JP2004189711A - Use of meloxicam in combination with antiplatelet for treatment of acute coronary syndrome and related condition - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method of treatment or prevention of acute coronary syndrome or related conditions or a method of reducing the risk of cardiovascular events. <P>SOLUTION: In this invention, a therapeutically or prophylactically effective amount of meloxicam, which is a non-steroidal anti-inflammatory agent, is combined with a therapeutically and prophylactically effective amount of an antiplatelet agent and the combination is administered to a patient in need of such treatment. Thus, this invention also provides a pharmaceutical composition comprising meloxicam and an antiplatelet agent and its use. Particularly, the antiplatelet agents are selected from the group consisting of glycoprotein (Gp) IIb/IIIa receptor antagonist, clopidogrel ticlopidin, dipyridamole, cilostazol and acetylsalicylic acid. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO&NCIPI

Description

【０００１】
（発明の属する技術分野）
本発明は、COX-2選択的NSAIDメロキシカムおよび抗血小板薬の有効量をそのような治療が必要な個人に同時投与することを含む、急性冠動脈症候群(ACS)および関連病態の治療または防止の方法、もしくは心臓血管系事象、例えば再発性狭心症、経皮冠動脈血行再建、バイパス移植および心臓血管系の死亡などのリスクを低下する方法、該方法における同時、個別または逐次使用のための組合せ調製物のようなメロキシカムおよび抗血小板薬を含有する適当な医薬組成物、ならびに抗血小板薬と併用した場合に、ACSおよび関連病態の治療および防止のため、もしくは心臓血管系事象のリスクを低下するための医薬組成物製造のためのメロキシカムの使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
メロキシカム (4-ヒドロキシ-2-メチル-N-(5-メチル-2-チアゾリル)-2H-1,2-ベンゾチアジン-3-カルボキシアミド-1,1-ジオキシド)は、NSAID (非ステロイド系抗炎症薬)に属し、かつ欧州特許出願第EP-A-0 002 482号に開示されている。
活性物質が放出されかつ迅速に吸収されるメロキシカムの経口投与用固形医薬調製物(国際公開公報第99/49867号)、更には経口投与用シロップ処方(国際公開公報第99/49845号)、および高度に濃縮された安定溶液(国際公開公報第01/97813号)がこれまでに開示されている。
作用機序に関して、メロキシカムは、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)およびオキシドレダクターゼ阻害薬であることがわかっている。
しかし、ACSの治療および防止のためのメロキシカムの使用は明らかにも示されてもいない。
【０００３】
NSAID(非ステロイド系抗炎症薬)は、例えば、リウマチ様関節炎のような炎症、疼痛および発熱の治療に広範に使用されている化合物の種類である。アセチルサリチル酸(ASA)および他のNSAID類は、シクロオキシゲナーゼ(COX)酵素を非選択的に阻害し、これによるプロスタグランジン合成のブロックを介してそれらの薬学的作用を発揮することはよく認められている(Nature、231:232-235 (1971))。COX酵素にはふたつの種類があり、いわゆるCOX-1およびCOX-2である。COX-1は、胃、腎および血小板を含む多くの組織において構成的に発現されるのに対し、COX-2は炎症部位でのみ発現される(Gastroenterol.、111:445-454 (1996))。COX-1に由来したプロスタグランジンは、胃粘膜の完全性の維持を含む、多くの生理的作用に寄与している。胃腸管毒性の低下または除去は、COX-2-選択性または特異性でさえあるようなNSAID開発の動機であった。
【０００４】
ASAは、その抗血小板作用のために100年以上利用されているが、依然急性冠動脈症候群(ACS)の治療に関するCOX阻害薬群内の照合薬物であり、およびその有効性がよく証明されている(Br. Med. J.、308:81-106 (1994))。ASAは、不安定狭心症または非Q波急性心筋梗塞(MI)の患者において効果があることが示されており、これはMIの発生、心臓血管系の原因による死亡および致命的でない再梗塞の発生を有意に低下する。ACSを投与されている患者において心臓血管系の死亡、MIおよび脳卒中の合併発症率が25％低下したことが示された(N. Engl. J. Med.、309:396-403 (1983)；Lancet 1990：827-30；N. Engl. J. Med.、313:1369-1375 (1985)；N. Engl. J. Med.、319:1105-1111 (1988)；Lancet 1988：349-360)。
【０００５】
最近COX-2阻害薬は、心臓血管系事象を増大することが報告されたが、これには更なる研究が必要とされる(泌尿器科腫瘍学セミナー(Seminars in Urologic Oncology)、2001年11月、19(4): 294-305)。第一世代のCOX-2阻害薬を使った研究は、ロフェコキシブで治療された関節炎患者は、ナプロキセンで治療された患者と比べて心臓発作のリスクが5倍高いことを明らかにしている(N. Engl. J. Med.、284: 1247-1255 (2000))。従ってASAのような非選択的NSAIDであるナプロキセンは、ロフェコキシブのような選択的COX-2阻害薬とは対称的に、心臓保護作用を発揮するように見える。
【０００６】
不可逆的COX-1阻害薬であり、内皮細胞COX-2発現に対しごくわずかな阻害活性を示すトリフルサルは、不安定狭心症および急性MIの治療においてASAの有効な代替品であることが報告されている(European Heart Journal Supplements、(2001) 3 (補遺I)、123-130)。
更にASAは、虚血後の心臓の機能障害を悪化するが、より選択的COX-2阻害薬であるメロキシカムおよびSC 58125はそうではないことが報告されている(Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology、363(2):233-240 (2001))。ウサギにおいて、COX-2の阻害が、虚血が誘発した急性機能障害を増悪することも報告されている(British Journal of Pharmacology、135(6):1540-1546 (2002))。
【０００７】
国際公開公報第99/45913号は、治療的有効量のCOX-2選択的阻害薬と組合せた治療的有効量の抗血小板薬の患者への投与を含む、急性冠動脈症候群および関連病態のための、併用療法および予防法を開示している。この抗血小板薬は、糖タンパク質IIb/IIIa受容体アンタゴニスト、クロピドグレル、チクロピジン、 ジピリダモールまたはASAであることができ、糖タンパク質IIb/IIIa受容体アンタゴニストが好ましい。更に一連の特異的COX-2選択的阻害薬が開示されている_[RR1]。この方法は同じく、他の抗凝固薬(例えば、ヘパリンのようなトロンビン阻害薬、ワーファリンのようなXa因子阻害薬)、および血栓溶解薬(例えば、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノーゲンアクチベーター)との併用において有用であることも開示されている。この適応は、急性冠動脈虚血症候群、特に狭心症または初発性および続発性Q-波心筋梗塞、更には血栓症、血栓性塞栓症、血栓性閉塞症および再閉塞症、再発狭窄症、一過性虚血発作および初発性または続発性脳卒中を含むことが特定されている。
【０００８】
現在、COX-2選択的NSAIDメロキシカムと抗血小板薬との併用が、任意にヘパリン療法のような標準の抗血栓療法と共に、メロキシカムの抗炎症作用を介して作用する心臓保護作用に加え、心臓血管系事象のリスクに関する追加的恩恵を提供することがわかっている。例えば、ST-分節上昇を伴わない急性冠動脈症候群の患者におけるメロキシカムのアスピリンおよびヘパリンとの併用療法は、再発性狭心症、心筋梗塞および血管死または心筋梗塞、死亡および冠動脈血行再建手法の三重エンドポイントを60％減少することがわかり、これはACS患者の治療に特に適していることが示されている。
【０００９】
(発明の簡単な概要)
所定の患者についての治療を最適化するために、ACS(ST分節上昇を伴う／伴わない)を治療および防止する、加えて心臓血管系事象のリスクのある患者におけるリスクを低下するための、更なる代替治療方式および改善が明らかに必要である。
従って本発明の目的は、有効量のメロキシカムおよび有効量の抗血小板薬をこのような治療が必要な患者に投与することを含む、ACS(ST分節上昇を伴う／伴わない)および関連病態の治療および防止ならびに心臓血管系事象のリスクのある患者のリスク低下の方法を提供することである。
【００１０】
第二の本発明の目的は、ACSおよび関連病態の治療および防止ならびに心臓血管系事象のリスクのある患者のリスク低下における同時、個別または逐次使用のための、メロキシカムおよび抗血小板薬を含有する、組合せ調製物または部品キットとして、医薬組成物を提供することである。
第三の本発明の目的は、ACSおよび関連病態の治療および防止ならびに心臓血管系事象のリスクのある患者のリスク低下における同時、個別または逐次使用のための、メロキシカムおよび抗血小板薬を含有する、組合せ調製物または部品キットとしての医薬組成物の製造のためのメロキシカムの使用である。
【００１１】
(発明の詳細な説明)
本発明は、第一の局面から見て、メロキシカムの治療的または予防的有効量を治療的または予防的有効量の抗血小板薬と組合せて哺乳類、およびより特定するとヒト患者へ投与することを含む、ACSまたは関連病態を治療し、それらの発生のリスクを防止または低下する、もしくは心臓血管系事象のリスクを低下する新規方法を提供する。従って、この治療は、そのような治療が必要な患者の血管壁における血小板凝集の阻害および炎症の阻害を基本的には使用する。C-反応性タンパク質のような炎症マーカーは、原発性急性冠動脈症候群の診断値であるので、血管壁の炎症は、不安定狭心症および心筋梗塞の発生病理に影響を及ぼすことがわかっている(N. Engl. J. Med.、347:1557-1565 (2002))。
【００１２】
本発明の方法は、好ましくは、入院が必要とされる急性病態に罹患している高リスクの患者において、例えば低分子量ヘパリンまたは未分画ヘパリンの投与を含む標準のヘパリン療法、もしくは五糖類、キシメラガトラン、メラガトラン、ヒルジン、ヒルログ、アルガトロバン、レピルジンまたはビバリルジン、更にはワーファリンまたはアセノクマロールのような経口抗凝血薬の投与を標準の抗血栓療法に加えるか、もしくは血栓溶解療法(例えば、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノーゲンアクチベーターおよび関連化合物)後に適用することができる。
【００１３】
急性病態には罹患していないが急性冠動脈症候群(ACS)、関連病態または心臓血管系事象の発症リスクのある患者においては、前述の標準抗血栓療法を伴わずに本発明の方法が適用されることが好ましい。
適応症「ACSまたは関連病態」とは、非限定的な様式で、不安定狭心症、ST-分節上昇を伴わない心筋梗塞(UA/NSTEMI)、ST-分節上昇を伴う心筋梗塞(STEMI)、末梢動脈の閉塞または再閉塞、頭蓋外に原因がある脳血栓性塞栓症、一過性虚血発作および初発性または続発性脳卒中を含む、 急性冠動脈虚血症候群を含むと理解されるべきである。
【００１４】
「心臓血管系事象」の表現は、非限定的な様式で、再発性狭心症、経皮冠動脈血行再建、バイパス移植、心臓血管系の死亡、冠動脈血栓性閉塞症、および皮下冠動脈血行再建および冠動脈バイパス移植後の再閉塞または再狭窄を含むと理解されるべきである。
本発明の方法に関する好ましい適応症は、不安定狭心症、ST-分節上昇を伴わない心筋梗塞(UA/NSTEMI)およびST-分節上昇を伴う心筋梗塞(STEMI)を含む急性冠動脈虚血症候群、ならびに再発性狭心症、経皮冠動脈血行再建、バイパス移植および心臓血管系の死亡から選択された心臓血管系事象のリスクの低下である。
【００１５】
本発明の方法内において、メロキシカムおよび抗血小板薬は、同時に一緒にまたは個別に交互に、すなわち逐次的に投与することができる。有益な作用は、各有効薬物について目標の血漿レベル濃度が実質的に同時に維持される場合に達成されることが好ましい。
【００１６】
「急性冠動脈虚血」は、血液供給の、例えば動脈狭窄のような機械的閉塞に起因した局所的貧血を意味する。この状態は、心筋虚血と称され、通常冠動脈疾患の結果である心筋への不適切な血液循環を特徴としている。心筋の虚血は、前胸部から左肩へおよび下腕へ放散することが多い胸部疼痛により証明され(狭心症)、かつ冠動脈疾患により引き起される。虚血は更に、心筋梗塞を含み、これは冠動脈閉塞の結果である。本願明細書において使用される用語「心筋梗塞」は、特に記さない限りは、不安定狭心症およびST-分節上昇を伴わない心筋梗塞(UA/NSTEMI)の両方に加えST-分節上昇を伴う心筋梗塞(STEMI)を含むことが意図されている。
「脳血管虚血事象」は、脳への血液供給の低下に関し、かつ初発性または続発性血栓性脳卒中、または一過性虚血性発作を含むが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
「治療的有効量」は、獣医師、医師または他の医療従事者が求める組織、器官系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き起すであろう薬物または医薬品の量を意味する。
「予防的有効量」は、獣医師、医師または他の医療従事者が求める組織、器官系、動物またはヒトにおいて防止されることが求められている生物学的または医学的事象の発生リスクを防止または低下する薬物または医薬品の量を意味する。
ACSまたは関連病態の発生の「リスク低下」とは、病態発症のリスクのある患者において発生のリスクを低下することを意味する。病態発症のリスクのある患者は、心疾患の既往歴のあるもの、その病態発生の遺伝的素因のあるもの、糖尿病、高脂血症、高血圧および喫煙者を含む。
【００１８】
指示された作用のために使用される場合、メロキシカムの経口用量は、体重1kg当り1日に約0.001mg(mg/kg/日)〜約50mg/kg/日、好ましくは0.005〜30mg/kg/日、最も好ましくは0.05〜10mg/kg/日の範囲である。経口使用または坐薬に適した錠剤、カプセル剤または懸濁剤(シロップ剤)処方は、メロキシカムを2.5mg〜30mg、好ましくは5mg〜20mg、最も好ましくは7.5mg〜15mg、例えば2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mgまたは30mg含有する。市販されているメロキシカム処方のいずれかを、本発明の方法において使用することができる。Rote Liste(登録商標)2002、Editio Cantor Verlag Aulendorf、独国を参照とすることができる。経口投与は、単回量もしくは1日に2、3、4、5または6回の分割量であることができる。１日１回の投与量が好ましい。
メロキシカムは、1日に約10〜20mgの静脈内投与量でボーラス投与することもでき、好ましいボーラス静脈内投与量は1日約15mgである。
非経口投与のために、メロキシカムは、緩徐な静脈内注入として24時間かけて、用量0.1〜0.4mg/kg体重、好ましくは0.2〜0.3mg/kg体重で投与することができる。
【００１９】
本発明における使用に適した抗血小板薬は、糖タンパク質(GP)IIb/IIIa受容体アンタゴニスト、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾールおよびASAを含む。
ここで本発明の全ての局面に関して用語「抗血小板薬」は、血小板凝集阻害活性を有する化合物の、医薬として許容できる塩、エステルおよび水和物を含む溶媒和型全てに加え、プロドラッグ型を含むことが意図されている。1個または複数の不斉中心を有する化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーであることができ、このような異性体型およびそれらの混合物は全て本発明の範囲に含まれる。多形相を形成している抗血小板薬の結晶型は、本発明に含まれることが意図されている。
【００２０】
GP IIb/IIIa受容体アンタゴニストは、IIb/IIIa血小板受容体部位へのフィブリノーゲンの結合を阻害し、これにより血小板凝集を阻害する。適当なGP IIb/IIIa受容体アンタゴニストは、国際公開公報第99/45913号、22頁35行目から27頁5行目に開示されており、これは本願明細書に参照として組入れられている。適当なGP IIb/IIIa受容体アンタゴニストは、DMP 754、シブラフィバン、キセモロフィバン(xemlofiban)、フラダフィバンおよびオルボフィバンである。
本発明における使用に適した好ましい抗血小板薬は、クロピドグレル、ジピリダモールおよびASAから選択される。特にASAが好ましい。市販のクロピドグレル、ジピリダモール、シロスタゾールおよびASAの処方のいずれかを、本発明の方法において使用することができる。Rote Liste(登録商標)、2002年、Editio Cantor Verlag Aulendorf、独国、および「医家向け医薬品便覧(PDR)」第56版、2002年を参照とすることができる。
【００２１】
指示された作用のために使用されるGP IIb/IIIa受容体アンタゴニストの経口用量は、1日に体重1kg当り約0.001mg(mg/kg/日)〜約50mg/kg/日であり、好ましくは0.005〜20mg/kg/日、最も好ましくは0.005〜10mg/kg/日の範囲である。適当な経口錠剤およびカプセル剤は、GP IIb/IIIa受容体アンタゴニストを0.1mg〜5g、好ましくは0.5mg〜2g、最も好ましくは0.5mg〜1mg、例えば0.5mg、1mg、5mg、10mg、150mg、250mgまたは500mg含有する。経口投与は、単回量もしくは1日に2、3または4回の分割量であることができる。１日１回の投与量が好ましい。
【００２２】
経静脈的に、GP IIb/IIIa受容体アンタゴニストの最も好ましい用量は、投与期間中は血漿レベル濃度0.1ng/ml〜1μg/mlを達成するために、定量注入の間は約0.5μg〜約5mg/kg/分の範囲である。
クロピドグレルは、1日量約25 mg〜500mg、好ましくは75〜375mg、および最も好ましくは75〜150mgで経口投与することができる。例えば、処方または投与単位は、クロピドグレル25mg、50mg、75mg、150mg、250mgまたは500mgを含有する。経口投与は、単回量もしくは1日に2、3または4回の分割量であることができる。1日1回の投与量が好ましい。
チクロピジンは、1日量約50mg〜1000mg、好ましくは100〜750mg、および最も好ましくは200〜500mgで経口投与することができる。例えば、処方または投与単位は、チクロピジン50mg、100mg、200mg、250mgまたは500mgを含有する。経口投与は、単回量もしくは1日に2、3または4回の分割量であることができる。1日1回の投与量が好ましい。
【００２３】
シロスタゾールは、1日量約50mg〜500mg、好ましくは100〜300mg、および最も好ましくは150〜250mgで経口投与することができる。例えば、処方または投与単位は、シロスタゾール50mg、100mg、200mg、250mgまたは500mgを含有する。経口投与は、単回量もしくは1日に2、3または4回の分割量であることができる。1日1回の投与量が好ましい。
ジピリダモールは、1日量約25〜500mg、好ましくは75〜375mg、最も好ましくは75〜150mgで経口投与することができる。長期治療について、25mgの徐放型投与量またはいずれか他の即時放出処方で1日3または4回などで、反復用量を投与するという利点がある。例えば、処方または投与単位は、ジピリダモール25mg、50mg、75mg、150mg、250mgまたは500mgを含有する。経口投与は、単回量もしくは1日に2、3または4回の分割量であることができる。1日1回の投与量が好ましい。
【００２４】
非経口投与については、ジピリダモールは、用量0.5〜5mg/kg体重、好ましくは1〜3.5mg/kg体重で、24時間、緩徐な静脈内注入(0.2mg/分よりも早くはない)で投与することができる。
指示された作用についてのASAの経口用量は、一般に約10mg〜約325mg/日の範囲である。例えば、処方または投与単位は、ASA 10mg、20mg、50mg、75mg、80mg、100mg、150mg、250mgまたは325mgを含む。
本発明の治療法と組合せることができる標準ヘパリン療法は、低分子量ヘパリン(LMWH)、未分画ヘパリン(UFH)、ヒルジン、ヒルログ、アルガトロバン、メラガトラン、レピルジンまたはビバリルジンの投与を含み、例えば皮下LMWH(例えば、ナドロパリン87IU/kgBIDまたはエノキサパリン1mg/kgBID)、または静脈内UFHが初回ボーラスとして5000IUが、それに続き1000IU/時の7日間連続注入により投与される。活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)を用い、静脈内UFHを受け取っている患者における抗凝固の程度を評価することができる。患者は、初日には12時間毎に、その後は24時間毎に試験することができる。APTT は、45〜87秒の範囲(正常値30±5秒)に維持されなければならない。
【００２５】
第二の局面から見て、本発明は、ACSまたは関連病態の発生リスクを防止または低下する、もしくは心臓血管系事象のリスクを低下するような、治療的または予防的有効量のメロキシカムおよび治療的または予防的有効量の抗血小板薬を含有する医薬組成物を提供する。本医薬組合せは、同時使用のための医薬剤形(dosage formulation)中にメロキシカムおよび抗血小板薬の両方を含有する単独の医薬剤形、更には同時、個別または逐次使用のために、ある医薬剤形中にメロキシカムおよび別の医薬剤形中に抗血小板薬を含有する組合せ調製物または部品キットを含む。
例えば部品キットの態様は、メロキシカムの経口剤形およびASAの経口剤形であることができる。このキットの包装は、様々な方法でデザインしかつ製造することができる。好ましい例は、同じブリスターカードに並んだメロキシカム錠剤およびASA錠剤の列を含むブリスター包装であり、これら２種の錠剤の各々が独自のブリスターバブル(blister bubble)内にあり、使用者に伝達されるカード上には「1日に錠剤「一組」を服用すること」というカレンダーまたは同種の刻印を伴っているものである。
【００２６】
投与について、活性化合物は、例えばコーンスターチ、乳糖、ブドウ糖、微晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、または固形脂肪のような脂肪物質、もしくは通常のガレヌス調製物において適当なそれらの混合物などのような、当該技術分野において公知の1種または複数の通常の不活性担体および／または希釈剤と共に、単純錠剤またはコート錠、トローチ剤、硬質または軟質カプセル剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤、注射可能な液剤、アンプル剤、水性または油性懸濁剤、乳剤、液剤または坐剤として、処方することができる。
市販されているメロキシカム処方のいずれかを、本発明の医薬組成物において使用することができる。Rote Liste(登録商標)2002年、Editio Cantor Verlag Aulendorf、独国を参照することができる。経口使用または坐剤のための適当な錠剤、カプセル剤または懸濁剤(シロップ剤)処方は、メロキシカムを2.5mg〜30mg、好ましくは5mg〜20mg、最も好ましくは7.5mg〜15mg、例えば2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mgまたは30mg含有する。
【００２７】
抗血小板薬としてのGP IIb/IIIa受容体アンタゴニストは、活性化合物を0.1mg〜5g、好ましくは0.5mg〜2g、最も好ましくは0.5mg〜1mg、例えば0.5mg、1mg、5mg、10mg、150mg、250mgまたは500mg含有する経口錠剤またはカプセル剤において使用することができる。適当なGP IIb/IIIa受容体アンタゴニストを含有する錠剤および静脈内処方は、国際公開公報第99/45913号に実施例１および２に開示されている。
市販されているクロピドグレル、ジピリダモール、シロスタゾールおよびASAの処方のいずれかを、本発明の医薬組成物において使用することができる。Rote Liste(登録商標)、2002年、Editio Cantor Verlag Aulendorf、独国、および「医家向け医薬品便覧(PDR)」第56版、2002年を参照とすることができる。
【００２８】
抗血小板薬としてのクロピドグレルは、例えば活性化合物25mg、50mg、75mg、150mg、250mgまたは500mgを含有する経口錠剤またはカプセル剤において使用することができる。
抗血小板薬としてのチクロピジンは、例えば活性化合物50mg、100mg、200mg、250mgまたは500mgを含有する経口錠剤またはカプセル剤において使用することができる。
抗血小板薬としてのシロスタゾールは、例えば活性化合物50mg、100mg、200mg、250mgまたは500mgを含有する経口錠剤またはカプセル剤において使用することができる。
【００２９】
抗血小板薬としてのジピリダモールは、例えば活性化合物25mg、50mg、75mg、150mg、250mgまたは500mgを含有する経口錠剤またはカプセル剤において使用することができる。
抗血小板薬としてのASAは、例えば活性化合物10mg、20mg、50mg、75mg、80mg、100mg、150mg、250mgまたは325mgを含有する経口錠剤またはカプセル剤において使用することができる。
【００３０】
第三の局面から見て、本発明は、ACSまたは関連病態を治療する、もしくはACSまたは関連病態の発生リスクを防止または低下する、もしくは心臓血管系事象のリスクを低下するような医薬組成物の製造のための、メロキシカムの抗血小板薬と組合せた使用を提供する。
抗血小板薬およびそれらの好ましい態様、適応症およびそれらの好ましい態様、更には医薬組成物は、先の本発明の第一および第二の局面において言及されている。本発明の全ての局面において最も好ましいのは、メロキシカムのASAとの組合せである。
【００３１】
本発明の組成物および方法は、血栓および血栓性塞栓の形成を治療し、そのリスクを防止または低下し、かつその結果血栓性閉塞症および再閉塞症を治療し、そのリスクを防止または低下するために使用することができる。これらは、末梢動脈の手術(動脈移植、頸動脈血管内膜切除術)、ならびに動脈および器官の操作および／または血小板と動脈表面の相互作用が血小板凝集につながり、かつ血栓または血栓性塞栓を形成する可能性があるような心臓血管系手術において有用である。例えばこの併用療法を、アテローマ切除術、血管形成術、冠動脈バイパス手技または心臓弁交換などの緊急(acute)介入後の、血小板血栓症、血栓性塞栓症および再閉塞症の発生のリスクを防止または低下するために使用することができる。同じくこの併用療法を、血栓溶解療法の期間またはその後の血小板血栓症、血栓性塞栓症および再閉塞の発生のリスクを防止または低下するために使用することができる。血管はアテローム動脈硬化症の病態生理学的過程において慢性的に損傷し続けるので、アテローム動脈硬化症患者は、閉塞性血栓形成のリスクを防止または低下するために、当該併用療法で治療することもできる。当該併用療法は、末梢血管疾患の臨床徴候である間欠性跛行を治療し、そのリスクを防止または低下するために使用することができる。
【００３２】
当該併用療法は、そのような事象のリスクのあるものにおいて初発性または続発性心筋梗塞を治療し、そのリスクを防止または低下するため、更には再狭窄のリスクのあるものにおいて再狭窄のリスクを防止または低下するために使用することができる。加えて、当該併用療法を、急性脳血管虚血事象(例えば、初発性または続発性血栓性脳卒中、または一過性虚血発作)を治療し、その発生のリスクを防止または低下するために使用することができる。一般に当該併用療法は、抗血小板療法、または血小板凝集の阻害が必要である限りは使用することができる。
【００３３】
実施例１：
ST- 分節上昇を伴わない急性冠動脈症候群 (ACS) におけるメロキシカム／ ASA 組合せの効力評価
背景：ST-分節上昇を伴わないACS患者は、ヘパリン、アスピリンおよび他の抗血小板薬の使用にもかかわらず、心臓血管系血栓性事象のリスクを持ち続ける。標準の抗血栓性ヘパリン療法を受けているACS患者において、メロキシカムおよびASAの組合せが、ASA単独よりも優れているかどうかが試験された。
【００３４】
要約：オープンラベル無作為化プロスペクティブ単盲検パイロット試験において、ST-分節上昇を伴わない急性冠動脈症候群の患者を、冠動脈集中治療室に入院中に、アスピリンおよびヘパリン治療群(n=60)またはアスピリン、ヘパリンおよびメロキシカム群(n=60)に無作為化した。その後患者には、アスピリンまたはアスピリン＋メロキシカムを30日間投与した。冠動脈集中治療室入院中に、再発性狭心症、心筋梗塞、または死亡の一次結果変数は、メロキシカムを受け取っている患者において有意に低下した(15.0％、対、38.3％、P=0.007)。二次複合変数(冠動脈血行再建手技、心筋梗塞、および死亡)も、メロキシカム-治療した患者において有意に低下した(10.0％、対、26.7％、P=0.034)。90日目に、一次エンドポイントは、メロキシカム群において有意に低い状態であり続け(21.7％、対、48.3％、P=0.004)、かつ二次エンドポイントについて(13.3％、対、33.3％、P=0.015)、ならびに血管再建単独の必要性についても同じであった(11.7％、対、30.0％、P=0.025)。メロキシカム治療に関連した有害な合併症は認められなかった。
【００３５】
方法：
ST-分節上昇を伴わないACS患者においてメロキシカムを使用するオープンラベル無作為化プロスペクティブ単盲検パイロット試験を行った。患者はCentro de Salud及びCentro Modelo de Cardiologia(ツクマン、アルゼンチン)を介して募集した。組入れ基準は、ST-分節下降(≧0.5mm)に関連した先の24時間以内の胸部痛、および虚血のECG証拠にまたは先に報告された冠動脈疾患のいずれかであった。除外基準は、急性心筋梗塞に一致する持続性のST-分節上昇およびクレアチンキナーゼMBアイソエンザイム(CK-MB)レベルの増加、先の6ヶ月以内の血行再建手技、悪性疾患、妊娠、腎または肝疾患、抗凝固療法、抗炎症薬による治療を受けていること、本治験薬との禁忌である。患者を、アスピリン＋ヘパリン(n=60)またはアスピリン、ヘパリン、およびメロキシカム(n=60)を受け取るように無作為化した。有効治療群は、無作為化直後に静脈内投与されたメロキシカム15mg、その後1日1回15mg の経口投与を入院期間中受け取り、30日後に退院した。両群共、30日間アスピリンを受け取った。この投与量は、治療担当医の指示で100〜300mg/日の範囲であった。CK-MBレベルは無作為化前に測定した。追加のアッセイを、胸部痛のエピソード後行い、急性MIの診断を確認した。患者は全員、皮下LMWH(ナドロパリン 87IU/kgBIDまたはエノキサパリン 1mg/kgBIDのいずれか)または初回ボーラス5000IU、その後1000IU/時で7日間または退院時まで連続注入として投与される静脈内UFHを受け取った。活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)を用い、静脈内未分画ヘパリンを受け取った患者における抗凝固の程度を評価した。患者は、初日は12時間毎におよびそれ以後は24時間毎に試験した。APTTは、45〜87秒の範囲(正常値30±5秒)に維持された。
【００３６】
試験のエンドポイント
一次結果変数は、CCU入院時および経過観察90日後の再発性狭心症、MIまたは死亡の複合であった。追加の二次複合変数は、以下により決定した：MI、死亡、および全ての血管再建手技(経皮経管冠動脈形成[PTCA]または冠動脈大動脈移植術[CABG])。一次および二次結果変数の各成分も個別に記録した。Degnerらの論文(Drugs Today、34(補遺A):1-22(1998))によると、メロキシカム15mgのボーラス静脈内投与後の C_maxは3.0mg/Lでありおよびt_maxは0.05時間であった。これらの図は、メロキシカムの静脈内投与は、即時に抗炎症作用を生じ、かつ無作為化後の全ての事象は、エンドポイントとみなされるということを予想していた。心臓カテーテル法は、治療担当医の指示により行ったが、通常再発性狭心症またはMI後の緊急のPTCAおよびCABGのみ、エンドポイントとみなした。血行再建手技は、内科的治療に対し難治性である胸部痛の再発後、適応であった。CCU入院時および退院後、患者は全員、治療の割付について知らされていない治験担当医による臨床事象の検査を受けた。患者は、直ちにあらゆる事象を試験担当者に報告するように指導を受けている。MIの診断基準は、ECGの変化およびCK-MBの少なくとも2倍の上昇を伴う20分間以上持続する胸部痛であった。再発性狭心症は、内科的療法(アスピリン、ヘパリン、ニトログリセリンおよびβ-ブロッカー)に対し難治性であるECG変化を伴う胸部痛の再発と定義した。
【００３７】
統計解析
定量変数分布の性質を、シャピロ-ウィルク検定により評価した。2治療群間の差異は、分布の性質に従い、スチューデントt検定(独立標本)またはマン-ホイトニー検定により評価した。未分画ヘパリン投与後の活性化部分トロンボプラスチン時間に関する差異は、要因のひとつの反復測定による、二元ANOVAモデルにより評価した(スチューデント・ニューマン-クルーズ事後検定)。定量変数間の単変量相関は、χ²(イエーツの修正)およびスピアマンの順位相関により評価した。
【００３８】
相対危険率(RR)およびそれらの95％CIを得た。RR低下(RRR)は1−RRとして定義し、百分率で表した。絶対危険率低下(ARR)は、対照患者における危険率−処置患者における危険率間の差異として計算し、百分率で表した。重ロジスティック回帰モデルを用い、先の単変数解析における90日目の事象に関連した変数の予測値を決定した。使用したソフトウェアは、CSS/ Statistics 3.1 (StatSoft社)およびEPI INFO 6 v.6.04, 1996であった。
【００３９】
結果
合計120名の患者を無作為化した。患者60名はメロキシカムをアスピリンおよびヘパリンと共に受け取り、ならびに対照群の患者60名はヘパリンおよびアスピリンのみを受け取った。これら2群の患者のベースライン時の臨床的特徴には、有意差はなかった(表１)。メロキシカム群(患者31名、51.7％)よりも対照群(患者37名、61.7％)において男性患者が多く、かつ平均CCU入院は対照群の方が長かったが(4.4±1.6、対、4.35±1.14日)、これらの差異に有意性はなかった。
【００４０】
【表１】表１：患者のベースライン時の臨床特性

値はとくに記さない限りn(%)である。
* 禁煙＞12ヶ月以前より
【００４１】
【表２】表２. 未分画ヘパリン後の活性化部分トロンボプラスチン時間

Meloxは、メロキシカム群を示す。nは、未分画ヘパリンで治療された患者数である。
*対照およびメロキシカム群、P＜0.05 (ANOVA)
【００４２】
メロキシカム群の患者10名および対照群の患者24名が、LMWH治療を受けた。他の患者は、UFHを受けた。メロキシカム群において、患者10名がナドロパリンで治療を受けた。対照群において、患者22名がナドロパリンを受け取り、および2名がエノキサパリンを受け取った。未分画ヘパリンのAPTTを治療範囲内(45〜87秒)に維持する能力を表２に示した。最初の24時間以内に、対照群の UFHを受けたものの 56.9％、およびメロキシカム群の67.7％が治療的範囲内のAPTTを有し、ならびに各々、9.8％および6.5％が治療範囲を上回るAPTTを有した。対照およびメロキシカム群の患者の、各々、33％および26％(P=0.618)が、最初の24時間に治療的APTTレベル以下であった。初日以降、両群の患者の＜5％が治療的範囲を下回り、かつ4日目までに患者全員が治療的範囲内またはこれを上回った。
【００４３】
一次結果変数
CCU 期間内の効力の結果
再発性狭心症の発生率は、メロキシカム-処置群の方が対照群と比べて有意に低かった(患者60名中9名、15.0％、対、患者60名中21名、35％；P=0.02)。これは、RRRの57.1％(95％CI、14-79)に相当している(表３)。メロキシカムを受け取った患者において血行再建手技の必要性が低下する傾向があったが、これは統計学的有意性に達していなかった(P=0.055)。メロキシカム群(患者9名；15％)において対照群(患者23名；38.3％)と比べ、より少ない複合事象(再発性狭心症、MI、および死亡)が生じていた。この差異は統計学的に有意であり(P=0.007)、かつRRR 60.8％(95％CI、23-80)に相当していた。冠動脈血行再建手技(PTCAまたはCABG)、MI、および死亡の複合結果は、メロキシカム群患者6名(10％)および対照群患者16名(26.7％)において生じた。この差異も統計学的に有意であり(P=0.034)、RRR 62.5％(95％CI、11-84)であった。対照群患者8名およびメロキシカム群3名については、治療を入院中に中断した。中止の理由は、対照群患者5名およびメロキシカム群2名についてはエンドポイントの発生であった。各群1名については同意からの離脱であり、かつ対照群に割当てられた患者2名においては、退院のために治療を中断した。
【００４４】
90 日目の効力結果
入院期間中に認められたメロキシカム治療群および対照群の間の差異は、経過観察期間も継続した。90日の経過観察期間中の再発性狭心症の累積頻度は、メロキシカム群(患者12名；20％)の方が対照群(患者26名；43.3％)と比べて低かった。この差異は、統計学的に有意であり(P=0.011)、かつRRR 53.8％(95％CI、17- 74)に相当していた(表４)。有意に少ないメロキシカム群の患者が、冠動脈血行再建を必要とした(患者7名、11.7％、対、患者18名、30％；P=0.025、RRR 61％、95％CI、14-82)。再発性狭心症、MI、および死亡の累積複合エンドポイントは、メロキシカム群の患者13名(21.7％)および対照群の患者29名(48.3％)において生じた。この差異は、統計学的に有意(P=0.004)であり、かつメロキシカム群についてRRR 55.1％(95％CI、22-74)に関連していた。冠動脈血行再建手技、MI、および死亡の二次結果変数の累積頻度は、メロキシカム群(患者8名；13.3％)において対照群(患者20名；33.3％)と比べ有意に低く(P=0.015)、かつRRR 60.1％(95％CI、16-81)に相当していた(表４)。
【００４５】
【表３】表３. 入院期間の結果

*χ²検定
+経皮血管再建およびバイパス移植の両方を受けた患者1名。患者1名につきただ1事象のみを考慮した。
【００４６】
【表４】表４. 90日間の経過観察時の結果

*χ²検定
+経皮血管再建およびバイパス移植の両方を受けた患者1名。患者1名につきただ1事象のみを考慮した。
【００４７】
【表５】表５. 事象と治療群の間の多変数相関

ロジスティック回帰(最大尤度)。χ²＝22.36；df:4,P=0.0002。
【００４８】
経時的傾向
無作為化の48時間以内に、一次結果変数は、メロキシカム群の患者1.7％および対照群の患者6.7％が達した(P=0.361)。30日目に、これらの割合は、メロキシカム-治療患者において有意に低かった(20.0％、対、46.7％；P=0.004)。追加の二次結果変数は、30日目にメロキシカム群の11.7％に対し対照群は31.7％であった(P=0.015)。単変量スピアマンの順位相関は、90日の経過観察期間中の事象および高血圧(rS=0.24、P=0.007)、高コレステロール血症(rS=0.20、P=0.024)、糖尿病(rS=0.26、P=0.004)、および治療群(rS=-0.28、P=0.002)の間の有意な相関を示した。多変量解析(表５)においては、高血圧、糖尿病および治療群のみが、90日の経過観察期間中の事象と有意な関係があった。
【００４９】
安全性
出血性の合併症、副作用または不耐性は、本試験経過を通じ全ての患者において認められなかった。これは、メロキシカムの抗炎症投与量よりも3〜10倍高い用法による全身の薬理学的評価において、中枢神経系、心臓血管系／肺、腎、骨格筋、または自律神経系を損なう証拠はないという事実(Degnerら、Drugs Today、34(補遺A):1-22(1998))に一致している。
【００５０】
考察
事象数の初期の有意な低下が、CCU期間に認められ、これは90日の経過観察期間を通じて維持された。対照群およびメロキシカム群の間の有意差は、再発性胸部痛の割合の差異に起因しており、RRR 57.1％、絶対危険率低下(ARR)20％であり、およびCCU期間の心筋血行再建手技の必要性が低下した(RRR 60.8％；ARR 15％)。再発性狭心症におけるARRは、30日の治療期間に3.3％改善した。90日間の経過観察時に、この差異は各群において報告された1名の追加死亡例においてのみ維持された。[0001]
(Technical field to which the invention belongs)
The present invention provides a method of treating or preventing acute coronary syndrome (ACS) and related conditions, comprising co-administering an effective amount of a COX-2 selective NSAID meloxicam and an antiplatelet agent to an individual in need of such treatment. Or a method of reducing the risk of cardiovascular events such as recurrent angina, percutaneous coronary revascularization, bypass transplantation and death of cardiovascular system, combination preparation for simultaneous, separate or sequential use in said method A suitable pharmaceutical composition containing meloxicam and an antiplatelet agent, such as a product, and for treating and preventing ACS and related conditions or reducing the risk of a cardiovascular event when used in combination with an antiplatelet agent Of meloxicam for the manufacture of a pharmaceutical composition of the invention.
[0002]
(Background of the Invention)
Meloxicam (4-hydroxy-2-methyl-N- (5-methyl-2-thiazolyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide) is an NSAID (nonsteroidal anti-inflammatory And disclosed in European patent application EP-A-0 002 482.
A solid pharmaceutical preparation for oral administration of meloxicam in which the active substance is released and rapidly absorbed (WO 99/49867), and also a syrup formulation for oral administration (WO 99/49845), and Highly concentrated stable solutions (WO 01/97813) have been previously disclosed.
With regard to mechanism of action, meloxicam has been found to be a cyclooxygenase-2 (COX-2) and oxidoreductase inhibitor.
However, the use of meloxicam for the treatment and prevention of ACS has not been shown or shown.
[0003]
NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs) are a class of compounds that are widely used to treat inflammation, pain and fever, for example, rheumatoid arthritis. It is well recognized that acetylsalicylic acid (ASA) and other NSAIDs non-selectively inhibit cyclooxygenase (COX) enzymes, thereby exerting their pharmacological effects through blocking prostaglandin synthesis. (Nature, 231: 232-235 (1971)). There are two types of COX enzymes, so-called COX-1 and COX-2. COX-1 is constitutively expressed in many tissues, including the stomach, kidney and platelets, whereas COX-2 is expressed only at sites of inflammation (Gastroenterol., 111: 445-454 (1996)). . Prostaglandins derived from COX-1 contribute to many physiological effects, including the maintenance of gastric mucosal integrity. Reduction or elimination of gastrointestinal tract toxicity has motivated NSAID development to be COX-2-selective or even specific.
[0004]
ASA has been used for more than 100 years for its antiplatelet effect, but is still a reference drug in the COX inhibitor group for the treatment of acute coronary syndrome (ACS), and its efficacy is well proven (Br. Med. J., 308: 81-106 (1994)). ASA has been shown to be effective in patients with unstable angina or non-Q-wave acute myocardial infarction (MI), including the occurrence of MI, death from cardiovascular causes and non-fatal reinfarction Significantly reduces the occurrence of A 25% reduction in the incidence of cardiovascular death, MI and stroke was shown in patients receiving ACS (N. Engl. J. Med., 309: 396-403 (1983); Lancet 1990: 827-30; N. Engl. J. Med., 313: 1369-1375 (1985); N. Engl. J. Med., 319: 1105-1111 (1988); Lancet 1988: 349-360). .
[0005]
Recently, COX-2 inhibitors have been reported to increase cardiovascular events, but require further study (Seminars in Urologic Oncology, November 2001) , 19 (4): 294-305). Studies using first-generation COX-2 inhibitors have shown that arthritis patients treated with rofecoxib are five times more at risk of having a heart attack than patients treated with naproxen (N. Engl. J. Med., 284: 1247-1255 (2000)). Thus, naproxen, a non-selective NSAID such as ASA, appears to exert cardioprotective effects, in contrast to selective COX-2 inhibitors such as rofecoxib.
[0006]
Triflusal, an irreversible COX-1 inhibitor with minimal inhibitory activity on endothelial cell COX-2 expression, is reported to be an effective alternative to ASA in the treatment of unstable angina and acute MI (European Heart Journal Supplements, (2001) 3 (Appendix I), 123-130).
Furthermore, ASA has been reported to exacerbate cardiac dysfunction after ischemia, but not the more selective COX-2 inhibitors meloxicam and SC 58125 (Naunyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology, 363 (2): 233-240 (2001)). It has also been reported that inhibition of COX-2 exacerbates ischemia-induced acute dysfunction in rabbits (British Journal of Pharmacology, 135 (6): 1540-1546 (2002)).
[0007]
WO 99/45913 discloses a method for treating acute coronary syndrome and related conditions, including administering to a patient a therapeutically effective amount of an antiplatelet agent in combination with a therapeutically effective amount of a COX-2 selective inhibitor. Discloses combination therapy and prophylaxis. The antiplatelet agent can be a glycoprotein IIb / IIIa receptor antagonist, clopidogrel, ticlopidine, dipyridamole or ASA, with glycoprotein IIb / IIIa receptor antagonists being preferred. Further series of specific COX-2 selective inhibitors have been disclosed_[RR1]. The method is also compatible with other anticoagulants (e.g., thrombin inhibitors such as heparin, factor Xa inhibitors such as warfarin), and thrombolytics (e.g., streptokinase or tissue plasminogen activator). It is also disclosed that it is useful in combination. The indications include acute coronary ischemic syndrome, especially angina or primary and secondary Q-wave myocardial infarction, as well as thrombosis, thromboembolism, thrombotic and reocclusion, restenosis, It has been identified to include transient ischemic attacks and primary or secondary stroke.
[0008]
At present, the combination of the COX-2 selective NSAID meloxicam with antiplatelet drugs, in addition to standard cardioprotective effects, which work through the anti-inflammatory effects of meloxicam, optionally with standard antithrombotic therapies such as heparin therapy, It has been found to provide additional benefits with regard to the risk of systematic events. For example, combination therapy of meloxicam with aspirin and heparin in patients with acute coronary syndrome without ST-segment elevation has been shown to reduce the risk of recurrent angina, myocardial infarction and vascular death or myocardial infarction, mortality and the triple end of coronary revascularization techniques It was found that the points were reduced by 60%, which has been shown to be particularly suitable for treating ACS patients.
[0009]
(Brief summary of the invention)
Treatment and prevention of ACS (with / without ST segment elevation) to optimize treatment for a given patient, as well as additional measures to reduce risk in patients at risk for cardiovascular events There is a clear need for alternative treatment modalities and improvements.
It is therefore an object of the present invention to treat ACS (with / without ST segment elevation) and related conditions, including administering an effective amount of meloxicam and an effective amount of an antiplatelet agent to a patient in need of such treatment. And methods of preventing and reducing the risk of patients at risk for cardiovascular events.
[0010]
A second object of the present invention comprises meloxicam and an antiplatelet drug for the simultaneous, separate or sequential use in treating and preventing ACS and related conditions and reducing the risk of patients at risk for a cardiovascular event. To provide the pharmaceutical composition as a combined preparation or kit of parts.
A third object of the present invention comprises meloxicam and antiplatelet drugs for the simultaneous, separate or sequential use in treating and preventing ACS and related conditions and reducing the risk of patients at risk for cardiovascular events. Use of meloxicam for the manufacture of a pharmaceutical composition as a combined preparation or kit of parts.
[0011]
(Detailed description of the invention)
The present invention comprises, in view of the first aspect, administering a therapeutically or prophylactically effective amount of meloxicam to a mammal, and more particularly a human patient, in combination with a therapeutically or prophylactically effective amount of an antiplatelet agent. , Treating ACS or related conditions and preventing or reducing the risk of their occurrence, or reducing the risk of cardiovascular events. Thus, this treatment basically uses inhibition of platelet aggregation and inflammation in the vascular wall of the patient in need of such treatment. Inflammation markers, such as C-reactive protein, are diagnostic of primary acute coronary syndrome, so vascular wall inflammation has been shown to affect the pathogenesis of unstable angina and myocardial infarction (N. Engl. J. Med., 347: 1557-1565 (2002)).
[0012]
The method of the invention is preferably performed in high-risk patients suffering from an acute condition requiring hospitalization, such as standard heparin therapy, including administration of low molecular weight or unfractionated heparin, or pentasaccharide, Addition of oral anticoagulants such as ximelagatran, melagatran, hirudin, hirulog, argatroban, lepirudin or bivalirudin, as well as warfarin or asenocoumarol to standard antithrombotic therapy or thrombolytic therapy (e.g., streptokinase Or tissue plasminogen activator and related compounds).
[0013]
In patients who do not suffer from acute conditions but are at risk of developing acute coronary syndrome (ACS), related conditions or cardiovascular events, the methods of the present invention are applied without standard antithrombotic therapy as described above. Is preferred.
Indications `` ACS or related conditions '' include, but are not limited to, unstable angina, myocardial infarction without ST-segment elevation (UA / NSTEMI), myocardial infarction with ST-segment elevation (STEMI) Should be understood to include acute coronary ischemia, including peripheral artery occlusion or reocclusion, extracranial cerebral thromboembolism, transient ischemic attacks and primary or secondary stroke .
[0014]
The expression "cardiovascular event" may be used in a non-limiting manner to describe recurrent angina, percutaneous coronary revascularization, bypass graft, cardiovascular death, coronary thrombotic occlusion, and subcutaneous coronary revascularization and It should be understood to include reocclusion or restenosis after coronary artery bypass grafting.
Preferred indications for the methods of the present invention are unstable coronary artery ischemia syndrome including unstable angina, myocardial infarction without ST-segment elevation (UA / NSTEMI) and myocardial infarction with ST-segment elevation (STEMI), And reduced risk of cardiovascular events selected from recurrent angina, percutaneous coronary revascularization, bypass transplants and cardiovascular death.
[0015]
Within the methods of the present invention, the meloxicam and the antiplatelet agent can be administered simultaneously simultaneously or alternately, ie, sequentially. The beneficial effect is preferably achieved when the target plasma level concentration for each active drug is maintained substantially simultaneously.
[0016]
"Acute coronary ischemia" refers to local anemia due to mechanical obstruction of the blood supply, for example, arterial stenosis. This condition is called myocardial ischemia and is characterized by inappropriate blood circulation to the myocardium, usually as a result of coronary artery disease. Myocardial ischemia is evidenced by chest pain that often dissipates from the anterior chest to the left shoulder and to the lower arm (angina pectoris) and is caused by coronary artery disease. Ischemia also includes myocardial infarction, which is the result of coronary artery occlusion. The term `` myocardial infarction '' as used herein, unless otherwise indicated, involves both unstable angina and myocardial infarction without ST-segment elevation (UA / NSTEMI) plus ST-segment elevation It is intended to include myocardial infarction (STEMI).
A "cerebrovascular ischemic event" relates to a decrease in blood supply to the brain and includes, but is not limited to, a primary or secondary thrombotic stroke, or a transient ischemic stroke.
[0017]
"Therapeutically effective amount" means the amount of a drug or pharmaceutical agent that will cause a biological or medical response in a tissue, organ system, animal or human that is sought by a veterinarian, physician or other healthcare professional. .
A "prophylactically effective amount" prevents the risk of developing a biological or medical event sought to be prevented in a tissue, organ system, animal or human as required by a veterinarian, physician or other healthcare professional Or a decreasing amount of a drug or pharmaceutical.
“Reduced risk” of developing ACS or a related condition means reducing the risk of developing in a patient at risk of developing the condition. Patients at risk for developing the condition include those with a history of heart disease, those genetically predisposed to developing the condition, diabetes, hyperlipidemia, hypertension, and smokers.
[0018]
When used for the indicated effects, oral doses of meloxicam may range from about 0.001 mg / kg body weight per day (mg / kg / day) to about 50 mg / kg / day, preferably 0.005-30 mg / kg / day. Days, most preferably in the range of 0.05 to 10 mg / kg / day. Tablets, capsules or suspension (syrup) formulations suitable for oral use or for suppositories are provided with meloxicam from 2.5 mg to 30 mg, preferably 5 mg to 20 mg, most preferably 7.5 mg to 15 mg, e.g. 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg Contains mg, 10mg, 15mg, 20mg or 30mg. Any of the commercially available meloxicam formulations can be used in the methods of the present invention. See Rote Liste® 2002, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany. Oral administration can be in a single dose or in divided doses of two, three, four, five or six times a day. A once daily dose is preferred.
Meloxicam can also be administered as a bolus at an intravenous dose of about 10-20 mg daily, with a preferred bolus intravenous dose of about 15 mg daily.
For parenteral administration, meloxicam can be administered as a slow intravenous infusion over a 24 hour period at a dose of 0.1-0.4 mg / kg body weight, preferably 0.2-0.3 mg / kg body weight.
[0019]
Antiplatelet agents suitable for use in the present invention include glycoprotein (GP) IIb / IIIa receptor antagonists, clopidogrel, ticlopidine, dipyridamole, cilostazol and ASA.
As used herein, the term "antiplatelet agent" with respect to all aspects of the present invention refers to a prodrug form of a compound having platelet aggregation inhibitory activity, in addition to all solvated forms thereof including pharmaceutically acceptable salts, esters and hydrates. It is intended to include. Compounds having one or more asymmetric centers can be racemates, racemic mixtures and individual diastereomers or enantiomers, and all such isomeric forms and mixtures thereof are within the scope of the invention . Crystal forms of the antiplatelet agents that are forming polymorphs are intended to be included in the present invention.
[0020]
GP IIb / IIIa receptor antagonists inhibit the binding of fibrinogen to IIb / IIIa platelet receptor sites, thereby inhibiting platelet aggregation. Suitable GP IIb / IIIa receptor antagonists are disclosed in WO 99/45913, page 22, line 35 to page 27, line 5, which is incorporated herein by reference. Suitable GP IIb / IIIa receptor antagonists are DMP 754, sibrafiban, xemlofiban, fladafiban and orbofiban.
Preferred antiplatelet agents suitable for use in the present invention are selected from clopidogrel, dipyridamole and ASA. Particularly, ASA is preferable. Any of the commercially available formulations of clopidogrel, dipyridamole, cilostazol and ASA can be used in the methods of the invention. Rote Liste®, 2002, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany, and the “Pharmaceutical Handbook for the Physician (PDR)”, 56th edition, 2002.
[0021]
The oral dose of the GP IIb / IIIa receptor antagonist used for the indicated effect is between about 0.001 mg / kg / day of body weight per day (mg / kg / day) and about 50 mg / kg / day, preferably It ranges from 0.005 to 20 mg / kg / day, most preferably 0.005 to 10 mg / kg / day. Suitable oral tablets and capsules are 0.1 mg to 5 g, preferably 0.5 mg to 2 g, most preferably 0.5 mg to 1 mg, e.g., 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 150 mg, 250 mg of GP IIb / IIIa receptor antagonist. Or contain 500mg. Oral administration can be in a single dose or in divided doses two, three or four times daily. A once daily dose is preferred.
[0022]
Intravenously, the most preferred dose of a GP IIb / IIIa receptor antagonist will range from about 0.5 μg to about 5 mg during metered infusion to achieve a plasma level concentration of 0.1 ng / ml to 1 μg / ml during the administration period. / kg / min.
Clopidogrel can be administered orally in a daily dose of about 25 mg to 500 mg, preferably 75 to 375 mg, and most preferably 75 to 150 mg. For example, a formulation or dosage unit contains 25 mg, 50 mg, 75 mg, 150 mg, 250 mg or 500 mg of clopidogrel. Oral administration can be in a single dose or in divided doses two, three or four times daily. A once daily dose is preferred.
Ticlopidine can be administered orally in a daily dose of about 50 mg to 1000 mg, preferably 100 to 750 mg, and most preferably 200 to 500 mg. For example, a formulation or dosage unit contains 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg or 500 mg of ticlopidine. Oral administration can be in a single dose or in divided doses two, three or four times daily. A once daily dose is preferred.
[0023]
Cilostazol can be administered orally in a daily dose of about 50 mg to 500 mg, preferably 100 to 300 mg, and most preferably 150 to 250 mg. For example, a formulation or dosage unit contains 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg or 500 mg of cilostazol. Oral administration can be in a single dose or in divided doses two, three or four times daily. A once daily dose is preferred.
Dipyridamole can be administered orally in a daily dose of about 25-500 mg, preferably 75-375 mg, most preferably 75-150 mg. For long-term treatment, there is the advantage of administering multiple doses, such as three or four times daily with a sustained release dose of 25 mg or any other immediate release formulation. For example, a formulation or dosage unit contains 25 mg, 50 mg, 75 mg, 150 mg, 250 mg or 500 mg of dipyridamole. Oral administration can be in a single dose or in divided doses two, three or four times daily. A once daily dose is preferred.
[0024]
For parenteral administration, dipyridamole is administered at a dose of 0.5-5 mg / kg body weight, preferably 1-3.5 mg / kg body weight, for 24 hours, by slow intravenous infusion (no earlier than 0.2 mg / min) be able to.
The oral dose of ASA for the indicated effects generally ranges from about 10 mg to about 325 mg / day. For example, a formulation or dosage unit contains 10 mg, 20 mg, 50 mg, 75 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg or 325 mg of ASA.
Standard heparin therapies that can be combined with the treatment methods of the invention include administration of low molecular weight heparin (LMWH), unfractionated heparin (UFH), hirudin, hirulog, argatroban, melagatran, lepirudin or bivalirudin, e.g., subcutaneous LMWH (Eg, nadroparin 87 IU / kg BID or enoxaparin 1 mg / kg BID) or intravenous UFH is administered as a first bolus of 5000 IU followed by a continuous infusion of 1000 IU / hr for 7 days. Activated partial thromboplastin time (APTT) can be used to assess the degree of anticoagulation in patients receiving intravenous UFH. Patients can be tested every 12 hours on the first day and every 24 hours thereafter. APTT must be maintained in the range of 45-87 seconds (normal 30 ± 5 seconds).
[0025]
Viewed from a second aspect, the present invention provides a therapeutically or prophylactically effective amount of meloxicam and a therapeutically effective amount to prevent or reduce the risk of developing ACS or related conditions, or to reduce the risk of a cardiovascular event. Alternatively, there is provided a pharmaceutical composition comprising a prophylactically effective amount of an antiplatelet agent. The pharmaceutical combination may be a single pharmaceutical dosage form containing both meloxicam and an antiplatelet agent in a dosage formulation for simultaneous use, or a pharmaceutical agent for simultaneous, separate or sequential use. A combination preparation or kit of parts containing meloxicam in the form and an antiplatelet agent in another pharmaceutical dosage form.
For example, embodiments of the part kit can be an oral dosage form of meloxicam and an oral dosage form of ASA. The packaging of this kit can be designed and manufactured in various ways. A preferred example is a blister pack containing a row of meloxicam tablets and ASA tablets lined up on the same blister card, each of these two tablets being in its own blister bubble and communicated to the user The card is accompanied by a calendar or similar inscription "Taking a tablet" one set "per day."
[0026]
For administration, the active compounds may be, for example, corn starch, lactose, glucose, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol One or more conventional inert carriers known in the art, such as, for example, stearyl alcohol, carboxymethyl cellulose, or a fatty substance such as solid fat, or a mixture thereof suitable in conventional galenical preparations; and Simple or coated tablets, troches, hard or soft capsules, dispersible powders or granules, syrups or elixirs, injectable solutions, ampoules, aqueous or oily suspensions, together with / or diluents, Emulsions, liquids Or they can be formulated as suppositories.
Any of the commercially available meloxicam formulations can be used in the pharmaceutical compositions of the present invention. Rote Liste® 2002, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany. A suitable tablet, capsule or suspension (syrup) formulation for oral use or for suppositories is 2.5 mg to 30 mg, preferably 5 mg to 20 mg, most preferably 7.5 mg to 15 mg, e.g. 2.5 mg, of meloxicam. Contains 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg or 30 mg.
[0027]
GP IIb / IIIa receptor antagonists as antiplatelet agents may contain from 0.1 mg to 5 g, preferably 0.5 mg to 2 g, most preferably 0.5 mg to 1 mg, e.g. 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 150 mg, 250 mg of active compound Or it can be used in oral tablets or capsules containing 500 mg. Tablets and intravenous formulations containing suitable GP IIb / IIIa receptor antagonists are disclosed in Examples 1 and 2 in WO 99/45913.
Any of the commercially available formulations of clopidogrel, dipyridamole, cilostazol and ASA can be used in the pharmaceutical compositions of the present invention. Rote Liste®, 2002, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany, and the “Pharmaceutical Handbook for the Physician (PDR)”, 56th edition, 2002.
[0028]
Clopidogrel as an antiplatelet agent can be used, for example, in oral tablets or capsules containing 25 mg, 50 mg, 75 mg, 150 mg, 250 mg or 500 mg of the active compound.
Ticlopidine as an antiplatelet agent can be used, for example, in oral tablets or capsules containing 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg or 500 mg of the active compound.
Cilostazol as an antiplatelet agent can be used, for example, in oral tablets or capsules containing 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg or 500 mg of the active compound.
[0029]
Dipyridamole as an antiplatelet agent can be used, for example, in oral tablets or capsules containing 25 mg, 50 mg, 75 mg, 150 mg, 250 mg or 500 mg of active compound.
ASA as an antiplatelet agent can be used, for example, in oral tablets or capsules containing 10 mg, 20 mg, 50 mg, 75 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg or 325 mg of the active compound.
[0030]
Viewed from a third aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating ACS or related conditions, or preventing or reducing the risk of developing ACS or related conditions, or reducing the risk of cardiovascular events. Provided is the use of meloxicam in combination with an antiplatelet agent for the manufacture.
Antiplatelet agents and their preferred embodiments, indications and their preferred embodiments, as well as pharmaceutical compositions have been mentioned in the first and second aspects of the invention above. Most preferred in all aspects of the invention is the combination of meloxicam with ASA.
[0031]
The compositions and methods of the invention treat thrombus and thromboembolic formation and prevent or reduce the risk thereof, and consequently treat thrombotic and reocclusion and prevent or reduce the risk Can be used for These include peripheral artery surgery (arterial transplantation, carotid endarterectomy), and manipulation of arteries and organs and / or the interaction of platelets with the arterial surface leads to platelet aggregation and the formation of thrombi or thromboemboli It is useful in cardiovascular surgery where it is possible to do so. For example, this combination therapy may prevent or reduce the risk of developing platelet thrombosis, thromboembolism, and reocclusion after an acute intervention, such as an atherectomy, angioplasty, coronary artery bypass procedure, or heart valve replacement. Can be used to lower. Also, this combination therapy can be used to prevent or reduce the risk of developing platelet thrombosis, thromboembolism, and reocclusion during or after thrombolytic therapy. As blood vessels continue to be chronically damaged during the pathophysiological process of atherosclerosis, atherosclerosis patients can also be treated with the combination to prevent or reduce the risk of occlusive thrombus formation . Such combination therapy can be used to treat and prevent or reduce the risk of intermittent claudication, a clinical sign of peripheral vascular disease.
[0032]
Such combination therapy treats primary or secondary myocardial infarction in those at risk of such an event and prevents or reduces that risk, and also reduces the risk of restenosis in those at risk of restenosis. Can be used to prevent or reduce. In addition, the combination therapy is used to treat an acute cerebrovascular ischemic event (e.g., a primary or secondary thrombotic stroke, or a transient ischemic attack) and to prevent or reduce the risk of its occurrence. can do. Generally, the combination therapy can be used as long as antiplatelet therapy or inhibition of platelet aggregation is required.
[0033]
Example 1
ST- Acute coronary syndrome without segmental elevation (ACS) Meloxicam / ASA Evaluation of combination efficacy
Background: ACS patients without ST-segment elevation continue to be at risk for cardiovascular thrombotic events despite the use of heparin, aspirin and other antiplatelet drugs. The combination of meloxicam and ASA was tested to be superior to ASA alone in ACS patients receiving standard antithrombotic heparin therapy.
[0034]
Abstract: In an open-label, randomized, prospective, single-blind pilot study, patients with acute coronary syndrome without ST-segment elevation were admitted to the coronary intensive care unit and treated with aspirin and heparin (n = 60) or Randomized into aspirin, heparin and meloxicam groups (n = 60). The patient then received aspirin or aspirin plus meloxicam for 30 days. During admission to the coronary intensive care unit, the primary outcome variable of recurrent angina, myocardial infarction, or death was significantly reduced in patients receiving meloxicam (15.0% vs. 38.3%, P = 0.007). Secondary composite variables (coronary revascularization procedures, myocardial infarction, and death) were also significantly reduced in meloxicam-treated patients (10.0% vs. 26.7%, P = 0.034). At 90 days, the primary endpoint remained significantly lower in the meloxicam group (21.7% vs. 48.3%, P = 0.004) and for the secondary endpoint (13.3% vs. 33.3%, P = 0.015), as well as the need for vascular reconstruction alone (11.7% vs. 30.0%, P = 0.025). There were no adverse complications associated with meloxicam treatment.
[0035]
Method:
An open-label, randomized, prospective, single-blind pilot study using meloxicam in ACS patients without ST-segment elevation was conducted. Patients were recruited via Centro de Salud and Centro Modelo de Cardiologia (Tucuman, Argentina). Inclusion criteria were chest pain within the previous 24 hours associated with ST-segment depression (≧ 0.5 mm) and either ECG evidence of ischemia or previously reported coronary artery disease. Exclusion criteria were persistent ST-segment elevation and increased creatine kinase MB isoenzyme (CK-MB) levels consistent with acute myocardial infarction, revascularization procedures within the previous 6 months, malignancy, pregnancy, kidney or liver It is contraindicated with the study drug because of disease, treatment with anticoagulant therapy and anti-inflammatory drugs. Patients were randomized to receive aspirin + heparin (n = 60) or aspirin, heparin, and meloxicam (n = 60). The efficacious treatment group received 15 mg of meloxicam administered intravenously immediately after randomization and then 15 mg orally once daily during the hospital stay and was discharged 30 days later. Both groups received aspirin for 30 days. This dose ranged from 100-300 mg / day as directed by the treating physician. CK-MB levels were measured before randomization. Additional assays were performed after the episode of chest pain to confirm the diagnosis of acute MI. All patients received subcutaneous LMWH (either 87 IU / kg BID for nadroparin or 1 mg / kg BID for enoxaparin) or an initial bolus of 5000 IU, followed by an intravenous UFH administered as a continuous infusion at 1000 IU / hr for 7 days or until discharge. Activated partial thromboplastin time (APTT) was used to assess the degree of anticoagulation in patients receiving intravenous unfractionated heparin. Patients were tested every 12 hours on the first day and every 24 hours thereafter. APTT was maintained in the range of 45-87 seconds (normal 30 ± 5 seconds).
[0036]
Exam endpoint
The primary outcome variable was a composite of recurrent angina, MI or death at CCU admission and 90 days after follow-up. Additional secondary composite variables were determined by: MI, mortality, and all vascular reconstruction procedures (percutaneous transluminal coronary angioplasty [PTCA] or coronary aortic graft [CABG]). Each component of the primary and secondary outcome variables was also recorded separately. According to a paper by Degner et al. (Drugs Today, 34 (Appendix A): 1-22 (1998)), C_maxIs 3.0 mg / L and t_maxWas 0.05 hours. These figures predicted that intravenous administration of meloxicam produced an immediate anti-inflammatory effect, and that all events after randomization would be considered endpoints. Cardiac catheterization was performed at the direction of the treating physician, but only emergency PTCA and CABG, usually after recurrent angina or MI, were considered endpoints. A revascularization procedure was indicated after a recurrence of chest pain that was refractory to medical treatment. At admission to and after discharge of the CCU, all patients were examined for clinical events by the investigator who were not informed about treatment assignment. Patients are instructed to immediately report any events to the investigator. The diagnostic criterion for MI was chest pain that persisted for more than 20 minutes with ECG changes and at least a 2-fold increase in CK-MB. Recurrent angina was defined as recurrent chest pain with ECG changes that were refractory to medical therapy (aspirin, heparin, nitroglycerin, and β-blockers).
[0037]
Statistical analysis
The nature of the quantitative variable distribution was evaluated by the Shapiro-Wilk test. Differences between the two treatment groups were assessed by Student's t-test (independent sample) or Mann-Whitney test, depending on the nature of the distribution. Differences in activated partial thromboplastin time after unfractionated heparin administration were assessed by a two-way ANOVA model with one repeated measure of the factor (Student Newman-Cruise post test). The univariate correlation between quantitative variables is χ^Two(Yates' modification) and Spearman's rank correlation.
[0038]
Relative risks (RR) and their 95% CI were obtained. RR reduction (RRR) was defined as 1-RR and expressed as a percentage. Absolute risk reduction (ARR) was calculated as the difference between the risk factor in control patients minus the risk factor in treated patients and expressed as a percentage. A multiple logistic regression model was used to determine the predicted values of the variables associated with the 90-day event in the previous univariate analysis. The software used was CSS / Statistics 3.1 (StatSoft) and EPI INFO 6 v.6.04, 1996.
[0039]
result
A total of 120 patients were randomized. Sixty patients received meloxicam with aspirin and heparin, and 60 patients in the control group received heparin and aspirin only. There were no significant differences in clinical characteristics at baseline between these two groups of patients (Table 1). There were more male patients in the control group (37 patients, 61.7%) than in the meloxicam group (31 patients, 51.7%), and the mean CCU admission was longer in the control group (4.4 ± 1.6 vs. 4.35 ± 1.14 days), these differences were not significant.
[0040]
Table 1: Clinical characteristics of patients at baseline

Values are n (%) unless otherwise noted.
* No smoking> 12 months ago
[0041]
Table 2. Activated partial thromboplastin time after unfractionated heparin

Melox indicates the meloxicam group. n is the number of patients treated with unfractionated heparin.
* Control and meloxicam group, P <0.05 (ANOVA)
[0042]
Ten patients in the meloxicam group and 24 patients in the control group received LMWH treatment. Other patients have received UFH. In the meloxicam arm, 10 patients were treated with nadroparin. In the control group, 22 patients received nadroparin and 2 received enoxaparin. The ability of unfractionated heparin to maintain the APTT within the therapeutic range (45-87 seconds) is shown in Table 2. Within the first 24 hours, 56.9% of those receiving UFH in the control group and 67.7% in the meloxicam group had an APTT within the therapeutic range, and 9.8% and 6.5% had an APTT above the therapeutic range, respectively. I had. 33% and 26% (P = 0.618), respectively, of patients in the control and meloxicam groups were below the therapeutic APTT level in the first 24 hours. Since the first day, <5% of patients in both groups were below the therapeutic range, and by day 4 all patients were within or above the therapeutic range.
[0043]
Primary result variable
CCU Result of effect within period
The incidence of recurrent angina was significantly lower in the meloxicam-treated group than in the control group (9/60 patients, 15.0% vs. 21/60 patients; 35%; P = 0.02). This corresponds to an RRR of 57.1% (95% CI, 14-79) (Table 3). Patients receiving meloxicam tended to have a reduced need for revascularization procedures, but this did not reach statistical significance (P = 0.055). Fewer complex events (recurrent angina, MI, and death) occurred in the meloxicam group (9 patients; 15%) than in the control group (23 patients; 38.3%). This difference was statistically significant (P = 0.007) and corresponded to an RRR of 60.8% (95% CI, 23-80). The combined outcome of coronary revascularization procedures (PTCA or CABG), MI, and death occurred in 6 (10%) meloxicam patients and 16 (26.7%) control patients. This difference was also statistically significant (P = 0.034) with an RRR of 62.5% (95% CI, 11-84). Treatment was discontinued during hospitalization for eight control patients and three meloxicam groups. The reason for discontinuation was the occurrence of an endpoint for 5 control patients and 2 meloxicam groups. One withdrawal from consent for each group, and treatment was discontinued due to discharge in two patients assigned to the control group.
[0044]
90 Day effect results
The differences between the meloxicam-treated and control groups observed during the hospital stay continued during the follow-up period. The cumulative frequency of recurrent angina during the 90-day follow-up period was lower in the meloxicam group (12 patients; 20%) than in the control group (26 patients; 43.3%). This difference was statistically significant (P = 0.011) and corresponded to an RRR of 53.8% (95% CI, 17-74) (Table 4). Significantly fewer patients in the meloxicam group required coronary revascularization (7 patients, 11.7% versus 18 patients, 30%; P = 0.025, RRR 61%, 95% CI, 14-82). Cumulative composite endpoints of recurrent angina, MI, and death occurred in 13 patients (21.7%) in the meloxicam group and 29 patients (48.3%) in the control group. This difference was statistically significant (P = 0.004) and was associated with an RRR of 55.1% (95% CI, 22-74) for the meloxicam group. The cumulative frequency of secondary outcome variables for coronary revascularization procedures, MI, and death is significantly lower in the meloxicam group (8 patients; 13.3%) than in the control group (20 patients; 33.3%) (P = 0.015) And RRR of 60.1% (95% CI, 16-81) (Table 4).
[0045]
[Table 3] Table 3. Results of hospital stay

* χ^TwoTest
+ One patient who has undergone both percutaneous revascularization and bypass grafting. Only one event was considered per patient.
[0046]
[Table 4] Table 4. Results of 90-day follow-up

* χ^TwoTest
+ One patient who has undergone both percutaneous revascularization and bypass grafting. Only one event was considered per patient.
[0047]
Table 5. Multivariate correlation between events and treatment groups

Logistic regression (maximum likelihood). χ^Two= 22.36; df: 4, P = 0.0002.
[0048]
Trend over time
Within 48 hours of randomization, the primary outcome variable reached 1.7% of patients in the meloxicam group and 6.7% of patients in the control group (P = 0.361). At day 30, these rates were significantly lower in meloxicam-treated patients (20.0% vs. 46.7%; P = 0.004). An additional secondary outcome variable was 11.7% in the meloxicam group versus 31.7% in the control group on day 30 (P = 0.015). Univariate Spearman rank correlations were 90-day follow-up with events and hypertension (rS = 0.24, P = 0.007), hypercholesterolemia (rS = 0.20, P = 0.024), diabetes (rS = 0.26, P = 0.004), and a significant correlation between the treatment groups (rS = -0.28, P = 0.002). In multivariate analysis (Table 5), only hypertension, diabetes and treatment groups were significantly associated with events during the 90-day follow-up period.
[0049]
safety
No bleeding complications, side effects or intolerance were noted in all patients throughout the course of the study. This shows no evidence of impairment of the central nervous system, cardiovascular / pulmonary, renal, skeletal muscle, or autonomic nervous system in systemic pharmacological evaluation with a dosage 3 to 10 times higher than the anti-inflammatory dose of meloxicam (Degner et al., Drugs Today, 34 (Appendix A): 1-22 (1998)).
[0050]
Consideration
An initial significant decrease in the number of events was observed during the CCU period, which was maintained throughout the 90-day follow-up period. Significant differences between the control and meloxicam groups were due to differences in the rate of recurrent chest pain, with an RRR of 57.1%, an absolute risk reduction (ARR) of 20%, and a myocardial revascularization procedure during the CCU Was reduced (RRR 60.8%; ARR 15%). ARR in recurrent angina improved by 3.3% over a 30-day treatment period. At 90 days of follow-up, this difference was maintained only in one additional death reported in each group.

Claims (16)

治療的または予防的有効量のメロキシカムを、治療的または予防的有効量の抗血小板薬と組合せてそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、急性冠動脈症候群または関連病態の治療または防止、もしくは心臓血管系事象のリスク低下方法。Treating or treating acute coronary syndrome or related conditions comprising administering a therapeutically or prophylactically effective amount of meloxicam to a patient in need of such treatment in combination with a therapeutically or prophylactically effective amount of an antiplatelet agent. How to prevent or reduce the risk of cardiovascular events. 標準の抗血栓療法に加えられるか、または血栓溶解療法後に適用される、請求項１記載の方法。2. The method of claim 1, wherein the method is in addition to or applied after standard antithrombotic therapy. 患者が、入院が必要である激しい急性冠動脈症候群または関連病態に罹患する高リスクの患者であるか、もしくは冠動脈症候群(ACS)、関連病態または心臓血管系事象を発生するリスクのある患者である、請求項１または２記載の方法。The patient is at high risk of developing acute acute coronary syndrome or a related condition requiring hospitalization or at risk of developing coronary artery syndrome (ACS), a related condition or a cardiovascular event; The method according to claim 1. 急性冠動脈症候群または関連病態が、不安定狭心症、ST-分節上昇を伴わない心筋梗塞(UA/NSTEMI)、ST-分節上昇を伴う心筋梗塞(STEMI)、末梢動脈の閉塞または再閉塞、頭蓋外に原因がある脳血栓性塞栓症、一過性虚血発作および初発性または続発性脳卒中を含む、急性冠動脈虚血症候群からなる群より選択され、ならびに心臓血管系事象が、再発性狭心症、経皮冠動脈血行再建、バイパス移植、心臓血管系の死亡、冠動脈血栓性閉塞症、および経皮冠動脈血行再建および冠動脈バイパス移植後の再閉塞または再狭窄からなる群より選択される、請求項１、２または３記載の方法。Acute coronary syndrome or related conditions include unstable angina, myocardial infarction without ST-segment elevation (UA / NSTEMI), myocardial infarction with ST-segment elevation (STEMI), peripheral artery occlusion or reocclusion, skull Is selected from the group consisting of acute coronary ischemia syndrome, including extraneous cerebral thromboembolism, transient ischemic attacks and primary or secondary stroke, and if the cardiovascular event is recurrent angina 2. The method of claim 1, wherein the patient is selected from the group consisting of percutaneous coronary revascularization, bypass grafting, cardiovascular death, coronary thrombotic occlusion, and reocclusion or restenosis after percutaneous coronary revascularization and coronary bypass grafting. 4. The method according to 2 or 3. 急性冠動脈症候群または関連病態が、不安定狭心症、ST-分節上昇を伴わない心筋梗塞(UA/NSTEMI)、ST-分節上昇を伴う心筋梗塞(STEMI) を含む、急性冠動脈虚血症候群からなる群より選択され、ならびに心臓血管系事象が、再発性狭心症、経皮冠動脈血行再建、バイパス移植、心臓血管系の死亡からなる群より選択される、請求項１、２または３記載の方法。Acute coronary syndrome or related pathology consists of acute coronary ischemic syndrome, including unstable angina, myocardial infarction without ST-segment elevation (UA / NSTEMI), myocardial infarction with ST-segment elevation (STEMI) 4. The method of claim 1, 2 or 3, wherein the cardiovascular event is selected from the group consisting of recurrent angina, percutaneous coronary revascularization, bypass grafting, cardiovascular death. . 抗血小板薬が、糖タンパク質(GP)IIb/IIIa受容体アンタゴニスト、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾールおよびアセチルサリチル酸からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。The method according to any one of claims 1 to 5, wherein the antiplatelet agent is selected from the group consisting of a glycoprotein (GP) IIb / IIIa receptor antagonist, clopidogrel, ticlopidine, dipyridamole, cilostazol and acetylsalicylic acid. 抗血小板薬が、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾールおよびアセチルサリチル酸からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。The method according to any one of claims 1 to 5, wherein the antiplatelet agent is selected from the group consisting of clopidogrel, ticlopidine, dipyridamole, cilostazol and acetylsalicylic acid. 抗血小板薬が、チクロピジン、ジピリダモールおよびアセチルサリチル酸からなる群より選択され、後者が特に好ましい、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。The method according to any one of claims 1 to 5, wherein the antiplatelet agent is selected from the group consisting of ticlopidine, dipyridamole and acetylsalicylic acid, the latter being particularly preferred. 治療的または予防的有効量のメロキシカムおよび治療的または予防的有効量の抗血小板薬を含有する、医薬組成物。A pharmaceutical composition comprising a therapeutically or prophylactically effective amount of meloxicam and a therapeutically or prophylactically effective amount of an antiplatelet agent. 組合せ調製物または部品キットとして、同時、個別または逐次使用のために、ある医薬剤形中のメロキシカムおよび別の医薬剤形中の抗血小板薬を含む、請求項９記載の組成物。10. The composition of claim 9, comprising meloxicam in one pharmaceutical dosage form and an antiplatelet agent in another pharmaceutical dosage form for simultaneous, separate or sequential use as a combined preparation or kit of parts. 急性冠動脈症候群または関連病態の治療のため、または急性冠動脈症候群または関連病態の発症のリスクの防止または低下もしくは心臓血管系事象のリスクの低下のための医薬組成物を製造するための、抗血小板薬と組合せたメロキシカムの使用。Antiplatelet agents for the treatment of acute coronary syndrome or related conditions, or for preparing a pharmaceutical composition for preventing or reducing the risk of developing acute coronary syndrome or related conditions or reducing the risk of cardiovascular events Use of meloxicam in combination with 急性冠動脈症候群または関連病態が、不安定狭心症、ST-分節上昇を伴わない心筋梗塞(UA/NSTEMI)、ST-分節上昇を伴う心筋梗塞(STEMI)、末梢動脈の閉塞または再閉塞、頭蓋外に原因がある脳血栓性塞栓症、一過性虚血発作および初発性または続発性脳卒中を含む、急性冠動脈虚血症候群からなる群より選択され、ならびに心臓血管系事象が、再発性狭心症、経皮冠動脈血行再建、バイパス移植、心臓血管系の死亡、冠動脈血栓性閉塞症、および経皮冠動脈血行再建および冠動脈バイパス移植後の再閉塞または再狭窄からなる群より選択される、請求項11記載の使用。Acute coronary syndrome or related conditions include unstable angina, myocardial infarction without ST-segment elevation (UA / NSTEMI), myocardial infarction with ST-segment elevation (STEMI), peripheral artery occlusion or reocclusion, skull Is selected from the group consisting of acute coronary ischemia syndrome, including externally caused cerebral thromboembolism, transient ischemic attack and primary or secondary stroke, and if the cardiovascular event is recurrent angina 12. The method of claim 11, wherein the patient is selected from the group consisting of percutaneous coronary revascularization, bypass grafting, cardiovascular death, coronary thrombotic occlusion, and reocclusion or restenosis after percutaneous coronary revascularization and coronary artery bypass grafting. Use of the description. 急性冠動脈症候群または関連病態が、不安定狭心症、ST-分節上昇を伴わない心筋梗塞(UA/NSTEMI)、ST-分節上昇を伴う心筋梗塞(STEMI) を含む、急性冠動脈虚血症候群からなる群より選択され、ならびに心臓血管系事象が、再発性狭心症、経皮冠動脈血行再建、バイパス移植、心臓血管系の死亡からなる群より選択される、請求項11記載の使用。Acute coronary syndrome or related pathology consists of acute coronary ischemic syndrome, including unstable angina, myocardial infarction without ST-segment elevation (UA / NSTEMI), myocardial infarction with ST-segment elevation (STEMI) 12. The use according to claim 11, wherein the cardiovascular event is selected from the group, and wherein the cardiovascular event is selected from the group consisting of recurrent angina, percutaneous coronary revascularization, bypass transplant, cardiovascular death. 抗血小板薬が、糖タンパク質(GP)IIb/IIIa受容体アンタゴニスト、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾールおよびアセチルサリチル酸からなる群より選択される、請求項11、12または13記載の使用。14. The use according to claim 11, 12 or 13, wherein the antiplatelet agent is selected from the group consisting of a glycoprotein (GP) IIb / IIIa receptor antagonist, clopidogrel, ticlopidine, dipyridamole, cilostazol and acetylsalicylic acid. 抗血小板薬が、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾールおよびアセチルサリチル酸からなる群より選択される、請求項11、12または13記載の使用。14. The use according to claim 11, 12 or 13, wherein the antiplatelet agent is selected from the group consisting of clopidogrel, ticlopidine, dipyridamole, cilostazol and acetylsalicylic acid. 抗血小板薬が、チクロピジン、ジピリダモールおよびアセチルサリチル酸からなる群より選択され、後者が特に好ましい、請求項11、12または13記載の使用。14. Use according to claim 11, 12 or 13, wherein the antiplatelet agent is selected from the group consisting of ticlopidine, dipyridamole and acetylsalicylic acid, the latter being particularly preferred.