【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用などを有し、アトピー性皮膚炎、アレルギー鼻炎、気管支喘息、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹などの予防・治療剤として有用な新規なウラシル誘導体及びその医薬用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患は主にはＩ型アレルギーにより引き起こされる疾患であるが、慢性的に経過すると好酸球を主体とする炎症性細胞が患部に浸潤し、炎症像を呈するようになる。これらの疾患に対しては、対症療法剤として抗ヒスタミン剤が汎用されている。しかしながら、抗ヒスタミン剤は炎症自体に対しては無効であり、根治療法剤とはなり得ない。そのため、抗ヒスタミン剤に加えて、抗炎症剤であるステロイド剤を併用する治療が行われている。しかしながら、ステロイド剤は感染症、副腎萎縮、骨粗鬆症、糖尿病、小児の成長障害等問題となる副作用がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従来の抗ヒスタミン剤は抗炎症作用を持たないため、抗ヒスタミン作用に加えて、抗炎症作用を併せ持ち、安全性などの点でより満足のいく新規化合物の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決するため、種々鋭意研究を行った結果、１−フェニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン骨格の１位のフェニル基からスペーサーを介して置換ピペリジンやピペラジンを有するところに化学構造上の大きな特徴を持つ新規なウラシル誘導体が、抗ヒスタミン作用を示すと共に遅発型の炎症反応をも顕著に抑制することを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は以下の発明を包含する。
（１）一般式（Ｉ）：
【化２】
（式中、Ｒ１は水素原子、置換又は無置換の炭素数１〜４のアルキル基あるいは置換又は無置換の炭素数７〜１０のアラルキル基を表し、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ａｒ１、Ａｒ２はそれぞれ置換又は無置換のフェニル基あるいは置換又は無置換の単環芳香族複素環基を表すが、Ａｒ１及びＡｒ２の双方に結合する基によって第３の環を形成してもよく、ＷはＯ、ＮＨ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＨ２ＮＨ、又はＣＨ２ＮＨＣＯを表し、Ｗはウラシル骨格１位のフェニル基上のオルト、メタ、パラいずれの位置に置換していてもよく、Ｘはメチン基（ＣＨ）又は窒素原子を表し、Ｙは、Ｘがメチン基の時、単結合又は酸素原子を表し、Ｘが窒素原子の時、単結合を表し、Ｚは、Ｘがメチン基でＹが単結合の時、水素原子又は水酸基を表し、Ｘがメチン基でＹが酸素原子の時及びＸが窒素原子（Ｙは単結合）の時、水素原子を表し、ｍは２〜６を表す。）
で表されるウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【０００６】
（２）一般式（Ｉ）において、Ａｒ１、Ａｒ２がそれぞれ置換又は無置換のフェニル基である前記（１）に記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（３）一般式（Ｉ）において、Ａｒ１、Ａｒ２がそれぞれ（１）ハロゲン原子もしくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよいフェニル基又は（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし８員の芳香族複素環基である前記（１）に記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（４）一般式（Ｉ）において、ＷがＣＯＮＨ又はＮＨＣＯである前記（１）〜（３）のいずれかに記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（５）一般式（Ｉ）において、Ｘがメチン基である前記（１）〜（４）のいずれかに記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（６）一般式（Ｉ）において、Ｘが窒素原子である前記（１）〜（４）のいずれかに記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（７）前記（１）〜（６）のいずれかに記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗ヒスタミン剤。
（８）前記（１）〜（６）のいずれかに記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗アレルギー剤。
（９）前記（１）〜（６）のいずれかに記載のウラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、喘息又は慢性気管支炎の予防・治療剤。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物を更に詳細に説明すると、Ｒ１で示される無置換の炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基（１−プロピル基）、イソプロピル基（２−プロピル基）、ブチル基（１−ブチル基）、ｓｅｃ−ブチル基（２−ブチル基）、イソブチル基（２−メチル−１−プロピル基）、ｔ−ブチル基（２−メチル−２−プロピル基）を挙げることができる。Ｒ１で示される炭素数１〜４のアルキル基上に許容される置換基としては、フッ素原子、塩素原子のようなハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜５のアシルオキシ基、カルボキシル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基を挙げることができ、具体的なＲ１で示される置換の炭素数１〜４のアルキル基として、トリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２−アセトキシエチル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基などを挙げることができる。またＲ１で示される無置換の炭素数７〜１０のアラルキル基としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基（フェネチル基）、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、２−フェニル−２−プロピル基、３−フェニルプロピル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、４−メチルフェネチル基などを挙げることができる。Ｒ１で示される炭素数７〜１０のアラルキル基上に許容される置換基としては、フッ素原子、塩素原子のようなハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜５のアシルオキシ基、カルボキシル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基を挙げることができ、具体的なＲ１で示される置換の炭素数７〜１０のアラルキル基として、４−フルオロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−エトキシベンジル基、４−アセトキシベンジル基、４−カルボキシベンジル基、４−メトキシカルボニルベンジル基などを挙げることができる。以上の中で好ましいＲ１として水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基を挙げることができ、中でも水素原子、メチル基、エチル基が特に好ましい。
【０００８】
Ｒ２、Ｒ３で示される炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基を挙げることができる。好ましいＲ２、Ｒ３として水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基を挙げることができ、中でも水素原子、メチル基、エチル基が特に好ましい。
【０００９】
Ａｒ１、Ａｒ２で示されるフェニル基上に有していてもよい置換基として、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜５のアシルオキシ基、カルボキシル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、シアノ基、テトラゾリル基、ニトロ基を挙げることができ、具体的なＡｒ１、Ａｒ２で示される置換のフェニル基として、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−アセトキシフェニル基、３−アセトキシフェニル基、４−アセトキシフェニル基、２−カルボキシフェニル基、３−カルボキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−テトラゾリルフェニル基、３−テトラゾリルフェニル基、４−テトラゾリルフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基などを挙げることができる。またＡｒ１、Ａｒ２で示される無置換の芳香族複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基などを挙げることができる。前記芳香族複素環基上に有していてもよい置換基として、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜５のアシルオキシ基、カルボキシル基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基を挙げることができ、具体的なＡｒ１、Ａｒ２で示される置換の芳香族複素環基として、３−メチル−２−フリル基、４−メチル−２−フリル基、５−メチル−２−フリル基、２−メチル−３−フリル基、４−メチル−３−フリル基、５−メチル−３−フリル基、３−メトキシ−２−フリル基、４−メトキシ−２−フリル基、５−メトキシ−２−フリル基、２−メトキシ−３−フリル基、４−メトキシ−３−フリル基、５−メトキシ−３−フリル基、３−クロロ−２−フリル基、４−クロロ−２−フリル基、５−クロロ−２−フリル基、２−クロロ−３−フリル基、４−クロロ−３−フリル基、５−クロロ−３−フリル基、３−フルオロ−２−フリル基、４−フルオロ−２−フリル基、５−フルオロ−２−フリル基、２−フルオロ−３−フリル基、４−フルオロ−３−フリル基、５−フルオロ−３−フリル基、３−メチル−２−チエニル基、４−メチル−２−チエニル基、５−メチル−２−チエニル基、２−メチル−３−チエニル基、４−メチル−３−チエニル基、５−メチル−３−チエニル基、３−メトキシ−２−チエニル基、４−メトキシ−２−チエニル基、５−メトキシ−２−チエニル基、２−メトキシ−３−チエニル基、４−メトキシ−３−チエニル基、５−メトキシ−３−チエニル基、３−クロロ−２−チエニル基、４−クロロ−２−チエニル基、５−クロロ−２−チエニル基、２−クロロ−３−チエニル基、４−クロロ−３−チエニル基、５−クロロ−３−チエニル基、３−フルオロ−２−チエニル基、４−フルオロ−２−チエニル基、５−フルオロ−２−チエニル基、２−フルオロ−３−チエニル基、４−フルオロ−３−チエニル基、５−フルオロ−３−チエニル基、２−メチル−３−ピリジル基、４−メチル−３−ピリジル基、５−メチル−３−ピリジル基、６−メチル−３−ピリジル基、３−メチル−２−ピリジル基、４−メチル−２−ピリジル基、５−メチル−２−ピリジル基、６−メチル−２−ピリジル基、２−メチル−４−ピリジル基、３−メチル−４−ピリジル基、５−メチル−４−ピリジル基、６−メチル−４−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、４−メトキシ−３−ピリジル基、５−メトキシ−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、３−メトキシ−２−ピリジル基、４−メトキシ−２−ピリジル基、５−メトキシ−２−ピリジル基、６−メトキシ−２−ピリジル基、２−メトキシ−４−ピリジル基、３−メトキシ−４−ピリジル基、５−メトキシ−４−ピリジル基、６−メトキシ−４−ピリジル基、２−エトキシ−３−ピリジル基、４−エトキシ−３−ピリジル基、３−エトキシ−２−ピリジル基、４−エトキシ−２−ピリジル基、３−エトキシ−４−ピリジル基、２−ヒドロキシ−３−ピリジル基、４−ヒドロキシ−３−ピリジル基、３−ヒドロキシ−２−ピリジル基、３−ヒドロキシ−４−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、４−クロロ−３−ピリジル基、３−クロロ−２−ピリジル基、４−クロロ−２−ピリジル基、３−クロロ−４−ピリジル基、５−メチル−２−ピラジル基、６−メチル−２−ピラジル基、５−メトキシ−２−ピラジル基、６−メトキシ−２−ピラジル基、５−エトキシ−２−ピラジル基、６−エトキシ−２−ピラジル基、５−クロロ−２−ピラジル基、６−クロロ−２−ピラジル基などを挙げることができる。好ましいＡｒ１、Ａｒ２として、フェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−シアノフェニル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基を挙げることができ、中でも特にフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−シアノフェニル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基が好ましい。
【００１０】
また、Ａｒ１及びＡｒ２の双方に結合する基によって第３の環を形成する場合、式（Ｉ）中の次式：
【化３】
で表される構造として次式：
【化４】
で表される構造などを挙げることができ、これらもまた好ましいものである。
ＷはＯ、ＮＨ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＨ２ＮＨ、又はＣＨ２ＮＨＣＯを表し、これらのうち、Ｏ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＨ２ＮＨ、又はＣＨ２ＮＨＣＯが好ましく、中でもＣＯＮＨ、又はＮＨＣＯが特に好ましい。
【００１１】
Ｘはメチン基（ＣＨ）又は窒素原子を表し、ＹはＸがメチン基の時、単結合又は酸素原子を表し、Ｘが窒素原子の時、単結合を表し、Ｚは、Ｘがメチン基でＹが単結合の時、水素原子又は水酸基を表し、Ｘがメチン基でＹが酸素原子の時及びＸが窒素原子（Ｙは単結合）の時、水素原子を表すが、式（Ｉ）中の次式：
【化５】
で表される構造の好ましいものとして次式：
【化６】
で表される構造を挙げることができ、これらのうち、次式：
【化７】
で表される構造が特に好ましい。
ｍは２〜６を表すが、好ましくは３〜５、特に好ましくは３〜４である。
【００１２】
本発明の好ましいウラシル誘導体を具体的に表１及び表２に示す。
【表１】
【００１３】
【表２】
【００１４】
一般式（Ｉ）で示されるウラシル誘導体は、下記の式に従って合成できる。
【化８】
（式中、Ａ及びＢは、互いに反応してＷを形成を形成しうる官能基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは前記と同義である。）
【００１５】
即ち、目的とする結合基Ｗを形成するのに必要な置換基Ａを有する１−アリール−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（ＩＩ）と、目的とする結合基Ｗを形成するのに必要な置換基Ｂを有するアミン（ＩＩＩ）を反応させることにより合成できる。具体的にはＷがＯの場合、ＡはＯＨ基、Ｂはハロゲン原子やスルホン酸エステルのような脱離基である化合物を原料に用い、一般的なＷｉｌｌｉａｍｓｏｎのエーテル合成条件で所望の化合物を得ることができる。ＷがＣＯＯ又はＯＣＯの場合、Ａ、ＢをＣＯＯＨとＯＨとしてエステル化条件で反応させて合成することができる。また、ＷがＣＯＮＨ又はＮＨＣＯの場合、Ａ、ＢをＣＯＯＨとＮＨ２としてアミド化条件で反応させて合成することができる。ＷがＣＨ２ＮＨＣＯの場合、Ａ、ＢをＣＨ２ＮＨ２とＣＯＯＨとしてアミド化条件で反応させて合成することができる。ＷがＣＨ２ＮＨ又はＮＨの場合は前記ＣＯＮＨ又はＮＨＣＯの化合物をボランで還元することにより合成することができる。置換基Ａを有する１−アリール−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（ＩＩ）は、例えば特開平８−１０９１７１号公報の記載に準じた方法により合成できる。置換基Ｂを有するアミン（ＩＩＩ）は、例えば特開平１１−３１０５８１号公報に記載の方法又は当該公報に準じた方法により合成できる。
【００１６】
一般式（Ｉ）で示されるウラシル誘導体は塩基性の３級アミノ基を有していることから、各種の酸と塩を形成しうる。薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸塩などを挙げることができる。また、ウラシル誘導体が酸性を示す置換基を有している場合、各種の塩基とも塩を形成しうる。この場合の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。これらの塩はウラシル誘導体と酸又は塩基を混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
【００１７】
本発明のウラシル誘導体は、錠剤、カプセル剤、散剤などの経口剤をはじめ、注射剤、外用剤など種々の剤形で使用することができる。例えば、本発明のウラシル誘導体又は薬学的に許容される塩をワセリンなどの軟膏基剤に混和させ、軟膏剤とすることができる。また、本発明のウラシル誘導体又は薬学的に許容される塩と乳糖、澱粉などの賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、その他常用の添加剤を混合し、錠剤とすることもできる。
【００１８】
本発明のウラシル誘導体の用量は、患者の性別、年齢、体重、疾患の種類、症状などに応じて適宜定めるものであるが、例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬等の皮膚疾患においては、有効成分０．０１〜１０％含有の軟膏剤を１日１回から数回、患部に塗布することができる。アレルギー性結膜炎などの眼疾患に対しては、有効成分０．００１〜１％含有の点眼剤を１日１回から数回点眼することができる。アレルギー性鼻炎などの疾患に対しては、有効成分０．００１〜１％含有の点鼻剤を１日１回から数回点鼻することができる。また、錠剤、カプセル剤、散剤などの経口剤としては一般に、１日当たり０．０１〜１００ ｍｇ／ｋｇの範囲で、単回又は数回に分けて投与することもできる。
【００１９】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（参考例１）４−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）ブタン酸
１−（ジフェニルメチル）ピペラジン ２．０ ｇ（７．９ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル ８０ ｍｌに溶解し、４−ブロモ酪酸エチル １．２ ｇ（８．７ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン １．２ ｍｌ（８．７ ｍｍｏｌ）を加え８０ ℃で２時間撹拌した。アセトニトリルを留去し、ジクロロメタンと５ ％クエン酸水溶液で分配し、有機層を１０ ％ 塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンを留去して残渣をメタノール ３０ ｍｌに溶解し、５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液７．９ ｍｌを加え３０分撹拌した。中和後メタノールを留去し、ジクロロメタンと１０ ％ 塩化ナトリウム水溶液で分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することにより標記化合物を得た（２．０ ｇ（５．９ ｍｍｏｌ）、収率７５ ％）。
【００２０】
（参考例２）５−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）ペンタン酸
４−ブロモ酪酸エチルの代わりに５−ブロモ吉草酸エチルを用い参考例１と同様の操作により標記化合物を得た。
【００２１】
（参考例３）４−（４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル）ブタン酸
１−（ジフェニルメチル）ピペラジンの代わりにα，α−ジフェニル−４−ピペリジニルメタノールを用い参考例１と同様の操作により標記化合物を得た。
【００２２】
（参考例４）４−（４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル）ブタン酸
１−（ジフェニルメチル）ピペラジンの代わりに４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジンを用い参考例１と同様の操作により標記化合物を得た。
【００２３】
（参考例５）４−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル）ブタン酸
１−（ジフェニルメチル）ピペラジンの代わりに１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジンを用い参考例１と同様の操作により標記化合物を得た。
【００２４】
（参考例６）４−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ）−１−ピペリジニル）ブタン酸
１−（ジフェニルメチル）ピペラジンの代わりに４−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ）ピペリジンを用い参考例１と同様の操作により標記化合物を得た。
【００２５】
（参考例７）４−（４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−１−ピペラジニル）ブタン酸
１−（ジフェニルメチル）ピペラジンの代わりに４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−１−ピペラジンを用い参考例１と同様の操作により標記化合物を得た。
【００２６】
（実施例１）６−アミノ−１−［４−［３−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノカルボニルフェニル］−３−メチルウラシル（化合物６４７）
６−アミノ−１−（４−カルボキシフェニル）−３−メチルウラシル ６００ ｍｇ（２．３１ ｍｍｏｌ）と３−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピルアミン ７８６ ｍｇ （２．５４ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド ２３ ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ３７４ ｍｇ（２．７７ ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 ５３１ ｍｇ（２．７７ｍｍｏｌ）を加え、２時間３０分撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルと５ ％ 炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を１０ ％ 塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１〜１０：１）することにより標記化合物を得た（９５０ｍｇ（１．７２ ｍｍｏｌ）、収率７４ ％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δｐｐｍ）： ８．６２ （１Ｈ， ｂｒ．ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．１４−７．４３ （１２Ｈ， ｍ）， ６．１９ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．８２ （１Ｈ， ｓ）， ４．２６ （１Ｈ， ｓ），３．２８ （２Ｈ， ｍ）， ３．２８ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１−２．４９ （１０Ｈ， ｍ）， １．６７ （２Ｈ， ｍ）
飛行時間型質量分析計ＴＯＦ−ｍａｓｓ：５５３ （Ｍ＋Ｈ）
【００２７】
（実施例２）６−アミノ−１−［３−［３−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノカルボニルフェニル］−３−メチルウラシル（化合物５５７）
６−アミノ−１−（４−カルボキシフェニル）−３−メチルウラシルの代わりに、６−アミノ−１−（３−カルボキシフェニル）−３−メチルウラシルを用い実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δｐｐｍ）： ８．５５ （１Ｈ， ｂｒ．ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ７．１４−７．６３ （１２Ｈ， ｍ）， ６．２２ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．８４ （１Ｈ， ｓ）， ４．２３ （１Ｈ， ｓ）， ３．３１ （２Ｈ， ｍ）， ３．０９ （３Ｈ， ｓ）， ２．３０−２．４９ （１０Ｈ， ｍ）， １．６６ （２Ｈ， ｍ）
飛行時間型質量分析計ＴＯＦ−ｍａｓｓ：５５３ （Ｍ＋Ｈ）
【００２８】
（実施例３）６−アミノ−１−［４−［３−［４−［（４−メチルフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］プロピル］アミノカルボニルフェニル］−３−メチルウラシル（化合物６１１）
３−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピルアミンの代わりに、３−（４−（（４−メチルフェニル）フェニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピルアミンを用い実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δｐｐｍ）： ８．６２ （１Ｈ， ｍ）， ７．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．０７−７．４３ （１１Ｈ， ｍ）， ６．２０ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．８１ （１Ｈ， ｓ）， ４．２１ （１Ｈ， ｓ）， ３．２９ （２Ｈ， ｍ）， ３．０９ （３Ｈ， ｓ）， ２．３０−２．４９ （１０Ｈ， ｍ）， ２．２２ （３Ｈ， ｓ）， １．６６ （２Ｈ， ｍ）
ＴＯＦ−ｍａｓｓ：５６７ （Ｍ＋Ｈ）
【００２９】
（実施例４）６−アミノ−１−［４−［３−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］プロピル］アミノカルボニルフェニル］−３−メチルウラシル（化合物６２２）
３−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピルアミンの代わりに、３−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル）プロピルアミンを用い実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δｐｐｍ）： ８．６３ （１Ｈ， ｍ）， ７．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．０４−７．４５ （８Ｈ， ｍ）， ６．２０ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．８１ （１Ｈ， ｓ）， ４．０１ （１Ｈ， ｓ）， ３．３１ （２Ｈ， ｍ）， ３．０９ （３Ｈ， ｓ）， ２．２２−２．３２ （１０Ｈ， ｍ）， １．６５ （２Ｈ， ｍ）
ＴＯＦ−ｍａｓｓ：５８９ （Ｍ＋Ｈ）
【００３０】
（実施例５）６−アミノ−１−［４−［３−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］−１−ピペリジニル］プロピル］アミノカルボニルフェニル］−３−メチルウラシル（化合物６２５）
３−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピルアミンの代わりに、３−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ）−１−ピペリジニル）プロピルアミンを用い実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δｐｐｍ）： ８．６１ （１Ｈ， ｍ）， ７．９６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．３５−７．４４ （６Ｈ， ｍ）， ７．１５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ６．１９ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．６７ （１Ｈ， ｓ）， ４．８１ （１Ｈ， ｓ）， ３．３３ （１Ｈ， ｍ）， ３．０８ （３Ｈ， ｓ）， ２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．２７−２．３４ （４Ｈ， ｍ）， ２．０２ （２Ｈ， ｍ）， １．７２−１．８０ （４Ｈ，ｍ） １．５５−１．５４ （２Ｈ， ｍ）
ＴＯＦ−ｍａｓｓ：６０５ （Ｍ＋Ｈ）
【００３１】
（実施例６）６−アミノ−１−［４−［３−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノカルボニルフェニル］ウラシル（化合物６３２）
６−アミノ−１−（４−カルボキシフェニル）−３−メチルウラシルの代わりに、６−アミノ−１−（４−カルボキシフェニル）ウラシルを用い実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δｐｐｍ）： １０．５０ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ８．６１ （１Ｈ， ｂｒｔ Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．１４−７．４３ （１２Ｈ， ｍ）， ６．１８ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．６７ （１Ｈ， ｓ）， ４．２６ （１Ｈ ｓ）， ３．３１ （２Ｈ， ｍ）， ２．３１−２．５０ （１０Ｈ， ｍ）， １．６６ （２Ｈ， ｍ）
ＴＯＦ−ｍａｓｓ：５４０ （Ｍ＋Ｈ）
【００３２】
（実施例７）６−アミノ−１−［４−［２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル］アミノカルボニルフェニル］−３−メチルウラシル（化合物６４６）
３−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピルアミンの代わりに、２−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）エチルアミンを用い実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δｐｐｍ）： ８．５１ （１Ｈ， ｂｒ．ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．１４−７．４４ （１２Ｈ， ｍ）， ６．２０ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．８１ （１Ｈ， ｓ）， ４．２６ （１Ｈ， ｓ），３．３９ （２Ｈ， ｍ）， ３．０９ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１−２．５２ （１０Ｈ， ｍ）
ＴＯＦ−ｍａｓｓ：５３９ （Ｍ＋Ｈ）
【００３３】
（実施例８）６−アミノ−１−［４−［４−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］ブチル］アミノカルボニルフェニル］−３−メチルウラシル（化合物６４８）
３−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピルアミンの代わりに、４−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）ブチルアミンを用い実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δｐｐｍ）： ８．５７ （１Ｈ， ｂｒ．ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ）， ７．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．１４−７．４３ （１２Ｈ， ｍ）， ６．１９ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．８１ （１Ｈ， ｓ）， ４．２４ （１Ｈ， ｓ），３．５３ （２Ｈ， ｍ）， ３．０８ （３Ｈ， ｓ）， ２．２８−２．５０ （１０Ｈ， ｍ）， ３．５３ （４Ｈ， ｍ）
ＴＯＦ−ｍａｓｓ：５６７ （Ｍ＋Ｈ）
【００３４】
（実施例９）６−アミノ−１−［４−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル］プロピル］アミノカルボニルフェニル］−３−メチルウラシル（化合物６５７）
３−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピルアミンの代わりに、３−（４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル）プロピルアミンを用い実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δｐｐｍ）： ８．６２ （１Ｈ， ｂｒ．ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．１４−７．４３ （１２Ｈ， ｍ）， ６．１９ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．０１ （１Ｈ， ｓ）， ４．２４ （１Ｈ， ｓ），３．３３ （１Ｈ， ｓ）， ３．２６ （２Ｈ， ｍ）， ３．０８ （３Ｈ， ｓ）， ２．６７ （２Ｈ， ｍ）， ２．５１ （２Ｈ， ｍ）， ２．２９ （２Ｈ， ｍ）， ２．０１ （２Ｈ， ｍ）， １．８５ （２Ｈ， ｍ）， １．４９−１．７１ （４Ｈ， ｍ）
ＴＯＦ−ｍａｓｓ：５６８ （Ｍ＋Ｈ）
【００３５】
（実施例１０）６−アミノ−１−［４−［３−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］プロピル］アミノカルボニルフェニル］ウラシル（化合物７１１）
６−アミノ−１−（４−カルボキシフェニル）−３−メチルウラシルの代わりに６−アミノ−１−（４−カルボキシフェニル）ウラシルを用い、３−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピルアミンの代わりに、３−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル）プロピルアミンを用い実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δｐｐｍ）： １０．５０ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ８．５９ （１Ｈ， ｍ）， ７．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．３８−７．４５ （６Ｈ， ｍ）， ７．１１ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ６．１７ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ），４．６７ （１Ｈ， ｓ）， ４．３６ （１Ｈ ｓ）， ３．３０ （２Ｈ， ｍ）， ３．０７ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１−２．５２ （１０Ｈ， ｍ）， １．６６ （２Ｈ， ｍ）
ＴＯＦ−ｍａｓｓ：５７６ （Ｍ＋Ｈ）
【００３６】
（実施例１１）６−アミノ−１−［４−［３−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノカルボニルフェニル］−３−メチルウラシル（化合物１２３４）
３−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）プロピルアミンの代わりに、３−（４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−１−ピペラジニル）プロピルアミンを用い実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δｐｐｍ）： ８．６２ （１Ｈ， ｂｒ．ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．４４ （６Ｈ， ｍ）， ７．１２ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ６．２０ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．６３ （１Ｈ， ｓ）， ４．８１ （１Ｈ， ｓ）， ４．３４ （２Ｈ， ｍ）， ３．２８ （２Ｈ， ｍ）， ３．０９ （３Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．４９（１４Ｈ， ｍ）， １．６６ （２Ｈ， ｍ）
ＴＯＦ−ｍａｓｓ：５７９ （Ｍ＋Ｈ）
【００３７】
（実施例１２）６−アミノ−１−［４−［４−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］ブタノイルアミノ］フェニル］−３−メチルウラシル（化合物８２７）
６−アミノ−１−（４−アミノフェニル）−３−メチルウラシル ４７８ ｍｇ（２．０６ ｍｍｏｌ）と４−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）ブタン酸 ７６８ｍｇ（２．２７ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ２５ ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール ３７０ ｍｇ（２．７２ ｍｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 ５２１ ｍｇ（２．７２ｍｍｏｌ）を加え２時間半撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルと５ ％ 炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を１０ ％ 塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物を得た（１１０ ｍｇ（０．２０ ｍｍｏｌ）、収率１３ ％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δｐｐｍ）： １０．０８ （１Ｈ， ｓ）， ７．７１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．１４−７．４２ （１２Ｈ， ｍ）， ６．１４ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．７８ （１Ｈ， ｓ）， ４．２３ （１Ｈ， ｓ）， ３．０８ （３Ｈ， ｓ），２．２５−２．５０ （１２Ｈ， ｍ）， １．７２ （２Ｈ， ｍ）
ＴＯＦ−ｍａｓｓ：５５３ （Ｍ＋Ｈ）
【００３８】
（実施例１３）６−アミノ−１−［４−［５−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］ペンタノイルアミノ］フェニル］−３−メチルウラシル（化合物８２８）
４−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）ブタン酸の代わりに、５−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）ペンタン酸を用い実施例１２と同様の操作により標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δｐｐｍ）： １０．０８ （１Ｈ， ｓ）， ７．７１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．１４−７．４２ （１２Ｈ， ｍ）， ６．１４ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．７８ （１Ｈ， ｓ）， ４．２５ （１Ｈ， ｓ）， ３．０８ （３Ｈ， ｓ），２．２５−２．５０ （１２Ｈ， ｍ）， １．５８ （２Ｈ， ｍ）， １．４４ （２Ｈ， ｍ）
ＴＯＦ−ｍａｓｓ：５６７ （Ｍ＋Ｈ）
【００３９】
（実施例１４）６−アミノ−１−［４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］ブタノイルアミノ］フェニル］−３−メチルウラシル（化合物８３４）
４−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）ブタン酸の代わりに、４−（４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル）ブタン酸を用い実施例１２と同様の操作により標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δｐｐｍ）： ８．６３ （１Ｈ， ｂｒ．ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．９６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．４３−７．１７ （１２Ｈ， ｍ）， ５．７９ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．７１ （１Ｈ， ｓ）， ４．２６ （１Ｈ， ｓ），３．２９ （２Ｈ， ｍ）， ３．１１ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１−２．４０ （１０Ｈ， ｍ）， １．６６ （２Ｈ， ｍ）
ＴＯＦ−ｍａｓｓ：５６８ （Ｍ＋Ｈ）
【００４０】
（実施例１５）６−アミノ−１−［４−［４−［４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル］ブタノイルアミノ］フェニル］−３−メチルウラシル（化合物８３７）
４−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）ブタン酸の代わりに、４−（４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル）ブタン酸を用い実施例１２と同様の操作により標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δｐｐｍ）： １０．０８ （１Ｈ， ｓ）， ７．７１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．２０−７．３８ （１２Ｈ， ｍ）， ６．１４ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．６３ （１Ｈ， ｓ）， ４．７８ （１Ｈ， ｓ）， ３．３４ （１Ｈ， ｍ），３．０７ （３Ｈ， ｓ）， ２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．２３−２．３７ （４Ｈ， ｍ）， ２．００ （２Ｈ， ｍ）， １．６９−１．７４ （４Ｈ， ｍ）， １．５５ （２Ｈ， ｍ）
ＴＯＦ−ｍａｓｓ：５６８ （Ｍ＋Ｈ）
【００４１】
（実施例１６）６−アミノ−１−［４−［４−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］ブタノイルアミノ］フェニル］−３−メチルウラシル（化合物８９２）
４−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）ブタン酸の代わりに、４−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ピペラジニル）ブタン酸を用い実施例１２と同様の操作により標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， δｐｐｍ）： １０．０７ （１Ｈ， ｓ）， ７．７１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．４２ （４Ｈ， ｍ）， ７．４２ （４Ｈ， ｍ）， ７．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．１２ （４Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ６．１３ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．７９ （１Ｈ， ｓ）， ４．３１ （１Ｈ， ｓ）， ３．０８ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１−２．５１ （１２Ｈ， ｍ）， １．７２ （２Ｈ， ｍ）
ＴＯＦ−ｍａｓｓ：５９０ （Ｍ＋Ｈ）
【００４２】
（実施例１７）６−アミノ−１−［４−［４−［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］−１−ピペリジニル］ブタノイルアミノ］フェニル］−３−メチルウラシル（化合物８９５）
４−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）ブタン酸の代わりに、４−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ）−１−ピペリジニル）ブタン酸を用い実施例１２と同様の操作により標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δｐｐｍ）： １０．０８ （１Ｈ， ｓ）， ７．７１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．３８ （４Ｈ， ｍ）， ７．１２−７．２３ （６Ｈ， ｍ）， ６．１３ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．６７ （１Ｈ， ｓ）， ４．７９ （１Ｈ ｓ）， ３．３３ （１Ｈ， ｍ）， ３．３１ （２Ｈ， ｍ）， ３．０９ （３Ｈ， ｓ）， ２．３０ （２Ｈ， ｍ）， ２．０２ （２Ｈ， ｍ）， １．８１ （２Ｈ， ｍ）， １．５５−１．６６ （４Ｈ， ｍ）
ＴＯＦ−ｍａｓｓ：６０５ （Ｍ＋Ｈ）
【００４３】
（実施例１８）６−アミノ−１−［４−［４−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］ブタノイルアミノメチル］フェニル］−３−メチルウラシル（化合物１００７）
６−アミノ−１−（４−アミノフェニル）−３−メチルウラシルの代わりに、６−アミノ−１−（４−アミノメチルフェニル）−３−メチルウラシルを用い実施例１２と同様の操作により標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δｐｐｍ）： ８．４０ （１Ｈ， ｂｒ．ｔ Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ７．１４−７．４２ （１４Ｈ， ｍ），６．０９ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．８０ （１Ｈ， ｓ）， ４．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ４．２５ （１Ｈ， ｓ）， ３．０７ （３Ｈ， ｓ）， ２．１４−２．３７ （１２Ｈ， ｍ）， １．６７ （２Ｈ， ｍ）
ＴＯＦ−ｍａｓｓ：５６８ （Ｍ＋Ｈ）
【００４４】
（実施例１９）６−アミノ−１−［４−［３−［４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル］ブタノイルアミノメチル］フェニル］−３−メチルウラシル（化合物１０１７）
６−アミノ−１−（４−アミノフェニル）−３−メチルウラシルの代わりに、６−アミノ−１−（４−アミノメチルフェニル）−３−メチルウラシルを用い、４−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）ブタン酸の代わりに、４−（４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル）ブタン酸を用い実施例１２と同様の操作により標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δｐｐｍ）： ８．４０ （１Ｈ， ｂｒ．ｔ Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ７．１８−７．３８ （１４Ｈ， ｍ），６．０９ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ５．６３ （１Ｈ， ｓ）， ４．８０ （１Ｈ， ｓ）， ４．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ３．３３ （１Ｈ， ｍ）， ３．０７ （３Ｈ， ｓ）， ２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．１４−２．２３ （４Ｈ， ｍ）， １．９９ （２Ｈ， ｍ）， １．８２ （２Ｈ， ｍ）， １．５２−１．６９ （４Ｈ， ｍ）
ＴＯＦ−ｍａｓｓ：５８３ （Ｍ＋Ｈ）
【００４５】
（実施例２０）６−アミノ−１−［４−［４−［４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−１−ピペラジニル］ブタノイルアミノ］フェニル］−３−メチルウラシル（化合物１３０６）
４−（４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル）ブタン酸の代わりに、４−（４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−１−ピペラジニル）ブタン酸を用い実施例１２と同様の操作により標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δｐｐｍ）： １０．０９ （１Ｈ， ｓ）， ７．７１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ７．０６−７．２４ （１２Ｈ， ｍ）， ６．１３ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．７９ （１Ｈ， ｓ）， ３．８６−４．００ （３Ｈ， ｍ）， ３．０７ （３Ｈ， ｓ）， ２．７４ （２Ｈ， ｍ）， ２．２２−２．３７ （１４Ｈ， ｍ）， １．７３ （２Ｈ， ｍ）
ＴＯＦ−ｍａｓｓ：５７９ （Ｍ＋Ｈ）
【００４６】
（実施例２１）６−アミノ−１−［４−［３−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］プロピルオキシ］フェニル］−３−メチルウラシル（化合物１０７）
６−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルウラシル ８００ ｍｇ（３．４３ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ３０ ｍｌに溶解し、３−ブロモプロパノール ９３１μｌ（１０．３ ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム ９４８ ｍｇ（６．８６ ｍｍｏｌ）を加え５０ ℃で２時間半撹拌した。放冷後、溶媒を留去し、ジクロロメタンと５ ％クエン酸水溶液で分配した。水層を中和して生じた固体を濾取した。固体にジクロロメタン３０ ｍｌを加え、氷冷下メシルクロライド ２８８μｌ（３．７２ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン ５１９μｌ（３．７２ ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン １７５ ｍｇ（１．４３ ｍｍｏｌ）を加え５時間撹拌した。５ ％ クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を１０ ％ 塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、アセトニトリル ２０ ｍｌに溶解し、１−（ジフェニルメチル）ピペラジン ６８６ ｍｇ（２．７２ ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン ３７９ μｌ（２．７２ ｍｍｏｌ）を加え８０ ℃で２時間撹拌した。放冷後、溶媒を留去し、５ ％ 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を１０ ％ 塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して生じた固体を、エーテル、ヘキサン混合溶媒に懸濁して精製することにより標記化合物を得た（５０ ｍｇ、０．１０ ｍｍｏｌ、収率３ ％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δｐｐｍ）： ７．００−７．４３ （１４Ｈ， ｍ）， ６．１１ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．７８ （１Ｈ， ｓ）， ４．２６ （１Ｈ， ｓ）， ４．０２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ３．０７ （３Ｈ， ｓ）， ２．３２−２．５１ （１０Ｈ， ｍ）， １．８７ （２Ｈ， ｍ）
ＴＯＦ−ｍａｓｓ：５２６ （Ｍ＋Ｈ）
【００４７】
（実施例２２）６−アミノ−１−［４−［４−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル］ブチルアミノ］フェニル］−３−メチルウラシル（化合物２８８）
化合物８２７ ２４９ ｍｇ （０．４５ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン ５ ｍｌに溶解し、氷冷下ボランジメチルスルフィドコンプレックス１０８μｌ を加え、１時間半加熱還流した。放冷後、氷冷下１Ｎ 塩酸 １．０ ｍｌを加え、２時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、１Ｎ 水酸化ナトリウムを加え、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を１０ ％ 塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンを留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１〜１０：１）することにより標記合物を得た（２７ ｍｇ（０．０５ ｍｍｏｌ）、収率１１ ％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， δｐｐｍ）： ７．００−７．４３ （１４Ｈ， ｍ）， ５．０４ （１Ｈ， ｓ）， ４．２２ （１Ｈ， ｓ），４．１３ （２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ４．０４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ３．３３ （３Ｈ， ｓ）， ２．５０−２．５５ （１０Ｈ， ｍ）， １．９７ （２Ｈ， ｍ）
ＴＯＦ−ｍａｓｓ：５２６ （Ｍ＋Ｈ）
【００４８】
（評価例１）ＯＶＡ誘発マウス２相性皮膚炎抑制作用
本発明の抗ヒスタミン作用を併せ持つ新規ウラシル誘導体の炎症抑制作用を検証するため、ヒスタミン関与の強い即時型及び炎症性細胞の浸潤が強い遅発型の両反応を示すＯＶＡ誘発マウス２相性皮膚炎モデルにて評価した。ＩＣＲ系雄性マウスに卵白アルブミン（ＯＶＡ）１μｇをＡｌ（ＯＨ）３１ｍｇとともに腹腔内投与して感作を誘導した。感作１４日目にＯＶＡ１０μｇを耳介内に直接投与してアレルギー反応を惹起した。被験薬物は０．５％ ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁し、惹起の１時間前に経口投与（３０ ｍｇ／ｋｇ）した。惹起１時間後及び２４時間後に耳介厚を測定し、惹起前の耳介厚との差を指標とし、被験化合物の皮膚炎抑制効果を評価した。比較例としてオキサトミド（Ｏｘａｔｏｍｉｄｅ）、フマル酸ケトチフェン（Ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ ｆｕｍａｒａｔｅ）を用い、いずれも０．５％ ＣＭＣ−Ｎａ水溶液に懸濁し、惹起の１時間前に経口投与した。惹起１時間後の耳介厚の増加はヒスタミンなどの化学伝達物質による浮腫であり、これを即時相と規定した。２４時間後のそれは好酸球などの炎症性細胞によるものであり、これを遅発相と規定した。
【００４９】
その結果、表３に示す通り本発明の化合物は即時相及び遅発相の両方を抑制することがわかる。これに対して、既知の抗ヒスタミン薬であるケトチフェンは即時相は強く抑制したが、遅発相に対しては無効であった。
【００５０】
【表３】
【００５１】
（評価例２）
本発明の新規ウラシル誘導体が抗ヒスタミン作用を有することを検証するためにモルモット回腸を用いたマグヌス法にて評価した。モルモットより摘出した回腸をＴｙｒｏｄｅ液中で洗浄し、３２℃のＴｙｒｏｄｅ液中で通気しながら保存した。回腸を約２ｃｍの長さで切除し、Ｔｙｒｏｄｅ液を満たしたマグヌス管中で一端を固定棒に他端を圧トランスデューサーに固定し、回腸の収縮を記録可能とした。Ｔｙｒｏｄｅ液で満たしたマグヌス管に１．０μＭのＨｉｓｔａｍｉｎｅ水溶液を１００μＬ加えた場合に誘発される回腸の収縮に対する各被験薬物のＩＣ５０を求めた。被験薬物はＨｉｓｔａｍｉｎｅを加える２分前にＴｙｒｏｄｅ液中に５μＬの容量で加えた。比較例としてジフェンヒドラミン、オキサトミドを用いた。
【００５２】
表４に示す通り本発明の化合物は既知の抗ヒスタミン薬と同程度の抗ヒスタミン作用を有することが示された。
【００５３】
【表４】
【００５４】
（製剤例１）内服用錠剤
常法により次の組成からなる内服用錠剤を作成した。
【００５５】
【００５６】
【発明の効果】
本発明のウラシル誘導体は、抗ヒスタミン作用と抗炎症作用を併せ持ち、抗ヒスタミン剤として、及び／又は、抗アレルギー剤として有用である。特にアレルギー性炎症に対して、際立った炎症抑制作用を有する。本発明のウラシル誘導体は、ヒスタミンによるかゆみを抑制するとともにアレルギー性炎症も効果的に抑制するので、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、喘息又は慢性気管支炎の予防・治療剤として有用であり、従来の抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤などと比べて、有効性、安全性などの点でより満足のいく新規化合物である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention has excellent antiallergic action, antihistamine action, antiinflammatory action, etc., and is useful as a novel prophylactic / therapeutic agent for atopic dermatitis, allergic rhinitis, bronchial asthma, allergic conjunctivitis, chronic urticaria, etc. Uracil derivatives and pharmaceutical uses thereof.
[0002]
[Prior art]
Allergic diseases such as allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, chronic urticaria and atopic dermatitis are mainly caused by type I allergy. The cells invade the affected area and become inflammatory. For these diseases, antihistamines are widely used as symptomatic treatments. However, antihistamines are ineffective against inflammation itself and cannot be a curative. Therefore, treatment using a steroid agent, which is an anti-inflammatory agent, in addition to the antihistamine agent has been performed. However, steroids have problematic side effects such as infections, adrenal atrophy, osteoporosis, diabetes, and impaired growth in children.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Since conventional antihistamines do not have an anti-inflammatory effect, it has been desired to develop new compounds that have an anti-inflammatory effect in addition to the antihistamine effect and are more satisfactory in terms of safety and the like.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, the phenyl group at the 1-position of the 1-phenyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione skeleton was substituted via a spacer. The present inventors have found that a novel uracil derivative having a large chemical structural characteristic in the presence of piperidine or piperazine exhibits not only an antihistamine effect but also markedly suppresses a late-onset inflammatory reaction. Was.
[0005]
That is, the present invention includes the following inventions.
(1) General formula (I):
Embedded image
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0006]
(2) In the general formula (I), Ar 1 , Ar 2 Is a substituted or unsubstituted phenyl group, or the uracil derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (1).
(3) In the general formula (I), Ar 1 , Ar 2 Is (1) a phenyl group which may be substituted with a halogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or (2) 1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen other than carbon. The uracil derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (1), which is a 5- to 8-membered aromatic heterocyclic group containing an atom.
(4) The uracil derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (3), wherein W is CONH or NHCO in the general formula (I).
(5) The uracil derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (4), wherein in formula (I), X is a methine group.
(6) The uracil derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (4), wherein X is a nitrogen atom in the general formula (I).
(7) An antihistamine containing the uracil derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (6) as an active ingredient.
(8) An antiallergic agent comprising the uracil derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (6) as an active ingredient.
(9) Allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, chronic urticaria, atopic dermatitis containing the uracil derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (6) as an active ingredient. , Asthma or chronic bronchitis.
[0007]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The compound of the present invention will be described in more detail. 1 Examples of the unsubstituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group (1-propyl group), an isopropyl group (2-propyl group), a butyl group (1-butyl group), Examples thereof include a sec-butyl group (2-butyl group), an isobutyl group (2-methyl-1-propyl group), and a t-butyl group (2-methyl-2-propyl group). R 1 Examples of the substituents allowed on the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a halogen atom such as a fluorine atom and a chlorine atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and an acyloxy having 1 to 5 carbon atoms. Group, a carboxyl group, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms. 1 As the substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by, a trifluoromethyl group, a 2-chloroethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 3-hydroxypropyl group, a 2-methoxyethyl group, a 2-ethoxyethyl group, -Methoxypropyl group, 2-acetoxyethyl group, carboxymethyl group, methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group and the like. Also R 1 Examples of the unsubstituted aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms represented by are a benzyl group, a 1-phenylethyl group, a 2-phenylethyl group (phenethyl group), a 1-phenylpropyl group, a 2-phenylpropyl group, Examples thereof include a phenyl-2-propyl group, a 3-phenylpropyl group, a 2-methylbenzyl group, a 3-methylbenzyl group, a 4-methylbenzyl group, and a 4-methylphenethyl group. R 1 Examples of the substituents allowed on the aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms include a halogen atom such as a fluorine atom and a chlorine atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and an acyloxy having 1 to 5 carbon atoms. Group, a carboxyl group, and an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms. 1 As the substituted aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms represented by, a 4-fluorobenzyl group, a 3-chlorobenzyl group, a 4-hydroxybenzyl group, a 3-methoxybenzyl group, a 4-methoxybenzyl group, a 4-ethoxybenzyl group , 4-acetoxybenzyl group, 4-carboxybenzyl group, 4-methoxycarbonylbenzyl group and the like. Preferred R among the above 1 Examples thereof include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a benzyl group, and a 2-phenylethyl group. Among them, a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group are particularly preferable.
[0008]
R 2 , R 3 Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, an isobutyl group, and a t-butyl group. Preferred R 2 , R 3 Examples thereof include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group, and among them, a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group are particularly preferable.
[0009]
Ar 1 , Ar 2 As a substituent which may be present on the phenyl group represented by, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an acyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, carboxyl Group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, a cyano group, a tetrazolyl group, and a nitro group. 1 , Ar 2 As the substituted phenyl group represented by 2, a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 2-chlorophenyl group, a 3-chlorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, a 2-methylphenyl group, Methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2-ethylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 2,3-dimethylphenyl group, 2,4-dimethylphenyl group, 2,5-dimethylphenyl group, 2,6- Dimethylphenyl group, 3,4-dimethylphenyl group, 3,5-dimethylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 2-hydroxyphenyl group, 3-hydroxyphenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 2-ethoxyphenyl group, 3-ethoxyphenyl A 4-ethoxyphenyl group, a 2-acetoxyphenyl group, a 3-acetoxyphenyl group, a 4-acetoxyphenyl group, a 2-carboxyphenyl group, a 3-carboxyphenyl group, a 4-carboxyphenyl group, a 2-methoxycarbonylphenyl group, 3-methoxycarbonylphenyl group, 4-methoxycarbonylphenyl group, 2-cyanophenyl group, 3-cyanophenyl group, 4-cyanophenyl group, 2-tetrazolylphenyl group, 3-tetrazolylphenyl group, 4- Examples thereof include a tetrazolylphenyl group, a 2-nitrophenyl group, a 3-nitrophenyl group, and a 4-nitrophenyl group. Ar 1 , Ar 2 Examples of the unsubstituted aromatic heterocyclic group represented by a furyl group, thienyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, etc. Can be mentioned. As a substituent which may be present on the aromatic heterocyclic group, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an acyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, Specific examples include a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, a cyano group, and a nitro group. 1 , Ar 2 As a substituted aromatic heterocyclic group represented by 3, a 3-methyl-2-furyl group, a 4-methyl-2-furyl group, a 5-methyl-2-furyl group, a 2-methyl-3-furyl group, a 4-methyl-2-furyl group, Methyl-3-furyl group, 5-methyl-3-furyl group, 3-methoxy-2-furyl group, 4-methoxy-2-furyl group, 5-methoxy-2-furyl group, 2-methoxy-3-furyl Group, 4-methoxy-3-furyl group, 5-methoxy-3-furyl group, 3-chloro-2-furyl group, 4-chloro-2-furyl group, 5-chloro-2-furyl group, 2-chloro -3-furyl group, 4-chloro-3-furyl group, 5-chloro-3-furyl group, 3-fluoro-2-furyl group, 4-fluoro-2-furyl group, 5-fluoro-2-furyl group , 2-fluoro-3-furyl group, 4-fluoro-3-furyl group, 5-fur B-3-furyl, 3-methyl-2-thienyl, 4-methyl-2-thienyl, 5-methyl-2-thienyl, 2-methyl-3-thienyl, 4-methyl-3-thienyl Group, 5-methyl-3-thienyl group, 3-methoxy-2-thienyl group, 4-methoxy-2-thienyl group, 5-methoxy-2-thienyl group, 2-methoxy-3-thienyl group, 4-methoxy -3-thienyl group, 5-methoxy-3-thienyl group, 3-chloro-2-thienyl group, 4-chloro-2-thienyl group, 5-chloro-2-thienyl group, 2-chloro-3-thienyl group , 4-chloro-3-thienyl group, 5-chloro-3-thienyl group, 3-fluoro-2-thienyl group, 4-fluoro-2-thienyl group, 5-fluoro-2-thienyl group, 2-fluoro- 3-thienyl group, 4-fluoro -3-thienyl group, 5-fluoro-3-thienyl group, 2-methyl-3-pyridyl group, 4-methyl-3-pyridyl group, 5-methyl-3-pyridyl group, 6-methyl-3-pyridyl group , 3-methyl-2-pyridyl group, 4-methyl-2-pyridyl group, 5-methyl-2-pyridyl group, 6-methyl-2-pyridyl group, 2-methyl-4-pyridyl group, 3-methyl- 4-pyridyl group, 5-methyl-4-pyridyl group, 6-methyl-4-pyridyl group, 2-methoxy-3-pyridyl group, 4-methoxy-3-pyridyl group, 5-methoxy-3-pyridyl group, 6-methoxy-3-pyridyl group, 3-methoxy-2-pyridyl group, 4-methoxy-2-pyridyl group, 5-methoxy-2-pyridyl group, 6-methoxy-2-pyridyl group, 2-methoxy-4 -Pyridyl group, 3-methoxy -4-pyridyl group, 5-methoxy-4-pyridyl group, 6-methoxy-4-pyridyl group, 2-ethoxy-3-pyridyl group, 4-ethoxy-3-pyridyl group, 3-ethoxy-2-pyridyl group , 4-ethoxy-2-pyridyl, 3-ethoxy-4-pyridyl, 2-hydroxy-3-pyridyl, 4-hydroxy-3-pyridyl, 3-hydroxy-2-pyridyl, 3-hydroxy- 4-pyridyl group, 2-chloro-3-pyridyl group, 4-chloro-3-pyridyl group, 3-chloro-2-pyridyl group, 4-chloro-2-pyridyl group, 3-chloro-4-pyridyl group, 5-methyl-2-pyrazyl group, 6-methyl-2-pyrazyl group, 5-methoxy-2-pyrazyl group, 6-methoxy-2-pyrazyl group, 5-ethoxy-2-pyrazyl group, 6-ethoxy-2 -Pyraz Groups, such as 5-chloro-2-pyrazinyl group, 6-chloro-2-pyrazinyl group and the like. Preferred Ar 1 , Ar 2 Examples thereof include a phenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, a 4-methylphenyl group, a 4-methoxyphenyl group, a 4-cyanophenyl group, a 3-pyridyl group, and a 4-pyridyl group. Particularly, a phenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 4-methylphenyl group, a 4-methoxyphenyl group, a 4-cyanophenyl group, a 3-pyridyl group, and a 4-pyridyl group are preferred.
[0010]
Also, Ar 1 And Ar 2 When the third ring is formed by a group bonded to both of the following, the following formula in the formula (I):
Embedded image
The structure represented by the following formula:
Embedded image
And the like, and these are also preferable.
W is O, NH, COO, OCO, CONH, NHCO, CH 2 NH or CH 2 NHCO, of which O, NH, CONH, NHCO, CH 2 NH or CH 2 NHCO is preferred, and CONH or NHCO is particularly preferred.
[0011]
X represents a methine group (CH) or a nitrogen atom, Y represents a single bond or an oxygen atom when X is a methine group, represents a single bond when X is a nitrogen atom, and Z represents a methine group. When Y is a single bond, it represents a hydrogen atom or a hydroxyl group; when X is a methine group and Y is an oxygen atom, and when X is a nitrogen atom (Y is a single bond), it represents a hydrogen atom. The following equation:
Embedded image
As a preferable structure represented by the following formula:
Embedded image
In these, the structure represented by the following formula:
Embedded image
Is particularly preferred.
m represents 2 to 6, preferably 3 to 5, particularly preferably 3 to 4.
[0012]
Tables 1 and 2 show preferred uracil derivatives of the present invention.
[Table 1]
[0013]
[Table 2]
[0014]
The uracil derivative represented by the general formula (I) can be synthesized according to the following formula.
Embedded image
Wherein A and B represent functional groups that can react with each other to form W, 1 , R 2 , R 3 , Ar 1 , Ar 2 , X, Y, Z and m are as defined above. )
[0015]
That is, a 1-aryl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione (II) having a substituent A necessary for forming a desired bonding group W and a desired bonding group W are formed. By reacting an amine (III) having a substituent B required for the above. Specifically, when W is O, A is an OH group, B is a compound which is a leaving group such as a halogen atom or a sulfonic acid ester as a raw material, and the desired compound is synthesized under general Williamson ether synthesis conditions. Obtainable. When W is COO or OCO, it can be synthesized by reacting A and B as COOH and OH under esterification conditions. When W is CONH or NHCO, A and B are replaced with COOH and NH. 2 As a reaction under amidation conditions. W is CH 2 In the case of NHCO, A and B are CH 2 NH 2 And COOH can be synthesized by reacting them under amidation conditions. W is CH 2 In the case of NH or NH, the compound can be synthesized by reducing the compound of CONH or NHCO with borane. 1-Aryl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione (II) having a substituent A can be synthesized, for example, by a method according to the description in JP-A-8-109171. The amine (III) having a substituent B can be synthesized, for example, by the method described in JP-A-11-310581 or a method according to the same.
[0016]
Since the uracil derivative represented by the general formula (I) has a basic tertiary amino group, it can form salts with various acids. Pharmaceutically acceptable salts include hydrochloride, sulfate, acetate, methanesulfonic acid, maleic acid, fumaric acid, succinate and the like. When the uracil derivative has an acidic substituent, it may form a salt with various bases. In this case, the pharmaceutically acceptable salt includes a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt, an ammonium salt and the like. These salts can be obtained by a conventional method such as recrystallization after mixing a uracil derivative with an acid or a base.
[0017]
The uracil derivative of the present invention can be used in various dosage forms such as oral preparations such as tablets, capsules and powders, as well as injections and external preparations. For example, the uracil derivative or the pharmaceutically acceptable salt of the present invention can be mixed with an ointment base such as petrolatum to prepare an ointment. In addition, the uracil derivative or the pharmaceutically acceptable salt of the present invention and lactose, excipients such as starch, magnesium stearate, a lubricant such as talc, and other conventional additives can be mixed into tablets. it can.
[0018]
The dose of the uracil derivative of the present invention is appropriately determined according to the patient's sex, age, weight, type of disease, symptoms, etc., for example, skin diseases such as atopic dermatitis, contact dermatitis, and psoriasis , An ointment containing 0.01 to 10% of the active ingredient can be applied to the affected area once to several times a day. For eye diseases such as allergic conjunctivitis, eye drops containing the active ingredient of 0.001 to 1% can be instilled once to several times a day. For diseases such as allergic rhinitis, nasal drops containing 0.001 to 1% of the active ingredient can be instilled once to several times a day. Oral preparations such as tablets, capsules and powders can generally be administered in a single dose or in divided doses in the range of 0.01 to 100 mg / kg per day.
[0019]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
Reference Example 1 4- (4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl) butanoic acid
2.0 g (7.9 mmol) of 1- (diphenylmethyl) piperazine is dissolved in 80 ml of acetonitrile, 1.2 g (8.7 mmol) of ethyl 4-bromobutyrate, 1.2 ml (8.7) of triethylamine. mmol) and stirred at 80 ° C. for 2 hours. Acetonitrile was distilled off, and the mixture was partitioned between dichloromethane and a 5% aqueous citric acid solution. The organic layer was washed with a 10% aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate. Dichloromethane was distilled off, the residue was dissolved in 30 ml of methanol, 7.9 ml of a 5N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. After the neutralization, methanol was distilled off, and the mixture was partitioned between dichloromethane and a 10% aqueous sodium chloride solution, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The title compound was obtained by evaporating the solvent (2.0 g (5.9 mmol), yield: 75%).
[0020]
Reference Example 2 5- (4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl) pentanoic acid
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 using ethyl 5-bromovalerate instead of ethyl 4-bromobutyrate.
[0021]
(Reference Example 3) 4- (4- (hydroxydiphenylmethyl) -1-piperidinyl) butanoic acid
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 except that α, α-diphenyl-4-piperidinylmethanol was used instead of 1- (diphenylmethyl) piperazine.
[0022]
(Reference Example 4) 4- (4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinyl) butanoic acid
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 4- (diphenylmethoxy) piperidine was used instead of 1- (diphenylmethyl) piperazine.
[0023]
Reference Example 5 4- (4- (bis (4-fluorophenyl) methyl) -1-piperazinyl) butanoic acid
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 except that 1- (bis (4-fluorophenyl) methyl) piperazine was used instead of 1- (diphenylmethyl) piperazine.
[0024]
(Reference Example 6) 4- (4- (bis (4-fluorophenyl) methoxy) -1-piperidinyl) butanoic acid
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1, except that 4- (bis (4-fluorophenyl) methoxy) piperidine was used instead of 1- (diphenylmethyl) piperazine.
[0025]
(Reference Example 7) 4- (4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) -1-piperazinyl) butanoic acid
Using 4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) -1-piperazine instead of 1- (diphenylmethyl) piperazine, the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1. Obtained.
[0026]
(Example 1) 6-amino-1- [4- [3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] propyl] aminocarbonylphenyl] -3-methyluracil (compound 647)
6-amino-1- (4-carboxyphenyl) -3-methyluracil 600 mg (2.31 mmol) and 786 mg (2.54 mmol) of 3- (4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl) propylamine Was dissolved in 23 ml of dimethylformamide, and 374 mg (2.77 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole and 531 mg (2.77 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride were added thereto. The mixture was stirred for 30 minutes. The solvent was distilled off, and the mixture was partitioned between ethyl acetate and a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was washed with a 10% aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 30: 1 to 10: 1) to obtain the title compound (950 mg (1.72 mmol), yield: 74%).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , Δ ppm): 8.62 (1H, br.t, J = 5.4 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14-7.43 (12H, m) , 6.19 (2H, br.s), 4.82 (1H, s), 4.26 (1H, s), 3.28 (2H, m), 3.28 (3H, s), 2.28. 31-2.49 (10H, m), 1.67 (2H, m)
Time-of-flight mass spectrometer TOF-mass: 553 (M + H)
[0027]
Example 2 6-amino-1- [3- [3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] propyl] aminocarbonylphenyl] -3-methyluracil (Compound 557)
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 6-amino-1- (3-carboxyphenyl) -3-methyluracil was used instead of 6-amino-1- (4-carboxyphenyl) -3-methyluracil. Got.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , Δ ppm): 8.55 (1H, br.t, J = 5.1 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, br.s), 7. .14-7.63 (12H, m), 6.22 (2H, br.s), 4.84 (1H, s), 4.23 (1H, s), 3.31 (2H, m), 3.09 (3H, s), 2.30-2.49 (10H, m), 1.66 (2H, m)
Time-of-flight mass spectrometer TOF-mass: 553 (M + H)
[0028]
Example 3 6-amino-1- [4- [3- [4-[(4-methylphenyl) phenylmethyl] -1-piperazinyl] propyl] aminocarbonylphenyl] -3-methyluracil (Compound 611)
Similar to Example 1 except that 3- (4-((4-methylphenyl) phenylmethyl) -1-piperazinyl) propylamine was used instead of 3- (4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl) propylamine The title compound was obtained by the operation.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , Δppm): 8.62 (1H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07-7.43 (11H, m), 6.20 (2H, br. s), 4.81 (1H, s), 4.21 (1H, s), 3.29 (2H, m), 3.09 (3H, s), 2.30-2.49 (10H, m) ), 2.22 (3H, s), 1.66 (2H, m)
TOF-mass: 567 (M + H)
[0029]
Example 4 6-amino-1- [4- [3- [4- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -1-piperazinyl] propyl] aminocarbonylphenyl] -3-methyluracil (Compound 622)
Similar to Example 1 except that 3- (4- (bis (4-fluorophenyl) methyl) -1-piperazinyl) propylamine is used instead of 3- (4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl) propylamine The title compound was obtained by the operation.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , Δ ppm): 8.63 (1H, m), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04-7 .45 (8H, m), 6.20 (2H, br.s), 4.81 (1H, s), 4.01 (1H, s), 3.31 (2H, m), 3.09 ( 3H, s), 2.22-2.32 (10H, m), 1.65 (2H, m)
TOF-mass: 589 (M + H)
[0030]
Example 5 6-amino-1- [4- [3- [4- [bis (4-fluorophenyl) methoxy] -1-piperidinyl] propyl] aminocarbonylphenyl] -3-methyluracil (Compound 625)
Similar to Example 1 except that 3- (4- (bis (4-fluorophenyl) methoxy) -1-piperidinyl) propylamine is used instead of 3- (4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl) propylamine The title compound was obtained by the operation.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , Δ ppm): 8.61 (1H, m), 7.96 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.35-7.44 (6H, m), 7.15 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.19 (2H, br.s), 5.67 (1H, s), 4.81 (1H, s), 3.33 (1H, m), 3.08 ( 3H, s), 2.66 (2H, m), 2.27-1.34 (4H, m), 2.02 (2H, m), 1.72-1.80 (4H, m) 55-1.54 (2H, m)
TOF-mass: 605 (M + H)
[0031]
Example 6 6-amino-1- [4- [3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] propyl] aminocarbonylphenyl] uracil (Compound 632)
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 6-amino-1- (4-carboxyphenyl) uracil was used instead of 6-amino-1- (4-carboxyphenyl) -3-methyluracil.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , Δ ppm): 10.50 (1H, br.s), 8.61 (1H, brtJ = 5.4 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14-. 7.43 (12H, m), 6.18 (2H, br.s), 4.67 (1H, s), 4.26 (1Hs), 3.31 (2H, m), 2.31- 2.50 (10H, m), 1.66 (2H, m)
TOF-mass: 540 (M + H)
[0032]
Example 7 6-amino-1- [4- [2- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] ethyl] aminocarbonylphenyl] -3-methyluracil (Compound 646)
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 2- (4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl) ethylamine was used instead of 3- (4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl) propylamine. .
1 H-NMR (DMSO-d 6 , Δ ppm): 8.51 (1H, br.t, J = 5.1 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14-7.44 (12H, m) , 6.20 (2H, br.s), 4.81 (1H, s), 4.26 (1H, s), 3.39 (2H, m), 3.09 (3H, s), 31-2.52 (10H, m)
TOF-mass: 539 (M + H)
[0033]
Example 8 6-amino-1- [4- [4- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] butyl] aminocarbonylphenyl] -3-methyluracil (Compound 648)
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 4- (4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl) butylamine was used instead of 3- (4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl) propylamine. .
1 H-NMR (DMSO-d 6 , Δ ppm): 8.57 (1H, br.t, J = 5.3 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14-7.43 (12H, m) , 6.19 (2H, br.s), 4.81 (1H, s), 4.24 (1H, s), 3.53 (2H, m), 3.08 (3H, s), 2. 28-2.50 (10H, m), 3.53 (4H, m)
TOF-mass: 567 (M + H)
[0034]
Example 9 6-amino-1- [4- [3- [4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinyl] propyl] aminocarbonylphenyl] -3-methyluracil (Compound 657)
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 3- (4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinyl) propylamine was used instead of 3- (4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl) propylamine. Was.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , Δ ppm): 8.62 (1H, br.t, J = 5.4 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14-7.43 (12H, m) , 6.19 (2H, br.s), 4.01 (1H, s), 4.24 (1H, s), 3.33 (1H, s), 3.26 (2H, m), 08 (3H, s), 2.67 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.29 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.85 (2H, m) ), 1.49-1.71 (4H, m)
TOF-mass: 568 (M + H)
[0035]
Example 10 6-amino-1- [4- [3- [4- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -1-piperazinyl] propyl] aminocarbonylphenyl] uracil (Compound 711)
6-amino-1- (4-carboxyphenyl) uracil is used in place of 6-amino-1- (4-carboxyphenyl) -3-methyluracil to give 3- (4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl) The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that 3- (4- (bis (4-fluorophenyl) methyl) -1-piperazinyl) propylamine was used instead of propylamine.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , Δ ppm): 10.50 (1H, br.s), 8.59 (1H, m), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38-7.45 (6H, m), 7.11 (4H, t, J = 8.6 Hz), 6.17 (2H, br.s), 4.67 (1H, s), 4.36 (1Hs), 3.30 (2H, m), 3.07 (3H, s), 2.31-2.52 (10H, m), 1.66 (2H, m)
TOF-mass: 576 (M + H)
[0036]
Example 11 6-amino-1- [4- [3- [4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) -1-piperazinyl] propyl] aminocarbonyl Phenyl] -3-methyluracil (Compound 1234)
Instead of 3- (4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl) propylamine, 3- (4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) -1-piperazinyl ) The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using propylamine.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , Δ ppm): 8.62 (1H, br.t, J = 5.1 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (6H, m), 7.12 (4H, t, J = 8.6 Hz), 6.20 (2H, br.s), 5.63 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.34 (2H, m) , 3.28 (2H, m), 3.09 (3H, s), 2.25-2.49 (14H, m), 1.66 (2H, m)
TOF-mass: 579 (M + H)
[0037]
Example 12 6-amino-1- [4- [4- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] butanoylamino] phenyl] -3-methyluracil (Compound 827)
478 mg (2.06 mmol) of 6-amino-1- (4-aminophenyl) -3-methyluracil and 768 mg (2.27 mmol) of 4- (4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl) butanoic acid were added. It was dissolved in 25 ml of N, N-dimethylformamide, and 370 mg (2.72 mmol) of 1-hydroxy-7-aza-benzotriazole and 521 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride ( (2.72 mmol) and stirred for 2.5 hours. The solvent was distilled off, and the mixture was partitioned between ethyl acetate and a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was washed with a 10% aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (110 mg (0.20 mmol), yield: 13%).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , Δppm): 10.08 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14-7.42 (12H, m), 6.14 (2H, br. s), 4.78 (1H, s), 4.23 (1H, s), 3.08 (3H, s), 2.25-2.50 (12H, m), 1.72 (2H, m) )
TOF-mass: 553 (M + H)
[0038]
Example 13 6-amino-1- [4- [5- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] pentanoylamino] phenyl] -3-methyluracil (Compound 828)
The title compound was obtained in the same manner as in Example 12 except for using 5- (4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl) pentanoic acid instead of 4- (4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl) butanoic acid. Was.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , Δppm): 10.08 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14-7.42 (12H, m), 6.14 (2H, br. s), 4.78 (1H, s), 4.25 (1H, s), 3.08 (3H, s), 2.25-2.50 (12H, m), 1.58 (2H, m) ), 1.44 (2H, m)
TOF-mass: 567 (M + H)
[0039]
(Example 14) 6-amino-1- [4- [4- [4- (hydroxydiphenylmethyl) -1-piperidinyl] butanoylamino] phenyl] -3-methyluracil (Compound 834)
The title compound was prepared in the same manner as in Example 12, except that 4- (4- (hydroxydiphenylmethyl) -1-piperidinyl) butanoic acid was used instead of 4- (4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl) butanoic acid. Obtained.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , Δ ppm): 8.63 (1H, br.t, J = 5.4 Hz), 7.96 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.43-7.17 (12H, m) , 5.79 (2H, br.s), 4.71 (1H, s), 4.26 (1H, s), 3.29 (2H, m), 3.11 (3H, s), 2.11. 31-2.40 (10H, m), 1.66 (2H, m)
TOF-mass: 568 (M + H)
[0040]
Example 15 6-amino-1- [4- [4- [4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinyl] butanoylamino] phenyl] -3-methyluracil (Compound 837)
The title compound was obtained in the same manner as in Example 12 except that 4- (4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinyl) butanoic acid was used instead of 4- (4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl) butanoic acid. Was.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , Δ ppm): 10.08 (1H, s), 7.71 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.20-7.38 (12H, m), 6.14 (2H, br. s), 5.63 (1H, s), 4.78 (1H, s), 3.34 (1H, m), 3.07 (3H, s), 2.66 (2H, m), 2. 23-2.37 (4H, m), 2.00 (2H, m), 1.69-1.74 (4H, m), 1.55 (2H, m)
TOF-mass: 568 (M + H)
[0041]
Example 16 6-amino-1- [4- [4- [4- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -1-piperazinyl] butanoylamino] phenyl] -3-methyluracil (Compound 892)
Similar to Example 12 except for using 4- (4- (bis (4-fluorophenyl) methyl) -1-piperazinyl) butanoic acid instead of 4- (4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl) butanoic acid The title compound was obtained by the operation.
1 H-NMR (CDCl 3 , Δ ppm): 10.07 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.42 (4H, m), 7.42 (4H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.12 (4H, d, J = 8.9 Hz), 6.13 (2H, br.s), 4.79 (1H, s), 4 .31 (1H, s), 3.08 (3H, s), 2.31-2.51 (12H, m), 1.72 (2H, m)
TOF-mass: 590 (M + H)
[0042]
Example 17 6-amino-1- [4- [4- [4- [bis (4-fluorophenyl) methoxy] -1-piperidinyl] butanoylamino] phenyl] -3-methyluracil (Compound 895)
Similar to Example 12 except that 4- (4- (bis (4-fluorophenyl) methoxy) -1-piperidinyl) butanoic acid was used instead of 4- (4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl) butanoic acid The title compound was obtained by the operation.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , Δ ppm): 10.08 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.38 (4H, m), 7.12-7.23 (6H, m) , 6.13 (2H, br.s), 5.67 (1H, s), 4.79 (1Hs), 3.33 (1H, m), 3.31 (2H, m), 3.09 (3H, s), 2.30 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.55-1.66 (4H, m)
TOF-mass: 605 (M + H)
[0043]
Example 18 6-amino-1- [4- [4- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] butanoylaminomethyl] phenyl] -3-methyluracil (Compound 1007)
The same procedures as in Example 12 were repeated, except that 6-amino-1- (4-aminomethylphenyl) -3-methyluracil was used instead of 6-amino-1- (4-aminophenyl) -3-methyluracil. The compound was obtained.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , Δ ppm): 8.40 (1H, br.tJ = 5.9 Hz), 7.14-7.42 (14H, m), 6.09 (2H, br.s), 4.80 (1H) , S), 4.32 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.25 (1H, s), 3.07 (3H, s), 2.14-2.37 (12H, m) , 1.67 (2H, m)
TOF-mass: 568 (M + H)
[0044]
Example 19 6-amino-1- [4- [3- [4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinyl] butanoylaminomethyl] phenyl] -3-methyluracil (Compound 1017)
Instead of 6-amino-1- (4-aminophenyl) -3-methyluracil, 6-amino-1- (4-aminomethylphenyl) -3-methyluracil is used, and 4- (4- (diphenylmethyl) The title compound was obtained in the same manner as in Example 12 except for using 4- (4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinyl) butanoic acid instead of) -1-piperazinyl) butanoic acid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , Δ ppm): 8.40 (1H, br.tJ = 5.9 Hz), 7.18-7.38 (14H, m), 6.09 (2H, br.s), 5.63 (1H) , S), 4.80 (1H, s), 4.33 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.33 (1H, m), 3.07 (3H, s), 2.65 (2H, m), 2.14-2.23 (4H, m), 1.99 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.52-1.69 (4H, m)
TOF-mass: 583 (M + H)
[0045]
Example 20 6-amino-1- [4- [4- [4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) -1-piperazinyl] butanoylamino] Phenyl] -3-methyluracil (Compound 1306)
Instead of 4- (4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl) butanoic acid, 4- (4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) -1-piperazinyl ) The title compound was obtained in the same manner as in Example 12 using butanoic acid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , Δ ppm): 10.09 (1H, s), 7.71 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.06-7.24 (12H, m), 6.13 (2H, br. s), 4.79 (1H, s), 3.86-4.00 (3H, m), 3.07 (3H, s), 2.74 (2H, m), 2.22-2.37. (14H, m), 1.73 (2H, m)
TOF-mass: 579 (M + H)
[0046]
Example 21 6-amino-1- [4- [3- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] propyloxy] phenyl] -3-methyluracil (Compound 107)
800 mg (3.43 mmol) of 6-amino-1- (4-hydroxyphenyl) -3-methyluracil was dissolved in 30 ml of N, N-dimethylformamide, and 931 μl (10.3 mmol) of 3-bromopropanol was added. 948 mg (6.86 mmol) of potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 2.5 hours. After cooling, the solvent was distilled off, and the mixture was partitioned between dichloromethane and a 5% aqueous citric acid solution. The solid formed by neutralizing the aqueous layer was collected by filtration. 30 ml of dichloromethane was added to the solid, 288 μl (3.72 mmol) of mesyl chloride, 519 μl (3.72 mmol) of triethylamine and 175 mg (1.43 mmol) of dimethylaminopyridine were added under ice cooling, and the mixture was stirred for 5 hours. A 5% aqueous citric acid solution was added, and the mixture was extracted three times with dichloromethane. The organic layer was washed with a 10% aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was dissolved in 20 ml of acetonitrile, 686 mg (2.72 mmol) of 1- (diphenylmethyl) piperazine and 379 μl (2.72 mmol) of triethylamine were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. After cooling, the solvent was distilled off, a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with a 10% aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The solid obtained by evaporating the solvent was suspended in a mixed solvent of ether and hexane and purified to obtain the title compound (50 mg, 0.10 mmol, yield: 3%).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , Δ ppm): 7.00-7.43 (14H, m), 6.11 (2H, br.s), 4.78 (1H, s), 4.26 (1H, s), 4.02 ( 2H, t, J = 6.2 Hz), 3.07 (3H, s), 2.32-2.51 (10H, m), 1.87 (2H, m)
TOF-mass: 526 (M + H)
[0047]
Example 22 6-amino-1- [4- [4- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] butylamino] phenyl] -3-methyluracil (Compound 288)
249 mg (0.45 mmol) of the compound 827 was dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, and 108 μl of borane dimethylsulfide complex was added thereto under ice-cooling, followed by heating under reflux for 1.5 hours. After cooling, 1.0 ml of 1N hydrochloric acid was added under ice cooling, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling, the solvent was distilled off, 1N sodium hydroxide was added, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layer was washed with a 10% aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off dichloromethane, the residue was purified by silica gel chromatography (dichloromethane: methanol = 20: 1 to 10: 1) to obtain the title compound (27 mg (0.05 mmol), yield: 11%).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , Δ ppm): 7.00-7.43 (14H, m), 5.04 (1H, s), 4.22 (1H, s), 4.13 (2H, br.s), 4.04 ( 2H, t, J = 6.2 Hz), 3.33 (3H, s), 2.50-2.55 (10H, m), 1.97 (2H, m)
TOF-mass: 526 (M + H)
[0048]
(Evaluation Example 1) Suppressive action of OVA-induced mouse biphasic dermatitis
OVA-induced mouse biphasic dermatitis model showing both immediate-type reactions strongly involving histamine and delayed-type reactions strongly involving infiltration of inflammatory cells in order to verify the inflammation-suppressing action of the novel uracil derivative having the antihistamine action of the present invention Was evaluated. 1 μg of ovalbumin (OVA) was added to an ICR male mouse by Al (OH) 3 Sensitization was induced by intraperitoneal administration with 1 mg. On the 14th day of sensitization, 10 μg of OVA was directly administered into the auricle to induce an allergic reaction. The test drug was suspended in a 0.5% CMC-Na aqueous solution and orally administered (30 mg / kg) one hour before the induction. The pinna thickness was measured 1 hour and 24 hours after the induction, and the dermatitis inhibitory effect of the test compound was evaluated using the difference from the pinna thickness before the induction as an index. As comparative examples, oxatomide (Oxatomide) and ketotifen fumarate (Ketotifen fumarate) were used, all of which were suspended in a 0.5% CMC-Na aqueous solution and orally administered one hour before the induction. The increase in pinna thickness one hour after induction was edema due to a chemical mediator such as histamine, which was defined as the immediate phase. After 24 hours, it was due to inflammatory cells such as eosinophils, which was defined as a late phase.
[0049]
As a result, as shown in Table 3, it is found that the compound of the present invention suppresses both the immediate phase and the delayed phase. In contrast, ketotifen, a known antihistamine, strongly inhibited the immediate phase but was ineffective for the late phase.
[0050]
[Table 3]
[0051]
(Evaluation example 2)
In order to verify that the novel uracil derivative of the present invention has an antihistamine action, evaluation was performed by the Magnus method using a guinea pig ileum. The ileum removed from the guinea pig was washed in Tyrode solution and stored in a Tyrode solution at 32 ° C. with aeration. The ileum was excised at a length of about 2 cm, and one end was fixed to a fixed rod and the other end to a pressure transducer in a Magnus tube filled with Tyrode's solution, so that contraction of the ileum could be recorded. IC of each test drug against ileal contraction induced by adding 100 μL of 1.0 μM aqueous solution of Histamine to a Magnus tube filled with Tyrode solution 50 I asked. The test drug was added to the Tyrode solution in a volume of 5 μL two minutes before the addition of Histamine. Diphenhydramine and oxatomide were used as comparative examples.
[0052]
As shown in Table 4, the compounds of the present invention were shown to have the same level of antihistamine action as known antihistamines.
[0053]
[Table 4]
[0054]
(Formulation Example 1) Tablet for internal use
A tablet for internal use having the following composition was prepared by a conventional method.
[0055]
[0056]
【The invention's effect】
The uracil derivative of the present invention has both an antihistamine action and an anti-inflammatory action, and is useful as an antihistamine and / or as an antiallergic drug. In particular, it has a marked inflammation-suppressing action against allergic inflammation. The uracil derivative of the present invention suppresses itching due to histamine and also effectively suppresses allergic inflammation. It is useful as a therapeutic agent, and is a new compound that is more satisfactory in terms of efficacy, safety, and the like than conventional antiallergic agents, antihistamines, antiinflammatory agents, and the like.