JP2004131501A - Cyclic amine compound, method for producing the same and use of the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、後天性免疫不全症候群の治療に有用な環状アミン化合物、その製造法および用途に関する。 (4) The present invention relates to a cyclic amine compound useful for treating acquired immunodeficiency syndrome, its production method and use.
近年、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の治療法としてＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）プロテアーゼ阻害剤が開発され、従来から使用されてきた２つのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤と組み合わせることにより、ＡＩＤＳの治療が格段に進歩したが、ＡＩＤＳ撲滅のためには未だ十分とは言えず、さらに別の作用機構に基づく新しい抗ＡＩＤＳ薬の開発が望まれている。
ＨＩＶが標的細胞に侵入する際のレセプターとして、ＣＤ４が以前から知られているが、最近になってマクロファージ指向性ＨＩＶのセカンドレセプターとしてＣＣＲ５と呼ばれる７回膜貫通型でＧタンパク質共役型ケモカインレセプターが見い出されており、このケモカインレセプターがＨＩＶの感染成立・伝播に必須の役割を果たしていると考えられている。事実、度重なる暴露にもかかわらずＨＩＶ感染に抵抗性を示したヒトは、そのＣＣＲ５遺伝子がホモに欠失した変異をもっていたとの報告もある。したがって、ＣＣＲ５拮抗物質は、新しい抗ＨＩＶ薬となることが期待されている。
現在ケモカインレセプター拮抗剤としては、ピペリジン誘導体(例えば、特許文献１, 特許文献２, 特許文献３, 特許文献４, 特許文献５参照）、ピロリジン誘導体(例えば、特許文献６参照）、シクロペンタン誘導体(例えば、特許文献７参照）、トリアザスピロ[5,5]ウンデカン誘導体(例えば、特許文献８参照）、環状アミド誘導体(例えば、特許文献９参照）、環状アミン誘導体(例えば、特許文献１０参照）、ウレア誘導体(例えば、特許文献１１参照）等が知られているが、現在までにＣＣＲ５拮抗物質がＡＩＤＳの治療薬として上市された例は未だない。
CD4 has long been known as a receptor when HIV enters target cells. Recently, a seven-transmembrane G protein-coupled chemokine receptor called CCR5 has been known as a second receptor for macrophage-tropic HIV. It has been found that this chemokine receptor plays an essential role in the establishment and transmission of HIV infection. In fact, it has been reported that humans who exhibited resistance to HIV infection despite repeated exposure had a mutation in which the CCR5 gene was homozygously deleted. Therefore, CCR5 antagonists are expected to be new anti-HIV drugs.
Currently, as chemokine receptor antagonists, piperidine derivatives (for example, see Patent Literature 1, Patent Literature 2, Patent Literature 3, Patent Literature 4, and Patent Literature 5), pyrrolidine derivatives (for example, see Patent Literature 6), cyclopentane derivatives ( For example, see Patent Document 7), a triazaspiro [5,5] undecane derivative (for example, see Patent Document 8), a cyclic amide derivative (for example, see Patent Document 9), a cyclic amine derivative (for example, see Patent Document 10), urea Derivatives (for example, see Patent Document 11) and the like are known, but there is no example in which a CCR5 antagonist has been marketed as a therapeutic agent for AIDS to date.
ＣＣＲ５拮抗作用に基づく抗ＡＩＤＳ薬を探索するためには、ＣＣＲ５遺伝子をヒト組織由来のｃＤＮＡライブラリーよりクローン化して動物細胞用発現ベクターに連結し、動物細胞に導入してＣＣＲ５発現細胞株を取得する必要がある。次にこの形質転換細胞株を用いて、天然のリガンドであるＣＣケモカインRANTESがＣＣＲ５に結合するのを強く阻害する化合物をスクリーニングしなければならない。 In order to search for an anti-AIDS drug based on CCR5 antagonism, the CCR5 gene is cloned from a human tissue-derived cDNA library, ligated to an animal cell expression vector, and introduced into animal cells to obtain a CCR5 expression cell line. There is a need to. This transformed cell line must then be used to screen for compounds that strongly inhibit the binding of the natural ligand CC chemokine RANTES to CCR5.
本発明者らは、ＣＣＲ５拮抗作用を有する化合物特にWO01/25200に記載の環状アミン誘導体およびその構造類縁体につき鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩が、極めて優れたＣＣＲ５拮抗作用を示すとともに、ヒト末梢血単核球細胞へのＨＩＶ感染、特にＡＩＤＳの予防・治療薬として有用であること、さらに経口での吸収性が優れていることを見い出し、これに基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）式：
（２）Ｑ１がメチル基、Ｑ２がメチル基でＱ３が塩素原子である上記（１）記載の化合物、
（３）Ｒとベンゼン環との結合位置が該ベンゼン環とＸとの結合位置に対してパラ位である上記（１）記載の化合物、
（４）ＸがＣＨ２である上記（１）記載の化合物、
（５）ＸがＳＯ２で、かつＲがＮＲ１Ｒ２（ただし、Ｒ１およびＲ２は同一または異なってそれぞれ水素原子または置換基として水酸基、Ｃ１−４アルキル基、オキソ基、カルボキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−４アルコキシイミノ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基またはＣ３−８シクロアルキル基を有していてもよいＣ１−８アルキル基を示すか、またはＲ１とＲ２が結合してNと共に含窒素複素環を形成していてもよく、該含窒素複素環は置換基としてＣ１−４アルキル基、水酸基、オキソ基、カルボキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−４アルコキシイミノ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基またはＣ３−８シクロアルキル基を有していてもよい。）である上記（１）記載の化合物、
（６）ＸがＣＨ２で、かつＲがＳＯ２ＮＲ１Ｒ２（ただし、Ｒ１およびＲ２は同一または異なってそれぞれ水素原子または置換基として水酸基、Ｃ１−４アルキル基、オキソ基、カルボキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−４アルコキシイミノ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基またはＣ３−８シクロアルキル基を有していてもよいＣ１−８アルキル基を示すか、またはＲ１とＲ２が結合してNと共に含窒素複素環を形成していてもよく、該含窒素複素環は置換基としてＣ１−４アルキル基、水酸基、オキソ基、カルボキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−４アルコキシイミノ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基またはＣ３−８シクロアルキル基を有していてもよい。）である上記（１）記載の化合物、
（７）1-アセチル-N-(3-{4-[(4-アミノフェニル)スルホニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド、1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-({4-[(3-メトキシプロピル)アミノ]フェニル}スルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド、1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド、1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}ベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド、1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{4-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミドまたはそれらの塩である上記（１）記載の化合物、
（８）上記（１）記載の化合物のプロドラッグ、
（９）式：
（１０）上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグからなる医薬、
（１１）ＣＣケモカイン受容体拮抗剤である上記（１０）記載の医薬、
（１２）ＣＣＲ５拮抗剤である上記（１０）記載の医薬、
（１３）ＨＩＶ感染症治療剤である上記（１０）記載の医薬、
（１４）ＡＩＤＳの予防・治療剤である上記（１０）記載の医薬、
（１５）ＡＩＤＳの病態進行抑制剤である上記（１０）記載の医薬、
（１６）輸血用血液または血液製剤である上記（１０）記載の医薬、および
（１７）臓器または骨髄移植時における移植片対宿主病および／または拒絶反応の予防・治療剤である上記（１０）記載の医薬、
（１８）慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、腎炎、腎症または動脈硬化の予防・治療剤である上記（１０）記載の医薬、
（１９）ＣＣケモカイン受容体拮抗剤の製造のための上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用、
（２０）ＨＩＶ感染症治療剤、ＡＩＤＳの予防・治療剤、ＡＩＤＳの病態進行抑制剤、臓器または骨髄移植時における移植片対宿主病および／または拒絶反応の予防・治療剤、あるいは慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、腎炎、腎症または動脈硬化の予防・治療剤の製造のための上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用、および
（２１）ＨＩＶ感染症の治療、ＡＩＤＳの予防・治療、ＡＩＤＳの病態進行抑制、臓器または骨髄移植時における移植片対宿主病および／または拒絶反応の予防・治療、あるいは慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、腎炎、腎症または動脈硬化の予防・治療の方法であって、それらを必要とするヒトに上記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含んでなる方法に関する。
The present inventors have conducted intensive studies on compounds having a CCR5 antagonistic activity, particularly the cyclic amine derivatives and their structural analogs described in WO 01/25200. As a result, the compounds represented by the following general formula (I) or salts thereof are extremely excellent. It has been shown that it has a CCR5 antagonistic effect, is useful as a preventive / therapeutic agent for HIV infection of human peripheral blood mononuclear cells, particularly AIDS, and has excellent oral absorption. Thus, the present invention has been completed.
That is, the present invention
Equation (1):
(2) The compound according to the above (1), wherein Q 1 is a methyl group, Q 2 is a methyl group, and Q 3 is a chlorine atom.
(3) The compound according to the above (1), wherein the bonding position between R and the benzene ring is para to the bonding position between the benzene ring and X.
(4) The compound according to the above (1), wherein X is CH 2 ,
(5) X is SO 2 and R is NR 1 R 2 (provided that R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, a C 1-4 alkyl group, an oxo group, a carboxyl group as a substituent. , A C 1-4 alkoxy group, a hydroxyimino group, a C 1-4 alkoxyimino group, a C 1-4 alkoxycarbonyl group, a C 1-4 alkylcarbonyl group or a C 3-8 cycloalkyl group. It may represent a C 1-8 alkyl group, or R 1 and R 2 may combine with each other to form a nitrogen-containing heterocyclic ring with N, and the nitrogen-containing heterocyclic ring may be a C 1-4 alkyl group, Hydroxyl group, oxo group, carboxyl group, C 1-4 alkoxy group, hydroxyimino group, C 1-4 alkoxyimino group, C 1-4 alkoxycarbonyl group, C 1-4 alkylcarbonyl A compound or a C 3-8 cycloalkyl group).
(6) X is CH 2 and R is SO 2 NR 1 R 2 (provided that R 1 and R 2 are the same or different and are each a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, an oxo group, Having a carboxyl group, a C1-4 alkoxy group, a hydroxyimino group, a C1-4 alkoxyimino group, a C1-4 alkoxycarbonyl group, a C1-4 alkylcarbonyl group or a C3-8 cycloalkyl group. May represent a C 1-8 alkyl group, or R 1 and R 2 may combine with each other to form a nitrogen-containing heterocyclic ring with N, and the nitrogen-containing heterocyclic ring may be a C 1-4 alkyl group as a substituent. group, hydroxyl group, oxo group, carboxyl group, C 1-4 alkoxy groups, hydroxyimino groups, C 1-4 alkoxyimino group, C 1-4 alkoxycarbonyl group, C 1-4 Arukiruka Boniru group or C 3-8 which may have a cycloalkyl group.) A above (1) compounds described,
(7) 1-acetyl-N- (3- {4-[(4-aminophenyl) sulfonyl] -1-piperidinyl} propyl) -N- (3-chloro-4-methylphenyl) -4-piperidinecarboxamide; 1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4-({4-[(3-methoxypropyl) amino] phenyl} sulfonyl) -1-piperidinyl] propyl}- 4-piperidinecarboxamide, 1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4- {4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl) sulfonyl] benzyl} -1- Piperidinyl) propyl] -4-piperidinecarboxamide, 1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4- (4-{[(2-hydroxyethyl) amino] sulfonyl} Benzyl) -1-piperidinyl] propyl} -4-piperidinecarboxamide, 1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4- {4-[(2-hydroxyethyl) Thio] benzyl} -1-piperidinyl) propyl] -4-piperidine Bokisamido or compounds of the above (1), wherein a salt thereof,
(8) a prodrug of the compound according to (1),
Equation (9):
(10) a medicament comprising the compound according to (1) or a prodrug thereof,
(11) the medicament according to the above (10), which is a CC chemokine receptor antagonist;
(12) the medicament according to the above (10), which is a CCR5 antagonist;
(13) the medicament according to the above (10), which is a therapeutic agent for HIV infection;
(14) the medicament according to the above (10), which is an agent for preventing or treating AIDS;
(15) the medicament according to the above (10), which is an AIDS disease progression inhibitor;
(16) The medicament according to (10), which is a blood or a blood product for blood transfusion, and (17) the agent (10), which is a prophylactic or therapeutic agent for graft-versus-host disease and / or rejection during organ or bone marrow transplantation. The medicament described,
(18) The medicament according to the above (10), which is a preventive / therapeutic agent for rheumatoid arthritis, autoimmune disease, allergic disease, ischemic brain cell injury, myocardial infarction, nephritis, nephropathy or arteriosclerosis.
(19) Use of the compound according to (1) or a prodrug thereof for the production of a CC chemokine receptor antagonist,
(20) an agent for treating HIV infection, an agent for preventing or treating AIDS, an agent for suppressing the progression of AIDS, an agent for preventing or treating graft-versus-host disease and / or rejection during organ or bone marrow transplantation, or rheumatoid arthritis; Use of the compound according to the above (1) or a prodrug thereof for the manufacture of a prophylactic / therapeutic agent for an autoimmune disease, an allergic disease, ischemic brain cell injury, myocardial infarction, nephritis, nephropathy or arteriosclerosis, and ( 21) treatment of HIV infection, prevention and treatment of AIDS, suppression of progression of AIDS, prevention and treatment of graft-versus-host disease and / or rejection during organ or bone marrow transplantation, or rheumatoid arthritis, autoimmune disease, A method of preventing or treating allergic disease, ischemic brain cell injury, myocardial infarction, nephritis, nephropathy or arteriosclerosis, and in need thereof Relates to a method comprising administering the compound of formula (1) wherein an effective amount of a prodrug thereof.
本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、強いＣＣＲ５拮抗作用を有するので、ヒトにおける種々のＨＩＶの感染症、例えばＡＩＤＳの予防ならびに治療のために有利に使用できる。 化合物 Since the compound represented by the formula (I) of the present invention or a salt thereof has a strong CCR5 antagonistic effect, it can be advantageously used for prevention and treatment of various HIV infections in humans, for example, AIDS.
前記式中、Ｑ１およびＱ２で示されるＣ１−３アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルが挙げられ、Ｑ３で示されるハロゲン原子としては、たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Ｒ１およびＲ２で示される「置換基として水酸基、Ｃ１−４アルキル基、水酸基、オキソ基、カルボキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−４アルコキシイミノ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基またはＣ３−８シクロアルキル基を有していてもよいＣ１−８アルキル基」における「Ｃ１−８アルキル基」としては、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルなどが挙げられ、なかでもメチル、エチル、プロピルなど炭素数１ないし４のものが好ましい。
該アルキル基の置換基としてのＣ１−４アルキル基としてはたとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルなどが、Ｃ１−４アルコキシ基としてはたとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシなどが、Ｃ１−４アルコキシイミノ基としては、たとえばメトキシイミノ、エトキシイミノ、ｎ−プロポキシイミノ、ｉ−プロポキシイミノ、ｎ−ブトキシイミノ、ｉ−ブトキシイミノなどが、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基としては、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニルなどが、Ｃ１−４アルキルカルボニル基としてはメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニルなどが、Ｃ３−８シクロアルキル基としては、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが、挙げられ、これらの置換基はＣ１−８アルキル基の任意の位置に１ないし５個、好ましくは１ないし２個置換していてもよい。Ｒ１とＲ２が結合してNと共に含窒素複素環基を形成する場合、該含窒素複素環基としては、たとえばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ヘプタメチレンイミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが挙げられ、なかでもピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルが好ましい。該含窒素複素環は置換基としてＣ１−４アルキル基（例、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルなど）、水酸基、オキソ基、カルボキシル基、Ｃ１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシなど）、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−４アルコキシイミノ基（例、メトキシイミノ、エトキシイミノ、ｎ−プロポキシイミノ、ｉ−プロポキシイミノ、ｎ−ブトキシイミノ、ｉ−ブトキシイミノなど）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニルなど）、Ｃ１−４アルキルカルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニルなど）またはＣ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）を有していてもよい。
Ｒ３およびＲ４で示されるＣ１−４アルキル基としては、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルなどが挙げられる。
In the above formula, examples of the C 1-3 alkyl group represented by Q 1 and Q 2 include methyl, ethyl, n-propyl and i-propyl. Examples of the halogen atom represented by Q 3 include fluorine, chlorine, Bromine and iodine.
As the substituents represented by R 1 and R 2 , a hydroxyl group, a C 1-4 alkyl group, a hydroxyl group, an oxo group, a carboxyl group, a C 1-4 alkoxy group, a hydroxyimino group, a C 1-4 alkoxyimino group, a C 1 -4 alkoxycarbonyl group, as the "C 1-8 alkyl group" in C 1-4 alkyl group or C 3-8 cycloalkyl group optionally C 1-8 alkyl group which may have a ", for example methyl, Examples thereof include ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl and n-octyl, and among them, those having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl and propyl are preferable.
Examples of the C 1-4 alkyl group as a substituent of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl and the like. Examples of the C 1-4 alkoxy group include methoxy, Ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy and the like, and the C 1-4 alkoxyimino group includes, for example, methoxyimino, ethoxyimino, n-propoxyimino, i-propoxyimino, n-butoxy. imino, such as i- Butokishiimino is, as the C 1-4 alkoxycarbonyl group, for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n- propoxycarbonyl, i- propoxycarbonyl, n- butoxycarbonyl, etc. i- butoxycarbonyl, C 1 -4 the alkyl group Mechiruka Boniru, ethylcarbonyl, n- propylcarbonyl, i- propyl carbonyl, n- butylcarbonyl, etc. i- butyl carbonyl. Examples of the C 3-8 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc. And these substituents may be substituted at any position of the C 1-8 alkyl group by 1 to 5, preferably 1 to 2 substituents. When R 1 and R 2 combine to form a nitrogen-containing heterocyclic group together with N, examples of the nitrogen-containing heterocyclic group include azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, heptamethyleneimino, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl And 3-8 membered (preferably 5 to 6 membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic groups (aliphatic heterocyclic groups), among which pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl and the like. And piperazinyl are preferred. The nitrogen-containing heterocycle may be a C 1-4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, etc.), a hydroxyl group, an oxo group, a carboxyl group, 1-4 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, etc.), hydroxyimino group, C 1-4 alkoxyimino group (eg, methoxyimino, ethoxyimino, n-propoxyimino, i-propoxyimino, n-butoxyimino, i-butoxyimino, etc., C 1-4 alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl, n- butoxycarbonyl, etc. i- butoxycarbonyl), C 1-4 alkylcarbonyl (Eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n- propylcarbonyl, i- propyl carbonyl, n- butylcarbonyl, i- butyl carbonyl, etc.) or C 3-8 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Cycloheptyl and the like).
Examples of the C 1-4 alkyl group represented by R 3 and R 4 include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl and the like.
Ｗで示される「Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレン」のＣ１−４アルキレンとしては、メチレンが１個または２ないし４個直列に連なったもの、すなわちメチレン、１，２−エチレン、１，３−プロピレンおよび１，４−ブチレンが挙げられ、その置換基としてのＣ１−４アルキル基としては、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルなどが挙げられる。
Ｚ１で示されるＣ１−４アルコキシカルボニル基としては、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
Ｒ５で示されるＣ１−４アルキル基としては、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルなどが挙げられる。
Ｒ６で示されるＣ１−８アルキル基としては、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルなどが挙げられる。
Ｒで示される「置換基としてＣ１−４アルキル基またはオキソ基を有していてもよい複素環基における複素環基」としては、たとえば環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられ、該「芳香族複素環基」としては、芳香族単環式複素環基（例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの５ないし６員の芳香族単環式複素環基）および芳香族縮合複素環基[例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニルなどの８〜１２員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環）]などが挙げられ、該「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが挙げられる。また該複素環基の置換基としてのＣ１−４アルキル基としては、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルなどが挙げられる。
As the C 1-4 alkylene of the “C 1-4 alkylene optionally substituted by a C 1-4 alkyl group” for W, one or two or four methylenes connected in series, that is, methylene , 1,2-ethylene, 1,3-propylene, and 1,4-butylene, and the C 1-4 alkyl group as a substituent thereof includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n -Butyl, i-butyl and the like.
The C 1-4 alkoxycarbonyl group represented by Z 1, for example a methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n- propoxycarbonyl, i- propoxycarbonyl, n- butoxycarbonyl, etc. i- butoxycarbonyl.
Examples of the C 1-4 alkyl group represented by R 5 include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl and the like.
Examples of the C 1-8 alkyl group represented by R 6 include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl and i-pentyl. , T-pentyl, neopentyl, n-hexyl, i-hexyl, n-heptyl, n-octyl and the like.
The “heterocyclic group in the heterocyclic group optionally having a C 1-4 alkyl group or an oxo group as a substituent” represented by R is, for example, an oxygen atom as an atom (ring atom) constituting a ring system. Aromatic heterocyclic ring containing at least one (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) of 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from, sulfur and nitrogen atoms Group, saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group), and the like. As the “aromatic heterocyclic group”, an aromatic monocyclic heterocyclic group (for example, furyl, thienyl, Pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, fura Zanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups such as pyrazinyl and triazinyl) and fused aromatic heterocyclic groups [eg benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzindazolyl Benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, 1,2-benzoisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, Purinyl, buteridinyl, carba Zolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl, phenathridinyl, phenatrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2- b ] pyridazinyl, pyrazolo [1, 5- a ] pyridyl, imidazo [1,2- a ] pyridyl, imidazo [1,5- a ] pyridyl, imidazo [1,2- b ] pyridazinyl, imidazo [1,2- a ] pyrimidinyl, 1,2, An 8- to 12-membered aromatic condensed heterocyclic group such as 4-triazolo [4,3- a ] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3- b ] pyridazinyl (preferably the 5- to 6-membered A heterocyclic ring in which an aromatic monocyclic heterocyclic group is condensed with a benzene ring or the 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group described above. A heterocyclic ring in which two identical or different heterocyclic rings having the same or different ring groups are condensed)] and the like. , Piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, dihydro-1,2,4-oxadiazolyl, etc. having 3 to 8 members (preferably 5 to 6 members) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic And a heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group). Examples of the C 1-4 alkyl group as a substituent of the heterocyclic group include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl and the like.
Ｒで示される「置換基としてシアノ基、カルボキシル基またはカルバモイル基を有するフェニル基」におけるフェニル基の置換基はベンゼン環上の置換しうる任意の位置に1または２個置換していてもよい。
Ｒで示される「置換基としてシアノ基、カルボキシル基またはカルバモイル基を有するフェニルオキシ基」におけるフェニルオキシ基の置換基はベンゼン環上の置換しうる任意の位置に1または２個置換していてもよい。
Ｒで示されるＣ１−８アルキル基としては、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルなどが挙げられる。
Ｒで示されるハロゲン原子としては、たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Ｚ2で示されるＣ１−４アルコキシカルボニル基としては、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
Ｒで示される「置換基としてカルボキシル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基またはカルバモイル基を有するフェニル基」における置換基は任意の位置に１ないし３個置換していてもよい。該Ｃ１−４アルコキシカルボニル基としては、たとえばたとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
前記式（ＩＩ）中、Ｚで表される脱離基としては、たとえばハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、アルキルまたはアリールスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど）などが挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物としては、以下に示す化合物が好ましい。
1-アセチル-N-(3-{4-[(4-アミノフェニル)スルホニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド、
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-({4-[(3-メトキシプロピル)アミノ]フェニル}スルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド、
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド、
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}ベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド、
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{4-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
またはそれらの塩など。
In the “phenyl group having a cyano group, a carboxyl group or a carbamoyl group as a substituent” represented by R, one or two phenyl substituents may be substituted at any substitutable position on the benzene ring.
In the "phenyloxy group having a cyano group, a carboxyl group or a carbamoyl group as a substituent" represented by R, the substituent of the phenyloxy group may be substituted at one or two positions which can be substituted on the benzene ring. Good.
Examples of the C 1-8 alkyl group represented by R include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, Examples include t-pentyl, neopentyl, n-hexyl, i-hexyl, n-heptyl and n-octyl.
Examples of the halogen atom represented by R include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
Examples of the C 1-4 alkoxycarbonyl group represented by Z 2 include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, i-butoxycarbonyl and the like.
One to three substituents in the “phenyl group having a carboxyl group, a C 1-4 alkoxycarbonyl group or a carbamoyl group as a substituent” represented by R may be substituted at any position. Examples of the C 1-4 alkoxycarbonyl group include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, i-butoxycarbonyl and the like.
In the formula (II), examples of the leaving group represented by Z include a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), an alkyl or arylsulfonyloxy group (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyl Oxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.).
As the compound represented by the formula (I), the following compounds are preferable.
1-acetyl-N- (3- {4-[(4-aminophenyl) sulfonyl] -1-piperidinyl} propyl) -N- (3-chloro-4-methylphenyl) -4-piperidinecarboxamide,
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4-({4-[(3-methoxypropyl) amino] phenyl} sulfonyl) -1-piperidinyl] propyl}- 4-piperidinecarboxamide,
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4- {4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl) sulfonyl] benzyl} -1-piperidinyl) propyl]- 4-piperidinecarboxamide,
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4- (4-{[(2-hydroxyethyl) amino] sulfonyl} benzyl) -1-piperidinyl] propyl}- 4-piperidinecarboxamide,
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4- {4-[(2-hydroxyethyl) thio] benzyl} -1-piperidinyl) propyl] -4-piperidine Carboxamide or a salt thereof.
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）は同位元素（例、3H, 14C, 35S,125Iなど）などで標識されていてもよい。また、本発明の式（Ｉ）で表される化合物が、コンフィグレーショナル・アイソマー（配置異性体）、ジアステレオーマー、コンフォーマーなどとして存在する場合には、所望により、自体公知の分離・精製手段でそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）は分子内に１ないしそれより多い不斉炭素を有する場合があるが、これらの化合物がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段により、（Ｓ）体、（Ｒ）体に分離することができ、各々の光学活性体ならびにラセミ体のいずれについても、本発明に包含される。
As the salt of the compound represented by the formula (I) of the present invention, a pharmacologically acceptable salt is preferable, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, and a salt with an organic acid. And salts with basic or acidic amino acids. Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt and ammonium salt. Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with an inorganic acid include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Suitable examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine, and preferable examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid, and the like. Can be The compound represented by the formula (I) of the present invention may be a hydrate or a non-hydrate.
Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.). When the compound represented by the formula (I) of the present invention exists as a configurational isomer (configuration isomer), a diastereomer, a conformer, or the like, if necessary, separation and separation known per se may be performed. Each can be isolated by purification means. Compound (I) may have one or more asymmetric carbon atoms in the molecule, and when these compounds are in a racemic form, the (S) form, ( R) and can be separated into optical isomers and racemic forms.
本発明で用いられる式（Ｉ）で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と称することがある。］のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。 化合物 The compound represented by formula (I) or a salt thereof used in the present invention [hereinafter may be referred to as compound (I). Are converted into the compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, the compound is converted into the compound (I) by enzymatic oxidation, reduction, hydrolysis, or the like. The compound is a compound which undergoes hydrolysis or the like by stomach acid or the like to change to compound (I). As a prodrug of the compound (I), a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated (eg, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); Compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanyl) Compound, dimethylaminomethylcarbonylated compound etc.); carboxyl group of compound (I) is an ester Amidated compounds (eg, carboxyl group of compound (I) is ethyl-esterified, phenyl-esterified, carboxymethyl-esterified, dimethylaminomethyl-esterified, pivaloyloxymethyl-esterified, ethoxycarbonyloxyethyl-esterified) Phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compound, etc.). These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（I）のプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）のプロドラッグがカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。
また、化合物（I）のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
式（III）で表される化合物において、塩基性基または酸性基を有する化合物はそれぞれ酸付加塩または塩基との塩を形成しうる。これらの酸付加塩および塩基との塩は前記式（Ｉ）で表される化合物の塩として述べたものと同様のものが挙げられる。
The prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, pp. 163-198, Molecular Design. It may be.
The prodrug of compound (I) may be itself or a pharmacologically acceptable salt. Such salts include, when the prodrug of compound (I) has an acidic group such as a carboxyl group, an inorganic base (eg, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, zinc, Transition metals such as iron and copper), organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, organic amines such as N, N'-dibenzylethylenediamine, arginine) , Lysine, or basic amino acids such as ornithine, etc.).
When the prodrug of compound (I) has a basic group such as an amino group, an inorganic acid or an organic acid (eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonic acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid) , Fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), and salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid. No.
Further, the prodrug of compound (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
In the compound represented by the formula (III), a compound having a basic group or an acidic group can form an acid addition salt or a salt with a base, respectively. Examples of the acid addition salt and the salt with a base include those similar to the salts of the compound represented by the formula (I).
化合物（Ｉ）は、例えば以下に示される方法等によって製造することができる。
下記の各製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない限り、化合物（Ｉ）と同様な塩を形成していてもよい。
また、下記各反応において、原料化合物は、置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、ホルミル、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル（例えば、ベンズオキシカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、ホルミル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
Compound (I) can be produced, for example, by the method shown below.
The compound used in each of the following production methods may form a salt similar to the compound (I) as long as the reaction is not hindered.
In each of the following reactions, when the starting compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxyl group as a substituent, a protecting group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups. Alternatively, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
Examples of the amino-protecting group include C 1-6 alkylcarbonyl (eg, acetyl, propionyl and the like) which may have a substituent, formyl, phenylcarbonyl, C 1-6 alkyloxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl) , Ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl (eg, benzyloxycarbonyl), C7-10 aralkyloxycarbonyl (eg, benzyloxycarbonyl), trityl, phthaloyl and the like. As these substituents, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C 1-6 alkylcarbonyl (eg, acetyl, propionyl, butyryl, etc.), a nitro group and the like are used. Is about one to three.
As the protecting group for the carboxyl group, for example, C 1-6 alkyl optionally having a substituent (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl, silyl and the like are used. Can be As these substituents, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C 1-6 alkylcarbonyl (eg, acetyl, propionyl, butyryl, etc.), formyl, nitro group and the like are used. Is about one to three.
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、ホルミル、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、ピラニル、フラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の導入および除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じる方法〔例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（J.F.W.McOmieら、プレナムプレス社）に記載の方法〕が用いられるが、除去方法としては、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
以下の記載において、式（III）、（IV）、（Ｖ）、（VII）、（VIII）、（XI）、（XII）および（XIII）で表される化合物はそれぞれそれらの塩を含めて単に化合物（III）、化合物（IV）、化合物（Ｖ）、化合物（VII）、化合物（VIII）、化合物（XI）、化合物（XII）および化合物（XIII）ということもある。また、式（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）で表される化合物はそれぞれ単に化合物（ＩＩ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＩＸ）および化合物（Ｘ）ということもある。
Examples of the protecting group for the hydroxy group include C 1-6 alkyl optionally having a substituent (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, C 7-10 aralkyl ( For example, benzyl, etc.), C 1-6 alkylcarbonyl (e.g., acetyl, propionyl, etc.), formyl, phenyloxycarbonyl, C 7-10 aralkyloxycarbonyl (e.g., benzyloxycarbonyl), pyranyl, furanyl, silyl and the like Used. As these substituents, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C 1-6 alkyl, phenyl, C 7-10 aralkyl, nitro group and the like are used, and the number of substituents is 1 to There are about four.
As a method for introducing and removing the protecting group, a method known per se or a method analogous thereto (for example, a method described in Protective Groups in Organic Chemistry (JFWMcOmie et al., Plenum Press)) is used, As a removal method, for example, a method of treating with an acid, a base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate or the like is used.
In the following description, the compounds represented by the formulas (III), (IV), (V), (VII), (VIII), (XI), (XII) and (XIII) each include their salts. It may be simply referred to as compound (III), compound (IV), compound (V), compound (VII), compound (VIII), compound (XI), compound (XII) and compound (XIII). Further, the compounds represented by formulas (II), (VI), (IX) and (X) may be simply referred to as compound (II), compound (VI), compound (IX) and compound (X), respectively.
製造法１
下式で示すとおり、化合物（Ｖ）と化合物（ＩＶ）とを反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができる。
この反応は、通常反応に不活性な溶媒中で行われる。該溶媒としては、たとえばエーテル系溶媒（例、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ハロゲン系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、芳香族系溶媒（例、トルエン、クロロベンゼン、キシレンなど）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水などを単独あるいはそれらを混合して用いることができる。中でもアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。この反応は通常化合物（Ｖ）に対し、化合物（ＩＶ）１ないし５当量、好ましくは１ないし３当量反応させることにより行われる。反応温度は−２０℃から５０℃、好ましくは０℃ないし室温であり、反応時間は通常５分間から１００時間である。またこの反応においては塩基を共存させることにより、反応がより円滑に進行する場合もある。該塩基としては、無機塩基、有機塩基ともに有効である。無機塩基の例としては、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩、炭酸水素塩などがあげられ、中でも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが好ましい。有機塩基としてはトリエチルアミンなどの３級アミン類が好ましい。該反応性誘導体には酸無水物、酸ハライド（例えば酸クロリド、酸ブロミド）、活性エステル、などがあげられ、中でも酸ハライドが好ましい。該塩基の使用量は、化合物（Ｖ）に対し、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量である。
カルボン酸からアシル化する場合には、不活性溶媒中（例えば、ハロゲン系溶媒、アセトニトリル）、化合物（Ｖ）とこれ１当量に対し１ないし１．５当量のカルボン酸とを１ないし１．５当量のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの脱水縮合剤存在下反応させることにより行われる。この反応は通常室温下に行われ、反応時間は０．５ないし２４時間である。
Manufacturing method 1
As shown in the following formula, compound (I) can be produced by reacting compound (V) with compound (IV).
This reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. Examples of the solvent include ether solvents (eg, ethyl ether, diisopropyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), halogen solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.), and aromatic solvents (eg, toluene, Chlorobenzene, xylene, etc.), acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), acetone, methyl ethyl ketone, dimethyl sulfoxide (DMSO), water and the like can be used alone or as a mixture thereof. Among them, acetonitrile, dichloromethane, chloroform and the like are preferable. This reaction is carried out usually by reacting compound (V) with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of compound (IV). The reaction temperature is from -20 ° C to 50 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature, and the reaction time is usually from 5 minutes to 100 hours. In addition, in this reaction, the presence of a base may allow the reaction to proceed more smoothly. As the base, both inorganic bases and organic bases are effective. Examples of inorganic bases include hydroxides, hydrides, carbonates, hydrogencarbonates of alkali metals and alkaline earth metals, among which potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydrogencarbonate Sodium and potassium bicarbonate are preferred. Tertiary amines such as triethylamine are preferred as the organic base. Examples of the reactive derivative include an acid anhydride, an acid halide (for example, acid chloride and acid bromide), an active ester, and the like. Among them, an acid halide is preferable. The amount of the base to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound (V).
In the case of acylation from a carboxylic acid, the compound (V) and 1 to 1.5 equivalents of carboxylic acid are added to 1 to 1.5 equivalents to 1 equivalent of the compound (V) in an inert solvent (for example, a halogen solvent or acetonitrile). The reaction is carried out in the presence of an equivalent amount of a dehydrating condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC). This reaction is usually performed at room temperature, and the reaction time is 0.5 to 24 hours.
この方法において用いられる化合物（Ｖ）は、たとえば、Synthetic Comm., 1991,20,3167-3180.に記載の方法によって製造することができる。すなわち、アミン類の不飽和結合に対する付加反応を利用して、つぎの方法によって製造することができる。
アクロレイン（ＶＩ）と化合物（III）を反応させ、ついで生成物に還元条件下アニリン（VIII）を反応させることにより化合物（Ｖ）を得ることができる。化合物（ＶＩ）と化合物（III）の反応は通常反応に不活性な溶媒中塩基の存在下に行われる。該塩基としては１）強塩基例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔ−ブトキシドなど）など、2）無機塩基例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）など、3）有機塩基等例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン）、ＤＢＮ（１,５−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノン−５−エン）などのアミン類あるいはピリジン、イミダゾール、２,６−ルチジンなどの塩基性複素環化合物などが挙げられる。該溶媒としては、前記化合物（Ｖ）と化合物（ＩＶ）との反応において述べた溶媒が挙げられ、これらを単独または混合して用いることができる。この反応において化合物（VII）が得られる。
化合物（VII）と化合物（VIII）との反応における還元法としては還元剤を使用するかあるいは接触還元法を用いることができる。この還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチウム，シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。これらの還元剤の使用量は化合物（VII）に対し通常１〜１０当量、好ましくは１〜４当量である。反応温度は−２０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温であり、反応時間は０.５〜２４時間である。
接触還元法は触媒量のラネーニッケル、酸化白金、金属パラジウム、パラジウム−炭素などの金属触媒と不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール性溶媒）、室温ないし１００℃、水素圧が１気圧から１００気圧において、１ないし４８時間反応させることにより得られる。
この方法において用いられる化合物（ＩＶ）および（III）は公知の一般的方法により合成することができる。
Compound (V) used in this method can be produced, for example, by the method described in Synthetic Comm., 1991, 20, 3167-3180. That is, it can be produced by the following method utilizing an addition reaction of an amine to an unsaturated bond.
Compound (V) can be obtained by reacting acrolein (VI) with compound (III) and then reacting the product with aniline (VIII) under reducing conditions. The reaction between compound (VI) and compound (III) is usually performed in a solvent inert to the reaction in the presence of a base. Examples of the base include: 1) a strong base such as a hydride of an alkali metal or an alkaline earth metal (eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.), an amide of an alkali metal or an alkaline earth metal (Eg, lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, etc.), and lower alkali metal or alkaline earth metal Alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), 2) inorganic bases such as hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydroxide) Lithium, hydroxyl Alkali metal or alkaline earth metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.), alkali metal or alkaline earth metal bicarbonate (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.) ), 3) organic bases and the like, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, dimethylaminopyridine, DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene), DBN (1,5- Examples thereof include amines such as diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) and basic heterocyclic compounds such as pyridine, imidazole and 2,6-lutidine. Examples of the solvent include the solvents described in the reaction of the compound (V) with the compound (IV), and these can be used alone or as a mixture. In this reaction, compound (VII) is obtained.
As a reduction method in the reaction between compound (VII) and compound (VIII), a reducing agent or a catalytic reduction method can be used. Examples of the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like. The amount of these reducing agents to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to compound (VII). The reaction temperature is -20 to 50C, preferably 0C to room temperature, and the reaction time is 0.5 to 24 hours.
In the catalytic reduction method, a catalytic amount of a metal catalyst such as Raney nickel, platinum oxide, metallic palladium or palladium-carbon and an inert solvent (for example, an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol or t-butanol) are used at room temperature to 100 ° C. At a hydrogen pressure of 1 to 100 atm for 1 to 48 hours.
Compounds (IV) and (III) used in this method can be synthesized by a known general method.
製造法２
下式で示すとおり、化合物（ＩＩ）と化合物（III）とを反応させることにより化合物（I）を製造することができる。
この反応は例えば、オーガニックファンクショナルグループプレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS） 第２版、アカデミックプレス社（ACADEMIC PRESS，INC．）記載の方法に準じて行うことができる。
この反応は通常反応に不活性な溶媒中で行われる。該性溶媒としてアルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルスルホキシド（DMSO）などを単独あるいはそれらを混合して用いることができる。中でもアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン、エタノールなどが好ましい。反応温度は通常室温ないし１００℃、好ましくは５０℃ないし８０℃であり反応時間は通常０.５ないし１日である。この反応は通常は化合物（ＩＩ）に対し１ないし３当量の塩基を加えるが、必ずしも必須ではない。該塩基としては、上記化合物（Ｖ）と化合物（ＩＶ）との反応に用いた塩基を用いることができる。
この反応において原料として用いられる化合物（ＩＩ）は化合物（ＩＶ）を原料にして公知の一般的方法により合成することができる。
Manufacturing method 2
As shown in the following formula, compound (I) can be produced by reacting compound (II) with compound (III).
This reaction can be performed, for example, according to the method described in ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 2nd edition, Academic Press (INC.).
This reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction. As such a solvent, an alcohol solvent, an ether solvent, a halogen solvent, an aromatic solvent, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), acetone, methyl ethyl ketone, dimethyl sulfoxide (DMSO) or the like may be used alone or in combination. Can be used. Among them, acetonitrile, dimethylformamide, acetone, ethanol and the like are preferable. The reaction temperature is usually from room temperature to 100 ° C, preferably from 50 ° C to 80 ° C, and the reaction time is usually from 0.5 to 1 day. In this reaction, usually 1 to 3 equivalents of a base are added to compound (II), but this is not always necessary. As the base, the base used in the reaction between compound (V) and compound (IV) can be used.
Compound (II) used as a starting material in this reaction can be synthesized from compound (IV) by a known general method.
製造法３
下式で示すとおり、化合物（ＩＸ）と化合物（III）とを還元条件下反応させることにより化合物（I）を製造することができる。
この反応は化合物（ＩＸ）と化合物（III）とを通常適当な溶媒（例、水，アルコール系，エーテル系，ハロゲン系，アセトニトリル、これらの２種以上の混合溶媒等）中、必要により、酢酸，トリフルオロ酢酸等の酸性物質を添加し、１〜５当量、好ましくは１〜１.５当量の還元剤の存在下に行われる。該還元剤およびその他の条件は製造法１記載の方法が利用できる。
この反応において原料として用いられる化合物（ＩＸ）は化合物（ＩＶ）を原料にして公知の一般的方法で製造することができる。
Manufacturing method 3
As shown in the following formula, compound (I) can be produced by reacting compound (IX) with compound (III) under reducing conditions.
In this reaction, compound (IX) and compound (III) are usually added to a suitable solvent (eg, water, alcohol, ether, halogen, acetonitrile, a mixed solvent of two or more of these, etc.) and, if necessary, acetic acid. The reaction is carried out in the presence of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, of a reducing agent. As the reducing agent and other conditions, the method described in Production Method 1 can be used.
Compound (IX) used as a raw material in this reaction can be produced by a known general method using compound (IV) as a raw material.
製造法４
下式で示すとおり、化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ）とを反応させることにより化合物（I）を製造することができる。
Ｚ3で示される脱離基としては、Ｚで示される脱離基として述べたものが挙げられる。
この反応は製造法２の方法に準じて行うことができる。
この反応において原料として用いられる化合物（ＸＩ）は化合物（III）から公知の一般的方法を用いて製造することができる。
この反応において原料として用いられる化合物（Ｘ）は化合物（ＩＶ）とアニリン（VIII）とを製造法１の方法に準じて反応させることにより製造することができる。
Manufacturing method 4
As shown in the following formula, compound (I) can be produced by reacting compound (X) with compound (XI).
Examples of the leaving group represented by Z 3 include those described as the leaving group represented by Z.
This reaction can be carried out according to the method of Production Method 2.
Compound (XI) used as a starting material in this reaction can be produced from compound (III) by a known general method.
Compound (X) used as a starting material in this reaction can be produced by reacting compound (IV) with aniline (VIII) according to the method of Production Method 1.
製造法５
下式で示すとおり、化合物（XII）と化合物（XIII）を反応させることにより化合物（I）を製造することができる。
化合物（XIII）におけるカルボキシル基の反応性誘導体としては、酸無水物、酸ハライド（例えば酸クロリド、酸ブロミド）、活性エステルなどが挙げられる。この反応は製造法１の方法に準じて行うことができる。
なお、化合物（I）の置換基Ｒの種類によっては、上記製造法１〜５によって製造された化合物を原料として、その置換基変換によって化合物（I）を製造することができる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解によるカルボキシル基への変換、カルボキシル基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシル基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基のオキシム化、シアノ基の1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基への変換などがあげられる。
Manufacturing method 5
As shown in the following formula, compound (I) can be produced by reacting compound (XII) with compound (XIII).
Examples of the reactive derivative of the carboxyl group in the compound (XIII) include an acid anhydride, an acid halide (eg, acid chloride, acid bromide), an active ester, and the like. This reaction can be carried out according to the method of Production Method 1.
In addition, depending on the type of the substituent R of the compound (I), the compound (I) can be produced by using a compound produced by the above production methods 1 to 5 as a raw material and converting the substituent. For the substituent conversion, known general methods are used, for example, conversion to a carboxyl group by hydrolysis of an ester, conversion to a carbamoyl group by amidation of a carboxyl group, conversion to a hydroxymethyl group by reduction of a carboxyl group, Examples thereof include conversion of a carbonyl group into an alcohol by reduction or alkylation, oximation of a carbonyl group, and conversion of a cyano group to a 1,2,4-oxadiazol-3-yl group.
本発明の化合物（I）は、優れたＣＣＲ拮抗作用、とりわけ強いＣＣＲ５拮抗作用を有するので、人におけるＨＩＶの感染症、例えばＡＩＤＳの予防治療剤およびＡＩＤＳの病態進行抑制剤として、またその他の種々の疾患の予防ならびに治療剤として使用できる。また、本発明の化合物（I）は、低毒性で安全に使用することができる。
上記化合物（I）は、単独で、または薬学的に許容される担体と配合した医薬組成物、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
非経口的投与の形態としては、注射剤、点滴、坐剤、膣坐剤などが挙げられるが、特に、膣坐剤はＨＩＶ感染症の予防のために有用である。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
The compound (I) of the present invention has an excellent CCR antagonistic activity, particularly a strong CCR5 antagonistic activity. Can be used as a prophylactic and therapeutic agent for diseases of The compound (I) of the present invention has low toxicity and can be used safely.
The compound (I) may be used alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier in a pharmaceutical composition, for example, a solid preparation such as a tablet, a capsule, a granule or a powder; or a liquid preparation such as a syrup or an injection. Can be administered orally or parenterally.
Parenteral administration forms include injections, infusions, suppositories, vaginal suppositories, etc., and vaginal suppositories are particularly useful for prevention of HIV infection.
Pharmaceutically acceptable carriers include various organic or inorganic carrier materials commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, lubricants, binders, and disintegrants in solid preparations; solvents and dissolution aids in liquid preparations. , A suspending agent, an isotonic agent, a buffer, a soothing agent and the like. In addition, if necessary, pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and the like can be used. Preferred examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, and the like. Preferred examples of the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. Preferable examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like. Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch and the like. Preferable examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like. Preferable examples of the solubilizing agent include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Preferred examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol And hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylcellulose. Suitable examples of the tonicity agent include, for example, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like. Preferred examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate. Preferred examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like. Preferable examples of the preservative include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Suitable examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like.
本発明の化合物（I）を含有する医薬組成物は、ＣＣＲ５拮抗剤として、例えばＡＩＤＳ予防治療剤およびＡＩＤＳの病態進行抑制剤として使用することができる。
本発明の化合物（I）は、他のＨＩＶの感染症の予防・治療剤（特に、ＡＩＤＳの予防・治療剤）と組み合わせて用いてもよい。この場合、これらの薬物は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合して製剤化し、ＨＩＶの感染症の予防・治療のための医薬組成物として経口的にまたは非経口的に投与することができる。薬物を別々に製剤化する場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与してもよい。別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与するためのキット製品（例えば、粉末状の個々の薬物を含有するアンプルと２種以上の薬物を使用時に混合して溶解するための希釈剤などを含有する注射用キットなど）、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与するためのキット製品（例えば、個々の薬物を含有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、必要に応じ、薬物を投与する時間の記載欄を設けた、２種以上の錠剤を同時にあるいは時間差をおいて別々に投与するための錠剤用キットなど）なども本発明の医薬組成物含まれる。
本発明の化合物（I）と組み合わせて用いられる、他のＨＩＶの感染症の予防・治療剤の具体的な例としては、ジドブジン（zidovudine）、ジダノシン（didanosine）、ザルシタビン（zalcitabine）、ラミブジン（lamivudine）、スタブジン（stavudine）、アバカビル（abacavir）、アデフォビル（adefovir）、アデフォビル ジピボキシル（adefovir dipivoxil）、フォジブジン チドキシル（fozivudine tidoxil）、テノフォビル（tenofovir）などの核酸系逆転写酵素阻害剤；ネビラピン（nevirapine）、デラビルジン（delavirdine）、エファビレンツ（efavirenz）、ロビリド（loviride）、イムノカル（immunocal）、オルチプラズ（oltipraz）などの非核酸系逆転写酵素阻害剤（イムノカル（immunocal）、オルチプラズ（oltipraz）などのように抗酸化作用を有する薬剤も含む）；サキナビル（saquinavir）、リトナビル（ritonavir）、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、アムプレナビル（amprenavir）、パリナビル（palinavir）、ラシナビル（lasinavir）、ロピナビル（lopinavir）などのプロテアーゼ阻害剤；などが挙げられる。
核酸系逆転写酵素阻害剤としては、ジドブジン（zidovudine）、ジダノシン（didanosine）、ザルシタビン（zalcitabine）、ラミブジン（lamivudine）、スタブジン（stavudine）などが好ましく、非核酸系逆転写酵素阻害剤としては、ネビラピン（nevirapine）、デラビルジン（delavirdine）、エファビレンツ（efavirenz）などが好ましく、プロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル（saquinavir）、リトナビル（ritonavir）、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）などが好ましい。
本発明の化合物（I）は、上記したプロテアーゼ阻害剤、核酸系逆転写酵素阻害剤などの他、例えば、Ｔ細胞指向性ＨＩＶ−１のセカンドレセプターであるＣＸＣＲ４の拮抗剤（例、ＡＭＤ―３１００など）、ＨＩＶ−１の表面抗原に対する抗体やＨＩＶ−１のワクチンとも組み合わせて用いることができる。
The pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention can be used as a CCR5 antagonist, for example, a prophylactic or therapeutic agent for AIDS and an agent for suppressing the progression of AIDS pathology.
The compound (I) of the present invention may be used in combination with another preventive / therapeutic agent for HIV infection (particularly, a preventive / therapeutic agent for AIDS). In this case, these drugs are separately or simultaneously mixed with pharmacologically acceptable carriers, excipients, binders, diluents and the like to be formulated and used for the prevention and treatment of HIV infection. It can be administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition. When the drugs are separately formulated, they can be administered separately by mixing them with a diluent at the time of use.However, the separately formulated individual drugs can be administered simultaneously or with a time lag. And may be separately administered to the same subject. A kit product for administering separately formulated products using a diluent or the like at the time of use (for example, mixing and dissolving an ampule containing a powdered individual drug and two or more drugs at the time of use) Kit products for administering the same subject simultaneously or separately at different times, such as injection kits containing a diluent for the injection, etc. Tablet kit containing tablets containing the same in the same or separate bags and, if necessary, a column for describing the time for administering the drug, for administering two or more tablets simultaneously or separately with a time lag. And the like are also included in the pharmaceutical composition of the present invention.
Specific examples of the prophylactic / therapeutic agents for other HIV infections used in combination with the compound (I) of the present invention include zidovudine, didanosine, zalcitabine, lamivudine. ), Stavudine, abacavir, adefovir, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudine tidoxil, tenofovir (tenofovir), and the like; nevirapine; Antioxidants such as non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors (immunocal, oltipraz) such as delavirdine, efavirenz, loviride, immunocal, immunotipaz (oltipraz) Drugs that have an action); saquinavir (saquina vir), ritonavir (ritonavir), indinavir (indinavir), nelfinavir (nelfinavir), amprenavir (amprenavir), parinavir (palinavir), lacinavir (lasinavir), lopinavir (lopinavir) and the like; and the like.
As a nucleic acid reverse transcriptase inhibitor, zidovudine (zidovudine), didanosine (didanosine), zalcitabine (zalcitabine), lamivudine (lamivudine), stavudine (stavudine) and the like are preferable, and a non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitor is nevirapine. (Nevirapine), delavirdine, efavirenz, and the like are preferable. As the protease inhibitor, saquinavir, ritonavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, and the like are preferable.
The compound (I) of the present invention may be, for example, an antagonist of CXCR4 which is a second receptor for T cell-directed HIV-1 (eg, AMD-3100), in addition to the above-mentioned protease inhibitor, nucleic acid reverse transcriptase inhibitor and the like. Etc.), and antibodies against HIV-1 surface antigens or HIV-1 vaccines.
化合物（I）の１日当たりの投与量は、患者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投与の場合成人（体重５０Ｋｇ）１人当たり活性成分［化合物（I）］として約５から１０００ｍｇ、好ましくは約１０から６００ｍｇであり、さらに好ましくは約１０〜３００ｍｇであり、とりわけ好ましくは約１５〜１５０ｍｇであり、１日当たり１回又は２から３回にわけて投与する。
また、化合物（I）と逆転写酵素阻害剤または／およびプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合、逆転写酵素阻害剤またはプロテアーゼ阻害剤の投与量は、例えば通常の投与量の約１／２００ないし１／２以上、約２ないし３倍以下の範囲で適宜選択される。さらに、２種またはそれ以上の薬剤を組み合わせて用いる場合に、ある１つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、各薬剤の投与量は適宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられる。
代表的な逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の投与量は例えば以下に示すとおりである。
ジドブジン：１００ｍｇ
ジダノシン：１２５〜２００ｍｇ
ザルシタビン：０．７５ｍｇ
ラミブジン：１５０ｍｇ
スタブジン：３０〜４０ｍｇ
サキナビル：６００ｍｇ
リトナビル：６００ｍｇ
インジナビル：８００ｍｇ
ネルフィナビル：７５０ｍｇ
また、化合物（I）と逆転写酵素阻害剤または／およびプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合の具体的な実施態様を以下に示す。
(i)成人（体重５０Ｋｇ）１人当たり、化合物（I）約１０〜３００ｍｇを、ジドブジン約５０〜２００ｍｇと併用の形態で、同一対象に投与する。個々の薬物は、それぞれ同時に投与してもよく、また１２時間以内の時間差をおいて投与してもよい。
(ii)成人（体重５０Ｋｇ）１人当たり、化合物（I）約１０〜３００ｍｇを、サキナビル約３００〜１２００ｍｇと併用の形態で、同一対象に投与する。個々の薬物は、それぞれ同時に投与してもよく、また１２時間以内の時間差をおいて投与してもよい。
また、本発明の化合物（I）を含有する医薬組成物は移植片対宿主病および／または拒絶反応の予防・治療剤、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、慢性腎炎、動脈硬化の予防・治療剤などとして、種々の疾患の予防・治療剤として用いることができる。
The daily dose of the compound (I) varies depending on the condition and weight of the patient and the method of administration. In the case of oral administration, about 5 to 1000 mg of the active ingredient [compound (I)] per adult (body weight 50 kg) per person, It is preferably about 10 to 600 mg, more preferably about 10 to 300 mg, particularly preferably about 15 to 150 mg, and is administered once or twice to three times a day.
When compound (I) is used in combination with a reverse transcriptase inhibitor or / and a protease inhibitor, the dose of the reverse transcriptase inhibitor or the protease inhibitor is, for example, about 1/200 to the normal dose. It is appropriately selected within a range of not less than 1/2 and not more than about 2 to 3 times. In addition, when two or more drugs are used in combination, when one drug affects the metabolism of another drug, the dose of each drug is appropriately adjusted. The dose at the time of single drug administration is used.
Typical dosages of typical reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors are, for example, as follows.
Zidovudine: 100mg
Didanosine: 125-200 mg
Zalcitabine: 0.75mg
Lamivudine: 150mg
Stavudine: 30-40mg
Saquinavir: 600mg
Ritonavir: 600mg
Indinavir: 800mg
Nelfinavir: 750mg
Specific embodiments in the case of using the compound (I) in combination with a reverse transcriptase inhibitor and / or a protease inhibitor will be described below.
(i) About 10 to 300 mg of compound (I) is administered to the same subject in combination with about 50 to 200 mg of zidovudine per adult (body weight: 50 kg). The individual drugs may be administered at the same time, or may be administered with a time difference of 12 hours or less.
(ii) About 10 to 300 mg of compound (I) is administered to the same subject in combination with about 300 to 1200 mg of saquinavir per adult (body weight: 50 kg). The individual drugs may be administered at the same time, or may be administered with a time difference of 12 hours or less.
In addition, the pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention is a prophylactic / therapeutic agent for graft-versus-host disease and / or rejection, rheumatoid arthritis, autoimmune disease, allergic disease, ischemic brain cell disorder, It can be used as a prophylactic / therapeutic agent for various diseases as a prophylactic / therapeutic agent for myocardial infarction, chronic nephritis and arteriosclerosis.
本発明の上記予防・治療剤の対象疾患としては、例えば、移植片拒絶反応（移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患、など）、骨髄膜炎等の関節炎骨疾患（慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗そう症、細胞などの異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨ペーチェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊、など）、自己免疫疾患（膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、など）、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、など）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、など）、炎症性疾患（網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患、など）、呼吸器疾患（かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、など）、感染性疾患（サイトメガルウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、ヘリコバクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群、など）、癌およびそれに伴う悪液質、癌の転移（膀胱ガン、乳ガン、子宮けいガン、卵巣ガン、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸ガン、直腸ガン、結腸ガン、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、前立腺ガン、肺ガン、胃ガン、ホジキン病、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、など）、非ホジキン性リンパ腫、非小細胞肺ガン、悪性黒色腫、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、糖尿病神経障害、クロイツフェルト−ヤコブ病、など）、精神疾患（うつ病、てんかん、アルコール依存症など）、精神***病、静脈機能不全、中枢神経障害（脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常など）、中枢損傷（頭部外傷、脊髄損傷、むちうち症等）、血管性痴呆（多発梗塞性痴呆、ビンスワンガー病、など）、脳血管障害（無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、など）、脳血管障害の再発および後遺症（神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害など）、脳血管痴呆症、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環、腎循環自動調節能の障害または異常、脳血液関門の障害、不安症状、不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、不快精神状態、健忘症、三叉神経痛、耳鼻咽喉疾患（メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害など）、偏頭痛、慢性疼痛、皮膚疾患（ケロイド、血管腫、乾癬など）、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、末梢動脈閉塞症、虚血後再灌流障害、レイノー病、バージャー病、心筋炎、心筋虚血、心筋梗塞、心筋梗塞後の心不全進行、心筋症、心肥大、急性心不全およびうっ血性を含む慢性心不全、狭心症、不整脈、頻脈、血圧日内変動異常、血液・血球成分の性状異常（血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症など）、アテローム性を含む動脈硬化症（動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、インターベンション（経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、血管作動性物質や血栓誘発物質（エンドセリン、トロンボキサンＡ２など）の産生および機能亢進、血管新生（粥状動脈硬化巣外膜の異常毛細血管網形成における異常な脈管形成を含む）、血栓症、脂肪沈着促進、眼疾患（緑内障、高眼圧症など）、高血圧症、高血圧性耳鳴り、透析低血圧、内皮細胞および臓器障害、内分泌疾患（アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞種、原発性アルドステロン症など）、腎炎、腎疾患（腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症、など）、糖尿病性疾患（インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害など）、耐糖能異常、肝臓疾患（慢性を含む肝炎、肝硬変など）、間質性肝疾患、慢性膵炎、門脈圧亢進症、肥満、男性不妊症、婦人科疾患（更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、など）、浮腫、慢性疲労症候群、前立腺肥大症、ベーチェット病、ホジキン病、ラクネ梗塞、意識障害、乾癬、環境・職業性因子による疾患（放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病など）、間歇性跛行、などが挙げられる。
本発明の医薬組成物の投与量は、投与対象、投与対象の年令および体重、症状、投与時間、投与方法、剤型などのより、適宜選択することができる。
ある特定の患者の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、***速度、患者のその時に治療を行なっている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
Examples of the disease targeted by the preventive / therapeutic agent of the present invention include graft rejection (rejection after transplantation, polycythemia / hypertension / organ disorder / vascular hypertrophy after transplantation, graft-versus-host disease, etc.) Bone disease such as rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, rheumatoid myelitis, osteoporosis, abnormal proliferation of cells, fracture, refracture, osteomalacia, bone Petchet disease, rigid spinal cord Inflammation, destruction of joint tissue in knee osteoarthritis and similar diseases, etc.), autoimmune diseases (collagen disease, systemic lupus erythematosus, scleroderma, polyarteritis, myasthenia gravis, multiple sclerosis, etc.) ), Allergic diseases (allergic rhinitis, conjunctivitis, gastrointestinal allergy, hay fever, anaphylaxis, atopic dermatitis, bronchial asthma, etc.), inflammatory bowel diseases (ulcerative colitis, Crohn's disease, gastritis) Gastric ulcer, gastric cancer, gastric surgery disorder, dyspepsia, esophageal ulcer, pancreatitis, colorectal polyp, cholelithiasis, hemorrhoidal disease, peptic ulcer, localized ileitis, etc.), inflammatory disease (retinopathy, after surgery / trauma) Inflammation, remission of swelling, pharyngitis, cystitis, meningitis, inflammatory eye disease, etc., respiratory diseases (cold syndrome, pneumonia, asthma, pulmonary hypertension, pulmonary thrombosis / pulmonary embolism, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis , Interstitial pneumonia, silicosis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, etc.), infectious diseases (cytomegal virus, influenza virus, herpes virus and other viral infections, rickettsial infections, bacterial infections, Sexually transmitted disease, carinii pneumonia, Helicobacter pylori infection, systemic fungal infection, tuberculosis, invasive staphylococcal infection, acute viral encephalitis, acute bacterial meningitis, AIDS encephalopathy, sepsis, sepsis Severe sepsis, septic shock, endotoxin shock, toxin shock syndrome, etc., cancer and associated cachexia, metastasis of the cancer (bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, ovarian cancer, chronic lymphocytic leukemia, chronic bone marrow) Leukemia, colorectal cancer, rectal cancer, colon cancer, multiple myeloma, malignant myeloma, prostate cancer, lung cancer, gastric cancer, Hodgkin's disease, malignant melanoma, malignant lymphoma, etc.), non-Hodgkin's lymphoma, non-small Cell lung cancer, malignant melanoma, neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's chorea, diabetic neuropathy, Creutzfeldt-Jakob disease, etc.), mental disorders (depression) Disease, epilepsy, alcoholism, etc.), schizophrenia, venous insufficiency, central nervous system disorders (disorders such as cerebral hemorrhage and cerebral infarction and their sequelae Complications, head trauma, spinal cord injury, cerebral edema, sensory dysfunction, sensory dysfunction, autonomic nervous dysfunction, autonomic nervous dysfunction, etc., central injury (head trauma, spinal cord injury, whiplash, etc.), vascularity Dementia (multiple infarct dementia, Binswanger's disease, etc.), cerebrovascular disorder (asymptomatic cerebrovascular disorder, transient cerebral ischemic attack, stroke, cerebrovascular dementia, hypertensive encephalopathy, etc.), cerebrovascular disorder Recurrence and sequelae (neurological symptoms, psychiatric symptoms, subjective symptoms, impaired activities of daily living, etc.), cerebral vascular dementia, central dysfunction after cerebral vascular occlusion, cerebral circulation, impaired or abnormal renal circulation autoregulation, cerebral blood Barrier disorders, anxiety symptoms, acute coronary syndromes such as unstable angina, discomfort mental states, amnesia, trigeminal neuralgia, otolaryngolaryngological disorders (Mennell syndrome, tinnitus, taste disorder, dizziness, imbalance, swallowing disorders, etc.) Migraine, chronic pain, skin Diseases (keloids, hemangiomas, psoriasis, etc.), obstructive arteriosclerosis, obstructive thrombotic vasculitis, peripheral arterial occlusion, post-ischemic reperfusion injury, Raynaud's disease, Burger's disease, myocarditis, myocardial ischemia, myocardium Infarction, progression of heart failure after myocardial infarction, cardiomyopathy, cardiac hypertrophy, chronic heart failure including acute heart failure and congestion, angina, arrhythmia, tachycardia, abnormal circadian blood pressure, abnormal properties of blood and blood cells (platelet aggregation Hypertension, abnormal erythrocyte deformability, increased leukocyte adhesion, increased blood viscosity, erythrocytosis, vascular purpura, autoimmune hemolytic anemia, disseminated intravascular coagulation, multiple myelopathy, etc.), atherogenic (Including aneurysm, coronary atherosclerosis, cerebral atherosclerosis, peripheral arteriosclerosis, etc.), revascularization / restenosis after bypass surgery, intervention (percutaneous coronary angioplasty, stent placement, coronary artery) Introspection Blood vessel thickening or obstruction and organ damage after intravascular ultrasound, coronary injection thrombolytic therapy, etc., production and hyperactivity of vasoactive substances and thrombogenic substances (endothelin, thromboxane A2, etc.), angiogenesis (porgy) Including abnormal angiogenesis in abnormal capillary network formation in the outer membrane of atherosclerotic lesions), thrombosis, promotion of fat deposition, eye diseases (glaucoma, ocular hypertension, etc.), hypertension, hypertensive tinnitus, dialysis hypotension, Endothelial cells and organ disorders, endocrine disorders (Addison's disease, Cushing's syndrome, brown cell types, primary aldosteronism, etc.), nephritis, kidney diseases (nephritis, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, renal failure, thrombotic microangiopathy) , Dialysis complications, radiation-induced organ disorders including nephropathy, diabetic nephropathy, etc.), diabetic diseases (insulin-dependent diabetes, diabetic complications, diabetic retinopathy, diabetes) Microangiopathy, diabetic neuropathy, etc.), impaired glucose tolerance, liver disease (hepatitis including chronic, cirrhosis, etc.), interstitial liver disease, chronic pancreatitis, portal hypertension, obesity, male infertility, women Family diseases (menopause, pregnancy toxin, endometriosis, uterine fibroids, ovarian disease, mammary gland disease, etc.), edema, chronic fatigue syndrome, benign prostatic hyperplasia, Behcet's disease, Hodgkin's disease, racne infarction, impaired consciousness, psoriasis, Diseases caused by environmental or occupational factors (radiation damage, damage caused by ultraviolet rays, infrared rays, laser beams, altitude sickness, etc.), intermittent claudication, and the like.
The dose of the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, age and weight of the administration subject, symptoms, administration time, administration method, dosage form, and the like.
The dosage for a particular patient may depend on age, weight, general health, gender, diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, and the extent of the condition the patient is treating at the time, or other Is determined in consideration of the following factors.
本発明の化合物（I）を含有する医薬組成物は、対象疾患の種類により異なるが、他の薬剤と組み合わせて用いてもよい。該他の薬剤としては、たとえば、ＨＤＬ増加薬［スクワレン合成酵素阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＬＰＬ活性化薬など］、ＮＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬：セリバスタチン、アトロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、（＋）−３Ｒ，５Ｓ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸など、アトピー性皮膚炎治療薬［クロモグリク酸ナトリウムなど］、アレルギー性鼻炎治療薬［クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフェナジン、メキタジンなど］、イミペネム・シラスタチンナトリウム、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、オキシドスクアレン−ラノステロールサイクラーゼ［例えばデカリン誘導体、アザデカリン誘導体およびインダン誘導体］、カルシウム拮抗薬（ジルチアゼム等）、グリセロール、コリンエステラーゼ阻害剤（例、アリセプト（ドネペジル）等）、コレステロール吸収を抑制する化合物［例、シトステロールやネオマイシン等］、コレステロール生合成を阻害する化合物［例、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬］、シクロオキシゲナーゼ抑制剤［（Ｃｏｘ−Ｉ，Ｃｏｘ−ＩＩ抑制剤）例えば、セレコキシブ，ロフェコキシブ，アスピリン等のサリチル酸誘導体，ジクロフェナック，インドメタシン，ロキソプロフェン等］、シグナル伝達阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬［例、ＮＢ−５９８および類縁化合物等］、ステロイド薬［デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど］、ダイアセリン、ニコチン酸、その誘導体および類縁体［例、アシピモックスおよびプロプコール］、ニセロゴリン、ネフローゼ症候群治療薬：プレドニゾロン（プレドニン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）、ジピリダモール（ベルサンチン），塩酸ジラゼブ（コメリアン），チクロピジン、クロピドグレル、ＦＸａ阻害剤等の抗血小板薬ならびに抗凝固薬、バルピタール系抗痙攣薬あるいは麻酔薬（フェノバルビタール、メホバルビタール、メタルビタール等）、パーキンソン病治療薬(例、Ｌ−ドーパ薬）、ヒスタミン受容体遮断薬（シメチジン、ファモチジン等）、ヒダントイン系抗痙攣薬（フェニトイン、メフェニトイン、エトトイン等）、ピロキシカム、フィブレート類［例、クロフィブレート、ベンザフィブレート、ジェムフィプロジル等］、プロスタグランジン類、メゲストロール酢酸、胃・十二指腸潰瘍治療薬治療薬：制酸剤［例、ヒスタミンＨ２拮抗薬（シメチジン等）、プロトンポンプ阻害薬（ランソプラゾール等）など］、炎症性メディエーター作用抑制薬、冠血管拡張薬：ニフェジピン，ジルチアゼム，ニコラジル，唖硝酸剤など、感染症治療薬：［例、抗生物質製剤（塩酸セファチアム、塩酸セフォゾプラン、アンピシリンなど）、化学療法剤（サルファ剤、合成抗菌剤、抗ウイルス剤など）、生物学的製剤（ワクチン類、免疫グロブリンなどの血液製剤類）など］など、肝臓疾患治療薬：グリチルリチン製剤［例、強力ミノファーゲン等］、肝水解物、ＳＨ化合物［例、グルタチオン等］、特殊アミノ酸製剤［例、アミノレバン等］、リン脂質［例、ポリエンホスファチジルコリン等］、ビタミン類［例、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃ等］、副腎皮質ホルモン［例、デキサメタゾン、ベタメタゾン等］、インターフェロン［例、インターフェロンα、β等］、肝生脳症治療薬［例、ラクツロース等］、食道、胃静脈瘤破裂時に用いられる止血剤［例、バソプレッシン、ソマトスタチン等］など、関節炎治療薬、筋弛緩薬［プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジンなど］、血管拡張薬［オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズなど］、血管収縮薬［ドパミン、ドプタミンデノパミンなど］、血小板凝集抑制剤（オザグレル等）、血栓形成予防・治療薬：血液凝固阻止薬［例、ヘパリンナトリウム，ヘパリンカルシウム，ワルファリンカルシウム（ワーファリン），Ｘａ阻害薬］，血栓溶解薬［例、ｔＰＡ，ウロキナーゼ］、抗血小板薬［例、アスピリン，スルフィンピラゾン（アンツーラン），ジピリダモール（ペルサンチン），チクロピジン（パナルジン)，シロスタゾール（プレタール），ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬（レオプロ）］、抗うつ薬［イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン，塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸アルボキサミン、塩酸トラゾドンなど］、抗てんかん薬［ギャバペンチン、フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリメタジオン、カルバマゼピン、フェノバルピタール、プリミドン、スルチアム、パルブロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパムなど］、抗アレルギー薬［ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アセラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、フェキソフェナジン、エバスチン、ブシラミン、オキサトミド、強力ネオミノファーゲンシー、トラネキサム酸、フマル酸ケトチフェンなど］、抗コリン剤（例えば、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウムなど）、抗パーキンソン薬（ドーパミン、レボドパ等）、抗リウマチ薬、抗炎症剤（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン、ロキソプロフェンナトリウム、デキサメタゾンなど）、抗凝血薬および抗血小板薬［クエン酸ナトリウム、活性化プロテインＣ、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリンナトリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザクレルナトリウム、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、ペントキシフィリン、チソキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘバリンなど］、抗凝固療法剤［ジピリダモール（ベルサンチン）、塩酸ジラゼプ（コメリアン）、チクロピジン、クロビドグレル、Ｘａ阻害剤］、抗菌薬［(i)サルファ剤［スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀など］、(ii)キノリン系抗菌薬［ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシンなど］、(iii)抗結核薬［イソニアジド、ウタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリンなど］、(iv)抗抗酸菌薬［ジアフェニルスルホン、リファンピシリンなど］、(v)抗ウイルス薬［イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビルなど］、(vi)抗ＨＩＶ薬［ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビルなど］、(vii)抗スピロヘータ薬、(viii)抗生物質［塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォチアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セフォゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフプペラゾン、ラタモキセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズトレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類［ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J. Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）］など］セフィキシム、レボフロキサシン］、抗血栓剤（アルガトロバン等）、抗原虫薬［メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネなど］、抗腫瘍薬［６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンプラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープリン、酢酸ブセレリンなど］、抗真菌薬［(i)ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）、(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリンなど、(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン、(iv)イミダゾール誘導体（例、、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）、(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール、アゾール系化合物［２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン］、(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）、(vii)エキノカンジン系誘導体（例、カスポファンギン、ＦＫ−４６３、Ｖ−エキノカンジン）など］、抗精神病薬［塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、プロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロルカプラミン、スルピリド、ゾテピンなど］、抗潰瘍薬［メタクロプロミド、塩酸ヒス
チジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど］、抗糖尿病用剤（例えば、ピオグリタゾン、ナフグリニド、ボグリボース、アカルボースなど）、抗肥満薬（マジンドールなど）、抗リューマチ薬など、抗不安薬［ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、プロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジンなど］、抗不整脈薬：ジソピラミド、リドカイン、硫酸キニジン、酢酸フレカイニド、塩酸メキシレチン、塩酸アミオダロン、およびβ遮断薬、Ｃａ拮抗薬など、抗喘息薬［塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン，塩酸トリメトキシノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プロピオン酸ベクロペタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロカテロール、など］、甲状腺機能低下症治療薬［乾燥甲状腺（チレオイド），レボチロキシンナトリウム（チラージンＳ），リオチロニジンナトリウム（サイロニン、チロニン）；ネフローゼ症候群治療薬：プレドニゾロン（プレドニン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハクン酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）］、高血圧治療薬［(i)交感神経抑制薬［α２刺激薬（例、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、メチルドパなど）、神経節遮断薬（例、ヘキサメトニウム、トリメタファンなど）、シナプス前遮断剤（例、アルサーオキシロン、ジメチルアミノレセルピナート、レシナミン、レセルピン、シロシンゴピンなど）、ニューロン遮断薬（例、ベタニジン、グアネチジンなど）、α１遮断薬（例、ブナゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、ウラピジルなど）、β遮断薬（例、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ピソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロールなど）など、(ii)血管拡張薬［カルシウムチャンネル拮抗薬（例、マニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピンなど）、フタラジン誘導体（例、ブドララジン、カドララジン、エカラジン、ヒドララジン、トドララジンなど）など］、(iii)ＡＣＥ阻害薬［アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、リジノプリル、テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、ベンリドプリルなど］、(iv)ＡＩＩ拮抗薬［ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、フォラサルタンなど］、(v)利尿薬（例えば上記の利尿薬など）］、高血圧治療薬：利尿薬［例、フロセミド（ラシックス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイアート）］，降圧薬［例、ＡＣＥ阻害薬、（マレイン酸エナラプリル（レニペース）など）およびＣａ拮抗薬（マニジピン、アムロジピンなど）、αまたはβ受容体遮断薬など］、高脂血症治療薬［ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチンなど）、フィブラート系薬剤（例、シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、フェノフィブラートなど）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミドなど）、ニコチン酸製剤（例、ニコモール、ニセリトロール、ニコチン酸トコフェロールなど）、多価不飽和脂肪酸誘導体（例、イコサペント酸エチル、ポリエンフォスファチジルコリン、メリナミドなど）、植物ステロール（例、ガンマーオリザノール、ソイステロールなど）、エラスターゼ、デキストラン硫酸ナトリウム、スクワレン合成酵素阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、２−クロロ−３［４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピオン酸エチル［ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm. Bull），３８，２７９２−２７９６（１９９０）］など］、骨疾患治療薬：カルシウム製剤（例、炭酸カルシウム等）、カルシトニン製剤、活性型ビタミンＤ３製剤（例、アルファカルシドール（アルファロールなど）、カルシトリオール（ロカルトロール）等）、性ホルモン類（例、エストロゲン、エストランジオール等）、ホルモン製剤［例、結合型エストロゲン（プレマリン）など］、イブリフラボン製剤（オステンなど）、ビタミンＫ２、ビタミンＫ２製剤［例、メナテトレノン（グラケー）など］、ビスホスホン酸系製剤（エチドロネートなど）、プロスタグランジンＥ２、フッ素化合物（例、フッ化ナトリウム等）、骨形成タンパク（ＢＭＰ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ−β）、インスリン様成長因子−１および２（ＩＧＦ−１、−２）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ヨーロッパ出願公開ＥＰ−Ａ１−３７６１９７号公報，ＥＰ−Ａ１−４６０４８８号公報およびＥＰ−Ａ１−７１９７８２号公報記載の化合物（例、（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド等）など、脂溶性ビタミン薬［(i)ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール、(ii)ビタミンＤ類：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５、(iii)ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、(iv)ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４、(v)葉酸（ビタミンＭ）など］、ビタミン誘導体［ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロールなどのビタミンＤ３誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ２誘導体など］、疾患修飾性抗リウマチ薬および免疫抑制薬［例えば、メソトレキセイト，レフルノミド，プログラフ、スルファサラジン、Ｄ−ペニシラミン、経口金剤］、昇圧薬［ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチンなど］、心筋保護薬：心臓ＡＴＰ−Ｋ用開口薬、Ｎａ−Ｈ交換阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ウロテンシン拮抗薬など、心不全治療薬［強心薬（例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジンなど）、α、β刺激薬（例、エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプロテレノール、ドパミン、ドカルパミン、ドブタミン、デノパミンなど）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど）カルシウムチャンネル感受性増強薬（例、ピモベンタンなど）、硝酸薬（例、ニトログリセリン、硝酸イソソルビドなど）、ＡＣＥ阻害薬（例えば上記のＡＣＥ阻害薬など）、利尿薬（例えば上記の利尿薬など）、カルペリチド、ユビデカレノン、ベスナリノン、アミノフィリンなど］、神経栄養因子、腎不全、腎症治療薬、生物製剤［例えば、モノクロナール抗体（例、抗ＴＮＦ−α抗体，抗ＩＬ−１２抗体，抗ＩＬ−６抗体，抗ＩＣＡＭ−Ｉ抗体，抗ＣＤ４抗体等）、可溶性レセプター（例、可溶性ＴＮＦ−αレセプター等）、タンパク性リガンド（ＩＬ−Ｉリセプターアンタゴニスト等）］、胆汁酸結合樹脂［例、コレスチラミン、コレスチポール等］、胆道疾患治療薬：催胆薬［例、デヒドロコール酸等］、排胆剤［例、硫酸マグネシウム等］など、中枢神経系作用薬：抗不安薬、催眠鎮静薬、麻酔薬、鎮けい薬、自律神経薬、抗パーキンソン薬およびその他の精神神経用薬など、鎮咳・去たん薬［塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、アロクラマイド、クロフェラノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テルブタリン、オキシメテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステインなど］、鎮静薬［塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウムなど］、鎮痛剤および消炎剤［例えば、中枢性鎮痛剤（例、モルフィン，コデイン、ペンタゾシン等）、ステロイド剤（例、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等）、消炎酵素剤（例、ブロメライン、リゾチーム、プロクターゼ等）］、糖尿病治療薬［スルホニル尿素剤（例、トルブタミド、クロルプロパミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリブゾールなど），ビグアナイド剤（例、塩酸メトホルミン、塩酸プホルミンなど）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、アカルボースなど）、インスリン抵抗性改善薬（例、ピオグリタゾン、トログリタゾンなど）、インスリン、グルカゴン，糖尿病性合併症治療薬（例、エパルレスタット、チオクト酸など）、アクトス、ロジグリタゾン、キネダック、ベンフィル、ヒューマリン、オイグルコン、グリミクロン、ダオニール，ノボリン，モノタード，インシュリン類、グルコバイ、ジメリン、ラスチノン、バシルコン、デアメリンＳ、イスジリン酸など］、脳機能賦活薬（例、イデベノン、ビンポセチン等）、泌尿器・男性性器疾患治療薬：［例、前立腺肥大症治療薬（塩酸タムスロシン、塩酸プラゾシン、酢酸クロムマジノンなど）、前立腺がん治療薬（酢酸リュープロレリン、酢酸ゴセレリン、酢酸クロルマジノンなど）］など、非ステロイド性抗炎症薬［アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルピプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズプロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボル
ファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォンまたはその塩など］、頻尿・尿失禁治療薬［塩酸フラボキサートなど］、不安定プラーグ安定化薬［ＭＭＰ阻害薬、キマーゼ阻害薬など］、不整脈治療薬［ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、フェニトインなど］、β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、プフェトロール、オクスプレノロール、アテノール、アセプトロール、メトプロロール、ピソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、アロチロールなど）、カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロンなど）、カルシウムチェンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼムなど）など］、婦人科疾患治療薬：［例、更年期障害治療薬（結合型エストロゲン、エストラジオール、エナント酸テストステロン、吉草酸エストラジオールなど）、乳癌治療薬（クエン酸タモキシフェンなど）、子宮内膜症・子宮筋腫治療薬（酢酸リュープロレリン、ダナゾールなど）］など、麻酔薬［ａ．局所麻酔薬［塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン］など］、ｂ．全身麻酔薬［(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）など］］、麻酔拮抗薬［レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩など］、慢性心不全治療薬：強心薬［例、強心配糖体（ジゴキシンなど）、β受容体刺激薬（デノパミンおよびドブタミンなどのカテコラミン製剤）およびＰＤＥ阻害薬など］、利尿薬［例、フロセミド（ラシックス）、スピロノラクトン（アルダクトン）、ブメタミド（ルネトロン）、アゾセミド（ダイアート）など］、ＡＣＥ阻害薬、［例、マレイン酸エナラプリル（レニベース）など］、Ｃａ拮抗薬［例、アムロジピン、マニジピンなど］およびβ受容体遮断薬など、免疫調節薬［シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど］、利尿薬［サイアザイド系利尿薬（ベンチルヒドロクロロチアジド、シクロベンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジドなど）、ループ利尿薬（クロルタリドン、クロフェナミド、インダパミド、メフルジド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミド、メフルシドなど）、カリウム保持性利尿薬（スピロノラクトン、トリアムテレンなど）］、***不全薬（バイアグラ、アポモルフィンなど）などが挙げられる。
The pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention varies depending on the type of the target disease, but may be used in combination with another drug. Examples of the other drugs include HDL increasing agents [squalene synthase inhibitors, CETP inhibitors, LPL activators, etc.], NMG-CoA reductase inhibitors: cerivastatin, atorvastatin, pravastatin, simvastatin, itavastatin, Lovastatin, Fluvastatin, (+)-3R, 5S-7- [4- (4-Fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-N-methanesulfonylamino) pyrimidin-5-yl] -3 , 5-dihydroxy-6 (E) -heptenoic acid, etc., therapeutic agents for atopic dermatitis [such as sodium cromoglycate], allergic rhinitis [sodium cromoglycate, chlorpheniramine maleate, alimemazine tartrate, clemastine fumarate, Homochlorcyclidine hydrochloride, terfenadine, mexican Gin, etc.], imipenem cilastatin sodium, endotoxin antagonist or antibody, oxidosqualene-lanosterol cyclase [eg, decalin derivative, azadecalin derivative and indane derivative], calcium antagonist (eg, diltiazem), glycerol, cholinesterase inhibitor (eg, Aricept (donepezil) etc.), compounds that inhibit cholesterol absorption [eg, sitosterol and neomycin], compounds that inhibit cholesterol biosynthesis [eg, HMG-CoA reductase inhibitors such as lovastatin, simvastatin, pravastatin], cyclooxygenase inhibition Agent [(Cox-I, Cox-II inhibitor) For example, salicylic acid derivatives such as celecoxib, rofecoxib, aspirin, diclofenac, indomethacin Loxoprofen etc.], signal transduction inhibitors, squalene epoxidase inhibitors [eg, NB-598 and related compounds etc.], steroids [dexamethasone, hexestrol, methimazole, betamethasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinonide, fluocinolone Acetonide, prednisolone, methylprednisolone, cortisone acetate, hydrocortisone, fluorometholone, beclomethasone propionate, estriol and the like], diaserine, nicotinic acid, derivatives and analogs thereof (eg, acipimox and proplicol), nicelogolin, nephrotic syndrome therapeutic agent: Prednisolone (prednin), prednisolone sodium succinate (prednin), methylprednisolone sodium succinate (soldene)・ Medrol), betamethasone (Rinderone), dipyridamole (versantin), dilazeb hydrochloride (comerian), ticlopidine, clopidogrel, FXa inhibitor, and other antiplatelet drugs and anticoagulants, valpital anticonvulsants or anesthetics (phenobarbital, mefoline) Barbital, metal bital, etc.), therapeutic drugs for Parkinson's disease (eg, L-dopa drug), histamine receptor blockers (cimetidine, famotidine, etc.), hydantoin anticonvulsants (phenytoin, mephenytoin, etotoin, etc.), piroxicam, fibrate [Eg, clofibrate, benzafibrate, gemfiprodil, etc.], prostaglandins, megestrol acetic acid, gastric / duodenal ulcer therapeutic agent therapeutic agent: antacid [eg, histamine H2 antagonist (cimetidine) Etc.), Proton Po Inhibitors (such as lansoprazole)], inflammatory mediator action inhibitors, coronary vasodilators: nifedipine, diltiazem, nicorazil, nit nitrate, etc., therapeutic agents for infectious diseases: [eg, antibiotics (cefatiam hydrochloride, cefozopran hydrochloride) Hepatic disease drugs such as chemotherapeutic drugs (sulfur drugs, synthetic antibacterial drugs, antiviral drugs, etc.), biological drugs (vaccines, blood products such as immunoglobulins), etc. , Strong minophagen, etc.], liver hydrolyzate, SH compounds [eg, glutathione, etc.], special amino acid preparations [eg, aminolevans, etc.], phospholipids [eg, polyenephosphatidylcholine, etc.], vitamins [eg, vitamin B] 1 , B 2 , B 6 , B 12 , C, etc.], corticosteroids [eg, dexamethasone, betamethasone, etc.], interferons [eg, interferon α, β, etc.], drugs for treating hepatic encephalopathy [eg, lactulose, etc.], esophagus, hemostasis used when gastric varices rupture Agents (eg, vasopressin, somatostatin, etc.), anti-arthritic drugs, muscle relaxants (pridinol, tubocurarine, pancuronium, tolperisone hydrochloride, chlorphenesin carbamate, baclofen, chlormezanone, mefenesin, clozoxazone, eperisone, tizanidine, etc.), vasodilation Drugs [oxyfedrine, diltiazem, trazoline, hexobendine, bamethane, clonidine, methyldopa, guanabenz, etc.], vasoconstrictors [dopamine, doptamine denopamine, etc.], platelet aggregation inhibitor (ozagrel, etc.), thrombus formation prevention Therapeutic agents: anticoagulants [eg, heparin sodium, heparin calcium, warfarin calcium (warfarin), Xa inhibitors], thrombolytics [eg, tPA, urokinase], antiplatelet drugs [eg, aspirin, sulfinpyrazone ( Antulan), dipyridamole (persantin), ticlopidine (panaldine), cilostazol (pletar), GPIIb / IIIa antagonist (leopro)], antidepressant [imipramine, clomipramine, noxeptiline, phenelzine, amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, amoxapine hydrochloride, amoxapine hydrochloride, amoxapine hydrochloride , Maprotiline hydrochloride, sulpiride, alboxamine maleate, trazodone hydrochloride, etc.), antiepileptic drugs [gabapentin, phenytoin, ethosuximide, acetazolamide, chlordia) Zepoxide, trimetadione, carbamazepine, phenovalpital, primidone, sultiam, sodium parbroate, clonazepam, diazepam, nitrazepam, etc.], antiallergic drugs [diphenhydramine, chlorpheniramine, triperenamine, methdilamine, clemizole, diphenylpyramine, methoxyphenamine, Sodium cromoglycate, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, acelastin, epinastine, ozagrel hydrochloride, pranlukast hydrate, seratrodast, fexofenadine, ebastine, bucillamine, oxatomide, strong neominophane sorghum Acid, ketotifen fumarate, etc.], anticholinergic agents (eg, ipra bromide) Lopium, flutropium bromide, oxitropium bromide, etc., antiparkinson drugs (dopamine, levodopa, etc.), antirheumatic drugs, anti-inflammatory drugs (eg, aspirin, acetaminophen, diclofenac sodium, ibuprofen, indomethacin, loxoprofen sodium, Dexamethasone), anticoagulants and antiplatelet agents [sodium citrate, activated protein C, tissue factor pathway inhibitor, antithrombin III, dalteparin sodium, argatroban, gabexate, ozacrel sodium, ethyl icosapentate, beraprost sodium , Alprostadil, pentoxifylline, tisokinase, streptokinase, heparin, etc.), anticoagulant [dipyridamole (versantin), dilazep hydrochloride (comerian) Ticlopidine, clovidogrel, Xa inhibitor], antibacterial agent [(i) sulfa drug [sulfamethizole, sulfisoxazole, sulfamonomethoxine, sulfamethizole, salazosulfapyridine, silver sulfadiazine, etc.], (ii) quinoline antibacterial drugs [such as nalidixic acid, pipemidic acid trihydrate, enoxacin, norfloxacin, ofloxacin, tosfloxacin tosylate, ciprofloxacin hydrochloride, lomefloxacin hydrochloride, sparfloxacin, fleroxacin, etc.], and (iii) antituberculosis drugs [ Isoniazid, utambutol (ethambutol hydrochloride), para-aminosalicylic acid (calcium para-aminosalicylate), pyrazinamide, ethionamide, prothionamide, rifampicin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, cycloserine, etc.], (iv ) Anti-mycobacterials (diaphenylsulfone, rifampicillin, etc.), (v) antivirals [idoxuridine, acyclovir, vitarabine, ganciclovir, etc.], (vi) anti-HIV drugs [zidovudine, didanosine, zalcitabine, indinavir ethanol sulfate] Adducts, ritonavir, etc.), (vii) anti-spirochetes, (viii) antibiotics [tetracycline hydrochloride, ampicillin, piperacillin, gentamicin, dibekacin, canendomycin, lividomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomicin, tetracycline, oxy Tetracycline, lolitetracycline, doxycycline, ampicillin, piperacillin, ticarcillin, cephalotin, cephapirin, cephaloridine, cefaclor, cephalexin, cefloxazine, Cefadroxil, Cefamandol, Cefotiam, Cefuroxime, Cefotiam, Cefotiam hexetil, Cefuroxime Axetil, Cefdinir, Cefditoren pivoxil, Ceftazidime, Cefpyramide, Cefsulodin, Cefmenoxime, Cefpodoxime proxepisom , Cefmetazole, cefminox, cefoxitin, cefupelazone, latamoxef, flomoxef, cefazolin, cefotaxime, cefoperazone, ceftizoxime, moxalactam, thienamycin, sulfazecin, aztreonam or salts thereof, griseofulvin antibiotics, griseofulcin antibiotics , 38, 877-885 (1985)] Ixime, levofloxacin], antithrombotics (argatroban, etc.), antiprotozoal drugs [metronidazole, tinidazole, diethylcarbamazine citrate, quinine hydrochloride, quinine sulfate, etc.], antitumor drugs [6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol Bleomycin, methotrexate, actinomycin D, mitomycin C, daunorubicin, adriamycin, neocarzinostatin, cytosine arabinoside, fluorouracil, tetrahydrofuryl-5-fluorouracil, picibanil, lentinan, levamisole, bestatin, azimexone, glycyrrhizin, doxorubicin hydrochloride Aclarubicin hydrochloride, bleomycin hydrochloride, peplomycin sulfate, vincristine sulfate, vinplastin sulfate, irinotecan hydrochloride, Lofosfamide, melphalan, busulfan, thiotepa, procarbazine hydrochloride, cisplatin, azathioprine, mercaptopurine, tegafur, carmofur, cytarabine, methyltestosterone, testosterone propionate, testosterone enanthate, mepithiostane, phosphestrol, chlormadinone acetate, leuprine acetate, Buserelin acetate, etc.], antifungals [(i) polyethylene antibiotics (eg, amphotericin B, nystatin, tricomycin), (ii) griseofulvin, pyrrolnitrin, and (iii) cytosine antimetabolites (eg, flucytosine, ( iv) imidazole derivatives (eg, econazole, clotrimazole, miconazole nitrate, bifonazole, croconazole), (v) triazole derivatives (eg, fluconazole, itra Conazole and azole compounds [2-[(1R, 2R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) ) Propyl] -4- [4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl-3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone], (vi) thiocarbamic acid derivatives (eg , Trinaphthol), (vii) echinocandin derivatives (eg, caspofungin, FK-463, V-echinocandin), etc., antipsychotics [chlorpromazine hydrochloride, prochlorperazine, trifloperazine, thioridazine hydrochloride, perphenazine maleate] , Fluphenazine enanthate, prochlorperazine maleate, levomepromazine maleate, promethazine hydrochloride, haloperidol, pro Peridoru, spiperone, reserpine, hydrochloric chloro coupler Min, sulpiride, zotepine and the like], antiulcer [methacrolein pro bromide, hydrochloric His
Thitidine, lansoprazole, metoclopramide, pirenzepine, cimetidine, ranitidine, famotidine, urogastrin, oxesazein, proglumide, omeprazole, sucralfate, sulpiride, setraxate, gefarnate, aldioxa, teprenone, prostaglandin, etc. Nafglinide, voglibose, acarbose, etc.), anti-obesity drugs (eg, mazindol), anti-rheumatic drugs, etc., anxiolytics [diazepam, lorazepam, oxazepam, chlordiazepoxide, medazepam, oxazolam, cloxazolam, clotiazepam, promazepam, fluzozepam, flizazem, flizazem, flizazem, flizazem And antiarrhythmic drugs: disopyramide, lidocaine, quinidine sulfate, flecaini acetate , Mexiletine hydrochloride, amiodarone hydrochloride, and beta-blockers, Ca antagonists, and other anti-asthmatics [isoprenaline hydrochloride, salbutamol sulfate, procaterol hydrochloride, terbutaline sulfate, trimethoxynol hydrochloride, tulobuterol hydrochloride, orciprenaline sulfate, fenoterol hydrobromide, Ephedrine hydrochloride, iprotropium bromide, oxitropium bromide, flutropium bromide, theophylline, aminophylline, sodium cromoglycate, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine, epinastine, ozastrel water Japanese, seratrodast, dexamethasone, prednisolone, hydrocortisone, beclopetazone propionate, flupropionate full Ticazone, beclomethasone propionate, procaterol, etc.), hypothyroid drug [dry thyroid (thyreoid), levothyroxine sodium (thyrazine S), liothyronidine sodium (thyronine, thyronine); nephrotic syndrome drug: prednisolone (predninone) ), Prednisolone sodium succinate (prednin), methylprednisolone sodium succinate (sol medrol), betamethasone (lindelone)], antihypertensive drugs [(i) sympathomimetic drugs [α2 stimulants [eg, clonidine, guanabenz, guanfacine] , Methyldopa, etc.), ganglionic blockers (eg, hexamethonium, trimetaphane, etc.), presynaptic blockers (eg, arteroxylone, dimethylaminoreserpine, rescinamine, reserpine, shiroshi) Gopin), neuron blockers (eg, betanidine, guanethidine, etc.), α1 blockers (eg, bunazosin, doxazosin, prazosin, terazosin, urapidil, etc.), β blockers (eg, propranolol, nadolol, timolol, nipradilol, bunitrolol, (Ii) vasodilators [calcium channel antagonists (eg, manidipine, nicardipine, nilvadipine, nisoldipine, etc.) such as indenolol, penbutolol, carteolol, carvedilol, pindolol, acebutolol, atenolol, pisoprolol, metoprolol, labetalol, amosulalol, and arotinolol. Nitrendipine, benidipine, amlodipine, alanidipine, etc.), phthalazine derivatives (eg, budralazine, cadralazine, ecarazine, hydra) Gin, todralazine, etc.), (iii) ACE inhibitors [Alacepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, lisinopril, temocapril, trandolapril, quinapril, imidapril, benazepril, bernidopril, etc.], (iv) AII antagonist [iv] Losartan, candesartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, forasartan, etc.), (v) diuretics (such as the above diuretics)], antihypertensive drugs: diuretics [eg, furosemide (lasix), bumetanide (Lunetron), azosemide (Diaart)], antihypertensive drugs [eg, ACE inhibitors, (enalapril maleate, etc.) and Ca antagonists (manidipine, amlodipine, etc.), α or β receptor blockers, etc.], therapeutic drugs for hyperlipidemia [HMG-CoA reduction Element inhibitors (eg, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, etc.), fibrate drugs (eg, simfibrate, clofibrate aluminum, clinofibrate, fenofibrate, etc.), anion exchange resins (eg, cholestyramide, etc.), nicotinic acid preparations (Eg, nicomol, niceritrol, tocopherol nicotinate), polyunsaturated fatty acid derivatives (eg, ethyl icosapentate, polyenphosphatidylcholine, melinamide, etc.), plant sterols (eg, gamma-oryzanol, soysterol, etc.), Elastase, dextran sulfate sodium, squalene synthase inhibitor, CETP inhibitor, ethyl 2-chloro-3 [4- (2-methyl-2-phenylpropoxy) phenyl] propionate [Chemical & Pharmaceutical Bulletin (.. Chem Pharm Bull), 38,2792-2796 (1990)], etc.], bone diseases by: calcium preparations (e.g., calcium carbonate, etc.), calcitonin preparations, active vitamin D 3 Preparations (eg, alphacalcidol (alphalol), calcitriol (locartrol), etc.), sex hormones (eg, estrogen, estranediol, etc.), hormone preparations (eg, conjugated estrogen (premarin), etc.), Ibriflavone preparation (such as osten), vitamin K 2 , Vitamin K 2 Formulations [eg, menatetrenone (Gracade) etc.], bisphosphonic acid-based formulations (eg etidronate), prostaglandin E2, fluorine compounds (eg, sodium fluoride etc.), osteogenic protein (BMP), fibroblast growth factor (FGF) ), Platelet-derived growth factor (PDGF), transforming growth factor (TGF-β), insulin-like growth factors-1 and 2 (IGF-1, -2), parathyroid hormone (PTH), European application publication EP-A1 -376197, EP-A1-460488 and EP-A1-719772 (eg, (2R, 4S)-(-)-N- [4- (diethoxyphosphorylmethyl) phenyl]- 1,2,4,5-tetrahydro-4-methyl-7,8-methylenedioxy-5-oxo-3-benzo Epin 2-carboxamide, or the like), fat-soluble vitamins drugs [(i) vitamin A: vitamin A 1 , Vitamin A 2 And retinol palmitate, (ii) Vitamin Ds: Vitamin D 1 , D 2 , D 3 , D 4 And D 5 (Iii) Vitamin Es: α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol, dl-α-tocopherol nicotinate, (iv) Vitamin Ks: Vitamin K 1 , K 2 , K 3 And K 4 , (V) folic acid (vitamin M) etc.], vitamin derivatives [various derivatives of vitamins such as 5,6-trans-cholecalciferol, 2,5-hydroxycholecalciferol, 1-α-hydroxycholecalciferol, etc. Vitamin D 3 Vitamin D such as derivatives, 5,6-trans-ergocalciferol 2 Derivatives and the like], disease-modifying antirheumatic drugs and immunosuppressive drugs [e.g., methotrexate, leflunomide, prograf, sulfasalazine, D-penicillamine, oral gold drug], vasopressors [dopamine, dobutamine, denopamine, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, Lanatoside C, G-strophantin, etc.], cardioprotective drugs: cardiac ATP-K openers, Na-H exchange inhibitors, endothelin antagonists, urotensin antagonists, etc., therapeutic agents for heart failure [inotropic drugs (eg, digitoxin, Digoxin, methyl digoxin, lanatoside C, prossilaridine, etc., α, β stimulants (eg, epinephrine, norepinephrine, isoproterenol, dopamine, docarpamine, dobutamine, denopamine), phosphodiesterase inhibitors (eg, amrinone, milrinone) , Olprinone hydrochloride, etc.) Calcium channel sensitivity enhancers (eg, pimoventan, etc.), nitrates (eg, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, etc.), ACE inhibitors (eg, ACE inhibitors described above), diuretics (eg, diuresis described above) Drug, etc.), carperitide, ubidecarenone, vesnarinone, aminophylline, etc.), neurotrophic factor, renal failure, renal disease therapeutic agent, biological agent [for example, monoclonal antibody (eg, anti-TNF-α antibody, anti-IL-12 antibody, anti-IL-12 antibody, IL-6 antibody, anti-ICAM-I antibody, anti-CD4 antibody, etc.), soluble receptor (eg, soluble TNF-α receptor, etc.), proteinaceous ligand (IL-I receptor antagonist, etc.)], bile acid binding resin [eg, Cholestyramine, colestipol, etc.], drugs for treating biliary tract diseases: bile drugs [eg, dehydrocholic acid, etc.], Central nervous system drugs, such as sedatives (eg, magnesium sulfate): Antitussives, including anxiolytics, hypnotics, anesthetics, analgesics, autonomic drugs, antiparkinson drugs, and other psychotropic drugs・ Septic drugs [ephedrine hydrochloride, noscapine hydrochloride, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, isoproterenol hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, allochloramide, cloferanol, picoperidamine, cloperastine, protochlorol, isoproterenol, salbutamol , Terbutaline, oxymethebanol, morphine hydrochloride, dextromethorphan hydrobromide, oxycodone hydrochloride, dimemorphan phosphate, tipepidine hibenzate, pentoxiverine citrate, clofedanol hydrochloride, benzonate, guaifenesin, bromide hydrochloride Toxin, ambroxol hydrochloride, acetylcysteine, ethyl cysteine hydrochloride, carbocysteine, etc.), sedatives [chlorpromazine hydrochloride, atropine sulfate, phenobarbital, barbital, amobarbital, pentobarbital, sodium thiopental, thiamylal sodium, nitrazepam, estazolam, Flurazapam, haloxazolam, triazolam, flunitrazepam, bromvalerylurea, chloral hydrate, triclofos sodium, etc., analgesics and anti-inflammatory agents [eg, central analgesics (eg, morphine, codeine, pentazocine, etc.), steroids (eg, prednisolone) , Dexamethasone, betamethasone, etc.), anti-inflammatory enzymes (eg, bromelain, lysozyme, proctase, etc.)], antidiabetic drugs [sulfonylurea] (Eg, tolbutamide, chlorpropamide, glyclopyramide, acetohexamide, tolazamide, glibenclamide, glibusol, etc.), biguanides (eg, metformin hydrochloride, pformin hydrochloride, etc.), α-glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, etc.) ), Insulin sensitizers (eg, pioglitazone, troglitazone, etc.), insulin, glucagon, drugs for treating diabetic complications (eg, epalrestat, thioctic acid, etc.), actos, rosiglitazone, kinedak, benfil, hemalin, oigurcon, Glimicron, daoneil, novolin, monotard, insulins, glucoby, dimerin, rustinone, basilcon, deamelin S, isodilic acid, etc.], brain function activators (eg, idebenone, vinpocetine, etc.) , Drugs for the treatment of urogenital and male genital disorders: [eg, drugs for the treatment of prostatic hypertrophy (eg, tamsulosin hydrochloride, prazosin hydrochloride, chrommadinone acetate), drugs for treating prostate cancer (eg, leuprorelin acetate, goserelin acetate, chlormadinone acetate)], etc. Non-steroidal anti-inflammatory drugs [acetaminophen, phenacetin, etensamide, sulpyrine, antipyrine, migrenine, aspirin, mefenamic acid, flufenamic acid, diclofenac sodium, loxoprofen sodium, phenylbutazone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin , Flurpiprofen, fenbufen, pranoprofen, floctafenin, epilizol, tiaramid hydrochloride, zaltoprofen, gabexate mesilate Camostat mesilate, ulinastatin, colchicine, Purobenejido, sulfinpyrazone, benz pro malonic, allopurinol, sodium gold thiomalate, sodium hyaluronate, sodium salicylate, morphine hydrochloride, salicylic acid, atropine, scopolamine, morphine, pethidine, levorphanol
Finol, ketoprofen, naproxen, oxymorphone or a salt thereof], treatment for pollakiuria / incontinence [flavoxate hydrochloride, etc.], unstable plaque stabilizer [MMP inhibitor, chymase inhibitor, etc.], arrhythmia treatment [sodium Channel blockers (eg, quinidine, procainamide, disopyramide, azimaline, cibenzoline, lidocaine, diphenylhydantoin, mexiletine, propafenone, flecainide, pilsicainide, phenytoin, etc.), β-blockers (eg, propranolol, alprenolol, pfetrol, octolide) Suprenolol, athenol, aseptol, metoprolol, pisoprolol, pindolol, carteolol, allotylol, etc., potassium channel blockers (eg, amiodarone), cal Umchenel blockers (eg, verapamil, diltiazem, etc.), gynecological disorders: [eg, menopause drugs (conjugated estrogens, estradiol, testosterone enanthate, estradiol valerate, etc.), drugs for breast cancer (quen Anesthetics such as tamoxifen acid), drugs for treating endometriosis and uterine fibroids (such as leuprorelin acetate and danazol), etc. [a. Local anesthetics [***e hydrochloride, procaine hydrochloride, lidocaine, dibucaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, Mepivacaine hydrochloride, bupivacaine hydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, oxesazein], b. General anesthetic [(i) inhalation anesthetic (eg, ether, halothane, nitrous oxide, influrane, enflurane), (ii) intravenous anesthetics (eg, ketamine hydrochloride, droperidol Thiopental sodium, thiamylal sodium, pentobarbital, etc.]], anesthetic antagonists [levalorphan, nalorphine, naloxone or a salt thereof], chronic heart failure drugs: inotropic drugs [eg, cardiac glycosides (digoxin, etc.), β receptor Stimulants (catecholamine preparations such as denopamine and dobutamine) and PDE inhibitors etc.), diuretics [eg, furosemide (Lasix), spironolactone (aldactone), bumeamide (Lunetron), azosemide (Diart) etc.], ACE inhibitors, [Eg, enalapril maleate (eg, Lenibase)], Ca antagonists [eg, amlodipine, manidipine, etc.] and immunomodulators [cyclosporine, tacrolimus, gusperimus, azathioprine, anti-lymph serum, dried sulfo, etc. Immunoglobulin, erythropoietin, colony stimulating factor, interleukin, interferon, etc.), diuretics [thiazide diuretics (bentilhydrochlorothiazide, cyclobenziazide, ethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methiclothiazide, penfluthiazide, polythiazide) , Trichlormethiazide, etc.), loop diuretics (chlorthalidone, clofenamide, indapamide, mefluzide, methicran, sotrazone, tribamide, quinetazone, metrazone, furosemide, mefluside, etc.), potassium-sparing diuretics (spironolactone, triamterene, etc.)], erectile dysfunction Drugs (viagra, apomorphine, etc.) and the like.
これらの薬物は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合して製剤化し、経口的にまたは非経口的に投与することができる。薬物を別々に製剤化する場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与してもよい。別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与するためのキット製品（例えば、粉末状の個々の薬物を含有するアンプルと２種以上の薬物を使用時に混合して溶解するための希釈剤などを含有する注射用キットなど）、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与するためのキット製品（例えば、個々の薬物を含有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、必要に応じ、薬物を投与する時間の記載欄を設けた、２種以上の錠剤を同時にあるいは時間差をおいて別々に投与するための錠剤用キットなど）なども本発明の医薬組成物に含まれる。
本発明の化合物（I）を含有する医薬組成物を心臓、腎臓、肝臓、骨髄などの臓器を移植する場合の移植片対宿主病および／または拒絶反応の予防・治療剤として用いる場合は、移植の３日前から投与され、移植後においても連続的に投与される。本発明の医薬組成物の１日あたりの投与量は、患者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投与の場合成人（体重５０ｋｇ）１人当たり活性成分［化合物（I）]として、約５から１０００ｍｇ、好ましくは約１０から６００ｍｇであり、さらに好ましくは約１０〜３００ｍｇであり、とりわけ好ましくは約１５〜１５０ｍｇであり、１日当たり１回または２から３回にわけて投与される。また、この場合、他の臓器移植時における移植片対宿主病および／または拒絶反応の抑制剤と組み合わせて用いてもよい。上記化合物（I）と組み合わせて用いられる、臓器移植時における移植片対宿主病および／または拒絶反応の抑制剤の具体的な例としては、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ステロイド、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミゾリビンなどが挙げられる。これらの薬剤を組み合わせて用いる場合に、１つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、各薬剤の投与量は適宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられる。
本発明の化合物（I）を含有する医薬組成物をＡＩＤＳ予防治療剤、ＡＩＤＳの病態進行抑制剤、臓器移植時における移植片対宿主病および／または拒絶反応の抑制剤以外の対象疾患に用いる場合の１日当たりの投与量は、対象疾患の種類、患者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投与の場合成人（体重５０ｋｇ）１人当たり活性成分［化合物（I）］として約５から１０００ｍｇ、好ましくは約１０から６００ｍｇであり、さらに好ましくは約１０〜３００ｍｇであり、とりわけ好ましくは約１５〜１５０ｍｇであり、１日当たり１回または２から３回にわけて投与する。また、他の薬剤とを組み合わせて用いる場合、他の薬剤の投与量は、例えば通常の投与量の約１／２００ないし１／２以上、約２ないし３倍以下の範囲で適宜選択される。さらに、２種またはそれ以上の薬剤を組み合わせて用いる場合に、ある１つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、各薬剤の投与量は適宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられる。
These drugs can be formulated separately or simultaneously and mixed with a pharmacologically acceptable carrier, excipient, binder, diluent and the like, and administered orally or parenterally. When the drugs are separately formulated, they can be administered separately by mixing them with a diluent at the time of use.However, the separately formulated individual drugs can be administered simultaneously or with a time lag. And may be separately administered to the same subject. A kit product for administering separately formulated products using a diluent or the like at the time of use (for example, mixing and dissolving an ampule containing a powdered individual drug and two or more drugs at the time of use) Kit products for administering the same subject simultaneously or separately at different times, such as injection kits containing a diluent for the injection, etc. Tablet kit containing tablets containing the same in the same or separate bags and, if necessary, a column for describing the time for administering the drug, for administering two or more tablets simultaneously or separately with a time lag. And the like are also included in the pharmaceutical composition of the present invention.
When the pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention is used as a prophylactic / therapeutic agent for graft-versus-host disease and / or rejection when transplanting an organ such as heart, kidney, liver or bone marrow, Is administered from 3 days before and continuously after transplantation. The daily dose of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the condition and weight of the patient, and the method of administration. In the case of oral administration, the amount of the active ingredient [compound (I)] per adult (body weight 50 kg) is about It is 5 to 1000 mg, preferably about 10 to 600 mg, more preferably about 10 to 300 mg, particularly preferably about 15 to 150 mg, and is administered once or twice or three times a day. In this case, it may be used in combination with an inhibitor for graft-versus-host disease and / or rejection during other organ transplantation. Specific examples of the agent for suppressing graft-versus-host disease and / or rejection at the time of organ transplantation used in combination with the above compound (I) include cyclosporine, tacrolimus, rapamycin, steroid, azathioprine, mycophenolate mofetil And mizoribine. When these drugs are used in combination, when one drug affects the metabolism of another drug, the dose of each drug is appropriately adjusted, but generally, when a single drug is administered for each drug. Is used.
When the pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention is used for a target disease other than a preventive / therapeutic agent for AIDS, a progression inhibitor for AIDS, graft-versus-host disease at the time of organ transplantation and / or a suppressor for rejection reaction. The daily dose varies depending on the type of the target disease, the condition and weight of the patient, and the method of administration. In the case of oral administration, about 5 to 1000 mg of the active ingredient [compound (I)] per adult (weight 50 kg) per person It is preferably about 10 to 600 mg, more preferably about 10 to 300 mg, particularly preferably about 15 to 150 mg, and is administered once or twice to three times a day. When used in combination with another drug, the dose of the other drug is appropriately selected, for example, in the range of about 1/200 to 1/2 or more, and about 2 to 3 times or less the usual dose. In addition, when two or more drugs are used in combination, when one drug affects the metabolism of another drug, the dose of each drug is appropriately adjusted. The dose at the time of single drug administration is used.
また、本発明の化合物（I）は、輸血用血液や血液製剤に含有もしくは組み合わせて用いることもできる。輸血用血液または血液製剤は通常複数の人から取り出した血液を混合して製造されるが、その中には、ＨＩＶウィルスに感染している細胞と感染していない細胞が混在している場合があり、この場合、感染していない細胞に感染する恐れがある。本発明の化合物（I）を配合しておけばこれらのウィルスの感染および増殖を防止または抑制することができる。特に血液製剤を保存する際に化合物（I）を配合しておくことはウィルスの感染および増殖を防止または抑制するために有効である。また、HIVウイルスが混入している輸血用血液または血液製剤を投与した場合、その中に化合物（I）を配合しておくことにより、輸血用血液または血液製剤の投与を受けた人の体内でHIVが感染および増殖することを防止できる。例えば、輸血時および血液製剤使用時におけるＨＩＶ感染症の予防として成人（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量としてＣＣＲ拮抗薬として約０．０２ないし５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０５ないし３０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．１ないし１０ｍｇ／ｋｇ程度であり、これらの服用量を１日１ないし３回程度投与するのが望ましい。当然ながら、これらの用量範囲は１日投与量を分割するために必要な単位ベースで調節できるが、上記のように用量は疾患の性質および程度、患者の年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、***速度、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。この場合の投与方法も適宜選択することができ、輸血前または血液製剤使用前に輸血する血液または血液製剤に上記本発明のＨＩＶ感染症予防剤を直接加えてもよい。その際には直前ないし２４時間前、好ましくは直前ないし１２時間前、さらに好ましくは直前ないし６時間前に混合するのが望ましい。
輸血時または血液製剤使用時に輸血する血液または血液製剤とは別に本発明のＨＩＶ感染症予防剤を投与する場合には輸血または血液製剤使用１時間前ないし同時に投与するのが望ましく、さらに好ましくは１日１ないし３回４週間投与を続けるのが望ましい。
Further, the compound (I) of the present invention can be contained in blood transfusions or blood products or used in combination. Transfusion blood or blood products are usually produced by mixing blood taken from multiple people, which may contain cells infected with HIV virus and cells not infected. Yes, in this case, there is a risk of infecting uninfected cells. By incorporating the compound (I) of the present invention, infection and proliferation of these viruses can be prevented or suppressed. In particular, it is effective to mix the compound (I) when storing a blood product in order to prevent or suppress viral infection and proliferation. In addition, when blood or blood products for transfusion contaminated with the HIV virus are administered, compound (I) can be added to the blood or blood products to allow the body to receive blood or blood products for transfusion. HIV can be prevented from transmitting and multiplying. For example, when orally administered to an adult (body weight about 60 kg) as a prophylaxis of HIV infection at the time of blood transfusion and use of blood products, the dose is usually about 0.02 to 50 mg / kg, preferably about 0 to 50 mg / kg as a CCR antagonist as a single dose. The dose is about 0.05 to 30 mg / kg, more preferably about 0.1 to 10 mg / kg, and it is desirable to administer these doses about once to three times a day. Of course, these dosage ranges can be adjusted on a unit basis as necessary to divide up the daily dose; however, as noted above, doses can vary depending on the nature and extent of the disease, age of the patient, weight, general health, Gender, diet, administration time, administration method, excretion rate, and other factors are determined. In this case, the administration method can also be appropriately selected, and the above-described agent for preventing HIV infection of the present invention may be directly added to blood or a blood product to be transfused before blood transfusion or before use of the blood product. In that case, it is desirable to mix immediately before to 24 hours, preferably immediately before to 12 hours, more preferably immediately before to 6 hours.
When the preventive agent for HIV infection of the present invention is administered separately from blood or blood products to be transfused at the time of blood transfusion or use of blood products, it is desirable to administer it 1 hour before or simultaneously with the use of blood transfusion or blood products, and more preferably 1 It is desirable to continue dosing one to three times a day for four weeks.
以下に実施例、参考例、実験例、製剤例を示し、本願発明をさらに詳しく説明する。しかし、これらは、単なる例であって本発明を何ら限定するものではない。
以下に記載の遺伝子操作法は、成書（Maniatis ら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、１９８９年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
以下の参考例、実施例において、カラムクロマトグラフィー用充填剤はメルク社シリカゲル60(70-230または230-400メッシュ)または富士シリシア化学NHシリカゲル(100-200メッシュ)を用いた。1H NMRスペクトルはテトラメチルシランを内部基準としてバリアン社Gemini-200(200MHz)またはバリアン社Mercury(300MHz)を用いて測定した。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples, Experimental Examples, and Formulation Examples. However, these are merely examples and do not limit the present invention in any way.
The genetic manipulation method described below followed the method described in a companion book (Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) or the protocol described in the protocol attached to the reagent.
In the following Reference Examples and Examples, silica gel 60 (70-230 or 230-400 mesh) or Fuji Silysia Chemical NH silica gel (100-200 mesh) was used as a filler for column chromatography. 1 H NMR spectra were measured using Varian Gemini-200 (200 MHz) or Varian Mercury (300 MHz) with tetramethylsilane as an internal standard.
実施例1
1-アセチル-N-(3-{4-[(4-アミノフェニル)スルホニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
１-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-クロロプロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド(474mg, 1.28mmol)と参考例1-4で合成した化合物(400mg, 1.28mmol)とヨウ化カリウム(212mg, 1.28mmol)と炭酸カリウム(442mg, 3.20mmol)のアセトニトリル(15mL)混合液を７０度にて13時間攪拌した。溶媒を留去後、残留物に水と酢酸エチルを加え分離した有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール＝1/0→3/1)で精製し表題化合物(262mg, 36%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.50-2.04, (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.21-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.70-3.00 (3H, m), 3.50-3.83 (3H, m), 4.17-4.23 (2H, m), 4.44-4.59 (1H, m), 6.70 (2H, d, J=8.8Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 7.15 (1H, d, J=2.2Hz), 7.29 (1H, d, J=8.0Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8Hz).
実施例2
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{[4-(イソプロピルアミノ)フェニル]スルホニル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例2-３で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率５２%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (6H, d, J=6.2Hz), 1.45-2.04 (14H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.70-2.98 (3H, m), 3.55-3.82 (3H, m), 4.06-4.14 (1H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 6.56 (2H, d, J=8.6Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 7.15 (1H, d, J=2.2Hz), 7.29 (1H, d, J=8.0Hz), 7.57 (2H, d, J=8.6Hz).
実施例3
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{[4-(ジメチルアミノ)フェニル]スルホニル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例3-３で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率３８%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.50-2.05 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s,), 2.71-2.98 (3H, m), 3.06 (6H, s), 3.55-3.66 (2H, m), 3.69-3.83 (1H, m), 4.44-4.58 (1H, m), 6.69 (2H, d, J=9.0Hz), 6.94 (1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.15 (1H, d, J=1.8Hz), 7.29 (1H, d, J=8.0Hz), 7.63 (2H, d, J=9.0Hz).
実施例4
1-アセチル-N-(3-{4-[(3-アミノフェニル)スルホニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩
参考例4-３で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして1-アセチル-N-(3-{4-[(3-アミノフェニル)スルホニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミドを合成した。収率４１%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.53-2.01 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.79-2.98 (3H, m), 3.58-3.65 (2H, m), 3.71-3.81 (1H, m), 3.64 (2H, s), 4.46-4.57 (1H, m), 6.90 (1H, ddd, J=0.9, 2.4, 7.8Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.1, 8.1Hz), 7.10 (1H, dd, J=1.8, 2.1Hz), 7.16 (1H, d, J=2.1Hz), 7.16-7.21 (1H, m), 7.27 (1H, d, J=1.8Hz), 7.32 (1H, d, J=7.8Hz).
1-アセチル-N-(3-{4-[(3-アミノフェニル)スルホニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド(233mg, 0.405mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解し、4N塩酸/酢酸エチル溶液(0.5mL)を加え1時間攪拌した。沈殿物をろ取して表題化合物(211mg, 84%)を得た。
Example 1
1-acetyl-N- (3- {4-[(4-aminophenyl) sulfonyl] -1-piperidinyl} propyl) -N- (3-chloro-4-methylphenyl) -4-piperidinecarboxamide 1-acetyl- N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3-chloropropyl) -4-piperidinecarboxamide (474 mg, 1.28 mmol) and the compound synthesized in Reference Example 1-4 (400 mg, 1.28 mmol) and iodine A mixture of potassium chloride (212 mg, 1.28 mmol) and potassium carbonate (442 mg, 3.20 mmol) in acetonitrile (15 mL) was stirred at 70 ° C. for 13 hours. After evaporating the solvent, water and ethyl acetate were added to the residue, and the separated organic layer was washed with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / methanol = 1/0 → 3/1) to give the title compound (262 mg, 36%) as a colorless amorphous.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.50-2.04, (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.21-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.70-3.00 (3H, m), 3.50-3.83 (3H, m), 4.17-4.23 (2H, m), 4.44-4.59 (1H, m), 6.70 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.2, 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.8Hz).
Example 2
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4-{[4- (isopropylamino) phenyl] sulfonyl} -1-piperidinyl) propyl] -4-piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 2-3. Yield 52%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.24 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.45-2.04 (14H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s ), 2.70-2.98 (3H, m), 3.55-3.82 (3H, m), 4.06-4.14 (1H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 6.56 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.2, 8.0Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6Hz).
Example 3
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4-{[4- (dimethylamino) phenyl] sulfonyl} -1-piperidinyl) propyl] -4-piperidinecarboxamide < The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 3-3. Yield 38%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.50-2.05 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s,), 2.71-2.98 (3H, m), 3.06 (6H, s), 3.55-3.66 (2H, m), 3.69-3.83 (1H, m), 4.44-4.58 (1H, m), 6.69 (2H, d, J = 9.0Hz), 6.94 (1H, dd, J = 1.8, 8.0Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.63 (2H, d, J = 9.0Hz).
Example 4
1-acetyl-N- (3- {4-[(3-aminophenyl) sulfonyl] -1-piperidinyl} propyl) -N- (3-chloro-4-methylphenyl) -4-piperidinecarboxamide dihydrochloride Using the compound obtained in Reference Example 4-3, 1-acetyl-N- (3- {4-[(3-aminophenyl) sulfonyl] -1-piperidinyl} in the same manner as in Example 1. (Propyl) -N- (3-chloro-4-methylphenyl) -4-piperidinecarboxamide was synthesized. Yield 41%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.53-2.01 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.79-2.98 (3H, m), 3.58 -3.65 (2H, m), 3.71-3.81 (1H, m), 3.64 (2H, s), 4.46-4.57 (1H, m), 6.90 (1H, ddd, J = 0.9, 2.4, 7.8Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.1, 8.1Hz), 7.10 (1H, dd, J = 1.8, 2.1Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.16-7.21 (1H, m), 7.27 ( 1H, d, J = 1.8Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.8Hz).
1-acetyl-N- (3- {4-[(3-aminophenyl) sulfonyl] -1-piperidinyl} propyl) -N- (3-chloro-4-methylphenyl) -4-piperidinecarboxamide (233 mg, 0.405 (mmol) was dissolved in ethyl acetate (10 mL), 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. The precipitate was collected by filtration to give the title compound (211 mg, 84%).
実施例5
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{[3-(メチルアミノ)フェニル]スルホニル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩
参考例5-３で得られた化合物を用いて、実施例4と同様にして表題化合物を合成した。収率52%。
1H NMR (CDCl3) δ1.51-2.05 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.22-2.42 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.78-2.98 (3H, m), 2.88 (3H, d, J=5.1Hz), 3.62 (2H, dd, J=7.8, 7.2Hz), 3.70-3.81 (1H, m), 4.02-4.10 (1H, m), 4.47-4.56 (1H, m), 6.78-6.83 (1H, m), 6.92-7.01 (2H, m), 7.10-7.17 (2H, m), 7.26-7.36 (2H, m).
実施例6
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{[4-(4-モルホリニル)フェニル]スルホニル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例6-4で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率55%。
1H NMR (CDCl3) δ1.50-2.05 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.42 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.72-2.98 (3H, m), 3.27-3.36 (4H, m), 3.55-3.66 (2H, m), 3.68-3.91 (5H, m), 4.44-4.58 (1H, m), 6.87-6.97 (3H, m), 7.15 (1H, d, J=2.2Hz), 7.29 (1H, d, J=7.4Hz), 7.68 (2H, d, J=8.8Hz).
実施例7
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-{4-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例7-３で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率57%。
1H NMR (CDCl3) δ1.28 (6H, d, J=6.6Hz), 1.51-1.90 (10H, m), 1.95-2.08 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.24-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.78-3.05 (5H, m), 3.57-3.65 (2H, m), 3.71-3.81 (1H, m), 4.46-4.57 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J=8.1, 2.4Hz), 7.15 (1H, d, J=2.4Hz), 7.28 (1H, d, J=8.1Hz), 7.39 (2H, d, J=8.3Hz), 7.75 (2H, d, J=8.3Hz).
実施例8
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-{4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例8-３で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率66%。
1H NMR (CDCl3) δ1.50-2.08 (12H, m), 2.04 (3H, s), 2.21-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.75-3.00 (4H, m), 3.55-3.67 (2H, m), 3.69-3.84 (1H, m), 4.44-4.58 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 7.15 (1H, d, J=2.2Hz), 7.29 (1H, d, J=8.0Hz), 7.50-7.58 (2H, m), 7.75-7.83 (2H, m).
実施例9
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-{4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
参考例9-３で得られた化合物を用いて、実施例4と同様にして表題化合物を合成した。収率44%。
1H NMR (CDCl3) δ1.52-1.90 (10H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.23-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.77-2.97 (4H, m), 3.57-3.65 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.46-4.56 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J=7.8, 2.1Hz), 7.15 (1H, d, J=2.1Hz), 7.28 (1H, d, J=7.8Hz), 7.32-7.38 (2H, m), 7.70-7.76 (2H, m).
実施例10
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-({4-[(2-エトキシエチル)アミノ]フェニル}スルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
参考例10-2で得られた化合物を用いて、実施例4と同様にして表題化合物を合成した。収率４２%。
1H NMR (CDCl3) δ1.24 (3H, t, J=6.9Hz), 1.52-1.90 (10H, m), 1.94-2.03 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.26-2.41 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.72-2.96 (4H, m), 3.34 (2H, dt, J=5.4, 5.4Hz), 3.55 (2H, q, J=6.9H), 3.57-3.66 (2H, m), 3.66 (2H, t, J=5.4Hz), 3.71-3.81 (1H, m), 4.47-4.56 (1H, m), 4.65 (1H, br t, J=5.4Hz), 6.60-6.66 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J=7.8, 2.1Hz), 7.15 (1H, d, J=2.1Hz), 7.29 (1H, d, J=7.8Hz), 7.56-7.62 (2H, m).
Example 5
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4-{[3- (methylamino) phenyl] sulfonyl} -1-piperidinyl) propyl] -4-piperidinecarboxamide Hydrochloride The title compound was synthesized in the same manner as in Example 4 using the compound obtained in Reference Example 5-3. Yield 52%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.51-2.05 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.22-2.42 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.78-2.98 (3H, m), 2.88 (3H, d, J = 5.1Hz), 3.62 (2H, dd, J = 7.8, 7.2Hz), 3.70-3.81 (1H, m), 4.02-4.10 (1H, m), 4.47-4.56 (1H, m), 6.78-6.83 (1H, m), 6.92-7.01 (2H, m), 7.10-7.17 (2H, m), 7.26-7.36 (2H, m).
Example 6
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4-{[4- (4-morpholinyl) phenyl] sulfonyl} -1-piperidinyl) propyl] -4-piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 6-4. 55% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.50-2.05 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.42 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.72-2.98 (3H, m), 3.27-3.36 (4H, m), 3.55-3.66 (2H, m), 3.68-3.91 (5H, m), 4.44-4.58 (1H, m), 6.87-6.97 (3H, m), 7.15 (1H, d , J = 2.2Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8Hz).
Example 7
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3- {4-[(4-isopropylphenyl) sulfonyl] -1-piperidinyl} propyl) -4-piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 7-3. Yield 57%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.28 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.51-1.90 (10H, m), 1.95-2.08 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.24-2.40 ( 4H, m), 2.42 (3H, s), 2.78-3.05 (5H, m), 3.57-3.65 (2H, m), 3.71-3.81 (1H, m), 4.46-4.57 (1H, m), 6.94 ( 1H, dd, J = 8.1, 2.4Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.75 ( (2H, d, J = 8.3Hz).
Example 8
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3- {4-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] -1-piperidinyl} propyl) -4-piperidinecarboxamide Reference The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Example 8-3. Yield 66%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.50-2.08 (12H, m), 2.04 (3H, s), 2.21-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.75-3.00 (4H, m), 3.55-3.67 (2H, m), 3.69-3.84 (1H, m), 4.44-4.58 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 8.0, 2.2Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.50-7.58 (2H, m), 7.75-7.83 (2H, m).
Example 9
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3- {4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -1-piperidinyl} propyl) -4-piperidinecarboxamide hydrochloride The title compound was synthesized in the same manner as in Example 4 using the compound obtained in Reference Example 9-3. Yield 44%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.52-1.90 (10H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.23-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.77-2.97 (4H, m), 3.57-3.65 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.46-4.56 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 7.8, 2.1Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.32-7.38 (2H, m), 7.70-7.76 (2H, m).
Example 10
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4-({4-[(2-ethoxyethyl) amino] phenyl} sulfonyl) -1-piperidinyl] propyl}- 4-Piperidinecarboxamide hydrochloride The title compound was synthesized in the same manner as in Example 4 using the compound obtained in Reference Example 10-2. Yield 42%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.24 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.52-1.90 (10H, m), 1.94-2.03 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.26 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.26-2.41 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.72-2.96 (4H, m), 3.34 (2H, dt, J = 5.4, 5.4Hz), 3.55 (2H , q, J = 6.9H), 3.57-3.66 (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.71-3.81 (1H, m), 4.47-4.56 (1H, m), 4.65 ( 1H, brt, J = 5.4Hz), 6.60-6.66 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J = 7.8, 2.1Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.56-7.62 (2H, m).
実施例11
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-({4-[(3-メトキシプロピル)アミノ]フェニル}スルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例11-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率42%。
1H NMR (CDCl3) δ1.51-2.05 (14H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.70-2.99 (4H, m), 3.29 (2H, dt, J=5.4, 5.2Hz), 3.37 (3H, s), 3.53 (2H, t, J=3.8Hz), 3.54-3.66 (2H, m), 3.68-3.84 (1H, m), 4.44-4.59 (1H, m), 4.75 (1H, br t, J=5.2Hz), 6.56-6.62 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J=7.8, 1.8Hz), 7.15 (1H, d, J=1.8Hz), 7.28 (1H, d, J=7.8Hz), 7.54-7.62 (2H, m).
実施例12
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-({4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]フェニル}スルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例12-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率33%。
1H NMR (CDCl3) δ1.50-1.90 (10H, m), 1.92-2.07 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.73-2.97 (4H, m), 3.25 (2H, dt, J=5.4, 5.1Hz), 3.56-3.66 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 3.87 (2H, t, J=5.1Hz), 4.45-4.56 (1H, m), 4.73 (1H, t, J=5.4Hz), 6.60-6.68 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J=9.6, 1.8Hz), 7.15 (1H, d, J=1.8Hz), 7.29 (1H, d, J=9.6Hz), 7.56-7.62 (2H, m).
実施例13
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{[4-(4-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]スルホニル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例13-1で得られた化合物(697mg, 1.68mmol)のメタノール(10mL)溶液に4N塩酸/酢酸エチル溶液(2.1mL)を加え18時間攪拌した。溶媒を留去して得られる無色粉末をジイソプロピルエーテルで洗浄した。アセトニトリル(8mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、１-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-クロロプロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド(589mg, 1.59mmol)とヨウ化カリウム(264mg, 1.59mmol)と炭酸カリウム(680mg, 4.93mmol)を加え、75度で9時間攪拌した。実施例1と同様にしてカップリング体(733mg)を得た。1H NMRよりメタノールとケタール交換した化合物が生成したが、混合物のまま次の反応に用いた。
得られたカップリング体(207mg, 0.295mmol)とオキサリル酸(664mg, 7.38mmol)の水/テトラヒドロフラン(1mL/1mL)混合液を2時間加熱還流した。0度にて8N水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL)を加え沈殿物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール＝３/１)で精製し表題化合物(122mg)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.50-1.90 (10H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.43 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.57-2.64 (4H, m), 2.76-2.99 (4H, m), 3.55-3.66 (2H, m), 3.70-3.81 (5H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 6.91-6.98 (3H, m), 7.15 (1H, d, J=2.1Hz), 7.29 (1H, d, J=9.0Hz), 7.68-7.74 (2H, m).
Example 11
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4-({4-[(3-methoxypropyl) amino] phenyl} sulfonyl) -1-piperidinyl] propyl}- 4-Piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 11-2. Yield 42%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.51-2.05 (14H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.70-2.99 (4H, m), 3.29 (2H, dt, J = 5.4, 5.2Hz), 3.37 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 3.8Hz), 3.54-3.66 (2H, m), 3.68-3.84 (1H, m) , 4.44-4.59 (1H, m), 4.75 (1H, brt, J = 5.2Hz), 6.56-6.62 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J = 7.8, 1.8Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.54-7.62 (2H, m).
Example 12
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4-({4-[(2-hydroxyethyl) amino] phenyl} sulfonyl) -1-piperidinyl] propyl}- 4-Piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 12-2. Yield 33%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.50-1.90 (10H, m), 1.92-2.07 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.73-2.97 (4H, m), 3.25 (2H, dt, J = 5.4, 5.1Hz), 3.56-3.66 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 3.87 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.45-4.56 (1H, m), 4.73 (1H, t, J = 5.4Hz), 6.60-6.68 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J = 9.6, 1.8Hz), 7.15 (1H , d, J = 1.8Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.56-7.62 (2H, m).
Example 13
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4-{[4- (4-oxo-1-piperidinyl) phenyl] sulfonyl} -1-piperidinyl) propyl]- 4-Piperidinecarboxamide A 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (2.1 mL) was added to a methanol (10 mL) solution of the compound (697 mg, 1.68 mmol) obtained in Reference Example 13-1, and the mixture was stirred for 18 hours. The colorless powder obtained by distilling off the solvent was washed with diisopropyl ether. Acetonitrile (8 mL) and N, N-dimethylformamide (4 mL) were dissolved, and 1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3-chloropropyl) -4-piperidinecarboxamide (589 mg) , 1.59 mmol), potassium iodide (264 mg, 1.59 mmol) and potassium carbonate (680 mg, 4.93 mmol), and the mixture was stirred at 75 degrees for 9 hours. A coupling product (733 mg) was obtained in the same manner as in Example 1. Compounds methanol and the ketal exchange from 1 H NMR was produced, but was used in the subsequent reaction remains mixture.
A mixed solution of the obtained coupling compound (207 mg, 0.295 mmol) and oxalic acid (664 mg, 7.38 mmol) in water / tetrahydrofuran (1 mL / 1 mL) was heated under reflux for 2 hours. At 0 ° C., an 8N aqueous sodium hydroxide solution (2.5 mL) was added, and the precipitate was filtered. The filtrate was extracted with ethyl acetate and washed with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate and evaporation under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / methanol = 3/1) to obtain the title compound (122 mg) as a colorless amorphous.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.50-1.90 (10H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.43 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.57-2.64 (4H, m), 2.76-2.99 (4H, m), 3.55-3.66 (2H, m), 3.70-3.81 (5H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 6.91-6.98 (3H , m), 7.15 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.68-7.74 (2H, m).
実施例14
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{[4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)フェニル]スルホニル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例13で得られた化合物(168mg, 0.256mmol)のメタノール(4mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(11.5mg, 0.307mmol)を0度にて加え、室温にて10分攪拌した。0度にて0.5N塩酸(2mL)を加え10分攪拌後、1N水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール＝１０/１)で精製し表題化合物(161mg, 95%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.50-1.90 (14H, m), 1.94-2.07 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.22-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.73-2.97 (4H, m), 3.15 (2H, ddd, J=12.6, 9.3, 3.3Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 3.67-3.81 (3H, m), 3.90-4.03 (1H, m), 4.46-4.56 (1H, m), 6.88-6.98 (3H, m), 7.15 (1H, d, J=2.1Hz), 7.29 (1H, d, J=9.3Hz), 7.61-7.68 (2H, m).
実施例15
1-アセチル-N-[3-(4-{[4-(4-アセチル-1-ピペラジニル)フェニル]スルホニル}-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例14-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率47%。
1H NMR (CDCl3) δ1.48-2.08 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.20-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.72-2.99 (4H, m), 3.32-3.46 (4H, m), 3.54-3.85 (6H, m), 4.43-4.60 (1H, m), 6.86-6.98 (3H, m), 7.15 (1H, d, J=2.2Hz), 7.29 (1H, d, J=7.8Hz), 7.65-7.74 (2H, m).
実施例16
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-({4-[(2-メトキシエチル)アミノ]フェニル}スルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例15-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率58%。
1H NMR (CDCl3) δ1.50-1.90 (10H, m), 1.92-2.08 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.21-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.73-2.97 (4H, m), 3.34 (1H, dt, J=5.4, 5.4Hz), 3.41 (3H, s), 3.56-3.65 (4H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.45-4.56 (1H, m), 4.62 (1H, t, J=5.4Hz), 6.60-6.66 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.15 (1H, d, J=2.1Hz), 7.28 (1H, d, J=8.1Hz), 7.56-7.62 (2H, m).
実施例17
1-アセチル-N-(3-{4-[(4-アセチルフェニル)スルホニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例16-6で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率59%。
1H NMR (CDCl3) δ1.52-2.04 (12H, m), 2.04 (3H, s), 2.23-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.77-2.99 (4H, m), 3.54-3.66 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.46-4.57 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J=7.8, 2.4Hz), 7.15 (1H, d, J=2.4Hz), 7.29 (1H, d, J=7.8Hz), 7.94-8.00 (2H, m), 8.09-8.14 (2H, m).
Example 14
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4-{[4- (4-hydroxy-1-piperidinyl) phenyl] sulfonyl} -1-piperidinyl) propyl]- 4-Piperidinecarboxamide To a solution of the compound obtained in Example 13 (168 mg, 0.256 mmol) in methanol (4 mL) was added sodium borohydride (11.5 mg, 0.307 mmol) at 0 ° and at room temperature. Stir for 10 minutes. At 0 ° C, 0.5N hydrochloric acid (2 mL) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes, 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the residue was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / methanol = 10/1) to give the title compound (161 mg, 95%) as a colorless amorphous.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.50-1.90 (14H, m), 1.94-2.07 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.22-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.73-2.97 (4H, m), 3.15 (2H, ddd, J = 12.6, 9.3, 3.3Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 3.67-3.81 (3H, m), 3.90-4.03 (1H, m ), 4.46-4.56 (1H, m), 6.88-6.98 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.61-7.68 (2H, m).
Example 15
1-acetyl-N- [3- (4-{[4- (4-acetyl-1-piperazinyl) phenyl] sulfonyl} -1-piperidinyl) propyl] -N- (3-chloro-4-methylphenyl)- 4-Piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 14-2. Yield 47%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.48-2.08 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.20-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.72- 2.99 (4H, m), 3.32-3.46 (4H, m), 3.54-3.85 (6H, m), 4.43-4.60 (1H, m), 6.86-6.98 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.65-7.74 (2H, m).
Example 16
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4-({4-[(2-methoxyethyl) amino] phenyl} sulfonyl) -1-piperidinyl] propyl}- 4-Piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 15-2. Yield 58%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.50-1.90 (10H, m), 1.92-2.08 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.21-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.73-2.97 (4H, m), 3.34 (1H, dt, J = 5.4, 5.4Hz), 3.41 (3H, s), 3.56-3.65 (4H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.45- 4.56 (1H, m), 4.62 (1H, t, J = 5.4Hz), 6.60-6.66 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J = 8.1, 2.1Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.56-7.62 (2H, m).
Example 17
1-acetyl-N- (3- {4-[(4-acetylphenyl) sulfonyl] -1-piperidinyl} propyl) -N- (3-chloro-4-methylphenyl) -4-piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 16-6. Yield 59%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.52-2.04 (12H, m), 2.04 (3H, s), 2.23-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.77- 2.99 (4H, m), 3.54-3.66 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.46-4.57 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 7.8, 2.4Hz), 7.15 ( 1H, d, J = 2.4Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.94-8.00 (2H, m), 8.09-8.14 (2H, m).
実施例18
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{[4-(N-エトキシエタンイミドイル)フェニル]スルホニル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例17で得られた化合物(341mg, 0.556mmol)とO-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(276mg, 2.83mmol)と酢酸ナトリウム(232mg, 2.83mmol)の2-プロパノール(5mL)混合液を17時間攪拌した。溶媒を留去後、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し表題化合物(358mg, 98%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.35 (3H, t, J=7.0Hz), 1.52-2.06 (12H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.45 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.73-3.00 (4H, m), 3.54-3.83 (3H, m), 4.29 (2H, q, J=7.0Hz), 4.44-4.60 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 7.15 (1H, d, J=2.2Hz), 7.28 (1H, d, J=8.0Hz), 7.82-7.84 (4H, m).
実施例19
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{[4-(N-イソブトキシエタンイミドイル)フェニル]スルホニル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
O-イソブチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例18と同様にして表題化合物を合成した。収率87%。
1H NMR (CDCl3) δ0.98 (6H, d, J=6.3Hz), 1.50-2.04 (16H, m), 2.20-2.42 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.77-2.99 (4H, m), 3.56-3.65 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.02 (2H, d, J=6.9Hz), 4.46-4.56 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J=7.8, 2.4Hz), 7.15 (1H, d, J=2.4Hz), 7.28 (1H, d, J=7.8Hz), 7.80-7.86 (4H, m).
実施例20
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{[4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例17で得られた化合物を用いて、実施例14と同様にして表題化合物を合成した。収率90%。
1H NMR (CDCl3) δ1.45-2.13 (13H, m), 1.53 (3H, d, J=6.2Hz), 2.04 (3H, s), 2.20-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.72-3.00 (4H, m), 3.51-3.84 (3H, m), 4.39-4.60 (1H, m), 4.91-5.07 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.15 (1H, d, J=2.2Hz), 7.28 (1H, d, J=8.2Hz), 7.53-7.61 (2H, m), 7.76-7.86 (2h, m).
実施例21
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{[4-(N-メトキシエタンイミドイル)フェニル]スルホニル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例18と同様にして表題化合物を合成した。収率85%。
1H NMR (CDCl3) δ1.50-1.87 (10H, m), 1.91-2.03 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.19-2.42 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.77-2.97 (4H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.46-4.56 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J=8.1, 2.4Hz), 7.15 (1H, d, J=2.4Hz), 7.29 (1H, d, J=8.1Hz), 7.81-7.87 (4H, m).
Example 18
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4-{[4- (N-ethoxyethanimidoyl) phenyl] sulfonyl} -1-piperidinyl) propyl] -4 - the compound obtained in piperidinecarboxamide <br/> example 17 (341mg, 0.556mmol) and O- ethyl hydroxylamine hydrochloride (276 mg, 2.83 mmol) and sodium acetate (232 mg, 2.83 mmol) in 2-propanol (5mL ) The mixture was stirred for 17 hours. After evaporating the solvent, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the residue was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate) to obtain the title compound (358 mg, 98%) as a colorless amorphous.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.52-2.06 (12H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.45 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.73-3.00 (4H, m), 3.54-3.83 (3H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.44-4.60 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 8.0, 2.2Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.82-7.84 (4H, m).
Example 19
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4-{[4- (N-isobutoxyethaneimidoyl) phenyl] sulfonyl} -1-piperidinyl) propyl]- 4-piperidinecarboxamide
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 18 using O-isobutylhydroxylamine hydrochloride. Yield 87%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.98 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.50-2.04 (16H, m), 2.20-2.42 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.77-2.99 (4H, m), 3.56-3.65 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.02 (2H, d, J = 6.9Hz), 4.46-4.56 (1H, m) , 6.94 (1H, dd, J = 7.8, 2.4Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.80-7.86 (4H, m).
Example 20
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4-{[4- (1-hydroxyethyl) phenyl] sulfonyl} -1-piperidinyl) propyl] -4-piperidine Carboxamide Using the compound obtained in Example 17, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 14. 90% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.45-2.13 (13H, m), 1.53 (3H, d, J = 6.2Hz), 2.04 (3H, s), 2.20-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.72-3.00 (4H, m), 3.51-3.84 (3H, m), 4.39-4.60 (1H, m), 4.91-5.07 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.53-7.61 (2H, m), 7.76-7.86 (2h, m).
Example 21
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4-{[4- (N-methoxyethaneimidoyl) phenyl] sulfonyl} -1-piperidinyl) propyl] -4 -Piperidinecarboxamide
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 18 using O-methylhydroxylamine hydrochloride. 85% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.50-1.87 (10H, m), 1.91-2.03 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.19-2.42 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.77-2.97 (4H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.46-4.56 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 8.1, 2.4Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.81-7.87 (4H, m).
実施例22
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{[4-(N-ヒドロキシエタンイミドイル)フェニル]スルホニル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例18と同様にして表題化合物を合成した。収率90%。
1H NMR (CDCl3) δ1.15-1.82 (8H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.01-2.13 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.24-2.44 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.75-3.05 (4H, m), 3.54-3.86 (3H, m), 4.45-4.58 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.12 (1H, d, J=2.1Hz), 7.24 (1H, d, J=8.4Hz), 7.69-7.75 (2H, m), 7.79-7.85 (2H, m), 9.60 (1H, br s).
実施例23
1-(4-{[1-(3-{[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル][3-クロロ-4-メチルフェニル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]スルホニル}フェニル)-4-ピペリジンカルボン酸エチル
参考例17-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率48%。
1H NMR (CDCl3) δ1.28 (3H, t, J=7.0Hz), 1.49-2.13 (16H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.63 (5H, m), 2.42 (3H, s), 2.71-3.10 (6H, m), 3.54-3.91 (5H, m), 4.17 (2H, q, J=7.0Hz), 4.40-4.59 (1H, m), 6.86-6.99 (3H, m), 7.15 (1H, d, J=2.2Hz), 7.28 (1H, d, J=7.6Hz), 7.60-7.70 (2H, m).
実施例24
1-(4-{[1-(3-{[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル][3-クロロ-4-メチルフェニル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]スルホニル}フェニル)-4-ピペリジンカルボン酸
実施例23で得られた化合物(310mg, 0.434mmol)のメタノール(4mL)溶液に1N水酸化ナトリウム(0.87mL)を加え3時間攪拌した。0度にて1N塩酸(0.87mL)を滴下し水(2mL)を加えジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール＝5/1)で精製し表題化合物(186mg, 62%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CD3OD) δ1.46-1.79 (11H, m), 1.92-2.06 (3H, m), 2.04 (3H, s), 2.14-2.27 (2H, m), 2.30-2.55 (5H, m), 2.41 (3H, s), 2.80-2.92 (1H, m), 2.93-3.18 (5H, m), 3.62-3.70 (2H, m), 3.79-3.98 (3H, m), 4.36-4.46 (1H, m), 7.02-7.09 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz9, 7.38-7.43 (2H, m), 7.58-7.65 (2H, m).
実施例25
(2E)-3-(4-{[1-(3-{[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル][3-クロロ-4-メチルフェニル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]スルホニル}フェニル)アクリル酸エチル
参考例18-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率57%。
1H NMR (CDCl3) δ1.36 (3H, t, J=6.9Hz), 1.51-2.06 (12H, m), 2.04 (3H, s), 2.23-2.43 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.77-2.99 (4H, m), 3.56-3.65 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.30 (2H, q, J=6.9Hz), 4.46-4.56 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=15.9Hz), 6.94 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.15 (1H, d, J=2.1Hz), 7.29 (1H, d, J=8.1Hz), 7.65-7.72 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=15.9Hz), 7.84-7.90 (2H, m).
Example 22
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4-{[4- (N-hydroxyethanimidoyl) phenyl] sulfonyl} -1-piperidinyl) propyl] -4 -Piperidinecarboxamide The title compound was synthesized as in Example 18 using hydroxylamine hydrochloride. 90% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.15-1.82 (8H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.01-2.13 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.24-2.44 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.75-3.05 (4H, m), 3.54-3.86 (3H, m), 4.45-4.58 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J = 8.4, 2.1Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.69-7.75 (2H, m), 7.79-7.85 (2H, m), 9.60 (1H, br s).
Example 23
1- (4-{[1- (3-{[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] [3-chloro-4-methylphenyl] amino} propyl) -4-piperidinyl] sulfonyl} phenyl) -4 -Ethyl piperidinecarboxylate The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 17-2. Yield 48%.
1 H NMR (CDCl 3) δ1.28 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.49-2.13 (16H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.63 (5H, m), 2.42 (3H, s), 2.71-3.10 (6H, m), 3.54-3.91 (5H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.40-4.59 (1H, m), 6.86-6.99 (3H, m) , 7.15 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.60-7.70 (2H, m).
Example 24
1- (4-{[1- (3-{[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] [3-chloro-4-methylphenyl] amino} propyl) -4-piperidinyl] sulfonyl} phenyl) -4 - the compound obtained in piperidinecarboxylic acid <br/> example 23 (310mg, 0.434mmol) was stirred for 3 hours was added methanol (4 mL) 1N sodium hydroxide solution (0.87 mL) of. At 0 ° C., 1N hydrochloric acid (0.87 mL) was added dropwise, water (2 mL) was added, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (dichloromethane / methanol = 5/1) to give the title compound (186 mg, 62%) as a colorless amorphous.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.46-1.79 (11H, m), 1.92-2.06 (3H, m), 2.04 (3H, s), 2.14-2.27 (2H, m), 2.30-2.55 (5H, m), 2.41 (3H, s), 2.80-2.92 (1H, m), 2.93-3.18 (5H, m), 3.62-3.70 (2H, m), 3.79-3.98 (3H, m), 4.36-4.46 ( 1H, m), 7.02-7.09 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.0, 2.0Hz9, 7.38-7.43 (2H, m), 7.58-7.65 (2H, m).
Example 25
(2E) -3- (4-{[1- (3-{[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] [3-chloro-4-methylphenyl] amino} propyl) -4-piperidinyl] sulfonyl} Ethyl phenyl) acrylate The title compound was synthesized as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 18-2. Yield 57%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.51-2.06 (12H, m), 2.04 (3H, s), 2.23-2.43 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.77-2.99 (4H, m), 3.56-3.65 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.30 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.46-4.56 (1H, m) , 6.55 (1H, d, J = 15.9Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.1, 2.1Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.1Hz) , 7.65-7.72 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 15.9Hz), 7.84-7.90 (2H, m).
実施例26
(2E)-3-(4-{[1-(3-{[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル][3-クロロ-4-メチルフェニル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]スルホニル}フェニル)アクリル酸
実施例25で得られた化合物を用いて、実施例24と同様にして表題化合物を合成した。収率87%。
1H NMR (CD3OD) δ1.48-1.81 (8H, m), 2.03 (3H, s), 2.13-2.58 (8H, m), 2.27 (3H, s), 2.74-2.87 (1H, m), 3.04-3.36 (3H, m), 3.53-3.65 (2H, m), 3.67-3.78 (1H, m), 4.43-4.56 (1H, m), 6.20 (1H, d, J=16.2Hz), 6.87 (1H, dd, J=7.8, 2.4Hz), 7.07 (1H, d, J=2.4Hz), 7.16 (1H, d, J=7.8Hz), 7.18 (1H, d, J=16.2Hz), 7.54-7.62 (2H, m), 7.76-7.85 (2H, m).
実施例27
4'-{[1-(3-{[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル][3-クロロ-4-メチルフェニル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸メチル
参考例19-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率46%。
1H NMR (CDCl3) δ1.52-1.93 (10H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.23-2.43 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.77-3.01 (4H, m), 3.55-3.66 (2H, m), 3.69-3.81 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.44-4.56 (1H, m), 6.92 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.14 (1H, d, J=2.1Hz), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.64-7.70 (2H, m), 7.74-7.81 (2H, m), 7.90-7.96 (2H, m), 8.12-8.18 (2H, m).
実施例28
4'-{[1-(3-{[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル][3-クロロ-4-メチルフェニル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]スルホニル}-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
実施例27で得られた化合物を用いて、実施例24と同様にして表題化合物を合成した。収率91%。
1H NMR (CDCl3) δ1.42-1.95 (10H, m), 2.02 (3H, s), 2.15-2.48 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.51-2.66 (2H, m), 2.71-2.89 (3H, m), 3.33-3.46 (2H, m), 3.62-3.73 (2H, m), 3.76-3.86 (1H, m), 4.32-4.44 (1H, m), 7.06-7.13 (1H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.47-7.54 (2H, m), 7.80-7.93 (6H, m).
実施例29
1-アセチル-N-{3-[4-({4-[(1E)-3-アミノ-3-オキソ-1-プロペニル]フェニル}スルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例20-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率43%。
1H NMR (CDCl3) δ1.49-2.08 (12H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.75-3.01 (4H, m), 3.52-3.84 (3H, m), 4.42-4.58 (1H, m), 5.55-5.95 (2H, m), 6.59 (1H, d, J=15.8Hz), 6.93 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.14 (1H, d, J=2.2Hz), 7.29 (1H, d, J=8.2Hz), 7.62-7.72 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=15.8Hz), 7.80-7.90 (2H, m).
実施例30
1-アセチル-N-[3-(4-{[4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)フェニル]スルホニル}-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例21-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率47%。
1H NMR (CDCl3) δ1.51-1.90 (10H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.22-2.41 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.56 (2H, d, J=7.5Hz), 2.76-2.97 (4H, m), 3.07 (2H, t, J=7.5Hz), 3.54-3.66 (2H, m), 3.69-3.83 (1H, m), 4.44-4.56 (1H, m), 5.25-5.55 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.13 (1H, d, J=2.1Hz), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.36-7.42 (2H, m), 7.72-7.78 (2H, m).
Example 26
(2E) -3- (4-{[1- (3-{[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] [3-chloro-4-methylphenyl] amino} propyl) -4-piperidinyl] sulfonyl} Phenyl) acrylic acid The title compound was synthesized in the same manner as in Example 24, using the compound obtained in Example 25. Yield 87%.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.48-1.81 (8H, m), 2.03 (3H, s), 2.13-2.58 (8H, m), 2.27 (3H, s), 2.74-2.87 (1H, m) , 3.04-3.36 (3H, m), 3.53-3.65 (2H, m), 3.67-3.78 (1H, m), 4.43-4.56 (1H, m), 6.20 (1H, d, J = 16.2Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7.8, 2.4Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.18 (1H, d, J = 16.2Hz), 7.54 -7.62 (2H, m), 7.76-7.85 (2H, m).
Example 27
4 '-{[1- (3-{[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] [3-chloro-4-methylphenyl] amino} propyl) -4-piperidinyl] sulfonyl} -1,1'- Methyl biphenyl-4-carboxylate Using the compound obtained in Reference Example 19-2, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1. Yield 46%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.52-1.93 (10H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.23-2.43 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.77-3.01 (4H, m), 3.55-3.66 (2H, m), 3.69-3.81 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.44-4.56 (1H, m), 6.92 (1H, dd, J = 8.1, 2.1Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.64-7.70 (2H, m), 7.74-7.81 (2H, m), 7.90 -7.96 (2H, m), 8.12-8.18 (2H, m).
Example 28
4 '-{[1- (3-{[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] [3-chloro-4-methylphenyl] amino} propyl) -4-piperidinyl] sulfonyl} -1,1'- Biphenyl-4-carboxylic acid The title compound was synthesized in the same manner as in Example 24, using the compound obtained in Example 27. Yield 91%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.42-1.95 (10H, m), 2.02 (3H, s), 2.15-2.48 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.51-2.66 (2H, m), 2.71-2.89 (3H, m), 3.33-3.46 (2H, m), 3.62-3.73 (2H, m), 3.76-3.86 (1H, m), 4.32-4.44 (1H, m), 7.06-7.13 (1H , m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 7.47-7.54 (2H, m), 7.80-7.93 (6H, m).
Example 29
1-acetyl-N- {3- [4-({4-[(1E) -3-amino-3-oxo-1-propenyl] phenyl} sulfonyl) -1-piperidinyl] propyl} -N- (3- Chloro-4-methylphenyl) -4-piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 20-2. Yield 43%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.49-2.08 (12H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.75-3.01 (4H, m), 3.52-3.84 (3H, m), 4.42-4.58 (1H, m), 5.55-5.95 (2H, m), 6.59 (1H, d, J = 15.8Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.62-7.72 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.80- 7.90 (2H, m).
Example 30
1-acetyl-N- [3- (4-{[4- (3-amino-3-oxopropyl) phenyl] sulfonyl} -1-piperidinyl) propyl] -N- (3-chloro-4-methylphenyl) -4-piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 21-2. Yield 47%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.51-1.90 (10H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.22-2.41 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.56 (2H, d, J = 7.5Hz), 2.76-2.97 (4H, m), 3.07 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.54-3.66 (2H, m), 3.69-3.83 (1H, m) , 4.44-4.56 (1H, m), 5.25-5.55 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J = 8.1, 2.1Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.27 (1H, d , J = 8.1Hz), 7.36-7.42 (2H, m), 7.72-7.78 (2H, m).
実施例31
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-({4-[(E)-2-シアノビニル]フェニル}スルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例22-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率49%。
1H NMR (CDCl3) δ1.52-2.05 (12H, m), 2.04 (3H, s), 2.22-2.42 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.78-2.99 (4H, m), 3.54-3.67 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.50-4.55 (1H, m), 6.04 (1H, d, J=16.8Hz), 6.94 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.14 (1H, d, J=2.1Hz), 7.29 (1H, d, J=8.1Hz), 7.46 (1H, d, J=16.8Hz), 7.60-7.66 (2H, m), 7.87-7.93 (2H, m).
実施例32
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例23-4で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率36%。
1H NMR (CDCl3) δ1.15-1.31 (2H, m), 1.40-1.88 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.22-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.51 (2H, d, J=6.9Hz), 2.78-2.90 (3H, m), 3.00 (3H, s), 3.60- 3.68 (2H, m), 3.71-3.81 (1H, m), 4.47-4.56 (1H, m), 6.93-7.01 (3H, m), 7.02-7.07 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=2.4Hz), 7.22-7.31 (2H, m).
実施例33
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例24-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率81%。
1H NMR (CDCl3) δ1.18-1.35 (2H, m), 1.45-2.00 (17H, m), 2.05 (3H, s), 2.24-2.41 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (2H, d, J=6.6Hz), 2.78-2.93 (4H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 3.58-3.68 (2H, m), 3.71-3.82 (2H, m), 4.46-4.56 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.17 (1H, d, J=2.1Hz), 7.25-7.31 (3H, m), 7.63-7.68 (2H, m).
実施例34
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}ベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
参考例25-2で得られた化合物を用いて、実施例4と同様にして表題化合物を合成した。収率34%。
1H NMR (CDCl3) δ1.15-1.35 (2H, m), 1.45-1.90 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.22-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, d, J=6.3Hz), 2.78-2.90 (3H, m), 3.10 (2H, t, J=5.1Hz), 3.59-3.81 (5H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 5.05-5.35 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.18 (1H, d, J=2.1Hz), 7.24-7.31 (3H, m), 7.74-7.79 (2H, m).
Example 31
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4-({4-[(E) -2-cyanovinyl] phenyl} sulfonyl) -1-piperidinyl] propyl}- 4-Piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 22-2. Yield 49%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.52-2.05 (12H, m), 2.04 (3H, s), 2.22-2.42 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.78-2.99 (4H, m), 3.54-3.67 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.50-4.55 (1H, m), 6.04 (1H, d, J = 16.8Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.46 (1H, d, J = 16.8Hz), 7.60-7.66 (2H, m), 7.87- 7.93 (2H, m).
Example 32
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4- {3-[(methylsulfonyl) amino] benzyl} -1-piperidinyl) propyl] -4-piperidinecarboxamide < The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 23-4. Yield 36%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.15-1.31 (2H, m), 1.40-1.88 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.22-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.51 (2H, d, J = 6.9Hz), 2.78-2.90 (3H, m), 3.00 (3H, s), 3.60- 3.68 (2H, m), 3.71-3.81 (1H, m), 4.47-4.56 ( 1H, m), 6.93-7.01 (3H, m), 7.02-7.07 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.22-7.31 (2H, m).
Example 33
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4- {4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl) sulfonyl] benzyl} -1-piperidinyl) propyl]- 4-Piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 24-2. Yield 81%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.18-1.35 (2H, m), 1.45-2.00 (17H, m), 2.05 (3H, s), 2.24-2.41 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.78-2.93 (4H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 3.58-3.68 (2H, m), 3.71-3.82 (2H, m), 4.46- 4.56 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.1, 2.1Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.25-7.31 (3H, m), 7.63-7.68 (2H, m) .
Example 34
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4- (4-{[(2-hydroxyethyl) amino] sulfonyl} benzyl) -1-piperidinyl] propyl}- 4-Piperidinecarboxamide hydrochloride The title compound was synthesized in the same manner as in Example 4 using the compound obtained in Reference Example 25-2. Yield 34%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.15-1.35 (2H, m), 1.45-1.90 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.22-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, d, J = 6.3Hz), 2.78-2.90 (3H, m), 3.10 (2H, t, J = 5.1Hz), 3.59-3.81 (5H, m), 4.45-4.55 (1H, m) , 5.05-5.35 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 2.1Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.24-7.31 (3H, m), 7.74-7.79 (2H , m).
実施例35
1-アセチル-N-{3-[4-(4-アセチルベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-クロロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド(7.43g, 20.0mmol)、参考例26-2で得られた化合物(6.15g)、ヨウ化カリウム(3.32g, 20.0mmol)、炭酸カリウム(11.06g, 80.0mmol)、アセトニトリル(40mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)の混合物を100℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチル(60mL)を加えて、水(30mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL×2)、飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル200g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→4/1）で精製して表題化合物(8.90g, 16.1mmol, 収率81%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.95 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.57 (2H, d, J=6.2Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J=14.0Hz), 4.51 (1H, br d, J=12.8Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.22 (2H, d, J=8.4Hz), 7.28 (1H, d, J=8.0Hz), 7.87 (2H, d, J=8.4Hz).
実施例36
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{4-[(1E)-N-ヒドロキシエタンイミドイル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例35で得られた化合物(1104mg, 2.00mmol)のエタノール(10mL)溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(695mg, 10.0mmol)と酢酸ナトリウム(820mg, 10.0mmol)を加えて加熱還流下、1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチル(40mL)を加えて1N水酸化ナトリウム水溶液(15, 5mL)、飽和食塩水(5mL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル50g, ヘキサン/酢酸エチル=2/1→0/1)に付した。目的画分を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルから再結晶化して表題化合物(878mg, 1.55mmol, 収率77%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.95 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.15-2.45 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.52 (2H, d, J=6.0Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.5Hz), 3.75 (1H, br d, J=13.6Hz), 4.51 (1H, br d, J=12.8Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.12 (2H, d, J=8.4Hz), 7.17 (1H, d, J=2.0Hz), 7.26 (1H, d, J=8.0Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4Hz), 8.62 (1H, br s, OH).
実施例37
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{4-[(1E)-N-メトキシエタンイミドイル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて実施例36と同様の方法で表題化合物を合成した。収率95%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.9 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.15-2.45 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.51 (2H, d, J=6.2Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.7Hz), 3.75 (1H, br d, J=12.6Hz), 3.98 (3H, s), 4.51 (1H, br d, J=13.2Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.1, 7.8Hz), 7.12 (2H, d, J=8.2Hz), 7.17 (1H, d, J=2.1Hz), 7.28 (1H, d, J=7.8Hz), 7.54 (2H, d, J=8.2Hz).
Example 35
1-acetyl-N- {3- [4- (4-acetylbenzyl) -1-piperidinyl] propyl} -N- (3-chloro-4-methylphenyl) -4-piperidinecarboxamide
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3-chloropropyl) piperidine-4-carboxamide (7.43 g, 20.0 mmol), the compound obtained in Reference Example 26-2 (6.15 g), potassium iodide (3.32 g, 20.0 mmol), potassium carbonate (11.06 g, 80.0 mmol), acetonitrile (40 mL), and N, N-dimethylformamide (40 mL) were stirred at 100 ° C. for 6 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (60 mL) was added, and the mixture was washed with water (30 mL), a 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL × 2), and a saturated saline solution (10 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel 200 g, ethyl acetate / methanol = 1/0 → 4/1) to give the title compound (8.90 g, 16.1 mmol, yield 81%) as a pale solid. Obtained as a yellow amorphous.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-1.95 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.28 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.42 (3H, s ), 2.58 (3H, s), 2.57 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J = 14.0Hz), 4.51 (1H, br d, J = 12.8Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.2, 8.0Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.4Hz).
Example 36
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4- {4-[(1E) -N-hydroxyethanimidoyl] benzyl} -1-piperidinyl) propyl]- 4-Piperidinecarboxamide To a solution of the compound obtained in Example 35 (1104 mg, 2.00 mmol) in ethanol (10 mL) was added hydroxylamine hydrochloride (695 mg, 10.0 mmol) and sodium acetate (820 mg, 10.0 mmol). The mixture was stirred under reflux for 1 hour. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (40 mL) was added, and the mixture was washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution (15.5 mL) and a saturated saline solution (5 mL). After the organic layer was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to column chromatography (NH silica gel 50 g, hexane / ethyl acetate = 2/1 → 0/1). After the target fraction was concentrated under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (878 mg, 1.55 mmol, yield 77%) as a white solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-1.95 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.15-2.45 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.52 (2H , d, J = 6.0Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.75 (1H, br d, J = 13.6Hz), 4.51 (1H, br d, J = 12.8Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.0, 8.0Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.62 (1H, br s, O H ).
Example 37
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4- {4-[(1E) -N-methoxyethaneimidoyl] benzyl} -1-piperidinyl) propyl]- 4-piperidinecarboxamide
The title compound was synthesized in the same manner as in Example 36 using O-methylhydroxylamine hydrochloride. 95% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-1.9 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.15-2.45 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.51 (2H , d, J = 6.2Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.75 (1H, br d, J = 12.6Hz), 3.98 (3H, s), 4.51 (1H, br d, J = 13.2Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.1, 7.8Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.1Hz) , 7.28 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.2Hz).
実施例38
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{4-[(1E)-N-エトキシエタンイミドイル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
O-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて実施例36と同様の方法で表題化合物を合成した。収率92%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.9 (13H, m), 1.32 (3H, t, J=7.2Hz), 2.04 (3H, s), 2.15-2.45 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J=12.8Hz), 4.23 (2H, q, J=7.2Hz), 4.51 (1H, br d, J=13.2Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.2, 7.6Hz), 7.11 (2H, d, J=8.2Hz), 7.17 (1H, d, J=2.2Hz), 7.28 (1H, d, J=7.6Hz), 7.54 (2H, d, J=8.2Hz).
実施例39
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-{4-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例35で得られた化合物(552mg, 1.00mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、氷冷撹拌下、トリメチルアルミニウム(2Mヘキサン溶液, 5mL)を加えて室温で1時間撹拌した。氷冷下、トリメチルアルミニウム(2Mヘキサン溶液, 5mL)を追加し、室温で1時間撹拌した。氷冷下、水(40mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を順に加えて、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮後した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル80g, ヘキサン/酢酸エチル=2/1→0/1)で精製して表題化合物(206mg, 0.36mmol, 収率36%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.95 (13H, m), 1.57 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.50 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.7Hz), 3.76 (1H, br d, J=14.2Hz), 4.51 (1H, br d, J=12.8Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.1, 8.0Hz), 7.09 (2H, d, J=8.5Hz), 7.18 (1H, d, J=2.1Hz), 7.28 (1H, d, J=8.0Hz), 7.38 (2H, d, J=8.5Hz).
実施例40
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-{[(シス)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]スルホニル}ベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
参考例27-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率54%。
1H NMR (CDCl3) δ1.14 (6H, d, J=6.3Hz), 1.16-1.29 (2H, m), 1.35-2.00 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.25-2.42 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.60 (2H, d, J=6.3Hz), 2.78-2.90 (3H, m), 3.53-3.80 (7H, m), 4.46-4.56 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.18 (1H, d, J=2.1Hz), 7.26-7.32 (3H, m), 7.62-7.66 (2H, m).
Example 38
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4- {4-[(1E) -N-ethoxyethanimidoyl] benzyl} -1-piperidinyl) propyl]- The title compound was synthesized in the same manner as in Example 36 using 4-piperidinecarboxamide O-ethylhydroxylamine hydrochloride. Yield 92%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-1.9 (13H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.04 (3H, s), 2.15-2.45 (4H, m), 2.21 (3H, s ), 2.42 (3H, s), 2.51 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J = 12.8Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.51 (1H, br d, J = 13.2Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.2, 7.6Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.2Hz).
Example 39
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3- {4- [4- (1-hydroxy-1-methylethyl) benzyl] -1-piperidinyl} propyl) -4- To a dichloromethane (20 mL) solution of the compound (552 mg, 1.00 mmol) of piperidinecarboxamide obtained in Example 35 was added trimethylaluminum (2 M hexane solution, 5 mL) under ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Under ice cooling, trimethylaluminum (2 M hexane solution, 5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Under ice cooling, water (40 mL) and a 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) were sequentially added, and the mixture was extracted with dichloromethane (20 mL × 3). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (NH silica gel 80 g, hexane / ethyl acetate = 2/1 → 0/1) to give the title compound (206 mg, 0.36 mmol, yield 36%) as a colorless amorphous.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-1.95 (13H, m), 1.57 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.26 (2H, t, J = 7.5Hz ), 2.42 (3H, s), 2.50 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.76 (1H, br d, J = 14.2Hz), 4.51 (1H, br d, J = 12.8Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.1, 8.0Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.5Hz).
Example 40
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4- (4-{[(cis) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] sulfonyl} benzyl) -1 -Piperidinyl] propyl} -4-piperidinecarboxamide hydrochloride The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 27-2. Yield 54%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.14 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.16-1.29 (2H, m), 1.35-2.00 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.25-2.42 ( 4H, m), 2.42 (3H, s), 2.60 (2H, d, J = 6.3Hz), 2.78-2.90 (3H, m), 3.53-3.80 (7H, m), 4.46-4.56 (1H, m) , 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 2.1Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.26-7.32 (3H, m), 7.62-7.66 (2H, m).
実施例41
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-{4-[4-(1-ヒドロキシエチル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例35で得られた化合物(442mg, 0.80mmol)のエタノール(8mL)溶液に、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム(45mg, 1.2mmol)を加えて室温で2時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に1N塩酸(2.4mL)を加えて室温で30分間撹拌した。氷冷下、反応混合物に1N水酸化ナトリウム溶液(4.8mL)を加えて減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル(40mL)を加えて水(10mL)、飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル50g, ヘキサン/酢酸エチル=2/1→0/1)で精製して表題化合物(396mg, 0.54mmol, 収率89%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.1 (13H, m), 1.48 (3H, d, J=6.6Hz), 2.04 (3H, s), 2.15-2.55 (2H, m), 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.50 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.63 (2H, t, J=7.7Hz), 3.76 (1H, br d, J=13.2Hz), 4.50 (1H, br d, J=13.6Hz), 4.86 (1H, q, J=6.6Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.0, 8.2Hz), 7.10 (2H, d, J=8.0Hz), 7.17 (1H, d, J=2.0Hz), 7.28 (2H, d, J=8.0Hz), 7.28 (1H, d, J=8.2Hz).
実施例42
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{4-[(4-オキソ-1-ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例28-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にしてカップリング体を合成した。収率70%。
得られたカップリング体は実施例13と同様にしてカルボニル基の脱保護を行い、表題化合物を合成した。収率60%。
1H NMR (CDCl3) δ1.20-1.40 (2H, m), 1.45-1.93 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.22-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.54 (2H, d, J=6.0Hz), 2.59 (2H, t, J=6.0Hz), 2.78-2.92 (3H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 3.36-3.43 (3H, m), 3.58-3.69 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.46-4.56 (1H, m), 6.92-7.01 (1H, m), 7.17 (1H, d, J-1.8Hz), 7.24-7.33 (3H, m), 7.66-7.72 (2H, m).
実施例43
2-(4-{[1-(3-{[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル][3-クロロ-4-メチルフェニル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]メチル}フェニル)-2-メチルプロパン酸エチル
参考例29-5で得られた化合物を用いて、実施例1と同様の方法で表題化合物を合成した。収率73%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.9 (13H, m), 1.19 (3H, t, J=7.2Hz), 1.55 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.2-2.5 (2H, m), 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.48 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.7Hz), 3.76 (1H, br d, J=13.8Hz), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 4.51 (1H, br d, J=13.2Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 7.06 (2H, d, J=8.2Hz), 7.17 (1H, d, J=2.2Hz), 7.23 (2H, d, J=8.2Hz), 7.28 (1H, d, J=8.0Hz).
Example 41
1-Acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3- {4- [4- (1-hydroxyethyl) benzyl] -1-piperidinyl} propyl) -4-piperidinecarboxamide To a solution of the compound (442 mg, 0.80 mmol) obtained in 35 in ethanol (8 mL) was added sodium borohydride (45 mg, 1.2 mmol) under ice cooling and stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Under ice-cooling, 1N hydrochloric acid (2.4 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Under ice-cooling, a 1N sodium hydroxide solution (4.8 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (40 mL) was added to the residue, and the mixture was washed with water (10 mL) and saturated saline (10 mL). After concentrating the organic layer under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (50 g of NH silica gel, hexane / ethyl acetate = 2/1 → 0/1) to obtain the title compound (396 mg, 0.54 mmol, yield 89%). Was.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-2.1 (13H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.04 (3H, s), 2.15-2.55 (2H, m), 2.26 (2H, t , J = 7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.50 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.63 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.76 (1H , br d, J = 13.2Hz), 4.50 (1H, br d, J = 13.6Hz), 4.86 (1H, q, J = 6.6Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.0, 8.2Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2Hz).
Example 42
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4- {4-[(4-oxo-1-piperidinyl) sulfonyl] benzyl} -1-piperidinyl) propyl]- 4-piperidinecarboxamide A coupling product was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 28-2. Yield 70%.
The obtained coupling product was subjected to deprotection of the carbonyl group in the same manner as in Example 13 to synthesize the title compound. Yield 60%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.20-1.40 (2H, m), 1.45-1.93 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.22-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.54 (2H, d, J = 6.0Hz), 2.59 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.78-2.92 (3H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 3.36-3.43 (3H, m) , 3.58-3.69 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.46-4.56 (1H, m), 6.92-7.01 (1H, m), 7.17 (1H, d, J-1.8Hz), 7.24 -7.33 (3H, m), 7.66-7.72 (2H, m).
Example 43
2- (4-{[1- (3-{[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] [3-chloro-4-methylphenyl] amino} propyl) -4-piperidinyl] methyl} phenyl) -2 -Ethyl methylpropanoate The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1, using the compound obtained in Reference Example 29-5. 73% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-1.9 (13H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.55 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.2-2.5 (2H, m ), 2.26 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.48 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.76 (1H, br d, J = 13.8Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.51 (1H, br d, J = 13.2Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.2, 8.0Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0Hz).
実施例44
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-{[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]スルホニル}ベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例30-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率69%。
1H NMR (CDCl3) δ1.18-1.37 (2H, m), 1.45-1.89 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, d, J=6.6Hz), 2.78-2.92 (3H, m), 2.84 (3H, s), 3.17 (2H, t, J=5.4Hz), 3.58-3.68 (2H, m), 3.72-3.82 (1H, m), 3.77 (2H, t, J=5.4Hz), 4.46-4.57 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.18 (1H, d, J=2.1Hz), 7.25-7.33 (3H, m), 7.68-7.73 (2H, m).
実施例45
1-アセチル-N-(3-{4-[4-(2-アミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-クロロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド(371mg, 1.00mmol)、参考例31-3で得られた化合物(260mg, 1.00mmol)、ヨウ化カリウム(166mg, 1.00mmol)、炭酸カリウム(553mg, 4.00mmol)、アセトニトリル(5mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を100℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチル(40mL)を加えて、水(10mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(5mL×2)、飽和食塩水(5mL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル15g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→4/1）で精製して表題化合物(355mg, 0.60mmol, 収率60%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.1 (13H, m), 1.57 (6H, s), 2.04 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.7Hz), 2.42 (3H, s), 2.50 (2H, d, J=6.2Hz), 2.75-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J=13.6Hz), 4.51 (1H, br d, J=14.4Hz), 5.18 (1H, br s), 5.26 (1H, br s), 6.96 (1H, dd, J=2.1, 8.2Hz), 7.11 (2H, d, J=8.2Hz), 7.18 (1H, d, J=2.1Hz), 7.28 (1H, d, J=8.2Hz), 7.30 (2H, d, J=8.2Hz).
実施例46
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-{[(3-メトキシプロピル)アミノ]スルホニル}ベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例32-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率65%。
1H NMR (CDCl3) δ1.17-1.35 (2H, m), 1.45-4.89 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (2H, d, J=6.6Hz), 2.78-2.90 (3H, m), 3.08 (2H, dt, J=6.0, 5.7Hz), 3.29 (3H, s), 3.41 (2H, t, J=5.7Hz), 3.57-3.82 (3H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 5.04 (1H, t, J=5.7Hz), 6.96 (1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 7.17 (1H, d, J=1.8Hz), 7.23-7.32 (3H, m), 7.72-7.78 (2H, m).
実施例47
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{4-[(4-メトキシ-1-ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
参考例33-2で得られた化合物を用いて、実施例４と同様にして表題化合物を合成した。収率78%。
1H NMR (CDCl3) δ1.15-1.40 (2H, m),1.45-2.02 (15H, m), 2.05 (3H, s), 2.21-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, d, J=6.2Hz), 2.74-3.03 (5H, m), 3.10-3.35 (3H, m), 3.26 (3H, m), 3.59-3.85 (3H, m), 4.42-4.60 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J=12.0, 2.0Hz), 7.18 (1H, d, J=2.0Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.60-7.71 (2H, m).
Example 44
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4- (4-{[(2-hydroxyethyl) (methyl) amino] sulfonyl} benzyl) -1-piperidinyl] Propyl} -4-piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 30-2. Yield 69%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.18-1.37 (2H, m), 1.45-1.89 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.78-2.92 (3H, m), 2.84 (3H, s), 3.17 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.58-3.68 (2H, m), 3.72 -3.82 (1H, m), 3.77 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.46-4.57 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 2.1Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.25-7.33 (3H, m), 7.68-7.73 (2H, m).
Example 45
1-acetyl-N- (3- {4- [4- (2-amino-1,1-dimethyl-2-oxoethyl) benzyl] -1-piperidinyl} propyl) -N- (3-chloro-4-methyl (Phenyl) -4-piperidinecarboxamide 1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3-chloropropyl) piperidine-4-carboxamide (371 mg, 1.00 mmol), in Reference Example 31-3. A mixture of the obtained compound (260 mg, 1.00 mmol), potassium iodide (166 mg, 1.00 mmol), potassium carbonate (553 mg, 4.00 mmol), acetonitrile (5 mL), N, N-dimethylformamide (5 mL) was added at 100 ° C. Stirred for 6 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (40 mL) was added, and the mixture was washed with water (10 mL), a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL × 2), and a saturated saline solution (5 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel 15 g, ethyl acetate / methanol = 1/0 → 4/1) to give the title compound (355 mg, 0.60 mmol, yield 60%) as a colorless amorphous As obtained.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-2.1 (13H, m), 1.57 (6H, s), 2.04 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.28 (2H, t, J = 7.7Hz ), 2.42 (3H, s), 2.50 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.75-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J = 13.6Hz), 4.51 (1H, br d, J = 14.4Hz), 5.18 (1H, br s), 5.26 (1H, br s), 6.96 (1H, dd, J = 2.1, 8.2Hz), 7.11 ( 2H, d, J = 8.2Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2Hz).
Example 46
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4- (4-{[(3-methoxypropyl) amino] sulfonyl} benzyl) -1-piperidinyl] propyl}- 4-Piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 32-2. Yield 65%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.17-1.35 (2H, m), 1.45-4.89 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.78-2.90 (3H, m), 3.08 (2H, dt, J = 6.0, 5.7Hz), 3.29 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.57-3.82 (3H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 5.04 (1H, t, J = 5.7Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 1.8Hz), 7.17 ( 1H, d, J = 1.8Hz), 7.23-7.32 (3H, m), 7.72-7.78 (2H, m).
Example 47
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4- {4-[(4-methoxy-1-piperidinyl) sulfonyl] benzyl} -1-piperidinyl) propyl]- 4-Piperidinecarboxamide hydrochloride The title compound was synthesized in the same manner as in Example 4 using the compound obtained in Reference Example 33-2. Yield 78%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.15-1.40 (2H, m), 1.45-2.02 (15H, m), 2.05 (3H, s), 2.21-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.74-3.03 (5H, m), 3.10-3.35 (3H, m), 3.26 (3H, m), 3.59-3.85 (3H, m), 4.42-4.60 ( 1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 12.0, 2.0Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.60-7.71 (2H, m).
実施例48
2-(4-{[1-(3-{[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル][3-クロロ-4-メチルフェニル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]メチル}フェニル)-2-メチルプロパン酸
実施例43で得られた化合物(624mg, 1.00mmol)のエタノール(6mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(3.0mL)を加えて60℃で17時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(3.0mL)を加えて減圧濃縮した。残留物に水(10mL)を加えてジクロロメタンで(20mL×3)で抽出した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール=1/0→4/1）で精製して表題化合物(133mg, 0.22mmol, 収率22%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.45-2.15 (11H, m), 1.54 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.15-2.55 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.7-2.95 (3H, m), 3.35 (2H, br d, J=9.8Hz), 3.55-3.85 (3H, m), 4.52 (1H, br d, J=14.0Hz), 7.04 (2H, d, J=8.0Hz), 7.14 (1H, dd, J=1.9, 7.9Hz), 7.22 (1H, d, J=1.9Hz), 7.33 (1H, d, J=7.9Hz), 7.34 (2H, d, J=8.0Hz).
実施例49
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-{[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]スルホニル}ベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例34-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率74%。
1H NMR (CDCl3) δ1.16 (3H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.35 (2H, m), 1.45-1.90 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2.21-2.43 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, d, J=6.6Hz), 2.73-2.94 (3H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 3.57-3.97 (4H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 4.92-5.03 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.18 (1H, d, J=2.1Hz), 7.24-7.33 (3H, m), 7.72-7.79 (2H, m).
実施例50
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-{4-[4-({[(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]アミノ}スルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例35-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率68%。
1H NMR (CDCl3) δ1.10-1.95 (25H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.45 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.58 (2H, d, J=6.2Hz), 2.75-2.95 (4H, m), 3.50-3.87 (3H, m), 4.45-4.60 (1H, m), 4.77-4.93 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 7.18 (1H, dm J=2.2Hz), 7.22-7.33 (3H, m), 7.70-7.79 (2H, m).
実施例51-1
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-シアノベンジル)ピペリジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-4-カルボキサミド
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-クロロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド(4.46g, 12.0mmol)、4-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(2.37g, 10.0mmol)、ヨウ化カリウム(1.99g, 12.0mmol)、炭酸カリウム(5.53g, 40.0mmol)、アセトニトリル(50mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を100℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチル(80mL)を加えて、水(20mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL×2)、飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→4/1）で精製して表題化合物(4.00g, 7.47mmol, 収率75%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.9 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.15-2.45 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.4Hz), 2.42 (3H, s), 2.57 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J=14.4Hz), 4.52 (1H, br d, J=12.8Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 7.17 (1H, d, J=2.2Hz), 7.22 (2H, d, J=8.2Hz), 7.29 (1H, d, J=8.0Hz), 7.56 (2H, d, J=8.2Hz).
Example 48
2- (4-{[1- (3-{[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] [3-chloro-4-methylphenyl] amino} propyl) -4-piperidinyl] methyl} phenyl) -2 -Methylpropanoic acid 1N aqueous sodium hydroxide solution (3.0 mL) was added to a solution of the compound obtained in Example 43 (624 mg, 1.00 mmol) in ethanol (6 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C for 17 hours. 1N Hydrochloric acid (3.0 mL) was added to the reaction mixture, followed by concentration under reduced pressure. Water (10 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with dichloromethane (20 mL × 3). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol = 1/0 → 4/1) to give the title compound (133 mg, 0.22 mmol, yield 22%) as a pale-yellow amorphous Obtained.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.45-2.15 (11H, m), 1.54 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.15-2.55 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.7-2.95 (3H, m), 3.35 (2H, br d, J = 9.8Hz), 3.55-3.85 (3H, m), 4.52 (1H, br d, J = 14.0Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 1.9, 7.9Hz), 7.22 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz).
Example 49
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4- (4-{[(2-hydroxypropyl) amino] sulfonyl} benzyl) -1-piperidinyl] propyl}- 4-Piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 34-2. Yield 74%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.20-1.35 (2H, m), 1.45-1.90 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2.21-2.43 ( 4H, m), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.73-2.94 (3H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 3.57-3.97 (4H, m) , 4.45-4.57 (1H, m), 4.92-5.03 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 2.1Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.24-7.33 (3H , m), 7.72-7.79 (2H, m).
Example 50
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3- {4- [4-({[(1-hydroxycyclohexyl) methyl] amino} sulfonyl) benzyl] -1-piperidinyl} Propyl) -4-piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 35-2. Yield 68%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.10-1.95 (25H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.45 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.58 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.75-2.95 (4H, m), 3.50-3.87 (3H, m), 4.45-4.60 (1H, m), 4.77-4.93 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 7.18 (1H, dm J = 2.2Hz), 7.22-7.33 (3H, m), 7.70-7.79 (2H, m).
Example 51-1
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4- (4-cyanobenzyl) piperidin-1-yl] propyl} piperidine-4-carboxamide 1-acetyl-N- (3-Chloro-4-methylphenyl) -N- (3-chloropropyl) piperidine-4-carboxamide (4.46 g, 12.0 mmol), 4- (piperidin-4-ylmethyl) benzonitrile hydrochloride (2.37 g, 10.0 mmol), potassium iodide (1.99 g, 12.0 mmol), potassium carbonate (5.53 g, 40.0 mmol), acetonitrile (50 mL), and N, N-dimethylformamide (50 mL) were stirred at 100 ° C. for 6 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (80 mL) was added, and the mixture was washed with water (20 mL), a 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL × 2), and a saturated saline solution (10 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel 100 g, ethyl acetate / methanol = 1/0 → 4/1) to give the title compound (4.00 g, 7.47 mmol, yield 75%) as colorless Obtained as amorphous.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-1.9 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.15-2.45 (2H, m), 2.27 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.42 (3H, s ), 2.57 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J = 14.4Hz), 4.52 ( 1H, br d, J = 12.8Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.2, 8.0Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2Hz).
実施例51-2
1-アセチル-N-[3-(4-{4-[(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル}ピペリジン-1-イル)プロピル]-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
実施例51-1で得られた化合物(1605mg, 3.00mmol)のエタノール(15mL)溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(417mg, 6.00mmol)と重曹(504mg, 6.00mmol)を加えて70℃で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル(80mL)を加えて、1N水酸化ナトリウム水溶液(15, 10mL)、飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル100g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル-メタノールから再結晶化して表題化合物(1824mg)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.95 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.6Hz), 2.41 (3H, s), 2.53 (2H, d, J=6.4Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.7Hz), 3.75 (1H, br d, J=13.8Hz), 4.51 (1H, br d, J=12.8Hz), 4.84 (2H, br s, NH2), 6.96 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.15 (2H, d, J=8.5Hz), 7.17 (1H, d, J=2.0Hz), 7.27 (1H, d, J=8.0Hz), 7.53 (2H, d, J=8.5Hz).
実施例51-3
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-{4-[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例51-2で得られた化合物(455mg, 0.80mmol)のジオキサン(10mL)溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール(156mg, 0.96mmol)を加えて100℃で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタン(３回)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル50g, ジクロロメタン/メタノール=1/0→0/1)で精製して表題化合物(231mg, 0.39mmol, 収率49%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.8-2.9 (20H, m), 1.93 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.3-4.1 (5H, m), 4.3-4.5 (1H, m), 6.65-6.95 (2H, m), 6.92 (1H, d, J=6.6Hz), 7.15 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=8.4Hz), 7.4-7.7 (2H, m).
実施例52
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-{4-[4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例51-2で得られた化合物(341mg, 0.60mmol)と無水酢酸(5mL)の混合物を100℃で1時間、150℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル(40mL)を加えて、1N水酸化ナトリウム水溶液(10, 5mL)、飽和食塩水(5mL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル40g, ヘキサン/酢酸エチル=3/1→1/3)で精製して表題化合物(123mg, 0.21mmol, 収率35%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.1 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.2-2.5 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.7Hz), 2.42 (3H, s), 2.57 (2H, d, J=6.2Hz), 2.65 (3H, s), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J=13.0Hz), 4.51 (1H, br d, J=13.0Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.23 (2H, d, J=8.3Hz), 7.28 (1H, d, J=8.2Hz), 7.96 (2H, d, J=8.3Hz).
Example 51-2
1-acetyl-N- [3- (4- {4-[(Z) -amino (hydroxyimino) methyl] benzyl} piperidin-1-yl) propyl] -N- (3-chloro-4-methylphenyl) Piperidine-4-carboxamide To a solution of the compound obtained in Example 51-1 (1605 mg, 3.00 mmol) in ethanol (15 mL) was added hydroxylamine hydrochloride (417 mg, 6.00 mmol) and sodium bicarbonate (504 mg, 6.00 mmol) to give 70 Stirred at C for 5 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, ethyl acetate (80 mL) was added, and the mixture was washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution (15, 10 mL) and saturated saline (10 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (NH silica gel 100 g, ethyl acetate / methanol = 1/0 → 9/1). The target fraction was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate-methanol to obtain the title compound (1824 mg) as a white solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-1.95 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.27 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.41 (3H, s ), 2.53 (2H, d, J = 6.4Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.75 (1H, br d, J = 13.8Hz), 4.51 ( 1H, br d, J = 12.8Hz), 4.84 (2H, br s, NH 2 ), 6.96 (1H, dd, J = 2.0, 8.0Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.17 ( 1H, d, J = 2.0Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5Hz).
Example 51-3
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3- {4- [4- (5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole-3 -Yl ) benzyl] -1-piperidinyl} propyl) -4-piperidinecarboxamide 1,1′-carbonyldiimidazole (156 mg) in a solution of the compound obtained in Example 51-2 (455 mg, 0.80 mmol) in dioxane (10 mL) , 0.96 mmol) and stirred at 100 ° C. for 3 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added and extracted with dichloromethane (three times). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (50 g of NH silica gel, dichloromethane / methanol = 1/0 → 0/1) to give the title compound (231 mg, 0.39 mmol, yield 49%) as a colorless amorphous.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 0.8-2.9 (20H, m), 1.93 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.3-4.1 (5H, m), 4.3-4.5 (1H, m), 6.65 -6.95 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 6.6Hz), 7.15 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.4-7.7 (2H, m).
Example 52
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3- {4- [4- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzyl]- 1-Piperidinyl} propyl) -4-piperidinecarboxamide A mixture of the compound obtained in Example 51-2 (341 mg, 0.60 mmol) and acetic anhydride (5 mL) was stirred at 100 ° C for 1 hour and at 150 ° C for 2 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (40 mL) was added, and the mixture was washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution (10, 5 mL) and saturated saline (5 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (NH silica gel 40 g, hexane / ethyl acetate = 3/1 → 1/3) to elute the title compound (123 mg, 0.21 mmol, yield 35%). Obtained as a yellow oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-2.1 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.2-2.5 (2H, m), 2.28 (2H, t, J = 7.7Hz), 2.42 (3H, s ), 2.57 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.65 (3H, s), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J = 13.0Hz), 4.51 (1H, br d, J = 13.0Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.2, 8.2Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.3Hz).
実施例53
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{4-[(3-ヒドロキシ-1-ピロリジニル)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例36-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率78%。
1H NMR (CDCl3) δ1.13-2.03 (15H, m), 2.04 (3H, s), 2.18-2.43 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, d, J=5.8Hz), 2.63-2.97 (3H, m), 3.17-3.50 (4H, m), 3.55-3.84 (3H, m), 4.32-4.42 (1H, m), 4.43-4.60 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.0, 1.8Hz), 7.17 (1H, d, J=1.8Hz), 7.23-7.33 (3h, m), 7.70-7.80 (2H, m).
実施例54
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{4-[(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例37-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率74%。
1H NMR (CDCl3) δ1.01 (1H, br s), 1.18-1.36 (2H, m), 1.23 (3H, s), 1.53-1.88 (15H, m), 2.05 (3H, s), 2.21-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (2H, d, J=6.3Hz), 2.65-2.76 (2H, m), 2.78-2.90 (3H, m), 3.45-3.56 (2H, m), 3.58-3.68 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.46-4.57 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.18 (1H, d, J=2.1Hz), 7.24-7.31 (3H, m), 7.63-7.69 (2H, m).
実施例55
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-{[(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)アミノ]スルホニル}ベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例38-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率61%。
1H NMR (CDCl3) δ1.14 (6H, s), 1.18-1.35 (2H, m), 1.44-1.89 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.22-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (2H, d, J=6.6Hz), 2.77-2.95 (3H, m), 3.46 (2H, s), 3.58-3.82 (3H, m), 4.46-4.57 (1H, m), 4.80 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 7.17 (1H, d, J=1.8Hz), 7.22-7.32 (3H, m), 7.77-7.83 (2H, m).
実施例56
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-{[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}ベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例39-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CDCl3) δ1.10-1.38 (2H, m), 1.15 (3H, t, J=7.2Hz), 1.40-1.90 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2.19-2.46 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (2H, d, J=6.2Hz), 2.75-2.94 (3H, m), 3.21-3.44 (4H, m), 3.55-3.83 (5H, m), 4.42-4.60 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.22-7.32 (3H, m), 7.68-7.76 (2H, m).
Example 53
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4- {4-[(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl) sulfonyl] benzyl} -1-piperidinyl) propyl]- 4-Piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 36-2. Yield 78%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.13-2.03 (15H, m), 2.04 (3H, s), 2.18-2.43 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, d, J = 5.8 Hz), 2.63-2.97 (3H, m), 3.17-3.50 (4H, m), 3.55-3.84 (3H, m), 4.32-4.42 (1H, m), 4.43-4.60 (1H, m), 6.96 ( 1H, dd, J = 8.0, 1.8Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.23-7.33 (3h, m), 7.70-7.80 (2H, m).
Example 54
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4- {4-[(4-hydroxy-4-methyl-1-piperidinyl) sulfonyl] benzyl} -1-piperidinyl ) Propyl] -4-piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 37-2. Yield 74%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.01 (1H, br s), 1.18-1.36 (2H, m), 1.23 (3H, s), 1.53-1.88 (15H, m), 2.05 (3H, s), 2.21 -2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (2H, d, J = 6.3Hz), 2.65-2.76 (2H, m), 2.78-2.90 (3H, m), 3.45-3.56 (2H , m), 3.58-3.68 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.46-4.57 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 2.1Hz), 7.18 (1H, d , J = 2.1Hz), 7.24-7.31 (3H, m), 7.63-7.69 (2H, m).
Example 55
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4- (4-{[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) amino] sulfonyl} benzyl) -1 -Piperidinyl] propyl} -4-piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 38-2. Yield 61%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.14 (6H, s), 1.18-1.35 (2H, m), 1.44-1.89 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.22-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.77-2.95 (3H, m), 3.46 (2H, s), 3.58-3.82 (3H, m), 4.46-4.57 (1H, m), 4.80 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 8.1, 1.8Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.22-7.32 (3H, m), 7.77-7.83 (2H , m).
Example 56
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4- (4-{[ethyl (2-hydroxyethyl) amino] sulfonyl} benzyl) -1-piperidinyl] propyl} -4-piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 39-2. Yield 100%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.10-1.38 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.40-1.90 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2.19-2.46 ( 4H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.75-2.94 (3H, m), 3.21-3.44 (4H, m), 3.55-3.83 (5H, m) , 4.42-4.60 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 8.0, 2.2Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.22-7.32 (3H, m), 7.68-7.76 (2H , m).
実施例57
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-{[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]スルホニル}ベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例40-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率83%。
1H NMR (CDCl3) δ1.18-1.33 (2H, m), 1.24 (6H, s), 1.44-1.89 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (2H, d, J=6.3Hz), 2.78-2.92 (2H, m), 2.89 (2H, d, J=6.3Hz), 3.56-3.88 (3H, m), 4.46-4.58 (1H, m), 4.88 (1H, t, J=6.3Hz), 6.96 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.17 (1H, d, J=2.1Hz), 7.24-7.74 (3H, m), 7.72-7.78 (2H, m).
実施例58
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-{[4-(メトキシイミノ)-1-ピペリジニル]スルホニル}ベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例41-3で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率66%。
1H NMR (CDCl3) δ1.16-1.35 (2H, m), 1.44-1.88 (14H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (2H, d, J=6.6Hz), 2.67 (2H, t, J=6.0Hz), 2.77-2.90 (3H, m), 3.12 (2H, t, J=6.0Hz), 3.19 (2H, t, J=6.0Hz), 3.59-3.69 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.95 (1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 7.18 (1H, d, J=1.8Hz), 7.24-7.32 (3H, m), 7.62-7.68 (2H, m).
実施例59-1
4'-[(1-{3-[[(1-アセチルピペリジン-4-イル)カルボニル](3-クロロ-4-メチルフェニル)アミノ]プロピル}ピペリジン-4-イル)メチル]-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸メチル
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-クロロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド(1114mg, 3.00mmol)、参考例42-2で得られた化合物(774mg, 2.50mmol)、ヨウ化カリウム(498mg, 3.00mmol)、炭酸カリウム(1382mg, 10.0mmol)、アセトニトリル(12.5mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(12.5mL)の混合物を100℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチル(40mL)を加えて、水(10mL)、飽和食塩水(5mL×2)で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30g, 酢酸エチル/メタノール=1/0→4/1）で精製して表題化合物(1143mg, 1.77mmol, 収率71%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.1 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.29 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.57 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J=12.8Hz), 3.94 (3H, s), 4.51 (1H, br d, J=12.0Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.18 (1H, d, J=2.0Hz), 7.22 (2H, d, J=8.2Hz), 7.28 (1H, d, J=8.0Hz), 7.54 (2H, d, J=8.2Hz), 7.64 (2H, d, J=8.4Hz), 8.09 (2H, d, J=8.4Hz).
実施例59-2
4'-{[1-(3-{[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル][3-クロロ-4-メチルフェニル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]メチル}-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
実施例59-1で得られた化合物(322mg, 0.50mmol)のメタノール(5mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(1.00mL)を加えて60℃で5時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(1.00mL)を加えて減圧濃縮した。残留物に水(15mL)を加えてジクロロメタンで(30mL, 15mL×2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール=1/0→2/1）で精製して表題化合物(312mg, 0.50mmol, 収率99%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.5-2.1 (11H, m), 2.03 (3H, s), 2.15-2.5 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.6-2.95 (5H, m), 3.3-3.85 (5H, m), 4.51 (1H, br d, J=13.6Hz), 6.95-7.25 (5H, m), 7.34 (2H, d, J=8.4Hz), 7.42 (2H, d, J=8.0Hz), 7.80 (2H, d, J=8.4Hz).
Example 57
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4- (4-{[(2-hydroxy-2-methylpropyl) amino] sulfonyl} benzyl) -1-piperidinyl ] Propyl} -4-piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 40-2. 83% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.18-1.33 (2H, m), 1.24 (6H, s), 1.44-1.89 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (2H, d, J = 6.3Hz), 2.78-2.92 (2H, m), 2.89 (2H, d, J = 6.3Hz), 3.56-3.88 (3H, m), 4.46 -4.58 (1H, m), 4.88 (1H, t, J = 6.3Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 2.1Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.24-7.74 ( 3H, m), 7.72-7.78 (2H, m).
Example 58
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4- (4-{[4- (methoxyimino) -1-piperidinyl] sulfonyl} benzyl) -1-piperidinyl] Propyl} -4-piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 41-3. Yield 66%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.16-1.35 (2H, m), 1.44-1.88 (14H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.58 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.67 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.77-2.90 (3H, m), 3.12 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.19 (2H, t , J = 6.0Hz), 3.59-3.69 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.95 (1H, dd, J = 8.1, 1.8Hz), 7.18 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.24-7.32 (3H, m), 7.62-7.68 (2H, m).
Example 59-1
4 '-[(1- {3-[[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] (3-chloro-4-methylphenyl) amino] propyl} piperidin-4-yl) methyl] -1,1 Methyl '-biphenyl-4-carboxylate 1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3-chloropropyl) piperidine-4-carboxamide (1114 mg, 3.00 mmol), Reference Example 42- A mixture of the compound obtained in 2 (774 mg, 2.50 mmol), potassium iodide (498 mg, 3.00 mmol), potassium carbonate (1382 mg, 10.0 mmol), acetonitrile (12.5 mL), N, N-dimethylformamide (12.5 mL) Was stirred at 100 ° C. for 6 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (40 mL) was added, and the mixture was washed with water (10 mL) and saturated saline (5 mL × 2). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel 30 g, ethyl acetate / methanol = 1/0 → 4/1) to give the title compound (1143 mg, 1.77 mmol, yield 71%) as a pale yellow color Obtained as amorphous.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-2.1 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.29 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.42 (3H, s ), 2.57 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J = 12.8Hz), 3.94 ( 3H, s), 4.51 (1H, br d, J = 12.0Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.0, 8.0Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.4Hz).
Example 59-2
4 '-{[1- (3-{[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] [3-chloro-4-methylphenyl] amino} propyl) -4-piperidinyl] methyl} -1,1'- Biphenyl-4-carboxylic acid To a solution of the compound (322 mg, 0.50 mmol) obtained in Example 59-1 in methanol (5 mL) was added a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.00 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C for 5 hours. 1N Hydrochloric acid (1.00 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Water (15 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with dichloromethane (30 mL, 15 mL × 2). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol = 1/0 → 2/1) to give the title compound (312 mg, 0.50 mmol, yield 99%) as a colorless amorphous.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.5-2.1 (11H, m), 2.03 (3H, s), 2.15-2.5 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.6-2.95 (5H, m), 3.3 -3.85 (5H, m), 4.51 (1H, br d, J = 13.6Hz), 6.95-7.25 (5H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.4Hz).
実施例60
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-{4-[4-(4-モルホリニルスルホニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例43-2で得られた化合物を用いて、実施例45と同様にして表題化合物を合成した。収率71%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.1 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.29 (2H, t, J=7.6Hz), 2.42 (3H, s), 2.60 (2H, d, J=6.2Hz), 2.7-3.05 (7H, m), 3.55-3.85 (5H, m), 3.64 (2H, t, J=7.7Hz), 4.51 (1H, br d, J=13.6Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.1, 8.0Hz), 7.18 (1H, d, J=2.1Hz), 7.29 (1H, d, J=8.0Hz), 7.30 (2H, d, J=8.4Hz), 7.65 (2H, d, J=8.4Hz).
実施例61
1-アセチル-N-(3-{4-[4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例44-3で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率61%。
1H NMR (CDCl3) δ1.16-1.86 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.21-2.44 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.47 (2H, d, J=6.9Hz), 2.51 (2H, t, J=7.8Hz), 2.76-2.89 (3H, m), 2.94 (2H, t, J=7.8Hz), 3.58-3.67 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 5.15-5.40 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J=8.1, 2.4Hz), 7.01-7.14 (4H, m), 7.16 (1H, d, J=2.4Hz), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz).
実施例62
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-{4-[4-(3-ピリジニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例45-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率73%。
1H NMR (CDCl3) δ1.20-1.35 (2H, m), 1.45-1.89 (11H, m), 2.04 (3H, s), 2.23-2.43 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.57 (2H, d, J=6.6Hz), 2.77-2.90 (3H, m), 3.59-3.68 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.45-4.56 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.17 (1H, d, J=2.1Hz), 7.22-7.26 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.34 (1H, ddd, J=8.1, 4.8, 0.6Hz), 7.45-7.51 (2H, m), 7.84 (1H, ddd, J=8.1, 2.4, 1.8Hz), 8.56 (1H, dd, J=4.8, 1.8Hz), 8.82 (1H, dd, J=2.4, 0.6Hz).
実施例63
3-(4-{[1-(3-{[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル][3-クロロ-4-メチルフェニル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]メチル}フェニル)プロパン酸エチル
参考例46-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率75%。
1H NMR (CDCl3) δ1.12-1.90 (13H, m), 1.23 (3H, t, J=7.0Hz), 2.04 (3H, s), 2.20-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.48 (2H, d, J=6.2Hz), 2.59 (2H, t, J=8.0Hz), 2.75-2.93 (3H, m), 2.91 (2H, t, J=8.0Hz), 3.56-3.83 (3H, m), 4.13 (2H, q, J=7.0Hz), 4.44-4.58 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.00-7.14 (4H, m), 7.17 (1H, d, J=2.2Hz), 7.28 (1H, d, J=8.2Hz).
Example 60
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3- {4- [4- (4-morpholinylsulfonyl) benzyl] -1-piperidinyl} propyl) -4-piperidinecarboxamide The title compound was synthesized as in Example 45 using the compound obtained in Reference Example 43-2. Yield 71%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-2.1 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.29 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.42 (3H, s ), 2.60 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.7-3.05 (7H, m), 3.55-3.85 (5H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.7Hz), 4.51 (1H, br d , J = 13.6Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.1, 8.0Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.30 (2H, d , J = 8.4Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.4Hz).
Example 61
1-acetyl-N- (3- {4- [4- (3-amino-3-oxopropyl) benzyl] -1-piperidinyl} propyl) -N- (3-chloro-4-methylphenyl) -4- Piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 44-3. Yield 61%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.16-1.86 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.21-2.44 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.47 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.51 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.76-2.89 (3H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.58-3.67 (2H, m), 3.70-3.80 (1H , m), 4.45-4.57 (1H, m), 5.15-5.40 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J = 8.1, 2.4Hz), 7.01-7.14 (4H, m), 7.16 (1H, d , J = 2.4Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.1Hz).
Example 62
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3- {4- [4- (3-pyridinyl) benzyl] -1-piperidinyl} propyl) -4-piperidinecarboxamide <br / > The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 45-2. 73% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.20-1.35 (2H, m), 1.45-1.89 (11H, m), 2.04 (3H, s), 2.23-2.43 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.57 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.77-2.90 (3H, m), 3.59-3.68 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.45-4.56 (1H, m), 6.95 ( 1H, dd, J = 8.1, 2.1Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.22-7.26 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.34 (1H, ddd , J = 8.1, 4.8, 0.6Hz), 7.45-7.51 (2H, m), 7.84 (1H, ddd, J = 8.1, 2.4, 1.8Hz), 8.56 (1H, dd, J = 4.8, 1.8Hz), 8.82 (1H, dd, J = 2.4, 0.6Hz).
Example 63
3- (4-{[1- (3-{[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] [3-chloro-4-methylphenyl] amino} propyl) -4-piperidinyl] methyl} phenyl) propanoic acid Ethyl The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 46-2. 75% yield.
1 H NMR (CDCl 3) δ1.12-1.90 (13H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.04 (3H, s), 2.20-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.48 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.59 (2H, t, J = 8.0Hz), 2.75-2.93 (3H, m), 2.91 (2H, t, J = 8.0Hz), 3.56- 3.83 (3H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.44-4.58 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 8.2, 2.2Hz), 7.00-7.14 (4H, m) , 7.17 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2Hz).
実施例64
3-(4-{[1-(3-{[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル][3-クロロ-4-メチルフェニル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]メチル}フェニル)プロパン酸
実施例63で得られた化合物を用いて、実施例24と同様にして表題化合物を合成した。収率19%。
1H NMR (CD3OD) δ1.40-2.00 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.38-2.52 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.59 (2h, d, J=6.6Hz), 2.83-2.96 (3H, m), 2.87 (2H, t, J=7.5Hz), 3.02-3.10 (2H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.65-3.90 (3H, m), 4.38-4.47 (1H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.14-7.19 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J=8.1, 2.4Hz), 7.45 (1H, d, J=8.1Hz), 7.46 (1H, d, J=2.4Hz).
実施例65
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-{4-[4-(2-ピリジニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例47-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率76%。
1H NMR (CDCl3) δ1.16-1.91 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.57 (2H, d, J=6.6Hz), 2.74-2.93 (3H, m), 3.55-3.83 (3H, m), 4.40-4.58 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.18-7.31 (4H, m), 7.69-7.75 (2H, m), 7.85-7.93 (2H, m), 8.64-8.70 (1H, m).
実施例66-1
1-アセチル-N-(3-{4-[4-(4-アミノ-4-オキソブタノイル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例48-3で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率18%。
1H NMR (CDCl3) δ1.10-1.91 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.46 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.57 (2H, d, J=6.0Hz), 2.66 (2H, t, J=6.6Hz), 2.73-2.93 (3H, m), 3.35 (2H, t, J=6.6Hz), 3.55-3.85 (3H, m), 4.42-4.60 (1H, m), 5.25-5.90 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 7.10-7.30 (4H, m), 7.84-7.94 (2H, m).
実施例66-2
1-アセチル-N-[3-(4-{4-[(1E)-4-アミノ-N-エトキシ-4-オキソブタンイミドイル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例66-1で得られた化合物を用いて、実施例18と同様にして表題化合物を合成した。収率74%。
1H NMR (CDCl3) δ1.17-1.90 (13H, m), 1.32 (3H, t, J=7.2Hz), 2.04 (3H, s), 2.19-2.56 (8H, m), 2.42 (3H, s), 2.73-2.93 (3H, m), 3.00-3.12 (2H, m), 3.56-3.84 (3H, m), 4.24 (2H, q, J=7.2Hz), 4.44-4.58 (1H, m), 5.15-5.33 (1H, m), 5.52-5.74 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 7.08-7.17 (2H, m), 7.17 (1H, d, J=2.2Hz), 7.28 (1H, d, J=8.0Hz), 7.51-7.59 (2H, m).
Example 64
3- (4-{[1- (3-{[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] [3-chloro-4-methylphenyl] amino} propyl) -4-piperidinyl] methyl} phenyl) propanoic acid Using the compound obtained in Example 63, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 24. Yield 19%.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.40-2.00 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.38-2.52 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.53 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.59 (2h, d, J = 6.6Hz), 2.83-2.96 (3H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.02-3.10 (2H, m), 3.43-3.54 ( 2H, m), 3.65-3.90 (3H, m), 4.38-4.47 (1H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.14-7.19 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.1 , 2.4Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.4Hz).
Example 65
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3- {4- [4- (2-pyridinyl) benzyl] -1-piperidinyl} propyl) -4-piperidinecarboxamide <br / > The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 47-2. Yield 76%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.16-1.91 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.45 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.57 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.74-2.93 (3H, m), 3.55-3.83 (3H, m), 4.40-4.58 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.0, 2.2Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.18-7.31 (4H, m), 7.69-7.75 (2H, m), 7.85-7.93 (2H, m), 8.64-8.70 (1H, m).
Example 66-1
1-acetyl-N- (3- {4- [4- (4-amino-4-oxobutanoyl) benzyl] -1-piperidinyl} propyl) -N- (3-chloro-4-methylphenyl) -4 - using the compound obtained in piperidinecarboxamide <br/> reference example 48-3, the title compound was synthesized in the same manner as in example 1. Yield 18%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.10-1.91 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.46 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.57 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.66 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.73-2.93 (3H, m), 3.35 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.55-3.85 (3H, m), 4.42-4.60 (1H , m), 5.25-5.90 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J = 8.0, 2.2Hz), 7.10-7.30 (4H, m), 7.84-7.94 (2H, m).
Example 66-2
1-acetyl-N- [3- (4- {4-[(1E) -4-amino-N-ethoxy-4-oxobutanimidoyl] benzyl} -1-piperidinyl) propyl] -N- (3- Chloro-4-methylphenyl) -4-piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 18 using the compound obtained in Example 66-1. Yield 74%.
1 H NMR (CDCl 3) δ1.17-1.90 (13H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.04 (3H, s), 2.19-2.56 (8H, m), 2.42 (3H, s), 2.73-2.93 (3H, m), 3.00-3.12 (2H, m), 3.56-3.84 (3H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.44-4.58 (1H, m) , 5.15-5.33 (1H, m), 5.52-5.74 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 8.0, 2.2Hz), 7.08-7.17 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.51-7.59 (2H, m).
実施例67
1-アセチル-N-(3-{4-[4-(4-アミノ-N-ヒドロキシ-4-オキソブタンイミドイル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例66-1で得られた化合物を用いて、実施例22と同様にして表題化合物を合成した。収率34%。
1H NMR (CDCl3) δ1.20-1.93 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.24-2.44 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.48-2.58 (4H, m), 2.77-2.90 (3H, m), 3.10 (3H, t, J=7.5Hz), 3.58-3.67 (2H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 4.45-4.56 (1H, m), 5.44-5.57 (1H, m), 5.95-6.10 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.08-7.15 (2H, m), 7.16 (1H, d, J=2.1Hz), 7.26 (1H, d, J=8.1Hz), 7.49-7.55 (2H, m).
実施例68-1
4'-[(1-{3-[[(1-アセチルピペリジン-4-イル)カルボニル](3-クロロ-4-メチルフェニル)アミノ]プロピル}ピペリジン-4-イル)メチル]-1,1'-ビフェニル-3-カルボン酸メチル
参考例49-2で得られた化合物を用いて、実施例59-1と同様にして表題化合物を合成した。収率67%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.0 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.29 (2H, t, J=7.7Hz), 2.42 (3H, s), 2.56 (2H, d, J=6.2Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.9Hz), 3.76 (1H, br d, J=14.6Hz), 3.95 (3H, s), 4.51 (1H, br d, J=14.0Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.22 (2H, d, J=8.4Hz), 7.28 (1H, d, J=8.0Hz), 7.49 (1H, t, J=7.9Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4Hz), 7.77 (1H, m), 7.99 (1H, m), 8.26 (1H, m).
実施例68-2
4'-{[1-(3-{[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル][3-クロロ-4-メチルフェニル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]メチル}-1,1'-ビフェニル-3-カルボン酸
実施例68-1で得られた化合物を用いて、実施例59-2と同様にして表題化合物を合成した。収率73%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.45-2.1 (11H, m), 2.01 (3H, s), 2.15-2.95 (9H, m), 2.24 (3H, s), 3.35-3.85 (5H, m), 4.49 (1H, br d, J=14.2Hz), 6.9-7.1 (2H, m), 7.1-7.25 (3H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8Hz), 7.58 (2H, d, J=8.0Hz), 7.67 (1H, d, J=7.8Hz), 8.01 (1H, d, J=7.8Hz), 8.29 (1H, s).
実施例69
1-アセチル-N-(3-{4-[4-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例50-4で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率56%。
1H NMR (CDCl3) δ1.14-1.30 (2H, m), 1.36-1.86 (11H, m), 2.04 (3H, s), 2.21-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.46 (2H, d, J=6.9Hz), 2.76-2.90 (3H, m), 3.56-3.67 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.44-4.56 (1H, m), 4.47 (2H, s), 5.48-5.68 (1H, m), 6.44-6.62 (1H, m), 6.79-6.85 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J=7.8, 2.4Hz), 7.03-7.09 (2H, m), 7.16 (1H, d, J=2.4Hz), 7.27 (1H, d, J=7.8z).
Example 67
1-acetyl-N- (3- {4- [4- (4-amino-N-hydroxy-4-oxobutanimidyl) benzyl] -1-piperidinyl} propyl) -N- (3-chloro-4- (Methylphenyl) -4-piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 22 using the compound obtained in Example 66-1. Yield 34%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.20-1.93 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.24-2.44 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.48-2.58 (4H, m), 2.77-2.90 (3H, m), 3.10 (3H, t, J = 7.5Hz), 3.58-3.67 (2H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 4.45-4.56 (1H, m), 5.44- 5.57 (1H, m), 5.95-6.10 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 8.1, 2.1Hz), 7.08-7.15 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 2.1Hz) , 7.26 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.49-7.55 (2H, m).
Example 68-1
4 '-[(1- {3-[[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] (3-chloro-4-methylphenyl) amino] propyl} piperidin-4-yl) methyl] -1,1 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 59-1 using the compound obtained in Reference Example 49-2 of methyl '-biphenyl-3-carboxylate . Yield 67%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-2.0 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.29 (2H, t, J = 7.7Hz), 2.42 (3H, s ), 2.56 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.9Hz), 3.76 (1H, br d, J = 14.6Hz), 3.95 ( 3H, s), 4.51 (1H, br d, J = 14.0Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.2, 8.0Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.77 (1H, m), 7.99 (1H, m), 8.26 (1H, m).
Example 68-2
4 '-{[1- (3-{[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] [3-chloro-4-methylphenyl] amino} propyl) -4-piperidinyl] methyl} -1,1'- Biphenyl-3-carboxylic acid The title compound was synthesized as in Example 59-2 using the compound obtained in Example 68-1. 73% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.45-2.1 (11H, m), 2.01 (3H, s), 2.15-2.95 (9H, m), 2.24 (3H, s), 3.35-3.85 (5H, m), 4.49 (1H, br d, J = 14.2Hz), 6.9-7.1 (2H, m), 7.1-7.25 (3H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.29 (1H, s).
Example 69
1-acetyl-N- (3- {4- [4- (2-amino-2-oxoethoxy) benzyl] -1-piperidinyl} propyl) -N- (3-chloro-4-methylphenyl) -4- Piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 50-4. Yield 56%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.14-1.30 (2H, m), 1.36-1.86 (11H, m), 2.04 (3H, s), 2.21-2.44 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.46 (2H, d, J = 6.9Hz), 2.76-2.90 (3H, m), 3.56-3.67 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.44-4.56 (1H, m), 4.47 ( 2H, s), 5.48-5.68 (1H, m), 6.44-6.62 (1H, m), 6.79-6.85 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J = 7.8, 2.4Hz), 7.03-7.09 ( 2H, m), 7.16 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.8z).
実施例70
1-アセチル-N-[3-(4-{4-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例51で得られた化合物(635mg, 1.38mmol)のメタノール(10mL)溶液に1M炭酸カリウム溶液(3mL)を加え一晩攪拌した。飽和食塩水(10mL)を加えメタノールを留去後、水層を酢酸エチルで5回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して1-アセチル-4-({4-[(ピペリジン-4-イル)メチル]フェニル}スルホニル)ピペラジン(317mg)を得た。この化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を無色アモルファスとして得た。収率39%(2工程)。
1H NMR (CDCl3) δ1.18-1.36 (2H, m), 1.45-1.98 (11H, m), 2.04 (6H, s), 2.23-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, d, J=6.3Hz), 2.78-2.90 (3H, m), 2.95-3.03 (4H, m), 3.55 (2H, t, J=5.1Hz), 3.63 (2H, t, J=7.8Hz), 3.70 (2H, t, J=5.1Hz), 3.70-3.81 (1H, m), 4.47-4.58 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 7.16 (1H, d, J=2.0Hz), 7.25-7.33 (3H, m), 7.62 (2H, d, J=8.0Hz).
実施例71
1-アセチル-N-[3-(4-{[4'-(アミノカルボニル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]メチル}-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例59-2で得られた化合物(200mg, 0.32mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(43mg, 0.32mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に氷冷撹拌下、塩化アンモニウム(25mg, 0.47mmol)、トリエチルアミン(0.066mL, 0.47mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(91mg, 0.47mmol)を順に加えて室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチル(40mL)を加えて飽和重曹水(10mL×3)、飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)で精製して表題化合物(179mg, 0.28mmol, 収率90%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.95 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.15-2.45 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.57 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J=13.0Hz), 4.51 (1H, br d, J=13.2Hz), 5.4-6.4 (2H, br, CONH 2 ), 6.96 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.22 (2H, d, J=8.1Hz), 7.28 (1H, d, J=8.2Hz), 7.53 (2H, d, J=8.1Hz), 7.66 (2H, d, J=8.2Hz), 7.88 (2H, d, J=8.2Hz).
実施例72
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-{4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例52-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率56%。
1H NMR (CDCl3) δ1.10-1.88 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.18-2.49 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.75-2.83 (3H, m), 3.56-3.84 (3H, m), 2.89-4.00 (2H, m), 4.01-4.11 (2H, m), 4.43-4.66 (1H, m), 6.78-6.87 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 7.00-7.09 (2H, m), 7.17 (1H, d, J=2.2Hz), 7.28 (1H, d, J=8.0Hz).
Example 70
1-acetyl-N- [3- (4- {4-[(4-acetyl-1-piperazinyl) sulfonyl] benzyl} -1-piperidinyl) propyl] -N- (3-chloro-4-methylphenyl)- 4-Piperidinecarboxamide To a solution of the compound obtained in Reference Example 51 (635 mg, 1.38 mmol) in methanol (10 mL) was added a 1 M potassium carbonate solution (3 mL), and the mixture was stirred overnight. After adding saturated saline (10 mL) and distilling off methanol, the aqueous layer was extracted five times with ethyl acetate. The combined organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 1-acetyl-4-({4-[(piperidin-4-yl) methyl] phenyl} sulfonyl) piperazine (317 mg). Using this compound, the title compound was obtained as a colorless amorphous in the same manner as in Example 1. Yield 39% (2 steps).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.18-1.36 (2H, m), 1.45-1.98 (11H, m), 2.04 (6H, s), 2.23-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, d, J = 6.3Hz), 2.78-2.90 (3H, m), 2.95-3.03 (4H, m), 3.55 (2H, t, J = 5.1Hz), 3.63 (2H, t, J = (7.8Hz), 3.70 (2H, t, J = 5.1Hz), 3.70-3.81 (1H, m), 4.47-4.58 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.0, 2.0Hz), 7.16 ( 1H, d, J = 2.0Hz), 7.25-7.33 (3H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.0Hz).
Example 71
1-acetyl-N- [3- (4-{[4 '-(aminocarbonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl} -1-piperidinyl) propyl] -N- (3-chloro- 4-Methylphenyl) -4-piperidinecarboxamide N-N-dimethylformamide (5 mL) solution of the compound obtained in Example 59-2 (200 mg, 0.32 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (43 mg, 0.32 mmol) Under ice-cooling and stirring, ammonium chloride (25 mg, 0.47 mmol), triethylamine (0.066 mL, 0.47 mmol), and 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (91 mg, 0.47 mmol) were added in this order. And stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (40 mL) was added, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (10 mL × 3) and saturated saline (10 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (NH silica gel, ethyl acetate / methanol = 1/0 → 9/1) to give the title compound (179 mg, 0.28 mmol, yield 90%) as a colorless amorphous As obtained.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-1.95 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.15-2.45 (2H, m), 2.28 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.42 (3H, s ), 2.57 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J = 13.0Hz), 4.51 ( 1H, br d, J = 13.2Hz), 5.4-6.4 (2H, br, CON H 2 ), 6.96 (1H, dd, J = 2.2, 8.2Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.88 ( (2H, d, J = 8.2Hz).
Example 72
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3- {4- [4- (2-hydroxyethoxy) benzyl] -1-piperidinyl} propyl) -4-piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 52-2. Yield 56%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.10-1.88 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.18-2.49 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.75-2.83 (3H, m), 3.56-3.84 (3H, m), 2.89-4.00 (2H, m), 4.01-4.11 (2H, m), 4.43-4.66 (1H, m), 6.78-6.87 (2H, m), 6.96 (1H, dd , J = 8.0, 2.2Hz), 7.00-7.09 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0Hz).
実施例73
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-{4-[4-(N-エトキシ-3-ヒドロキシプロパンイミドイル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例53-3で得られた化合物を用いて、実施例70と同様にして表題化合物を合成した。収率62%。
1H NMR (CDCl3) δ1.16-1.36 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=6.9Hz), 1.39-1.93 (11H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.44 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.77-2.90 (3H, m), 3.06 (2H, t, J=6.6Hz), 3.58-3.68 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 3.86 (2H, t, J=6.6Hz), 4.24 (2H, q, J=6.9Hz), 4.45-4.56 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 7.08-7.15 (2H, m), 7.16 (1H, d, J=1.8Hz), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.52-7.61 (2H, m).
実施例74
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{4-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例54-2で得られた化合物を用いて、実施例45と同様の方法で表題化合物を合成した。収率75%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.9 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.5 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.7Hz), 2.42 (3H, s), 2.48 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.08 (2H, t, J=5.9Hz), 3.64 (2H, t, J=7.7Hz), 3.72 (2H, t, J=5.9Hz), 3.65-3.85 (1H, m), 4.52 (1H, br d, J=13.2Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 7.06 (2H, d, J=8.2Hz), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.29 (1H, d, J=8.1Hz), 7.31 (2H, d, J=8.2Hz).
実施例75-1
4-[(1-{3-[[(1-アセチルピペリジン-4-イル)カルボニル](3-クロロ-4-メチルフェニル)アミノ]プロピル}ピペリジン-4-イル)メチル]安息香酸メチル
参考例55で得られた化合物を用いて、実施例45と同様にして表題化合物を合成した。収率77%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.1 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.57 (2H, d, J=6.4Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.5Hz), 3.75 (1H, br d, J=13.8Hz), 3.90 (3H, s), 4.51 (1H, br d, J=14.0Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.1, 8.1Hz), 7.17 (1H, d, J=2.1Hz), 7.19 (2H, d, J=8.3Hz), 7.28 (1H, d, J=8.1Hz), 7.94 (2H, d, J=8.3Hz).
実施例75-2
4-[(1-{3-[[(1-アセチルピペリジン-4-イル)カルボニル](3-クロロ-4-メチルフェニル)アミノ]プロピル}ピペリジン-4-イル)メチル]安息香酸
実施例75-1で得られた化合物を用いて、実施例59-2と同様にして表題化合物を合成した。収率67%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.4-2.1 (11H, m), 2.03 (3H, s), 2.1-2.45 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.5-2.9 (5H, m), 3.2-3.45 (2H, m), 3.45-3.8 (3H, m), 4.49 (1H, br d, J=13.4Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.1, 8.1Hz), 7.03 (1H, d, J=8.1Hz), 7.08 (2H, d, J=8.0Hz), 7.12 (1H, d, J=2.1Hz), 7.80 (2H, d, J=8.0Hz).
Example 73
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3- {4- [4- (N-ethoxy-3-hydroxypropanimidoyl) benzyl] -1-piperidinyl} propyl)- 4-piperidinecarboxamide Using the compound obtained in Reference Example 53-3, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 70. Yield 62%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.16-1.36 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.39-1.93 (11H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.44 ( 4H, m), 2.41 (3H, s), 2.51 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.77-2.90 (3H, m), 3.06 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.58-3.68 (2H , m), 3.70-3.81 (1H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.24 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.45-4.56 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.1, 1.8Hz), 7.08-7.15 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.52-7.61 (2H, m ).
Example 74
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4- {4-[(2-hydroxyethyl) thio] benzyl} -1-piperidinyl) propyl] -4-piperidine The title compound was synthesized in the same manner as in Example 45, using the compound obtained in Carboxamide Reference Example 54-2. 75% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-1.9 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.5 (2H, m), 2.27 (2H, t, J = 7.7Hz), 2.42 (3H, s ), 2.48 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.08 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.64 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.72 (2H , t, J = 5.9Hz), 3.65-3.85 (1H, m), 4.52 (1H, br d, J = 13.2Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.2, 8.1Hz), 7.06 (2H, d , J = 8.2Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.2Hz).
Example 75-1
Methyl 4-[(1- {3-[[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] (3-chloro-4-methylphenyl) amino] propyl} piperidin-4-yl) methyl] methyl benzoate Using the compound obtained in 55, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 45. Yield 77%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-2.1 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.28 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.42 (3H, s ), 2.57 (2H, d, J = 6.4Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.75 (1H, br d, J = 13.8Hz), 3.90 ( 3H, s), 4.51 (1H, br d, J = 14.0Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.1, 8.1Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.3Hz).
Example 75-2
4-[(1- {3-[[(1-acetylpiperidin-4-yl) carbonyl] (3-chloro-4-methylphenyl) amino] propyl} piperidin-4-yl) methyl] benzoic acid Example 75 Using the compound obtained in -1, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 59-2. Yield 67%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.4-2.1 (11H, m), 2.03 (3H, s), 2.1-2.45 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.5-2.9 (5H, m), 3.2 -3.45 (2H, m), 3.45-3.8 (3H, m), 4.49 (1H, br d, J = 13.4Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.1, 8.1Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.0Hz).
実施例75-3
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-{4-[4-(ヒドロキシメチル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例75-2で得られた化合物(443mg, 0.80mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール(389mg, 2.40mmol)を加えて室温で18時間撹拌した。反応液を水素化ホウ素ナトリウム(151mg, 3.99mmol)の水溶液(5mL)に加えて室温で1時間撹拌した。氷冷下、1N塩酸(12.0mL)を加えて室温で30分撹拌後した。氷冷下、1N水酸化ナトリウム溶液(12.0mL)を加えて減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル(40mL)を加えて水(10mL)、飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, ヘキサン/酢酸エチル=1/1→0/1)で精製、さらにカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール=1/0→1/1)で再精製して表題化合物(292mg, 0.54mmol, 収率68%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.0 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.63 (2H, t, J=7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J=12.8Hz), 4.52 (1H, br d, J=13.4Hz), 4.66 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 7.12 (2H, d, J=8.1Hz), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.28 (1H, d, J=8.1Hz), 7.28 (2H, d, J=8.1Hz).
実施例76
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{4-[(2-ヒドロキシエチル)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例74で得られた化合物(586mg, 1.00mmol)のメタノール(10mL)溶液に氷冷撹拌下、オキソン(922mg)の水溶液(5mL)を加えて室温で6時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液(5mL)と飽和重曹水(20mL)を加えて、有機溶媒を減圧留去後、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)で精製して表題化合物(477mg, 0.77mmol, 収率77%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-2.0 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.62 (2H, d, J=6.4Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.35 (2H, t, J=5.3Hz), 3.64 (2H, t, J=7.7Hz), 3.76 (1H, br d, J=13.6Hz), 4.00 (2H, t, J=5.3Hz), 4.51 (1H, br d, J=12.8Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.2, 7.8Hz), 7.17 (1H, d, J=2.2Hz), 7.29 (1H, d, J=7.8Hz), 7.34 (2H, d, J=8.5Hz), 7.83 (2H, d, J=8.5Hz).
実施例77
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-{[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]スルホニル}ベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例56で得られた化合物を用いて、実施例70と同様にして表題化合物を無色アモルファスとして得た。収率43%(2工程)。
1H NMR (CDCl3) δ1.18-1.35 (2H, m), 1.48-1.95 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.22-2.43 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, d, J=6.6Hz), 2.78-2.90 (3H, m), 3.11 (2H, q, J=6.0Hz), 3.63 (2H, t, J=7.4Hz), 3.70 (2H, t, J=5.7Hz), 3.70-3.82 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 5.10 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=8.1, 1.9Hz), 7.16 (1H, d, J=1.9Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.75 (2H, d, J=8.1Hz).
Example 75-3
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3- {4- [4- (hydroxymethyl) benzyl] -1-piperidinyl} propyl) -4-piperidinecarboxamide Example 75- To a solution of the compound obtained in 2 (443 mg, 0.80 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL) was added 1,1′-carbonyldiimidazole (389 mg, 2.40 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was added to an aqueous solution (5 mL) of sodium borohydride (151 mg, 3.99 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. Under ice-cooling, 1N hydrochloric acid (12.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Under ice cooling, a 1N sodium hydroxide solution (12.0 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (40 mL) was added to the residue, and the mixture was washed with water (10 mL) and saturated saline (10 mL). After concentrating the organic layer under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (NH silica gel, hexane / ethyl acetate = 1/1 → 0/1), and further column chromatography (silica gel, ethyl acetate / methanol = 1/0 → 1). / 1) to give the title compound (292 mg, 0.54 mmol, yield 68%).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-2.0 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.27 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.42 (3H, s ), 2.51 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.63 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J = 12.8Hz), 4.52 ( 1H, br d, J = 13.4Hz), 4.66 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J = 2.2, 8.1Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1Hz).
Example 76
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4- {4-[(2-hydroxyethyl) sulfonyl] benzyl} -1-piperidinyl) propyl] -4-piperidine To a solution of the compound (586 mg, 1.00 mmol) obtained in Example 74 in methanol (10 mL) was added an aqueous solution (5 mL) of oxone (922 mg) under ice cooling and stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. To the reaction mixture were added a 5% aqueous sodium thiosulfate solution (5 mL) and a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (20 mL) under ice-cooling, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure, followed by extraction with dichloromethane (20 mL × 3). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (NH silica gel, ethyl acetate / methanol = 1/0 → 9/1) to give the title compound (477 mg, 0.77 mmol, yield 77%) as a colorless amorphous.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-2.0 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.27 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.42 (3H, s ), 2.62 (2H, d, J = 6.4Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.35 (2H, t, J = 5.3Hz), 3.64 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.76 (1H , br d, J = 13.6Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.3Hz), 4.51 (1H, br d, J = 12.8Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.2, 7.8Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.5Hz).
Example 77
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4- (4-{[(3-hydroxypropyl) amino] sulfonyl} benzyl) -1-piperidinyl] propyl}- 4-Piperidinecarboxamide Using the compound obtained in Reference Example 56, the title compound was obtained as a colorless amorphous in the same manner as in Example 70. Yield 43% (2 steps).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.18-1.35 (2H, m), 1.48-1.95 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.22-2.43 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.78-2.90 (3H, m), 3.11 (2H, q, J = 6.0Hz), 3.63 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.70 (2H, t , J = 5.7Hz), 3.70-3.82 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 5.10 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.1, 1.9Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.1Hz).
実施例78
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例57-2で得られた化合物(248mg, 0.60mmol)のメタノール(10mL)溶液に4N塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)を加え一晩攪拌した。溶媒を留去して4-{4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}ピペリジン塩酸塩を得た。この化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を無色アモルファスとして得た。収率63%(2工程)。
1H NMR (CDCl3) δ1.18-1.33 (2H, m), 1.45-1.95 (11H, m), 2.01 (3H, s), 2.23-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.78-2.90 (3H, m), 2.97 (3H, s), 3.58-3.70 (4H, m), 3.70-3.83 (1H, m), 3.81 (2H, t, J=5.3Hz), 4.47-4.56 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 7.13-7.18 (3H, m), 7.23-7.32 (3H, m).
実施例79
[(4-{[1-(3-{[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル][3-クロロ-4-メチルフェニル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]メチル}フェニル)チオ]酢酸エチル
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-クロロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド(2.23g, 6.0mmol)、参考例58-2で得られた化合物(1.25g)、ヨウ化カリウム(1.00g, 6.0mmol)、炭酸水素ナトリウム(2.02g, 24.0mmol)、アセトニトリル(30mL)の混合物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチル(160mL)を加えて、水(40mL)、飽和食塩水(20mL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール=100/0→50/50)で精製後、さらにカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で再精製して表題化合物(1.52g, 2.4mmol, 収率61%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.05-1.9 (13H, m), 1.22 (3H, t, J=7.2Hz), 2.05 (3H, s), 2.2-2.5 (2H, m), 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.48 (2H, d, J=6.2Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.60 (2H, s), 3.63 (2H, t, J=7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J=14.4Hz), 4.16 (2H, q, J=7.2Hz), 4.52 (1H, br d, J=12.8Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.1, 7.9Hz), 7.06 (2H, d, J=8.2Hz), 7.17 (1H, d, J=2.1Hz), 7.29 (1H, d, J=7.9Hz), 7.33 (2H, d, J=8.6Hz).
実施例80
[(4-{[1-(3-{[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル][3-クロロ-4-メチルフェニル]アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]メチル}フェニル)チオ]酢酸
実施例79で得られた化合物(1385mg, 2.20mmol)のメタノール(10mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(4.40mL)を加えて50℃で1時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(4.40mL)を加えて減圧濃縮した。残留物に水(15mL)を加えてジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール=1/0→2/1）で精製して表題化合物(1273mg, 2.12mmol, 収率96%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.4-2.1 (11H, m), 2.04 (3H, s), 2.15-2.6 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.65-3.0 (3H, m), 3.3-3.85 (5H, m), 3.58 (2H, s), 4.52 (1H, br d, J=13.4Hz), 6.98 (2H, d, J=8.2Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.1, 8.0Hz), 7.23 (1H, d, J=2.1Hz), 7.30 (1H, d, J=8.0Hz), 7.30 (2H, d, J=8.2Hz).
Example 78
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4- {4-[(2-hydroxyethyl) (methylsulfonyl) amino] benzyl} -1-piperidinyl) propyl] -4-Piperidinecarboxamide A 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (1 mL) was added to a solution of the compound (248 mg, 0.60 mmol) obtained in Reference Example 57-2 in methanol (10 mL), and the mixture was stirred overnight. The solvent was distilled off to obtain 4- {4-[(2-hydroxyethyl) (methylsulfonyl) amino] benzyl} piperidine hydrochloride. Using this compound, the title compound was obtained as a colorless amorphous in the same manner as in Example 1. Yield 63% (2 steps).
1 H NMR (CDCl 3) δ1.18-1.33 (2H, m), 1.45-1.95 (11H, m), 2.01 (3H, s), 2.23-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.51 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.78-2.90 (3H, m), 2.97 (3H, s), 3.58-3.70 (4H, m), 3.70-3.83 (1H, m), 3.81 (2H, t, J = 5.3Hz), 4.47-4.56 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.1, 1.8Hz), 7.13-7.18 (3H, m), 7.23-7.32 (3H, m).
Example 79
[(4-{[1- (3-{[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] [3-chloro-4-methylphenyl] amino} propyl) -4-piperidinyl] methyl} phenyl) thio] acetic acid Ethyl 1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3-chloropropyl) piperidine-4-carboxamide (2.23 g, 6.0 mmol), the compound obtained in Reference Example 58-2 ( A mixture of 1.25 g), potassium iodide (1.00 g, 6.0 mmol), sodium hydrogen carbonate (2.02 g, 24.0 mmol), and acetonitrile (30 mL) was stirred at 100 ° C for 18 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (160 mL) was added, and the mixture was washed with water (40 mL) and saturated saline (20 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate / methanol = 100/0 → 50/50), followed by column chromatography (NH silica gel, hexane / ethyl acetate = 80/20 → 0/100) to give the title compound (1.52 g, 2.4 mmol, yield 61%) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.05-1.9 (13H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.05 (3H, s), 2.2-2.5 (2H, m), 2.26 (2H, t , J = 7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.48 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.60 (2H, s), 3.63 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.76 (1H, br d, J = 14.4Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.52 (1H, br d, J = 12.8Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.1, 7.9Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.6Hz).
Example 80
[(4-{[1- (3-{[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] [3-chloro-4-methylphenyl] amino} propyl) -4-piperidinyl] methyl} phenyl) thio] acetic acid To a solution of the compound obtained in Example 79 (1385 mg, 2.20 mmol) in methanol (10 mL) was added a 1N aqueous sodium hydroxide solution (4.40 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C for 1 hour. 1N Hydrochloric acid (4.40 mL) was added to the reaction mixture, followed by concentration under reduced pressure. Water (15 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with dichloromethane (30 mL × 3). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol = 1/0 → 2/1) to give the title compound (1273 mg, 2.12 mmol, yield 96%) as a colorless amorphous.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.4-2.1 (11H, m), 2.04 (3H, s), 2.15-2.6 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.65-3.0 (3H, m), 3.3 -3.85 (5H, m), 3.58 (2H, s), 4.52 (1H, br d, J = 13.4Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.1, 8.0Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2Hz).
実施例81
1-アセチル-N-[3-(4-{4-[(2-アミノ-2-オキソエチル)チオ]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
実施例80で得られた化合物(420mg, 0.70mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(95mg, 0.70mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に氷冷撹拌下、塩化アンモニウム(56mg, 1.05mmol)、トリエチルアミン(0.146mL, 1.05mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(201mg, 1.05mmol)を順に加えて室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチル(40mL)を加えて飽和重曹水(10mL×3)、飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル, 酢酸エチル/メタノール=1/0→9/1)で精製して表題化合物(348mg, 0.58mmol, 収率83%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.05-1.9 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.15-2.55 (2H, m), 2.26 (2H, t, J=7.5Hz), 2.42 (3H, s), 2.47 (2H, d, J=6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.58 (2H, s), 3.63 (2H, t, J=7.6Hz), 3.76 (1H, br d, J=13.2Hz), 4.50 (1H, br d, J=13.2Hz), 5.84 (1H, br s), 6.73 (1H, br s), 6.96 (1H, dd, J=2.1, 8.0Hz), 7.07 (2H, d, J=8.2Hz), 7.18 (1H, d, J=2.1Hz), 7.24 (2H, d, J=8.2Hz), 7.28 (1H, d, J=8.0Hz).
実施例82
エチル 4-{[1-(3-{[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル](3-クロロ-4-メチルフェニル)アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]メチル}フェニルカルバマート塩酸塩
参考例59で得られた化合物(538mg, 1.48mmol)のエタノール(10mL)溶液に4N塩酸/酢酸エチル溶液(3mL)を加え一晩攪拌した。溶媒を留去して4-{4-[(エトキシカルボニル)アミノ]ベンジル}ピペリジン塩酸塩414mgを得た。収率94%。この化合物を用いて、実施例4と同様にして表題化合物を無色アモルファスとして得た。収率41%。
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.30 (3H, t, J=7.4Hz), 1.20-1.95 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.47 (2H, d, J=6.4Hz), 2.80-2.95 (3H, m), 3.58-3.84 (3H, m), 4.22 (2H, q, J=7.4Hz), 4.45-4.60 (1H, m), 6.59 (1H, brs), 6.95-7.10 (3H, m), 7.16-7.34 (4H, m).
実施例83
メチル 4-{[1-(3-{[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル](3-クロロ-4-メチルフェニル)アミノ}プロピル)-4-ピペリジニル]メチル}フェニルカルバマート塩酸塩
参考例60で得られた化合物を用いて、実施例82と同様にして表題化合物を無色アモルファスとして得た。収率66%。
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.25-2.00 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.17-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.48 (2H, d, J=5.4Hz), 2.74-3.05 (3H, m), 3.58-3.75 (3H, m), 3.77 (3H, s), 4.45-4.60 (1H, m), 6.63 (1H, brs), 6.98-7.10 (3H, m), 7.15-7.35 (4H, m).
実施例84
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
参考例61で得られた化合物を用いて、実施例82と同様にして表題化合物を無色アモルファスとして得た。収率58%。
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.11 (3H, t, J=7.2Hz), 1.20-2.03 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.24-2.53 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.78-2.97 (3H, m), 3.24 (2H, quin, J=7.2Hz), 3.65 (2H, t, J=7.4Hz), 3.66-3.83 (1H, m), 4.45-4.60 (1H, m), 5.44 (1H, br), 6.95-7.05 (3H, m), 7.15-7.40 (5H, m).
Example 81
1-acetyl-N- [3- (4- {4-[(2-amino-2-oxoethyl) thio] benzyl} -1-piperidinyl) propyl] -N- (3-chloro-4-methylphenyl)- 4-Piperidinecarboxamide A solution of the compound obtained in Example 80 (420 mg, 0.70 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (95 mg, 0.70 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL) was stirred under ice-cooling with ammonium chloride ( 56 mg, 1.05 mmol), triethylamine (0.146 mL, 1.05 mmol), and 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (201 mg, 1.05 mmol) were added in that order, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (40 mL) was added, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (10 mL × 3) and saturated saline (10 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (NH silica gel, ethyl acetate / methanol = 1/0 → 9/1) to give the title compound (348 mg, 0.58 mmol, yield 83%) as a colorless amorphous As obtained.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.05-1.9 (13H, m), 2.04 (3H, s), 2.15-2.55 (2H, m), 2.26 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.42 (3H, s ), 2.47 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.7-2.95 (3H, m), 3.58 (2H, s), 3.63 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.76 (1H, br d, J = 13.2Hz), 4.50 (1H, br d, J = 13.2Hz), 5.84 (1H, br s), 6.73 (1H, br s), 6.96 (1H, dd, J = 2.1, 8.0Hz), 7.07 ( 2H, d, J = 8.2Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0Hz).
Example 82
Ethyl 4-{[1- (3-{[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] (3-chloro-4-methylphenyl) amino} propyl) -4-piperidinyl] methyl} phenylcarbamate hydrochloride A 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (3 mL) was added to a solution of the compound (538 mg, 1.48 mmol) obtained in Reference Example 59 in ethanol (10 mL), and the mixture was stirred overnight. The solvent was distilled off to obtain 414 mg of 4- {4-[(ethoxycarbonyl) amino] benzyl} piperidine hydrochloride. 94% yield. Using this compound, the title compound was obtained as a colorless amorphous in the same manner as in Example 4. Yield 41%.
Free base: 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.20-1.95 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.47 (2H, d, J = 6.4Hz), 2.80-2.95 (3H, m), 3.58-3.84 (3H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.4Hz), 4.45- 4.60 (1H, m), 6.59 (1H, brs), 6.95-7.10 (3H, m), 7.16-7.34 (4H, m).
Example 83
Methyl 4-{[1- (3-{[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] (3-chloro-4-methylphenyl) amino} propyl) -4-piperidinyl] methyl} phenylcarbamate hydrochloride Using the compound obtained in Reference Example 60, the title compound was obtained as a colorless amorphous in the same manner as in Example 82. Yield 66%.
Free base: 1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.25-2.00 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.17-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.48 (2H, d, J = 5.4Hz), 2.74-3.05 (3H, m), 3.58-3.75 (3H, m), 3.77 (3H, s), 4.45-4.60 (1H, m), 6.63 (1H, brs), 6.98-7.10 (3H, m), 7.15-7.35 (4H, m).
Example 84
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4- (4-{[(ethylamino) carbonyl] amino} benzyl) -1-piperidinyl] propyl} -4- Piperidinecarboxamide hydrochloride Using the compound obtained in Reference Example 61, the title compound was obtained as a colorless amorphous in the same manner as in Example 82. Yield 58%.
Free base: 1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-2.03 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.24-2.53 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.78-2.97 (3H, m), 3.24 (2H, quin, J = 7.2Hz), 3.65 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.66-3.83 (1H, m), 4.45- 4.60 (1H, m), 5.44 (1H, br), 6.95-7.05 (3H, m), 7.15-7.40 (5H, m).
実施例85
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジルl)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
参考例62で得られた化合物を用いて、実施例82と同様にして表題化合物を無色アモルファスとして得た。収率33%。
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.05-1.40 (2H, m), 1.40-2.00 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.65 (2H, d, J=6.6Hz), 2.81 (3H, d, J=4.8Hz), 2.75-2.92 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.4Hz), 3.65-3.84 (1H, m), 4.45-4.60 (1H, m), 4.91 (1H, m), 6.59 (1H, brs), 6.93-7.10 (3H, m), 7.13-7.23 (4H, m).
実施例86
1-アセチル-N-[3-(4-{4-[(アミノカルボニル)アミノ]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例63で得られた化合物を用いて、実施例78と同様にして表題化合物を無色アモルファスとして得た。収率16%。
1H NMR (CDCl3) δ1.15-1.35 (2H, m), 1.40-1.92 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.37 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.47 (2H, d, J=6.6Hz), 2.75-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=7.6Hz), 3.65-3.83 (1H, m), 4.42-4.58 (1H, m), 4.71 (2H, brs), 6.64 (1H, brs), 6.92-7.13 (3H, m), 7.16-7.33 (4H, m).
実施例87
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-{[(メトキシアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
参考例64で得られた化合物を用いて、実施例82と同様にして表題化合物を無色アモルファスとして得た。収率45%。
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.18-1.45 (2H, m), 1.45-2.00 (11H, m), 2.04 (3H, s), 2.24-2.44 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.48 (2H, d, J=6.6Hz), 2.73-2.95 (3H, m), 3.53-3.70 (3H, m), 3.79 (3H, s), 4.43-4.60 (1H, m), 6.93-7.20 (4H, m), 7.30-7.58 (5H, m).
実施例88
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-{[(エトキシアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例65で得られた化合物を用いて、実施例78と同様にして表題化合物を無色アモルファスとして得た。収率74%。
1H NMR (CDCl3) δ1.15-1.45 (2H, m), 1.33 (3H, t, J=6.8Hz), 1.45-1.90 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.22-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.47 (2H, d, J=6.2Hz), 2.73-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=8.0Hz), 3.67-3.83 (1H, m), 3.98 (2H, q, J=6.8Hz), 4.43-4.60 (1H, m), 6.92-7.20 (5H, m), 7.30-7.42 (3H, m), 7.52 (1H, brs).
実施例89
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-{[(イソブトキシアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-1-ピペリジニル]プロピルl}-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例66で得られた化合物を用いて、実施例78と同様にして表題化合物を無色アモルファスとして得た。収率51%。
1H NMR (CDCl3) δ1.01 (6H, d, J=7.6Hz), 1.10-1.45 (3H, m), 1.45-2.00 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.38 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.48 (2H, d, J=6.2Hz), 2.73-2.93 (3H, m), 3.57-3.84 (3H, m), 3.70 (2H, d, J=6.6Hz), 4.43-4.63 (1H, m), 6.93-7.22 (5H, m), 7.25-7.42 (3H, m), 7.54 (1H, brs).
Example 85
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4- (4-{[(methylamino) carbonyl] amino} benzyl l) -1-piperidinyl] propyl} -4 -Piperidinecarboxamide hydrochloride The title compound was obtained as a colorless amorphous in the same manner as in Example 82 using the compound obtained in Reference Example 62. Yield 33%.
Free base: 1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.05-1.40 (2H, m), 1.40-2.00 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.65 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.81 (3H, d, J = 4.8Hz), 2.75-2.92 (3H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.65- 3.84 (1H, m), 4.45-4.60 (1H, m), 4.91 (1H, m), 6.59 (1H, brs), 6.93-7.10 (3H, m), 7.13-7.23 (4H, m).
Example 86
1-acetyl-N- [3- (4- {4-[(aminocarbonyl) amino] benzyl} -1-piperidinyl) propyl] -N- (3-chloro-4-methylphenyl) -4-piperidinecarboxamide < The title compound was obtained as a colorless amorphous in the same manner as in Example 78 using the compound obtained in Reference Example 63. Yield 16%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.15-1.35 (2H, m), 1.40-1.92 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.37 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.47 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.75-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.65-3.83 (1H, m), 4.42-4.58 (1H, m) , 4.71 (2H, brs), 6.64 (1H, brs), 6.92-7.13 (3H, m), 7.16-7.33 (4H, m).
Example 87
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4- (4-{[(methoxyamino) carbonyl] amino} benzyl) -1-piperidinyl] propyl} -4- Piperidinecarboxamide hydrochloride Using the compound obtained in Reference Example 64, the title compound was obtained as a colorless amorphous in the same manner as in Example 82. Yield 45%.
Free base: 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.18-1.45 (2H, m), 1.45-2.00 (11H, m), 2.04 (3H, s), 2.24-2.44 (4H, m), 2.41 (3H, m s), 2.48 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.73-2.95 (3H, m), 3.53-3.70 (3H, m), 3.79 (3H, s), 4.43-4.60 (1H, m), 6.93 -7.20 (4H, m), 7.30-7.58 (5H, m).
Example 88
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4- (4-{[(ethoxyamino) carbonyl] amino} benzyl) -1-piperidinyl] propyl} -4- Piperidinecarboxamide Using the compound obtained in Reference Example 65, the title compound was obtained as a colorless amorphous in the same manner as in Example 78. Yield 74%.
1 H NMR (CDCl 3) δ1.15-1.45 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.45-1.90 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.22-2.40 ( 4H, m), 2.42 (3H, s), 2.47 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.73-2.95 (3H, m), 3.64 (2H, t, J = 8.0Hz), 3.67-3.83 (1H , m), 3.98 (2H, q, J = 6.8Hz), 4.43-4.60 (1H, m), 6.92-7.20 (5H, m), 7.30-7.42 (3H, m), 7.52 (1H, brs).
Example 89
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4- (4-{[(isobutoxyamino) carbonyl] amino} benzyl) -1-piperidinyl] propyl l}- 4-Piperidinecarboxamide Using the compound obtained in Reference Example 66, the title compound was obtained as a colorless amorphous in the same manner as in Example 78. Yield 51%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.01 (6H, d, J = 7.6 Hz), 1.10-1.45 (3H, m), 1.45-2.00 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.38 ( 4H, m), 2.42 (3H, s), 2.48 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.73-2.93 (3H, m), 3.57-3.84 (3H, m), 3.70 (2H, d, J = 6.6Hz), 4.43-4.63 (1H, m), 6.93-7.22 (5H, m), 7.25-7.42 (3H, m), 7.54 (1H, brs).
実施例90
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-{4-[4-(4-モルホリニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩
参考例67で得られた化合物を用いて、実施例4と同様にして表題化合物を無色アモルファスとして得た。収率40%。
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.10-1.45 (2H, m), 1.45-1.97 (11H, m), 2.07 (3H, s), 2.22-2.50 (6H, m), 2.44 (3H, s), 2.76-2.95 (3H, m), 3.14 (4H, t, J=4.8Hz), 3.66 (2H, t, J=7.6Hz), 3.70-3.85 (1H, m), 3.88 (4H, t, J=4.8Hz), 4.47-4.63 (1H, m), 6.85 (2H, d, J=8.8Hz), 6.94-7.10 (3H, m), 7.15-7.35 (2H, m).
実施例91
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-{4-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]-1-ピペリジニルl}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩
参考例68で得られた化合物を用いて、実施例82と同様にして表題化合物を無色アモルファスとして得た。収率43%。
遊離塩基：1H NMR (CDCl3) δ1.18-1.45 (2H, m), 1.50-1.97 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.25-2.47 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.75-2.96 (3H, m), 2.91 (6H, s), 3.57-3.84 (3H, m), 4.45-4.60 (1H, m), 6.68 (2H, d, J=8.8Hz), 6.95-7.05 (3H, m), 7.15-7.35 (2H, m).
実施例92
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-{4-[3-(4-モルホリニル)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例69-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率68%。
1H NMR (CDCl3) δ1.15-1.33 (2H, m), 1.40-1.86 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.21-2.41 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.47 (2H, d, J=6.9Hz), 2.77-2.90 (3H, m), 3.12-3.18 (4H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.83-3.89 (4H, m), 4.47-4.56 (1H, m), 6.64-6.70 (2H, m), 6.72-6.77 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.15-7.21 (2H, m), 7.29 (1H, br s).
実施例93
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-{4-[3-(メチルアミノ)ベンジル]-1-ピペリジニル}プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例70-2で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率62%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.16-1.31 (2H, m), 1.40-1.87 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.45 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.75-2.90 (3H、m), 2.83 (3H, s), 3.59-3.68 (2H, m), 3.71-3.80 (1H, m), 4.46-4.56 (1H, m), 6.37-6.40 (1H, m), 6.42-6.51 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.09 (1H, t, J=7.5Hz), 7.18 (1H, d, J=2.1Hz), 7.30 (1H, br s).
実施例94
1-アセチル-N-(3-(4-(3-アミノベンジル)-1-ピペリジニル)プロピル)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例71で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率77%。
1H NMR (CDCl3) δ1.10-1.30 (2H, m), 1.40-1.85 (12H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.41 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.77-2.90 (3H, m), 3.53-3.68 (4H, m), 3.71-3.80 (1H, m), 6.46-6.48 (1H, m), 6.49-6.56 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J=7.8, 1.8Hz), 7.05 (1H, t, J=7.8Hz), 7.18 (1H, d, J=1.8Hz), 7.29 (1H, br s).
Example 90
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3- {4- [4- (4-morpholinyl) benzyl] -1-piperidinyl} propyl) -4-piperidinecarboxamide dihydrochloride The title compound was obtained as a colorless amorphous in the same manner as in Example 4 using the compound obtained in Reference Example 67. Yield 40%.
Free base: 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.10-1.45 (2H, m), 1.45-1.97 (11H, m), 2.07 (3H, s), 2.22-2.50 (6H, m), 2.44 (3H, s), 2.76-2.95 (3H, m), 3.14 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.66 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.70-3.85 (1H, m), 3.88 (4H, t , J = 4.8Hz), 4.47-4.63 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.94-7.10 (3H, m), 7.15-7.35 (2H, m).
Example 91
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3- {4- [4- (dimethylamino) benzyl] -1-piperidinyl l} propyl) -4-piperidinecarboxamide dihydrochloride The title compound was obtained as a colorless amorphous in the same manner as in Example 82 using the compound obtained in Reference Example 68. Yield 43%.
Free base: 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.18-1.45 (2H, m), 1.50-1.97 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.25-2.47 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.75-2.96 (3H, m), 2.91 (6H, s), 3.57-3.84 (3H, m), 4.45-4.60 (1H, m), 6.68 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.95 -7.05 (3H, m), 7.15-7.35 (2H, m).
Example 92
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3- {4- [3- (4-morpholinyl) benzyl] -1-piperidinyl} propyl) -4-piperidinecarboxamide <br / > The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 69-2. Yield 68%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.15-1.33 (2H, m), 1.40-1.86 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.21-2.41 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.47 (2H, d, J = 6.9Hz), 2.77-2.90 (3H, m), 3.12-3.18 (4H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.83- 3.89 (4H, m), 4.47-4.56 (1H, m), 6.64-6.70 (2H, m), 6.72-6.77 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 2.1Hz), 7.15- 7.21 (2H, m), 7.29 (1H, br s).
Example 93
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3- {4- [3- (methylamino) benzyl] -1-piperidinyl} propyl) -4-piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 70-2. Yield 62%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.16-1.31 (2H, m), 1.40-1.87 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.23-2.45 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.75 -2.90 (3H, m), 2.83 (3H, s), 3.59-3.68 (2H, m), 3.71-3.80 (1H, m), 4.46-4.56 (1H, m), 6.37-6.40 (1H, m) , 6.42-6.51 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 2.1Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.30 ( 1H, br s).
Example 94
1-acetyl-N- (3- (4- (3-aminobenzyl) -1-piperidinyl) propyl) -N- (3-chloro-4-methylphenyl) -4-piperidinecarboxamide obtained in Reference Example 71. Using the compound, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1. Yield 77%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.10-1.30 (2H, m), 1.40-1.85 (12H, m), 2.04 (3H, s), 2.20-2.41 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.77-2.90 (3H, m), 3.53-3.68 (4H, m), 3.71-3.80 (1H, m), 6.46-6.48 (1H, m), 6.49-6.56 (2H, m), 6.96 (1H, dd , J = 7.8, 1.8Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.18 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.29 (1H, br s).
実施例95
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-3-(4-(4-(4-シアノフェノキシ)ベンジル)-1-ピペリジニル)プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例72で得られた化合物(1.21g, 3.09mmol)とトリフルオロ酢酸(10mL)のジクロロメタン(15mL)溶液を10分攪拌した。溶媒を留去して得られる無色粉末をアセトニトリル(20mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、１-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-クロロプロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド(1.15g, 3.09mmol)とヨウ化カリウム(513mg, 3.09mmol)と炭酸カリウム(938mg, 6.80mmol)を加え21時間攪拌した。以下実施例1と同様にして表題化合物(1.18g, 61%)を合成した。
1H NMR (CDCl3) δ1.20-1.90 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.60 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.56 (2H, d, J=6.0Hz), 2.70-3.20 (3H, m), 3.54-3.86 (3H, m), 4.44-4.60 (1H, m), 6.93-7.04 (4H, m), 7.11-7.21 (3H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.55-7.64 (2H, m).
実施例96
エチル 4-{[1-(3-{[(1-アセチル-4-ピペリジニル)カルボニル]-3-クロロ-4-メチルアニリノ}プロピル)-4-ピペリジニル]スルホニル}フェニルカルバマート
参考例73-3で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率51%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J=7.2Hz), 1.50-2.05 (14H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.45 (3H, m), 2.42 (3H, s), 2.74-2.98 (3H, m), 3.55-3.86 (3H, m), 4.26 (2H, q, J=7.2Hz), 4.45-4.58 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J=2.2, 7.8Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=7.8Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8Hz), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz).
実施例97
1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-(3-(4-((3-(ジメチルアミノ)フェニル)スルホニル)-1-ピペリジニル)プロピル)-4-ピペリジンカルボキサミド
参考例74-3で得られた化合物を用いて、実施例1と同様にして表題化合物を合成した。収率51%。
1H NMR (CDCl3) δ1.50-2.02 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.24-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.78-2.99 (3H, m), 3.02 (6H, s), 3.57-3.66 (2H, m), 3.71-3.81 (1H, m), 4.47-4.56 (1H, m), 6.88-6.97 (2H, m), 7.07-7.17 (3H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J=5.4, 5.2Hz).
Example 95
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N-3- (4- (4- (4-cyanophenoxy) benzyl) -1-piperidinyl) propyl) -4-piperidinecarboxamide > A solution of the compound obtained in Reference Example 72 (1.21 g, 3.09 mmol) and trifluoroacetic acid (10 mL) in dichloromethane (15 mL) was stirred for 10 minutes. A colorless powder obtained by evaporating the solvent was dissolved in acetonitrile (20 mL) and N, N-dimethylformamide (10 mL), and 1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3 -Chloropropyl) -4-piperidinecarboxamide (1.15 g, 3.09 mmol), potassium iodide (513 mg, 3.09 mmol) and potassium carbonate (938 mg, 6.80 mmol) were added, and the mixture was stirred for 21 hours. Thereafter, the title compound (1.18 g, 61%) was synthesized in the same manner as in Example 1.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.20-1.90 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.60 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.56 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.70-3.20 (3H, m), 3.54-3.86 (3H, m), 4.44-4.60 (1H, m), 6.93-7.04 (4H, m), 7.11-7.21 (3H, m), 7.28- 7.34 (2H, m), 7.55-7.64 (2H, m).
Example 96
Ethyl 4-{[1- (3-{[(1-acetyl-4-piperidinyl) carbonyl] -3-chloro-4-methylanilino} propyl) -4-piperidinyl] sulfonyl} phenylcarbamate Reference Example The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in 73-3. Yield 51%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.33 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.50-2.05 (14H, m), 2.05 (3H, s), 2.20-2.45 (3H, m), 2.42 (3H, s ), 2.74-2.98 (3H, m), 3.55-3.86 (3H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.45-4.58 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 2.2 , 7.8Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.8Hz).
Example 97
1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (3- (4-((3- (dimethylamino) phenyl) sulfonyl) -1-piperidinyl) propyl) -4-piperidinecarboxamide The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound obtained in Reference Example 74-3. Yield 51%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.50-2.02 (13H, m), 2.05 (3H, s), 2.24-2.40 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.78-2.99 (3H, m), 3.02 (6H, s), 3.57-3.66 (2H, m), 3.71-3.81 (1H, m), 4.47-4.56 (1H, m), 6.88-6.97 (2H, m), 7.07-7.17 (3H, m ), 7.25-7.31 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 5.4, 5.2Hz).
参考例1-1
tertブチル 4-[(4-ニトロフェニル)スルファニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
tertブチル 4-[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキラート(23.4g, 83.9mmol)と4-ニトロチオフェノール(19.5g, 101mmol)と炭酸カリウム(17.4g, 126mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(400mL)混合液を60℃にて13時間攪拌した。溶媒を留去して得られる残留物に水(400mL)を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/5→1/4)で精製し表題化合物(25.9g, 91%)を黄色粉末晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.46 (9H, s), 1.50-1.73 (2H, m), 1.96-2.10 (2H, m), 3.05 (2H, ddd, J=13.6, 10.7, 3.2Hz), 3.42-3.57 (1H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 7.35-7.43 (2H, m), 8.11-8.20 (2H, m).
参考例1-2
tertブチル 4-[(4-アミノフェニル)スルファニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例1-1で得られた化合物 (25.9g, 76.6mmol)とヒドラジン一水和物(15mL, 306mmol)と三塩化鉄六水和物(2.07g, 7.66mmol)と活性炭(4.9g)のテトラヒドロフラン(400mL)混合液を20時間加熱還流した。不溶物をセライトろ過し酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/2→2/3)で精製し表題化合物(21.1g, 89%)を黄色粉末晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.34-1.65 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.78-1.93 (2H, m), 2.73-3.01 (3H, m), 3.75 (2H, br s), 3.90-4.05 (2H, m), 6.58-6.66 (2H, m), 7.21-7.30 (2H, m).
参考例1-3
tertブチル 4-[(4-アミノフェニル)スルホニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例1-2で得られた化合物(6.62g, 21.5mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に0℃にて4-クロロ過安息香酸(11.2g, 45.2mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応液にジクロロメタン(100mL) 加え、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液+飽和炭酸水素ナトリウム(80+80mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(180mL×2)と飽和食塩水(180mL)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をジイソプロピルエーテルと少量の酢酸エチルで洗浄し、表題化合物(7.14g, 98%)を淡黄色粉末晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.43 (9H, s), 1.48-1.70 (2H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2.96 (1H, tt, J=12.0, 3.9Hz), 4.03-4.30 (4H, m), 6.70-6.75 (2H, m), 7.58-7.63 (2H, m).
参考例1-4
4-[(4-アミノフェニル)スルホニル]ピペリジン二塩酸塩
参考例1-3で得られた化合物(2.24g, 6.59mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン(40mL/20mL)溶液に4N塩酸/酢酸エチル溶液(20mL)を加え14時間攪拌した。溶媒を留去して得られる粉末をジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物(2.11g, quant.)を淡黄色粉末晶として得た。
1H NMR (CD3OD) δ1.80-1.98 (2H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.40-3.55 (3H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.75-7.81 (2H, m).
Reference Example 1-1
tertbutyl 4-[(4-nitrophenyl) sulfanyl] piperidine-1-carboxylate
N, N- of tertbutyl 4-[(methylsulfonyl) oxy] piperidine-1-carboxylate (23.4 g, 83.9 mmol), 4-nitrothiophenol (19.5 g, 101 mmol) and potassium carbonate (17.4 g, 126 mmol) The mixture of dimethylformamide (400 mL) was stirred at 60 ° C. for 13 hours. Water (400 mL) was added to the residue obtained by evaporating the solvent, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the residue was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/5 → 1/4) to give the title compound (25.9 g, 91%) as yellow powdery crystals. .
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.46 (9H, s), 1.50-1.73 (2H, m), 1.96-2.10 (2H, m), 3.05 (2H, ddd, J = 13.6, 10.7, 3.2Hz), 3.42-3.57 (1H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 7.35-7.43 (2H, m), 8.11-8.20 (2H, m).
Reference Example 1-2
tertbutyl 4-[(4-aminophenyl) sulfanyl] piperidine-1-carboxylate The compound obtained in Reference Example 1-1 (25.9 g, 76.6 mmol), hydrazine monohydrate (15 mL, 306 mmol) and trichloride A mixed solution of iron hexahydrate (2.07 g, 7.66 mmol) and activated carbon (4.9 g) in tetrahydrofuran (400 mL) was heated under reflux for 20 hours. The insolubles were filtered through celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/2 → 2/3) to give the title compound (21.1 g, 89%) as yellow powdery crystals.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.34-1.65 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.78-1.93 (2H, m), 2.73-3.01 (3H, m), 3.75 (2H, br s) , 3.90-4.05 (2H, m), 6.58-6.66 (2H, m), 7.21-7.30 (2H, m).
Reference Example 1-3
tertbutyl 4-[(4-aminophenyl) sulfonyl] piperidine-1-carboxylate A solution of the compound obtained in Reference Example 1-2 (6.62 g, 21.5 mmol) in dichloromethane (200 mL) at 0 ° C. with 4-chloro Perbenzoic acid (11.2 g, 45.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Dichloromethane (100 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed with a 5% aqueous sodium thiosulfate solution + saturated sodium hydrogen carbonate (80 + 80 mL), saturated sodium hydrogen carbonate (180 mL × 2), and saturated saline (180 mL). After drying over anhydrous magnesium sulfate and evaporation under reduced pressure, the residue was washed with diisopropyl ether and a small amount of ethyl acetate to obtain the title compound (7.14 g, 98%) as pale yellow powdery crystals.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.43 (9H, s), 1.48-1.70 (2H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2.96 (1H, tt, J = 12.0, 3.9Hz), 4.03-4.30 (4H, m), 6.70-6.75 (2H, m), 7.58-7.63 (2H, m).
Reference Example 1-4
4-[(4-aminophenyl) sulfonyl] piperidine dihydrochloride In a methanol / tetrahydrofuran (40 mL / 20 mL) solution of the compound (2.24 g, 6.59 mmol) obtained in Reference Example 1-3, a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution ( 20 mL) and stirred for 14 hours. The powder obtained by distilling off the solvent was washed with diisopropyl ether to give the title compound (2.11 g, quant.) As pale yellow powdery crystals.
1 H NMR (CD 3 OD) δ 1.80-1.98 (2H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.40-3.55 (3H, m), 7.14-7.20 ( 2H, m), 7.75-7.81 (2H, m).
参考例2-1
tertブチル 4-{[4-(イソプロピルアミノ)フェニル]スルファニル}ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例1-2で得られた化合物(2.00g, 6.49mmol)とアセトン(0.57mL, 7.79mmol)の1,2-ジクロロエタン(40mL)溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.03g, 9.09mmol)を加え18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム(30mL)を加えジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/6)で精製し表題化合物(2.00g, 88%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.22 (6H, d, J=5.8Hz), 1.25-1.57 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.79-1.94 (2H, m), 2.73-3.00 (2H, m), 3.53-3.70 (2H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 6.45-6.54 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m).
参考例2-2
tertブチル 4-{[4-(イソプロピルアミノ)フェニル]スルホニル}ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例2-1で得られた化合物を用いて、参考例1-3と同様にして表題化合物を合成した。収率71%。
1H NMR (CDCl3) δ1.26 (6H, d, J=6.2Hz), 1.43 (9H, s), 1.45-1.69 (2H, m), 1.94-2.06 (2H, m), 2.55-2.74 (2H, m), 2.95 (1H, dt, J=12.0, 3.6Hz), 3.60-3.78 (1H, m), 4.14-4.30 (3H, m), 6.53-6.62 (2H, m), 7.54-7.63 (2H, m).
参考例2-3
4-{[4-(イソプロピルアミノ)フェニル]スルホニル}ピペリジン二塩酸塩
参考例2-2で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率97%。
1H NMR (CD3OD) δ1.27 (6H, d, J=6.4Hz), 1.73-1.99 (2H, m), 2.12-2.28 (2H, m), 2.90-3.09 (2H, m), 3.32-3.56 (3H, m), 3.69-3.84 (1H, m), 6.98-7.08 (2H, m), 7.68-7.78 (2H, m).
参考例3-1
tertブチル 4-{[4-(ジメチルアミノ)フェニル]スルファニル}ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例1-2で得られた化合物とホルマリンを用いて、参考例2-1と同様にして表題化合物を合成した。収率67%。
1H NMR (CDCl3) δ1.35-1.55 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.79-1.93 (2H, m), 2.73-3.00 (3H, m), 2.96 (6H, s), 3.90-4.10 (2H, m), 6.60-6.70 (2H, m), 7.29-7.40 (2H, m).
参考例3-2
tertブチル 4-{[4-(ジメチルアミノ)フェニル]スルホニル}ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例3-1で得られた化合物を用いて、参考例1-3と同様にして表題化合物を合成した。収率58%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 1.45-1.70 (2H, m), 1.94-2.07 (2H, m), 2.55-2.76 (2H, m), 2.85-3.05 (1H, m), 3.08 (6H, s), 4.14-4.30 (2H, m), 6.66-6.75 (2H, m), 7.60-7.70 (2H, m).
参考例3-3
4-{[4-(ジメチルアミノ)フェニル]スルホニル}ピペリジン二塩酸塩
参考例3-2で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率79%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.72-2.02 (2H, m), 2.10-2.28 (2H, m), 2.90-3.13 (2H, m), 3.11 (6H, s), 3.30-3.55 (3H, m), 6.93-7.01 (2H, m), 7.68-7.75 (2H, m).
Reference Example 2-1
tertbutyl 4-{[4- (isopropylamino) phenyl] sulfanyl} piperidine-1-carboxylate 1 of the compound (2.00 g, 6.49 mmol) obtained in Reference Example 1-2 and acetone (0.57 mL, 7.79 mmol) To a solution of 2,2-dichloroethane (40 mL) was added sodium triacetoxyborohydride (2.03 g, 9.09 mmol), and the mixture was stirred for 18 hours. Saturated sodium hydrogen carbonate (30 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane, and the extract was washed with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the residue was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/6) to give the title compound (2.00 g, 88%) as a yellow oil.
1 H NMR (CDCl 3) δ1.22 (6H, d, J = 5.8Hz), 1.25-1.57 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.79-1.94 (2H, m), 2.73-3.00 ( 2H, m), 3.53-3.70 (2H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 6.45-6.54 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m).
Reference Example 2-2
tertbutyl 4-{[4- (isopropylamino) phenyl] sulfonyl} piperidine-1-carboxylate The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1-3 using the compound obtained in Reference Example 2-1. Compounds were synthesized. Yield 71%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.26 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.43 (9H, s), 1.45-1.69 (2H, m), 1.94-2.06 (2H, m), 2.55-2.74 ( 2H, m), 2.95 (1H, dt, J = 12.0, 3.6Hz), 3.60-3.78 (1H, m), 4.14-4.30 (3H, m), 6.53-6.62 (2H, m), 7.54-7.63 ( 2H, m).
Reference Example 2-3
4-{[4- (isopropylamino) phenyl] sulfonyl} piperidine dihydrochloride Using the compound obtained in Reference Example 2-2, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-4. . 97% yield.
1 H NMR (CD 3 OD) δ 1.27 (6H, d, J = 6.4Hz), 1.73-1.99 (2H, m), 2.12-2.28 (2H, m), 2.90-3.09 (2H, m), 3.32 -3.56 (3H, m), 3.69-3.84 (1H, m), 6.98-7.08 (2H, m), 7.68-7.78 (2H, m).
Reference Example 3-1
tertbutyl 4-{[4- (dimethylamino) phenyl] sulfanyl} piperidine-1-carboxylate Using the compound obtained in Reference Example 1-2 and formalin, proceed in the same manner as in Reference Example 2-1. To synthesize the title compound. Yield 67%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.35-1.55 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.79-1.93 (2H, m), 2.73-3.00 (3H, m), 2.96 (6H, s), 3.90-4.10 (2H, m), 6.60-6.70 (2H, m), 7.29-7.40 (2H, m).
Reference Example 3-2
tertbutyl 4-{[4- (dimethylamino) phenyl] sulfonyl} piperidine-1-carboxylate The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1-3 using the compound obtained in Reference Example 3-1. Compounds were synthesized. Yield 58%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.43 (9H, s), 1.45-1.70 (2H, m), 1.94-2.07 (2H, m), 2.55-2.76 (2H, m), 2.85-3.05 (1H, m) , 3.08 (6H, s), 4.14-4.30 (2H, m), 6.66-6.75 (2H, m), 7.60-7.70 (2H, m).
Reference Example 3-3
4-{[4- (dimethylamino) phenyl] sulfonyl} piperidine dihydrochloride Using the compound obtained in Reference Example 3-2, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-4. . 79% yield.
1 H NMR (CD 3 OD) δ 1.72-2.02 (2H, m), 2.10-2.28 (2H, m), 2.90-3.13 (2H, m), 3.11 (6H, s), 3.30-3.55 (3H, m ), 6.93-7.01 (2H, m), 7.68-7.75 (2H, m).
参考例4-1
tertブチル 4-[(3-アミノフェニル)スルファニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
3-アミノチオフェノールを用いて、参考例1-1と同様にして表題化合物を合成した。収率82%。
1H NMR (CDCl3) δ1.40-1.64 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.87-2.00 (2H, m), 3.92 (2H, ddd, J=10.8, 10.8, 3.2Hz), 3.20 (1H, tt, J=10.2, 3.8Hz), 3.69 (2H, br s), 3.86-4.05 (2H, m), 6.58 (1H, ddd, J=8.0, 2.2, 1.0Hz), 6.73-6.84 (2H, m), 7.08 (1H, t, J=8.0Hz).
参考例4-2
tertブチル 4-[(3-アミノフェニル)スルホニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例4-1で得られた化合物を用いて、参考例1-3と同様にして表題化合物を合成した。収率81%。
1H NMR (CDCl3) δ1.44 (9H, s), 1.50-1.75 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 3.02 (1H, tt, J=8.0, 3.7Hz), 4.00 (2H, br s), 4.10-4.33 (2H, m), 6.92 (1H, ddd, J=7.6, 2.4, 1.0Hz), 7.12 (1H, dd, J=2.4, 1.8Hz), 7.19 (1H, ddd, J=8.0, 1.8, 1.0Hz), 7.33 (1H, dd, J=8.0, 7.6Hz).
参考例4-3
4-[(3-アミノフェニル)スルホニル]ピペリジン二塩酸塩
参考例4-2で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率81%。
1H NMR (CD3OD) δ1.60-2.15 (4H, m), 2.73-2.98 (2H, m), 3.22-3.65 (3H, m), 7.05-7.23 (3H, m), 7.42 (1H, t, J=7.9Hz), 8.55-8.84 (1H, m), 9.20-9.40 (1H, m).
参考例5-1
tertブチル 4-{[3-(メチルアミノ)フェニル]スルファニル}ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例4-1で得られた化合物(1.63g, 5.29mmol)とベンゾトリアゾール(693mg, 5.82mmol)のエタノール(15mL)溶液に37%ホルマリン(0.471mL)を加え24.5時間攪拌した。溶媒を留去して得られる残留物にテトラヒドロフラン(15mL)を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム(600mg, 15.9mmol)を加え21時間攪拌した。砕氷を加え20分攪拌後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/4)で精製し表題化合物 (1.66g, 97%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.40-1.60 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.87-1.98 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.85-2.98 (2H, m), 3.21 (1H, tt, J=10.2, 3.9Hz), 3.76 (1H, br s), 3.87-4.05 (2H, m), 6.50 (1H, ddd, J=7.8, 2.4, 0.9Hz), 6.66 (1H, dd, J=2.4, 1.8Hz), 6.75 (1H, ddd, J=7.8, 1.8, 0.9Hz), 7.14 (1H, t, J=7.8Hz).
参考例5-2
tertブチル 4-{[3-(メチルアミノ)フェニル]スルホニル}ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例5-1で得られた化合物を用いて、参考例1-3と同様にして表題化合物を合成した。収率13%。
1H NMR (CDCl3) δ1.44 (9H, s), 1.50-1.77 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, d, J=4.8Hz), 3.02 (1H, tt, J=12.2, 3.6Hz), 4.04-4.35 (3H, m), 6.83 (1H, ddd, J=8.0, 2.4, 1.0Hz), 7.00 (1, dd, J=2.8, 1.0Hz), 7.14 (1H, ddd, J=7.8, 2.8, 1.0Hz), 7.34 (1H, dd, J=8.0, 7.8Hz).
参考例5-3
4-{[3-(メチルアミノ)フェニル]スルホニル}ピペリジン二塩酸塩
参考例5-2で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率92%。
1H NMR (CD3OD) δ1.80-2.05 (2H, m), 2.14-2.28 (2H, m), 2.90-3.12 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.45-3.70 (3H, m), 7.45-7.54 (1H, m), 7.59-7.70 (3H, m).
Reference Example 4-1
tertbutyl 4-[(3-aminophenyl) sulfanyl] piperidine-1-carboxylate
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-1 using 3-aminothiophenol. 82% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.40-1.64 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.87-2.00 (2H, m), 3.92 (2H, ddd, J = 10.8, 10.8, 3.2Hz), 3.20 (1H, tt, J = 10.2, 3.8Hz), 3.69 (2H, br s), 3.86-4.05 (2H, m), 6.58 (1H, ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0Hz), 6.73-6.84 (2H, m), 7.08 (1H, t, J = 8.0Hz).
Reference example 4-2
tertbutyl 4-[(3-aminophenyl) sulfonyl] piperidine-1-carboxylate The title compound is synthesized in the same manner as in Reference Example 1-3 using the compound obtained in Reference Example 4-1. did. Yield 81%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.44 (9H, s), 1.50-1.75 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 3.02 (1H, tt, J = 8.0, 3.7Hz), 4.00 (2H, br s), 4.10-4.33 (2H, m), 6.92 (1H, ddd, J = 7.6, 2.4, 1.0Hz), 7.12 (1H, dd, J = 2.4, 1.8Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 8.0, 1.8, 1.0Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.0, 7.6Hz).
Reference Example 4-3
4-[(3-Aminophenyl) sulfonyl] piperidine dihydrochloride The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-4, using the compound obtained in Reference Example 4-2. Yield 81%.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.60-2.15 (4H, m), 2.73-2.98 (2H, m), 3.22-3.65 (3H, m), 7.05-7.23 (3H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.9Hz), 8.55-8.84 (1H, m), 9.20-9.40 (1H, m).
Reference Example 5-1
tertbutyl 4-{[3- (methylamino) phenyl] sulfanyl} piperidine-1-carboxylate The compound (1.63 g, 5.29 mmol) obtained in Reference Example 4-1 and benzotriazole (693 mg, 5.82) (mmol) in ethanol (15 mL) was added with 37% formalin (0.471 mL), and the mixture was stirred for 24.5 hours. Tetrahydrofuran (15 mL) was added to the residue obtained by evaporating the solvent, then sodium borohydride (600 mg, 15.9 mmol) was added, and the mixture was stirred for 21 hours. After adding crushed ice and stirring for 20 minutes, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate and evaporation under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/4) to give the title compound (1.66 g, 97%) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.40-1.60 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.87-1.98 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.85-2.98 (2H, m), 3.21 (1H, tt, J = 10.2, 3.9Hz), 3.76 (1H, br s), 3.87-4.05 (2H, m), 6.50 (1H, ddd, J = 7.8, 2.4, 0.9Hz), 6.66 (1H , dd, J = 2.4, 1.8Hz), 6.75 (1H, ddd, J = 7.8, 1.8, 0.9Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.8Hz).
Reference example 5-2
tertbutyl 4-{[3- (methylamino) phenyl] sulfonyl} piperidine-1-carboxylate Using the compound obtained in Reference Example 5-1 in the same manner as in Reference Example 1-3, Compounds were synthesized. Yield 13%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.44 (9H, s), 1.50-1.77 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 2.89 (3H, d, J = 4.8Hz), 3.02 (1H, tt, J = 12.2, 3.6Hz), 4.04-4.35 (3H, m), 6.83 (1H, ddd, J = 8.0, 2.4, 1.0Hz), 7.00 (1, dd, J = 2.8, 1.0Hz), 7.14 (1H, ddd, J = 7.8, 2.8, 1.0Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.0, 7.8Hz).
Reference Example 5-3
4-{[3- (methylamino) phenyl] sulfonyl} piperidine dihydrochloride Using the compound obtained in Reference Example 5-2, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-4. . Yield 92%.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.80-2.05 (2H, m), 2.14-2.28 (2H, m), 2.90-3.12 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.45-3.70 (3H, m), 7.45-7.54 (1H, m), 7.59-7.70 (3H, m).
参考例6-1
tertブチル 4-[(4-ブロモフェニル)スルファニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
4-ブロモチオフェノールを用いて、参考例1-1と同様にして表題化合物を合成した。収率94%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.40-1.64 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.84-1.99 (2H, m), 2.91 (2H, ddd, J=10.6, 3.0, 3.0Hz), 3.18 (1H, tt, J=10.4, 3.6Hz), 1.86-4.04 (2H, m), 7.22-7.30 (2H, m), 7.37-7.46 (2H, m).
参考例6-2
tertブチル 4-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例6-1で得られた化合物を用いて、参考例1-3と同様にして表題化合物を合成した。収率94%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 1.46-1.70 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.53-2.77 (2H, m), 3.03 (1H, tt, J=8.0, 3.6Hz), 4.10-4.35 (2H, m), 7.73 (4H, s).
参考例6-3
tertブチル 4-{[4-(４-モルホリニル)フェニル]スルホニル}ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例6-2で得られた化合物(1.31g, 3.24mmol)とモルホリン (0.339mL, 3.89mmol)と酢酸パラジウム(7.3mg, 0.0324mmol)と(+)-BINAP(30.3mg, 0.0486mmol)と炭酸セシウム(1.48g, 4.54mmol)のトルエン(15mL)懸濁液を100℃にて18時間攪拌した。不溶物をセライトろ過しエーテルで洗浄した。ろ液を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/1→2/1)で精製し表題化合物(418mg, 31%)を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.43 (9H, s), 1.48-1.65 (2H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.55-2.73 (2H, m), 2.97 (1H, tt, J=5.6, 2.4Hz), 3.30-3.36 (4H, m), 3.84-3.90 (4H, m), 4.10-4.32 (2H, m), 6.90-6.97 (2H, m), 7.63-7.73 (2H, m).
参考例6-4
4-{[4-(４-モルホリニル)フェニル]スルホニル}ピペリジン二塩酸塩
参考例6-3で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率77%。
1H NMR (CD3OD) δ1.74-2.02 (2H, m), 2.11-2.27 (2H, m), 2.90-3.08 (2H, m), 3.15-3.56 (7H, m), 3.79-3.86 (4H, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.65-7.75 (2H, m).
Reference Example 6-1
tertbutyl 4-[(4-bromophenyl) sulfanyl] piperidine-1-carboxylate
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-1 using 4-bromothiophenol. 94% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.40-1.64 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.84-1.99 (2H, m), 2.91 (2H, ddd, J = 10.6, 3.0, 3.0Hz), 3.18 (1H, tt, J = 10.4, 3.6Hz), 1.86-4.04 (2H, m), 7.22-7.30 (2H, m), 7.37-7.46 (2H, m).
Reference Example 6-2
tertbutyl 4-[(4-bromophenyl) sulfonyl] piperidine-1-carboxylate The title compound is synthesized in the same manner as in Reference Example 1-3 using the compound obtained in Reference Example 6-1. did. 94% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.43 (9H, s), 1.46-1.70 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.53-2.77 (2H, m), 3.03 (1H, tt, J = 8.0, 3.6Hz), 4.10-4.35 (2H, m), 7.73 (4H, s).
Reference Example 6-3
tertbutyl 4-{[4- (4-morpholinyl) phenyl] sulfonyl} piperidine-1-carboxylate The compound (1.31 g, 3.24 mmol) obtained in Reference Example 6-2 and morpholine (0.339 mL, A suspension of toluene (15 mL) of 3.89 mmol), palladium acetate (7.3 mg, 0.0324 mmol), (+)-BINAP (30.3 mg, 0.0486 mmol) and cesium carbonate (1.48 g, 4.54 mmol) at 100 ° C. 18 Stirred for hours. The insolubles were filtered through celite and washed with ether. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/1 → 2/1) to give the title compound (418 mg, 31%) as a yellow amorphous.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.43 (9H, s), 1.48-1.65 (2H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.55-2.73 (2H, m), 2.97 (1H, tt, J = 5.6, 2.4Hz), 3.30-3.36 (4H, m), 3.84-3.90 (4H, m), 4.10-4.32 (2H, m), 6.90-6.97 (2H, m), 7.63-7.73 (2H, m ).
Reference Example 6-4
4-{[4- (4-morpholinyl) phenyl] sulfonyl} piperidine dihydrochloride The title compound is synthesized in the same manner as in Reference Example 1-4, using the compound obtained in Reference Example 6-3. did. Yield 77%.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.74-2.02 (2H, m), 2.11-2.27 (2H, m), 2.90-3.08 (2H, m), 3.15-3.56 (7H, m), 3.79-3.86 ( 4H, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.65-7.75 (2H, m).
参考例7-1
tertブチル 4-[(4-イソプロピルフェニル)スルファニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
4-イソプロピルチオフェノールを用いて、参考例1-1と同様にして表題化合物を合成した。収率53％。
1H NMR (CDCl3) δ1.25 (6H, d, J=6.8Hz), 1.40-1.65 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.83-1.99 (2H, m), 2.81-2.98 (3H, m), 3.14 (1H, tt, J=10.2, 4.0Hz), 3.84-4.05 (2H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.31-7.40 (2H, m).
参考例7-2
tertブチル 4-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例7-1で得られた化合物を用いて、参考例1-3と同様にして表題化合物を合成した。収率89％。
1H NMR (CDCl3) δ1.29 (6H, d, J=7.0Hz), 1.43 (9H, s), 1.48-1.72 (2H, m), 1.90-2.08 (2H, m), 2.54-2.78 (2H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 4.12-4.34 (2H, m), 7.38-7.46 (2H, m), 7.74-7.82 (2H, m).
参考例7-3
4-[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]ピペリジン塩酸塩
参考例7-2で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率81%。
1H NMR (CD3OD) δ1.29 (6H, d, J=7.2Hz), 1.80-1.96 (2H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.94-3.10 (3H, m), 3.43-3.55 (3H, m), 7.54-7.59 (2H, m), 7.81-7.86 (2H, m).
参考例8-1
tertブチル 4-[(4-クロロフェニル)スルファニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
4-クロロチオフェノールを用いて、参考例1-1と同様にして表題化合物を合成した。収率92％。
1H NMR (CDCl3) δ1.39-1.61 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.82-1.99 (2H, m), 2.91 (2H, ddd, J=13.6, 10.6, 4.2Hz), 3.17 (1H, tt, J=10.6, 3.8Hz), 3.84-4.07 (2H, m), 7.24-7.38 (4H, m).
参考例8-2
tertブチル 4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例8-1で得られた化合物を用いて、参考例1-3と同様にして表題化合物を合成した。収率78％。
1H NMR (CDCl3) δ1.43 (9H, s), 1.45-1.71 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.53-2.78 (2H, m), 3.03 (1H, tt, J=12.0, 3.6Hz), 4.12-4.36 (2H, m), 7.52-7.60 (2H, m), 7.77-7.85 (2H, m).
参考例8-3
4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]ピペリジン塩酸塩
参考例8-2で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率94%。
1H NMR (CD3OD) δ1.77-2.01 (2H, m), 2.09-2.28 (2H, m), 3.00 (2H, dt, J=12.8, 3.2Hz), 3.43-3.63 (3H, m), 7.67-7.75 (2H, m), 7.87-7.95 (2H, m).
Reference example 7-1
tertbutyl 4-[(4-isopropylphenyl) sulfanyl] piperidine-1-carboxylate
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-1 using 4-isopropylthiophenol. Yield 53%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.40-1.65 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.83-1.99 (2H, m), 2.81-2.98 ( 3H, m), 3.14 (1H, tt, J = 10.2, 4.0Hz), 3.84-4.05 (2H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.31-7.40 (2H, m).
Reference Example 7-2
tertbutyl 4-[(4-isopropylphenyl) sulfonyl] piperidine-1-carboxylate Using the compound obtained in Reference Example 7-1, synthesize the title compound in the same manner as in Reference Example 1-3. did. 89% yield.
1 H NMR (CDCl 3) δ1.29 (6H, d, J = 7.0Hz), 1.43 (9H, s), 1.48-1.72 (2H, m), 1.90-2.08 (2H, m), 2.54-2.78 ( 2H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 4.12-4.34 (2H, m), 7.38-7.46 (2H, m), 7.74-7.82 (2H, m).
Reference Example 7-3
4-[(4-isopropylphenyl) sulfonyl] piperidine hydrochloride The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-4, using the compound obtained in Reference Example 7-2. Yield 81%.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.29 (6H, d, J = 7.2Hz), 1.80-1.96 (2H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.94-3.10 (3H, m), 3.43 -3.55 (3H, m), 7.54-7.59 (2H, m), 7.81-7.86 (2H, m).
Reference Example 8-1
tertbutyl 4-[(4-chlorophenyl) sulfanyl] piperidine-1-carboxylate
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-1 using 4-chlorothiophenol. Yield 92%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.39-1.61 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.82-1.99 (2H, m), 2.91 (2H, ddd, J = 13.6, 10.6, 4.2Hz), 3.17 (1H, tt, J = 10.6, 3.8Hz), 3.84-4.07 (2H, m), 7.24-7.38 (4H, m).
Reference Example 8-2
tertbutyl 4-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] piperidine-1-carboxylate Using the compound obtained in Reference Example 8-1, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-3. . 78% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.43 (9H, s), 1.45-1.71 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.53-2.78 (2H, m), 3.03 (1H, tt, J = 12.0, 3.6Hz), 4.12-4.36 (2H, m), 7.52-7.60 (2H, m), 7.77-7.85 (2H, m).
Reference Example 8-3
4-[(4-chlorophenyl) sulfonyl] piperidine hydrochloride The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-4, using the compound obtained in Reference Example 8-2. 94% yield.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.77-2.01 (2H, m), 2.09-2.28 (2H, m), 3.00 (2H, dt, J = 12.8, 3.2Hz), 3.43-3.63 (3H, m) , 7.67-7.75 (2H, m), 7.87-7.95 (2H, m).
参考例9-1
tertブチル 4-[(4-メチルフェニル)スルファニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
4-メチルチオフェノールを用いて、参考例1-1と同様にして表題化合物を合成した。収率97％。
1H NMR (CDCl3) δ1.42-1.57 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.83-1.95 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.81-2.95 (2H, m), 3.12 (1H, tt, J=6.8, 2.6Hz), 3.85-4.07 (2H, m), 7.09-7.15 (2H, m), 7.31-7.36 (2H, m).
参考例9-2
tertブチル 4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例9-1で得られた化合物を用いて、参考例1-3と同様にして表題化合物を合成した。収率84％。
1H NMR (CDCl3) δ1.43 (9H, s), 1.45-1.70 (2H, m), 1.90-2.06 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.52-2.76 (2H, m), 3.01 (1H, tt, J=12.0, 3.6Hz), 4.13-4.32 (2H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 7.70-7.78 (2H, m).
参考例9-3
4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン塩酸塩
参考例9-2で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率89%。
1H NMR (CD3OD) δ1.75-2.00 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.99 (2H, dt, J=12.8, 3.2Hz), 3.39-3.56 (3H, m), 7.45-7.56 (2H, m), 7.75-7.82 (2H, m).
参考例10-1
tertブチル 4-({4-[(2-エトキシエチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例6-2で得られた化合物(886mg, 2.19mmol)と2-エトキシエチルアミン(0.276mL, 2.63mmol)とPd2(dba)3・CHCl3(40.1mg, 0.0438mmol)と(+)-BINAP(54.6mg, 0.0876mmol)とナトリウムt-ブトキシド(285mg, 3.07mmol)のトルエン(20mL)懸濁液を70℃にて5時間攪拌した。不溶物をセライトろ過しエーテルで洗浄した。ろ液を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/1)で精製し表題化合物(758mg, 84%)を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.24 (3H, t, J=7.0Hz), 1.43 (9H, s), 1.43-1.67 (2H, m), 1.91-2.07 (2H, m), 2.50-2.76 (2H, m), 2.95 (1H, tt, J=12.2, 3.6Hz), 3.35 (2H, dt, J=5.2, 5.2Hz), 3.55 (2H, q, J=7.0Hz), 3.67 (2H, t, J=5.2HZ), 4.10-4.31 (2H, m), 4.68 (1H, t, J=5.2Hz), 6.60-6.69 (2H, m), 7.56-7.65 (2H, m).
参考例10-2
4-({4-[(2-エトキシエチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ピペリジン二塩酸塩
参考例10-1で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率94%。
1H NMR (CD3OD) δ1.20 (3H, t, J=6.9Hz), 1.76-1.93 (2H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.93-3.06 (2H, m), 3.30-3.42 (1H, m), 3.37 (2H, t, J=5.7Hz), 3.44-3.52 (2H, m), 3.54 (2H, q, J=6.9Hz), 3.63 (2H, t, J=5.7Hz), 6.81-6.86 (2H, m), 7.58-7.63 (2H, m).
参考例11-1
tertブチル 4-({4-[(３−メトキシプロピル)アミノ]フェニル}スルホニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
3-メトキシプロピルアミンを用いて参考例10-1と同様にして表題化合物を合成した。収率97%。
1H NMR (CDCl3) δ1.43 (9H, s), 1.47-1.65 (2H, m), 1.85-2.06 (4H, m), 2.53-2.75 (2H, m), 2.95 (1H, tt, J=12.0, 3.6Hz), 3.29 (2H, dt, J=6.0, 5.4Hz), 3.37 (3H, s), 3.53 (2H, t, J=5.7Hz), 4.08-4.34 (2H, m), 4.81 (1H, t, J=5.4Hz), 6.58-6.64 (2H, m), 7.56-7.62 (2H, m).
参考例11-2
4-({4-[(３−メトキシプロピル)アミノ]フェニル}スルホニル)ピペリジン二塩酸塩
参考例11-1で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率93%。
1H NMR (CD3OD) δ1.77-1.92 (4H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.93-3.06 (2H, m), 3.29 (2H, t, J=6.9Hz), 3.31-3.52 (3H, m), 3.35 (3H, s), 3.50 (2H, t, J=6.0Hz), 6.83-6.88 (2H, m), 7.60-7.65 (2H, m).
Reference Example 9-1
tertbutyl 4-[(4-methylphenyl) sulfanyl] piperidine-1-carboxylate
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-1 using 4-methylthiophenol. 97% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.42-1.57 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.83-1.95 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.81-2.95 (2H, m), 3.12 (1H, tt, J = 6.8, 2.6Hz), 3.85-4.07 (2H, m), 7.09-7.15 (2H, m), 7.31-7.36 (2H, m).
Reference Example 9-2
tertbutyl 4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] piperidine-1-carboxylate Using the compound obtained in Reference Example 9-1, synthesize the title compound in the same manner as in Reference Example 1-3. did. Yield 84%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.43 (9H, s), 1.45-1.70 (2H, m), 1.90-2.06 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.52-2.76 (2H, m), 3.01 (1H, tt, J = 12.0, 3.6Hz), 4.13-4.32 (2H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 7.70-7.78 (2H, m).
Reference Example 9-3
4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] piperidine hydrochloride The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-4, using the compound obtained in Reference Example 9-2. 89% yield.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.75-2.00 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.99 (2H, dt, J = 12.8, 3.2Hz), 3.39 -3.56 (3H, m), 7.45-7.56 (2H, m), 7.75-7.82 (2H, m).
Reference Example 10-1
tertbutyl 4-({4-[(2-ethoxyethyl) amino] phenyl} sulfonyl) piperidine-1-carboxylate The compound (886 mg, 2.19 mmol) obtained in Reference Example 6-2 and 2- ethoxyethyl amine (0.276 mL, 2.63 mmol) and Pd 2 (dba) 3 · CHCl 3 (40.1mg, 0.0438mmol) and (+) - BINAP (54.6mg, 0.0876mmol) and sodium t- butoxide (285 mg, 3.07 mmol) Of toluene (20 mL) was stirred at 70 ° C. for 5 hours. The insolubles were filtered through celite and washed with ether. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/1) to give the title compound (758 mg, 84%) as a yellow amorphous.
1 H NMR (CDCl 3) δ1.24 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.43 (9H, s), 1.43-1.67 (2H, m), 1.91-2.07 (2H, m), 2.50-2.76 ( 2H, m), 2.95 (1H, tt, J = 12.2, 3.6Hz), 3.35 (2H, dt, J = 5.2, 5.2Hz), 3.55 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.67 (2H, t , J = 5.2HZ), 4.10-4.31 (2H, m), 4.68 (1H, t, J = 5.2Hz), 6.60-6.69 (2H, m), 7.56-7.65 (2H, m).
Reference Example 10-2
4-({4-[(2-ethoxyethyl) amino] phenyl} sulfonyl) piperidine dihydrochloride Using the compound obtained in Reference Example 10-1, in the same manner as in Reference Example 1-4 The title compound was synthesized. 94% yield.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.20 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.76-1.93 (2H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.93-3.06 (2H, m), 3.30 -3.42 (1H, m), 3.37 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.44-3.52 (2H, m), 3.54 (2H, q, J = 6.9Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.81-6.86 (2H, m), 7.58-7.63 (2H, m).
Reference Example 11-1
tertbutyl 4-({4-[(3-methoxypropyl) amino] phenyl} sulfonyl) piperidine-1-carboxylate
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 10-1 using 3-methoxypropylamine. 97% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.43 (9H, s), 1.47-1.65 (2H, m), 1.85-2.06 (4H, m), 2.53-2.75 (2H, m), 2.95 (1H, tt, J = 12.0, 3.6Hz), 3.29 (2H, dt, J = 6.0, 5.4Hz), 3.37 (3H, s), 3.53 (2H, t, J = 5.7Hz), 4.08-4.34 (2H, m), 4.81 (1H, t, J = 5.4Hz), 6.58-6.64 (2H, m), 7.56-7.62 (2H, m).
Reference Example 11-2
4-({4-[(3-methoxypropyl) amino] phenyl} sulfonyl) piperidine dihydrochloride Using the compound obtained in Reference Example 11-1, in the same manner as in Reference Example 1-4 The title compound was synthesized. Yield 93%.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.77-1.92 (4H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.93-3.06 (2H, m), 3.29 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.31 -3.52 (3H, m), 3.35 (3H, s), 3.50 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.83-6.88 (2H, m), 7.60-7.65 (2H, m).
参考例12-1
tertブチル 4-({4-[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例6-2で得られた化合物(749mg, 1.85mmol)と2-(t-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチルアミン(665mg, 2.22mmol)とPd2(dba)3・CHCl3(33.9mg, 0.0370mmol)と(+)-BINAP(46.1mg, 0.0740mmol)とナトリウムt-ブトキシド(249mg, 2.59mmol)のトルエン(15mL)懸濁液を75℃にて5時間攪拌した。不溶物をセライトろ過しエーテルで洗浄した。ろ液を減圧留去し、残留物をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液(3mL)を加え25時間攪拌した。反応液に水(10mL)を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/1→1/0)で精製し表題化合物(502mg, 71%)を無色粉末晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.43 (9H, s), 1.46-1.82 (3H, m), 1.90-2.06 (2H, m), 2.52-2.74 (2H, m), 2.95 (1H, tt, J=12.0, 3.8Hz), 3.36 (2H, dt, J=5.6, 5.2Hz), 3.89 (2H, t, J=5.2Hz), 4.12-4.29 (2H, m), 6.60-6.70 (2H, m), 7.55-7.65 (2H, m).
参考例12-2
4-({4-[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ピペリジン二塩酸塩
参考例11-1で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率93%。
1H NMR (CD3OD) δ1.73-1.98 (2H, m), 2.11-2.27 (2H, m), 2.91-3.10 (2H, m), 3.28-3.55 (5H, m), 3.73 (2H, t, J=5.8Hz), 6.87-6.96 (2H, m), 7.60-7.69 (2H, m).
参考例13-1
tertブチル 4-{[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デシ-8-イル)フェニル]スルホニル}ピペリジン-1-カルボキシラート
1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンを用いて、参考例10-1と同様にして表題化合物を合成した。収率86％。
1H NMR (CDCl3) δ1.43 (9H, s), 1.55-1.69 (2H, m), 1.76-1.86 (4H, m), 1.91-2.07 (2H, m), 2.51-2.76 (2H, m), 2.96 (1H, tt, J=12.2, 3.8Hz), 3.47-3.58 (4H, m), 4.01 (4H, s), 4.12-4.31 (2H, m), 6.88-6.98 (2H, m), 7.60-7.70 (2H, m).
参考例14-1
tertブチル 4-{[4-(4-アセチル-1-ピペラジニル)フェニル]スルホニル}ピペリジン-1-カルボキシラート
1-アセチルピペラジンを用いて、参考例10-1と同様にして表題化合物を合成した。収率78%。
1H NMR (CDCl3) δ1.43 (9H, s), 1.43-1.67 (2H, m), 1.91-2.07 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.55-2.74 (2H, m), 2.98 (1H, tt, J=12.0, 3.6Hz), 3.33-3.46 (4H, m), 3.61-3.71 (2H, m), 3.74-3.84 (2H, m), 4.12-4.32 (2H, m), 6.88-6.98 (2H, m), 7.66-7.75 (2H, m).
参考例14-2
4-{[4-(4-アセチル-1-ピペラジニル)フェニル]スルホニル}ピペリジン二塩酸塩
参考例14-1で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率97%。
1H NMR (CD3OD) δ1.78-1.95 (2H, m), 2.13-2.24 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.94-3.07 (2H, m), 3.35-3.53 (7H, m), 3.69-3.77 (2H, m), 7.10-7.17 (2H, m), 7.69-7.76 (2H, m).
Reference Example 12-1
tertbutyl 4-({4-[(2-hydroxyethyl) amino] phenyl} sulfonyl) piperidine-1-carboxylate The compound (749 mg, 1.85 mmol) obtained in Reference Example 6-2 and 2- (t-butyldiphenylsilyloxy) ethylamine (665 mg, 2.22 mmol) and Pd 2 (dba) 3 · CHCl 3 (33.9mg, 0.0370mmol) and (+) - BINAP (46.1mg, 0.0740mmol) and sodium t-butoxide (249 mg, 2.59 mmol) in toluene (15 mL) was stirred at 75 ° C. for 5 hours. The insolubles were filtered through celite and washed with ether. The filtrate was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in tetrahydrofuran (15 mL), and a 1 M tetrabutylammonium fluoride / tetrahydrofuran solution (3 mL) was added, followed by stirring for 25 hours. Water (10 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/1 → 1/0) to give the title compound (502 mg, 71 %) As colorless powdery crystals.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.43 (9H, s), 1.46-1.82 (3H, m), 1.90-2.06 (2H, m), 2.52-2.74 (2H, m), 2.95 (1H, tt, J = 12.0, 3.8Hz), 3.36 (2H, dt, J = 5.6, 5.2Hz), 3.89 (2H, t, J = 5.2Hz), 4.12-4.29 (2H, m), 6.60-6.70 (2H, m) , 7.55-7.65 (2H, m).
Reference Example 12-2
4-({4-[(2-hydroxyethyl) amino] phenyl} sulfonyl) piperidine dihydrochloride Using the compound obtained in Reference Example 11-1, similar to Reference Example 1-4 The title compound was synthesized. Yield 93%.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.73-1.98 (2H, m), 2.11-2.27 (2H, m), 2.91-3.10 (2H, m), 3.28-3.55 (5H, m), 3.73 (2H, t, J = 5.8Hz), 6.87-6.96 (2H, m), 7.60-7.69 (2H, m).
Reference Example 13-1
tertbutyl 4-{[4- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) phenyl] sulfonyl} piperidine-1-carboxylate
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 10-1 using 1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane. 86% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.43 (9H, s), 1.55-1.69 (2H, m), 1.76-1.86 (4H, m), 1.91-2.07 (2H, m), 2.51-2.76 (2H, m ), 2.96 (1H, tt, J = 12.2, 3.8Hz), 3.47-3.58 (4H, m), 4.01 (4H, s), 4.12-4.31 (2H, m), 6.88-6.98 (2H, m), 7.60-7.70 (2H, m).
Reference Example 14-1
tertbutyl 4-{[4- (4-acetyl-1-piperazinyl) phenyl] sulfonyl} piperidine-1-carboxylate
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 10-1 using 1-acetylpiperazine. Yield 78%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.43 (9H, s), 1.43-1.67 (2H, m), 1.91-2.07 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.55-2.74 (2H, m), 2.98 (1H, tt, J = 12.0, 3.6Hz), 3.33-3.46 (4H, m), 3.61-3.71 (2H, m), 3.74-3.84 (2H, m), 4.12-4.32 (2H, m), 6.88-6.98 (2H, m), 7.66-7.75 (2H, m).
Reference Example 14-2
4-{[4- (4-acetyl-1-piperazinyl) phenyl] sulfonyl} piperidine dihydrochloride Using the compound obtained in Reference Example 14-1, in the same manner as in Reference Example 1-4 The title compound was synthesized. 97% yield.
1 H NMR (CD 3 OD) δ 1.78-1.95 (2H, m), 2.13-2.24 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.94-3.07 (2H, m), 3.35-3.53 (7H, m), 3.69-3.77 (2H, m), 7.10-7.17 (2H, m), 7.69-7.76 (2H, m).
参考例15-1
tertブチル 4-({4-[(2-メトキシエチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
２−メトキシエチルアミンを用いて参考例10-1と同様にして表題化合物を合成した。収率93％。
1H NMR (CDCl3) δ1.43 (9H, s), 1.47-1.63 (2H, m), 1.93-2.04 (2H, m), 2.50-2.75 (2H, m), 2.95 (1H, tt, J=12.3, 3.3Hz), 3.35 (2H, dt, J=5.7, 5.4Hz), 3.41 (3H, s), 3.63 (2H, t, J=5.4Hz), 4.11-4.30 (2H, m), 4.66 (1H, t, J=5.7Hz), 6.61-6.67 (2H, m), 7.58-7.63 (2H, m).
参考例15-2
4-({4-[(2-メトキシエチル)アミノ]フェニル}スルホニル)ピペリジン二塩酸塩
参考例15-1で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率96%。
1H NMR (CD3OD) δ0.78-1.07 (2H, m), 1.77-1.93 (2H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.32-3.43 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.38 (2H, t, J=5.7Hz), 3.59 (2H, t, J=5.7Hz), 3.83-6.88 (2H, m), 7.59-7.65 (2H, m).
参考例16-1
tertブチル 4-（フェニルスルファニル）ピペリジン-1-カルボキシラート
チオフェノールを用いて、参考例1-1と同様にして表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CDCl3) δ1.45 (9H, s), 1.48-1.63 (2H, m), 1.84-2.00 (2H, m), 2.83-3.00 (2H, m), 3.21 (1H, tt, J=8.2, 4.0Hz), 3.85-4.04 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.38-7.45 (2H, m).
参考例16-2
4-（フェニルスルファニル）ピペリジン塩酸塩
参考例16-1で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率82%。
1H NMR (CD3OD) δ1.70-1.87 (2H, m), 2.03-2.27 (2H, m), 2.97-3.15 (2H, m), 3.25-3.53 (3H, m), 7.25-7.53 (5H, m).
参考例16-3
4-（フェニルスルファニル）-1-（トリフルオロアセチル）ピペリジン
参考例16-2で得られた化合物(14.1g, 61.3mmol)のH2O(50mL)溶液に8N水酸化ナトリウム水溶液(8mL)を滴下した。水溶液をジクロロメタン(100mL+50mL)で抽出し、抽出液を炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を留去して無色油状物(14.2g)を得た。
上記油状物とトリエチルアミン(17.2mL, 123mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液にトリフルオロ酢酸無水物(13.0mL, 92.0mmol)を0℃にて加え室温で30分攪拌した。反応液に水(200mL)を加えジクロロメタン(100mL)で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/3)で精製し表題化合物(17.4g, 98%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.53-1.75 (2H, m), 1.97-2.12 (2H, m), 3.10-3.42 (3H, m), 3.85-4.01 (1H, m), 4.15-4.30 (1H, m), 7.25-7.47 (5H, m).
参考例16-4
1-(4-{[1-(トリフルオロアセチル)-4-ピペリジニル]スルファニル}フェニル)エタノン
参考例16-3で得られた化合物(4.81g, 16.6mmol)とアセチルクロリド(1.53mL, 21.6mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に塩化アルミニウム(5.52g, 41.5mmol)を氷冷下加え、一時間攪拌した。氷水(50mL)にあけ一時間攪拌後、分離した水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し表題化合物(4.59g, 84%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.60-1.82 (2H, m), 2.03-2.20 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.21-3.47 (2H, m), 3.57 (1H, tt, J=9.2, 4.0Hz), 3.86-4.03 (1H, m), 4.13-4.29 (1H, m), 7.38-7.46 (2H, m), 7.86-7.94 (2H, m).
参考例16-5
1-(4-{[1-(トリフルオロアセチル)-4-ピペリジニル]スルホニル}フェニル)エタノン
参考例16-4で得られた化合物を用いて、参考例1-3と同様にして表題化合物を合成した。収率96%。
1H NMR (CDCl3) δ1.66-1.85 (2H, m), 2.05-2.21 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.74-2.86 (1H, m), 3.08-3.27 (2H, m), 4.08-4.19 (1H, m), 4.58-4.68 (1H, m), 7.98-8.02 (2H, m), 8.13-8.18 (2H, m).
参考例16-6
1-[4-{(4-ピペリジニル)スルホニル}フェニル]エタノン
参考例16-5で得られた化合物(3.33g, 9.17mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン（80mL/40mL）混合溶液に1M 炭酸カリウム水溶液(18.3mL)を滴下し45分攪拌した。溶媒を留去して得られる残留物に水を加えジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタンで抽出し合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を留去して表題化合物(2.45g, 100%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.45-1.69 (2H, m), 1.92-2.08 (2H, m), 2.48-2.65 (2H, m), 2.68 (3H, s), 3.06 (1H, tt, J=12.2, 3.8Hz), 3.12-3.26 (2H, m), 7.94-8.02 (2H, m), 8.09-8.16 (2H, m).
Reference Example 15-1
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 10-1 using tertbutyl 4-({4-[(2-methoxyethyl) amino] phenyl} sulfonyl) piperidine-1-carboxylate 2-methoxyethylamine. 93% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.43 (9H, s), 1.47-1.63 (2H, m), 1.93-2.04 (2H, m), 2.50-2.75 (2H, m), 2.95 (1H, tt, J = 12.3, 3.3Hz), 3.35 (2H, dt, J = 5.7, 5.4Hz), 3.41 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.11-4.30 (2H, m), 4.66 (1H, t, J = 5.7Hz), 6.61-6.67 (2H, m), 7.58-7.63 (2H, m).
Reference Example 15-2
4-({4-[(2-methoxyethyl) amino] phenyl} sulfonyl) piperidine dihydrochloride Using the compound obtained in Reference Example 15-1, in the same manner as in Reference Example 1-4 The title compound was synthesized. 96% yield.
1 H NMR (CD 3 OD) δ 0.78-1.07 (2H, m), 1.77-1.93 (2H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.32-3.43 ( 1H, m), 3.38 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.83-6.88 (2H, m), 7.59-7.65 (2H , m).
Reference Example 16-1
tertbutyl 4- (phenylsulfanyl) piperidine-1-carboxylate The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-1 using thiophenol. Yield 100%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.45 (9H, s), 1.48-1.63 (2H, m), 1.84-2.00 (2H, m), 2.83-3.00 (2H, m), 3.21 (1H, tt, J = 8.2, 4.0Hz), 3.85-4.04 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.38-7.45 (2H, m).
Reference Example 16-2
4- (Phenylsulfanyl) piperidine hydrochloride The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-4, using the compound obtained in Reference Example 16-1. 82% yield.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.70-1.87 (2H, m), 2.03-2.27 (2H, m), 2.97-3.15 (2H, m), 3.25-3.53 (3H, m), 7.25-7.53 ( 5H, m).
Reference Example 16-3
4- (phenylsulfanyl) -1- (trifluoroacetyl) piperidine <br/> compound obtained in Reference Example 16-2 (14.1g, 61.3mmol) H 2 O (50mL) was added 8N aqueous sodium hydroxide solution (8 mL) was added dropwise. The aqueous solution was extracted with dichloromethane (100 mL + 50 mL), and the extract was dried over potassium carbonate. The solvent was distilled off to obtain a colorless oil (14.2 g).
To a solution of the above oil and triethylamine (17.2 mL, 123 mmol) in dichloromethane (200 mL) was added trifluoroacetic anhydride (13.0 mL, 92.0 mmol) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water (200 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane (100 mL). The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/3) to give the title compound (17.4 g, 98%) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.53-1.75 (2H, m), 1.97-2.12 (2H, m), 3.10-3.42 (3H, m), 3.85-4.01 (1H, m), 4.15-4.30 (1H , m), 7.25-7.47 (5H, m).
Reference Example 16-4
1- (4-{[1- (trifluoroacetyl) -4-piperidinyl] sulfanyl} phenyl) ethanone The compound (4.81 g, 16.6 mmol) obtained in Reference Example 16-3 and acetyl chloride (1.53 Aluminum chloride (5.52 g, 41.5 mmol) was added to a dichloromethane (50 mL) solution of the solution (1 mL, 21.6 mmol) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. After pouring into ice water (50 mL) and stirring for 1 hour, the separated aqueous layer was extracted with dichloromethane. The combined organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solid obtained by evaporating the solvent was washed with diisopropyl ether to obtain the title compound (4.59 g, 84%).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.60-1.82 (2H, m), 2.03-2.20 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.21-3.47 (2H, m), 3.57 (1H, tt, J = 9.2, 4.0Hz), 3.86-4.03 (1H, m), 4.13-4.29 (1H, m), 7.38-7.46 (2H, m), 7.86-7.94 (2H, m).
Reference Example 16-5
1- (4-{[1- (trifluoroacetyl) -4-piperidinyl] sulfonyl} phenyl) ethanone The compound obtained in Reference Example 16-4 was used in the same manner as in Reference Example 1-3. To synthesize the title compound. 96% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.66-1.85 (2H, m), 2.05-2.21 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.74-2.86 (1H, m), 3.08-3.27 (2H, m ), 4.08-4.19 (1H, m), 4.58-4.68 (1H, m), 7.98-8.02 (2H, m), 8.13-8.18 (2H, m).
Reference Example 16-6
1- [4-{(4-Piperidinyl) sulfonyl} phenyl] ethanone 1M was added to a mixed solution of the compound (3.33 g, 9.17 mmol) obtained in Reference Example 16-5 in methanol / tetrahydrofuran (80 mL / 40 mL). An aqueous potassium carbonate solution (18.3 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred for 45 minutes. Water was added to the residue obtained by evaporating the solvent, and the mixture was extracted with dichloromethane. The aqueous layer was extracted with dichloromethane, and the combined organic layer was dried over potassium carbonate. The solvent was distilled off to obtain the title compound (2.45 g, 100%).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.45-1.69 (2H, m), 1.92-2.08 (2H, m), 2.48-2.65 (2H, m), 2.68 (3H, s), 3.06 (1H, tt, J = 12.2, 3.8Hz), 3.12-3.26 (2H, m), 7.94-8.02 (2H, m), 8.09-8.16 (2H, m).
参考例17-1
tertブチル 4-({4-[4-(エトキシカルボニル)-1-ピペリジニル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例6-2で得られた化合物(518mg, 1.28mmol)とイソニペコチン酸エチル(0.276mL, 1.79mmol)とPd2(dba)3・CHCl3(46.9mg, 0.0512mmol)と(+)-BINAP(63.8mg, 0.102mmol)と炭酸セシウム(626mg, 1.92mmol)のトルエン(20mL)懸濁液を封管中100℃にて24時間攪拌した。不溶物をセライトろ過しエーテルで洗浄した。ろ液を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝2/3→1/1)で精製し表題化合物(486mg, 79%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.27 (3H, t, J=7.0Hz), 1.43 (9H, s), 1.45-1.68 (2H, m), 1.72-2.12 (6H, m), 2.46-2.75 (3H, m), 2.85-3.10 (3H, m), 3.76-3.92 (2H, m), 4.11-4.30 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7.0Hz), 6.86-6.98 (2H, m), 7.60-7.71 (2H, m).
参考例17-2
4-({4-[4-(エトキシカルボニル)-1-ピペリジニル]フェニル}スルホニル)ピペリジン二塩酸塩
参考例17-1で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率９３%。
1H NMR (CD3OD) δ1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 1.78-2.50 (8H, m), 2.66-2.84 (1H, m), 2.92-3.11 (2H, m), 3.17-3.58 (5H, m), 3.82-4.01 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7.2Hz), 7.27-7.38 (2H, m), 7.73-7.90 (2H, m).
Reference Example 17-1
tertbutyl 4-({4- [4- (ethoxycarbonyl) -1-piperidinyl] phenyl} sulfonyl) piperidine-1-carboxylate The compound obtained in Reference Example 6-2 (518 mg, 1.28 mmol) and ethyl isonipecotate (0.276 mL, 1.79 mmol) and Pd 2 (dba) 3 · CHCl 3 (46.9mg, 0.0512mmol) and (+) - BINAP (63.8mg, 0.102mmol) and cesium carbonate (626 mg, 1.92 mmol) Was stirred in a sealed tube at 100 ° C. for 24 hours. The insolubles were filtered through celite and washed with ether. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 2/3 → 1/1) to obtain the title compound (486 mg, 79%) as a pale yellow amorphous.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 1.45-1.68 (2H, m), 1.72-2.12 (6H, m), 2.46-2.75 ( 3H, m), 2.85-3.10 (3H, m), 3.76-3.92 (2H, m), 4.11-4.30 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.86-6.98 (2H, m), 7.60-7.71 (2H, m).
Reference Example 17-2
4-({4- [4- (ethoxycarbonyl) -1-piperidinyl] phenyl} sulfonyl) piperidine dihydrochloride Using the compound obtained in Reference Example 17-1, Reference Examples 1-4 and The title compound was synthesized in the same manner. Yield 93%.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.26 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.78-2.50 (8H, m), 2.66-2.84 (1H, m), 2.92-3.11 (2H, m), 3.17 -3.58 (5H, m), 3.82-4.01 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.27-7.38 (2H, m), 7.73-7.90 (2H, m).
参考例18-1
tertブチル 4-({4-[(E)-3-エトキシ-3-オキソ-1-プロペニル]フェニル}スルホニル) ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例6-2で得られた化合物(610mg, 1.51mmol)とアクリル酸エチル(0.327mL, 3.02mmol)と酢酸パラジウム(34.0mg, 0.151mmol)とトリ（2-メチルフェニル）ホスフィン(91.8mg, 0.302mmol)とトリエチルアミン(0.442mL, 3.02mmol)のアセトニトリル(5mL)懸濁液を封管中80℃にて14時間攪拌した。不溶物をセライトろ過しエーテルで洗浄した。ろ液を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/3→1/2)で精製し表題化合物(666mg, 100%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.35 (3H, t, J=7.2Hz), 1.43 (9H, s), 1.53-1.70 (2H, m), 1.92-2.04 (2H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 3.04 (1H, tt, J=12.0, 3.6Hz), 4.16-4.31 (2H, m), 4.29 (2H, q, J=7.2Hz), 6.55 (1H, d, J=16.2Hz), 7.66-7.72 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=46.2Hz), 7.84-7.90 (2H, m).
参考例18-2
4-({4-[(E)-3-エトキシ-3-オキソ-1-プロペニル]フェニル}スルホニル)ピペリジン塩酸塩
参考例18-1で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率82%。
1H NMR (CD3OD) δ1.33 (3H, t, J=7.2Hz), 1.82-1.99 (2H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 3.00 (2H, dt, J=12.9, 3.3Hz), 3.44-3.61 (3H, m), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz), 6.72 (1H, d, J=16.2Hz), 7.75 (1H, d, J=16.2Hz), 7.88-7.96 (4H, m).
参考例19-1
tertブチル 4-{[4'-(メトキシカルボニル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例6-2で得られた化合物(1.72g, 4.26mmol)と4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(921ｍｇ, 5.11mmol)とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(246mg, 0.213mmol)と2M炭酸ナトリウム水溶液(4.5mL)とメタノール(4mL)のトルエン(35mL)懸濁液を80℃にて26時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム（２回）と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/3→1/2→2/3)で精製し表題化合物(1.25g, 64%)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.43 (9H, s), 1.56-1.72 (2H, m), 1.94-2.09 (2H, m), 2.56-2.77 (2H, m), 3.07 (1H, tt, J=12.0, 3.6Hz), 3.96 (3H, s), 4.15-4.34 (2H, m), 7.64-7.70 (2H, m), 7.77-7.83 (2, m), 7.92-7.97 (2H, m), 8.12-8.18 (2H, m).
参考例19-2
メチル 4'-(ピペリジン-4-イルスルホニル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシラート塩酸塩
参考例19-1で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率92%。
1H NMR (CD3OD) δ1.82-1.99 (2H, m), 2.18-2.28 (2H, m), 2.93-3.05 (2H, m), 3.43-3.51 (3H, m), 3.94 (3H, s), 7.82-7.87 (2H, m), 7.98-8.05 (4H, m), 8.13-8.18 (2H, m).
Reference Example 18-1
tertbutyl 4-({4-[(E) -3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl] phenyl} sulfonyl) piperidine-1-carboxylate The compound obtained in Reference Example 6-2 ( 610 mg, 1.51 mmol), ethyl acrylate (0.327 mL, 3.02 mmol), palladium acetate (34.0 mg, 0.151 mmol), tri (2-methylphenyl) phosphine (91.8 mg, 0.302 mmol), and triethylamine (0.442 mL, 3.02 mmol) )) In acetonitrile (5 mL) was stirred at 80 ° C. for 14 hours in a sealed tube. The insolubles were filtered through celite and washed with ether. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/3 → 1/2) to give the title compound (666 mg, 100%) as a pale yellow solid.
1 H NMR (CDCl 3) δ1.35 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.43 (9H, s), 1.53-1.70 (2H, m), 1.92-2.04 (2H, m), 2.55-2.75 ( 2H, m), 3.04 (1H, tt, J = 12.0, 3.6Hz), 4.16-4.31 (2H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.55 (1H, d, J = 16.2Hz) ), 7.66-7.72 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 46.2Hz), 7.84-7.90 (2H, m).
Reference Example 18-2
4-({4-[(E) -3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl] phenyl} sulfonyl) piperidine hydrochloride Using the compound obtained in Reference Example 18-1, Reference Example The title compound was synthesized in the same manner as in 1-4. 82% yield.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.33 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.82-1.99 (2H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 3.00 (2H, dt, J = 12.9, 3.3Hz), 3.44-3.61 (3H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.72 (1H, d, J = 16.2Hz), 7.75 (1H, d, J = 16.2Hz), 7.88 -7.96 (4H, m).
Reference Example 19-1
tertbutyl 4-{[4 '-(methoxycarbonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] sulfonyl} piperidine-1-carboxylate The compound obtained in Reference Example 6-2 (1.72 g , 4.26 mmol), 4-methoxycarbonylphenylboronic acid (921 mg, 5.11 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (246 mg, 0.213 mmol), 2M aqueous sodium carbonate solution (4.5 mL) and methanol (4 mL) in toluene (35 mL). The suspension was stirred at 80 ° C. for 26 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated sodium bicarbonate (twice) and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/3 → 1/2 → 2/3) to obtain the title compound (1.25 g, 64%) as a colorless solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.43 (9H, s), 1.56-1.72 (2H, m), 1.94-2.09 (2H, m), 2.56-2.77 (2H, m), 3.07 (1H, tt, J = 12.0, 3.6Hz), 3.96 (3H, s), 4.15-4.34 (2H, m), 7.64-7.70 (2H, m), 7.77-7.83 (2, m), 7.92-7.97 (2H, m), 8.12-8.18 (2H, m).
Reference Example 19-2
Methyl 4 '-(piperidin-4-ylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-carboxylate hydrochloride Using the compound obtained in Reference Example 19-1, Reference Examples 1-4 The title compound was synthesized in the same manner. Yield 92%.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.82-1.99 (2H, m), 2.18-2.28 (2H, m), 2.93-3.05 (2H, m), 3.43-3.51 (3H, m), 3.94 (3H, s), 7.82-7.87 (2H, m), 7.98-8.05 (4H, m), 8.13-8.18 (2H, m).
参考例20-1
tertブチル 4-({4-[(1E)-3-アミノ-3-オキソ-1-プロぺニル]フェニル}スルホニル) ピペリジン-1-カルボキシラート
アクリルアミドを用いて、参考例18-1と同様にして表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CDCl3) δ1.43 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.91-2.06 (2H, m), 2.54-2.76 (2H, m), 3.05 (1H, tt, J=12.3, 3.6Hz), 4.12-4.33 (2H, m), 5.67 (2H, br s), 6.58 (1H, d, J=15.9Hz), 7.64-7.71 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=15.9Hz), 7.83-7.89 (2H, m).
参考例20-2
4-({4-[(1E)-3-アミノ-3-オキソ-1-プロぺニル]フェニル}スルホニル) ピペリジントリフルオロ酢酸塩
参考例20-1で得られた化合物(502mg, 1.27mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にトリフルオロ酢酸(5mL)を加え、15時間攪拌した。溶媒を留去して得られる固体をジイソプロピルエーテルと酢酸エチルで洗浄し表題化合物(479mg, 92%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ1.82-1.98 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 3.00 (2H, dt, J=12.9, 3.3Hz), 3.45-3.59 (3H, m), 6.83 (1H, d, J=15.9Hz), 7.62 (1H, d, J=15.9Hz), 7.84-7.89 (2H, m), 7.92-7.97 (2H, m).
参考例21-1
tertブチル 4-{[4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)フェニル]スルホニル}ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例20-1で得られた化合物(895mg, 2.27mmol)のエタノール/酢酸エチル/テトラヒドロフラン(5mL/5mL/2mL)混合溶液に10%パラジウムカーボン(約２０mg)を加え水素気流下５日間攪拌した。。不溶物をセライトろ過しエーテルで洗浄した。ろ液を減圧留去して得られる無色固体を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物(499mg, 55%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.43 (9H, s), 1.50-1.69 (2H, m), 1.92-2.06 (2H, m), 2.55-2.74 (2H, m), 2.57 (2H, t, J=7.5Hz), 2.95-3.11 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=7.5Hz), 4.10-4.31 (2H, m), 5.22-5.46 (2H, m), 7.39-7.46 (2H, m), 7.74-7.81 (2H, m).
参考例21-2
4-{[4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)フェニル]スルホニル}ピペリジントリフルオロ酢酸塩
参考例21-1で得られた化合物を用いて、参考例20-2と同様にして表題化合物を合成した。収率92%。
1H NMR (CD3OD) δ1.79-1.96 (2H, m), 2.12-2.24 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=7.5Hz), 2.92-3.05 (2H, m), 3.04 (2H, t, J=7.5Hz), 3.41-3.54 (3H, m), 7.51-7.57 (2H, m), 7.79-8.04 (2H, m).
Reference Example 20-1
tertbutyl 4-({4-[(1E) -3-amino-3-oxo-1-propenyl] phenyl} sulfonyl) piperidine-1-carboxylate Reference Example 18- The title compound was synthesized in the same manner as in 1. Yield 100%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.43 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.91-2.06 (2H, m), 2.54-2.76 (2H, m), 3.05 (1H, tt, J = 12.3, 3.6Hz), 4.12-4.33 (2H, m), 5.67 (2H, br s), 6.58 (1H, d, J = 15.9Hz), 7.64-7.71 (2H, m), 7.68 (1H, d) , J = 15.9Hz), 7.83-7.89 (2H, m).
Reference Example 20-2
4-({4-[(1E) -3-amino-3-oxo-1-propenyl] phenyl} sulfonyl) piperidine trifluoroacetate The compound obtained in Reference Example 20-1 (502 mg , 1.27 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added with trifluoroacetic acid (5 mL) and stirred for 15 hours. The solid obtained by evaporating the solvent was washed with diisopropyl ether and ethyl acetate to obtain the title compound (479 mg, 92%).
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.82-1.98 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 3.00 (2H, dt, J = 12.9, 3.3Hz), 3.45-3.59 (3H, m) , 6.83 (1H, d, J = 15.9Hz), 7.62 (1H, d, J = 15.9Hz), 7.84-7.89 (2H, m), 7.92-7.97 (2H, m).
Reference Example 21-1
tertbutyl 4-{[4- (3-amino-3-oxopropyl) phenyl] sulfonyl} piperidine-1-carboxylate Ethanol of the compound obtained in Reference Example 20-1 (895 mg, 2.27 mmol) 10% palladium carbon (about 20 mg) was added to a mixed solution of 5% / 5mL / 2mL in ethyl acetate / ethyl acetate / tetrahydrofuran, and the mixture was stirred under a hydrogen stream for 5 days. . The insolubles were filtered through celite and washed with ether. The colorless solid obtained by evaporating the filtrate under reduced pressure was washed with ethyl acetate to obtain the title compound (499 mg, 55%).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.43 (9H, s), 1.50-1.69 (2H, m), 1.92-2.06 (2H, m), 2.55-2.74 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.95-3.11 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.10-4.31 (2H, m), 5.22-5.46 (2H, m), 7.39-7.46 (2H, m), 7.74-7.81 (2H, m).
Reference Example 21-2
4-{[4- (3-amino-3-oxopropyl) phenyl] sulfonyl} piperidine trifluoroacetate As in Reference Example 20-2, using the compound obtained in Reference Example 21-1. To synthesize the title compound. Yield 92%.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.79-1.96 (2H, m), 2.12-2.24 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.92-3.05 (2H, m), 3.04 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.41-3.54 (3H, m), 7.51-7.57 (2H, m), 7.79-8.04 (2H, m).
参考例22-1
tertブチル 4-({4-[(E)-2-シアノエテニル]フェニル}スルホニル) ピペリジン-1-カルボキシラート
アクリロニトリルを用いて、参考例18-1と同様にして表題化合物を合成した。収率54%。
1H NMR (CDCl3) δ1.43 (9H, s), 1.52-1.69 (2H, m), 1.91-2.04 (2H, m), 2.54-2.75 (2H, m), 3.05 (1H, tt, J=11.7, 3.6Hz), 4.14-4.33 (2H, m), 6.04 (1H, d, J=16.5Hz), 7.45 (1H, d, J=16.5Hz), 7.62-7.67 (2H, m), 7.88-7.93 (2H, m).
参考例22-2
4-({4-[(E)-2-シアノエテニル]フェニル}スルホニル) ピペリジントリフルオロ酢酸塩
参考例22-1で得られた化合物を用いて、参考例20-2と同様にして表題化合物を合成した。収率95%。
1H NMR (CD3OD) δ1.82-1.99 (2H, m), 2.13-2.26 (2H, m), 3.00 (2H, dt, J=12.9, 3.0Hz), 3.44-3.61 (3H, m), 6.46 (1H, d, J=16.8Hz), 7.64 (1H, d, J=16.8Hz), 7.84-7.98 (4H, m).
参考例23-1
tertブチル 4-(3-ニトロベンジリデン)ピペリジン-1-カルボキシラート
臭化3-ニトロベンジル(9.98g, 46.2mmol)と亜リン酸トリエチル(9.6mL)のアセトニトリル(50mL)溶液を4時間加熱還流した。溶媒を留去後、N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)、1-tertブチルオキシカルボニル-4-ピペリドン(10.1g, 50.8mmol)とtertブトキシカリウム(7.24g, 64.7mmol)を氷冷下加え、室温にて15時間攪拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルとメタノールを加え、不要物をろ過した。ろ液を濃縮後酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で2回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/5)で精製し表題化合物(7.56g, 51%)を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.48 (9H, s), 2.32-2.50 (4H, m), 3.37-3.59 (4H, m), 6.39 (1H, br s), 7.44-7.54 (2H, m), 8.02-8.10 (2H, m).
参考例23-2
tertブチル 4-(3-アミノベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例23-1で得られた化合物を用いて、参考例21-1と同様にして表題化合物を合成した。収率89%。
1H NMR (CDCl3) δ1.09-1.25 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.77 (3H, m), 2.43 (2H, d, J=7.0Hz), 2.53-2.74 (2H, m), 3.62 (2H, br s), 3.94-4.17 (2H, m), 6.45-6.58 (3H, m), 7.06 (1H, t, J=7.6Hz).
参考例23-3
tertブチル 4-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例23-2で得られた化合物(2.23g, 7.69mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.627mL, 8.07mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液にトリエチルアミン(1.08mL, 7.69mmol)を氷冷下滴下し、同温にて15分、室温にて20分攪拌した。氷冷下0.1N塩酸(50mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/2)で精製し表題化合物(2.62g, 93%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.06-1.24 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.55-1.75 (3H, m), 2.53 (2H, d, J=6.9Hz), 2.55-2.71 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.95-4.20 (2H, m), 6.63 (1H, br s), 6.95-7.08 (3H, m), 7.24-7.30 (1H, m).
参考例23-4
N-[3-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル]メタンスルホンアミド塩酸塩
参考例23-3で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率94%。
1H NMR (CD3OD) δ1.30-1.56 (2H, m), 1.78-2.02 (3H, m), 2.61 (2H, d, J=6.6Hz), 2.84-3.04 (3H, m), 2.94 (3H, s), 3.28-3.43 (2H, m), 6.95-7.13 (3H, m), 7.27 (1H, t, J=7.6Hz).
Reference Example 22-1
tertbutyl 4-({4-[(E) -2-cyanoethenyl] phenyl} sulfonyl) piperidine-1-carboxylate Using acrylonitrile, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 18-1. . Yield 54%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.43 (9H, s), 1.52-1.69 (2H, m), 1.91-2.04 (2H, m), 2.54-2.75 (2H, m), 3.05 (1H, tt, J = 11.7, 3.6Hz), 4.14-4.33 (2H, m), 6.04 (1H, d, J = 16.5Hz), 7.45 (1H, d, J = 16.5Hz), 7.62-7.67 (2H, m), 7.88 -7.93 (2H, m).
Reference Example 22-2
4-({4-[(E) -2-cyanoethenyl] phenyl} sulfonyl) piperidine trifluoroacetate The compound obtained in Reference Example 22-1 was used in the same manner as in Reference Example 20-2. To synthesize the title compound. 95% yield.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.82-1.99 (2H, m), 2.13-2.26 (2H, m), 3.00 (2H, dt, J = 12.9, 3.0Hz), 3.44-3.61 (3H, m) , 6.46 (1H, d, J = 16.8Hz), 7.64 (1H, d, J = 16.8Hz), 7.84-7.98 (4H, m).
Reference Example 23-1
tertbutyl 4- (3-nitrobenzylidene) piperidine-1-carboxylateA solution of 3-nitrobenzyl bromide (9.98 g, 46.2 mmol) and triethyl phosphite (9.6 mL) in acetonitrile (50 mL) was added. Heated to reflux for hours. After evaporating the solvent, N, N-dimethylformamide (50 mL), 1-tertbutyloxycarbonyl-4-piperidone (10.1 g, 50.8 mmol) and potassium tert-butoxide (7.24 g, 64.7 mmol) were added under ice cooling, The mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After evaporating the solvent, ethyl acetate and methanol were added, and unnecessary substances were filtered. The filtrate was concentrated, dissolved in ethyl acetate, and washed twice with a saturated saline solution. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/5) to obtain the title compound (7.56 g, 51%) as a yellow solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.48 (9H, s), 2.32-2.50 (4H, m), 3.37-3.59 (4H, m), 6.39 (1H, br s), 7.44-7.54 (2H, m) , 8.02-8.10 (2H, m).
Reference Example 23-2
tertbutyl 4- (3-aminobenzyl) piperidine-1-carboxylate Using the compound obtained in Reference Example 23-1, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 21-1. 89% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.09-1.25 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.77 (3H, m), 2.43 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.53-2.74 ( 2H, m), 3.62 (2H, br s), 3.94-4.17 (2H, m), 6.45-6.58 (3H, m), 7.06 (1H, t, J = 7.6Hz).
Reference Example 23-3
tertbutyl 4- {3-[(methylsulfonyl) amino] benzyl} piperidine-1-carboxylate The compound (2.23 g, 7.69 mmol) obtained in Reference Example 23-2 and methanesulfonyl chloride (0.627 mL) , 8.07 mmol) in a solution of tetrahydrofuran (40 mL) was added dropwise with triethylamine (1.08 mL, 7.69 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes and at room temperature for 20 minutes. Under ice cooling, 0.1N hydrochloric acid (50 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/2) to give the title compound (2.62 g, 93%). Obtained as a colorless amorphous.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.06-1.24 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.55-1.75 (3H, m), 2.53 (2H, d, J = 6.9Hz), 2.55-2.71 ( 2H, m), 3.02 (3H, s), 3.95-4.20 (2H, m), 6.63 (1H, br s), 6.95-7.08 (3H, m), 7.24-7.30 (1H, m).
Reference Example 23-4
N- [3- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] methanesulfonamide hydrochloride The title compound is synthesized in the same manner as in Reference Example 1-4, using the compound obtained in Reference Example 23-3. did. 94% yield.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.30-1.56 (2H, m), 1.78-2.02 (3H, m), 2.61 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.84-3.04 (3H, m), 2.94 (3H, s), 3.28-3.43 (2H, m), 6.95-7.13 (3H, m), 7.27 (1H, t, J = 7.6Hz).
参考例24-1
1-[(4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}フェニル)スルホニル]ピペリジン-4-オール
4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ベンゼンスルホニルクロリド(1.70g, 4.59mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に4-ヒドロキシピペリジン(0.696mL, 6.89mmol)とトリエチルアミン（1.16mL, 8.26mmol）を加え30分攪拌した。反応液に水(40mL)を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝5/1)で精製し表題化合物(1.85g, 93%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.19-1.35 (2H, m), 1.42 (1H, d, J=3.6Hz), 1.57-2.00 (7H, m), 2.60-2.78 (3H, m), 2.87-2.98 (2H, m), 3.01-3.13 (1H, m), 3.24-3.35 (2H, m), 3.73-3.86 (1H, m), 3.93-4.06 (1H, m), 4.48-4.60 (1H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.67-7.76 (2H, m).
参考例24-2
1-{[4-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル]スルホニル}ピペリジン-4-オール
参考例24-1で得られた化合物(5.40g, 12.4mmol)のメタノール(50mL)溶液に1M炭酸カリウム溶液(20mL)を加え２時間攪拌した。飽和食塩水(20mL)を加えメタノールを留去後水層をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去して表題化合物(3.80g, 90%)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.04-1.28 (2H, m), 1.53-1.80 (5H, m), 1.85-2.02 (2H, m), 2.46-2.65 (4H, m), 2.79-2.95 (2H, m), 2.97-3.12 (2H, m), 3.24-3.40 (2H, m), 3.69-3.83 (1H, m), 7.23-7.33 (2H, m), 7.62-7.71 (2H, m).
参考例25-1
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ベンゼンスルホニルアミド
2-アミノエタノールを用いて、参考例24-1と同様にして表題化合物を合成した。収率84%。
1H NMR (CDCl3) δ1.15-1.40 (2H, m), 1.50-2.00 (3H, m), 2.63-2.81 (1H, m), 2.65 (2H, d, J=7.0Hz), 2.903.18 (3H, m), 3.72 (2H, t, J=5.0Hz), 3.90-4.10 (1H, m), 4.45-4.60 (1H, m), 5.23 (1H, t, J=6.2Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.77-7.86 (2H, m).
参考例25-2
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゼンスルホニルアミド
参考例25-1で得られた化合物を用いて、参考例24-2と同様にして表題化合物を合成した。収率84%。
1H NMR (CDCl3) δ1.02-1.28 (2H, m), 1.50-1.76 (3H, m), 2.45-2.64 (4H, m), 2.90-3.30 (7H, m), 3.61-3.70 (2H, m), 7.20-7.33 (2H, m), 7.73-7.82 (2H, m).
Reference Example 24-1
1-[(4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} phenyl) sulfonyl] piperidin-4-ol
In a solution of 4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} benzenesulfonyl chloride (1.70 g, 4.59 mmol) in tetrahydrofuran (40 mL), 4-hydroxypiperidine (0.696 mL, 6.89 mmol) and triethylamine ( 1.16 mL, 8.26 mmol) and stirred for 30 minutes. Water (40 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 5/1) to give the title compound (1.85 g, 93%). Obtained as a colorless amorphous.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.19-1.35 (2H, m), 1.42 (1H, d, J = 3.6Hz), 1.57-2.00 (7H, m), 2.60-2.78 (3H, m), 2.87- 2.98 (2H, m), 3.01-3.13 (1H, m), 3.24-3.35 (2H, m), 3.73-3.86 (1H, m), 3.93-4.06 (1H, m), 4.48-4.60 (1H, m ), 7.26-7.32 (2H, m), 7.67-7.76 (2H, m).
Reference Example 24-2
1-{[4- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] sulfonyl} piperidin-4-ol To a solution of the compound (5.40 g, 12.4 mmol) obtained in Reference Example 24-1 in methanol (50 mL) A 1 M potassium carbonate solution (20 mL) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. Saturated saline (20 mL) was added, methanol was distilled off, and the aqueous layer was extracted four times with dichloromethane. The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to give the title compound (3.80 g, 90%) as a colorless solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.04-1.28 (2H, m), 1.53-1.80 (5H, m), 1.85-2.02 (2H, m), 2.46-2.65 (4H, m), 2.79-2.95 (2H , m), 2.97-3.12 (2H, m), 3.24-3.40 (2H, m), 3.69-3.83 (1H, m), 7.23-7.33 (2H, m), 7.62-7.71 (2H, m).
Reference Example 25-1
N- (2-hydroxyethyl) -4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} benzenesulfonylamide
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 24-1 using 2-aminoethanol. Yield 84%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.15-1.40 (2H, m), 1.50-2.00 (3H, m), 2.63-2.81 (1H, m), 2.65 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.903. 18 (3H, m), 3.72 (2H, t, J = 5.0Hz), 3.90-4.10 (1H, m), 4.45-4.60 (1H, m), 5.23 (1H, t, J = 6.2Hz), 7.25 -7.35 (2H, m), 7.77-7.86 (2H, m).
Reference Example 25-2
N- (2-hydroxyethyl) -4- (piperidin-4-ylmethyl) benzenesulfonylamide Using the compound obtained in Reference Example 25-1, the title compound in the same manner as in Reference Example 24-2 Was synthesized. Yield 84%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.02-1.28 (2H, m), 1.50-1.76 (3H, m), 2.45-2.64 (4H, m), 2.90-3.30 (7H, m), 3.61-3.70 (2H , m), 7.20-7.33 (2H, m), 7.73-7.82 (2H, m).
参考例26-1
1-(4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}フェニル)エタノン
4-ベンジル-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン(13.56g, 50.0mmol)と塩化アセチル(4.62mL, 65.0mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に氷冷撹拌下、塩化アルミニウム(16.67g, 125mmol)を加えて氷冷下、3時間撹拌した。反応混合物を氷水(150g)に注ぎ30分間撹拌後、ジクロロメタン(150, 50mL)で抽出した。有機層を飽和重曹水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル250g, ヘキサン/酢酸エチル=9/1→3/2)で精製して表題化合物(14.92g, 47.6mmol, 収率95%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.4 (2H, m), 1.65-2.05 (3H, m), 2.60 (3H, s), 2.63 (2H, d, J=7.0Hz), 2.6-2.8 (1H, m), 2.95-3.15 (1H, m), 3.9-4.1 (1H, m), 4.45-4.65 (1H, m), 7.24 (2H, d, J=8.4Hz), 7.90 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例26-2
1-[4-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル]エタノン
参考例26-1で得られた化合物(7.83g, 25.0mmol)のメタノール(100mL)溶液に炭酸カリウム(10.37g, 75.0mmol)の水溶液(50mL)を加えて室温で3日間撹拌した。有機溶媒を減圧留去後、水(30mL)を加えてジクロロメタン(80mL, 40mL×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮して表題化合物(6.15g)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.05-1.3 (2H, m), 1.5-1.85 (3H, m), 2.4-2.65 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.59 (2H, d, J=6.6Hz), 2.95-3.15 (2H, m), 7.24 (2H, d, J=8.4Hz), 7.88 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例27-1
シス 2,6-ジメチル-4-[(4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}フェニル)スルホニル]モルホリン
シス2,6-ジメチルモルホリンを用いて、参考例24-1と同様にして表題化合物を合成した。収率86%。
1H NMR (CDCl3) δ1.15 (6H, d, J=6.2Hz), 1.15-1.40 (2H, m), 1.68-2.02 (5H, m), 2.59-2.81 (1H, m), 2.65 (2H, d, J=7.0Hz), 2.97-3.16 (1H, m), 3.51-3.81 (4H, m), 3.92-4.11 (1H, m), 4.45-4.63 (1H, m), 7.27-7.36 (2H, m), 7.64-7.72 (2H, m).
参考例27-2
シス 2,6-ジメチル-4-{[4-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル]スルホニル}モルホリン
参考例27-1で得られた化合物を用いて、参考例24-2と同様にして表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CDCl3) δ1.10-1.25 (2H, m), 1.15 (6H, d, J=6.3Hz), 1.56-1.74 (3H, m), 1.95 (2H, dd, J=11.7, 10.5Hz), 2.51-2.63 (2H, m), 2.61 (2H, d, J=6.9Hz), 3.02-3.11 (2H, m), 3.53-3.60 (2H, m), 3.66-3.78 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.63-7.67 (2H, m).
Reference Example 26-1
1- (4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} phenyl) ethanone 4-benzyl-1- (trifluoroacetyl) piperidine (13.56 g, 50.0 mmol) and acetyl chloride (4.62 mL , 65.0 mmol) in dichloromethane (150 mL) was added with aluminum chloride (16.67 g, 125 mmol) under ice cooling and stirring, and the mixture was stirred under ice cooling for 3 hours. The reaction mixture was poured into ice water (150 g), stirred for 30 minutes, and extracted with dichloromethane (150, 50 mL). The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 mL) and saturated saline (50 mL), and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel 250 g, hexane / ethyl acetate = 9/1 → 3/2) to give the title compound (14.92 g, 47.6 mmol, yield 95%) as a pale-yellow oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-1.4 (2H, m), 1.65-2.05 (3H, m), 2.60 (3H, s), 2.63 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.6-2.8 (1H , m), 2.95-3.15 (1H, m), 3.9-4.1 (1H, m), 4.45-4.65 (1H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.4Hz).
Reference Example 26-2
1- [4- (Piperidin-4-ylmethyl) phenyl] ethanone An aqueous solution of potassium carbonate (10.37 g, 75.0 mmol) in a solution of the compound obtained in Reference Example 26-1 (7.83 g, 25.0 mmol) in methanol (100 mL) (50 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. After evaporating the organic solvent under reduced pressure, water (30 mL) was added, and the mixture was extracted with dichloromethane (80 mL, 40 mL × 2). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (6.15 g).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.05-1.3 (2H, m), 1.5-1.85 (3H, m), 2.4-2.65 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.59 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.95-3.15 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.4Hz).
Reference Example 27-1
Cis 2,6-dimethyl-4-[(4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} phenyl) sulfonyl] morpholine Using cis 2,6-dimethyl morpholine, The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 24-1. 86% yield.
1 H NMR (CDCl 3) δ1.15 (6H, d, J = 6.2Hz), 1.15-1.40 (2H, m), 1.68-2.02 (5H, m), 2.59-2.81 (1H, m), 2.65 ( 2H, d, J = 7.0Hz), 2.97-3.16 (1H, m), 3.51-3.81 (4H, m), 3.92-4.11 (1H, m), 4.45-4.63 (1H, m), 7.27-7.36 ( 2H, m), 7.64-7.72 (2H, m).
Reference Example 27-2
Cis 2,6-dimethyl-4-{[4- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] sulfonyl} morpholine Same as Reference Example 24-2 using the compound obtained in Reference Example 27-1. To synthesize the title compound. Yield 100%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.10-1.25 (2H, m), 1.15 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.56-1.74 (3H, m), 1.95 (2H, dd, J = 11.7, 10.5 Hz), 2.51-2.63 (2H, m), 2.61 (2H, d, J = 6.9Hz), 3.02-3.11 (2H, m), 3.53-3.60 (2H, m), 3.66-3.78 (2H, m) , 7.29-7.34 (2H, m), 7.63-7.67 (2H, m).
参考例28-1
8-[(4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}フェニル)スルホニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ{4.5}デカン
1,4-ジオキサ-8-アザスピロ{4.5}デカンを用いて、参考例24-1と同様にして表題化合物を合成した。収率83%。
1H NMR (CDCl3) δ1.14-1.39 (2H, m), 1.69-2.00 (7H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 2.64 (2H, d, J=7.0Hz), 2.99-3.23 (5H, m), 3.91 (4H, s), 3.93-4.09 (1H, m), 4.48-4.62 (1H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.65-7.73 (2H, m).
参考例28-2
8-{[4-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル]スルホニル}-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ{4.5}デカン
参考例28-1で得られた化合物を用いて、参考例24-2と同様にして表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CDCl3) δ1.05-1.30 (2H, m), 1.54-1.84 (7H, m), 2.46-2.65 (2H, m), 2.59 (2H, d, J=6.6Hz), 2.99-3.22 (6H, m), 3.90 (4H, s), 7.25-7.32 (2H, m), 7.63-7.70 (2H, m).
参考例29-1
2-メチル-2-(4-メチルフェニル)プロパン酸エチル
60%水素化ナトリウム(16.83g, 421mmol)のテトラヒドロフラン(400mL)懸濁液に室温撹拌下、(4-メチルフェニル)酢酸エチル(25.00g, 140mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を滴下した。続いてヨウ化メチル(21.0mL, 337mmol)を滴下し、室温で18時間撹拌した。1N塩酸(500mL)に氷冷撹拌下、反応混合物を注いだ後、酢酸エチル(500mL)を加え有機層を分取した。有機層を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液(150mL×2)、飽和重曹水(150mL×2)、飽和食塩水(150mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留(108-110℃/3.5torr)で精製して表題化合物(22.64g, 110mmol, 収率78%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (3H, t, J=7.2Hz), 1.56 (6H, s), 2.32 (3H, s), 4.11 (2H, q, J=7.2Hz), 7.13 (2H, d, J=8.0Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0Hz).
参考例29-2
2-[4-(ブロモメチル)フェニル]-2-メチルプロパン酸エチル
参考例29-1で得られた化合物(18.38g, 89.1mmol)、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(15.29g, 53.5mmol)、酢酸エチル(220mL)の混合物に2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(293mg)を加えて加熱還流下(外温100℃)、6時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、飽和重曹水(200mL, 50mL×2)、飽和食塩水(50mL)で洗浄、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル500g, ヘキサン/酢酸エチル=1/0→19/1)で精製して表題化合物(25.15g, 88.2mmol, 収率99%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.19 (3H, t, J=7.2Hz), 1.56 (6H, s), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 4.48 (2H, s), 7.2-7.5 (4H, m).
参考例29-3
2-{4-[(ジエトキシホスホリル)メチル]フェニル}-2-メチルプロパン酸エチル
参考例29-2で得られた化合物(30.00g, 105mmol)と亜リン酸トリエチル(21.6mL)の混合物を140℃で15時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル500g, ヘキサン/酢酸エチル=1/1→0/1)で精製して表題化合物(30.50g, 89.1mmol, 収率85%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.3 (9H, m), 1.55 (6H, s), 3.12 (2H, d, J=21.6Hz), 3.9-4.2 (6H, m), 7.2-7.35 (4H, m).
参考例29-4
2-{4-[(1-ベンジルピペリジン-4-イリデン)メチル]フェニル}-2-メチルプロパン酸エチル
1-ベンジル-4-ピペリドン(1.29g, 6.82mmol)と参考例29-3で得られた化合物(2.34g, 6.83mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(7mL)溶液に氷冷撹拌下、カリウムt-ブトキシド(1.07g)を加え、室温で1時間撹拌した。氷冷撹拌下、水(35mL)を加え酢酸エチル(35mL, 20mL×2)で抽出した。有機層を水(10mL×2)、飽和食塩水(10mL)で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル80g, ヘキサン/酢酸エチル=9/1→2/1)で精製して表題化合物(1.18g, 3.13mmol, 収率46%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (3H, t, J=7.2Hz), 1.56 (6H, s), 2.3-2.6 (8H, m), 3.52 (2H, s), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 6.23 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=8.6Hz), 7.2-7.4 (7H, m).
参考例29-5
2-メチル-2-[4-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル]プロパン酸エチル
参考例29-4で得られた化合物(1166mg, 3.09mmol)のエタノール(15mL)溶液に20%水酸化パラジウム炭素(50%含水品, 466mg)を加えて50℃で18時間水素添加を行った。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して表題化合物(878mg, 3.03mmol, 収率98%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.0-1.3 (2H, m), 1.19 (3H, t, J=7.2Hz), 1.5-1.75 (3H, m), 1.56 (6H, s), 2.45-2.65 (2H, m), 2.50 (2H, d, J=6.6Hz), 2.95-3.15 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 7.09 (2H, d, J=8.4Hz), 7.24 (2H, d, J=8.4Hz).
Reference Example 28-1
8-[(4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} phenyl) sulfonyl] -1,4-dioxa-8-azaspiro {4.5} decane
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 24-1 using 1,4-dioxa-8-azaspiro {4.5} decane. 83% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.14-1.39 (2H, m), 1.69-2.00 (7H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 2.64 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.99- 3.23 (5H, m), 3.91 (4H, s), 3.93-4.09 (1H, m), 4.48-4.62 (1H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.65-7.73 (2H, m).
Reference Example 28-2
8-{[4- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] sulfonyl} -1,4-dioxa-8-azaspiro {4.5} decane Using the compound obtained in Reference Example 28-1, reference was made. The title compound was synthesized in the same manner as in Example 24-2. Yield 100%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.05-1.30 (2H, m), 1.54-1.84 (7H, m), 2.46-2.65 (2H, m), 2.59 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.99- 3.22 (6H, m), 3.90 (4H, s), 7.25-7.32 (2H, m), 7.63-7.70 (2H, m).
Reference Example 29-1
2-Methyl-2- (4-methylphenyl) propanoate 60% sodium hydride (16.83 g, 421 mmol) in tetrahydrofuran (400 mL) suspension at room temperature under stirring, (4-methylphenyl) ethyl acetate (25.00 g , 140 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL) was added dropwise. Subsequently, methyl iodide (21.0 mL, 337 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid (500 mL) under ice-cooling and stirring, ethyl acetate (500 mL) was added, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with a 5% aqueous sodium thiosulfate solution (150 mL × 2), a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (150 mL × 2), and a saturated saline solution (150 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by distillation under reduced pressure (108-110 ° C / 3.5 torr) to give the title compound (22.64 g, 110 mmol, yield 78%) as a pale-yellow oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 (6H, s), 2.32 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0Hz).
Reference Example 29-2
Ethyl 2- [4- (bromomethyl) phenyl] -2-methylpropanoate The compound obtained in Reference Example 29-1 (18.38 g, 89.1 mmol), 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin (15.29 g , 53.5 mmol) and 2,2′-azobisisobutyronitrile (293 mg) were added to a mixture of ethyl acetate (220 mL), and the mixture was stirred under reflux with heating (external temperature 100 ° C.) for 6 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, it was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (200 mL, 50 mL × 2) and saturated brine (50 mL), and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel 500 g, hexane / ethyl acetate = 1/0 → 19/1) to give the title compound (25.15 g, 88.2 mmol, yield 99%) as a pale-yellow oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 (6H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, s), 7.2-7.5 ( 4H, m).
Reference Example 29-3
Ethyl 2- {4-[(diethoxyphosphoryl) methyl] phenyl} -2-methylpropanoate A mixture of the compound obtained in Reference Example 29-2 (30.00 g, 105 mmol) and triethyl phosphite (21.6 mL) was prepared. Stirred at 140 ° C. for 15 hours. The reaction mixture was purified by column chromatography (silica gel 500 g, hexane / ethyl acetate = 1/1 → 0/1) to give the title compound (30.50 g, 89.1 mmol, yield 85%) as a pale yellow oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-1.3 (9H, m), 1.55 (6H, s), 3.12 (2H, d, J = 21.6Hz), 3.9-4.2 (6H, m), 7.2-7.35 (4H , m).
Reference Example 29-4
Ethyl 2- {4-[(1-benzylpiperidin-4-ylidene) methyl] phenyl} -2-methylpropanoate obtained in Reference Example 29-3 with 1-benzyl-4-piperidone (1.29 g, 6.82 mmol) To a solution of the compound (2.34 g, 6.83 mmol) in N, N-dimethylformamide (7 mL) was added potassium t-butoxide (1.07 g) under ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Under ice cooling and stirring, water (35 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (35 mL, 20 mL × 2). The organic layer was washed with water (10 mL × 2) and saturated saline (10 mL), and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel 80 g, hexane / ethyl acetate = 9/1 → 2/1) to give the title compound (1.18 g, 3.13 mmol, yield 46%).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 (6H, s), 2.3-2.6 (8H, m), 3.52 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.23 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.2-7.4 (7H, m).
Reference Example 29-5
Ethyl 2-methyl-2- [4- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] propanoate 20% palladium hydroxide carbon on a solution of the compound (1166 mg, 3.09 mmol) obtained in Reference Example 29-4 in ethanol (15 mL) (50% hydrous product, 466 mg) and hydrogenated at 50 ° C. for 18 hours. The catalyst was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (878 mg, 3.03 mmol, yield 98%) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.0-1.3 (2H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.5-1.75 (3H, m), 1.56 (6H, s), 2.45-2.65 (2H , m), 2.50 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.95-3.15 (2H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4Hz).
参考例30-1
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ベンゼンスルホニルアミド
2-メチルアミノエタノールを用いて、参考例24-1と同様にして表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CDCl3) δ1.19-1.36 (2H, m), 1.70-1.96 (3H, m), 2.62-2.78 (3H, m), 2.85 (3H, s), 3.00-3.14 (1H, m), 3.18 (2H, t, J=5.1Hz), 3.78 (2H, t, J=5.1Hz), 3.95-4.06 (1H, m), 4.48-4.59 (1H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.72-7.77 (2H, m).
参考例30-2
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-4-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゼンスルホニルアミド
参考例30-1で得られた化合物を用いて、参考例24-2と同様にして表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CDCl3) δ1.05-1.30 (2H, m), 1.52-1.90 (3H, m), 2.48-2.65 (4H, m), 2.84 (3H, s), 3.00-3.12 (2H, m), 3.17 (2H, t, J=5.2Hz), 3.77 (2H, t, J=5.2Hz), 7.26-7.35 (2H, m), 7.67-7.75 (2H, m).
Reference Example 30-1
N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} benzenesulfonylamide
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 24-1 using 2-methylaminoethanol. Yield 100%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.19-1.36 (2H, m), 1.70-1.96 (3H, m), 2.62-2.78 (3H, m), 2.85 (3H, s), 3.00-3.14 (1H, m ), 3.18 (2H, t, J = 5.1Hz), 3.78 (2H, t, J = 5.1Hz), 3.95-4.06 (1H, m), 4.48-4.59 (1H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.72-7.77 (2H, m).
Reference Example 30-2
N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-4- (piperidin-4-ylmethyl) benzenesulfonylamide Using the compound obtained in Reference Example 30-1, similar to Reference Example 24-2 To synthesize the title compound. Yield 100%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.05-1.30 (2H, m), 1.52-1.90 (3H, m), 2.48-2.65 (4H, m), 2.84 (3H, s), 3.00-3.12 (2H, m ), 3.17 (2H, t, J = 5.2Hz), 3.77 (2H, t, J = 5.2Hz), 7.26-7.35 (2H, m), 7.67-7.75 (2H, m).
参考例31-1
2-{4-[(1-ベンジルピペリジン-4-イリデン)メチル]フェニル}-2-メチルプロパン酸
参考例29-4で得られた化合物(14.72g, 39.0mmol)のエタノール(120mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(120mL)を加えて80℃で20時間撹拌した。反応混合物に氷冷撹拌下、2N塩酸(120mL)を加えた後、有機溶媒を減圧留去し、ジクロロメタン(300mL, 150mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残留物にアセトンを加え沈殿物を濾取、減圧乾燥して表題化合物(10.80g, 30.9mmol, 収率79%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.59 (6H, s), 2.3-2.75 (8H, m), 3.77 (2H, s), 6.20 (1H, s), 7.05 (2H, d, J=8.4Hz), 7.31 (5H, s), 7.38 (2H, d, J=8.4Hz), 8.17 (1H, br s, CO2H).
参考例31-2
2-{4-[(1-ベンジルピペリジン-4-イリデン)メチル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド
参考例31-1で得られた化合物(1747mg, 5.00mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(676mg, 5.00mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に氷冷撹拌下、塩化アンモニウム(401mg, 7.50mmol)、トリエチルアミン(1.045mL, 7.50mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1438mg, 7.50mmol)を順に加えて室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、重曹水を加えて酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1/1)混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え沈殿物を濾取、減圧乾燥して表題化合物(1520mg, 4.36mmol, 収率87%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.58 (6H, s), 2.3-2.6 (8H, m), 3.53 (2H, s), 5.19 (1H, br s), 5.29 (1H, br s), 6.24 (1H, s), 7.19 (2H, d, J=8.0Hz), 7.2-7.4 (7H, m).
参考例31-3
2-メチル-2-[4-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル]プロパンアミド
参考例31-2で得られた化合物(1394mg, 4.00mmol)のメタノール(30mL)-テトラヒドロフラン(30mL)溶液に20%水酸化パラジウム炭素(50%含水品, 558mg)を加えて50℃で20時間水素添加を行った。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え沈殿物を濾取、減圧乾燥して表題化合物(962mg, 3.69mmol, 収率92%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.0-1.3 (2H, m), 1.45-1.8 (3H, m), 1.58 (6H, s), 2.4-2.65 (2H, m), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.95-3.15 (2H, m), 5.19 (1H, br s), 5.34 (1H, br s), 7.13 (2H, d, J=8.4Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例32-1
N-(3-メトキシプロピル)-4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ベンゼンスルホニルアミド
3-メトキシプロピルアミンを用いて、参考例24-1と同様にして表題化合物を合成した。収率95%。
1H NMR (CDCl3) δ1.19-1.36 (2H, m), 1.68-1.95 (5H, m), 2.64 (2H, d, J=6.6Hz), 2.64-2.77 (1H, m), 3.05-3.13 (3H, m), 3.30 (3H, s), 3.42 (2H, t, J=5.7Hz), 3.94-4.06 (1H, m), 4.49-4.59 (1H, m), 5.10 (1H, t, J=5.7Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 7.77-7.82 (2H, m).
参考例32-2
N-(3-メトキシプロピル)-4-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゼンスルホニルアミド
参考例32-1で得られた化合物を用いて、参考例24-2と同様にして表題化合物を合成した。収率97%。
1H NMR (CDCl3) δ1.08-1.28 (2H, m), 1.50-1.78 (5H, m), 2.49-2.63 (4H, m), 3.01-3.13 (3H, m), 3.29 (3H, s), 3.41 (2H, t, J=5.4Hz), 4.95-5.10 (1H, m), 7.24-7.34 (2H, m), 7.63-7.80 (2H, m).
Reference Example 31-1
2- {4-[(1-benzylpiperidine-4-ylidene) methyl] phenyl} -2-methylpropanoic acid To a solution of the compound (14.72 g, 39.0 mmol) obtained in Reference Example 29-4 in ethanol (120 mL) A 2N aqueous sodium hydroxide solution (120 mL) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 20 hours. After 2N hydrochloric acid (120 mL) was added to the reaction mixture under ice-cooling and stirring, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was extracted with dichloromethane (300 mL, 150 mL × 3). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Acetone was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (10.80 g, 30.9 mmol, yield 79%) as a white solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.59 (6H, s), 2.3-2.75 (8H, m), 3.77 (2H, s), 6.20 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.31 (5H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.17 (1H, br s, CO 2 H).
Reference Example 31-2
2- {4-[(1-benzylpiperidin-4-ylidene) methyl] phenyl} -2-methylpropanamide The compound obtained in Reference Example 31-1 (1747 mg, 5.00 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (676 mg , 5.00 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL) solution under ice-cooling and stirring, ammonium chloride (401 mg, 7.50 mmol), triethylamine (1.045 mL, 7.50 mmol), 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-Ethylcarbodiimide hydrochloride (1438 mg, 7.50 mmol) was added in that order, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, aqueous sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate-tetrahydrofuran (1/1). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (1520 mg, 4.36 mmol, yield 87%) as a white solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.58 (6H, s), 2.3-2.6 (8H, m), 3.53 (2H, s), 5.19 (1H, br s), 5.29 (1H, br s), 6.24 (1H , s), 7.19 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.2-7.4 (7H, m).
Reference Example 31-3
2-Methyl-2- [4- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] propanamide 20% in a solution of the compound obtained in Reference Example 31-2 (1394 mg, 4.00 mmol) in methanol (30 mL) -tetrahydrofuran (30 mL) Palladium hydroxide carbon (50% water content, 558 mg) was added, and hydrogenation was performed at 50 ° C. for 20 hours. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (962 mg, 3.69 mmol, yield 92%) as a white solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.0-1.3 (2H, m), 1.45-1.8 (3H, m), 1.58 (6H, s), 2.4-2.65 (2H, m), 2.51 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.95-3.15 (2H, m), 5.19 (1H, br s), 5.34 (1H, br s), 7.13 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4) Hz).
Reference Example 32-1
N- (3-methoxypropyl) -4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} benzenesulfonylamide
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 24-1 using 3-methoxypropylamine. 95% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.19-1.36 (2H, m), 1.68-1.95 (5H, m), 2.64 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.64-2.77 (1H, m), 3.05- 3.13 (3H, m), 3.30 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.94-4.06 (1H, m), 4.49-4.59 (1H, m), 5.10 (1H, t, J = 5.7Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 7.77-7.82 (2H, m).
Reference Example 32-2
N- (3-methoxypropyl) -4- (piperidin-4-ylmethyl) benzenesulfonylamide Using the compound obtained in Reference Example 32-1, the title compound in the same manner as in Reference Example 24-2 Was synthesized. 97% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.08-1.28 (2H, m), 1.50-1.78 (5H, m), 2.49-2.63 (4H, m), 3.01-3.13 (3H, m), 3.29 (3H, s ), 3.41 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.95-5.10 (1H, m), 7.24-7.34 (2H, m), 7.63-7.80 (2H, m).
参考例33-1
4-メトキシ-1-[(4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}フェニル)スルホニル]ピペリジン
4-メトキシピペリジンを用いて、参考例24-1と同様にして表題化合物を合成した。収率88%。
1H NMR (CDCl3) δ1.19-1.35 (2H, m), 1.67-1.95 (7H, m), 2.61-2.78 (3H, m), 2.96-3.20 (5H, m), 3.25-3.34 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.95-4.06 (1H, m), 4.49-4.60 (1H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.66-7.71 (2H, m).
参考例33-2
4-メトキシ-1-{[4-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル]スルホニル}ピペリジン
参考例33-1で得られた化合物を用いて、参考例24-2と同様にして表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CDCl3) δ1.06-1.31 (2H, m), 1.52-1.98 (7H, m), 2.47-2.64 (4H, m), 2.99-3.34 (7H, m), 3.26 (3H, s), 7.26-7.33 (2H, m), 7.62-7.70 (2H, m).
参考例34-1
N-(2-ヒドロキシプロピル)-4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ベンゼンスルホニルアミド
1-アミノ-2-プロパノールを用いて、参考例24-1と同様にして表題化合物を合成した。収率92%。
1H NMR (CDCl3) δ1.11-1.39 (2H, m), 1.18 (3H, d, J=6.2Hz), 1.68-1.95 (3H, m), 1.93 (1H, d, J=4.4Hz), 2.63-2.87 (2H, m), 2.65 (2H, d, J=7.0Hz), 2.98-3.16 (2H, m), 3.84-4.18 (3H, m), 4.45-4.62 (1H, m), 7.25-7.34 (2H, m), 7.76-7.84 (2H, m).
参考例34-2
N-(2-ヒドロキシプロピル)-4-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゼンスルホニルアミド
参考例34-1で得られた化合物を用いて、参考例24-2と同様にして表題化合物を合成した。収率79%。
1H NMR (CDCl3) δ1.02-1.30 (2H, m), 1.16 (3H, d, J=6.6Hz), 1.53-1.74 (3H, m), 2.45-2.84 (8H, m), 2.98-3.12 (3H, m), 3.80-3.98 (1H, m), 7.23-7.38 (2H, m), 7.72-7.82 (2H, m).
Reference Example 33-1
4-methoxy-1-[(4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} phenyl) sulfonyl] piperidine
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 24-1 using 4-methoxypiperidine. Yield 88%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.19-1.35 (2H, m), 1.67-1.95 (7H, m), 2.61-2.78 (3H, m), 2.96-3.20 (5H, m), 3.25-3.34 (1H , m), 3.26 (3H, s), 3.95-4.06 (1H, m), 4.49-4.60 (1H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.66-7.71 (2H, m).
Reference Example 33-2
4-methoxy-1-{[4- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] sulfonyl} piperidine The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 24-2 using the compound obtained in Reference Example 33-1. Compounds were synthesized. Yield 100%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.06-1.31 (2H, m), 1.52-1.98 (7H, m), 2.47-2.64 (4H, m), 2.99-3.34 (7H, m), 3.26 (3H, s ), 7.26-7.33 (2H, m), 7.62-7.70 (2H, m).
Reference Example 34-1
N- (2-hydroxypropyl) -4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} benzenesulfonylamide
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 24-1 using 1-amino-2-propanol. Yield 92%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.11-1.39 (2H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.68-1.95 (3H, m), 1.93 (1H, d, J = 4.4Hz) , 2.63-2.87 (2H, m), 2.65 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.98-3.16 (2H, m), 3.84-4.18 (3H, m), 4.45-4.62 (1H, m), 7.25 -7.34 (2H, m), 7.76-7.84 (2H, m).
Reference Example 34-2
N- (2-hydroxypropyl) -4- (piperidin-4-ylmethyl) benzenesulfonylamide Using the compound obtained in Reference Example 34-1, the title compound in the same manner as in Reference Example 24-2 Was synthesized. 79% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.02-1.30 (2H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.53-1.74 (3H, m), 2.45-2.84 (8H, m), 2.98- 3.12 (3H, m), 3.80-3.98 (1H, m), 7.23-7.38 (2H, m), 7.72-7.82 (2H, m).
参考例35-1
N-[(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ベンゼンスルホニルアミド
1-(アミノメチル)シクロヘキサノールを用いて、参考例24-1と同様にして表題化合物を合成した。収率80%。
1H NMR (CDCl3) δ1.19-1.62 (12H, m), 1.70-1.95 (3H, m), 1.97 (1H, s), 2.64 (2H, d, J=7.2Hz), 2.64-2.77 (1H, m), 2.91 (2H, d, J=6.3Hz), 3.00-3.13 (1H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 4.47-4.58 (1H, m), 5.15 (1H, t, J=6.3Hz), 7.25-7.32 (2H, m), 7.76-7.83 (2H, m).
参考例35-2
N-[(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-4-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゼンスルホニルアミド
参考例35-1で得られた化合物を用いて、参考例24-2と同様にして表題化合物を合成した。収率79%。
1H NMR (CDCl3) δ1.10-1.82 (15H, m), 2.48-2.62 (4H, m), 2.91 (2H, s), 3.01-3.09 (2H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.73-7.79 (2H, m).
Reference Example 35-1
N-[(1-hydroxycyclohexyl) methyl] -4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} benzenesulfonylamide
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 24-1 using 1- (aminomethyl) cyclohexanol. Yield 80%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.19-1.62 (12H, m), 1.70-1.95 (3H, m), 1.97 (1H, s), 2.64 (2H, d, J = 7.2Hz), 2.64-2.77 ( 1H, m), 2.91 (2H, d, J = 6.3Hz), 3.00-3.13 (1H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 4.47-4.58 (1H, m), 5.15 (1H, t, J = 6.3Hz), 7.25-7.32 (2H, m), 7.76-7.83 (2H, m).
Reference Example 35-2
N-[(1-hydroxycyclohexyl) methyl] -4- (piperidin-4-ylmethyl) benzenesulfonylamide Using the compound obtained in Reference Example 35-1, the same procedure as in Reference Example 24-2 was carried out. To synthesize the title compound. 79% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.10-1.82 (15H, m), 2.48-2.62 (4H, m), 2.91 (2H, s), 3.01-3.09 (2H, m), 7.26-7.32 (2H, m ), 7.73-7.79 (2H, m).
参考例36-1
1-[(4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}フェニル)スルホニル]ピロリジン-3-オール
3-ヒドロキシピロリジンを用いて、参考例24-1と同様にして表題化合物を合成した。収率75%。
1H NMR (CDCl3) δ1.17-1.36 (2H, m), 1.52-1.62 (1H, m), 1.66-2.00 (4H, m), 2.58-2.77 (3H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 3.20-3.52 (5H, m), 3.92-4.06 (1H, m), 4.35-4.44 (1H, m), 4.47-4.58 (1H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.74-7.82 (2H, m).
参考例36-2
1-{[4-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル]スルホニル}ピロリジン-3-オール
参考例36-1で得られた化合物を用いて、参考例24-2と同様にして表題化合物を合成した。収率79%。
1H NMR (CDCl3) δ1.10-1.30 (2H, m), 1.53-2.02 (5H, m), 2.50-2.63 (4H, m), 3.03-3.13 (2H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.34-3.48 (4H, m), 4.34-4.41 (1H, m), 7.21-7.34 (2H, m), 7.73-7.78 (2H, m).
Reference Example 36-1
1-[(4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} phenyl) sulfonyl] pyrrolidin-3-ol
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 24-1 using 3-hydroxypyrrolidine. 75% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.17-1.36 (2H, m), 1.52-1.62 (1H, m), 1.66-2.00 (4H, m), 2.58-2.77 (3H, m), 3.00-3.12 (1H , m), 3.20-3.52 (5H, m), 3.92-4.06 (1H, m), 4.35-4.44 (1H, m), 4.47-4.58 (1H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.74 -7.82 (2H, m).
Reference Example 36-2
1-{[4- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] sulfonyl} pyrrolidin-3-ol The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 24-2, using the compound obtained in Reference Example 36-1. Compounds were synthesized. 79% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.10-1.30 (2H, m), 1.53-2.02 (5H, m), 2.50-2.63 (4H, m), 3.03-3.13 (2H, m), 3.20-3.26 (1H , m), 3.34-3.48 (4H, m), 4.34-4.41 (1H, m), 7.21-7.34 (2H, m), 7.73-7.78 (2H, m).
参考例37-1
4-メチル-1-[(4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}フェニル)スルホニル]ピペリジン-4-オール
4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジンを用いて、参考例24-1と同様にして表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CDCl3) δ1.16-1.35 (2H, m), 1.25 (3H, s), 1.49-1.94 (7H, m), 2.60-2.78 (5H, m), 3.00-3.13 (1H, m), 3.46-3.59 (2H, m), 3.93-4.06 (1H, m), 4.49-4.60 (1H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.67-7.74 (2H, m).
参考例37-2
4-メチル-1-{[4-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル]スルホニル}ピペリジン-4-オール
参考例37-1で得られた化合物を用いて、参考例24-2と同様にして表題化合物を合成した。収率86%。
1H NMR (CDCl3) δ1.11-1.26 (2H, m), 1.24 (3H, s), 1.56-1.80 (7H, m), 2.50-2.62 (4H, m), 2.71 (2H, dt, J=11.7, 3.0Hz), 3.02-3.10 (2H, m), 3.46-3.56 (2H, m), 7.26-7.31 (2H, m), 7.64-7.70 (2, m).
Reference Example 37-1
4-methyl-1-[(4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} phenyl) sulfonyl] piperidin-4-ol
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 24-1 using 4-hydroxy-4-methylpiperidine. Yield 100%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.16-1.35 (2H, m), 1.25 (3H, s), 1.49-1.94 (7H, m), 2.60-2.78 (5H, m), 3.00-3.13 (1H, m ), 3.46-3.59 (2H, m), 3.93-4.06 (1H, m), 4.49-4.60 (1H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.67-7.74 (2H, m).
Reference Example 37-2
4-methyl-1-{[4- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] sulfonyl} piperidin-4-ol Using the compound obtained in Reference Example 37-1, Reference Example 24-2 was used. The title compound was synthesized in the same manner. 86% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.11-1.26 (2H, m), 1.24 (3H, s), 1.56-1.80 (7H, m), 2.50-2.62 (4H, m), 2.71 (2H, dt, J = 11.7, 3.0Hz), 3.02-3.10 (2H, m), 3.46-3.56 (2H, m), 7.26-7.31 (2H, m), 7.64-7.70 (2, m).
参考例38-1
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ベンゼンスルホニルアミド
2-アミノ-2-メチルプロパノールを用いて、参考例24-1と同様にして表題化合物を合成した。収率92%。
1H NMR (CDCl3) δ1.15 (6H, s), 1.15-1.35 (2H, m), 1.63-1.95 (3H, m), 2.29 (1H, t, J=6.3Hz), 2.56-2.77 (3H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 3.48 (2H, d, J=6.3Hz), 3.94-4.06 (1H, m), 4.46-4.59 (1H, m), 4.89 (1H, s), 7.24-7.32 (2H, m), 7.80-7.87 (2H, m).
参考例38-2
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-4-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゼンスルホニルアミド
参考例38-1で得られた化合物を用いて、参考例24-2と同様にして表題化合物を合成した。収率84%。
1H NMR (CDCl3) δ1.04-1.27 (2H, m), 1.14 (6H, s), 1.52-2.08 (5H, m), 2.46-2.64 (4H, m), 2.98-3.11 (2H, m), 3.46 (2H, s), 7.26-7.31 (2H, m), 7.77-7.85 (2H, m).
Reference Example 38-1
N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} benzenesulfonylamide
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 24-1 using 2-amino-2-methylpropanol. Yield 92%.
1 H NMR (CDCl 3) δ1.15 (6H, s), 1.15-1.35 (2H, m), 1.63-1.95 (3H, m), 2.29 (1H, t, J = 6.3Hz), 2.56-2.77 ( 3H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 3.48 (2H, d, J = 6.3Hz), 3.94-4.06 (1H, m), 4.46-4.59 (1H, m), 4.89 (1H, s) , 7.24-7.32 (2H, m), 7.80-7.87 (2H, m).
Reference Example 38-2
N- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -4- (piperidin-4-ylmethyl) benzenesulfonylamide Using the compound obtained in Reference Example 38-1, Reference Example 24-2 The title compound was synthesized as described above. Yield 84%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.04-1.27 (2H, m), 1.14 (6H, s), 1.52-2.08 (5H, m), 2.46-2.64 (4H, m), 2.98-3.11 (2H, m ), 3.46 (2H, s), 7.26-7.31 (2H, m), 7.77-7.85 (2H, m).
参考例39-1
N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)- 4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ベンゼンスルホニルアミド
2-エチルアミノエタノールを用いて、参考例24-1と同様にして表題化合物を合成した。収率97%。
1H NMR (CDCl3) δ1.11-1.38 (2H, m), 1.16 (3H, t, J=7.0Hz), 1.67-1.96 (3H, m), 2.21 (1H, t, J=5.4HZ), 2.26-2.80 (1H, m), 2.65 (2H, d, J=6.6Hz), 2.98-3.15 (1H, m), 3.23-3.36 (4H, m), 3.79 (2H, dt, J=5.4, 5.4Hz), 3.92-4.09 (1H, m), 4.47-4.62 (1H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.73-7.81 (2H, m).
参考例39-2
N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)- 4-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゼンスルホニルアミド
参考例39-1で得られた化合物を用いて、参考例24-2と同様にして表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CDCl3) δ1.09-1.25 (2H, m), 1.16 (3H, t, J=7.2Hz), 1.55-2.00 (4H, m), 2.49-2.62 (2H, m), 2.60 (2H, d, J=6.9Hz), 3.01-3.09 (2H, m), 3.23-3.33 (4H, m), 3.77 (2H, t, J=5.4Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 7.71-7.76 (2H, m).
Reference Example 39-1
N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) -4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} benzenesulfonylamide
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 24-1 using 2-ethylaminoethanol. 97% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.11-1.38 (2H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.67-1.96 (3H, m), 2.21 (1H, t, J = 5.4HZ) , 2.26-2.80 (1H, m), 2.65 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.98-3.15 (1H, m), 3.23-3.36 (4H, m), 3.79 (2H, dt, J = 5.4, 5.4Hz), 3.92-4.09 (1H, m), 4.47-4.62 (1H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.73-7.81 (2H, m).
Reference Example 39-2
N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) -4- (piperidin-4-ylmethyl) benzenesulfonylamide Using the compound obtained in Reference Example 39-1, similar to Reference Example 24-2 To synthesize the title compound. Yield 100%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.09-1.25 (2H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.55-2.00 (4H, m), 2.49-2.62 (2H, m), 2.60 ( 2H, d, J = 6.9Hz), 3.01-3.09 (2H, m), 3.23-3.33 (4H, m), 3.77 (2H, t, J = 5.4Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 7.71 -7.76 (2H, m).
参考例40-1
N-(2-ヒドロキシ-2,2-ジメチルエチル)-4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ベンゼンスルホニルアミド
アセトンシアノヒドリン(90%) (0.989mL, 9.75mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液にボランジメチルスルフィド錯体(1.20mL, 12.7mmol)を加え3.5時間加熱還流した。室温に冷却後メタノール(15mL)を加え5分攪拌後、溶媒を留去して１-アミノ-2-メチル-2-プロパノールを合成した。テトラヒドロフラン(15mL)溶液に溶解し、4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ベンゼンスルホニルクロリド(720mg, 1.95mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に滴下後、トリエチルアミン(1.40mL, 9.75mmol)を加えた。2時間攪拌後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝3/1)で精製し表題化合物(739mg, 90%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.18-1.34 (2H, m), 1.25 (6H, s), 1.70-1.95 (3H, m), 2.64-2.77 (1H, m), 2.65 (2H, d, J=7.2Hz), 2.90 (2H, d, J=6.6Hz), 3.01-3.12 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.50-4.59 (1H, m), 4.79 (1H, t, J=6.6Hz), 7.26-7.33 (2H, m), 7.77-7.82 (2H, m).
参考例40-2
N-(2-ヒドロキシ-2,2-ジメチルエチル)-4-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゼンスルホニルアミド
参考例40-1で得られた化合物を用いて、参考例24-2と同様にして表題化合物を合成した。収率90%。
1H NMR (CDCl3) δ1.09-1.25 (2H, m), 1.24 (6H, s), 1.55-1.74 (3H, m), 2.49-2.62 (2H, m), 2.60 (2H, d, J=6.9Hz), 2.89 (2H, s), 3.00-3.09 (2H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.74-7.79 (2H, m).
Reference Example 40-1
N- (2-hydroxy-2,2-dimethylethyl) -4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} benzenesulfonylamide acetone cyanohydrin (90%) (0.989 mL , 9.75 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) was added with a borane dimethylsulfide complex (1.20 mL, 12.7 mmol), and the mixture was heated under reflux for 3.5 hours. After cooling to room temperature, methanol (15 mL) was added, and the mixture was stirred for 5 minutes, and then the solvent was distilled off to synthesize 1-amino-2-methyl-2-propanol. Dissolved in a solution of tetrahydrofuran (15 mL), added dropwise to a solution of 4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} benzenesulfonyl chloride (720 mg, 1.95 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL), and triethylamine (1.40 mL, 9.75 mmol) was added. After stirring for 2 hours, water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 3/1) to give the title compound (739 mg, 90%) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.18-1.34 (2H, m), 1.25 (6H, s), 1.70-1.95 (3H, m), 2.64-2.77 (1H, m), 2.65 (2H, d, J = 7.2Hz), 2.90 (2H, d, J = 6.6Hz), 3.01-3.12 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.50-4.59 (1H, m), 4.79 (1H, t, J = 6.6Hz), 7.26-7.33 (2H, m), 7.77-7.82 (2H, m).
Reference Example 40-2
N- (2-hydroxy-2,2-dimethylethyl) -4- (piperidin-4-ylmethyl) benzenesulfonylamide Using the compound obtained in Reference Example 40-1, Reference Example 24-2 The title compound was synthesized as described above. 90% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.09-1.25 (2H, m), 1.24 (6H, s), 1.55-1.74 (3H, m), 2.49-2.62 (2H, m), 2.60 (2H, d, J = 6.9Hz), 2.89 (2H, s), 3.00-3.09 (2H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.74-7.79 (2H, m).
参考例41-1
1-[(4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}フェニル)スルホニル]ピペリジン-4-オン
ピペリジン-4-オンを用いて、参考例24-1と同様にして表題化合物を合成した。収率88%。
1H NMR (CDCl3) δ1.15-1.39 (2H, m), 1.67-2.00 (3H, m), 2.55 (4H, t, J=6.2Hz), 2.61-2.80 (3H, m), 2.97-3.16 (1H, m), 3.40 (4H, t, J=6.2Hz), 3.92-4.09 (1H, m), 5.46-5.62 (1H, m), 7.29-7.38 (2H, m), 7.69-7.78 (2H, m).
参考例41-2
1-[(4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}フェニル)スルホニル]ピペリジン-4-オン O-メチルオキシム
参考例41-1で得られた化合物(317mg, 0.859mmol)の2-プロパノール溶液(10mL)にO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(359mg, 4.29mmol)と酢酸ナトリウム(352mg, 4.29mmol)を加え2.5日攪拌した。溶媒を留去後、残留物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/2)で精製し表題化合物(313mg, 79%)を無色粉末晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.14-1.39 (2H, m), 1.67-1.98 (3H, m), 2.43 (2H, dd, J=6.4, 5.4Hz), 2.60-2.80 (5H, m), 2.98-3.24 (5H, m), 3.78 (3H, s), 3.93-4.09 (1H, m), 4.47-4.61 (1H, m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.65-7.73 (2H, m).
参考例41-3
1-{[4-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル]スルホニル}ピペリジン-4-オン O-メチルオキシム
参考例41-2で得られた化合物を用いて、参考例24-2と同様にして表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CDCl3) δ1.10-1.26 (2H, m), 1.53-1.75 (3H, m), 2.42 (2H, t, J=6.0Hz), 2.49-2.62 (4H, m), 2.67 (2H, t, J=6.0Hz), 3.01-3.11 (2H, m), 3.13 (2H, t, J=6.0Hz), 3.19 (2H, t, J=6.0Hz), 3.78 (3H, s), 7.26-7.32 (2H, m), 7.64-7.69 (2H, m).
Reference Example 41-1
1-[(4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} phenyl) sulfonyl] piperidin-4-one Reference Example 24-1 using piperidin-4-one The title compound was synthesized in the same manner as described above. Yield 88%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.15-1.39 (2H, m), 1.67-2.00 (3H, m), 2.55 (4H, t, J = 6.2Hz), 2.61-2.80 (3H, m), 2.97- 3.16 (1H, m), 3.40 (4H, t, J = 6.2Hz), 3.92-4.09 (1H, m), 5.46-5.62 (1H, m), 7.29-7.38 (2H, m), 7.69-7.78 ( 2H, m).
Reference Example 41-2
1-[(4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} phenyl) sulfonyl] piperidin-4-one O-methyloxime The compound obtained in Reference Example 41-1 O-Methylhydroxylamine hydrochloride (359 mg, 4.29 mmol) and sodium acetate (352 mg, 4.29 mmol) were added to a 2-propanol solution (10 mL) of (317 mg, 0.859 mmol), and the mixture was stirred for 2.5 days. After the solvent was distilled off, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with saturated sodium hydrogen carbonate and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate and evaporation under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/2) to give the title compound (313 mg, 79%) as colorless powdery crystals.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.14-1.39 (2H, m), 1.67-1.98 (3H, m), 2.43 (2H, dd, J = 6.4, 5.4Hz), 2.60-2.80 (5H, m), 2.98-3.24 (5H, m), 3.78 (3H, s), 3.93-4.09 (1H, m), 4.47-4.61 (1H, m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.65-7.73 (2H, m ).
Reference Example 41-3
1-{[4- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] sulfonyl} piperidin-4-one O-methyloxime Using the compound obtained in Reference Example 41-2, Reference Example 24-2 The title compound was synthesized in the same manner. Yield 100%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.10-1.26 (2H, m), 1.53-1.75 (3H, m), 2.42 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.49-2.62 (4H, m), 2.67 ( 2H, t, J = 6.0Hz), 3.01-3.11 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.19 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.78 (3H, s), 7.26-7.32 (2H, m), 7.64-7.69 (2H, m).
参考例42-1
4'-(ピリジン-4-イルメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸メチル
アルゴン気流下、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(1188mg, 6.60mmol)、フッ化カリウム(1394mg, 24.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(549mg, 0.60mmol)の混合物に、4-(4-クロロベンジル)ピリジン(1222mg, 6.00mmol)のジオキサン(18mL)溶液とtert-ブチルホスフィン(364mg, 1.80mmol)のジオキサン(6mL)溶液を加えて100℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル100g, ヘキサン/酢酸エチル=9/1→4/1)に付した。目的画分を減圧濃縮後、残留物にジイソプロピルエーテルを加えて、沈殿物を濾取、減圧乾燥して表題化合物(947mg, 3.12mmol, 収率52%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.94 (3H, s), 4.03 (2H, s), 7.16 (2H, d, J=5.8Hz), 7.28 (2H, d, J=8.3Hz), 7.59 (2H, d, J=8.3Hz), 7.65 (2H, d, J=8.4Hz), 8.10 (2H, d, J=8.4Hz), 8.53 (2H, d, J=5.8Hz).
参考例42-2
4'-(ピペリジン-4-イルメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸メチル
参考例42-1で得られた化合物(1002mg, 3.30mmol)の酢酸(11mL)溶液に酸化白金(96mg)を加えて水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物に重曹水を加えてジクロロメタン(３回)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加えて、沈殿物を濾取、減圧乾燥して表題化合物(850mg, 2.75mmol, 収率83%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.05-1.35 (2H, m), 1.55-1.8 (3H, m), 2.45-2.65 (4H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.94 (3H, s), 7.24 (2H, d, J=8.4Hz), 7.55 (2H, d, J=8.4Hz), 7.65 (2H, d, J=8.8Hz), 8.09 (2H, d, J=8.8Hz).
Reference Example 42-1
Methyl 4 '-(pyridin-4-ylmethyl) -1,1'-biphenyl-4-carboxylate (4-methoxycarbonylphenyl) boronic acid (1188 mg, 6.60 mmol) under an argon stream, potassium fluoride (1394 mg, 24.0 mmol), a mixture of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (549 mg, 0.60 mmol), 4- (4-chlorobenzyl) pyridine (1222 mg, 6.00 mmol) dioxane (18 mL) solution and tert-butyl A solution of phosphine (364 mg, 1.80 mmol) in dioxane (6 mL) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 24 hours. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to column chromatography (NH silica gel 100 g, hexane / ethyl acetate = 9/1 → 4/1). After the target fraction was concentrated under reduced pressure, diisopropyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (947 mg, 3.12 mmol, yield 52%) as a white solid.
1 H NMR (CDCl 3) δ 3.94 (3H, s), 4.03 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 5.8Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.53 (2H, d, J = 5.8Hz).
Reference Example 42-2
Methyl 4 '-(piperidin-4-ylmethyl) -1,1'-biphenyl-4-carboxylate Platinum oxide (96 mg) in a solution of the compound obtained in Reference Example 42-1 (1002 mg, 3.30 mmol) in acetic acid (11 mL) ) Was added and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Aqueous sodium bicarbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with dichloromethane (three times). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (850 mg, 2.75 mmol, yield 83%) as a white solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.05-1.35 (2H, m), 1.55-1.8 (3H, m), 2.45-2.65 (4H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.94 (3H, s) , 7.24 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.8Hz).
参考例43-1
4-[(4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}フェニル)スルホニル]モルホリン
モルホリンを用いて、参考例24-1と同様にして表題化合物を合成した。収率91%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.17-1.38 (2H, m), 1.73-1.94 (3H, m), 2.66 (2H, d, J=7.0Hz), 2.68-2.78 (1H, m), 3.00 (4H, t, J=4.8Hz), 3.01-3.15 (1H, m), 3.76 (4H, t, J=4.8Hz), 3.98-4.10 (1H, m), 4.53-4.60 (1H, m), 7.33 (2H, d, J=8.4Hz), 7.69 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例43-2
4-{[4-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル]スルホニル}モルホリン
参考例43-1で得られた化合物を用いて、参考例24-2と同様にして表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.21-1.82 (5H, m), 2.60-2.71 (4H, m), 3.00 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.19-3.26 (2H, m), 3.75 (4H, t, J = 4.8Hz), 5.08 (1H, br s), 7.32 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4Hz).
Reference Example 43-1
4-[(4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} phenyl) sulfonyl] morpholine Using morpholine, the title compound is synthesized in the same manner as in Reference Example 24-1. did. Yield 91%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.17-1.38 (2H, m), 1.73-1.94 (3H, m), 2.66 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.68-2.78 (1H, m), 3.00 (4H , t, J = 4.8Hz), 3.01-3.15 (1H, m), 3.76 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.98-4.10 (1H, m), 4.53-4.60 (1H, m), 7.33 ( 2H, d, J = 8.4Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4Hz).
Reference Example 43-2
4-{[4- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] sulfonyl} morpholine The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 24-2, using the compound obtained in Reference Example 43-1. . Yield 100%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.21-1.82 (5H, m), 2.60-2.71 (4H, m), 3.00 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.19-3.26 (2H, m), 3.75 (4H , t, J = 4.8Hz), 5.08 (1H, br s), 7.32 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4Hz).
参考例44-1
1-ベンジル-4-(4-ブロモベンジリデン)ピペリジン
4-ブロモベンジルブロミドとN-ベンジルピペリジン-4-オンを用いて、参考例23-1と同様にして表題化合物を合成した。収率97%。
1H NMR (CDCl3) δ2.35-2.57 (8H, m), 3.52 (2H, s), 6.18 (1H, br s), 7.00-7.08 (2H, m), 7.20-7.45 (7H, m).
参考例44-2
(2E)-3-{4-[(1-ベンジルピペリジン-4-イリデン)メチル]フェニル}-2-プロペンアミド
参考例44-1で得られた化合物(1.64g, 4.80mmol)とアクリルアミド(718mg, 9.60mmol)と酢酸パラジウム(108mg, 0.480mmol)とトリ(2-メチルフェニル)ホスフィン(292mg, 0.960mmol)とトリエチルアミン(1.34mL, 9.60mmol)のアセトニトリル(30mL)混合液を８０℃にて８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルで洗浄し表題化合物(773mg, 49%)を固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ2.36-2.62 (8H, m), 3.53 (2H, s), 5.38-5.58 (2H, m), 6.25 (1H, br s), 6.42 (1H, d, J=15.6Hz), 7.17-7.38 (7H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.62 (1H, d, J=15.6Hz).
参考例44-3
3-[4-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル]プロパンアミド
参考例44-2で得られた化合物(647mg, 1.95mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール(10mL/10mL)溶液に20％水酸化パラジウムカーボン(約3mg)を加え水素気流下15時間攪拌した。不溶物をセライトろ過しエーテルで洗浄した。ろ液を減圧留去して得られる残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール＝20/1→5/1)で精製し表題化合物(451mg, 94%)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.05-1.22 (2H, m), 1.42-1.69 (3H, m), 2.45-2.58 (6H, m), 2.94 (2H, t, J=8.1Hz), 5.25-5.50 (2H, m), 7.02-7.14 (4H, m).
Reference Example 44-1
1-benzyl-4- (4-bromobenzylidene) piperidine
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 23-1 using 4-bromobenzyl bromide and N-benzylpiperidin-4-one. 97% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 2.35-2.57 (8H, m), 3.52 (2H, s), 6.18 (1H, br s), 7.00-7.08 (2H, m), 7.20-7.45 (7H, m) .
Reference Example 44-2
(2E) -3- {4-[(1-benzylpiperidine-4-ylidene) methyl] phenyl} -2-propenamide The compound obtained in Reference Example 44-1 (1.64 g, 4.80 mmol) And acrylamide (718 mg, 9.60 mmol), palladium acetate (108 mg, 0.480 mmol), tri (2-methylphenyl) phosphine (292 mg, 0.960 mmol) and triethylamine (1.34 mL, 9.60 mmol) in a mixture of acetonitrile (30 mL). Stirred at 8 ° C. for 8 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with ethyl acetate to obtain the title compound (773 mg, 49%) as a solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ2.36-2.62 (8H, m), 3.53 (2H, s), 5.38-5.58 (2H, m), 6.25 (1H, br s), 6.42 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.17-7.38 (7H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 15.6Hz).
Reference Example 44-3
3- [4- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] propanamide 20% water was added to a solution of the compound (647 mg, 1.95 mmol) obtained in Reference Example 44-2 in tetrahydrofuran / methanol (10 mL / 10 mL). Palladium oxide carbon (about 3 mg) was added and the mixture was stirred under a hydrogen stream for 15 hours. The insolubles were filtered through celite and washed with ether. The residue obtained by evaporating the filtrate under reduced pressure was purified by column chromatography (ethyl acetate / methanol = 20/1 → 5/1) to obtain the title compound (451 mg, 94%) as a colorless solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.05-1.22 (2H, m), 1.42-1.69 (3H, m), 2.45-2.58 (6H, m), 2.94 (2H, t, J = 8.1Hz), 5.25- 5.50 (2H, m), 7.02-7.14 (4H, m).
参考例45-1
3-{4-[(1-ベンジルピペリジン-4-イリデン)メチル]フェニル}ピリジン
参考例44-1で得られた化合物(939mg, 2.75mmol)とジエチル(3-ピリジル)ボラン(484mg, 3.29mmol)とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(318mg, 0.275mmol)と炭酸カリウム(607mg, 4.40mmol)のテトラヒドロフラン/水(25mL/25mL)混合液を18時間加熱還流した。室温に冷却後ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/5)で精製し表題化合物(798mg, 85%)を無色粉末晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ2.38-2.61 (8H, m), 3.54 (2H, s), 6.31 (1H, br s), 7.23-7.39 (8H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.87 (1H, ddd, J=8.1, 2.4, 1.8Hz), 8.57 (1H, dd, J=5.1, 1.8Hz), 8.83-8.87 (1H, m).
参考例45-2
3-[4-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル]ピリジン
参考例45-1で得られた化合物を用いて、参考例44-3と同様にして表題化合物を合成した。収率79%。
1H NMR (CDCl3) δ1.10-1.27 (2H, m), 1.58-1.74 (3H, m), 2.50-2.61 (4H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.34 (1H, ddd, J=8.1, 4.8, 0.9Hz), 7.46-7.52 (2H, m), 7.85 (1H, ddd, 8.1, 2.4, 1.8Hz), 8.56 (1H, dd, J=4.8, 1.8Hz), 8.83 (1H, dd, J=2.4, 0.9Hz).
Reference Example 45-1
3- {4-[(1-benzylpiperidin-4-ylidene) methyl] phenyl} pyridine The compound (939 mg, 2.75 mmol) obtained in Reference Example 44-1 and diethyl (3-pyridyl) borane ( A mixture of 484 mg (3.29 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (318 mg, 0.275 mmol) and potassium carbonate (607 mg, 4.40 mmol) in tetrahydrofuran / water (25 mL / 25 mL) was heated under reflux for 18 hours. After cooling to room temperature, the mixture was extracted with dichloromethane, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/5) to give the title compound (798 mg, 85%) as a colorless powder Obtained as crystals.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ2.38-2.61 (8H, m), 3.54 (2H, s), 6.31 (1H, br s), 7.23-7.39 (8H, m), 7.50-7.57 (2H, m) , 7.87 (1H, ddd, J = 8.1, 2.4, 1.8Hz), 8.57 (1H, dd, J = 5.1, 1.8Hz), 8.83-8.87 (1H, m).
Reference Example 45-2
3- [4- (Piperidin-4-ylmethyl) phenyl] pyridine Using the compound obtained in Reference Example 45-1, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 44-3. 79% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.10-1.27 (2H, m), 1.58-1.74 (3H, m), 2.50-2.61 (4H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 7.22-7.28 (2H , m), 7.34 (1H, ddd, J = 8.1, 4.8, 0.9Hz), 7.46-7.52 (2H, m), 7.85 (1H, ddd, 8.1, 2.4, 1.8Hz), 8.56 (1H, dd, J = 4.8, 1.8Hz), 8.83 (1H, dd, J = 2.4, 0.9Hz).
参考例46-1
(2E)-3-{4-[(1-ベンジルピペリジン-4-イリデン)メチル]フェニル}-2-プロペン酸エチル
アクリル酸エチルを用いて、参考例44-2と同様にして表題化合物を合成した。収率86%。
1H NMR (CDCl3) δ1.34 (3H, t, J=7.2Hz), 2.35-2.59 (8H, m), 3.53 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.2Hz), 6.26 (1H, br s), 6.39 (1H, d, J=16.0Hz), 7.17-7.37 (7H, m), 7.41-7.50 (2H, m), 7.66 (1H, d, J=16.0Hz).
参考例46-2
3-[4-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル]プロパン酸エチル
参考例46-1で得られた化合物とエタノールを用いて、参考例44-3と同様にして表題化合物を合成した。収率87%。
1H NMR (CDCl3) δ1.01-1.28 (2H, m), 1.23 (3H, t, J=7.4Hz), 1.48-1.69 (3H, m), 2.44-2.65 (6H, m), 2.92 (2H, t, J=8.2Hz), 2.97-3.09 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.4Hz), 7.02-7.15 (4H, m).
Reference Example 46-1
(2E) -3- {4-[(1-benzylpiperidin-4-ylidene) methyl] phenyl} -2-propenoate ethyl As in reference example 44-2 using ethyl acrylate. The title compound was synthesized. 86% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.34 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.35-2.59 (8H, m), 3.53 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.26 (1H, br s), 6.39 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.17-7.37 (7H, m), 7.41-7.50 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 16.0Hz).
Reference Example 46-2
Ethyl 3- [4- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] propanoate The title compound is synthesized in the same manner as in Reference Example 44-3 using the compound obtained in Reference Example 46-1 and ethanol. did. Yield 87%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.01-1.28 (2H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.48-1.69 (3H, m), 2.44-2.65 (6H, m), 2.92 ( 2H, t, J = 8.2Hz), 2.97-3.09 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.4Hz), 7.02-7.15 (4H, m).
参考例47-1
2-{4-[(1-ベンジルピペリジン-4-イリデン)メチル]フェニル}ピリジン
参考例44-1で得られた化合物(929mg, 2.72mmol)と2-トリブチルスタニルピリジン(1.00g, 2.72mmol)とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(157mg, 0.136mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)懸濁液を22時間加熱還流した。室温に冷却後エーテルで希釈し、10%アンモニア水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/10)で精製し表題化合物(316mg, 34%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ2.38-2.63 (8H, m), 3.55 (2H, s), 6.32 (1H, br s), 7.17-7.37 (8H, m), 7.70-7.76 (2H, m), 7.90-7.98 (2H, m), 8.65-8.71 (1H, m).
参考例47-2
2-[4-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル]ピリジン
参考例47-1で得られた化合物を用いて、参考例44-3と同様にして表題化合物を合成した。収率88%。
1H NMR (CDCl3) δ1.02-1.30 (2H, m), 1.45-1.77 (3H, m), 2.44-2.64 (4H, m), 2.97-3.12 (2H, m), 7.16-7.31 (3H, m), 7.68-7.76 (2H, m), 7.86-7.96 (2H, m), 8.64-8.71 (1H, m).
Reference Example 47-1
2- {4-[(1-benzylpiperidine-4-ylidene) methyl] phenyl} pyridine The compound obtained in Reference Example 44-1 (929 mg, 2.72 mmol) and 2-tributylstannylpyridine (1.00 g, 2.72 mmol) and a suspension of tetrakistriphenylphosphinepalladium (157 mg, 0.136 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) were heated under reflux for 22 hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with ether and washed with 10% aqueous ammonia and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate and evaporation under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/10) to give the title compound (316 mg, 34%) as a pale yellow oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ2.38-2.63 (8H, m), 3.55 (2H, s), 6.32 (1H, br s), 7.17-7.37 (8H, m), 7.70-7.76 (2H, m) , 7.90-7.98 (2H, m), 8.65-8.71 (1H, m).
Reference Example 47-2
2- [4- (Piperidin-4-ylmethyl) phenyl] pyridine Using the compound obtained in Reference Example 47-1, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 44-3. Yield 88%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.02-1.30 (2H, m), 1.45-1.77 (3H, m), 2.44-2.64 (4H, m), 2.97-3.12 (2H, m), 7.16-7.31 (3H , m), 7.68-7.76 (2H, m), 7.86-7.96 (2H, m), 8.64-8.71 (1H, m).
参考例48-1
4-オキソ-4-(4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}フェニル)ブタン酸
4-ベンジル-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジンと無水コハク酸を用いて、参考例16-4と同様にして表題化合物を合成した。収率86%。
1H NMR (CDCl3) δ1.11-1.38 (2H, m), 1.67-1.96 (3H, m), 2.50-2.86 (1H, m), 2.64 (2H, d, J=6.6Hz), 2.82 (2H, t, J=6.6Hz), 2.96-3.15 (1H, m), 3.30 (2H, t, J=6.6Hz), 3.90-4.08 (1H, m), 4.44-4.60 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.88-7.98 (2H, m).
参考例48-2
4-オキソ-4-(4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}フェニル)ブタンアミド
参考例48-1で得られた化合物を用いて、参考例31-2と同様にして表題化合物を合成した。収率86%。
1H NMR (CDCl3) δ1.13-1.39 (2H, m), 1.67-1.99 (3H, m), 2.58-2.89 (5H, m), 2.96-3.12 (1H, m), 3.36 (2H, t, J=6.6Hz), 3.90-4.07 (1H, m), 4.46-4.60 (1H, m), 5.30-5.90 (2H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.88-7.97 (2H, m).
参考例48-3
4-オキソ-4-[4-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル]ブタンアミド
参考例48-2で得られた化合物を用いて、参考例24-2と同様にして表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CDCl3) δ1.08-1.25 (2H, m), 1.55-1.80 (3H, m), 2.48-2.60 (2H, m), 2.58 (2H, d, J=6.9Hz), 2.66 (2H, t, J=6.6Hz), 3.00-3.09 (2H, m), 3.35 (2H, t, J=6.6Hz), 5.35-5.55 (1H, m), 5.70-5.90 (1H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 7.86-7.94 (2H, m).
Reference Example 48-1
4-oxo-4- (4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} phenyl) butanoic acid
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 16-4 using 4-benzyl-1- (trifluoroacetyl) piperidine and succinic anhydride. 86% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.11-1.38 (2H, m), 1.67-1.96 (3H, m), 2.50-2.86 (1H, m), 2.64 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.82 ( 2H, t, J = 6.6Hz), 2.96-3.15 (1H, m), 3.30 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.90-4.08 (1H, m), 4.44-4.60 (1H, m), 7.20 -7.30 (2H, m), 7.88-7.98 (2H, m).
Reference Example 48-2
4-oxo-4- (4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} phenyl) butanamide Using the compound obtained in Reference Example 48-1, Reference Example 31 The title compound was synthesized in the same manner as in -2. 86% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.13-1.39 (2H, m), 1.67-1.99 (3H, m), 2.58-2.89 (5H, m), 2.96-3.12 (1H, m), 3.36 (2H, t , J = 6.6Hz), 3.90-4.07 (1H, m), 4.46-4.60 (1H, m), 5.30-5.90 (2H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.88-7.97 (2H, m ).
Reference Example 48-3
4-oxo-4- [4- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] butanamide Using the compound obtained in Reference Example 48-2, synthesize the title compound in the same manner as in Reference Example 24-2. did. Yield 100%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.08-1.25 (2H, m), 1.55-1.80 (3H, m), 2.48-2.60 (2H, m), 2.58 (2H, d, J = 6.9Hz), 2.66 ( 2H, t, J = 6.6Hz), 3.00-3.09 (2H, m), 3.35 (2H, t, J = 6.6Hz), 5.35-5.55 (1H, m), 5.70-5.90 (1H, m), 7.20 -7.26 (2H, m), 7.86-7.94 (2H, m).
参考例49-1
4'-[(1-ベンジルピペリジン-4-イリデン)メチル]-1,1'-ビフェニル-3-カルボン酸メチル
アルゴン気流下、1-ベンジル-4-(4-ブロモベンジリデン)ピペリジン(2054mg, 6.00mmol)、(3-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(1296mg, 7.20mmol)、炭酸ナトリウム(1272mg, 12.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(693mg, 0.60mmol)、ジメトキシエタン(24mL)、蒸留水(12mL)の混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(120mL)を加えて不溶物を濾別した。濾液を水(40mL)、飽和食塩水(40mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100g, ヘキサン/酢酸エチル=4/1→2/1)で精製後、さらにカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル100g, ヘキサン/酢酸エチル=19/1→9/1)で再精製して表題化合物(2.07g, 5.21mmol, 収率87%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.4-2.65 (8H, m), 3.54 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.30 (1H, s), 7.2-7.4 (5H, m), 7.29 (2H, d, J=8.2Hz), 7.50 (1H, t, J=7.7Hz), 7.57 (2H, d, J=8.2Hz), 7.78 (1H, m), 8.00 (1H, m), 8.28 (1H, m).
参考例49-2
4'-(ピペリジン-4-イルメチル)-1,1'-ビフェニル-3-カルボン酸メチル
参考例49-1で得られた化合物(2.00g, 5.03mmol)のメタノール(10mL)-テトラヒドロフラン(10mL)溶液に20%水酸化パラジウム(0.80g)を加えて水素雰囲気下、50℃で14時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して表題化合物(1.50g, 4.84mmol, 収率96%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.4 (2H, m), 1.55-1.8 (3H, m), 2.45-2.7 (4H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.94 (3H, s), 7.22 (2H, d, J=8.2Hz), 7.49 (1H, t, J=7.7Hz), 7.54 (2H, d, J=8.2Hz), 7.77 (1H, m), 8.00 (1H, m), 8.27 (1H, m).
Reference Example 49-1
4 '-[(1-Benzylpiperidin-4-ylidene) methyl] -1,1'-biphenyl-3-carboxylate 1-benzyl-4- (4-bromobenzylidene) piperidine (2054 mg, 6.00 mmol), (3-methoxycarbonylphenyl) boronic acid (1296 mg, 7.20 mmol), sodium carbonate (1272 mg, 12.0 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (693 mg, 0.60 mmol), dimethoxyethane (24 mL), distilled water (12 mL) was stirred at 80 ° C. for 12 hours. Ethyl acetate (120 mL) was added to the reaction mixture, and insolubles were filtered off. The filtrate was washed with water (40 mL) and saturated saline (40 mL). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel 100 g, hexane / ethyl acetate = 4/1 → 2/1), and further purified by column chromatography (NH silica gel 100 g, hexane / ethyl acetate = 19/1 → 9/1). Repurification gave the title compound (2.07 g, 5.21 mmol, 87% yield) as a pale yellow oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 2.4-2.65 (8H, m), 3.54 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.30 (1H, s), 7.2-7.4 (5H, m), 7.29 (2H , d, J = 8.2Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.78 (1H, m), 8.00 (1H, m), 8.28 (1H , m).
Reference Example 49-2
4 '-(piperidin-4-ylmethyl) -1,1'-biphenyl-3-carboxylate Methanol (10 mL) of compound (2.00 g, 5.03 mmol) obtained in Reference Example 49-1-tetrahydrofuran (10 mL) To the solution was added 20% palladium hydroxide (0.80 g), and the mixture was stirred at 50 ° C for 14 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.50 g, 4.84 mmol, yield 96%) as a pale-yellow oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-1.4 (2H, m), 1.55-1.8 (3H, m), 2.45-2.7 (4H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.94 (3H, s) , 7.22 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.77 (1H, m), 8.00 (1H, m) , 8.27 (1H, m).
参考例50-1
tertブチル 4-[4-(ベンジルオキシ)ベンジリデン]ピペリジン-1-カルボキシラート
4-ベンジルオキシベンジルクロリドを用いて、参考例23-1と同様にして表題化合物を合成した。収率64%。
1H NMR (CDCl3) δ1.47 (9H, s), 2.26-2.35 (2H, m), 2.40-2.49 (2H, m), 3.34-3.53 (4H, m), 5.05 (2H, s), 6.28 (1H, br s), 6.89-6.95 (2H, m), 7.08-7.14 (2H, m), 7.28-7.45 (5H, m).
参考例50-2
tertブチル 4-（4-ヒドロキシベンジル）ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例50-1で得られた化合物を用いて、参考例21-1と同様にして表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CDCl3) δ1.02-1.19 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.67 (3H, m), 2.45 (2H, d, J=6.6Hz), 2.52-2.72 (2H, m), 3.93-4.20 (2H, m), 4.32-4.56 (1H, m), 6.72-6.78 (2H, m), 6.94-7.00 (2H, m).
参考例50-3
tertブチル 4-[4-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)ベンジル]ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例50-2で得られた化合物(978mg, 3.36mmol)と1-ブロモアセトアミド(510mg, 3.70mmol)と炭酸セシウム(1.31g, 4.03mmol)のN, N-ジメチルアセトアミド(7mL)懸濁液を100℃にて18時間攪拌した。水を加えジクロロメタンで3回抽出し抽出液を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/1→1/0)で精製し表題化合物(483mg, 41%)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.03-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.54-1.70 (3H, m), 2.49 (2H, d, J=6.9Hz), 2.54-2.71 (2H, m), 3.98-4.16 (2H, m), 4.47 (2H, s), 5.55-5.83 (1H, m), 6.46-6.66 (1H, m), 6.81-6.87 (2H, m), 7.04-7.11 (2H, m).
参考例50-4
2-[4-(ピペリジン-4-イルメチル)フェノキシ]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
参考例50-3で得られた化合物を用いて、参考例20-2と同様にして表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (DMSO) δ1.12-1.40 (2H, m), 1.59-1.86 (3H, m), 2.42-2.54 (2H, m), 2.76-2.91 (2H, m), 3.15-3.31 (2H, m), 4.38 (2H, s), 6.83-6.92 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.35-7.59 (2H, m).
Reference Example 50-1
tertbutyl 4- [4- (benzyloxy) benzylidene] piperidine-1-carboxylate
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 23-1 using 4-benzyloxybenzyl chloride. Yield 64%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.47 (9H, s), 2.26-2.35 (2H, m), 2.40-2.49 (2H, m), 3.34-3.53 (4H, m), 5.05 (2H, s), 6.28 (1H, br s), 6.89-6.95 (2H, m), 7.08-7.14 (2H, m), 7.28-7.45 (5H, m).
Reference Example 50-2
tertbutyl 4- (4-hydroxybenzyl) piperidine-1-carboxylate The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 21-1, using the compound obtained in Reference Example 50-1. Yield 100%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.02-1.19 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.67 (3H, m), 2.45 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.52-2.72 ( 2H, m), 3.93-4.20 (2H, m), 4.32-4.56 (1H, m), 6.72-6.78 (2H, m), 6.94-7.00 (2H, m).
Reference Example 50-3
tertbutyl 4- [4- (2-amino-2-oxoethoxy) benzyl] piperidine-1-carboxylate The compound (978 mg, 3.36 mmol) obtained in Reference Example 50-2 and 1-bromoacetamide (510 mg, 3.70 mmol) and a suspension of cesium carbonate (1.31 g, 4.03 mmol) in N, N-dimethylacetamide (7 mL) were stirred at 100 ° C. for 18 hours. Add water, extract three times with dichloromethane, evaporate the extract under reduced pressure, and purify the residue by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/1 → 1/0) to give the title compound (483 mg, 41%) as colorless Obtained as a solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.03-1.21 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.54-1.70 (3H, m), 2.49 (2H, d, J = 6.9Hz), 2.54-2.71 ( 2H, m), 3.98-4.16 (2H, m), 4.47 (2H, s), 5.55-5.83 (1H, m), 6.46-6.66 (1H, m), 6.81-6.87 (2H, m), 7.04- 7.11 (2H, m).
Reference Example 50-4
2- [4- (piperidin-4-ylmethyl) phenoxy] acetamidotrifluoroacetate The title compound is synthesized in the same manner as in Reference Example 20-2 using the compound obtained in Reference Example 50-3. did. Yield 100%.
1 H NMR (DMSO) δ1.12-1.40 (2H, m), 1.59-1.86 (3H, m), 2.42-2.54 (2H, m), 2.76-2.91 (2H, m), 3.15-3.31 (2H, m), 4.38 (2H, s), 6.83-6.92 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.35-7.59 (2H, m).
参考例51
1-アセチル-4-[(4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}フェニル)スルホニル]ピペラジン
N-アセチルピペラジンを用いて、参考例24-1と同様にして表題化合物を合成した。収率87%。
1H NMR (CDCl3) δ1.17-1.40 (2H, m), 1.65-1.95 (3H, m), 2.04 (3H, s), 2.65 (2H, d, J=6.2Hz), 2.70-2.82 (1H, m), 2.93-3.17 (5H, m), 3.56 (2H, t, J=5.0Hz), 3.71 (2H, t, J=5.0Hz), 3.95-4.08 (1H, m), 4.50-4.64 (1H, m), 7.32 (2H, d, J=8.5Hz), 7.67 (2H, d, J=8.5Hz).
Reference Example 51
1-acetyl-4-[(4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} phenyl) sulfonyl] piperazine
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 24-1 using N-acetylpiperazine. Yield 87%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.17-1.40 (2H, m), 1.65-1.95 (3H, m), 2.04 (3H, s), 2.65 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.70-2.82 ( 1H, m), 2.93-3.17 (5H, m), 3.56 (2H, t, J = 5.0Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.0Hz), 3.95-4.08 (1H, m), 4.50-4.64 (1H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5Hz).
参考例52-1
tertブチル 4-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル]ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例50-2で得られた化合物(1.02g, 3.51mmol)と2-ヨードエタノール(0.327mL, 4.21mmol)と60%水素化ナトリウム(211mg, 5.27mmol)のN, N-ジメチルアセトアミド(20mL)懸濁液を100℃にて26時間攪拌した。溶媒を留去後、水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/3→3/1)で精製し表題化合物(867mg, 74%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.02-1.20 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.67 (3H, m), 2.04 (1H, t, J=6.0Hz), 2.48 (2H, d, J=6.6Hz), 2.54-2.70 (2H, s), 3.92-3.98 (2H, m), 4.03-4.09 (4H, m), 6.81-6.87 (2H, m), 7.02-7.07 (2H, m).
参考例52-2
2-[4-(ピペリジン-4-イルメチル)フェノキシ]エタノール塩酸塩
参考例52-1で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CD3OD) δ1.32-1.49 (2H, m), 1.75-1.91 (3H, m), 2.54 (2H, d, J=6.9Hz), 2.84-2.99 (2H, m), 3.29-3.40 (2H, m), 3.82-3.87 (2H, m), 3.97-4.02 (2H, m), 6.84-6.90 (2H, m), 7.05-7.11 (2H, m).
Reference Example 52-1
tertbutyl 4- [4- (2-hydroxyethoxy) benzyl] piperidine-1-carboxylate The compound obtained in Reference Example 50-2 (1.02 g, 3.51 mmol) and 2-iodoethanol (0.327 mL) , 4.21 mmol) and 60% sodium hydride (211 mg, 5.27 mmol) in N, N-dimethylacetamide (20 mL) was stirred at 100 ° C. for 26 hours. After evaporating the solvent, water and ethyl acetate were added, and the organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/3 → 3/1) to obtain the title compound (867 mg, 74%) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.02-1.20 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.67 (3H, m), 2.04 (1H, t, J = 6.0Hz), 2.48 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.54-2.70 (2H, s), 3.92-3.98 (2H, m), 4.03-4.09 (4H, m), 6.81-6.87 (2H, m), 7.02-7.07 (2H, m).
Reference Example 52-2
2- [4- (Piperidin-4-ylmethyl) phenoxy] ethanol hydrochloride The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-4, using the compound obtained in Reference Example 52-1. Yield 100%.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.32-1.49 (2H, m), 1.75-1.91 (3H, m), 2.54 (2H, d, J = 6.9Hz), 2.84-2.99 (2H, m), 3.29 -3.40 (2H, m), 3.82-3.87 (2H, m), 3.97-4.02 (2H, m), 6.84-6.90 (2H, m), 7.05-7.11 (2H, m).
参考例53-1
3-ヒドロキシ-1-(4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}フェニル)-1-プロパノン O-エチルオキシム
4-ベンジル-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジンとプロピオラクトンを用いて、参考例16-4と同様にし表題化合物を分離困難な不純物とともに合成した。上記化合物とO-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、参考例41-2と同様にして表題化合物を合成した。収率7%。
1H NMR (CDCl3) δ1.12-1.38 (2H, m), 1.33 (3H, t, J=7.0Hz), 1.55-2.03 (3H, m), 2.58 (2H, d, J=7.0Hz), 2.60-2.79 (1H, m), 2.92-3.11 (1H, m), 3.07 (2H, t, J=6.2Hz), 3.82-4.06 (3H, m), 4.26 (2H, q, J=7.0Hz), 4.44-4.60 (1H, m), 7.11-7.20 (2H, m), 7.57-7.65 (2H, m).
参考例53-2
3-ヒドロキシ-1-[4-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル]-1-プロパノン O-エチルオキシム
参考例53-2で得られた化合物を用いて、参考例24-2と同様にして表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3) δ1.10-1.30 (2H, m), 1.33 (3H, t, J=7.4Hz), 1.50-1.86 (3H, m), 2.43-2.60 (4H, m), 3.96-3.10 (2H, m), 3.07 (2H, t, J=6.6Hz), 3.87 (2H, t, J=6.6Hz), 4.24 (2H, q, J=7.4Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.53-7.62 (2H, m).
Reference Example 53-1
3-hydroxy-1- (4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} phenyl) -1-propanone O-ethyloxime
Using 4-benzyl-1- (trifluoroacetyl) piperidine and propiolactone, the title compound was synthesized together with difficult-to-separate impurities in the same manner as in Reference Example 16-4. Using the above compound and O-ethylhydroxylamine hydrochloride, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 41-2. Yield 7%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.12-1.38 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.55-2.03 (3H, m), 2.58 (2H, d, J = 7.0Hz) , 2.60-2.79 (1H, m), 2.92-3.11 (1H, m), 3.07 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.82-4.06 (3H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.0Hz ), 4.44-4.60 (1H, m), 7.11-7.20 (2H, m), 7.57-7.65 (2H, m).
Reference Example 53-2
3-Hydroxy-1- [4- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] -1-propanone O-ethyloxime Using the compound obtained in Reference Example 53-2, Reference Example 24-2 was used. The title compound was synthesized in the same manner.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.10-1.30 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.50-1.86 (3H, m), 2.43-2.60 (4H, m), 3.96- 3.10 (2H, m), 3.07 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.4Hz), 7.10-7.20 (2H, m ), 7.53-7.62 (2H, m).
参考例54-1
2-[(4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}フェニル)スルファニル]エタノール
濃硫酸(7mL)と蒸留水(35mL)の混合液に氷冷撹拌下、4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ベンゼンスルホニルクロリド(3.70g, 10.0mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液と亜鉛粉末(6.54g)を順に加えて、60℃で6時間撹拌した。不溶物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を分取し、水層をジクロロメタン(２回)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮し粗製の4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ベンゼンチオール(3.17g)を無色油状物として得た。得られた油状物(3.17g)のアセトニトリル(20mL)溶液に氷冷撹拌下、2-ヨードエタノール(0.936mL, 12.0mmol)とトリエチルアミン(2.79mL, 20.0mmol)を順に加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル(80mL)を加えて水(20mL)、1N塩酸(20mL×2)、飽和食塩水(20mL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン/酢酸エチル=4/1→2/3)で精製して表題化合物(2.56g, 7.37mmol, 収率74%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.35 (2H, m), 1.65-1.95 (3H, m), 2.05 (1H, t, J=6.2Hz), 2.54 (2H, d, J=7.0Hz), 2.6-2.8 (1H, m), 2.95-3.15 (1H, m), 3.10 (2H, t, J=5.8Hz), 3.73 (2H, dt, J=6.2, 5.8Hz), 3.9-4.1 (1H, m), 4.45-4.6 (1H, m), 7.07 (2H, d, J=8.2Hz), 7.34 (2H, d, J=8.2Hz).
参考例54-2
2-{[4-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル]スルファニル}エタノール
参考例54-1で得られた化合物(2.52g, 7.25mmol)のメタノール溶液(30mL)に炭酸カリウム(3.01g, 21.8mmol)の水溶液(15mL)を加えて室温で8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチル(３回)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮して表題化合物(1.88g)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.0-1.3 (2H, m), 1.5-1.75 (3H, m), 2.4-2.65 (4H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.08 (2H, t, J=6.1Hz), 3.72 (2H, t, J=6.1Hz), 7.07 (2H, d, J=8.2Hz), 7.32 (2H, d, J=8.2Hz).
参考例55
4-(ピペリジン-4-イルメチル)安息香酸メチル
4-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンズアミド(2.18g, 10.0mmol)、メタノール(20mL)、濃硫酸(1.1mL)の混合物を加熱還流下、20時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、飽和重曹水(100mL)を加え、ジクロロメタン(40mL, 20mL×4)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮して表題化合物(2.28g, 9.8mmol, 98%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.35 (2H, m), 1.55-1.8 (3H, m), 2.45-2.7 (4H, m), 2.95-3.2 (2H, m), 3.90 (3H, s), 7.21 (2H, d, J=8.5Hz), 7.95 (2H, d, J=8.5Hz).
参考例56
N-(3-ヒドロキシプロピル)-4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ベンゼンスルホンアミド
3-アミノプロパノールを用いて、参考例24-1と同様にして表題化合物を合成した。収率81%。
1H NMR (CDCl3) δ1.18-1.37 (2H, m), 1.62-1.80 (4H, m), 1.80-2.03 (1H, m), 2.65 (2H, d, J=6.9Hz), 2.70-2.78 (1H, m), 3.00-3.07 (1H, m), 3.12 (2H, dd, J=12.3, 6.3Hz), 3.75 (2H, t, J=5.4Hz), 4.00 (1H, m), 4.53 (1H, m), 5.11 (1H, t, J=5.7Hz), 7.28 (2H, d, J=8.1Hz), 7.78 (2H, d, J=8.1Hz).
Reference Example 54-1
2-[(4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} phenyl) sulfanyl] ethanol was added to a mixture of concentrated sulfuric acid (7 mL) and distilled water (35 mL) under ice-cooling and stirring. {[1- (Trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} benzenesulfonyl chloride (3.70 g, 10.0 mmol) in dichloromethane (10 mL) solution and zinc powder (6.54 g) are added in this order, and the mixture is added at 60 ° C. for 6 hours. Stirred. The insoluble material was separated by filtration and washed with dichloromethane. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (twice). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain crude 4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} benzenethiol (3.17 g) as a colorless oil. To a solution of the obtained oil (3.17 g) in acetonitrile (20 mL) under ice-cooling and stirring, 2-iodoethanol (0.936 mL, 12.0 mmol) and triethylamine (2.79 mL, 20.0 mmol) were sequentially added, and the mixture was added at room temperature for 1 hour. Stirred. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (80 mL) was added, and the mixture was washed with water (20 mL), 1N hydrochloric acid (20 mL × 2), and saturated saline (20 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel, hexane / ethyl acetate = 4/1 → 2/3) to give the title compound (2.56 g, 7.37 mmol, yield 74%) as a colorless oil Obtained as a product.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-1.35 (2H, m), 1.65-1.95 (3H, m), 2.05 (1H, t, J = 6.2Hz), 2.54 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.6-2.8 (1H, m), 2.95-3.15 (1H, m), 3.10 (2H, t, J = 5.8Hz), 3.73 (2H, dt, J = 6.2, 5.8Hz), 3.9-4.1 (1H, m m), 4.45-4.6 (1H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2Hz).
Reference Example 54-2
2-{[4- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] sulfanyl} ethanol Potassium carbonate (3.01 g, 21.8 mmol) was added to a methanol solution (30 mL) of the compound (2.52 g, 7.25 mmol) obtained in Reference Example 54-1. ) Was added and stirred at room temperature for 8 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (three times). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.88 g) as a white solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.0-1.3 (2H, m), 1.5-1.75 (3H, m), 2.4-2.65 (4H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.08 (2H, t, J = 6.1Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.1Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.2Hz).
Reference Example 55
Methyl 4- (piperidin-4 -ylmethyl) benzoate 4- (piperidin-4-ylmethyl) benzamide (2.18 g, 10.0 mmol), methanol (20 mL), and a mixture of concentrated sulfuric acid (1.1 mL) is heated under reflux for 20 hours. Stirred. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (100 mL) was added, and the mixture was extracted with dichloromethane (40 mL, 20 mL × 4). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.28 g, 9.8 mmol, 98%) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-1.35 (2H, m), 1.55-1.8 (3H, m), 2.45-2.7 (4H, m), 2.95-3.2 (2H, m), 3.90 (3H, s) , 7.21 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.5Hz).
Reference Example 56
N- (3-hydroxypropyl) -4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} benzenesulfonamide
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 24-1 using 3-aminopropanol. Yield 81%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.18-1.37 (2H, m), 1.62-1.80 (4H, m), 1.80-2.03 (1H, m), 2.65 (2H, d, J = 6.9Hz), 2.70- 2.78 (1H, m), 3.00-3.07 (1H, m), 3.12 (2H, dd, J = 12.3, 6.3Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.00 (1H, m), 4.53 (1H, m), 5.11 (1H, t, J = 5.7Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.1Hz).
参考例57−1
tert-ブチル 4-{4-[[2-(ベンゾイルオキシ)エチル](メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-[4-(メチルスルホニルアミノ)ベンジル]ピペリジン-1-カルボキシラート(386mg, 1.05mmol)と安息香酸2-ヨードエチル(430mg, 1.56mmol)をN, N-ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(62mg, 1.56mmol)を加えて60℃にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/2)で精製し表題化合物(524mg, 97%)を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.05-1.20 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.68 (3H, m), 2.51 (2H, d, J=6.9Hz), 2.53-2.68 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.95-4.15 (4H, m), 4.40 (2H, t, J=5.4Hz), 7.14 (2H, d, J=8.4Hz), 7.24-7.30 (2H, m), 7.42 (2H, t, J=1.8Hz), 7.52-7.58 (1H, m), 7.90-7.95 (2H, m).
参考例57−2
tert-ブチル 4-{4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例57-1で得られた化合物(634mg, 1.23mmol)のメタノール(25mL)溶液に1M水酸化ナトリウム溶液(1.5mL)を加え室温で２時間攪拌した。溶媒を留去後、水と酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルから再結晶して表題化合物(439mg, 86%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.02-1.28 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.80 (3H, m), 2.54 (2H, d, J=6.8Hz), 2.60-2.73 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.68 (2H, q, J=5.4Hz), 3.82 (2H, t, J=5.4Hz), 4.00-4.18 (2H, m), 7.18 (2H, d, J=8.2Hz), 7.29 (2H, d, J=8.2Hz).
Reference Example 57-1
tert-butyl 4- {4-[[2- (benzoyloxy) ethyl] (methylsulfonyl) amino] benzyl} piperidine-1-carboxylate
tert-Butyl 4- [4- (methylsulfonylamino) benzyl] piperidine-1-carboxylate (386 mg, 1.05 mmol) and 2-iodoethyl benzoate (430 mg, 1.56 mmol) were added to N, N-dimethylformamide (8 mL). After dissolution, 60% sodium hydride (62 mg, 1.56 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/2) to obtain the title compound (524 mg, 97%) as a colorless solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.05-1.20 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.68 (3H, m), 2.51 (2H, d, J = 6.9Hz), 2.53-2.68 ( 2H, m), 2.93 (3H, s), 3.95-4.15 (4H, m), 4.40 (2H, t, J = 5.4Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.24-7.30 (2H , m), 7.42 (2H, t, J = 1.8Hz), 7.52-7.58 (1H, m), 7.90-7.95 (2H, m).
Reference Example 57-2
tert-butyl 4- {4-[(2-hydroxyethyl) (methylsulfonyl) amino] benzyl} piperidine-1-carboxylate Of the compound (634 mg, 1.23 mmol) obtained in Reference Example 57-1 A 1 M sodium hydroxide solution (1.5 mL) was added to a methanol (25 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After evaporating the solvent, water and ethyl acetate were added, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain the title compound (439 mg, 86%).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.02-1.28 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.80 (3H, m), 2.54 (2H, d, J = 6.8Hz), 2.60-2.73 ( 2H, m), 2.98 (3H, s), 3.68 (2H, q, J = 5.4Hz), 3.82 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.00-4.18 (2H, m), 7.18 (2H, d , J = 8.2Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.2Hz).
参考例58-1
[(4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}フェニル)スルファニル]酢酸エチル
濃硫酸(10mL)と蒸留水(50mL)の混合液に氷冷撹拌下、4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ベンゼンスルホニルクロリド(5.55g, 15.0mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液と亜鉛粉末(9.81g)を順に加えて、60℃で6時間撹拌した。不溶物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を分取し、水層をジクロロメタン(２回)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮し粗製の4-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}ベンゼンチオール(4.94g)を無色油状物として得た。得られた油状物(4.94g)のアセトニトリル(30mL)溶液に氷冷撹拌下、ブロモ酢酸エチル(2.16mL, 19.5mmol)とトリエチルアミン(4.18mL, 30.0mmol)を順に加えて、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル(40mL)を加えて水(10mL)、1N塩酸(10mL×2)、飽和食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル150g, ヘキサン/酢酸エチル=1/0→9/1)で精製して表題化合物(2.98g, 7.65mmol, 収率51%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.1-1.35 (2H, m), 1.23 (3H, t, J=7.2Hz), 1.65-1.95 (3H, m), 2.54 (2H, d, J=7.0Hz), 2.6-2.8 (1H, m), 2.95-3.15 (1H, m), 3.61 (2H, s), 3.9-4.1 (1H, m), 4.17 (2H, q, J=7.2Hz), 4.45-4.6 (1H, m), 7.07 (2H, d, J=8.1Hz), 7.35 (2H, d, J=8.1Hz).
参考例58-2
{[4-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル]スルファニル}酢酸エチル
参考例58-1で得られた化合物(1.56g, 4.0mmol)のエタノール(10mL)-テトラヒドロフラン(10mL)溶液に氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム(303mg, 8.0mmol)を加えて室温で30分間撹拌した。1N塩酸(16mL)に氷冷撹拌下、反応混合物を滴下した。得られた混合物を減圧濃縮し、飽和重曹水(40mL)を加えてジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮して表題化合物(1.25g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.0-1.3 (2H, m), 1.22 (3H, t, J=7.2Hz), 1.45-1.7 (3H, m), 2.4-2.65 (2H, m), 2.49 (2H, d, J=6.6Hz), 2.95-3.15 (2H, m), 3.60 (2H, s), 4.16 (2H, q, J=7.2Hz), 7.08 (2H, d, J=8.4Hz), 7.34 (2H, d, J=8.4Hz).
参考例59
tert-ブチル 4-{4-[(エトキシカルボニル)アミノ]ベンジル}ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(4-アミノベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート(500mg, 1.72mmol)とトリエチルアミン(209mg, 2.06mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、氷冷下クロロぎ酸エチル(206mg, 1.89mmol)を加えて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/3)で精製し表題化合物(598mg, 96%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.25 (2H, m), 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 1.45 (9H, s), 1.50-1.68 (3H, m), 2.48 (2H, d, J=7.0Hz), 2.62 (2H, t, J=12.4Hz), 3.95-4.18 (2H, m), 4.22 (2H, q, J=7.2Hz), 6.54 (1H, brs), 7.06 (2H, d, J=8.6Hz), 7.29 (2H, d, J=8.6Hz).
参考例60
tert-ブチル 4-{4-[(メトキシカルボニル)アミノ]ベンジル}ピペリジン-1-カルボキシラート
クロロぎ酸メチルを用いて、参考例59と同様にして表題化合物を合成した。収率84%。
1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.23 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.67 (3H, m), 2.50 (2H, d, J=7.0Hz), 2.62 (2H, t, J=11.6Hz), 3.77 (3H, s), 3.95-4.14 (2H, m), 6.61 (1H, brs), 7.07 (2H, d, J=8.8Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8Hz).
参考例61
tert-ブチル 4-(4-｛[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ｝ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(4-アミノベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.00g, 2.44mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、エチルイソシアナート(294mg, 3.13mmol)を加えて8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル/エチルエーテル/ヘキサンから再結晶して表題化合物(1.154g, 93%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.27 (2H, m), 1.14 (3H, t, J=7.4Hz), 1.45 (9H, s), 1.50-1.68 (3H, m), 2.49 (2H, d, J=6.2Hz), 2.63 (2H, t, J=12.0Hz), 3.28 (2H, q, J=7.4Hz), 3.97-4.14 (2H, m), 4.80 (1H, br), 6.45 (1H, br), 7.06 (2H, d, J=7.6Hz), 7.20 (2H, d, J=7.6Hz).
Reference Example 58-1
A mixture of [(4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} phenyl) sulfanyl] ethyl acetate concentrated sulfuric acid (10 mL) and distilled water (50 mL) was stirred under ice-cooling with 4- { A solution of [1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} benzenesulfonyl chloride (5.55 g, 15.0 mmol) in dichloromethane (15 mL) and zinc powder (9.81 g) are sequentially added, and the mixture is stirred at 60 ° C. for 6 hours. did. The insoluble material was separated by filtration and washed with dichloromethane. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (twice). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain crude 4-{[1- (trifluoroacetyl) piperidin-4-yl] methyl} benzenethiol (4.94 g) as a colorless oil. To a solution of the obtained oil (4.94 g) in acetonitrile (30 mL) was added, in ice, and stirred, ethyl bromoacetate (2.16 mL, 19.5 mmol) and triethylamine (4.18 mL, 30.0 mmol) in that order, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. did. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (40 mL) was added, and the mixture was washed with water (10 mL), 1N hydrochloric acid (10 mL × 2), and saturated saline (10 mL). After concentration of the organic layer under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (150 g of NH silica gel, hexane / ethyl acetate = 1/0 → 9/1) to give the title compound (2.98 g, 7.65 mmol, yield 51%). Obtained as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.1-1.35 (2H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.65-1.95 (3H, m), 2.54 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.6-2.8 (1H, m), 2.95-3.15 (1H, m), 3.61 (2H, s), 3.9-4.1 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.45-4.6 ( 1H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1Hz).
Reference Example 58-2
Ethyl {[4- (piperidin-4-ylmethyl) phenyl] sulfanyl} acetate To a solution of the compound (1.56 g, 4.0 mmol) obtained in Reference Example 58-1 in ethanol (10 mL) -tetrahydrofuran (10 mL) Under ice cooling and stirring, sodium borohydride (303 mg, 8.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was added dropwise to 1N hydrochloric acid (16 mL) under ice-cooling and stirring. The obtained mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (40 mL) was added, and the mixture was extracted with dichloromethane (30 mL × 3). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.25 g) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.0-1.3 (2H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.45-1.7 (3H, m), 2.4-2.65 (2H, m), 2.49 (2H , d, J = 6.6Hz), 2.95-3.15 (2H, m), 3.60 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4Hz).
Reference Example 59
tert-butyl 4- {4-[(ethoxycarbonyl) amino] benzyl} piperidine-1-carboxylate
tert-Butyl 4- (4-aminobenzyl) piperidine-1-carboxylate (500 mg, 1.72 mmol) and triethylamine (209 mg, 2.06 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), and ethyl chloroformate (206 mg, 1.89 mmol) was added and stirred for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/3) to obtain the title compound (598 mg, 96%) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.00-1.25 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.45 (9H, s), 1.50-1.68 (3H, m), 2.48 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.62 (2H, t, J = 12.4Hz), 3.95-4.18 (2H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.54 (1H, brs), 7.06 ( 2H, d, J = 8.6Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6Hz).
Reference Example 60
tert-butyl 4- {4-[(methoxycarbonyl) amino] benzyl} piperidine-1-carboxylate The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 59 using methyl chloroformate. Yield 84%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.00-1.23 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.67 (3H, m), 2.50 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.62 (2H, t, J = 11.6Hz), 3.77 (3H, s), 3.95-4.14 (2H, m), 6.61 (1H, brs), 7.07 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8Hz).
Reference Example 61
tert-butyl 4- (4-{[(ethylamino) carbonyl] amino} benzyl) piperidine-1-carboxylate
Tert-butyl 4- (4-aminobenzyl) piperidine-1-carboxylate (1.00 g, 2.44 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL), and ethyl isocyanate (294 mg, 3.13 mmol) was added, followed by stirring for 8 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate / ethyl ether / hexane to obtain the title compound (1.154 g, 93%).
1 H NMR (CDCl 3) δ1.00-1.27 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.45 (9H, s), 1.50-1.68 (3H, m), 2.49 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.63 (2H, t, J = 12.0Hz), 3.28 (2H, q, J = 7.4Hz), 3.97-4.14 (2H, m), 4.80 (1H, br), 6.45 ( 1H, br), 7.06 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.6Hz).
参考例62
tert-ブチル 4-(4-｛[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ｝ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート
メチルイソシアナートを用いて、参考例61と同様にして表題化合物を合成した。収率91%。
1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.28 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.70 (3H, m), 2.49 (2H, d, J=6.2Hz), 2.63 (2H, t, J=12.0Hz), 2.82 (3H, s), 3.97-4.15 (2H, m), 4.92 (1H, br), 6.60 (1H, br), 7.06 (2H, d, J=8.0Hz), 7.20 (2H, d, J=8.0Hz).
参考例63
tert-ブチル 4-{4-[(アミノカルボニル)アミノ]ベンジル}ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(4-アミノベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート(820mg, 2.82mmol)とトリエチルアミン(592μl, 4.24mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、トリメチルシリルイソシアナート(573μl, 4.24mmol)を加えて8時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加えて1日攪拌した。反応液を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/エチルエーテル/ヘキサンから再結晶して表題化合物(376mg, 40%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.22 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.68 (3H, m), 2.47 (2H, d, J=6.2Hz), 2.62 (2H, d, J=12.0Hz), 3.95-4.15 (2H, m), 5.03 (2H, br), 7.02 (2H, d, J=8.2Hz), 7.23 (2H, d, J=8.2Hz) 7.53 (1H, br).
参考例64
tert-ブチル 4-(4-{[(メトキシアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(4-アミノベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート(500mg, 1.72mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、氷冷下N,N'-カルボニルジイミダゾール(558mg, 3.44mmol)、次いでトリエチルアミン(209mg, 2.06mmol)を加えて30分間攪拌した。反応液に室温下O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(431mg, 5.16mmol)、次いでトリエチルアミン(1.04g, 10.3mmol)を加えて一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/1)で精製し、酢酸エチル/エチルエーテル/ヘキサンから再結晶して表題化合物(551mg, 88%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.27 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.53-1.67 (3H, m), 2.50 (2H, d, J=7.0Hz), 2.62 (2H, t, J=11.8Hz), 3.80 (3H, s), 3.97-4.15 (2H, m), 7.09 (2H, d, J=8.0Hz), 7.15 (1H, brs), 7.39 (2H, d, J=8.0Hz), 7.50 (1H, brs).
参考例65
tert-ブチル 4-(4-{[(エトキシアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート
O-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、参考例64と同様にして表題化合物を合成した。収率94%。
1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.25 (2H, m), 1.33 (3H, t, J=7.2Hz), 1.45 (9H, s), 1.50-1.83 (3H, m), 2.50 (2H, d, J=6.4Hz), 2.63 (2H, t, J=12.4Hz), 3.98 (2H, q, J=7.2Hz), 3.95-4.18 (2H, m), 7.10 (2H, d, J=8.4Hz), 7.11 (1H, brs), 7.38 (2H, d, J=8.4Hz), 7.52 (1H, brs).
Reference Example 62
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 61 using tert-butyl 4- (4-{[(methylamino) carbonyl] amino} benzyl) piperidine-1-carboxylate methyl isocyanate. Yield 91%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.00-1.28 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.70 (3H, m), 2.49 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.63 (2H, t, J = 12.0Hz), 2.82 (3H, s), 3.97-4.15 (2H, m), 4.92 (1H, br), 6.60 (1H, br), 7.06 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0Hz).
Reference Example 63
tert-butyl 4- {4-[(aminocarbonyl) amino] benzyl} piperidine-1-carboxylate
Tert-butyl 4- (4-aminobenzyl) piperidine-1-carboxylate (820 mg, 2.82 mmol) and triethylamine (592 μl, 4.24 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), and trimethylsilyl isocyanate (573 μl, 4.24 mmol) was added. In addition, the mixture was heated under reflux for 8 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 day. The reaction solution was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate), and recrystallized from ethyl acetate / ethyl ether / hexane to give the title compound (376 mg, 40%) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.00-1.22 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.68 (3H, m), 2.47 (2H, d, J = 6.2Hz), 2.62 (2H, d, J = 12.0Hz), 3.95-4.15 (2H, m), 5.03 (2H, br), 7.02 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.2Hz) 7.53 (1H , br).
Reference Example 64
tert-butyl 4- (4-{[(methoxyamino) carbonyl] amino} benzyl) piperidine-1-carboxylate
tert-Butyl 4- (4-aminobenzyl) piperidine-1-carboxylate (500 mg, 1.72 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (6 mL) and N, N'-carbonyldiimidazole (558 mg) under ice cooling. , 3.44 mmol) and then triethylamine (209 mg, 2.06 mmol) and stirred for 30 minutes. O-Methylhydroxylamine hydrochloride (431 mg, 5.16 mmol) and then triethylamine (1.04 g, 10.3 mmol) were added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was stirred overnight. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/1) and recrystallized from ethyl acetate / ethyl ether / hexane to obtain the title compound (551 mg, 88%). .
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.00-1.27 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.53-1.67 (3H, m), 2.50 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.62 (2H, t, J = 11.8Hz), 3.80 (3H, s), 3.97-4.15 (2H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.15 (1H, brs), 7.39 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.50 (1H, brs).
Reference Example 65
tert-butyl 4- (4-{[(ethoxyamino) carbonyl] amino} benzyl) piperidine-1-carboxylate
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 64 using O-ethylhydroxylamine hydrochloride. 94% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.00-1.25 (2H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.45 (9H, s), 1.50-1.83 (3H, m), 2.50 (2H, m d, J = 6.4Hz), 2.63 (2H, t, J = 12.4Hz), 3.98 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.95-4.18 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, brs), 7.38 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.52 (1H, brs).
参考例66
tert-ブチル 4-(4-{[(イソブトキシアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート
O-イソブチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、参考例64と同様にして表題化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3) δ0.95 (6H, d, J=7.0Hz), 1.06-1.25 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.73 (3H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 2.50 (2H, d, J=6.8Hz), 2.63 (2H, t, J=12.8Hz), 3.65 (2H, d, J=7.0Hz), 3.98-4.15 (2H, m), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz), 7.38 (2H, d, J=8.6Hz), 7.54 (1H, brs), 7.67 (1H, brs).
参考例67
4-[4-(4-モルホリニル)ベンジル]ピペリジン塩酸塩
tert-ブチル 4-(4-アミノベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1g, 3.45mmol)を1-ブタノール(20mL)に溶解し、ビス(2-クロロエチル)エーテル(490mg, 3.45mmol)と炭酸カリウム(1g, 7.23mmol)を加え、30時間加熱還流した。放冷後、反応液を水(50mL)にあけて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で分離精製すると、tert-ブチル 4-[4-(4-モルホリニル)ベンジル]ピペリジン-1-カルボキシラート(869mg)が無色油状物として得られた。
この化合物(859mg, 2.39mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解し、そこへ4N-塩化水素酢酸エチル溶液(5mL)を加えて、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去すると、表題化合物(562mg)が無色粉末として得られた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.36-1.88 (5H, m), 2.52-2.80 (4H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.42 (4H, m), 4.00 (4H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.53-7.60 (2H, m), 8.89 (1H, m), 9.12 (1H, m)
参考例68
tert-ブチル 4-[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(4-アミノベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート(510mg, 1.76mmol)をジクロロエタン(10mL)に溶解し、37%ホルマリン(464mg, 5.72mmol)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.30g, 6.13mmol)を加えて4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/5)で精製し表題化合物(461mg, 82%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.27 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.70 (3H, m), 2.44 (2H, d, J=6.6Hz), 2.50-2.72 (2H, m), 2.92 (6H, s), 3.95-4.18 (2H, br), 6.68 (2H, d, J=8.6Hz), 7.02(2H, d, J=8.6Hz).
Reference Example 66
tert-butyl 4- (4-{[(isobutoxyamino) carbonyl] amino} benzyl) piperidine-1-carboxylate
The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 64 using O-isobutylhydroxylamine hydrochloride.
1 H NMR (CDCl 3) δ0.95 (6H, d, J = 7.0Hz), 1.06-1.25 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.73 (3H, m), 1.90-2.10 ( 1H, m), 2.50 (2H, d, J = 6.8Hz), 2.63 (2H, t, J = 12.8Hz), 3.65 (2H, d, J = 7.0Hz), 3.98-4.15 (2H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.54 (1H, brs), 7.67 (1H, brs).
Reference Example 67
4- [4- (4-morpholinyl) benzyl] piperidine hydrochloride
Dissolve tert-butyl 4- (4-aminobenzyl) piperidine-1-carboxylate (1 g, 3.45 mmol) in 1-butanol (20 mL), bis (2-chloroethyl) ether (490 mg, 3.45 mmol) and potassium carbonate (1 g, 7.23 mmol) was added and the mixture was heated under reflux for 30 hours. After cooling, the reaction solution was poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was separated and purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) to give tert-butyl 4- [4- (4-morpholinyl) benzyl] piperidine-1. -Carboxylate (869 mg) was obtained as a colorless oil.
This compound (859 mg, 2.39 mmol) was dissolved in ethyl acetate (10 mL), 4N-ethyl acetate solution of hydrogen chloride (5 mL) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (562 mg) as a colorless powder.
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.36-1.88 (5H, m), 2.52-2.80 (4H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.42 (4H, m), 4.00 (4H, m) , 7.25-7.30 (2H, m), 7.53-7.60 (2H, m), 8.89 (1H, m), 9.12 (1H, m)
Reference Example 68
tert-butyl 4- [4- (dimethylamino) benzyl] piperidine-1-carboxylate
tert-Butyl 4- (4-aminobenzyl) piperidine-1-carboxylate (510 mg, 1.76 mmol) was dissolved in dichloroethane (10 mL), 37% formalin (464 mg, 5.72 mmol), and then sodium triacetoxyborohydride ( 1.30 g, 6.13 mmol) was added and stirred for 4 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/5) to give the title compound (461 mg, 82%) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3) δ1.00-1.27 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.70 (3H, m), 2.44 (2H, d, J = 6.6Hz), 2.50-2.72 ( 2H, m), 2.92 (6H, s), 3.95-4.18 (2H, br), 6.68 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6Hz).
参考例69-1
tert-ブチル 4-[3-(4-モルホリニル)ベンジル]ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例23-2で得られた化合物(1.13g, 3.90mmol)とビス(2-クロロエチル)エーテル(0.457mL, 3.90mmol)と炭酸カリウム(1.13g, 8.19mmol)の1-ブタノール(20mL)混合液を27時間加熱還流した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した。溶媒を乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/5)で精製し表題化合物(329mg, 23%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.05-1.22 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.55-1.72 (3H, m), 2.50 (2H, d, J=6.9Hz), 2.55-2.71 (2H, m), 3.13-3.20 (4H, m), 3.83-3.90 (4H, m), 3.98-4.16 (2H, m), 6.65-6.79 (3H, m), 7.19 (1H, t, J=7.8Hz).
参考例69-2
4-[3-(4-ピペリジニルメチル)フェニル]モルホリン二塩酸塩
参考例69-1で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率100%。
1H NMR (CD3OD) δ1.40-1.58 (2H, m), 1.80-2.07 (3H, m), 2.74 (2H, d, J=7.2Hz), 2.89-3.02 (2H, m), 3.33-3.42 (2H, m), 3.69-3.77 (4H, m), 4.12-4.18 (4H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.52-7.65 (2H, m), 7.67-7.71 (1H, m).
Reference Example 69-1
tert-butyl 4- [3- (4-morpholinyl) benzyl] piperidine-1-carboxylate Compound (1.13 g, 3.90 mmol) obtained in Reference Example 23-2 and bis (2-chloroethyl) ether (0.457 mL, 3.90 mmol) and 1-butanol (20 mL) of potassium carbonate (1.13 g, 8.19 mmol) were heated under reflux for 27 hours. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and saturated saline. The solvent was dried and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/5) to give the title compound (329 mg, 23%) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.05-1.22 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.55-1.72 (3H, m), 2.50 (2H, d, J = 6.9Hz), 2.55-2.71 ( 2H, m), 3.13-3.20 (4H, m), 3.83-3.90 (4H, m), 3.98-4.16 (2H, m), 6.65-6.79 (3H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz).
Reference Example 69-2
4- [3- (4-Piperidinylmethyl) phenyl] morpholine dihydrochloride Using the compound obtained in Reference Example 69-1, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-4. Yield 100%.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.40-1.58 (2H, m), 1.80-2.07 (3H, m), 2.74 (2H, d, J = 7.2Hz), 2.89-3.02 (2H, m), 3.33 -3.42 (2H, m), 3.69-3.77 (4H, m), 4.12-4.18 (4H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.52-7.65 (2H, m), 7.67-7.71 (1H, m).
参考例70-1
tert-ブチル 4-[3-(メチルアミノ)ベンジル]ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例23-2で得られた化合物を用いて、参考例5-1と同様にして表題化合物を合成した。収率95%。
1H NMR (CDCl3) δ1.00-1.23 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.54-1.72 (2H, m), 2.46 (2H, d, J=7.0Hz), 2.53-2.73 (2H, m), 2.83 (3H, s), 3.67 (1H, br s), 3.92-4.20 (2H, m), 6.37-6.53 (3H, m), 7.10 (1H, t, J=7.8Hz).
参考例70-2
N-メチル-3-(4-ピペリジニルメチル)アニリン二塩酸塩
参考例70-1で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率95%。
1H NMR (CD3OD) δ1.40-1.56 (2H, m), 1.82-2.06 (3H, m), 2.72 (2H, d, J=7.2Hz), 2.89-3.04 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.29-3.43 (2H, m), 7.34-7.42 (3H, m), 7.52 (1H, t, J=8.1Hz).
Reference Example 70-1
tert-Butyl 4- [3- (methylamino) benzyl] piperidine-1-carboxylate Using the compound obtained in Reference Example 23-2, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 5-1. 95% yield.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.00-1.23 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.54-1.72 (2H, m), 2.46 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.53-2.73 ( 2H, m), 2.83 (3H, s), 3.67 (1H, br s), 3.92-4.20 (2H, m), 6.37-6.53 (3H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.8Hz).
Reference Example 70-2
N-methyl-3- (4-piperidinylmethyl) aniline dihydrochloride Using the compound obtained in Reference Example 70-1, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-4. 95% yield.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.40-1.56 (2H, m), 1.82-2.06 (3H, m), 2.72 (2H, d, J = 7.2Hz), 2.89-3.04 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.29-3.43 (2H, m), 7.34-7.42 (3H, m), 7.52 (1H, t, J = 8.1Hz).
参考例71
3-(4-ピペリジニルメチル)アニリン二塩酸塩
参考例23-2で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率92%。
1H NMR (CD3OD) δ1.39-1.55 (2H, m), 1.80-2.01 (3H, m), 2.70 (2H, d, J=7.2Hz), 2.88-3.01 (2H, m), 3.33-3.42 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.45-7.51 (1H, m).
参考例72
tert-ブチル 4-[4-(4-シアノフェノキシ)ベンジル]ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例50-2で得られた化合物(1.51g, 5.19mmol)と4-フルオロベンゾニトリル(761mg, 6.23mmol)と60%水素化ナトリウム(311mg, 7.79mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)混合液を100度にて17時間攪拌した。0度にて水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/1)で精製し表題化合物(2.08g, 100%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.07-1.25 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.55-1.70 (3H, m), 2.55 (2H, d, J=6.9Hz), 2.57-2.72 (2H, m), 4.00-4.18 (2H, m), 6.94-7.01 (4H, m), 7.13-7.19 (2H, m), 7.55-7.61 (2H, m).
Reference Example 71
3- (4-Piperidinylmethyl) aniline dihydrochloride Using the compound obtained in Reference Example 23-2, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-4. Yield 92%.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.39-1.55 (2H, m), 1.80-2.01 (3H, m), 2.70 (2H, d, J = 7.2Hz), 2.88-3.01 (2H, m), 3.33 -3.42 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.45-7.51 (1H, m).
Reference Example 72
tert-butyl 4- [4- (4-cyanophenoxy) benzyl] piperidine-1-carboxylate The compound (1.51 g, 5.19 mmol) obtained in Reference Example 50-2 and 4-fluorobenzonitrile (761 mg, 6.23 mmol) ) And 60% sodium hydride (311 mg, 7.79 mmol) in N, N-dimethylformamide (40 mL) was stirred at 100 ° C for 17 hours. Water was added at 0 ° C and the mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated saline. The solvent was dried and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/1) to give the title compound (2.08 g, 100%) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.07-1.25 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.55-1.70 (3H, m), 2.55 (2H, d, J = 6.9Hz), 2.57-2.72 ( 2H, m), 4.00-4.18 (2H, m), 6.94-7.01 (4H, m), 7.13-7.19 (2H, m), 7.55-7.61 (2H, m).
参考例73-1
tert-ブチル 4-({4-[(エトキシカルボニル)アミノ]フェニル}スルファニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例1-2で得られた化合物を用いて、参考例59と同様にして表題化合物を合成した。収率80%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J=6.8Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.80-1.95 (2H, m), 2.78-2.94 (2H, m), 3.08 (1H, tt, J=3.6, 11.8Hz), 3.84-4.03 (2H, m), 4.23 (2H, q, J=6.8Hz), 6.63 (1H, br s), 7.30-7.42 (4H, m).
参考例73-2
tert-ブチル 4-({4-[(エトキシカルボニル)アミノ]フェニル}スルホニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例73-1で得られた化合物を用いて、参考例1-3と同様にして表題化合物を合成した。収率88%。
1H NMR (CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J=7.2Hz), 1.43 (9H, s), 1.45-1.70 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 3.00 (1H, tt, J=3.6, 12.0Hz), 4.14-4.27 (2H, m), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz), 7.00 (1H, br s), 7.57-7.65 (2H, m), 7.75-7.84 (2H, m).
参考例73-3
エチル 4-(4-ピペリジンスルホニル)フェニルカルバマート塩酸塩
参考例73-2で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率95%。
1H NMR (CD3OD) δ 1.31 (3H, t, J=7.2Hz), 1.72-1.98 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.87-3.06 (2H, m), 3.35-3.55 (3H, m), 4.21 (2H, q, J=7.2Hz), 7.67-7.85 (4H, m).
Reference Example 73-1
tert-Butyl 4-({4-[(ethoxycarbonyl) amino] phenyl} sulfanyl) piperidine-1-carboxylate Using the compound obtained in Reference Example 1-2, the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 59. Synthesized. Yield 80%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.35 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.80-1.95 (2H, m), 2.78-2.94 (2H , m), 3.08 (1H, tt, J = 3.6, 11.8Hz), 3.84-4.03 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 6.8Hz), 6.63 (1H, br s), 7.30-7.42 (4H, m).
Reference Example 73-2
tert-butyl 4-({4-[(ethoxycarbonyl) amino] phenyl} sulfonyl) piperidine-1-carboxylate The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1-3 using the compound obtained in Reference Example 73-1. Compounds were synthesized. Yield 88%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.33 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.43 (9H, s), 1.45-1.70 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.55-2.75 (2H , m), 3.00 (1H, tt, J = 3.6, 12.0Hz), 4.14-4.27 (2H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.00 (1H, br s), 7.57-7.65 (2H, m), 7.75-7.84 (2H, m).
Reference Example 73-3
Ethyl 4- (4-piperidinesulfonyl) phenylcarbamate hydrochloride Using the compound obtained in Reference Example 73-2, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-4. 95% yield.
1 H NMR (CD 3 OD) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.72-1.98 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.87-3.06 (2H, m), 3.35- 3.55 (3H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.67-7.85 (4H, m).
参考例74-1
tert-ブチル 4-{[3-(ジメチルアミノ)フェニル]スルファニル}ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例4-1で得られた化合物を用いて、参考例3-1と同様にして表題化合物を合成した。収率54%。
1H NMR (CDCl3) δ1.40-1.66 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.85-2.01 (2H, m), 2.82-3.01 (2H, m), 2.95 (6H, s), 3.21 (1H, tt, J=10.0, 3.6Hz), 3.88-4.06 (2H, m), 6.59-6.67 (1H, m), 6.74-6.81 (2H, m), 7.12-7.22 (1H, m).
参考例74-2
tert-ブチル 4-{[3-(ジメチルアミノ)フェニル]スルホニル}ピペリジン-1-カルボキシラート
参考例74-2で得られた化合物(1.20g, 3.57mmol)のアセトン(15mL)溶液にOxone(商品名) (2.19g, 7.14mmol)と水(2mL)を加え3.5時間攪拌した。不溶物をろ別しアセトンで洗浄した。ろ液を約5mLに濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン＝1/1)で精製し表題化合物(522mg, 40%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.44 (9H, s), 1.56-1.72 (2H, m), 1.92-2.04 (2H, m), 2.54-2.75 (2H, m), 2.95-3.08 (1H, m), 3.03 (6H, s), 4.08-4.33 (2H, m), 6.92 (1H, ddd, J=8.4, 5.7, 0.9Hz), 7.08-7.16 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J=8.4, 7.8Hz).
参考例74-3
N,N-ジメチル-3-(4-ピペリジニルスルホニル)アニリン
参考例74-2で得られた化合物を用いて、参考例1-4と同様にして表題化合物を合成した。収率96%。
1H NMR (CD3OD) δ1.86-2.02 (2H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.96-3.09 (2H, m), 3.20 (6H, s), 3.46-3.67 (3H, m), 7.55-7.63 (2H, m), 7.65-7.72 (2H, m).
Reference Example 74-1
tert-Butyl 4-{[3- (dimethylamino) phenyl] sulfanyl} piperidine-1-carboxylate Using the compound obtained in Reference Example 4-1, synthesize the title compound in the same manner as in Reference Example 3-1. did. Yield 54%.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.40-1.66 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.85-2.01 (2H, m), 2.82-3.01 (2H, m), 2.95 (6H, s), 3.21 (1H, tt, J = 10.0, 3.6Hz), 3.88-4.06 (2H, m), 6.59-6.67 (1H, m), 6.74-6.81 (2H, m), 7.12-7.22 (1H, m).
Reference Example 74-2
tert-Butyl 4-{[3- (dimethylamino) phenyl] sulfonyl} piperidine-1-carboxylate Oxone (commercially available) (Name) (2.19 g, 7.14 mmol) and water (2 mL) were added and stirred for 3.5 hours. The insoluble material was separated by filtration and washed with acetone. After the filtrate was concentrated to about 5 mL, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane = 1/1) to give the title compound (522 mg, 40%) as colorless Obtained as an oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ1.44 (9H, s), 1.56-1.72 (2H, m), 1.92-2.04 (2H, m), 2.54-2.75 (2H, m), 2.95-3.08 (1H, m ), 3.03 (6H, s), 4.08-4.33 (2H, m), 6.92 (1H, ddd, J = 8.4, 5.7, 0.9Hz), 7.08-7.16 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.4, 7.8Hz).
Reference Example 74-3
N, N-Dimethyl-3- (4-piperidinylsulfonyl) aniline Using the compound obtained in Reference Example 74-2, the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-4. 96% yield.
1 H NMR (CD 3 OD) δ1.86-2.02 (2H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.96-3.09 (2H, m), 3.20 (6H, s), 3.46-3.67 (3H, m), 7.55-7.63 (2H, m), 7.65-7.72 (2H, m).
実験例１
（RANTES結合阻害作用の測定）
（１）ヒトＣＣＲ５ケモカインレセプターのクローニング
ヒト脾臓 cＤＮＡからＰＣＲ法でＣＣＲ５遺伝子のクローニングを行った。０.５ngの脾臓 cＤＮＡ（東洋紡，ＱＵＩＣＫ−Clone cＤＮＡ）を鋳型とし、Samson らが報告（Biochemistry ３５（１１），３３６２−３３６７（１９９６））しているＣＣＲ５遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ＷＯ９９／３２１００の実験例（１）に記載の配列番号：１〔配列の長さ：３４；配列の型：核酸；鎖の数：一本鎖；トポロジー：直鎖状；配列の種類：他の核酸 合成ＤＮＡ〕とＷＯ９９／３２１００の実験例（１）に記載の配列番号：２〔配列の長さ：３４；配列の型：核酸；鎖の数：一本鎖；トポロジー：直鎖状；配列の種類：他の核酸 合成ＤＮＡ〕を各２５pmol ずつ添加し、TaKaRa ＥＸ Ｔaq（宝酒造）を使用して、ＰＣＲ反応をＤＮＡサーマルサイクラー４８０（パーキンエルマー）にて行った（反応条件：９５℃で１分間、６０℃で１分間、７５℃で５分間を３０サイクル）。そのＰＣＲ産物をアガロースゲル電気泳動し、約１.０kb のＤＮＡ断片を回収した後、Original ＴＡ Cloning Ｋit（フナコシ）を用いて、ＣＣＲ５遺伝子をクローニングした。
（２）ヒトＣＣＲ５発現用プラスミドの作製
上記で得られたプラスミドを制限酵素ＸbaI（宝酒造）とＢamＨI（宝酒造）で消化した後、アガロースゲル電気泳動して約１.０kb のＤＮＡ断片を回収した。そのＤＮＡ断片とＸbaIとＢamＨI で消化した動物細胞用発現プラスミド pcＤＮＡ３.１（フナコシ）を混合し、ＤＮＡ Ligation Ｋit Ｖer．２（宝酒造）で連結して、大腸菌ＪＭ１０９のコンピテントセル（宝酒造）を形質転換することでプラスミド pＣＫＲ５を得た。
（３）ヒトＣＣＲ５発現用プラスミドのＣＨＯ−Ｋ１細胞への導入と発現
１０％ウシ胎児血清（ライフテックオリエンタル）を含むハムＦ１２培地（日本製薬）を用いてテイッシュカルチャーフラスコ７５０ml（ベクトンディキンソン）で生育させたＣＨＯ−Ｋ１細胞を０.５ｇ／Ｌ トリプシン−０.２ｇ／Ｌ ＥＤＴＡ（ライフテックオリエンタル）で剥がした後、細胞をＰＢＳ（ライフテックオリエンタル）で洗浄して遠心（１０００rpm，５分）し、ＰＢＳで懸濁した。次に、ジーンパルサー（バイオラッド社）を用いて、下記の条件に従って、ＤＮＡを細胞に導入した。即ち、０.４cm ギャップのキュベットに８×１０６ 細胞と１０μg のヒトＣＣＲ５発現用プラスミド pＣＫＲ５を加え、電圧０.２５kＶ、キャパシタンス９６０μＦ 下でエレクトロポレーションした。その後、細胞を１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地に移し、２４時間培養後、再び細胞を剥がして遠心し、次に、ジェネティシン（ライフテックオリエンタル）を５００μｇ／mlになるように加えた１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地で懸濁し、１０４ 細胞／mlとなるように希釈して９６ウエルプレート（ベクトンディキンソン）に播種して、ジェネティシン耐性株を得た。
次に、得られたジェネティシン耐性株を９６ウエルプレート（ベクトンディキンソン）で培養した後、耐性株の中からＣＣＲ５発現細胞を選択した。即ち、２００pＭの〔１２５Ｉ〕−ＲＡＮＴＥＳ（アマーシャム）をリガンドとして添加したアッセイバッファー（０.５％ＢＳＡ，２０mＭ ＨＥＰＥＳ（和光純薬，pＨ７．２）を含むハムＦ１２培地）中で室温にて４０分間結合反応を行い、氷冷したＰＢＳで洗浄後、１Ｍ ＮaＯＨを５０μl／ウエルで添加し撹拌して、γ−カウンターで放射活性を測定することで、リガンドが特異的に結合した細胞、ＣＣＲ５／ＣＨＯ株を選択した。
Experimental example 1
(Measurement of RANTES binding inhibitory action)
(1) Cloning of human CCR5 chemokine receptor The CCR5 gene was cloned from human spleen cDNA by PCR. A primer set prepared by using 0.5 ng of spleen cDNA (TOYOBO, QUICK-Clone cDNA) as a template and referring to the CCR5 gene base sequence reported by Samson et al. (Biochemistry 35 (11), 3362-3367 (1996)).
SEQ ID NO: 1 described in Experimental Example (1) of WO99 / 32100 [Sequence length: 34; Sequence type: Nucleic acid; Number of strands: Single strand; Topology: Linear; SEQ ID NO: 2 [Sequence length: 34; Sequence type: nucleic acid; Number of strands: single-stranded; Topology: linear; Of other nucleic acid synthetic DNA] was added to each, and a PCR reaction was carried out using DNA thermal cycler 480 (Perkin Elmer) using TaKaRa EX Taq (Takara Shuzo) (reaction conditions: 95 ° C. for 1 hour). 30 cycles of 1 minute at 60 ° C. and 5 minutes at 75 ° C.). The PCR product was subjected to agarose gel electrophoresis, and a DNA fragment of about 1.0 kb was recovered. Then, the CCR5 gene was cloned using Original TA Cloning Kit (Funakoshi).
(2) Preparation of plasmid for expression of human CCR5 The plasmid obtained above was digested with restriction enzymes XbaI (Takara Shuzo) and BamHI (Takara Shuzo), and then subjected to agarose gel electrophoresis to recover a DNA fragment of about 1.0 kb. The DNA fragment was mixed with an expression plasmid pcDNA3.1 (Funakoshi) for animal cells digested with XbaI and BamHI, and DNA Ligation Kit Ver. 2 (Takara Shuzo) and transformed into competent cells of Escherichia coli JM109 (Takara Shuzo) to obtain plasmid pCKR5.
(3) Introduction and Expression of Human CCR5 Expression Plasmid into CHO-K1 Cells Grow in 750 ml tissue culture flask (Becton Dickinson) using Ham F12 medium (Nippon Pharmaceutical) containing 10% fetal bovine serum (Lifetech Oriental). The detached CHO-K1 cells were detached with 0.5 g / L trypsin-0.2 g / L EDTA (Lifetech Oriental), washed with PBS (Lifetech Oriental), and centrifuged (1000 rpm, 5 minutes). Suspended in PBS. Next, DNA was introduced into the cells using Gene Pulser (Bio-Rad) under the following conditions. That is, 8 × 10 6 cells and 10 μg of the human CCR5 expression plasmid pCKR5 were added to a 0.4 cm gap cuvette, and electroporation was performed under a voltage of 0.25 kV and a capacitance of 960 μF. Thereafter, the cells were transferred to a Ham F12 medium containing 10% fetal bovine serum, cultured for 24 hours, the cells were again detached and centrifuged, and Geneticin (Lifetech Oriental) was added to a concentration of 500 μg / ml. The cells were suspended in a ham F12 medium containing 10% fetal bovine serum, diluted to 10 4 cells / ml, and seeded on a 96-well plate (Becton Dickinson) to obtain a geneticin-resistant strain.
Next, after the obtained geneticin-resistant strain was cultured in a 96-well plate (Becton Dickinson), CCR5-expressing cells were selected from the resistant strains. That is, a ham F12 medium containing 200 pM [ 125 I] -RANTES (Amersham) as a ligand was added in an assay buffer (ham F12 medium containing 0.5% BSA, 20 mM HEPES (Wako Pure Chemicals, pH 7.2)) at room temperature for 40 minutes. After binding reaction, the cells were washed with ice-cold PBS, 1M NaOH was added at 50 μl / well, and the mixture was stirred. The radioactivity was measured with a γ-counter, whereby the cells to which ligands specifically bound, CCR5 / The CHO strain was selected.
（４）ＣＣＲ５拮抗作用に基づく化合物の評価
９６ウエルマイクロプレートに５×１０４ 細胞／ウエルでＣＣＲ５／ＣＨＯ株を播種し、２４時間培養して培地を吸引除去後、試験化合物（１μＭ）含んだアッセイバッファーを各ウエルに加え、リガンドである〔１２５Ｉ〕−ＲＡＮＴＥＳ（アマーシャム）を１００pＭになるように添加後、室温で４０分間反応した。次に、アッセイバッファーを吸引除去後、冷却したＰＢＳで２回洗浄した。次に、２００μl のマイクロシンチ−２０（パッカード）を各ウエルに加え、トップカウント（パッカード）で放射活性を計測した。
上記の方法に従って、試験化合物のＣＣＲ５結合阻害率を測定した。結果を下表に示す。
実施例番号 1.0μMにおける阻害率（％）
３ ９９
８ ９６
１１ ９９
２８ ９９
３４ １００
３７ ９８
３９ １００
４５ １００
５２ ９７
６１ ９６
６７ １００
７０ １００
７６ ９０
(4) Evaluation of compound based on CCR5 antagonistic activity CCR5 / CHO strain was seeded at 5 × 10 4 cells / well in a 96-well microplate, cultured for 24 hours, aspirated off the medium, and contained a test compound (1 μM). Assay buffer was added to each well, and [ 125 I] -RANTES (Amersham) as a ligand was added to 100 pM, followed by reaction at room temperature for 40 minutes. Next, the assay buffer was removed by suction and then washed twice with cooled PBS. Next, 200 μl of Microscint-20 (Packard) was added to each well, and the radioactivity was measured with a top count (Packard).
According to the method described above, the CCR5 binding inhibition rate of the test compound was measured. The results are shown in the table below.
Example number Inhibition rate at 1.0 μM (%)
399
8 96
11 99
28 99
34 100
37 98
39 100
45 100
52 97
61 96
67 100
70 100
76 90
実験例２
ＨＩＶ感染に対する増殖抑制効果(ＭＯＬＴ―４／ＣＣＲ５細胞を用いた試験化合物の抗ＨＩＶ−１活性測定)
（１）細胞および培地
ＣＣＲ５発現細胞としてＢａｂａらが報告したヒトリンパ球由来の株化細胞であるＭＯＬＴ―４／ＣＣＲ５細胞 (AIDS Res.Hum.Retrovir. 16, 935-941 (2000))を用いた。培地として１０％ fetal bovine serum (ＦＢＳ, ＧＩＢＣＯ)、１ｍｇ／ｍＬ ジェネティシン（ライフテックオリエンタル）を含むＲＰＭＩ １６４０培地（日研生物医学研究所）を用いた。
（２）試験化合物
試験化合物はdimethylsulfoxide（ＤＭＳＯ）に溶解し、１０％ ＦＢＳ、１ｍｇ／ｍＬ ジェネティシン（ライフテックオリエンタル）を含むＲＰＭＩ １６４０培地で２００ｎＭとなるように希釈した。
（３）ウイルス
Ｒ５ ＨＩＶ−１の実験室株であるＢａ−Ｌ株を用いた。
（４）感染
ＭＯＬＴ−４／ＣＣＲ５細胞（４×１０６cells/１ｍＬ）にＲ５ ＨＩＶ−１ Ｂａ−Ｌ株を１，０００ ＣＣＩＤ５０/ｍＬで接種し、３７℃で６時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞に未吸着のウイルスを洗浄除去した感染細胞を２ｍＬの培地に懸濁し、９６ウェルマイクロプレートに感染細胞を１００μＬ、試験化合物を１００μＬ分注し、５％ＣＯ２存在下３７℃で３日間培養した。試験化合物の濃度は１００ｎＭとした。感染３日後に同濃度の試験化合物を含む培地で５倍希釈し、さらに２日間培養した。培養後の上清中のp24量を市販のＥＬＩＳＡキット（ZeptoMetrix）を用いて測定した。感染阻害率は対照群のｐ２４量に対する試験化合物投与群のｐ２４量として計算した。
試験化合物の感染阻害率を測定した結果を下表に示す。
Experimental example 2
Growth inhibitory effect on HIV infection (measurement of anti-HIV-1 activity of test compound using MOLT-4 / CCR5 cells)
(1) Cells and Medium As human CCR5-expressing cells, MOLT-4 / CCR5 cells (AIDS Res. Hum. Retrovir. 16, 935-941 (2000)) which are human lymphocyte-derived cell lines reported by Baba et al. . An RPMI 1640 medium (Nikken Institute of Biomedical Research) containing 10% fetal bovine serum (FBS, GIBCO) and 1 mg / mL Geneticin (Lifetech Oriental) was used as a medium.
(2) Test compound The test compound was dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) and diluted to 200 nM in RPMI 1640 medium containing 10% FBS, 1 mg / mL Geneticin (Lifetech Oriental).
(3) Ba-L strain, a laboratory strain of virus R5 HIV-1, was used.
(4) Infected MOLT-4 / CCR5 cells (4 × 10 6 cells / 1 mL) were inoculated with R5 HIV-1 Ba-L strain at 1,000 CCID 50 / mL and incubated at 37 ° C. for 6 hours. After the incubation, the infected cells from which the virus not adsorbed to the cells were washed away were suspended in 2 mL of a medium, and the infected cells and 100 μL of the test compound were dispensed into a 96-well microplate at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2. Cultured for 3 days. The concentration of the test compound was 100 nM. Three days after infection, the cells were diluted 5-fold with a medium containing the same concentration of the test compound, and cultured for another 2 days. The amount of p24 in the supernatant after the culture was measured using a commercially available ELISA kit (ZeptoMetrix). The infection inhibition rate was calculated as the p24 amount of the test compound administration group relative to the p24 amount of the control group.
The results of measuring the infection inhibition rate of the test compound are shown in the table below.
実施例番号 100nMにおける阻害率（％）
６ １００
１７ １００
２２ １００
２６ ９９
２８ １００
５７ １００
５８ １００
５９ １００
６０ １００
製剤例１ カプセル剤
（１）1-アセチル-N-(3-{4-[(4-アミノフェニル)スルホニル]-1-ピペリジニル}プロピル)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペリジンカルボキサミド
４０ｍｇ
（２）ラクトース ６１ｍｇ
（３）微結晶セルロース １８ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
１カプセル（内容物） １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）を混和した後、ゼラチンカプセルに封入する。
製剤例２ カプセル剤
（１）1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-({4-[(3-メトキシプロピル)アミノ]フェニル}スルホニル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド
４０ｍｇ
（２）ラクトース ６１ｍｇ
（３）微結晶セルロース １８ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
１カプセル（内容物） １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）を混和した後、ゼラチンカプセルに封入する。
Example No. Inhibition rate at 100 nM (%)
6 100
17 100
22 100
26 99
28 100
57 100
58 100
59 100
60 100
Formulation Example 1 Capsule (1) 1-acetyl-N- (3- {4-[(4-aminophenyl) sulfonyl] -1-piperidinyl} propyl) -N- (3-chloro-4-methylphenyl)- 4-piperidinecarboxamide 40mg
(2) Lactose 61mg
(3) Microcrystalline cellulose 18mg
(4) 1 mg of magnesium stearate
1 capsule (contents) 120mg
After mixing (1), (2), (3) and (4), the mixture is sealed in a gelatin capsule.
Formulation Example 2 Capsule (1) 1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4-({4-[(3-methoxypropyl) amino] phenyl} sulfonyl) 1-piperidinyl] propyl} -4-piperidinecarboxamide 40 mg
(2) Lactose 61mg
(3) Microcrystalline cellulose 18mg
(4) 1 mg of magnesium stearate
1 capsule (contents) 120mg
After mixing (1), (2), (3) and (4), the mixture is sealed in a gelatin capsule.
製剤例３ カプセル剤
（１）1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)スルホニル]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
４０ｍｇ
（２）ラクトース ６１ｍｇ
（３）微結晶セルロース １８ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
１カプセル（内容物） １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）を混和した後、ゼラチンカプセルに封入する。
製剤例４ 錠剤
（１）1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-{3-[4-(4-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル}ベンジル)-1-ピペリジニル]プロピル}-4-ピペリジンカルボキサミド ４０ｍｇ
（２）マンニトール ５１．２ｍｇ
（３）微結晶セルロース １８ｍｇ
（４）ヒドロキシプルピルセルロース ３．６ｍｇ
（５）クロスカルメロースナトリウム ６ｍｇ
（６）ステアリン酸マグネシウム １．２ｍｇ
１錠 １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）を混和、顆粒化する。この顆粒に（５）および（６）を加えて錠剤に加圧成型する。
製剤例５ 錠剤
（１）1-アセチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-[3-(4-{4-[(2-ヒドロキシエチル)チオ]ベンジル}-1-ピペリジニル)プロピル]-4-ピペリジンカルボキサミド
４０ｍｇ
（２）マンニトール ５１．２ｍｇ
（３）微結晶セルロース １８ｍｇ
（４）ヒドロキシプルピルセルロース ３．６ｍｇ
（５）クロスカルメロースナトリウム ６ｍｇ
（６）ステアリン酸マグネシウム １．２ｍｇ
１錠 １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）を混和、顆粒化する。この顆粒に（５）および（６）を加えて錠剤に加圧成型する。
Formulation Example 3 Capsule (1) 1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4- {4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl) sulfonyl] benzyl} benzyl} 1-piperidinyl) propyl] -4-piperidinecarboxamide 40 mg
(2) Lactose 61mg
(3) Microcrystalline cellulose 18mg
(4) 1 mg of magnesium stearate
1 capsule (contents) 120mg
After mixing (1), (2), (3) and (4), the mixture is sealed in a gelatin capsule.
Formulation Example 4 Tablet (1) 1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- {3- [4- (4-{[(2-hydroxyethyl) amino] sulfonyl} benzyl)- 1-piperidinyl] propyl} -4-piperidinecarboxamide 40 mg
(2) mannitol 51.2mg
(3) Microcrystalline cellulose 18mg
(4) 3.6 mg of hydroxypropyl cellulose
(5) Croscarmellose sodium 6mg
(6) 1.2 mg of magnesium stearate
1 tablet 120mg
Mix (1), (2), (3) and (4) and granulate. (5) and (6) are added to the granules and pressed into tablets.
Formulation Example 5 Tablet (1) 1-acetyl-N- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- [3- (4- {4-[(2-hydroxyethyl) thio] benzyl} -1-piperidinyl ) Propyl] -4-piperidinecarboxamide 40mg
(2) Mannitol 51.2mg
(3) Microcrystalline cellulose 18mg
(4) 3.6 mg of hydroxypropyl cellulose
(5) Croscarmellose sodium 6mg
(6) 1.2 mg of magnesium stearate
1 tablet 120mg
Mix (1), (2), (3) and (4) and granulate. (5) and (6) are added to the granules and pressed into tablets.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20061205 |