレチマツヨイグサ又はメマツヨイグサ（学名；Oenothera biennis L.）等が挙げられる。
ブラックカラント（カシス）抽出物としては、例えば丸善製薬社製のカシス抽出液BG等が挙げられる。
ネオアガロビオースとしては、例えば伊那食品社製のアガロボーナス等が挙げられる。
エゾウコギ(ゴカヒ)は、ウコギ科ウコギ属に属するもので、エゾウコギ（学名；Avanthopanax senticosus Harms.）等が挙げられる。
サイシンは、ウマノスズクサ科カンアオイ属に属すぶもので、ウスバサイシン（学名；Asarum sieboldii Miq.（＝Asiasarum sieboldii F.）)等が挙げられる。
コムギは、イネ科コムギ属に属するもので、コムギ（学名；Triticum aestivum L.（＝T. sativum Lam.））等が挙げられる。
トマトは、ナス科トマト属に属するもので、トマト（アカナス）（学名；lycopersicum esculentum Mill.）等が挙げられる。
甜茶としては、丸善製薬社製の甜茶抽出液ＢＧＷ等が挙げられる。
イブキトラノオは、タデ科タデ属に属するもので、イブキトラノオ（ヤマダイオウ）（学名；Polygonum bistorta L.）等が挙げられる。
ケイケットウは、マメ科トビカズラ属に属するもので、メクナ・ビルドウーディアナ（学名；Mucuna birdwoodiana Tutcher.）等が挙げられる。
カミツレは、キク科シカギク属に属するもので、カミツレ（学名；Matricariachamomilla L.）等が挙げられる。
ホウセンカは、ツリフネソウ科ツリフネソウ属にするもので、ホウセンカ（学名；Impatiens balsamina L.）等が挙げられる。
クララ（クジン）は、マメ科クララ属に属するもので、クララ（マトリグサ、クサエンジュ）（学名；Sophora flavescens Aiton.）等が挙げられる。
シャクヤクは、ボタン科ボタン属に属するもので、シャクヤク（学名；Paeonia lactiflora Pall.（＝P. albiflora Pall.））等が挙げられる。
トウキは、セリ科シシウド属に属するもので、トウキ（学名；Angelica acutiloba.）等が挙げられる。
紅景天としては、丸善製薬社製の紅景天抽出液ＢＧ３０等が挙げられる。
アルブチンとしては、ナカライテスク社製のアルブチン等が挙げられる。
インチンコウは、キク科ヨモギ属に属するもので、カワラヨモギ（学名；Artemisia capillaries Thumb.）等が挙げられる。
カロチノイド、例えばアスタキサンチンとしては、イタノ冷凍社製のＡＳＴＡＸ-Ｓ等が挙げられる。
ビタミンＥ及びその誘導体、例えば、ビタミンＥグルコシドとしては日本精化社製のビタミンＥグルコシド、酢酸ｄｌ−α−トコフェロールとしてはエーザイ社製の酢酸トコフェロール等が挙げられる。
グリチルリチン酸及びその誘導体、例えば、グリチルリチン酸ジカリウムとしては丸善製薬社製のグリチルリチンＫ２等が挙げられる。
グリチルレチン酸及びその誘導体、例えば、グリチルレチン酸ステアリルとしては丸善製薬社製のシーオーグレチノール等が挙げられる。
リノール酸及びその誘導体、例えば、リノール酸エチルとしては日本サーファクタント工業社製のニッコールＶＦ−Ｅ等が挙げられる。
リノール酸を含有する植物油としては、エゴマ油、キウイ種子油、ハトムギ油、ブドウ種子油等が挙げられ、例えばエゴマ油は、シソ科シソ属に属するエゴマ（学名；Perilla frutescens L.）の種子油、キウイ種子油は、マタタビ科マタタビ属に属するキーウィフルーツ（シナサルナシ）（学名；Actinida chinensisPlanch.）の種子油等が挙げられる。
【０００８】
本発明に係るメラノサイト細胞増殖抑制剤は、適当な溶媒を用いた常法の抽出方法によって調製することができる。例えば、前記植物の全草あるいは根、茎、幹、葉、花、果実、種子などの一箇所又は二箇所以上を、低温ないし加温下で溶媒中に所定の時間浸漬することによって調製することができる。また、果実や種子などは圧搾して得られる果汁や油分をそのまま抽出物として用いても良い。さらには、微生物産生物やカルス培養物、合成品を使用することもできる。
【０００９】
抽出溶媒としては特に限定されないが、例えば、水；メチルアルコール、エチルアルコール等の低級一価アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の液状多価アルコール；アセトン等のケトン類；エチルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；等の一種又は二種以上を用いることができる。
【００１０】
前記植物の抽出物は、そのまま皮膚外用剤に配合してもよいし、適宜の期間そのまま放置し熟成させた後に用いることもできる。必要ならば、本発明の効果に影響のない範囲で、更に、濾過又はイオン交換樹脂等により、脱臭、脱色等の精製処理を施して用いることもできる。又、液体クロマトグラフィー等の分離手段を用い、活性の高い画分を取り出して用いることもできる。
【００１１】
前記植物の抽出物の形態については特に制限はない。液状、ペースト状、ゲル状等いずれの形態で用いることもできる。又は液状等の抽出物を、乾固させて固体状としたり、あるいはスプレードライ等により乾燥させて粉末として用いることもできる。
【００１２】
本発明は、前記植物の抽出物から選ばれる少なくとも一種の植物の抽出物を含有するメラノサイトの増殖抑制剤である。さらに、前記植物の抽出物は、皮膚外用剤に配合しても長期的にメラノサイトの増殖抑制作用を維持し、保存安定性の良好な皮膚外用剤となる。
【００１３】
本発明の皮膚外用剤における前記植物の抽出物（乾燥固形物）の含有量は、好ましくは０．００００１〜５質量％（以下単に「％」で示す）であり、より好ましくは０．００１〜０．５％である。この範囲内であれば、前記抽出物を安定に配合することができ、各態様において、各々、優れた薬効を発揮することができる。又、溶液として抽出物を使用する場合は、溶質である乾燥固形分の含有量が上記範囲内であれば、その抽出物溶液濃度は何ら限定されるものではない。
【００１４】
本発明の皮膚外用剤の配合形態の例としては、特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧水、美容液、パック、洗浄料、メーキャップ化粧料、分散液、軟膏、液剤、エアゾール、貼付剤、パップ剤、リニメント剤等の、いずれの形態の化粧料であっても外用医薬品等であってもよい。
【００１５】
さらに、本発明の皮膚外用剤には、化粧料や医薬部外品、外用医薬品等に通常使用される各種の成分、即ち、水、アルコール、油剤、界面活性剤、増粘剤、粉体、キレート剤、ｐＨ調整剤、各種薬効剤、動植物・微生物由来の抽出物、香料等を、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えることができる。これらの中から、具体的なものを以下に例示する（植物名の後の括弧内は、植物の別名、生薬名等を記載した）。なお、以下の具体例において、「誘導体」には形成可能なエステルや塩が含まれる。又、二種以上の薬効を有するものについては、各薬効剤の具体例として重複して例示した。
【００１６】
アルコールとしては、必須成分と重複しない範囲で、溶解、清涼感、防腐、保湿等の目的で、エチルアルコール等の一価アルコール又は多価アルコールを用いることができる。
【００１７】
油剤は、使用性、使用感を良くするものとして、その由来、性状は問わず使用することができる。例えば流動パラフィン、スクワラン、トリグリセライド油、エステル油、ロウ類、脂肪酸類、高級アルコール、シリコン油、フッ素系油、各種ワックス等である。
【００１８】
界面活性剤は、油剤等の乳化や可溶化等の為に用いられ、陰イオン性、陽イオン性、非イオン性及び両性の活性剤を用いることができる。
【００１９】
増粘剤としては、必須成分と重複しない範囲で、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、寒天、キサンタンガム、デキストリン脂肪酸エステル、有機変性粘土鉱物等、化学合成品又は天然物由来に関わらず用いることが可能である。又、これらの成分を系の粘度調整だけでなく、ゲル化、保湿、皮膜形成等の為等に用いることもできる。
【００２０】
粉体としては、形状や粒子の大きさ、多孔性の有無、結晶構造等を問わず、使用性や使用感を良くする為に、複合化や表面処理を行なったものでもよい。タルク、マイカ、セリサイト、無水ケイ酸等の無機粉体、ナイロンパウダー等の有機粉体、魚鱗箔、オキシ塩化ビスマス等のパール顔料、酸化鉄、カーボンブラック、群青等の無機顔料、タール色素及びそのレーキ、天然色素等が用途に応じて用いられる。
【００２１】
系中の成分の品質劣化を防ぐ為に、ＥＤＴＡ等のキレート剤、乳酸−乳酸ナトリウム等のバッファーによるｐＨ調整剤を用いることもできる。
【００２２】
抗菌剤及び殺菌剤としては、ニキビ等を予防、改善し、シミ等の色素沈着を予防・改善する目的で、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル、パラクロルメタクレゾール、塩化ベンザルコニウム、フェノキシエタノール、イソプロピルメチルフェノール等が用いられる。
【００２３】
抗炎症剤としては、イオウ及びその誘導体、イラクサ抽出物、ウコン抽出物、ニワトコ抽出物、ガマ（ホオウ）抽出物、ヨモギ抽出物等が挙げられる。抗炎症剤を配合することより、炎症に起因するシミ等の色素沈着を予防・改善する等皮膚に対する優れた薬効を示す皮膚外用剤が得られる。
【００２４】
血行促進剤は、皮膚の血流を促すことによって、シミ等の色素沈着を予防・改善する等皮膚に対する優れた薬効を示す目的で用いられ、トウガラシチンキ、γ−オリザノール等が挙げられ、酵素としてはリパーゼ、パパイン等が挙げられる。これらを配合することにより、シミ等の色素沈着を予防・改善する等皮膚に対するより優れた薬効を示す皮膚外用剤が得られる。
【００２５】
美白剤は、メラニンの生成を抑制して、肌のくすみ、シミ、ソバカス又は老人性色素斑及び肝斑等の色素沈着の予防及び改善、肌の透明感を改善する目的で用いられる。例としては、ビタミンＣ及びその誘導体（ジパルミチン酸−Ｌ−アスコルビルやテトライソパルミチン酸−Ｌ−アスコルビル等のＬ−アスコルビン酸アルキルエステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル等）、システイン及びその誘導体、ハイドロキノン及びその誘導体、微生物醗酵代謝産物、メロスリア抽出物、コガネバナ（オウゴン）抽出物、海藻抽出物（コンブ、マコンブ、ワカメ、ヒジキ、ヒバマタ、スジメ、トロロコンブ、カジメ、ツルアラメ、チガイソ、ホンダワラ、ジャイアントケルプ等の褐藻類；テングサ、オオキリンサイ、キリンサイ、ツノマタ、スギノリ、ウスバノリ、アサクサノリ、マツノリ、トサカマツ、フノリ、オゴノリ、カイメンソウ、イギス、エゴノリ等の紅藻類；クロレラ、アオノリ、ドナリエラ、クロロコッカス、アナアオサ、カワノリ、マリモ、シオグサ、カサノリ、フトジュズモ、タマジュズモ、ヒトエグサ、アオミドロ等の緑藻類；スピルリナ等の藍藻類等）エンドウ豆抽出物、コメヌカ抽出物、ブナの芽抽出物、ゴマ油、ブナノキ抽出物、イザヨイバラ抽出物、ウワウルシ流エキス、ノイバラ（エイジツ）抽出物、オレンジ抽出物、キイチゴ抽出物、コーヒー抽出物、コメ抽出物、サンザシ抽出物、シラユリ抽出物、クワ（ソウハクヒ）抽出物、ホップ抽出物、モッカ（ボケ）抽出物、茶抽出物（烏龍茶、紅茶、緑茶等）、霊芝抽出物、大豆抽出物、糖蜜抽出物、サンペンズ（カワラケツメイ）抽出物、マイカイカ（マイカイ、ハマナス）抽出物、羅漢果抽出物、アスパラガス抽出物等が挙げられる。（尚、括弧内は、植物の別名、生薬名等を記載した。）
【００２６】
細胞賦活剤としては、ビタミンＡ及びその誘導体（パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール等のレチノール及びその誘導体；デヒドロレチナール等のレチナール及びその誘導体等）、ビタミンＣ及びその誘導体（ジパルミチン酸−Ｌ−アスコルビルやテトライソパルミチン酸−Ｌ−アスコルビル等のＬ−アスコルビン酸アルキルエステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル等）、ビタミンＢ及びその誘導体（チアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩、リボフラビン、酢酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、ピリドキシンジオクタノエート、フラビンアデニンジヌクレオチド、シアノコバラミン、葉酸類、ニコチン酸アミドやニコチン酸ベンジル等のニコチン酸類、コリン類等）、リボ核酸及びその塩、デオキシリボ核酸及びその塩、α−及びγ−リノレン酸、キサンチン及びその誘導体（カフェイン等）、アミノ酸及びその誘導体（セリン、グルタミン酸、テアニン、ヒドロキシプロリン、ピロリドンカルボン酸等）、ドコサヘキサエン酸及びその誘導体、エイコサペンタエン酸及びその誘導体、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、アーモンド抽出物、アスパラガス抽出物、アンズ（キョウニン）抽出物、イチョウ抽出物、キハダ（オウバク）抽出物、オオムギ（バクガ）抽出物、キュウリ抽出物、シイタケ抽出物、スギナ抽出物、センブリ抽出物、大豆抽出物、ナツメ（タイソウ）抽出物、ツボクサ抽出物、トウガラシ抽出物、トウキンセンカ抽出物、ニンニク抽出物、ニンジン抽出物、ヒノキチオール、ブクリョウ抽出物、ブナノキ抽出物、ブナの芽抽出物、モモ抽出物、ユーカリ抽出物、ユリ抽出物、レタス抽出物、レモン抽出物、ローズマリー（マンネンロウ）抽出物、麦芽根抽出物、動物由来抽出物（イカスミ等軟体動物抽出物、貝殻抽出物、貝肉抽出物、魚肉抽出物、鶏冠抽出物、ローヤルゼリー、シルクプロテイン及びその分解物、胎盤抽出物、血清除蛋白抽出物、ラクトフェリン又はその分解物等）、酵母抽出物、微生物醗酵代謝産物（乳酸菌、ビフィズス菌等由来）、霊芝抽出物等が挙げられる。なお、抽出物の具体例においては、括弧内は植物の別名、生薬名等を示す。
【００２７】
抗酸化剤としては、ビタミンＡ及びその誘導体（パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール等のレチノール及びその誘導体、デヒドロレチナール等のレチナール及びその誘導体等）、クエルセチン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンＢ及びその誘導体（チアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩、リボフラビン、酢酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、ピリドキシンジオクタノエート、フラビンアデニンジヌクレオチド、シアノコバラミン、葉酸類、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸類、コリン類等）、ビタミンＣ及びその誘導体（ジパルミチン酸−Ｌ−アスコルビルやテトライソパルミチン酸−Ｌ−アスコルビル等のＬ−アスコルビン酸アルキルエステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル等）、ビタミンＤ及びその誘導体（エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ジヒドロキシスタナール等）、ルチン、チオタウリン、タウリン、ハイドロキノン及びその誘導体、ヒスチジン、カテキン及びその誘導体、グルタチオン及びその誘導体、没食子酸及びその誘導体、コレステロール及びその誘導体、スーパーオキサイドディスムターゼ、マンニトール、キュウリ抽出物、ゲンチアナ（リンドウ）抽出物、ゲンノショウコ抽出物、サンザシ抽出物、イチョウ抽出物、コガネバナ（オウゴン）抽出物、ニンジン抽出物、マイカイカ（マイカイ、ハマナス）抽出物、サンペンズ（カワラケツメイ）抽出物、トルメンチラ抽出物、パセリ抽出物ボタン（ボタンピ）抽出物、モッカ（ボケ）抽出物、メリッサ抽出物、ヤシャジツ（ヤシャ）抽出物、ローズマリー（マンネンロウ）抽出物、レタス抽出物、茶抽出物（烏龍茶、紅茶、緑茶等）、微生物醗酵代謝産物、海藻抽出物、霊芝抽出物、卵殻膜抽出物、胎盤抽出物、羅漢果抽出物等が挙げられる。なお、抽出物の具体例においては、括弧内は植物の別名、生薬名等を示す。
【００２８】
保湿剤としては、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、タンパク質、その誘導体及びその加水分解物並びにそれらの塩（コラーゲン、エラスチン、ケラチン等）、ムコ多糖及びその誘導体（ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸等）、アミノ酸及びその誘導体（ヒスチジン、セリン、グリシン、テアニン、アスパラギン酸、アルギニン、ピロリドンカルボン酸等）、糖類（ソルビトール、エリスリトール、トレハロース、イノシトール、グルコース、キシリトール、蔗糖及びその誘導体、デキストリン及びその誘導体、ハチミツ等）、Ｄ−パンテノール及びその誘導体、糖脂質、セラミド、温泉水、アマチャ抽出物、アーモンド抽出物、アシタバ抽出物、アボカド抽出物、アルテア抽出物、アルニカ抽出物、アロエ抽出物、ウスベニアオイ抽出物、コガネバナ（オウゴン）抽出物、オウレン抽出物、オトギリソウ抽出物、オドリコソウ抽出物、オノニス抽出物、カラスムギ抽出物、キイチゴ抽出物、スイカズラ（キンギンカ）抽出物、クインスシード（マルメロ）抽出物、クチナシ抽出物、クマザサ抽出物、グレープフルーツ抽出物、クレソン抽出物、ゲンチアナ（リンドウ）抽出物、ゲンノショウコ抽出物、ゴボウ抽出物、サボテン抽出物、サボンソウ抽出物、サルビア（セージ）抽出物、サンザシ抽出物、ジオウ抽出物、シソ抽出物、シモツケ抽出物、ショウガ抽出物、ショウブ抽出物、シラカバ抽出物、ハッカ（ペパーミント、ミドリハッカ、スペアミント等）抽出物、ゼニアオイ（ウスベニタチアオイ）抽出物、センキュウ抽出物、クワ（ソウハクヒ）抽出物、タチジャコウソウ（タイム）抽出物、ツバキ抽出物、トウチュウカソウ抽出物、ドクダミ抽出物、トルメンチラ抽出物、パセリ抽出物、ハマメリス（ウイッチヘーゼル）抽出物、バラ抽出物、ヒノキ抽出物、ヒマワリ抽出物、フキタンポポ抽出物、ブッチャーズブルーム抽出物、プルーン（スモモ）抽出物、ヘチマ抽出物、ボダイジュ抽出物、ボタン（ボタンピ）抽出物、ホップ抽出物、マツ抽出物、マロニエ抽出物、ムクロジ抽出物、ムチン、メリッサ抽出物、ヤグルマソウ抽出物、ユリ抽出物、ライム抽出物、ラベンダー抽出物、リンゴ抽出物、リンドウ（リュウタン）抽出物、リン脂質及びその誘導体（大豆、卵黄等由来）、レンゲソウ抽出物、ワレモコウ（ジユ）抽出物、茶（烏龍茶、緑茶、紅茶等）抽出物、尿素、羅漢果抽出物、海藻抽出物（コンブ、マコンブ、ワカメ、ヒジキ、ヒバマタ、スジメ、トロロコンブ、カジメ、ツルアラメ、チガイソ、ホンダワラ、ジャイアントケルプ等の褐藻類；テングサ、オオキリンサイ、キリンサイ、ツノマタ、スギノリ、ウスバノリ、アサクサノリ、マツノリ、トサカマツ、フノリ、オゴノリ、カイメンソウ、イギス、エゴノリ等の紅藻類；クロレラ、アオノリ、ドナリエラ、クロロコッカス、アナアオサ、カワノリ、マリモ、シオグサ、カサノリ、フトジュズモ、タマジュズモ、ヒトエグサ、アオミドロ等の緑藻類；スピルリナ等の藍藻類等）等が挙げられる。
更に、皮膚表面のシーリングによる保湿（エモリエント）剤として、ホホバ油、メドゥホーム油、ボラージ（ルリジサ）油等が挙げられる。
なお、抽出物の具体例においては、括弧内は植物の別名、生薬名等を示す。
【００２９】
紫外線防止剤としては、パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、オキシベンゾン及びその誘導体（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウム等）、酸化チタン、微粒子酸化チタン、酸化亜鉛及び微粒子酸化亜鉛等が挙げられる。特に酸化チタンや酸化亜鉛等の無機粉体は、微粒子のものを用いるとより高い効果が発揮される。
【００３０】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
【００３１】
製造例１ カンゾウ抽出物の製造
カンゾウ（Glycyrrhiza glabra L）について、根茎１００ｇに、５０ｖｏｌ％含水エチルアルコールを１Ｌ加え、室温又は加温して１日間抽出を行なった。その後濾過し、得られた濾液から溶媒を留去して乾固し、固形分であるカンゾウの５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物を得た。得られた固形分重量は１０．２ｇであった。
【００３２】
製造例２ ヨクイニン（ハトムギ）抽出物の製造
ヨクイニン（Coix lachryma-jobi L.）について、種子１００ｇに、５０ｖｏｌ％含水エチルアルコールを１Ｌ加え、室温又は加温して１日間抽出を行なった。その後濾過し、得られた濾液から溶媒を留去して乾固し、固形分であるヨクイニンの５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物を得た。得られた固形分重量は９．９ｇであった。
【００３３】
製造例３ センプクカ抽出物の製造
センプクカ（Inula japonica Thunb.）について、頭花１００ｇに、５０ｖｏｌ％含水エチルアルコールを１Ｌ加え、室温又は加温して１日間抽出を行なった。その後濾過し、得られた濾液から溶媒を留去して乾固し、固形分であるセンプクカの５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物を得た。得られた固形分重量は１０．８ｇであった。
【００３４】
製造例４ ブドウ抽出物抽出物の製造
ブドウ（Vitis vinifera L.）について、種子１００ｇに、５０ｖｏｌ％含水エチルアルコールを１Ｌ加え、室温又は加温して１日間抽出を行なった。その後濾過し、得られた濾液から溶媒を留去して乾固し、固形分であるブドウの５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物を得た。得られた固形分重量は１０．４ｇであった。
【００３５】
製造例５ ユキノシタ抽出物抽出物の製造
ユキノシタ（Saxifraga stolonifera Meerb.）について、全草１００ｇに、５０ｖｏｌ％含水エチルアルコールを１Ｌ加え、室温又は加温して１日間抽出を行なった。その後濾過し、得られた濾液から溶媒を留去して乾固し、固形分であるユキノシタの５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物を得た。得られた固形分重量は１０．５ｇであった。
【００３６】
製造例６ コンフリー（ヒレハリソウ）抽出物抽出物の製造
コンフリー（Symphytum officinale L.）について、葉１００ｇに、５０ｖｏｌ％含水エチルアルコールを１Ｌ加え、室温又は加温して１日間抽出を行なった。その後濾過し、得られた濾液から溶媒を留去して乾固し、固形分であるコンフリーの５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物を得た。得られた固形分重量は１１．２ｇであった。
【００３７】
製造例７ ツキミソウ抽出物抽出物の製造
ツキミソウ（Oenothera biennis）について、種子１００ｇに、５０ｖｏｌ％含水エチルアルコールを１Ｌ加え、室温又は加温して１日間抽出を行なった。その後濾過し、得られた濾液から溶媒を留去して乾固し、固形分であるツキミソウの５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物を得た。得られた固形分重量は８．８ｇであった。
【００３８】
試験例１ 紫外線照射後のメラノサイト増殖抑制試験
褐色モルモット（Ａ−１系）（雄、７週齢、１群６匹）の背部を剃毛し、デルマレイ社製ＵＶ照射装置を用いて、２ＭＥＤ相当（具体的な照射量０．６Ｊ/cm2）のＵＶＡ＋Ｂを照射した。ＵＶ照射直後より、２８日目まで背部皮膚に製造例１〜７の各抽出物の３％溶液（溶媒は５０％エチルアルコール水溶液）を１００μＬずつ１日２回塗布した。コントロールには溶媒の５０％エチルアルコール水溶液を用いた。また、比較品として市販のアスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム（ＶＣ−ＰＭＧ）の３％溶液（溶媒は５０％エチルアルコール水溶液）を用いた。ＵＶ照射２９日目に背部皮膚を採取し、２Ｎ NaBr溶液中で３７℃、２時間インキュベートすることにより表皮シートを作成した後、０．１％Ｌ−ドーパ溶液中で、３７℃、３時間インキュベートすることによりドーパ染色を行なった。ドーパ染色によって陽性となったメラノサイト（ドーパ陽性メラノサイト）の数を光学顕微鏡の２００倍の倍率で各標本あたり１０視野カウントし、平均の細胞数をその標本のドーパ陽性メラノサイト数とした。
【００３９】
これらの試験結果を表１に示した。ＵＶ照射によりコントロール群ではドーパ陽性メラノサイト数がＵＶ未照射群の約４倍に増加した。このとき、製造例１〜７の各抽出物の３％溶液を塗布した群では、ＵＶ照射によるメラノサイト増殖の抑制作用が認められた。一方、比較品のＶＣ−ＰＭＧの３％溶液を塗布した群では、製造例１〜７の各抽出物の３％溶液を塗布した群と比べると、メラノサイト増殖抑制作用が同等かまたは劣っていた。
【００４０】
【表１】
【００４１】
試験例２ 紫外線照射後のメラノサイト増殖抑制試験（安定性）
また、本発明に係る製造例１〜７の各抽出物の３％溶液と比較品のＶＣ−ＰＭＧの３％溶液を４０℃で１ヶ月間保存した後、実施例１と同様にドーパ陽性メラノサイト数を求めた。
【００４２】
これらの試験結果を表２に示した。本発明の製造例１〜７の各抽出物の３％溶液を４０℃で１ヶ月間保存した場合には、実施例１と同様のＵＶ照射によるメラノサイト増殖の抑制作用が認められたのに対し、比較品のＶＣ−ＰＭＧの３％溶液を４０℃で１ヶ月間保存した場合では、メラノサイト増殖の抑制作用が認められず、コントロール群と同様にメラノサイトの増殖が認められた。
【００４３】
【表２】
【００４４】
下記表３及び表４に示す組成の各クリームを以下の製法により各々調製した。
成分（１）〜（６）及び（２４）〜（２５）、（２８）を混合し、加熱して７０℃に維持した混合物に、７０℃に維持した成分（３３）の一部を加えて乳化した。この乳化物に、（３３）の残渣に溶解した成分（７）〜（２３）、（２６）〜（２７）、（２９）〜（３２）を加えた後、冷却してクリームを得た。
【００４５】
【表３】
【００４６】
【表４】
【００４７】
＊１ 丸善製薬社製
＊２ 伊那食品社製
＊３ ＳＩＬＡＢ社製
＊４ 日本デルモンテ社製
＊５ 香英興業社製
＊６ ティー・シー・ファルマ社製
＊７ 稲畑香料社製
＊８ ナカライテスク社製
＊９ イタノ冷凍社製
＊１０ 日本精化社製
＊１１ 日本サーファクタント社製
＊１２ 日光ケミカルズ社製
【００４８】
試験例３ 紫外線照射後のメラノサイト増殖抑制試験
褐色モルモット（Ａ−１系）（雄、７週齢、１群６匹）の背部を剃毛し、デルマレイ社製UV照射装置を用いて、２ＭＥＤ相当（具体的な照射量０．６Ｊ/cm2）のＵＶＡ＋Ｂを照射した。ＵＶ照射直後より、２８日目まで背部皮膚に実施例３に記載の本発明のクリーム１〜２２及び比較例１（従来のクリーム）を１００μＬずつ１日２回塗布した。このとき、クリーム未塗布のものをコントロールとした。ＵＶ照射２９日目に背部皮膚を採取し、実施例１と同様にドーパ陽性メラノサイト数を求めた。
【００４９】
これらの試験結果を表５に示した。ＵＶ照射によりコントロール群ではドーパ陽性メラノサイト数がＵＶ未照射群の約４倍に増加した。このとき、本発明に係るクリーム１〜２３を塗布した群では、ＵＶ照射によるメラノサイト増殖の抑制作用が認められた。一方、比較品１（従来のクリーム）を塗布した群では、メラノサイト増殖の抑制作用が認められず、コントロール群と同様にメラノサイトの増殖が認められた。また、ＶＣ−ＰＭＧを配合した比較品２よりも優れたメラノサイト増殖抑制能を有していた。
【００５０】
【表５】
【００５１】
試験例４ 培養細胞におけるメラノサイト増殖抑制試験
Ｔ−７５フラスコに５ng/ml EGFと５０μg/ml BPEを添加したＭＣＤＢ１５３（ＳＦＭ）培地を適量とり、正常ヒトケラチノサイトを播種した。播種２４時間後に培地をＰＢＳ（−）に交換し、ＵＶＢ（５０ｍＪ/ｃｍ2）を照射後、直ちにＰＢＳ（−）を元の培地と交換した。４８時間後に再度同様の操作を行い、ＵＶＢ（５０ｍＪ/ｃｍ2）を照射した。この間ケラチノサイトは３７℃、二酸化炭素濃度５ｖｏｌ％中にて、トータル４日間培養した。シャーレに１ng/ml bFGF及び５μg/ml インシュリンなどの添加因子を加えたＭＣＤＢ１５３（ＭＧＭ）培地を適量とり、正常ヒトメラノサイトを播種した。播種２４時間後に培地の半分を除き、ＵＶ照射し培養したケラチノサイトの培養上清を１０倍に濃縮した一部と製造例１〜７より得られたカンゾウ抽出物、ヨクイニン抽出物、センプクカ抽出物、ブドウ抽出物、ユキノシタ抽出物、コンフリー抽出物、ツキミソウ抽出物の５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物の各々を、最終濃度（μｇ／ｍＬ）が表５に示す濃度になるように検体調製液を添加し混和した。播種４８時間後にメラノサイトを回収し、コールターカウンターにて細胞数を測定した。また、比較例として既にメラノサイト増殖抑制作用を有することが知られている市販のアスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム（ＶＣ-ＰＭＧ）についても同様の試験を行った。これらの結果を表６に示した。
【００５２】
【表６】
【００５３】
表６の結果から明らかなように、ＵＶ照射し培養したケラチノサイトの培養上清を添加することによりコントロールではメラノサイト数が未添加の約１．５倍に増加した。このとき、本発明品の製造例１〜７より得られたカンゾウ抽出物、ヨクイニン抽出物、センプクカ抽出物、ブドウ抽出物、ユキノシタ抽出物、コンフリー抽出物、ツキミソウ抽出物の５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物の各々を添加したメラノサイトでは、ケラチノサイトの培養上清添加によるメラノサイト増殖の抑制作用が認められた。一方、比較例としてＶＣ-ＰＭＧを添加したメラノサイトでは、メラノサイト増殖の抑制作用がほとんど認められなかった。
【００５４】
（実施例１：化粧水）
下記成分（１）〜（７）を混合溶解した溶液と、下記成分（８）〜（１１）を混合溶解した溶液とを混合して均一にし、化粧水を得た。
（成分） （％）
（１）グリセリン １０．０
（２）１，３−ブチレングリコール ６．０
（３）イブキトラノオ抽出物＊１ ０．５
（４）グリチルリチン酸ジカリウム＊２ １．０
（５）クエン酸 ０．１
（６）クエン酸ナトリウム ０．３
（７）精製水 残量
（８）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０Ｅ．Ｏ．） ０．５
（９）エチルアルコール ８．０
（１０）防腐剤 適量
（１１）香料 適量
＊１ 香栄興業社製
＊２ 丸善製薬社製
【００５５】
（実施例２：乳液）
下記成分（１３）〜（１７）を加熱混合し、７０℃に維持した混合物に、下記成分（１）〜（１２）を加熱混合し、７０℃に維持した混合物を加えて混合し、均一に乳化した。この乳化物を冷却後、成分（１８）〜（２３）を加え、均一に混合して乳液を得た。
【００５６】
（実施例３：パック）
下記成分（１）〜（６）を混合し、７０℃に加熱して溶解した溶液に、下記成分（７）及び（８）を混合して溶解した溶液を加えて、混合した。この混合液を冷却した後、成分（９）〜（１１）を均一に分散して、パックを得た。
（成分） （％）
（１）ポリビニルアルコール １５．０
（２）無水ケイ酸 ０．５
（３）ポリエチレングリコール ０．５
（４）ポリオキシプロピレンメチルグルコシド ５．０
（５）グリセリン ５．０
（６）精製水 残量
（７）エチルアルコール １０．０
（８）防腐剤 適量
（９）センプクカ抽出物＊１ ０．００００１
（１０）カンゾウ抽出物＊２ ０．００００１
（１１）香料 適量
＊１ 製造例３で製造したもの
＊２ 製造例１で製造したもの
【００５７】
（実施例４：日焼け止め乳液）
下記成分（１）〜（１２）を混合分散した混合物に、下記成分（１３）〜（１６）を混合溶解した溶液を添加して、均一に乳化した。この乳化物に、成分（１７）及び（１８）を添加して日焼け止め乳液を得た。
（成分） （％）
（１）ポリオキシアルキレン変性オルガノポリシロキサン １．０
（２）ジメチルポリシロキサン ５．０
（３）オクタメチルシクロテトラシロキサン ２０．０
（４）イソノナン酸イソトリデシル ５．０
（５）パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル ５．０
（６）防腐剤 適量
（７）香料 適量
（８）微粒子酸化チタン １０．０
（９）微粒子酸化亜鉛 １０．０
（１０）酸化ジルコニウム ５．０
（１１）ポリスチレン末 ３．０
（１２）トリメチルシロキシケイ酸 ０．５
（１３）ジプロピレングリコール ３．０
（１４）エチルアルコール １０．０
（１５）精製水 残量
（１６）食塩 ０．２
（１７）ユキノシタ抽出物＊１ ０．００１
（１８）海藻抽出物＊２ ３．０
＊１ 製造例５で製造したもの
＊２ フィリップロックレイ社製
【００５８】
（実施例５：リキッドファンデーション）
下記成分（１）〜（７）を加熱し混合溶解した溶液に、成分（１３）〜（１８）を加え、均一に混合し、７０℃に維持した。この混合物を、下記成分（８）〜（１２）を均一に溶解し、７０℃に維持した混合物に添加して、均一に乳化した。この乳化物を、冷却後、成分（１９）〜（２２）を添加してリキッドファンデーションを得た。
（成分） （％）
（１）ジペンタエリトリット脂肪酸エステル ２．０
（２）流動パラフィン ５．０
（３）ステアリン酸 ２．０
（４）セタノール １．０
（５）自己乳化型モノステアリン酸グリセリル １．０
（６）パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル ８．０
（７）防腐剤 適量
（８）グリセリン ５．０
（９）トリエタノールアミン １．０
（１０）カルボキシメチルセルロース ０．２
（１１）ベントナイト ０．５
（１２）精製水 残量
（１３）酸化チタン ６．０
（１４）微粒子酸化チタン ２．０
（１５）微粒子酸化亜鉛 ５．０
（１６）マイカ ２．０
（１７）タルク ４．０
（１８）着色顔料 ４．０
（１９）インチンコウ抽出物の精製水抽出物＊１ ５．０
（２０）マンニトール＊２ ０．５
（２１）ニコチン酸アミド＊３ ０．５
（２２）香料 適量
＊１ 丸善製薬社製
＊２ シグマ社製
＊３ シグマ社製
【００５９】
（実施例６：油性ファンデーション）
下記成分（１）〜（７）及び（１３）〜（１７）を８０℃で加熱溶解した溶液に、成分（８）〜（１２）を加えて均一に混合し、冷却固化して油性ファンデーションを得た。
（成分） （％）
（１）キャンデリラワックス ４．０
（２）パラフィンワックス ５．０
（３）ワセリン ５．０
（４）メチルポリシロキサン １５．０
（５）スクワラン ２５．０
（６）トリイソステアリン酸ジグリセリル 残量
（７）有機変性ベントナイト ３．０
（８）グリセリン ０．５
（９）酸化チタン １０．０
（１０）セリサイト ５．０
（１１）ナイロンパウダー ５．０
（１２）着色顔料 適量
（１３）アルキル変性カルボキシビニルポリマー ０．５
（１４）メロスリア抽出物のエチルアルコール抽出物＊１ ０．０２
（１５）酢酸ｄｌ−α−トコフェロール＊２ ０．１
（１６）グリチルレチン酸ステアリル＊１ ０．１
（１７）香料 適量
＊１ 丸善製薬社製
＊２ エーザイ社製
【００６０】
実施例１〜６についても上述同様に、メラノサイト増殖抑制作用並びに安定性が認められた。
【００６１】
【発明の効果】
以上説明した様に、グラブリジン、グラブレン、リクイリチン、イソリクイリチン及びこれらを含有するカンゾウ抽出物、ヨクイニン（ハトムギ）抽出物、センプクカ抽出物、ブドウ抽出物、ユキノシタ抽出物、コンフリー（ヒレハリソウ）抽出物、ツキミソウ抽出物、ブラックカラント（カシス）抽出物、ネオアガロビオース、エゾウコギ（ゴカヒ）抽出物、サイシン抽出物、コムギ抽出物、トマト抽出物、甜茶抽出物、イブキトラノオ抽出物、ケイケットウ抽出物、カミツレ抽出物、ホウセンカ抽出物、クララ（クジン）抽出物、シャクヤク抽出物、トウキ抽出物、紅景天抽出物、アルブチン、インチンコウ抽出物、カロチノイド、ビタミンE及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、リノール酸及びその誘導体、リノール酸を含有する植物油を有効成分として含有するメラノサイト増殖抑制剤は、メラノサイトの増殖抑制効果に優れ、且つ、経時的にその効果が失活することなく、保存安定性も良好なものであった。
さらに、本発明のメラノサイト増殖効果剤を含有する皮膚外用剤は、シミ等の色素沈着に対し高い予防・改善効果を発揮し、日焼けや加齢等による肌のシミ等の色素沈着の予防・改善に有効なものであった。
従って、本発明の皮膚外用剤は、メラノサイトの増殖抑制を目的とする皮膚外用剤として有利に利用することができるものである。
【発明の属する技術分野】
本発明は、メラノサイト増殖抑制剤及びそれを含有する皮膚外用剤に関し、特に紫外線を浴びた時に皮膚内で起こるメラノサイトの増殖を抑制することにより、シミ等の色素沈着の形成を防止し、且つ安定性に優れたメラノサイト増殖抑制剤及びそれを含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シミ等の色素沈着の形成は、紫外線等によるメラノサイト内におけるメラニンの過剰生成が原因であると考えられている。そこで、従来から、メラノサイト内の過剰なメラニン生成の抑制に注目し、シミ等の色素沈着の予防や改善に有効な薬種薬剤の開発が行われてきた。たとえば、メラニン生成抑制を目的として、アイブライトの抽出物を含有する皮膚外用剤等が開発されている（特許文献１参照）。
さらに、近年、シミ等の色素沈着部位ではメラノサイトの増殖が亢進していることが明らかとなり、メラノサイトの数が増加することもシミ形成の原因であると考えられるようになった。そこで、シミ予防・改善を目的として、メラノサイトの増殖抑制剤が開発されている（特許文献２参照）。
【０００３】
【特許文献１】
特開２００２−２８４６３１号公報
【特許文献２】
特開２００２−２７５０３０号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これまでに開発されてきたメラノサイト増殖抑制剤は安定性が悪く、また、その効果も十分なものではなかった。そこで、安定性に優れ、より効果の高いメラノサイト増殖抑制剤が求められている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記実情に鑑み、本発明者らは鋭意研究の結果、特定成分が優れたメラノサイト増殖抑制効果を有し、且つ安定性にも優れていることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、グラブリジン、グラブレン、リクイリチン、イソリクイリチン及びこれらを含有するカンゾウ抽出物、ヨクイニン（ハトムギ）抽出物、センプクカ抽出物、ブドウ抽出物、ブラックカラント（カシス）抽出物、ネオアガロビオース、エゾウコギ（ゴカヒ）抽出物、サイシン抽出物、カロチノイド、ビタミンＥ及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、ツキミソウ抽出物、コムギ抽出物、トマト抽出物、甜茶抽出物、コンフリー（ヒレハリソウ）抽出物、イブキトラノオ抽出物、ケイケットウ抽出物、カミツレ抽出物、ホウセンカ抽出物、リノール酸及びその誘導体、リノール酸を含有する植物油、キウイ抽出物、クララ（クジン）抽出物、シャクヤク抽出物、トウキ抽出物、ユキノシタ抽出物、紅景天抽出物、アルブチン、インチンコウ抽出物から選ばれる一種又は二種以上を含有することを特徴とするメラノサイト増殖抑制剤、並びにそれを含有する皮膚外用剤である。
以下、詳述する。
【０００７】
【発明に実施の形態】
本発明に用いられるカンゾウは、マメ科カンゾウ属に属するもので、ウラルカンゾウ（学名；Glycyrrhiza uralensis Fisch）、グリキルリザ・グラブラ（学名；Glycyrrhiza glabra L）等が挙げられる。
ヨクイニンは、イネ科ジュズダマ属に属するもので、ハトムギ（学名；Coix lachryma-jobi L.）等が挙げられる。
センプクカは、キク科オオグルマ属に属するもので、オグルマ（学名；Inula japonica Thunb.）等が挙げられる。
ブドウは、ブドウ科ブドウ属に属するもので、ブドウ（学名；Vitis vinifera
L.）等が挙げられる。
ユキノシタは、ユキノシタ科ユキノシタ属に属するもので、ユキノシタ（学名；Saxifraga stolonifera Meerb.）等が挙げられる。
コンフリーは、ムラサキ科ヒレハリソウ属に属するもので、ヒレハリソウ（学名；Symphytum officinale L.）等が挙げられる。
ツキミソウは、アカバナ科マツヨイグサ属に属するもので、アレチマツヨイグサ又はメマツヨイグサ（学名；Oenothera biennis L.）等が挙げられる。
ブラックカラント（カシス）抽出物としては、例えば丸善製薬社製のカシス抽出液BG等が挙げられる。
ネオアガロビオースとしては、例えば伊那食品社製のアガロボーナス等が挙げられる。
エゾウコギ(ゴカヒ)は、ウコギ科ウコギ属に属するもので、エゾウコギ（学名；Avanthopanax senticosus Harms.）等が挙げられる。
サイシンは、ウマノスズクサ科カンアオイ属に属すぶもので、ウスバサイシン（学名；Asarum sieboldii Miq.（＝Asiasarum sieboldii F.）)等が挙げられる。
コムギは、イネ科コムギ属に属するもので、コムギ（学名；Triticum aestivum L.（＝T. sativum Lam.））等が挙げられる。
トマトは、ナス科トマト属に属するもので、トマト（アカナス）（学名；lycopersicum esculentum Mill.）等が挙げられる。
甜茶としては、丸善製薬社製の甜茶抽出液ＢＧＷ等が挙げられる。
イブキトラノオは、タデ科タデ属に属するもので、イブキトラノオ（ヤマダイオウ）（学名；Polygonum bistorta L.）等が挙げられる。
ケイケットウは、マメ科トビカズラ属に属するもので、メクナ・ビルドウーディアナ（学名；Mucuna birdwoodiana Tutcher.）等が挙げられる。
カミツレは、キク科シカギク属に属するもので、カミツレ（学名；Matricariachamomilla L.）等が挙げられる。
ホウセンカは、ツリフネソウ科ツリフネソウ属にするもので、ホウセンカ（学名；Impatiens balsamina L.）等が挙げられる。
クララ（クジン）は、マメ科クララ属に属するもので、クララ（マトリグサ、クサエンジュ）（学名；Sophora flavescens Aiton.）等が挙げられる。
シャクヤクは、ボタン科ボタン属に属するもので、シャクヤク（学名；Paeonia lactiflora Pall.（＝P. albiflora Pall.））等が挙げられる。
トウキは、セリ科シシウド属に属するもので、トウキ（学名；Angelica acutiloba.）等が挙げられる。
紅景天としては、丸善製薬社製の紅景天抽出液ＢＧ３０等が挙げられる。
アルブチンとしては、ナカライテスク社製のアルブチン等が挙げられる。
インチンコウは、キク科ヨモギ属に属するもので、カワラヨモギ（学名；Artemisia capillaries Thumb.）等が挙げられる。
カロチノイド、例えばアスタキサンチンとしては、イタノ冷凍社製のＡＳＴＡＸ-Ｓ等が挙げられる。
ビタミンＥ及びその誘導体、例えば、ビタミンＥグルコシドとしては日本精化社製のビタミンＥグルコシド、酢酸ｄｌ−α−トコフェロールとしてはエーザイ社製の酢酸トコフェロール等が挙げられる。
グリチルリチン酸及びその誘導体、例えば、グリチルリチン酸ジカリウムとしては丸善製薬社製のグリチルリチンＫ２等が挙げられる。
グリチルレチン酸及びその誘導体、例えば、グリチルレチン酸ステアリルとしては丸善製薬社製のシーオーグレチノール等が挙げられる。
リノール酸及びその誘導体、例えば、リノール酸エチルとしては日本サーファクタント工業社製のニッコールＶＦ−Ｅ等が挙げられる。
リノール酸を含有する植物油としては、エゴマ油、キウイ種子油、ハトムギ油、ブドウ種子油等が挙げられ、例えばエゴマ油は、シソ科シソ属に属するエゴマ（学名；Perilla frutescens L.）の種子油、キウイ種子油は、マタタビ科マタタビ属に属するキーウィフルーツ（シナサルナシ）（学名；Actinida chinensisPlanch.）の種子油等が挙げられる。
【０００８】
本発明に係るメラノサイト細胞増殖抑制剤は、適当な溶媒を用いた常法の抽出方法によって調製することができる。例えば、前記植物の全草あるいは根、茎、幹、葉、花、果実、種子などの一箇所又は二箇所以上を、低温ないし加温下で溶媒中に所定の時間浸漬することによって調製することができる。また、果実や種子などは圧搾して得られる果汁や油分をそのまま抽出物として用いても良い。さらには、微生物産生物やカルス培養物、合成品を使用することもできる。
【０００９】
抽出溶媒としては特に限定されないが、例えば、水；メチルアルコール、エチルアルコール等の低級一価アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の液状多価アルコール；アセトン等のケトン類；エチルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；等の一種又は二種以上を用いることができる。
【００１０】
前記植物の抽出物は、そのまま皮膚外用剤に配合してもよいし、適宜の期間そのまま放置し熟成させた後に用いることもできる。必要ならば、本発明の効果に影響のない範囲で、更に、濾過又はイオン交換樹脂等により、脱臭、脱色等の精製処理を施して用いることもできる。又、液体クロマトグラフィー等の分離手段を用い、活性の高い画分を取り出して用いることもできる。
【００１１】
前記植物の抽出物の形態については特に制限はない。液状、ペースト状、ゲル状等いずれの形態で用いることもできる。又は液状等の抽出物を、乾固させて固体状としたり、あるいはスプレードライ等により乾燥させて粉末として用いることもできる。
【００１２】
本発明は、前記植物の抽出物から選ばれる少なくとも一種の植物の抽出物を含有するメラノサイトの増殖抑制剤である。さらに、前記植物の抽出物は、皮膚外用剤に配合しても長期的にメラノサイトの増殖抑制作用を維持し、保存安定性の良好な皮膚外用剤となる。
【００１３】
本発明の皮膚外用剤における前記植物の抽出物（乾燥固形物）の含有量は、好ましくは０．００００１〜５質量％（以下単に「％」で示す）であり、より好ましくは０．００１〜０．５％である。この範囲内であれば、前記抽出物を安定に配合することができ、各態様において、各々、優れた薬効を発揮することができる。又、溶液として抽出物を使用する場合は、溶質である乾燥固形分の含有量が上記範囲内であれば、その抽出物溶液濃度は何ら限定されるものではない。
【００１４】
本発明の皮膚外用剤の配合形態の例としては、特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧水、美容液、パック、洗浄料、メーキャップ化粧料、分散液、軟膏、液剤、エアゾール、貼付剤、パップ剤、リニメント剤等の、いずれの形態の化粧料であっても外用医薬品等であってもよい。
【００１５】
さらに、本発明の皮膚外用剤には、化粧料や医薬部外品、外用医薬品等に通常使用される各種の成分、即ち、水、アルコール、油剤、界面活性剤、増粘剤、粉体、キレート剤、ｐＨ調整剤、各種薬効剤、動植物・微生物由来の抽出物、香料等を、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えることができる。これらの中から、具体的なものを以下に例示する（植物名の後の括弧内は、植物の別名、生薬名等を記載した）。なお、以下の具体例において、「誘導体」には形成可能なエステルや塩が含まれる。又、二種以上の薬効を有するものについては、各薬効剤の具体例として重複して例示した。
【００１６】
アルコールとしては、必須成分と重複しない範囲で、溶解、清涼感、防腐、保湿等の目的で、エチルアルコール等の一価アルコール又は多価アルコールを用いることができる。
【００１７】
油剤は、使用性、使用感を良くするものとして、その由来、性状は問わず使用することができる。例えば流動パラフィン、スクワラン、トリグリセライド油、エステル油、ロウ類、脂肪酸類、高級アルコール、シリコン油、フッ素系油、各種ワックス等である。
【００１８】
界面活性剤は、油剤等の乳化や可溶化等の為に用いられ、陰イオン性、陽イオン性、非イオン性及び両性の活性剤を用いることができる。
【００１９】
増粘剤としては、必須成分と重複しない範囲で、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、寒天、キサンタンガム、デキストリン脂肪酸エステル、有機変性粘土鉱物等、化学合成品又は天然物由来に関わらず用いることが可能である。又、これらの成分を系の粘度調整だけでなく、ゲル化、保湿、皮膜形成等の為等に用いることもできる。
【００２０】
粉体としては、形状や粒子の大きさ、多孔性の有無、結晶構造等を問わず、使用性や使用感を良くする為に、複合化や表面処理を行なったものでもよい。タルク、マイカ、セリサイト、無水ケイ酸等の無機粉体、ナイロンパウダー等の有機粉体、魚鱗箔、オキシ塩化ビスマス等のパール顔料、酸化鉄、カーボンブラック、群青等の無機顔料、タール色素及びそのレーキ、天然色素等が用途に応じて用いられる。
【００２１】
系中の成分の品質劣化を防ぐ為に、ＥＤＴＡ等のキレート剤、乳酸−乳酸ナトリウム等のバッファーによるｐＨ調整剤を用いることもできる。
【００２２】
抗菌剤及び殺菌剤としては、ニキビ等を予防、改善し、シミ等の色素沈着を予防・改善する目的で、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル、パラクロルメタクレゾール、塩化ベンザルコニウム、フェノキシエタノール、イソプロピルメチルフェノール等が用いられる。
【００２３】
抗炎症剤としては、イオウ及びその誘導体、イラクサ抽出物、ウコン抽出物、ニワトコ抽出物、ガマ（ホオウ）抽出物、ヨモギ抽出物等が挙げられる。抗炎症剤を配合することより、炎症に起因するシミ等の色素沈着を予防・改善する等皮膚に対する優れた薬効を示す皮膚外用剤が得られる。
【００２４】
血行促進剤は、皮膚の血流を促すことによって、シミ等の色素沈着を予防・改善する等皮膚に対する優れた薬効を示す目的で用いられ、トウガラシチンキ、γ−オリザノール等が挙げられ、酵素としてはリパーゼ、パパイン等が挙げられる。これらを配合することにより、シミ等の色素沈着を予防・改善する等皮膚に対するより優れた薬効を示す皮膚外用剤が得られる。
【００２５】
美白剤は、メラニンの生成を抑制して、肌のくすみ、シミ、ソバカス又は老人性色素斑及び肝斑等の色素沈着の予防及び改善、肌の透明感を改善する目的で用いられる。例としては、ビタミンＣ及びその誘導体（ジパルミチン酸−Ｌ−アスコルビルやテトライソパルミチン酸−Ｌ−アスコルビル等のＬ−アスコルビン酸アルキルエステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル等）、システイン及びその誘導体、ハイドロキノン及びその誘導体、微生物醗酵代謝産物、メロスリア抽出物、コガネバナ（オウゴン）抽出物、海藻抽出物（コンブ、マコンブ、ワカメ、ヒジキ、ヒバマタ、スジメ、トロロコンブ、カジメ、ツルアラメ、チガイソ、ホンダワラ、ジャイアントケルプ等の褐藻類；テングサ、オオキリンサイ、キリンサイ、ツノマタ、スギノリ、ウスバノリ、アサクサノリ、マツノリ、トサカマツ、フノリ、オゴノリ、カイメンソウ、イギス、エゴノリ等の紅藻類；クロレラ、アオノリ、ドナリエラ、クロロコッカス、アナアオサ、カワノリ、マリモ、シオグサ、カサノリ、フトジュズモ、タマジュズモ、ヒトエグサ、アオミドロ等の緑藻類；スピルリナ等の藍藻類等）エンドウ豆抽出物、コメヌカ抽出物、ブナの芽抽出物、ゴマ油、ブナノキ抽出物、イザヨイバラ抽出物、ウワウルシ流エキス、ノイバラ（エイジツ）抽出物、オレンジ抽出物、キイチゴ抽出物、コーヒー抽出物、コメ抽出物、サンザシ抽出物、シラユリ抽出物、クワ（ソウハクヒ）抽出物、ホップ抽出物、モッカ（ボケ）抽出物、茶抽出物（烏龍茶、紅茶、緑茶等）、霊芝抽出物、大豆抽出物、糖蜜抽出物、サンペンズ（カワラケツメイ）抽出物、マイカイカ（マイカイ、ハマナス）抽出物、羅漢果抽出物、アスパラガス抽出物等が挙げられる。（尚、括弧内は、植物の別名、生薬名等を記載した。）
【００２６】
細胞賦活剤としては、ビタミンＡ及びその誘導体（パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール等のレチノール及びその誘導体；デヒドロレチナール等のレチナール及びその誘導体等）、ビタミンＣ及びその誘導体（ジパルミチン酸−Ｌ−アスコルビルやテトライソパルミチン酸−Ｌ−アスコルビル等のＬ−アスコルビン酸アルキルエステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル等）、ビタミンＢ及びその誘導体（チアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩、リボフラビン、酢酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、ピリドキシンジオクタノエート、フラビンアデニンジヌクレオチド、シアノコバラミン、葉酸類、ニコチン酸アミドやニコチン酸ベンジル等のニコチン酸類、コリン類等）、リボ核酸及びその塩、デオキシリボ核酸及びその塩、α−及びγ−リノレン酸、キサンチン及びその誘導体（カフェイン等）、アミノ酸及びその誘導体（セリン、グルタミン酸、テアニン、ヒドロキシプロリン、ピロリドンカルボン酸等）、ドコサヘキサエン酸及びその誘導体、エイコサペンタエン酸及びその誘導体、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、アーモンド抽出物、アスパラガス抽出物、アンズ（キョウニン）抽出物、イチョウ抽出物、キハダ（オウバク）抽出物、オオムギ（バクガ）抽出物、キュウリ抽出物、シイタケ抽出物、スギナ抽出物、センブリ抽出物、大豆抽出物、ナツメ（タイソウ）抽出物、ツボクサ抽出物、トウガラシ抽出物、トウキンセンカ抽出物、ニンニク抽出物、ニンジン抽出物、ヒノキチオール、ブクリョウ抽出物、ブナノキ抽出物、ブナの芽抽出物、モモ抽出物、ユーカリ抽出物、ユリ抽出物、レタス抽出物、レモン抽出物、ローズマリー（マンネンロウ）抽出物、麦芽根抽出物、動物由来抽出物（イカスミ等軟体動物抽出物、貝殻抽出物、貝肉抽出物、魚肉抽出物、鶏冠抽出物、ローヤルゼリー、シルクプロテイン及びその分解物、胎盤抽出物、血清除蛋白抽出物、ラクトフェリン又はその分解物等）、酵母抽出物、微生物醗酵代謝産物（乳酸菌、ビフィズス菌等由来）、霊芝抽出物等が挙げられる。なお、抽出物の具体例においては、括弧内は植物の別名、生薬名等を示す。
【００２７】
抗酸化剤としては、ビタミンＡ及びその誘導体（パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール等のレチノール及びその誘導体、デヒドロレチナール等のレチナール及びその誘導体等）、クエルセチン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンＢ及びその誘導体（チアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩、リボフラビン、酢酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、ピリドキシンジオクタノエート、フラビンアデニンジヌクレオチド、シアノコバラミン、葉酸類、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸類、コリン類等）、ビタミンＣ及びその誘導体（ジパルミチン酸−Ｌ−アスコルビルやテトライソパルミチン酸−Ｌ−アスコルビル等のＬ−アスコルビン酸アルキルエステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル等）、ビタミンＤ及びその誘導体（エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ジヒドロキシスタナール等）、ルチン、チオタウリン、タウリン、ハイドロキノン及びその誘導体、ヒスチジン、カテキン及びその誘導体、グルタチオン及びその誘導体、没食子酸及びその誘導体、コレステロール及びその誘導体、スーパーオキサイドディスムターゼ、マンニトール、キュウリ抽出物、ゲンチアナ（リンドウ）抽出物、ゲンノショウコ抽出物、サンザシ抽出物、イチョウ抽出物、コガネバナ（オウゴン）抽出物、ニンジン抽出物、マイカイカ（マイカイ、ハマナス）抽出物、サンペンズ（カワラケツメイ）抽出物、トルメンチラ抽出物、パセリ抽出物ボタン（ボタンピ）抽出物、モッカ（ボケ）抽出物、メリッサ抽出物、ヤシャジツ（ヤシャ）抽出物、ローズマリー（マンネンロウ）抽出物、レタス抽出物、茶抽出物（烏龍茶、紅茶、緑茶等）、微生物醗酵代謝産物、海藻抽出物、霊芝抽出物、卵殻膜抽出物、胎盤抽出物、羅漢果抽出物等が挙げられる。なお、抽出物の具体例においては、括弧内は植物の別名、生薬名等を示す。
【００２８】
保湿剤としては、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、タンパク質、その誘導体及びその加水分解物並びにそれらの塩（コラーゲン、エラスチン、ケラチン等）、ムコ多糖及びその誘導体（ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸等）、アミノ酸及びその誘導体（ヒスチジン、セリン、グリシン、テアニン、アスパラギン酸、アルギニン、ピロリドンカルボン酸等）、糖類（ソルビトール、エリスリトール、トレハロース、イノシトール、グルコース、キシリトール、蔗糖及びその誘導体、デキストリン及びその誘導体、ハチミツ等）、Ｄ−パンテノール及びその誘導体、糖脂質、セラミド、温泉水、アマチャ抽出物、アーモンド抽出物、アシタバ抽出物、アボカド抽出物、アルテア抽出物、アルニカ抽出物、アロエ抽出物、ウスベニアオイ抽出物、コガネバナ（オウゴン）抽出物、オウレン抽出物、オトギリソウ抽出物、オドリコソウ抽出物、オノニス抽出物、カラスムギ抽出物、キイチゴ抽出物、スイカズラ（キンギンカ）抽出物、クインスシード（マルメロ）抽出物、クチナシ抽出物、クマザサ抽出物、グレープフルーツ抽出物、クレソン抽出物、ゲンチアナ（リンドウ）抽出物、ゲンノショウコ抽出物、ゴボウ抽出物、サボテン抽出物、サボンソウ抽出物、サルビア（セージ）抽出物、サンザシ抽出物、ジオウ抽出物、シソ抽出物、シモツケ抽出物、ショウガ抽出物、ショウブ抽出物、シラカバ抽出物、ハッカ（ペパーミント、ミドリハッカ、スペアミント等）抽出物、ゼニアオイ（ウスベニタチアオイ）抽出物、センキュウ抽出物、クワ（ソウハクヒ）抽出物、タチジャコウソウ（タイム）抽出物、ツバキ抽出物、トウチュウカソウ抽出物、ドクダミ抽出物、トルメンチラ抽出物、パセリ抽出物、ハマメリス（ウイッチヘーゼル）抽出物、バラ抽出物、ヒノキ抽出物、ヒマワリ抽出物、フキタンポポ抽出物、ブッチャーズブルーム抽出物、プルーン（スモモ）抽出物、ヘチマ抽出物、ボダイジュ抽出物、ボタン（ボタンピ）抽出物、ホップ抽出物、マツ抽出物、マロニエ抽出物、ムクロジ抽出物、ムチン、メリッサ抽出物、ヤグルマソウ抽出物、ユリ抽出物、ライム抽出物、ラベンダー抽出物、リンゴ抽出物、リンドウ（リュウタン）抽出物、リン脂質及びその誘導体（大豆、卵黄等由来）、レンゲソウ抽出物、ワレモコウ（ジユ）抽出物、茶（烏龍茶、緑茶、紅茶等）抽出物、尿素、羅漢果抽出物、海藻抽出物（コンブ、マコンブ、ワカメ、ヒジキ、ヒバマタ、スジメ、トロロコンブ、カジメ、ツルアラメ、チガイソ、ホンダワラ、ジャイアントケルプ等の褐藻類；テングサ、オオキリンサイ、キリンサイ、ツノマタ、スギノリ、ウスバノリ、アサクサノリ、マツノリ、トサカマツ、フノリ、オゴノリ、カイメンソウ、イギス、エゴノリ等の紅藻類；クロレラ、アオノリ、ドナリエラ、クロロコッカス、アナアオサ、カワノリ、マリモ、シオグサ、カサノリ、フトジュズモ、タマジュズモ、ヒトエグサ、アオミドロ等の緑藻類；スピルリナ等の藍藻類等）等が挙げられる。
更に、皮膚表面のシーリングによる保湿（エモリエント）剤として、ホホバ油、メドゥホーム油、ボラージ（ルリジサ）油等が挙げられる。
なお、抽出物の具体例においては、括弧内は植物の別名、生薬名等を示す。
【００２９】
紫外線防止剤としては、パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、オキシベンゾン及びその誘導体（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウム等）、酸化チタン、微粒子酸化チタン、酸化亜鉛及び微粒子酸化亜鉛等が挙げられる。特に酸化チタンや酸化亜鉛等の無機粉体は、微粒子のものを用いるとより高い効果が発揮される。
【００３０】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
【００３１】
製造例１ カンゾウ抽出物の製造
カンゾウ（Glycyrrhiza glabra L）について、根茎１００ｇに、５０ｖｏｌ％含水エチルアルコールを１Ｌ加え、室温又は加温して１日間抽出を行なった。その後濾過し、得られた濾液から溶媒を留去して乾固し、固形分であるカンゾウの５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物を得た。得られた固形分重量は１０．２ｇであった。
【００３２】
製造例２ ヨクイニン（ハトムギ）抽出物の製造
ヨクイニン（Coix lachryma-jobi L.）について、種子１００ｇに、５０ｖｏｌ％含水エチルアルコールを１Ｌ加え、室温又は加温して１日間抽出を行なった。その後濾過し、得られた濾液から溶媒を留去して乾固し、固形分であるヨクイニンの５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物を得た。得られた固形分重量は９．９ｇであった。
【００３３】
製造例３ センプクカ抽出物の製造
センプクカ（Inula japonica Thunb.）について、頭花１００ｇに、５０ｖｏｌ％含水エチルアルコールを１Ｌ加え、室温又は加温して１日間抽出を行なった。その後濾過し、得られた濾液から溶媒を留去して乾固し、固形分であるセンプクカの５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物を得た。得られた固形分重量は１０．８ｇであった。
【００３４】
製造例４ ブドウ抽出物抽出物の製造
ブドウ（Vitis vinifera L.）について、種子１００ｇに、５０ｖｏｌ％含水エチルアルコールを１Ｌ加え、室温又は加温して１日間抽出を行なった。その後濾過し、得られた濾液から溶媒を留去して乾固し、固形分であるブドウの５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物を得た。得られた固形分重量は１０．４ｇであった。
【００３５】
製造例５ ユキノシタ抽出物抽出物の製造
ユキノシタ（Saxifraga stolonifera Meerb.）について、全草１００ｇに、５０ｖｏｌ％含水エチルアルコールを１Ｌ加え、室温又は加温して１日間抽出を行なった。その後濾過し、得られた濾液から溶媒を留去して乾固し、固形分であるユキノシタの５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物を得た。得られた固形分重量は１０．５ｇであった。
【００３６】
製造例６ コンフリー（ヒレハリソウ）抽出物抽出物の製造
コンフリー（Symphytum officinale L.）について、葉１００ｇに、５０ｖｏｌ％含水エチルアルコールを１Ｌ加え、室温又は加温して１日間抽出を行なった。その後濾過し、得られた濾液から溶媒を留去して乾固し、固形分であるコンフリーの５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物を得た。得られた固形分重量は１１．２ｇであった。
【００３７】
製造例７ ツキミソウ抽出物抽出物の製造
ツキミソウ（Oenothera biennis）について、種子１００ｇに、５０ｖｏｌ％含水エチルアルコールを１Ｌ加え、室温又は加温して１日間抽出を行なった。その後濾過し、得られた濾液から溶媒を留去して乾固し、固形分であるツキミソウの５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物を得た。得られた固形分重量は８．８ｇであった。
【００３８】
試験例１ 紫外線照射後のメラノサイト増殖抑制試験
褐色モルモット（Ａ−１系）（雄、７週齢、１群６匹）の背部を剃毛し、デルマレイ社製ＵＶ照射装置を用いて、２ＭＥＤ相当（具体的な照射量０．６Ｊ/cm2）のＵＶＡ＋Ｂを照射した。ＵＶ照射直後より、２８日目まで背部皮膚に製造例１〜７の各抽出物の３％溶液（溶媒は５０％エチルアルコール水溶液）を１００μＬずつ１日２回塗布した。コントロールには溶媒の５０％エチルアルコール水溶液を用いた。また、比較品として市販のアスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム（ＶＣ−ＰＭＧ）の３％溶液（溶媒は５０％エチルアルコール水溶液）を用いた。ＵＶ照射２９日目に背部皮膚を採取し、２Ｎ NaBr溶液中で３７℃、２時間インキュベートすることにより表皮シートを作成した後、０．１％Ｌ−ドーパ溶液中で、３７℃、３時間インキュベートすることによりドーパ染色を行なった。ドーパ染色によって陽性となったメラノサイト（ドーパ陽性メラノサイト）の数を光学顕微鏡の２００倍の倍率で各標本あたり１０視野カウントし、平均の細胞数をその標本のドーパ陽性メラノサイト数とした。
【００３９】
これらの試験結果を表１に示した。ＵＶ照射によりコントロール群ではドーパ陽性メラノサイト数がＵＶ未照射群の約４倍に増加した。このとき、製造例１〜７の各抽出物の３％溶液を塗布した群では、ＵＶ照射によるメラノサイト増殖の抑制作用が認められた。一方、比較品のＶＣ−ＰＭＧの３％溶液を塗布した群では、製造例１〜７の各抽出物の３％溶液を塗布した群と比べると、メラノサイト増殖抑制作用が同等かまたは劣っていた。
【００４０】
【表１】
【００４１】
試験例２ 紫外線照射後のメラノサイト増殖抑制試験（安定性）
また、本発明に係る製造例１〜７の各抽出物の３％溶液と比較品のＶＣ−ＰＭＧの３％溶液を４０℃で１ヶ月間保存した後、実施例１と同様にドーパ陽性メラノサイト数を求めた。
【００４２】
これらの試験結果を表２に示した。本発明の製造例１〜７の各抽出物の３％溶液を４０℃で１ヶ月間保存した場合には、実施例１と同様のＵＶ照射によるメラノサイト増殖の抑制作用が認められたのに対し、比較品のＶＣ−ＰＭＧの３％溶液を４０℃で１ヶ月間保存した場合では、メラノサイト増殖の抑制作用が認められず、コントロール群と同様にメラノサイトの増殖が認められた。
【００４３】
【表２】
【００４４】
下記表３及び表４に示す組成の各クリームを以下の製法により各々調製した。
成分（１）〜（６）及び（２４）〜（２５）、（２８）を混合し、加熱して７０℃に維持した混合物に、７０℃に維持した成分（３３）の一部を加えて乳化した。この乳化物に、（３３）の残渣に溶解した成分（７）〜（２３）、（２６）〜（２７）、（２９）〜（３２）を加えた後、冷却してクリームを得た。
【００４５】
【表３】
【００４６】
【表４】
【００４７】
＊１ 丸善製薬社製
＊２ 伊那食品社製
＊３ ＳＩＬＡＢ社製
＊４ 日本デルモンテ社製
＊５ 香英興業社製
＊６ ティー・シー・ファルマ社製
＊７ 稲畑香料社製
＊８ ナカライテスク社製
＊９ イタノ冷凍社製
＊１０ 日本精化社製
＊１１ 日本サーファクタント社製
＊１２ 日光ケミカルズ社製
【００４８】
試験例３ 紫外線照射後のメラノサイト増殖抑制試験
褐色モルモット（Ａ−１系）（雄、７週齢、１群６匹）の背部を剃毛し、デルマレイ社製UV照射装置を用いて、２ＭＥＤ相当（具体的な照射量０．６Ｊ/cm2）のＵＶＡ＋Ｂを照射した。ＵＶ照射直後より、２８日目まで背部皮膚に実施例３に記載の本発明のクリーム１〜２２及び比較例１（従来のクリーム）を１００μＬずつ１日２回塗布した。このとき、クリーム未塗布のものをコントロールとした。ＵＶ照射２９日目に背部皮膚を採取し、実施例１と同様にドーパ陽性メラノサイト数を求めた。
【００４９】
これらの試験結果を表５に示した。ＵＶ照射によりコントロール群ではドーパ陽性メラノサイト数がＵＶ未照射群の約４倍に増加した。このとき、本発明に係るクリーム１〜２３を塗布した群では、ＵＶ照射によるメラノサイト増殖の抑制作用が認められた。一方、比較品１（従来のクリーム）を塗布した群では、メラノサイト増殖の抑制作用が認められず、コントロール群と同様にメラノサイトの増殖が認められた。また、ＶＣ−ＰＭＧを配合した比較品２よりも優れたメラノサイト増殖抑制能を有していた。
【００５０】
【表５】
【００５１】
試験例４ 培養細胞におけるメラノサイト増殖抑制試験
Ｔ−７５フラスコに５ng/ml EGFと５０μg/ml BPEを添加したＭＣＤＢ１５３（ＳＦＭ）培地を適量とり、正常ヒトケラチノサイトを播種した。播種２４時間後に培地をＰＢＳ（−）に交換し、ＵＶＢ（５０ｍＪ/ｃｍ2）を照射後、直ちにＰＢＳ（−）を元の培地と交換した。４８時間後に再度同様の操作を行い、ＵＶＢ（５０ｍＪ/ｃｍ2）を照射した。この間ケラチノサイトは３７℃、二酸化炭素濃度５ｖｏｌ％中にて、トータル４日間培養した。シャーレに１ng/ml bFGF及び５μg/ml インシュリンなどの添加因子を加えたＭＣＤＢ１５３（ＭＧＭ）培地を適量とり、正常ヒトメラノサイトを播種した。播種２４時間後に培地の半分を除き、ＵＶ照射し培養したケラチノサイトの培養上清を１０倍に濃縮した一部と製造例１〜７より得られたカンゾウ抽出物、ヨクイニン抽出物、センプクカ抽出物、ブドウ抽出物、ユキノシタ抽出物、コンフリー抽出物、ツキミソウ抽出物の５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物の各々を、最終濃度（μｇ／ｍＬ）が表５に示す濃度になるように検体調製液を添加し混和した。播種４８時間後にメラノサイトを回収し、コールターカウンターにて細胞数を測定した。また、比較例として既にメラノサイト増殖抑制作用を有することが知られている市販のアスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム（ＶＣ-ＰＭＧ）についても同様の試験を行った。これらの結果を表６に示した。
【００５２】
【表６】
【００５３】
表６の結果から明らかなように、ＵＶ照射し培養したケラチノサイトの培養上清を添加することによりコントロールではメラノサイト数が未添加の約１．５倍に増加した。このとき、本発明品の製造例１〜７より得られたカンゾウ抽出物、ヨクイニン抽出物、センプクカ抽出物、ブドウ抽出物、ユキノシタ抽出物、コンフリー抽出物、ツキミソウ抽出物の５０ｖｏｌ％含水エチルアルコール抽出物の各々を添加したメラノサイトでは、ケラチノサイトの培養上清添加によるメラノサイト増殖の抑制作用が認められた。一方、比較例としてＶＣ-ＰＭＧを添加したメラノサイトでは、メラノサイト増殖の抑制作用がほとんど認められなかった。
【００５４】
（実施例１：化粧水）
下記成分（１）〜（７）を混合溶解した溶液と、下記成分（８）〜（１１）を混合溶解した溶液とを混合して均一にし、化粧水を得た。
（成分） （％）
（１）グリセリン １０．０
（２）１，３−ブチレングリコール ６．０
（３）イブキトラノオ抽出物＊１ ０．５
（４）グリチルリチン酸ジカリウム＊２ １．０
（５）クエン酸 ０．１
（６）クエン酸ナトリウム ０．３
（７）精製水 残量
（８）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０Ｅ．Ｏ．） ０．５
（９）エチルアルコール ８．０
（１０）防腐剤 適量
（１１）香料 適量
＊１ 香栄興業社製
＊２ 丸善製薬社製
【００５５】
（実施例２：乳液）
下記成分（１３）〜（１７）を加熱混合し、７０℃に維持した混合物に、下記成分（１）〜（１２）を加熱混合し、７０℃に維持した混合物を加えて混合し、均一に乳化した。この乳化物を冷却後、成分（１８）〜（２３）を加え、均一に混合して乳液を得た。
【００５６】
（実施例３：パック）
下記成分（１）〜（６）を混合し、７０℃に加熱して溶解した溶液に、下記成分（７）及び（８）を混合して溶解した溶液を加えて、混合した。この混合液を冷却した後、成分（９）〜（１１）を均一に分散して、パックを得た。
（成分） （％）
（１）ポリビニルアルコール １５．０
（２）無水ケイ酸 ０．５
（３）ポリエチレングリコール ０．５
（４）ポリオキシプロピレンメチルグルコシド ５．０
（５）グリセリン ５．０
（６）精製水 残量
（７）エチルアルコール １０．０
（８）防腐剤 適量
（９）センプクカ抽出物＊１ ０．００００１
（１０）カンゾウ抽出物＊２ ０．００００１
（１１）香料 適量
＊１ 製造例３で製造したもの
＊２ 製造例１で製造したもの
【００５７】
（実施例４：日焼け止め乳液）
下記成分（１）〜（１２）を混合分散した混合物に、下記成分（１３）〜（１６）を混合溶解した溶液を添加して、均一に乳化した。この乳化物に、成分（１７）及び（１８）を添加して日焼け止め乳液を得た。
（成分） （％）
（１）ポリオキシアルキレン変性オルガノポリシロキサン １．０
（２）ジメチルポリシロキサン ５．０
（３）オクタメチルシクロテトラシロキサン ２０．０
（４）イソノナン酸イソトリデシル ５．０
（５）パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル ５．０
（６）防腐剤 適量
（７）香料 適量
（８）微粒子酸化チタン １０．０
（９）微粒子酸化亜鉛 １０．０
（１０）酸化ジルコニウム ５．０
（１１）ポリスチレン末 ３．０
（１２）トリメチルシロキシケイ酸 ０．５
（１３）ジプロピレングリコール ３．０
（１４）エチルアルコール １０．０
（１５）精製水 残量
（１６）食塩 ０．２
（１７）ユキノシタ抽出物＊１ ０．００１
（１８）海藻抽出物＊２ ３．０
＊１ 製造例５で製造したもの
＊２ フィリップロックレイ社製
【００５８】
（実施例５：リキッドファンデーション）
下記成分（１）〜（７）を加熱し混合溶解した溶液に、成分（１３）〜（１８）を加え、均一に混合し、７０℃に維持した。この混合物を、下記成分（８）〜（１２）を均一に溶解し、７０℃に維持した混合物に添加して、均一に乳化した。この乳化物を、冷却後、成分（１９）〜（２２）を添加してリキッドファンデーションを得た。
（成分） （％）
（１）ジペンタエリトリット脂肪酸エステル ２．０
（２）流動パラフィン ５．０
（３）ステアリン酸 ２．０
（４）セタノール １．０
（５）自己乳化型モノステアリン酸グリセリル １．０
（６）パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル ８．０
（７）防腐剤 適量
（８）グリセリン ５．０
（９）トリエタノールアミン １．０
（１０）カルボキシメチルセルロース ０．２
（１１）ベントナイト ０．５
（１２）精製水 残量
（１３）酸化チタン ６．０
（１４）微粒子酸化チタン ２．０
（１５）微粒子酸化亜鉛 ５．０
（１６）マイカ ２．０
（１７）タルク ４．０
（１８）着色顔料 ４．０
（１９）インチンコウ抽出物の精製水抽出物＊１ ５．０
（２０）マンニトール＊２ ０．５
（２１）ニコチン酸アミド＊３ ０．５
（２２）香料 適量
＊１ 丸善製薬社製
＊２ シグマ社製
＊３ シグマ社製
【００５９】
（実施例６：油性ファンデーション）
下記成分（１）〜（７）及び（１３）〜（１７）を８０℃で加熱溶解した溶液に、成分（８）〜（１２）を加えて均一に混合し、冷却固化して油性ファンデーションを得た。
（成分） （％）
（１）キャンデリラワックス ４．０
（２）パラフィンワックス ５．０
（３）ワセリン ５．０
（４）メチルポリシロキサン １５．０
（５）スクワラン ２５．０
（６）トリイソステアリン酸ジグリセリル 残量
（７）有機変性ベントナイト ３．０
（８）グリセリン ０．５
（９）酸化チタン １０．０
（１０）セリサイト ５．０
（１１）ナイロンパウダー ５．０
（１２）着色顔料 適量
（１３）アルキル変性カルボキシビニルポリマー ０．５
（１４）メロスリア抽出物のエチルアルコール抽出物＊１ ０．０２
（１５）酢酸ｄｌ−α−トコフェロール＊２ ０．１
（１６）グリチルレチン酸ステアリル＊１ ０．１
（１７）香料 適量
＊１ 丸善製薬社製
＊２ エーザイ社製
【００６０】
実施例１〜６についても上述同様に、メラノサイト増殖抑制作用並びに安定性が認められた。
【００６１】
【発明の効果】
以上説明した様に、グラブリジン、グラブレン、リクイリチン、イソリクイリチン及びこれらを含有するカンゾウ抽出物、ヨクイニン（ハトムギ）抽出物、センプクカ抽出物、ブドウ抽出物、ユキノシタ抽出物、コンフリー（ヒレハリソウ）抽出物、ツキミソウ抽出物、ブラックカラント（カシス）抽出物、ネオアガロビオース、エゾウコギ（ゴカヒ）抽出物、サイシン抽出物、コムギ抽出物、トマト抽出物、甜茶抽出物、イブキトラノオ抽出物、ケイケットウ抽出物、カミツレ抽出物、ホウセンカ抽出物、クララ（クジン）抽出物、シャクヤク抽出物、トウキ抽出物、紅景天抽出物、アルブチン、インチンコウ抽出物、カロチノイド、ビタミンE及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、リノール酸及びその誘導体、リノール酸を含有する植物油を有効成分として含有するメラノサイト増殖抑制剤は、メラノサイトの増殖抑制効果に優れ、且つ、経時的にその効果が失活することなく、保存安定性も良好なものであった。
さらに、本発明のメラノサイト増殖効果剤を含有する皮膚外用剤は、シミ等の色素沈着に対し高い予防・改善効果を発揮し、日焼けや加齢等による肌のシミ等の色素沈着の予防・改善に有効なものであった。
従って、本発明の皮膚外用剤は、メラノサイトの増殖抑制を目的とする皮膚外用剤として有利に利用することができるものである。
Claims (3)
- グラブリジン、グラブレン、リクイリチン、イソリクイリチン及びこれらを含有するカンゾウ抽出物、ヨクイニン（ハトムギ）抽出物、センプクカ抽出物、ブドウ抽出物、ブラックカラント（カシス）抽出物、ネオアガロビオース、エゾウコギ（ゴカヒ）抽出物、サイシン抽出物、カロチノイド、ビタミンＥ及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、ツキミソウ抽出物、コムギ抽出物、トマト抽出物、甜茶抽出物、コンフリー（ヒレハリソウ）抽出物、イブキトラノオ抽出物、ケイケットウ抽出物、カミツレ抽出物、ホウセンカ抽出物、リノール酸及びその誘導体、リノール酸を含有する植物油、キウイ抽出物、クララ（クジン）抽出物、シャクヤク抽出物、トウキ抽出物、ユキノシタ抽出物、紅景天抽出物、アルブチン、インチンコウ抽出物から選ばれる一種又は二種以上を含有することを特徴とするメラノサイト増殖抑制剤。
- カロチノイドがカロチン、リコピン、アスタキサンチン、ビタミンＥ及びその誘導体が、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ビタミンＥグルコシド、ビタミンＥマルトシド、グリチルリチン酸の誘導体が、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルレチン酸の誘導体がグリチルレチン酸ステアリル、リノール酸の誘導体が、リノール酸ｄｌ−α−トコフェロール、リノール酸エチル、リノール酸を含有する植物油がエゴマ油、ハトムギ油、ブドウ種子油、キウイ種子油であることを特徴とする請求項１記載のメラノサイト増殖抑制剤。
- 請求項１又は２に記載のメラノサイト増殖抑制剤を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
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