【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、不斉アシル化触媒として好適に使用できる新規なＮ−（４−ピリジル）プロリン誘導体、及び該Ｎ−（４−ピリジル）プロリン誘導体を用いた光学活性物質の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ラセミ体を酵素により光学分割する方法は１９７０年代以前から既に研究されてきた（例えば、非特許文献１参照）。特に、リパーゼを用いるアルコールの分割は１９８０年代より有機合成で盛んに用いられ、光学活性な生理活性物質の合成に広く利用されてきている（非特許文献２および３参照）。一方、人工の分子触媒を用いるエナンチオ区別アシル化はきわめて困難とされてきた。例えば、Ｅ．Ｖｅｄｅｊｓらは光学活性なジメチルアミノピリジン誘導体を用いて不斉アシル化反応を行なっているが（非特許文献４参照）、化学量論量以上のジメチルアミノピリジン誘導体が必要であり触媒反応には成功していない。それに対して本発明者は４−［８−（２−ナフチルメチル）−８−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−イル］ピリジンにおいて、触媒的に不斉アシル化が進行することを見出している（非特許文献５参照）。
【０００３】
なお、特定の新規な４−ピリジニルプロリン誘導体につて立体特異的触媒としてのポテンシャルが有することが示唆されているものの、実証はされていない（非特許文献６参照）。
【０００４】
【非特許文献１】
Ｒ．Ｂｅｎｔｌｅｙ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．１， Ｃｈａｐｔｅｒ６， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９６９
【非特許文献２】
大石武、秋田弘幸、 有機合成化学協会誌４９巻６５７ページ１９９１年、中村薫、広瀬芳彦、有機合成化学協会誌５３巻６６８ページ１９９５年
【非特許文献３】
Ｃ．−Ｈ． Ｗｏｎｇ， Ｃｈｅｍｔｒａｃｔｓ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３巻、９１ページ、１９９０年
【非特許文献４】
Ｅ．Ｖｅｄｅｊｓら、アメリカ化学会誌、第１１８巻、第１８０９ページ、１９９６年
【非特許文献５】
川端ら、アメリカ化学会誌、第１１９巻、３１６９ページ、１９９７年
【非特許文献６】
Ｇｈｉｓｌａｉｎｅ Ｐｒｉｅｍら、テトラヘドロンレターズ、第４３巻、６００１−６００３ページ、２００２年
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、この触媒は触媒活性も立体選択性も高いが、構造が複雑で触媒の製造コストも高いという問題点があった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題を解決するために、触媒活性と立体選択性を犠牲にせずに、容易に入手可能な原料と簡単で収率の良い製造方法で不斉アシル化触媒を構築する分子設計を行い、その触媒能について種々検討を行った。その結果、光学活性なＮ−（４−ピリジル）プロリン誘導体の全てが必ずしも不斉アシル化触媒として機能するわけでないこと及び特定の構造を有するＮ−（４−ピリジル）プロリン誘導体は良好な不斉アシル化触媒となることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、第一の本発明は、下記式（１）
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、
Ｒ１は、水素原子、炭素数１４以下の芳香族炭化水素基、炭素数６以下のアルコキシカルボニル基または炭素数６以下のアルキルアミノカルボニル基であり、Ｒ２は、Ｒ１が水素原子である場合は炭素数１３以下の芳香族複素環基であり、Ｒ１が炭素数１４以下の芳香族炭化水素基である場合は水素原子であり、Ｒ１が炭素数６以下のアルコキシカルボニル基または炭素数６以下のアルキルアミノカルボニル基である場合は炭素数１４以下の芳香族炭化水素基または炭素数１３以下の芳香族複素環基であり、
２および１’は炭素の番号を示す。）
で示されるＮ−（４−ピリジル）プロリン誘導体である。
【００１０】
また、第二の本発明は、光学純度５０％以上の前記式（１）で示されるＮ−（４−ピリジル）プロリン誘導体からなることを特徴とする不斉アシル化触媒である。
【００１１】
さらに、第三の本発明は、それぞれ異なる型の光学異性体（又は鏡像異性体）の混合物からなるアルコール化合物又はアミン化合物を、上記不斉アシル化触媒を用いてアシル化することによって一方の光学異性体を選択的にアシル化し、光学純度の向上したアルコール化合物及びエステル化合物又はアミン化合物及びアミド化合物を得ることを特徴とする光学活性物質の製造方法である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明のＮ−（４−ピリジル）プロリン誘導体は前記式（１）で示され、不斉識別能が高く、各種光学活性化合物を合成する際の不斉触媒として機能するという特徴を有する。
なお、前記式（１）において、Ｒ１で示される基は、水素原子、炭素数１４以下の芳香族炭化水素基、炭素数６以下の低級アルコキシカルボニル基または炭素数６以下の低級アルキルアミノカルボニル基である。また、Ｒ２で示される基は、（ｉ）Ｒ１が水素原子である場合には炭素数１３以下の芳香族複素環基であり、（ｉｉ）Ｒ１が炭素数１４以下の芳香族炭化水素基である場合には水素原子であり、（ｉｉｉ）Ｒ１が炭素数６以下のアルコキシカルボニル基または炭素数６以下のアルキルアミノカルボニル基である場合には炭素数１４以下の芳香族炭化水素基または炭素数１３以下の芳香族複素環基である。
【００１３】
ここで、上記Ｒ１及びＲ２が夫々水素原子以外の基であるとき、これら基は上記条件を満足するものであれば、その種類、置換位置等特に限定されないが、好適な基を具体的に例示すれば次のとおりである。即ち、▲１▼炭素数１４以下の芳香族炭化水素基としては、フェニル基、１−１Ｈ−インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントラセニル基、９−アントラセニル基、１−フェナントレニル基、９−フェナントレニル基等を挙げることができ、▲２▼炭素数１３以下の芳香族複素環基としては２−フリル基、３−チエニル基、１−ピロリル基、２−ピリジル基、２−ピリミジニル基、２−（１，３−オキサゾリル）基、２−（１，３−チアゾリル）基、１−イミダゾリル基、１−（１，２，４−トリアゾリル）基、２−ベンゾフラニル基、２−ベンゾチオフェニル基、３−インドリル基、２−（１，３−ベンゾオキサゾリル）基、２−（１，３−ベンゾチアゾリル）基、１−ベンゾイミダゾリル基、１−（１，２，３−ベンゾトリアゾリル）基、７−プリニル基、２−キノリル基、９−カルバゾリル基、９−９Ｈ−キサンテニル基、９−アクリジニル基、１０−フェノチアジニル基等を挙げることができ、▲３▼炭素数６以下の低級アルコキシカルボニル基としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基等を挙げることができ、▲４▼炭素数６以下の低級アルキルアミノカルボニル基としてはメチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ｔ−ブチルメチルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基等を挙げることができる。
上記の炭素数１４以下の芳香族炭化水素基の内でも、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等は原料入手の面からより好適であり、炭素数１３以下の芳香族複素環基の内でも、２−ベンゾフラニル基、２−ベンゾチオフェニル基、３−インドリル基、２−（１，３−ベンゾオキサゾリル）基、２−（１，３−ベンゾチアゾリル）基、１−ベンゾイミダゾリル基等は原料入手の面からより好適である。
【００１４】
さらに、本発明の前記式（１）で示されるＮ−（４−ピリジル）プロリン誘導体のＲ１で示される置換基が水素原子ではない場合、１’位の炭素が不斉を持つことになるが、不斉識別能がより高いと言う理由により、Ｎ−（４−ピリジル）プロリンの２位の炭素がＳ配置である場合には当該１’位の炭素はＳ配置であり、更に２位の炭素がＲ配置である場合には１’位の炭素はＲ配置であること（即ち、２位の不斉炭素と１’位の不斉炭素が同じ立体配置を示すこと）が好ましい。前記式（１）で示される本発明のＮ−（４−ピリジル）プロリン誘導体のうち、好適なものを具体的に例示すれば、Ｎ−（４−ピリジル）−Ｌ−プロリン （Ｓ）−１’−（１−ナフチル）エチルアミド、Ｎ−（４−ピリジル）プロリン （Ｒ）−１’−（１−ナフチル）エチルアミド、Ｎ−（４−ピリジル）プロリニル Ｌ−トリプトファンメチルエステル、Ｎ−（４−ピリジル）プロリニル Ｌ−トリプトファンメチルエステル、Ｎ−（４−ピリジル）プロリン トリプタミド、Ｎ−（４−ピリジル）プロリニル Ｌ−トリプトファンｔ−ブチルエステル、Ｎ−（４−ピリジル）プロリニル Ｌ−トリプトファンイソプロピルアミド、Ｎ−（４−ピリジル）プロリン １’−メトキシカルボニル−２−（２−ナフチル）エチルアミド等を挙げることができる。
本発明のＮ−（４−ピリジル）プロリン誘導体の製造方法は特に限定されないが、入手の容易な光学活性なプロリンを出発原料に選び、プロリンのアミドを製造してから４−ブロモピリジンと反応させる方法（方法１）又はプロリンと４−ブロモピリジンから初めにＮ−（４−ピリジル）プロリンを製造してからアミド化する方法（方法２）が好適に採用できる。なお、Ｎ−（４−ピリジル）プロリン誘導体の製法に関しては、前記非特許文献６にも開示されているが、これら方法１及び２の方が該非特許文献に開示されている方法と比べて反応条件が穏和で収率も高い。
【００１５】
上記方法１においては、まず初めにプロリンのアミドを製造する。この製造方法は特に限定されないが、一般的にアミノ酸の縮合反応で用いられる反応、例えば窒素を保護したプロリンと、所望のアミンを縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド等と、適当な活性化剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメチルアミノピリジン等を加えて縮合させる方法や、窒素を保護したプロリンを一旦イソプロペニルエステルやニトロフェニルエステル等の活性エステルやベンゼンスルホン酸やジフェニルリン酸との混合酸無水物、あるいは酸クロライド等に誘導し、これと所望のアミンと反応させる方法等を用いることができる。
【００１６】
該方法１では、次にプロリンのアミドと（必要であれば保護基を除去した後に）４−ブロモピリジン等のピリジン誘導体とを反応させる。この時の反応はＥ．Ｖｅｄｅｊｓらが１９９９年にアメリカ化学会誌１２１巻５８１３ページに報告している反応条件や、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄらが１９９６年にＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１巻７２４０ページに報告している反応条件などを用いることができる。
【００１７】
また、前記方法２では、まず初めにＮ−（４−ピリジル）プロリンを製造する。この製造方法は、まずプロリンのカルボン酸基をｔ−ブチルエステル等で保護した後、前述のＥ．Ｖｅｄｊｓら、あるいはＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄらの方法、またはＰ．Ｇｈｉｓｌａｉｎｅらの方法が採用できる。次に所望のアミンと反応させるが、これも（プロリンのカルボン酸の保護基を除去した後）前述の縮合反応、活性化カルボン酸誘導体との反応等を採用することができる。
【００１８】
このようにして得られた本発明のＮ−（４−ピリジル）プロリン誘導体、特に光学純度が５０％以上、より好ましくは９０％以上のものは、不斉触媒として機能するため、該性質を利用して不斉分割を行なうことができる。すなわち、それぞれ異なる型の光学異性体（鏡像異性体）の混合物からなるアルコール化合物又はアミン化合物を、本発明のＮ−（４−ピリジル）プロリン誘導体からなる不斉アシル化触媒を用いてアシル化することによって一方の光学異性体（鏡像異性体）を選択的にアシル化し、得られたアシル化物と未反応原料とを分離することにより、未反応原料としての光学純度の向上したアルコール化合物又はアミン化合物を、また、選択的にアシル化されたアシル化物としてエステル化合物またはアミド化合物を得ることができる。
【００１９】
この場合、分割されるべき基質は水酸基やアミノ基、メルカプト基等のアシル化を受ける基を持っているラセミ体若しくは光学純度の低い光学異性体（鏡像異性体）の混合物であれば、特に限定されず、公知のアルコール化合物およびアミン化合物が使用できる。好適に使用できるこれら化合物を具体的に例示すれば、フェネチルアルコールやフェネチルアミンのような単純な化合物の他、４’−ジメチルアミノ安息香酸＝２−ヒドロキシシクロヘキシルのような片方が保護されたジオール類やアミノ基が保護されたアミノアルコール、例えば４’−ジメチルアミノ安息香酸＝２−ヒドロキシシクロヘキシルアミド、４’−ジメチルアミノ安息香酸＝２−ヒドロキシシクロペンチルアミド、４’−ジメチルアミノ安息香酸＝２−ヒドロキシシクロヘプチルアミド、１−（４’−ジメチルアミノベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシアセナフテン、１−（４’−ジメチルアミノベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシインダン等を挙げることができる。特に最後に示した１−（４’−ジメチルアミノベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシインダンはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤インジナビルの合成中間体としての利用も可能である。
【００２０】
上記アシル化反応の方法は特に限定されないが、分割されるべき基質に対して本発明の不斉触媒であるＮ−（４−ピリジル）プロリン誘導体を０．１ｍｏｌ％から５０ｍｏｌ％用い、アシル化剤を４０ｍｏｌ％から７０ｍｏｌ％用いて部分アシル化を行なうことにより、一方の鏡像異性体（エナンチオマー）を優先的に反応させればよい。この際、アシル化剤としては特に限定されないが、無水酢酸、イソ酪酸無水物、メタクリル酸無水物等の酸無水物、アセチルクロライド、ベンゾイルクロライド等の酸クロライド、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル等のα，β−不飽和アルコールのエステル等が用いられる。また、酸無水物や酸クロライドのように、アシル化の際に酸が発生する場合には、これを中和する試薬を用いることが好適である。ここで用いられる中和試薬は、特に限定されないが、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の塩基性塩、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン等の３級アミン等が好適に用いられる。特に、アシル化剤と反応しにくく、酸を中和する能力の高い立体障害の大きい３級アミン、例えば２，６−ジメチルピリジンやコリジン等が好適に用いられる。
【００２１】
反応は、溶媒中で行うのが好適であり、このとき溶媒は、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム等の塩素化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド類やスルホン類等の公知の有機溶媒から反応系に応じて好適なものを適宜選択して使用すればよい。
【００２２】
反応終了後、触媒を塩酸等で抽出、除去し、生成物を一般の精製方法、例えば晶析、蒸留、昇華、あるいはクロマトグラフィー（カラムクロマト、薄層クロマト、逆層または順層液体クロマト、ＧＰＣ、吸着クロマト等）を用いて精製することにより光学活性物質として光学純度の向上した未反応原料化合物を回収し、あるいは光学純度の向上したアシル化生成物を取得することができる。
【００２３】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるわけではない。
【００２４】
実施例１
Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル１．１０ｇ（６．４３ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン塩酸塩２．５０ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム８．４０ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２９５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）ビナフチルのラセミ体８００ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下、５０ｍＬのトルエンを加えた。５分間アルゴンをバブリングした後、８０℃で３時間加熱した。その後、室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝１０：８８：２）で精製してＮ−（４−ピリジル）プロリンｔ−ブチルエステルを１．４０ｇ（収率８８％）で得た。スケールを倍にして同様に、Ｎ−（４−ピリジル）プロリンｔ−ブチルエステルを２．８８ｇ（収率９１％）で得た。これらのＮ−（４−ピリジル）プロリンｔ−ブチルエステルの４．００ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液２０ｍＬ（４Ｍ，８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、エタノールから晶析してＮ−（４−ピリジル）プロリン塩酸塩２．５１ｇ（収率６８％）を得た。このＮ−（４−ピリジル）プロリン塩酸塩４００ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン４５０ｍｇ（２．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン０．４８ｍＬ（４．３８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍＬに溶解し、０℃で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５００ｍｇ（２．６３ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３５５ｍｇ（２．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。その後、溶液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝８８：１０：２）で精製して４：１のジアステレオマー混合物を得た。この混合物を塩化水素の酢酸エチル溶液に加えて塩酸塩とし、エタノール・ジエチルエーテルから晶析して単一のジアステレオマーを得た。これを水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、塩化メチレンで抽出してＮ−（４−ピリジル）−Ｌ−プロリン（Ｓ）−１’−（１−ナフチル）エチルアミドを得た。本化合物の物性は以下のとおりであった。
【００２５】
無色透明結晶、融点１９５−１９６℃
旋光度［α］Ｄ ２０＝−２９°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ），７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．５７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．９６（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，７．０Ｈｚ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），３．６４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，７．３，２．４Ｈｚ），３．２６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，６．８Ｈｚ），２．３９−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３４０５，３０１０，２９８０，１６６４，１５９６，１５１２，１３７３，１２２５，１１７７，９９６，８０７ｃｍ−１
質量スペクトル（Ｍ／Ｚ）＝３４５（１０，Ｍ＋），１４７（１００），１５５（１０），１０５（１０），７８（１０）
ミリマス Ｍ／Ｚ＝３４５．１８６０（Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏの計算値３４５．１８４１）。
【００２６】
参考例１
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン７３５ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エタノール２５０ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２９０ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、０℃で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩４１５ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン１８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。一旦溶媒を減圧留去して酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。短いカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）を通して精製し、これを塩化メチレンに溶解してピペリジンと室温で４時間反応させて保護基を外した。溶媒を減圧留去して残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル：メタノール：トリエチルアミン＝９５：３：２）で精製してＬ−プロリン（Ｓ）−１’−（１−ナフチル）エチルエステル１８６ｍｇ（収率４８％）を得た。これの１７０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）と４−ブロモピリジン塩酸塩２４６ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム８２４ｍｇ（２．５３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１５ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）ビナフチルのラセミ体４０ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、１０ｍＬのトルエンを加えた。５分間アルゴンをバブリングした後、８０℃で１時間加熱攪拌した。その後、室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝１０：８８：２）で精製してＮ−（４−ピリジル）−Ｌ−プロリン１’−（１−ナフチル）エチルエステルを１８６ｍｇ（収率８５％）得た。本化合物はＣ（２）での２０：１のジアステレオマーの混合物であった。本化合物の物性は以下のとおりであった。
【００２７】
無色液体
旋光度［ａ］Ｄ ２０＝−１２４°（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１６（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．０１−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ），３．５９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，３．６Ｈｚ），３．３９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．３３−２．００（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：２９５４，１７４２，１５９７，１５０３，１３９１，１１８０，９９８，８０７ｃｍ−１
質量スペクトル（Ｍ／Ｚ）＝３４６（３０，Ｍ＋），１５５（９０），１４７（１００），１０５（２０），７８（３０）
ミリマス Ｍ／Ｚ＝３４６．１６８９（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値３４６．１６８１）。
【００２８】
実施例２
実施例１と同様にＮ−（４−ピリジル）プロリンｔ−ブチルエステルを得た後、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンと縮合させ、収率４４％でＮ−（４−ピリジル）プロリン （Ｒ）−１’−（１−ナフチル）エチルアミドを得た。本化合物の物性は以下の通りであった。
【００２９】
無色結晶 融点２０３−２０５℃
旋光度［ａ］Ｄ ２０＝−２６６°（ｃ＝１．０， ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．０２−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，１．７Ｈｚ），７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．９２（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，６．８Ｈｚ），４．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，７．８，２．２Ｈｚ），３．１８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，６．８Ｈｚ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３３８６，３０１０，２９８０，１６６４，１５９６，１５１２，１５００，１３７５，９９５，８０７ｃｍ− １
質量スペクトル（Ｍ／Ｚ）＝３４５（１０，Ｍ＋），１５５（１０），１４７（１００）
ミリマス Ｍ／Ｚ＝３４５．１８３０（Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏの計算値３４５．１８４１）。
【００３０】
参考例２
実施例１と同様にＮ−（４−ピリジル）プロリンｔ−ブチルエステルを得た後、（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（１−ナフチル）エチルアミンと縮合させ、収率３５％でＮ−（４−ピリジル）プロリン （Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−１’−（１−ナフチル）エチルアミドを得た。本化合物の物性は以下の通りであった。
【００３１】
無色結晶 融点２４３２４６℃
旋光度［ａ］Ｄ ２０＝−１４５（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．９７−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５３−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），３．７４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，３．７Ｈｚ），３．４８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．０２−２．３７（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）２９６８，１６４３，１６０１，１５１３，１３９７，９９５，７９５，７８３ｃｍ− １
質量スペクトル（Ｍ／Ｚ）＝３５９（Ｍ＋，１０），１７０（３０），１５５（３０），１４７（１００），１２７（１５），１０５（１５）
ミリマスＭ／Ｚ＝３５９．１９８５（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏの計算値３５９．１９９８）。
【００３２】
実施例３
実施例１と同様にＮ−（４−ピリジル）プロリンｔ−ブチルエステルを得た後、Ｌ−トリプトファンメチルエステル（Ｓ配置）と縮合させ、収率５２％でＮ−（４−ピリジル）プロリニル Ｌ−トリプトファンメチルエステルを得た。本化合物の物性は以下の通りであった。
【００３３】
無色結晶 融点１９５−１９６℃
旋光度［ａ］Ｄ ２０＝−１２６°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５，１．０Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，５．８Ｈｚ），４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，２．７Ｈｚ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ＡＢＸ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１５．０Ｈｚ，ＤｎＡＢ＝２２．７Ｈｚ，ＪＡＸ＝５．８Ｈｚ，ＪＢＸ＝５．８Ｈｚ），３．１４−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５０（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３０１９，１７４３，１６７２，１５９７，１５１６，１５０２，１３７４，１２１９，１２１１，７８２ｃｍ− １
質量スペクトル（Ｍ／Ｚ）＝３９２（２０，Ｍ＋），２６３（３０），１４７（１００），１３０（３０），１２０（２０）
ミリマスＭ／Ｚ＝３９２．１８３９（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ４の計算値３９２．１８４９）。
【００３４】
実施例４
実施例１と同様にＮ−（４−ピリジル）プロリンｔ−ブチルエステルを得た後、Ｄ−トリプトファンメチルエステル（Ｒ配置）と縮合させ、収率２３％でＮ−（４−ピリジル）プロリニル Ｌ−トリプトファンメチルエステルを得た。本化合物の物性は以下の通りであった。
【００３５】
無色結晶 融点９５−９８℃
旋光度［ａ］Ｄ ２０＝ −１３９°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ），７．０２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，０．７Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．８８−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１４（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３４７５，３０１９，１７４２，１６７１，１５９６，１５１６，１５０３，１３７５，１２２１，１２０９，７８７ｃｍ− １
質量スペクトル（Ｍ／Ｚ）＝３９２（２５，Ｍ＋），２６３（３０），１４７（１００），１３０（３０），１２０（１０）
ミリマスＭ／Ｚ＝３９２．１８４５（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ４の計算値３９２．１８４９）。
【００３６】
実施例５
実施例１と同様にＮ−（４−ピリジル）プロリンｔ−ブチルエステルを得た後、トリプタミンと縮合させ、収率９１％でＮ−（４−ピリジル）プロリン トリプタミドを得た。本化合物の物性は以下の通りであった。
【００３７】
無色結晶 融点９４９６℃
旋光度［ａ］Ｄ ２０＝ −１３９°（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ），７．０８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．２３（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，３．４Ｈｚ），３．６９（ｓｅｘ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ［ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．１，６．１，６．１Ｈｚ］），３．５１−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１．９，１．９Ｈｚ），３．１５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，６．６Ｈｚ），３．０３−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７１（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，３２５４，２９７５，１６５３，１６００，１５１７，１３９２，１２２５，９９９，８０６，７４３ｃｍ− １
質量スペクトル（Ｍ／Ｚ）＝３３４（Ｍ＋，１５），１４７（１００），１３０（２０），７８（１０）
ミリマスＭ／Ｚ＝３３４．１７９２（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏの計算値３３４，１７９３）。
【００３８】
実施例６
実施例１と同様にＮ−（４−ピリジル）プロリンｔ−ブチルエステルを得た後、Ｌ−トリプトファンｔ−ブチルエステル（Ｓ配置）と縮合させ、収率５０％でＮ−（４−ピリジル）プロリニル Ｌ−トリプトファンｔ−ブチルエステルを得た。本化合物の物性は以下の通りであった。
【００３９】
無色結晶 融点２０９２１０℃
旋光度［ａ］Ｄ ２０＝−１２４°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．１０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．６７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，６．３Ｈｚ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ），３．２４（ＡＢＸ，２Ｈ，ＪＡＢ＝１５．０Ｈｚ，ＤｎＡＢ＝４２．５Ｈｚ，ＪＡｘ＝６．１Ｈｚ，ＪＢＸ＝６．３Ｈｚ），３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３４７７，３０１９，１７２６，１６７３，１５９７，１５１５，１５０２，１３７０，１２２１，１２０９，１１５５ｃｍ− １
質量スペクトル（Ｍ／Ｚ）＝４３４（１５，Ｍ＋），３０５（２０），１４７（１００），１３０（２５）
ミリマスＭ／Ｚ＝４３４．２２９７（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ３の計算値４３４．２３１８）。
【００４０】
実施例７
実施例１と同様にＮ−（４−ピリジル）プロリンｔ−ブチルエステルを得た後、Ｌ−トリプトファンイソプロピルアミド（Ｓ配置）と縮合させ、収率８６％でＮ−（４−ピリジル）プロリニル Ｌ−トリプトファンイソプロピルアミドを得た。本化合物の物性は以下の通りであった。
【００４１】
無色結晶 融点１２４−１２７℃
旋光度［ａ］Ｄ ２０＝−６６°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．４Ｈｚ），３．９２（ｓｅｐ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．３７−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２，０８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３６２３，３０１４，２９７５，１６６２，１５９７，１５１４，１３８８，１２３８，１０４６，８７７ｃｍ− １
質量スペクトル（Ｍ／Ｚ）＝４１９（１５，Ｍ＋），２９０（２０），１４７（１００），１３０（４０）
ミリマスＭ／Ｚ＝４１９．２３２２（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ２の計算値４１９．２３２１）。
【００４２】
実施例８
実施例１と同様にＮ−（４−ピリジル）プロリンｔ−ブチルエステルを得た後、Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニンメチルエステル（Ｓ配置）と縮合させ、収率８１％でＮ−（４−ピリジル）プロリン １’−メトキシカルボニル−２−（２−ナフチル）エチルアミドを得た。本化合物の物性は以下の通りであった。
【００４３】
無色結晶 融点９５−９７℃
旋光度［ａ］Ｄ ２０＝−１２６°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．８４−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．７Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．９０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，５．６Ｈｚ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，７．８Ｈｚ），３．１２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，６．５Ｈｚ），２．１８−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４７（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３４０１，３０１１，２９５４，１７４２，１６７３，１５９６，１５０３，１３７１，１２２５，９９６，８０７ｃｍ− １
質量スペクトル（Ｍ／Ｚ）＝４０３（５０，Ｍ＋），３４６（１０），３０３（２０），１５５（４０），１４７（１００），１０５（１０）
ミリマスＭ／Ｚ＝４０３．１８９４（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３の計算値４０３．１８９６）。
【００４４】
参考例３
実施例１と同様にＮ−（４−ピリジル）プロリンｔ−ブチルエステルを得た後、Ｌ−バリンメチルエステル（Ｓ配置）と縮合させ、定量的にでＮ−（４−ピリジル）プロリニル Ｌ−バリンメチルエステルを得た。本化合物の物性は以下の通りであった。
【００４５】
無色結晶 融点１３４−１３６℃
旋光度［ａ］Ｄ ２０＝−１０７°（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１，５．１Ｈｚ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ），３．６９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，７．８，２．２Ｈｚ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，６．６Ｈｚ），２．３７−２．０２（ｍ，５Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３１８０，２９５９，２８７３，１７４１，１６８６，１６０１，１５２０，１３９９，１２２７，１１９０，１００３，９８８，８０７ｃｍ−１
質量スペクトル（Ｍ／Ｚ）＝３０５（Ｍ＋，２５），１４７（１００），１０５（３０），７８（３０）
ミリマスＭ／Ｚ＝３０５．１７２４（Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の計算値３０５．１７３９）。
【００４６】
実施例９〜１６及び比較例１〜４
実施例１〜８および参考例１〜３および実施例１の途中で製造したＮ−（４−ピリジル）プロリンｔ−ブチルエステルについて、これらを触媒として不斉分割を行なった。基質として、２−（４−ジメチルアミノベンゾイルアミノ）シクロヘキサノールのラセミ体１３１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ），酸補足剤としてコリジン６６μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）と表１に示した触媒０．０２５ｍｍｏｌ（５ｍｏｌ％）をクロロホルム５ｍＬに溶解し、２０℃でイソ酪酸無水物５８μＬ（０．３５ｍｍｏｌ）を加え、１２時間攪拌した。次に酢酸エチルを加え、０．１Ｍ塩酸で有機層を洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成物はプレパラデイブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で分離し、（１Ｓ，２Ｒ）２−（４−ジメチルアミノベンゾイルアミノ）シクロヘキサノールと（１Ｒ，２Ｓ）２−（４−ジメチルアミノベンゾイルアミノ）−１−イソブチロイルオキシシクロヘキサンを得た。それぞれの光学純度はダイセルＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤを用いてＨＰＬＣ（ヘキサン：イソプロパノール＝９：１、流量１．０ｍＬ／分）で測定した。結果を表１に示す。ここで、選択率比（Ｓ）は、速く反応する光学異性体の反応速度定数／遅く反応する光学異性体の反応速度定数であり、Ｓａｎｏ，Ｔ．らが１９９９年にＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓの２６５ページに報告している方法によって計算した。この値が大きいほうが光学分割の能力が高く、１．０であれば、分割能はないといえる。
【００４７】
【表１】
【００４８】
表１に示されるように、本発明の一般式１で示されるＮ−（４−ピリジル）プロリンのエチルアミドは５ｍｏｌ％といった触媒量で選択率比４以上の高いエナンチオマー選択率比を持つことがわかる。それに対して、参考例１、２、３で合成した化合物は構造が似ているにも関わらず選択率比は２以下の低い値に留まっている。また、詳しく見ると、１’炭素のコンフィグレーションがＳの場合、即ち、請求項２で示される化合物がより高い選択率比を与えることがわかる。
【００４９】
【発明の効果】
前記式１で示される本発明のＮ−（４−ピリジル）プロリン誘導体は、不斉アシル化触媒として機能し、触媒量の該誘導体を用いることによって高いエナンチオマー選択比でアルコール化合物やアミン化合物の光学分割を行うことが可能である。また、本発明のＮ−（４−ピリジル）プロリン誘導体は、容易に入手可能な原料を用いて簡便且つ効率的に製造することが可能である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel N- (4-pyridyl) proline derivative that can be suitably used as an asymmetric acylation catalyst, and a method for producing an optically active substance using the N- (4-pyridyl) proline derivative.
[0002]
[Prior art]
Hitherto, a method of optically resolving a racemate with an enzyme has been already studied since the 1970s (for example, see Non-Patent Document 1). In particular, the resolution of alcohol using lipase has been actively used in organic synthesis since the 1980s, and has been widely used for the synthesis of optically active bioactive substances (see Non-Patent Documents 2 and 3). On the other hand, enantioselective acylation using artificial molecular catalysts has been extremely difficult. For example, E. Vedejs et al. Performed an asymmetric acylation reaction using an optically active dimethylaminopyridine derivative (see Non-Patent Document 4), but a stoichiometric amount or more of the dimethylaminopyridine derivative was required, and the catalytic reaction was successful. I haven't. In contrast, the present inventor has proposed that asymmetric acylation in 4- [8- (2-naphthylmethyl) -8-hydroxy-2-azabicyclo [3.3.0] octan-2-yl] pyridine is catalyzed. (See Non-Patent Document 5).
[0003]
In addition, although it is suggested that a specific novel 4-pyridinylproline derivative has a potential as a stereospecific catalyst, it has not been demonstrated (see Non-Patent Document 6).
[0004]
[Non-patent document 1]
R. Bentley, Molecular Asymmetry in Biology, Vol. 1, Chapter 6, Academic Press, New York, 1969
[Non-patent document 2]
Takeshi Oishi, Hiroyuki Akita, 合成 Society of Synthetic Organic Chemistry, 49, 657, 1991; Kaoru Nakamura and Yoshihiko Hirose, 53 668 pages of Synthetic Organic Chemistry, 1995
[Non-Patent Document 3]
C. -H. Wong, Chemtracts-Organic Chemistry, Vol. 3, p. 91, 1990
[Non-patent document 4]
E. FIG. Vedejs et al., Journal of the American Chemical Society, Vol. 118, p. 1809, 1996.
[Non-Patent Document 5]
Kawabata et al., Journal of the American Chemical Society, Vol. 119, p. 3169, 1997
[Non-Patent Document 6]
Ghislain @ Priem et al., Tetrahedron Letters, Vol. 43, pp. 6001-6003, 2002.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
However, this catalyst has high catalytic activity and stereoselectivity, but has a problem that the structure is complicated and the production cost of the catalyst is high.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve the above problems, the present inventors have constructed an asymmetric acylation catalyst using easily available raw materials and a simple and high-yield production method without sacrificing catalytic activity and stereoselectivity. We designed the molecule and examined its catalytic ability. As a result, not all optically active N- (4-pyridyl) proline derivatives necessarily function as asymmetric acylation catalysts, and N- (4-pyridyl) proline derivatives having a specific structure have good asymmetric properties. They have found that they can be used as acylation catalysts, and have completed the present invention.
[0007]
That is, the first present invention provides the following formula (1)
[0008]
Embedded image
(Where
R1Is a hydrogen atom, an aromatic hydrocarbon group having 14 or less carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 6 or less carbon atoms, or an alkylaminocarbonyl group having 6 or less carbon atoms;2Is R1Is a hydrogen atom, is an aromatic heterocyclic group having 13 or less carbon atoms,1Is a hydrogen atom when R is an aromatic hydrocarbon group having 14 or less carbon atoms;1Is an alkoxycarbonyl group having 6 or less carbon atoms or an alkylaminocarbonyl group having 6 or less carbon atoms, is an aromatic hydrocarbon group having 14 or less carbon atoms or an aromatic heterocyclic group having 13 or less carbon atoms,
2 and 1 'indicate the number of carbon. )
N- (4-pyridyl) proline derivative represented by
[0010]
A second aspect of the present invention is an asymmetric acylation catalyst comprising an N- (4-pyridyl) proline derivative represented by the formula (1) having an optical purity of 50% or more.
[0011]
Furthermore, the third present invention provides one optically active compound by acylating an alcohol compound or an amine compound composed of a mixture of different types of optical isomers (or enantiomers) using the asymmetric acylation catalyst. A process for producing an optically active substance, characterized in that an isomer is selectively acylated to obtain an alcohol compound and an ester compound or an amine compound and an amide compound with improved optical purity.
[0012]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The N- (4-pyridyl) proline derivative of the present invention is represented by the above formula (1), has a high asymmetric discrimination ability, and has a feature that it functions as an asymmetric catalyst when synthesizing various optically active compounds.
In the above formula (1), R1Is a hydrogen atom, an aromatic hydrocarbon group having 14 or less carbon atoms, a lower alkoxycarbonyl group having 6 or less carbon atoms, or a lower alkylaminocarbonyl group having 6 or less carbon atoms. Also, R2Is a group represented by (i) R1Is a hydrogen atom, is an aromatic heterocyclic group having 13 or less carbon atoms, and (ii) R1Is a hydrogen atom when is an aromatic hydrocarbon group having 14 or less carbon atoms, and (iii) R1Is an alkoxycarbonyl group having 6 or less carbon atoms or an alkylaminocarbonyl group having 6 or less carbon atoms, an aromatic hydrocarbon group having 14 or less carbon atoms or an aromatic heterocyclic group having 13 or less carbon atoms.
[0013]
Where R1And R2When each is a group other than a hydrogen atom, these groups are not particularly limited as long as they satisfy the above conditions, such as the type and substitution position, but specific examples of suitable groups are as follows. . That is, (1) Examples of the aromatic hydrocarbon group having 14 or less carbon atoms include phenyl group, 1-1H-indenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 1-anthracenyl group, 9-anthracenyl group, 1- And phenanthrenyl group and 9-phenanthrenyl group. (2) Examples of the aromatic heterocyclic group having 13 or less carbon atoms include 2-furyl group, 3-thienyl group, 1-pyrrolyl group, 2-pyridyl group, -Pyrimidinyl group, 2- (1,3-oxazolyl) group, 2- (1,3-thiazolyl) group, 1-imidazolyl group, 1- (1,2,4-triazolyl) group, 2-benzofuranyl group, 2 -Benzothiophenyl group, 3-indolyl group, 2- (1,3-benzoxazolyl) group, 2- (1,3-benzothiazolyl) group, 1-benzimidazolyl group, 1- (1,2,3- Ben Triazolyl) group, 7-purinyl group, 2-quinolyl group, 9-carbazolyl group, 9-9H-xanthenyl group, 9-acridinyl group, 10-phenothiazinyl group and the like. Examples of the lower alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a cyclohexyloxycarbonyl group and the like, and (4) a lower alkylaminocarbonyl group having 6 or less carbon atoms. Examples thereof include a methylaminocarbonyl group, a dimethylaminocarbonyl group, an isopropylaminocarbonyl group, a t-butylmethylaminocarbonyl group, a cyclohexylaminocarbonyl group and the like.
Among the above aromatic hydrocarbon groups having 14 or less carbon atoms, phenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group and the like are more preferable from the viewpoint of obtaining raw materials, and aromatic heterocyclic groups having 13 or less carbon atoms. Among them, 2-benzofuranyl group, 2-benzothiophenyl group, 3-indolyl group, 2- (1,3-benzoxazolyl) group, 2- (1,3-benzothiazolyl) group, 1-benzimidazolyl group And the like are more preferable from the viewpoint of obtaining raw materials.
[0014]
Further, R of the N- (4-pyridyl) proline derivative of the present invention represented by the formula (1)1When the substituent represented by is not a hydrogen atom, the carbon at the 1′-position has asymmetry, but the 2-position of N- (4-pyridyl) proline has a higher asymmetric discrimination ability. When the carbon at position 1 is in the S configuration, the carbon at position 1 ′ is in the S configuration, and when the carbon at position 2 is in the R configuration, the carbon at position 1 ′ is in the R configuration (ie, 2 That the asymmetric carbon at the 1-position and the asymmetric carbon at the 1′-position show the same configuration. Of the N- (4-pyridyl) proline derivatives of the present invention represented by the above formula (1), preferred ones are specifically exemplified by N- (4-pyridyl) -L-proline {(S) -1 '-(1-naphthyl) ethylamide, N- (4-pyridyl) proline {(R) -1'-(1-naphthyl) ethylamide, N- (4-pyridyl) prolinyl} L-tryptophan methyl ester, N- (4- Pyridyl) prolinyl {L-tryptophan methyl ester, N- (4-pyridyl) proline} tryptamide, N- (4-pyridyl) prolinyl {L-tryptophan t-butyl ester, N- (4-pyridyl) prolinyl} L-tryptophan isopropylamide, N -(4-pyridyl) proline {1'-methoxycarbonyl-2- (2-naphthyl) ethylamide and the like It can gel.
Although the method for producing the N- (4-pyridyl) proline derivative of the present invention is not particularly limited, an easily available optically active proline is selected as a starting material, an amide of proline is produced, and then reacted with 4-bromopyridine. A method (method 1) or a method of first producing N- (4-pyridyl) proline from proline and 4-bromopyridine and then amidating (method 2) can be suitably employed. The method for producing the N- (4-pyridyl) proline derivative is also disclosed in Non-Patent Document 6, but these methods 1 and 2 are more reactive than those disclosed in the Non-Patent Document. Moderate conditions and high yield.
[0015]
In the above method 1, first, an amide of proline is produced. The production method is not particularly limited, but a reaction generally used in the condensation reaction of amino acids, for example, nitrogen-protected proline, and a desired amine are condensed with a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, ethyldimethylaminopropylcarbodiimide and the like. An activator, for example, a method of adding and condensing 1-hydroxybenzotriazole, dimethylaminopyridine or the like, or a method in which nitrogen-protected proline is once reacted with an active ester such as isopropenyl ester or nitrophenyl ester, benzenesulfonic acid or diphenylphosphoric acid A method of deriving a mixed acid anhydride or acid chloride of the above and reacting it with a desired amine can be used.
[0016]
In the method 1, the amide of proline is then reacted with a pyridine derivative such as 4-bromopyridine (after removing the protecting group if necessary). The reaction at this time is described in E.I. The reaction conditions reported by Vedejs et al. In the Journal of the American Chemical Society, Vol. 121, p. L. Buchwald et al. Org. Chem. The reaction conditions reported in Vol. 61, p. 7240 can be used.
[0017]
In the method 2, N- (4-pyridyl) proline is first produced. In this production method, first, the carboxylic acid group of proline is protected with t-butyl ester or the like, and then the above-described E. coli is protected. Vedjs et al. L. The method of Buchwald et al. The method of Ghislain et al. Can be adopted. Next, the reaction with the desired amine is carried out, and the condensation reaction, the reaction with the activated carboxylic acid derivative and the like described above (after removing the protecting group of the carboxylic acid of proline) can also be employed.
[0018]
The thus obtained N- (4-pyridyl) proline derivative of the present invention, particularly one having an optical purity of 50% or more, more preferably 90% or more, functions as an asymmetric catalyst. To perform asymmetric splitting. That is, an alcohol compound or an amine compound composed of a mixture of different types of optical isomers (enantiomers) is acylated using the asymmetric acylation catalyst composed of the N- (4-pyridyl) proline derivative of the present invention. By selectively acylating one of the optical isomers (enantiomers), and separating the obtained acylated product from the unreacted raw material, an alcohol compound or an amine compound having improved optical purity as an unreacted raw material And an ester compound or an amide compound as an acylated product which is selectively acylated.
[0019]
In this case, the substrate to be resolved is particularly limited as long as it is a racemic compound having a group that undergoes acylation such as a hydroxyl group, an amino group, or a mercapto group, or a mixture of optical isomers having low optical purity (enantiomers). Instead, known alcohol compounds and amine compounds can be used. Specific examples of these compounds that can be preferably used include simple compounds such as phenethyl alcohol and phenethylamine, and diols having one of them protected such as 4′-dimethylaminobenzoic acid = 2-hydroxycyclohexyl, An amino alcohol having an amino group protected, for example, 4'-dimethylaminobenzoic acid = 2-hydroxycyclohexylamide, 4'-dimethylaminobenzoic acid = 2-hydroxycyclopentylamide, 4'-dimethylaminobenzoic acid = 2-hydroxycyclo Examples include heptylamide, 1- (4′-dimethylaminobenzoylamino) -2-hydroxyacenaphthene, 1- (4′-dimethylaminobenzoylamino) -2-hydroxyindane, and the like. In particular, 1- (4'-dimethylaminobenzoylamino) -2-hydroxyindane shown last can also be used as a synthetic intermediate of the HIV protease inhibitor indinavir.
[0020]
The method of the above-mentioned acylation reaction is not particularly limited, but the N- (4-pyridyl) proline derivative, which is the asymmetric catalyst of the present invention, is used in an amount of 0.1 mol% to 50 mol% with respect to the substrate to be cleaved. By performing partial acylation using 40 mol% to 70 mol%, one enantiomer (enantiomer) may be preferentially reacted. At this time, the acylating agent is not particularly limited, but acid anhydrides such as acetic anhydride, isobutyric anhydride, methacrylic anhydride, acetyl chloride, acid chlorides such as benzoyl chloride, vinyl acetate, α such as isopropenyl acetate, etc. , Β-unsaturated alcohol esters and the like. When an acid is generated during acylation, such as an acid anhydride or an acid chloride, it is preferable to use a reagent for neutralizing the acid. The neutralizing reagent used here is not particularly limited, but a basic salt of an alkali metal such as sodium carbonate and potassium hydroxide, and a tertiary amine such as triethylamine, pyridine and collidine are preferably used. In particular, tertiary amines which hardly react with an acylating agent and have a high ability to neutralize an acid and have a large steric hindrance, such as 2,6-dimethylpyridine and collidine, are preferably used.
[0021]
The reaction is preferably performed in a solvent, in which case the solvent is aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran; Esters such as ethyl acetate and butyl acetate; nitriles such as acetonitrile and butyronitrile; amides such as dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; and reaction systems from known organic solvents such as sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane and sulfones. What is necessary is just to select suitably a suitable thing according to and use it.
[0022]
After completion of the reaction, the catalyst is extracted and removed with hydrochloric acid or the like, and the product is purified by a general purification method such as crystallization, distillation, sublimation, or chromatography (column chromatography, thin-layer chromatography, reverse-phase or normal-phase liquid chromatography, GPC). , Adsorption chromatography, etc.), an unreacted raw material compound having improved optical purity as an optically active substance can be recovered, or an acylated product having improved optical purity can be obtained.
[0023]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to the examples.
[0024]
Example 1
L-proline t-butyl ester 1.10 g (6.43 mmol), 4-bromopyridine hydrochloride 2.50 g (12.9 mmol), cesium carbonate 8.40 g (25.7 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium Under an argon atmosphere, 50 mL of toluene was added to 295 mg (0.31 mmol) and 800 mg (1.29 mmol) of a racemate of 2,2'-bis (diphenylphosphino) binaphthyl. After bubbling argon for 5 minutes, the mixture was heated at 80 ° C. for 3 hours. Thereafter, the mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by column chromatography (silica gel, ethyl acetate: methanol: 28% aqueous ammonia = 10: 88: 2) yielded 1.40 g (88% yield) of N- (4-pyridyl) proline t-butyl ester. Was. Similarly, the scale was doubled to obtain 2.88 g (yield: 91%) of N- (4-pyridyl) proline t-butyl ester. 4.00 g (16.1 mmol) of these N- (4-pyridyl) proline t-butyl esters are dissolved in ethyl acetate, 20 mL of a hydrogen chloride solution in ethyl acetate (4M, 80 mmol) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 14 hours. did. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was crystallized from ethanol to obtain 2.51 g (yield 68%) of N- (4-pyridyl) proline hydrochloride. 400 mg (1.75 mmol) of this N- (4-pyridyl) proline hydrochloride, 450 mg (2.63 mmol) of (S) -1- (1-naphthyl) ethylamine, and 0.48 mL (4.38 mmol) of N-methylmorpholine Dissolve in 20 mL of methylene chloride, add 500 mg (2.63 mmol) of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and 355 mg (2.63 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole at 0 ° C., and add Stirred for hours. Thereafter, ethyl acetate was added to the solution, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by column chromatography (silica gel, ethyl acetate: methanol: 28% aqueous ammonia = 88: 10: 2) gave a 4: 1 diastereomer mixture. This mixture was added to a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate to form a hydrochloride, which was crystallized from ethanol / diethyl ether to obtain a single diastereomer. This was dissolved in an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride to obtain N- (4-pyridyl) -L-proline (S) -1 '-(1-naphthyl) ethylamide. Physical properties of this compound were as follows.
[0025]
Colorless transparent crystal, melting point 195-196 ° C
Optical rotation [α]D 20= -29 ° (c = 1.0, CHCl3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ = 8.06 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 8.2, 1.9 Hz) ), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.55-7.41 (m, 2H), 7.40 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 6.57 (brd, 1H). , J = 8.7 Hz), 6.34 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 5.96 (dq, 1H, J = 8.7, 7.0 Hz), 4.11 (dd, 1H, J = 8.7, 2.7 Hz), 3.64 (ddd, 1H, J = 9.7, 7.3, 2.4 Hz), 3.26 (td, 1H, J = 9.7, 6. 8Hz), 2.39-2.23 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.64 (d, 3H, J = 7.0 Hz)
IR (CHCl3): 3405, 3010, 2980, 1664, 1596, 1512, 1373, 1225, 1177, 996, 807 cm-1
Mass spectrum (M / Z) = 345 (10, M+), 147 (100), 155 (10), 105 (10), 78 (10)
Millimeter M / Z = 345.1860 (C22H23N3Calculated O for 345.11841).
[0026]
Reference Example 1
735 mg (2.18 mmol) of N- (9-fluorenylmethoxycarbonyl) -L-proline, 250 mg (1.45 mmol) of (S) -1- (1-naphthyl) ethanol and 290 mg of 1-hydroxybenzotriazole (2. 18 mmol) was dissolved in 15 mL of dichloromethane, 415 mg (2.18 mmol) of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and 18 mg (0.15 mmol) of dimethylaminopyridine were added at 0 ° C., and the solution was added at room temperature. Stirred for hours. The solvent was once distilled off under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate, and washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification was performed through short column chromatography (silica gel, ethyl acetate), which was dissolved in methylene chloride and reacted with piperidine at room temperature for 4 hours to remove the protecting group. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel, diethyl ether: methanol: triethylamine = 95: 3: 2), and 186 mg of L-proline (S) -1 ′-(1-naphthyl) ethyl ester was obtained. (48% yield). 170 mg (0.63 mmol) of this, 246 mg (1.26 mmol) of 4-bromopyridine hydrochloride, 824 mg (2.53 mmol) of cesium carbonate, 15 mg (0.016 mmol) of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 2,2 ′ 10 mL of toluene was added to 40 mg (0.064 mmol) of a racemic body of -bis (diphenylphosphino) binaphthyl under an argon atmosphere. After bubbling argon for 5 minutes, the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 1 hour. Thereafter, the mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by column chromatography (silica gel, ethyl acetate: methanol: 28% aqueous ammonia = 10: 88: 2) to give 186 mg of N- (4-pyridyl) -L-proline 1 ′-(1-naphthyl) ethyl ester ( (Yield 85%). The compound was a mixture of 20: 1 diastereomers at C (2). Physical properties of this compound were as follows.
[0027]
Colorless liquid
Optical rotation [a]D 20= -124 ° (c = 1.1, CHCl3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ = 8.16 (brd, 2H, J = 5.8 Hz), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.51-7.34 (m, 4H), 6.66 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 6.38 (d, 2H, J = 5.8 Hz) ), 4.35 (dd, 1H, J = 8.2, 1.9 Hz), 3.59 (td, 1H, J = 8.2, 3.6 Hz), 3.39 (q, 1H, J = 8.2 Hz), 2.33-2.00 (m, 4H), 1.74 (d, 3H, J = 6.5 Hz)
IR (CHCl3): 2954,1742,1597,1503,1391,1180,998,807cm-1
Mass spectrum (M / Z) = 346 (30, M+), 155 (90), 147 (100), 105 (20), 78 (30)
Millimeter M / Z = 346.1689 (C22H22N2O2346.1681).
[0028]
Example 2
After N- (4-pyridyl) proline t-butyl ester was obtained in the same manner as in Example 1, it was condensed with (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine to give N- (4-pyridyl) with a yield of 44%. ) Proline {(R) -1 '-(1-naphthyl) ethylamide was obtained. Physical properties of the compound were as follows.
[0029]
Colorless crystal 203-205 ° C
Optical rotation [a]D 20= -266 ° (c = 1.0, CHCl3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ = 8.26 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H, J = 9.2, 1.7 Hz), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 6.44 (d, 2H, J = 6) .3 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.92 (dq, 1H, J = 9.0, 6.8 Hz), 4.13 (t, 1H, J = 6.3 Hz). 3 Hz), 3.42 (ddd, 1H, J = 9.7, 7.8, 2.2 Hz), 3.18 (td, 1H, J = 9.7, 6.8 Hz), 2.31-2 .24 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.59 (d, 3H, J = 6.8 Hz)
IR (CHCl3): 3386, 3010, 2980, 1664, 1596, 1512, 1500, 1375, 995, 807 cm− 1
Mass spectrum (M / Z) = 345 (10, M+), 155 (10), 147 (100)
Millimeter M / Z = 345.1830 (C22H23N3Calculated O for 345.11841).
[0030]
Reference Example 2
After N- (4-pyridyl) proline t-butyl ester was obtained in the same manner as in Example 1, it was condensed with (S) -N-methyl-1- (1-naphthyl) ethylamine to give N- (35%) in a yield of 35%. (4-Pyridyl) proline {(S) -N-methyl-N-1 ′-(1-naphthyl) ethylamide was obtained. Physical properties of the compound were as follows.
[0031]
Colorless crystal mp 243246 ° C
Optical rotation [a]D 20= -145 (c1.0, CHCl3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ = 8.22 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.97-7.83 (m, 3H), 7.56 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.53- 7.46 (m, 3H), 6.61 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 6.30 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.52 (dd, 1H, J = 8) 0.6, 2.4 Hz), 3.74 (td, 1H, J = 8.9, 3.7 Hz), 3.48 (q, 1H, J = 8.9 Hz), 2.62 (s, 3H) , 2.02-2.37 (m, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.67 (s, 3H, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) 2968,1643,1601,1513,1397,995,795,783cm− 1
Mass spectrum (M / Z) = 359 (M+, 10), 170 (30), 155 (30), 147 (100), 127 (15), 105 (15)
Millimeter M / Z = 359.1985 (C23H25N3O calculated 359.1998).
[0032]
Example 3
After N- (4-pyridyl) proline t-butyl ester was obtained in the same manner as in Example 1, it was condensed with L-tryptophan methyl ester (S configuration) to give N- (4-pyridyl) prolinyl {L in a yield of 52%. -Tryptophan methyl ester was obtained. Physical properties of the compound were as follows.
[0033]
Colorless crystal mp 195-196 ° C
Optical rotation [a]D 20= -126 ° (c = 1.0, CHCl3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ = 8.77 (brs, 1H), 8.13 (d, 2H, J = 6.5, 1.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.33 ( d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.24 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 4.78 (dt, 1H, J = 8.0, 5.8 Hz), 4.00 (dd, 1H, J = 7.8, 2.7 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.29 (ABX, 2H, JAB= 15.0 Hz, DnAB= 22.7 Hz, JAX= 5.8 Hz, JBX= 5.8 Hz), 3.14-2.99 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.63-1. .50 (m, 1H)
IR (CHCl3): 3019, 1743, 1672, 1597, 1516, 1502, 1374, 1219, 1211, 782 cm− 1
Mass spectrum (M / Z) = 392 (20, M+), 263 (30), 147 (100), 130 (30), 120 (20)
Millimeter M / Z = 392.1839 (C22H24N3O4392.1849).
[0034]
Example 4
After N- (4-pyridyl) proline t-butyl ester was obtained in the same manner as in Example 1, it was condensed with D-tryptophan methyl ester (R configuration) to give N- (4-pyridyl) prolinyl {L in a yield of 23%. -Tryptophan methyl ester was obtained. Physical properties of the compound were as follows.
[0035]
Colorless crystals 95-98 ° C
Optical rotation [a]D 20= -139 ° (c = 1.0, CHCl3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ = 9.11 (brs, 1H), 8.16 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.14 (td, 1H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.02 (td, 1H, J = 8.0, 0.7 Hz), 6.54 (d , 1H, J = 7.8 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.26 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.28-3. 14 (m, 3H), 2.32-2.17 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 2H)
IR (CHCl3): 3475, 3019, 1742, 1671, 1596, 1516, 1503, 1375, 1221, 1209, 787 cm− 1
Mass spectrum (M / Z) = 392 (25, M+), 263 (30), 147 (100), 130 (30), 120 (10)
Millimeter M / Z = 392.845 (C22H24N3O4392.1849).
[0036]
Example 5
After N- (4-pyridyl) proline t-butyl ester was obtained in the same manner as in Example 1, it was condensed with tryptamine to obtain N- (4-pyridyl) proline @ tryptamide at a yield of 91%. Physical properties of the compound were as follows.
[0037]
Colorless crystal melting point 9496 ° C
Optical rotation [a]D 20= -139 ° (c = 1.1, CHCl3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ = 8.66 (s, 1H), 8.16 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.18 (td, 1H, J = 8.3, 1.2 Hz), 7.08 (td, 1H, J = 7.6, 1.0 Hz), 6.63 (d , 1H, J = 2.2 Hz), 6.31 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 6.23 (brt, 1H, J = 6.1 Hz), 4.05 (dd, 1H, J = 8.2, 3.4 Hz), 3.69 (sex, 1H, J = 6.1 Hz [dddd, J = 12.2, 6.1, 6.1, 6.1 Hz]), 3.51-3 .41 (m, 1H), 3.34 (ddd, 1H, J = 9.8, 1.9, 1.9 Hz), 3.15 (td, 1H, J = 9.8, 6.6 Hz), 3.03-2.82 (m, 2H , 2.27-2.14 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H)
IR (KBr): 3400, 3254, 2975, 1653, 1600, 1517, 1392, 1225, 999, 806, 743 cm− 1
Mass spectrum (M / Z) = 334 (M+, 15), 147 (100), 130 (20), 78 (10).
Millimeter M / Z = 334.1792 (C20H22N4O calculated 334, 1793).
[0038]
Example 6
After N- (4-pyridyl) proline t-butyl ester was obtained in the same manner as in Example 1, it was condensed with L-tryptophan t-butyl ester (S configuration) to give N- (4-pyridyl) with a yield of 50%. Prolinyl @ L-tryptophan t-butyl ester was obtained. Physical properties of the compound were as follows.
[0039]
Colorless crystal mp 209210 ° C
Optical rotation [a]D 20= -124 ° (c = 1.0, CHCl3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ = 8.47 (brs, 1H), 8.15 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 7.10 (td, 1H, J = 8.0, 1.0 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.28 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 4.67 (dt, 1H, J = 7.5, 6.3 Hz), 3.98 (dd, 1H, J = 8.2, 2.7 Hz), 3.24 (ABX, 2H, JAB= 15.0 Hz, DnAB= 42.5Hz, JAx= 6.1 Hz, JBX= 6.3 Hz), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.55-1 .35 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)
IR (CHCl3): 3377,3019,1726,1673,1597,1515,1502,1370,1221,1209,1155cm− 1
Mass spectrum (M / Z) = 434 (15, M+), 305 (20), 147 (100), 130 (25)
Millimeter M / Z = 434.2297 (C25H30N4O3434.2318).
[0040]
Example 7
After N- (4-pyridyl) proline t-butyl ester was obtained in the same manner as in Example 1, it was condensed with L-tryptophan isopropylamide (S configuration) to give 86% yield of N- (4-pyridyl) prolinyl {L -Tryptophan isopropylamide was obtained. Physical properties of the compound were as follows.
[0041]
Colorless crystal 124-127 ° C
Optical rotation [a]D 20= −66 ° (c = 1.0, CHCl3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3/ CD3OD) δ = 7.98 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7 .18 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.02 (s, 1H), 6.18 (d, 2H, J = 6.0 Hz). 3Hz), 4.60 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 4.05 (dd, 1H, J = 8.9 Hz, 2.4 Hz), 3.92 (sep, 1H, J = 6.5 Hz) ), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 3H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2,08-2.00 (m , 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.05 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.00 (d , 3H, J = 6.5Hz)
IR (CHCl3): 3623,3014,2975,1662,1597,1514,1388,1238,1046,877cm− 1
Mass spectrum (M / Z) = 419 (15, M+), 290 (20), 147 (100), 130 (40)
Millimeter M / Z = 419.2322 (C22H29N5O2419.2321).
[0042]
Example 8
After obtaining N- (4-pyridyl) proline t-butyl ester in the same manner as in Example 1, it was condensed with L-3- (2-naphthyl) alanine methyl ester (S configuration) to give N- (81-yield) 81%. (4-Pyridyl) proline 1′-methoxycarbonyl-2- (2-naphthyl) ethylamide was obtained. Physical properties of the compound were as follows.
[0043]
Colorless crystals 95-97 ° C
Optical rotation [a]D 20= -126 ° (c = 1.0, CHCl3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3/ CD3OD) δ = 8.11 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 7.84-7.70 (m, 3H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.19 (dd) , 1H, J = 8.5 Hz, 1.7 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 6.32 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 4.90 (dt, 1H, J = 7.8, 5.6 Hz), 4.02 (dd, 1H, J = 9.2, 2.2 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.45-3.35 (m , 2H), 3.21 (dd, 1H, J = 14.0, 7.8 Hz), 3.12 (td, 1H, J = 9.7, 6.5 Hz), 2.18-2.00 ( m, 2H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H)
IR (CHCl3): 3401,3011,2954,1742,1673,1596,1503,1371,1225,996,807cm− 1
Mass spectrum (M / Z) = 403 (50, M+), 346 (10), 303 (20), 155 (40), 147 (100), 105 (10).
Millimeter M / Z = 4033.1894 (C24H25N3O3403.1896).
[0044]
Reference Example 3
After N- (4-pyridyl) proline t-butyl ester was obtained in the same manner as in Example 1, it was condensed with L-valine methyl ester (S configuration) and quantitatively N- (4-pyridyl) prolinyl {L- Valine methyl ester was obtained. Physical properties of the compound were as follows.
[0045]
Colorless crystal 134-136 ° C
Optical rotation [a]D 20= -107 ° (c = 1.1, CHCl3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3/ CD3OD) δ = 8.29 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.49 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4 0.52 (dd, 1H, J = 9.1, 5.1 Hz), 4.14 (dd, 1H, J = 8.7, 3.9 Hz), 3.69 (ddd, 1H, J = 9.5) , 7.8, 2.2 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.34 (td, 1H, J = 9.8, 6.6 Hz), 2.37-1.02 (m, 5H). , 0.91 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.84 (d, 3H, J = 7.1 Hz)
IR (CHCl3): 3180, 2959, 2873, 1741, 1686, 1601, 1520, 1399, 1227, 1190, 1003, 988, 807 cm-1
Mass spectrum (M / Z) = 305 (M+, 25), 147 (100), 105 (30), 78 (30).
Millimeter M / Z = 305.1724 (C16H23N3O3305.1739).
[0046]
Examples 9 to 16 and Comparative Examples 1 to 4
Asymmetric resolution was performed on N- (4-pyridyl) proline t-butyl ester produced in the course of Examples 1 to 8, Reference Examples 1 to 3, and Example 1 using these as a catalyst. 131 mg (0.50 mmol) of racemic 2- (4-dimethylaminobenzoylamino) cyclohexanol as a substrate, 66 μL (0.50 mmol) of collidine as an acid scavenger, and 0.025 mmol (5 mol%) of a catalyst shown in Table 1. Was dissolved in 5 mL of chloroform, 58 μL (0.35 mmol) of isobutyric anhydride was added at 20 ° C., and the mixture was stirred for 12 hours. Next, ethyl acetate was added, the organic layer was washed with 0.1 M hydrochloric acid, and washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The product was separated by prepara-dave thin layer chromatography (silica gel, ethyl acetate: hexane = 1: 1), and (1S, 2R) 2- (4-dimethylaminobenzoylamino) cyclohexanol and (1R, 2S) 2- (4-Dimethylaminobenzoylamino) -1-isobutyroyloxycyclohexane was obtained. Each optical purity was measured by HPLC (hexane: isopropanol = 9: 1, flow rate 1.0 mL / min) using Daicel ChiralpakAD. Table 1 shows the results. Here, the selectivity ratio (S) is the reaction rate constant of the fast reacting optical isomer / the reaction rate constant of the slow reacting optical isomer. Et al., 1999, Chemistry Letters, p. 265. The larger this value is, the higher the capability of optical division is, and if it is 1.0, it can be said that there is no division capability.
[0047]
[Table 1]
[0048]
As shown in Table 1, it is found that the ethylamide of N- (4-pyridyl) proline represented by the general formula 1 of the present invention has a high enantiomeric selectivity ratio of 4 or more with a catalytic amount such as 5 mol%. . On the other hand, although the compounds synthesized in Reference Examples 1, 2, and 3 have similar structures, the selectivity ratio remains at a low value of 2 or less. In addition, when the 1 'carbon configuration is S, that is, the compound shown in claim 2 gives a higher selectivity ratio when viewed in detail.
[0049]
【The invention's effect】
The N- (4-pyridyl) proline derivative of the present invention represented by the above-mentioned formula 1 functions as an asymmetric acylation catalyst, and the use of a catalytic amount of the derivative enables the optical conversion of alcohol compounds and amine compounds with a high enantioselectivity. Division is possible. Further, the N- (4-pyridyl) proline derivative of the present invention can be easily and efficiently produced using easily available raw materials.