【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規ジフェニルチアゾリジンジオン誘導体、およびこれらを含有する医薬に関する。これらの新規化合物は顕著なキマーゼ阻害作用を有し、キマーゼが関与する種々の疾患の予防と治療に有用である。
【０００２】
【従来の技術】
キマーゼは中性のセリンプロテアーゼ（約３０ｋＤ）の一つであるが、組織内においてアンジオテンシンＩをアンジオテンシンＩＩに変換する酵素であること〔Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６５巻， ２２３４８頁（１９９０年）〕から、アンジオテンシンＩＩに起因する心臓、循環器系疾患の発症に関わっているとされる。また、キマーゼはコラゲナーゼから活性型コラゲナーゼへの活性化や細胞外マトリックス、トロンビン、ＩｇＧの限定分解、肥満細胞からヒスタミンの遊離を促進する等の作用も明らかになっていることから〔Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １０３巻， ８２０頁（１９８８年）〕、キマーゼはアレルギーまたは炎症性疾患などにも関与していると考えられる。さらに、眼組織中のキマーゼについては、その働きはまだ完全には解明されていないが、眼炎症や眼アレルギー、眼循環（眼血流、房水循環）および毛様体筋の調節に関与していると考えられる。以上のキマーゼの生体内における広範な働きから、かかる酵素の阻害剤はさまざまな疾患の予防および治療剤として有用であると期待される。
【０００３】
キマーゼ阻害剤としては、従来、イミダゾリジン誘導体（ＷＯ ９６０４２４８）、アセトアミド誘導体（ＷＯ ９８０９９４９）、トリアジンスルホン誘導体（特開平１０−２４５３８４）、ヒダントイン誘導体（特開平９−３１０６１）、キナゾリン誘導体（ＷＯ ９７１１９４１）、フェノールエステル誘導体（特開平１０−８７５６７）、チアジン誘導体（ＥＰ ０７１３８７６）、複素環式アミド化合物（ＷＯ ９６３３９７４、ＷＯ ９８１８７９４）、ペプチド系化合物〔Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， ９２巻， ６７３８頁，（１９９５年）〕などが知られている。しかし、これら化合物は未だ実用化されていない。
近年、チアゾリジン骨格を有し、かつキマーゼ阻害活性を有する化合物が開示されたが（特開２０００−９５７７０、特開２０００−１７０９７７）、これらの化合物も実用化には至っていない。また、ジフェニルチアゾリジンジオン誘導体にはアルドース還元酵素阻害作用を有する化合物がいくつか報告されているが（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ３０， ３６０１−３６１６ （１９８２年））、キマーゼ阻害活性についてはまったく報告されていない。
かかる技術水準下において、本発明者らは、顕著なキマーゼ阻害作用を有するジフェニルチアゾリジンジオン誘導体を創製することに成功した。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、優れたキマーゼ阻害作用を有する新規ジフェニルチアゾリジンジオン誘導体を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究した結果、優れたキマーゼ阻害作用を有するジフェニルチアゾリジンジオン誘導体を創製し、さらに研究を進めて本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
一般式（Ｉ）
【化２】
〔式中、Ａはカルボニル基またはスルホニル基を示し、Ｒは芳香族炭化水素基を示す。〕で表わされる化合物。
【０００７】
（２）上記（１）に記載の化合物を含有してなる医薬。
（３）上記（１）に記載の化合物を含有してなるキマーゼ阻害剤。
（４）キマーゼが関与する疾患の予防又は治療剤である上記（２）に記載の医薬。
（５）キマーゼが関与する疾患が循環器系疾患である上記（４）に記載の医薬。
（６）キマーゼが関与する疾患がアレルギーまたは炎症性疾患である上記（４）に記載の医薬。
（７）キマーゼが関与する疾患が網脈絡膜疾患または緑内障である上記（４）に記載の医薬。
（８）毛様体筋収縮弛緩調節剤である上記（３）に記載のキマーゼ阻害剤。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明のジフェニルチアゾリジンジオン誘導体（Ｉ）においてＲで示される芳香族炭化水素基としては、炭素数６〜１８のものが好ましく、例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基、ナフタセニル基、トリフェニレニル基などが挙げられ、好ましくはナフチル基であり、より好ましくは１−ナフチル基または２−ナフチル基である。
【０００９】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば次の製造方法により、またはこれに準じて製造することができる。
式（ＩＩ）
【化３】
Ｘ−Ａ−Ｒ
【００１０】
［式（ＩＩ）中、Ａはカルボニル基またはスルホニル基であり、Ｒは芳香族炭化水素基であり、Ｘはハロゲン原子（塩素、臭素、フッ素など）を示す。］で表される酸ハライド誘導体を、
式（ＩＩＩ）
【化４】
【００１１】
で示される５，５−ジフェニル−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンもしくはその塩と反応させ、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の通常の精製をおこなうことにより、一般式（Ｉ）で示される化合物を製造することができる。かかる反応は反応溶媒中、無機および有機塩基の存在下／非存在下で行うことができる。本反応に用いることができる反応溶媒としては、例えば、無水塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフランあるいはテトラヒドロフランとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒である。
【００１２】
本反応に用いることができる無機塩基は、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩である。本反応に用いることができる有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン等である。用いる塩基で特に好ましくは、水素化ナトリウムである。かかる無機および有機塩基は式（ＩＩＩ）で示されるジフェニルチアゾリジンジオン誘導体１モルに対して０．５〜１．５モル比の範囲で用いるのが好ましい。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは−１０℃〜３０℃の範囲である。
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物の各種の溶媒和や結晶多形、およびそれらのプロドラッグも包含する。
【００１３】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、キマーゼ阻害活性を有するので、ヒトおよび温血動物（例えばサル、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット）のキマーゼが関与する疾患、例えば心臓・循環器系疾患（経皮経管冠動脈形成術などによる血管障害後の再狭窄、高血圧症、動脈硬化、心筋梗塞、心肥大、心不全）糖尿病性および非糖尿病性腎障害、末梢循環障害等）の予防・治療剤として、眼循環障害性疾患（網脈絡膜疾患；網膜色素変性症，黄斑変性症，虚血性視神経症，虹彩毛様体炎，網膜動脈閉塞症，網膜静脈閉塞症，糖尿病性網膜症，網膜病変に続発する脈絡膜疾患、および緑内障等）の予防・治療剤として、また、毛様体筋収縮弛緩の調節剤として近視および眼精疲労等の改善に、さらに、全身（腎炎、肝炎、肺炎、膵炎等の消化管炎症、アトピー、関節炎、リウマチなど）および眼局所（角結膜炎、ぶどう膜炎、眼窩炎症、春季カタルなど）における炎症性およびアレルギー性疾患等の予防・治療剤として経口的にあるいは非経口的に適宜に使用できる。
【００１４】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の製剤の形態としては、例えば、錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤、軟膏剤等の固形製剤および注射剤、点眼剤等の液剤が挙げられる。いずれの製剤も、公知の方法により適宜調製することができる。これら製剤には、通常用いられる賦形剤（澱粉、ブドウ糖、果糖、白糖、リン酸カルシウム等）、結合剤（澱粉、アラビアゴム、ゼラチン溶液、アルギン酸ナトリウム、カルメロース液等）、崩壊剤（澱粉、炭酸カルシウム、結晶セルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、吸収促進剤（チオグリコール酸、カプリン酸、カプリル酸等）、緩衝剤（ホウ酸、ホウ砂、酢酸ナトリウム、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液等）、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、溶解補助剤（ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミン、ヨウ化カリウム等）、保存剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン類、クロロブタノール等）、乳化剤（アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等）、等張化剤（塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトール等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、ｐＨ調整剤（塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム等）等を適宜使用してもよい。
【００１５】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物を心臓・循環器系疾患や炎症・アレルギー性疾患の予防・治療剤として全身投与する場合、その用量は、対象とする疾患の種類、使用する化合物の種類、患者の年齢、体重、症状およびその剤形などによっても異なるが、例えば、内服剤の場合は、成人１日数回、１回量約１ ｍｇ〜１００ｍｇ程度投与するのがよい。注射剤の場合は、成人１日１回、約０．１ｍｇ〜３０ｍｇ程度投与するのがよい。また、眼循環障害性疾患や眼の炎症・アレルギー性疾患の予防・治療剤として、さらに毛様体筋収縮弛緩の調節剤として眼局所投与する場合、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物を約０．０１ｗ／ｖ％〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０５ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％含有する点眼剤を、１回１〜数滴、１日１〜８回程度点眼するのがよい。なお、眼局所の疾患であっても、網膜など内眼部に化合物を効率よく到達させる目的で全身投与されることもある。
【００１６】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、目的と必要に応じて、本発明化合物の１種または２種以上を適宜組合わせて使用することもできる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の目的に反しない限り、本発明に含まれないキマーゼ阻害成分、本発明と同様の薬効を持つ別種の成分、およびその他の薬効成分を適宜組み合わせて使用することもできる。
【００１７】
【実施例】
本発明を、以下の実施例および試験例により、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
なお、５，５−ジフェニル−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンは Ｓｏｈｄａ 等の方法（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ３０（１０）， ３６０１−３６１６ （１９８２））に準じて合成した。実施例で述べる化合物の物性値において、融点はＹａｎａｃｏ ＭＰ−５００Ｖ ｍｉｃｒｏ ｍｅｌｔｉｎｇ ｐｏｉｎｔ ａｐｐａｒａｔｕｓ（補正無し）を、元素分析はＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＣＨＮＳ／０２４００を、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００ を用いて測定したものである。
【００１８】
（実施例１）
５，５−ジフェニル−３−（２−ナフトイル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化５】
【００１９】
５，５−ジフェニル−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン２．０ｇをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下０℃にて水素化ナトリウム（６０％，油状）０．３６ｇを加えた。３０分間撹拌後、０℃にて２−ナフトイルクロリド １．７０ｇを加え、室温にて２．５時間撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル２００ｍＬを加え分配した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、溶媒留去した。ヘキサン、イソプロピルエーテル、イソプロピルアルコール混合溶媒にて結晶化後、再結晶し、標題化合物を白色結晶として３．０５ｇ得た（化合物１）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．５０ （６Ｈ， ｍ）， ７．５２−７．５８ （５Ｈ， ｍ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ６．９， １．２ Ｈｚ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ７．８３−７．９１ （３Ｈ， ｍ）， ８．１２ （１Ｈ， ｓ）．
【００２０】
（実施例２）
５，５−ジフェニル−３−（１−ナフトイル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化６】
【００２１】
５，５−ジフェニル−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩０．２ｇをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、室温にて１−ナフトイルクロリド ０．１５ｇを加え、室温にて１２時間撹拌した。溶媒を減圧留去したあと、酢酸エチル１００ｍＬに溶解した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、標題化合物を白色結晶として０．１２ｇ得た（化合物２）。 １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．５１ （１１Ｈ， ｍ）， ７．５７−７．７１ （３Ｈ， ｍ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ８．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
【００２２】
（実施例３）
５，５−ジフェニル−３−（２−ナフチルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化７】
【００２３】
５，５−ジフェニル−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン０．２ｇをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下０℃にて水素化ナトリウム（６０％，油状）０．０３６ｇを加えた。３０分間撹拌後、０℃にて２−ナフチルスルホニルクロリド０．２０ｇを加え、室温にて２．５時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチル１００ｍＬを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去した後、酢酸エチルより再結晶し、標題化合物を白色結晶として０．２０ｇ得た（化合物３）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ７．２４−７．３５ （１０Ｈ， ｍ）， ７．６７ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ５．５， １．４ Ｈｚ）， ７．７４ （１Ｈ， ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．４ Ｈｚ）， ７．９４−８．０２ （３Ｈ， ｍ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．８ Ｈｚ）， ８．７３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ）．
【００２４】
（実施例４）
５，５−ジフェニル−３−（１−ナフチルスルホニル）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化８】
【００２５】
５，５−ジフェニル−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン０．２ｇをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下０℃にて水素化ナトリウム（６０％，油状）０．０３６ｇを加えた。３０分間撹拌後、０℃にて１−ナフチルスルホニルクロリド０．２０ｇを加え、室温にて２．５時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチル１００ｍＬを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、さらに酢酸エチルより再結晶して標題化合物を白色結晶として０．０５ｇ得た（化合物４）。 １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ７．１３−７．３１ （１０Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．６５ （３Ｈ， ｍ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ８．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ８．１ Ｈｚ）， ８．５４−８．５８ （２Ｈ， ｍ）．
【００２６】
試験例１．キマーゼ阻害活性
キマーゼ阻害活性は Ｋａｔｏ 等の方法（Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １０３巻， ８２０頁 （１９８８））に準じて測定した。すなわち、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）に溶解した被験物質 ２．５μＬ に、リコンビナントヒトキマーゼ（特開平１０−８７５６７、参考例１〜８）の酵素活性が ２．３ μＵｎｉｔ となるようＨＥＰＥＳ緩衝液で調製した溶液 ７２．５μＬ を加え、３０ ℃で５分間保温した後、基質として ０．６ ｍＭ Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＭＣＡ（ペプチド研究所製）／トリス緩衝液を １２５μＬ 添加し、反応液とした。反応液を、マルチウェルプレートリーダー ＣＹＴＯＦＬＵＯＲ Ｓｅｒｉｅｓ ４０００（パーセプティブバイオシステムズ社製）にセットし、３０℃で３０分間、蛍光強度の変化を経時的に測定した（励起波長 ３６０ ｎｍ、検出波長 ４５０ ｎｍ）。
【００２７】
コントロールは、被験物質を含まないＤＭＳＯ２．５μＬ を使用し、同様に処理し測定した。ブランクはキマーゼ溶液の代わりにＨＥＰＥＳ緩衝液を加え、同様に処理し測定した。
キマーゼ阻害率（％）は、蛍光強度の変化からそれぞれ被験物質の近似直線の傾き（Ｓ），コントロールの近似直線の傾き（Ｃ），被験薬のブランクの近似直線の傾き（Ｂｓ）， コントロールのブランクの近似直線の傾き（Ｂｃ）を算出し、下記式から算出した。
阻害率（％）＝〔１−（Ｓ−Ｂｓ）／（Ｃ−Ｂｃ）〕×１００
【００２８】
（試験結果）
本発明の化合物につき、この方法で求めたキマーゼ阻害活性より５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。その結果を表１に示す。本結果は、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物はキマーゼ阻害活性を有することを示す。
【表１】
【００２９】
製剤例１ 錠剤
化合物１ ５０ｍｇ
乳糖 ８０ｍｇ
デンプン １７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
結晶セルロース １０ｍｇ
以上の成分を１錠分の材料として、常法により錠剤を成形した。この錠剤は糖衣およびフィルム（例えばエチルセルロース等）でコーティングしてもよい。
【００３０】
製剤例２ カプセル剤
化合物１ ７５ｍｇ
マンニット ７５ｍｇ
デンプン １７ｍｇ
ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ
以上の成分を１カプセル剤の材料として均一に混合し、常法により顆粒状とし、硬カプセルに充填した。この充填する顆粒は必要に応じて糖衣およびフィルム（例えばエチルセルロース等）でコーティングしてもよい。
【００３１】
製剤例３ 水性懸濁点眼剤
化合物１ ０．５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．１ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
リン酸２水素ナトリウム・２水和物 ０．１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
０．１Ｎ水酸化ナトリウム 適量（ｐＨ７．２）
精製水 全１００ｍＬ
精製水約８０ｍＬにヒドロキシプロピルメチルセルロースを加温して分散させた後、室温まで冷却して溶かした、この溶液に塩化ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム・２水和物および塩化ベンザルコニウムを加えて溶かし、０．１Ｎ水酸化ナトリウムを加えｐＨを７．２に調整した。この液に化合物１を添加し、ホモジナイザーにより均一に懸濁させた。精製水を加え、全量１００ｍＬとし、水性懸濁点眼剤を調製した。
【００３２】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は優れたキマーゼ阻害活性を有するので、キマーゼが関与する種々の疾患、例えば全身および眼局所の循環器系疾患、炎症性およびアレルギー性疾患の予防／治療剤として、また、毛様体筋の収縮緊張の調節剤として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to novel diphenylthiazolidinedione derivatives and medicaments containing them. These novel compounds have a significant chymase inhibitory activity and are useful for the prevention and treatment of various diseases involving chymase.
[0002]
[Prior art]
Chymase is one of the neutral serine proteases (about 30 kD), but it is an enzyme that converts angiotensin I to angiotensin II in tissues [J. Biol. Chem. , 265, 22348 (1990)], it is implicated in the development of cardiac and circulatory diseases caused by angiotensin II. In addition, chymase has been shown to activate collagenase to active collagenase, to limit the extracellular matrix, thrombin, and IgG, and to promote the release of histamine from mast cells [J. Biol. Chem. 103, 820 (1988)], chymase is considered to be involved in allergies or inflammatory diseases. Furthermore, although the function of chymase in ocular tissues has not been fully elucidated yet, it has been implicated in the regulation of ocular inflammation and ocular allergy, ocular circulation (ocular blood flow, aqueous humor circulation) and ciliary muscle. It is thought that there is. From the above-mentioned widespread action of chymase in vivo, inhibitors of such enzymes are expected to be useful as agents for preventing and treating various diseases.
[0003]
As chymase inhibitors, conventionally, imidazolidine derivatives (WO 9604248), acetamido derivatives (WO 9809949), triazine sulfone derivatives (JP-A-10-245384), hydantoin derivatives (JP-A 9-31061), and quinazoline derivatives (WO 9711941) Phenol ester derivatives (JP-A-10-87567), thiazine derivatives (EP 0713876), heterocyclic amide compounds (WO 9633974, WO 9818794), peptide compounds [Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. , 92, 6738, (1995)]. However, these compounds have not yet been put to practical use.
In recent years, compounds having a thiazolidine skeleton and having chymase inhibitory activity have been disclosed (JP-A-2000-95770, JP-A-2000-170977), but these compounds have not yet been put to practical use. Some compounds having an aldose reductase inhibitory activity have been reported as diphenylthiazolidinedione derivatives (Chem. Pharm. Bull. 30, 3601-3616 (1982)), but chymase inhibitory activity has been completely reported. Not.
Under the state of the art, the present inventors have succeeded in creating a diphenylthiazolidinedione derivative having a significant chymase inhibitory action.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a novel diphenylthiazolidinedione derivative having an excellent chymase inhibitory action.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies, the present inventors have created a diphenylthiazolidinedione derivative having an excellent chymase inhibitory action, and have further studied to complete the present invention.
[0006]
That is, the present invention
General formula (I)
Embedded image
[0007]
(2) A medicament comprising the compound according to (1).
(3) A chymase inhibitor comprising the compound according to (1).
(4) The medicament according to the above (2), which is a prophylactic or therapeutic agent for a disease associated with chymase.
(5) The medicament according to the above (4), wherein the disease associated with chymase is a circulatory disease.
(6) The medicament according to the above (4), wherein the disease associated with chymase is an allergic or inflammatory disease.
(7) The medicament according to (4), wherein the disease associated with chymase is retinochoroidal disease or glaucoma.
(8) The chymase inhibitor according to the above (3), which is a regulator of ciliary muscle contraction and relaxation.
[0008]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The aromatic hydrocarbon group represented by R in the diphenylthiazolidinedione derivative (I) of the present invention is preferably one having 6 to 18 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthrenyl, naphthacenyl, and triphenylenyl. And a naphthyl group, more preferably a 1-naphthyl group or a 2-naphthyl group.
[0009]
The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the following production method or according thereto.
Formula (II)
Embedded image
XAR
[0010]
[In the formula (II), A represents a carbonyl group or a sulfonyl group, R represents an aromatic hydrocarbon group, and X represents a halogen atom (such as chlorine, bromine, or fluorine). An acid halide derivative represented by the formula:
Formula (III)
Embedded image
By reacting with 5,5-diphenyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione or a salt thereof represented by the general formula (I), followed by ordinary purification such as recrystallization or column chromatography. Can be produced. Such a reaction can be performed in a reaction solvent in the presence / absence of inorganic and organic bases. Examples of the reaction solvent that can be used in this reaction include, for example, anhydrous methylene chloride, chloroform, N, N-dimethylformamide, benzene, toluene, ethylbenzene, cyclohexane, hexane, heptane, diethyl ether, and tetrahydrofuran. Or a mixed solvent thereof. Preferred is tetrahydrofuran or a mixed solvent of tetrahydrofuran and N, N-dimethylformamide.
[0012]
Inorganic bases that can be used in this reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, and alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate. Organic bases that can be used in this reaction include trialkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, picoline, 4-dimethylaminopyridine and the like. Particularly preferred base used is sodium hydride. Such inorganic and organic bases are preferably used in a molar ratio of 0.5 to 1.5 with respect to 1 mol of the diphenylthiazolidinedione derivative represented by the formula (III). The reaction temperature is usually in a range from cooling to heating, and preferably in a range of -10C to 30C.
Furthermore, the present invention includes various solvates and polymorphs of the compound represented by the general formula (I), and prodrugs thereof.
[0013]
Since the compound represented by the general formula (I) of the present invention has chymase inhibitory activity, diseases involving chymase in humans and warm-blooded animals (eg, monkeys, dogs, cats, rabbits, guinea pigs, rats), such as heart diseases Cardiovascular disease (restenosis after vascular injury due to percutaneous transluminal coronary angioplasty, hypertension, arteriosclerosis, myocardial infarction, cardiac hypertrophy, heart failure) diabetic and non-diabetic renal disorder, peripheral circulatory disorder As prophylactic / therapeutic agents, ocular circulation disorders (retinochoroidal diseases; retinitis pigmentosa, macular degeneration, ischemic optic neuropathy, iridocyclitis, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, diabetic retinopathy) , As a preventive / therapeutic agent for choroidal diseases secondary to retinal lesions, and glaucoma), and as a regulator of ciliary muscle contraction / relaxation to improve myopia and asthenopia, as well as to improve systemic (nephritis, hepatitis, Pneumonia, pancreas Orally or non-orally as a preventive / therapeutic agent for inflammatory and allergic diseases such as gastrointestinal inflammation, atopy, arthritis, rheumatism, etc. and local ocular (keratoconjunctivitis, uveitis, orbital inflammation, spring catarrh). It can be used orally as appropriate.
[0014]
Examples of the form of the preparation of the compound represented by the general formula (I) of the present invention include solid preparations such as tablets, granules, powders, capsules and ointments and liquid preparations such as injections and eye drops. Any of the preparations can be appropriately prepared by a known method. These preparations include commonly used excipients (starch, glucose, fructose, sucrose, calcium phosphate, etc.), binders (starch, gum arabic, gelatin solution, sodium alginate, carmellose solution, etc.), disintegrants (starch, calcium carbonate, etc.). , Crystalline cellulose, etc.), lubricants (stearic acid, magnesium stearate, talc, etc.), absorption enhancers (thioglycolic acid, capric acid, caprylic acid, etc.), buffering agents (boric acid, borax, sodium acetate, citric acid) Acid buffer, phosphate buffer, etc., surfactant (sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.), dissolution aid (sodium lauryl sulfate, sodium benzoate, ethylenediamine, potassium iodide, etc.) , Preservatives (benzalkonium chloride, parabens, chlorobutanol, etc.), milk Agents (arabic gum, tragacanth, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc.), tonicity agents (sodium chloride, glycerin, mannitol, etc.), stabilizers (sodium edetate, sodium pyrosulfite, etc.), pH adjusters (hydrochloric acid, citric acid) , Sodium hydroxide, etc.) may be used as appropriate.
[0015]
When the compound represented by the general formula (I) of the present invention is systemically administered as a prophylactic / therapeutic agent for a cardiovascular / circulatory system disease or an inflammatory / allergic disease, the dose depends on the kind of the target disease and the compound to be used. Depending on the type, age, weight, symptoms and dosage form of the patient, for example, in the case of oral administration, it is preferable to administer once a day about 1 mg to 100 mg for an adult several times a day. In the case of an injection, it is preferable to administer about 0.1 to 30 mg once a day for an adult. In addition, when topically administered to the eye as an agent for preventing or treating ocular circulatory disorders or ocular inflammation or allergic diseases, and as a regulator of ciliary muscle contraction and relaxation, it is represented by the general formula (I) of the present invention. One to several drops of eye drops containing the compound in an amount of about 0.01 w / v% to 1.0 w / v%, preferably about 0.05 w / v% to 0.5 w / v%, one to several drops a day It is recommended to instill about 8 times. In addition, even if it is a local disease of the eye, it may be administered systemically for the purpose of efficiently reaching the compound to the inner eye such as the retina.
[0016]
The compound represented by the general formula (I) of the present invention may be used alone or in combination of two or more of the compounds of the present invention, if necessary and desired.
The compound represented by the general formula (I) of the present invention includes a chymase-inhibiting component which is not included in the present invention, another component having the same medicinal properties as the present invention, and other medicinal components, as long as the object of the present invention is not adversely affected. Can be used in combination as appropriate.
[0017]
【Example】
The present invention will be described in more detail with reference to the following examples and test examples, but the present invention is not limited thereto.
In addition, 5,5-diphenyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione was synthesized according to a method of Sohda et al. (Chem. Pharm. Bull. 30 (10), 3601-3616 (1982)). In the physical property values of the compounds described in the examples, the melting point was measured using Yanaco MP-500V micro melting point apparatus (without correction), the elemental analysis was performed using Perkin Elmer CHNS / 02400, and the nuclear magnetic resonance spectrum (NMR) was measured using Varian Gemini 2000. Measured.
[0018]
(Example 1)
5,5-diphenyl-3- (2-naphthoyl) -1,3-thiazolidine-2,4-dione
2.0 g of 5,5-diphenyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione was dissolved in tetrahydrofuran (15 mL), and 0.36 g of sodium hydride (60%, oil) was added at 0 ° C. under ice cooling. Was. After stirring for 30 minutes, 1.70 g of 2-naphthoyl chloride was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. After carefully adding water, 200 mL of ethyl acetate was added and partitioned. The obtained organic layer was washed with saturated saline, dried using anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. After recrystallization from a mixed solvent of hexane, isopropyl ether and isopropyl alcohol, the crystals were recrystallized to give 3.05 g of the title compound as white crystals (Compound 1). 1 H-NMR (CDCl 3) δ7.41-7.50 (6H, m), 7.52-7.58 (5H, m), 7.65 (1H, ddd, J = 8.1, 6. 9, 1.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.83-7.91 (3H, m), 8.12 (1H, s).
[0020]
(Example 2)
5,5-diphenyl-3- (1-naphthoyl) -1,3-thiazolidine-2,4-dione
[0021]
0.2 g of potassium salt of 5,5-diphenyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL), 0.15 g of 1-naphthoyl chloride was added at room temperature, and the mixture was added at room temperature for 12 hours. Stirred. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 100 mL of ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried using anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Further purification was performed by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain 0.12 g of the title compound as white crystals (compound 2). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 7.37-7.51 (11H, m), 7.57-7.71 (3H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.80 (1H, d, J = 9.0 Hz).
[0022]
(Example 3)
5,5-diphenyl-3- (2-naphthylsulfonyl) -1,3-thiazolidine-2,4-dione
[0023]
0.2 g of 5,5-diphenyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), and 0.036 g of sodium hydride (60%, oil) was added at 0 ° C. under ice cooling. Was. After stirring for 30 minutes, 0.20 g of 2-naphthylsulfonyl chloride was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. After the solvent was distilled off, 100 mL of ethyl acetate was added, and the mixture was washed with brine and dried using anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain 0.20 g of the title compound as white crystals (Compound 3). 1 H-NMR (CDCl 3) δ7.24-7.35 (10H, m), 7.67 (1H, ddd, J = 6.9, 5.5, 1.4 Hz), 7.74 (1H , Td, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.94-8.02 (3H, m), 8.05 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 8. 73 (1H, d, J = 1.2 Hz).
[0024]
(Example 4)
5,5-diphenyl-3- (1-naphthylsulfonyl) -1,3-thiazolidine-2,4-dione
[0025]
0.2 g of 5,5-diphenyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), and 0.036 g of sodium hydride (60%, oil) was added at 0 ° C. under ice cooling. Was. After stirring for 30 minutes, 0.20 g of 1-naphthylsulfonyl chloride was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. After the solvent was distilled off, 100 mL of ethyl acetate was added, and the mixture was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1), and further recrystallized from ethyl acetate to obtain 0.05 g of the title compound as white crystals (compound 4). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 7.13-7.31 (10H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.19 (1H, d, J
= 8.1 Hz), 8.54-8.58 (2H, m).
[0026]
Test Example 1 Chymase inhibitory activity Chymase inhibitory activity was measured according to the method of Kato et al. (J. Biochem., 103, 820 (1988)). That is, 2.5 μL of a test substance dissolved in dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as DMSO) was added to a HEPES buffer solution so that the enzyme activity of recombinant human chymase (JP-A-10-87567, Reference Examples 1 to 8) was 2.3 μUnit. After adding 72.5 μL of the prepared solution and keeping the mixture at 30 ° C. for 5 minutes, 125 μL of 0.6 mM Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA (manufactured by Peptide Research Institute) / Tris buffer was added as a substrate. The reaction solution was used. The reaction solution was set in a multi-well plate reader CYTOFLUOR Series 4000 (manufactured by Perceptive Biosystems) and the change in fluorescence intensity was measured over time at 30 ° C. for 30 minutes (excitation wavelength 360 nm, detection wavelength 450 nm). ).
[0027]
As a control, 2.5 μL of DMSO containing no test substance was used, and treated and measured in the same manner. Blanks were treated and measured in the same manner as above, except that a HEPES buffer was added instead of the chymase solution.
The chymase inhibition rate (%) was calculated from the change in the fluorescence intensity based on the slope of the approximate straight line of the test substance (S), the slope of the approximate straight line of the control (C), the slope of the approximate straight line of the test drug blank (Bs), The slope (Bc) of the approximate straight line of the blank was calculated and calculated from the following equation.
Inhibition rate (%) = [1- (S-Bs) / (C-Bc)] × 100
[0028]
(Test results)
For the compound of the present invention, a 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated from the chymase inhibitory activity determined by this method. Table 1 shows the results. This result indicates that the compound represented by the general formula (I) of the present invention has chymase inhibitory activity.
[Table 1]
[0029]
Formulation Example 1 Tablet compound 1 50 mg
Lactose 80mg
17mg starch
Magnesium stearate 3mg
Microcrystalline cellulose 10mg
Using the above components as materials for one tablet, tablets were formed in a conventional manner. The tablets may be coated with sugar coating and a film such as ethyl cellulose.
[0030]
Formulation Example 2 Capsule Compound 1 75 mg
Mannit 75mg
17mg starch
3mg calcium stearate
The above components were uniformly mixed as a material for one capsule, granulated by a conventional method, and filled in a hard capsule. The granules to be filled may be coated with a sugar coating and a film (for example, ethyl cellulose or the like) as necessary.
[0031]
Formulation Example 3 aqueous suspension ophthalmic compound 1 0.5 g
Hydroxypropyl methylcellulose 0.1 g
0.9 g of sodium chloride
Sodium dihydrogen phosphate dihydrate 0.1 g
Benzalkonium chloride 0.005g
0.1N sodium hydroxide suitable amount (pH 7.2)
Purified water 100mL
After heating and dispersing hydroxypropyl methylcellulose in about 80 mL of purified water, the mixture was dissolved by cooling to room temperature. Sodium chloride, sodium dihydrogen phosphate dihydrate and benzalkonium chloride were added to this solution. After dissolution, 0.1N sodium hydroxide was added to adjust the pH to 7.2. Compound 1 was added to this solution, and uniformly suspended with a homogenizer. Purified water was added to adjust the total volume to 100 mL to prepare an aqueous suspension ophthalmic solution.
[0032]
【The invention's effect】
Since the compound represented by the general formula (I) of the present invention has excellent chymase inhibitory activity, it prevents various diseases involving chymase, such as systemic and local ocular circulatory diseases, inflammatory and allergic diseases. It is useful as a therapeutic agent and as a regulator of ciliary muscle contraction tone.