JP2004107256A

JP2004107256A - New biphenylimidazopyridine derivative and medicine comprising the same as active ingredient

Info

Publication number: JP2004107256A
Application number: JP2002271897A
Authority: JP
Inventors: Takayuki Namiki; 並木　隆之; Masamiki Mitani; 三谷　昌幹; Masashi Tamai; 玉井　将志; Kenichi Kishii; 岸井　兼一; Naoki Hiyama; 檜山　直樹; Makoto Kimura; 木村　誠; Tomoko Masuda; 増田　智子; Satoshi Ichinomiya; 一ノ宮　聡
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Chemical Industries Inc
Priority date: 2002-09-18
Filing date: 2002-09-18
Publication date: 2004-04-08
Anticipated expiration: 2022-09-18
Also published as: JP4385113B2

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a compound useful for preventing and treating complication of hypertension and hyperlipemia and diseases caused by the complication. <P>SOLUTION: The biphenylimidazopyridine derivative represented by general formula (1) (R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>are each independently a 1-6C straight-chain, branched or cyclic alkyl group; R<SP>3</SP>is a phenyl group which may contain a 1-6C straight-chain, branched or cyclic alkyl group and/or a halogen atom as a substituent group or a 1-8C straight-chain, branched or cyclic alkyl; X is an aminosulfonyl bond (NHSO<SB>2</SB>), a sulfonylaminosulfonyl bond (SO<SB>2</SB>NHSO<SB>2</SB>), a sulfonylaminocarbonyl bond (SO<SB>2</SB>NHCO) or a sulfonylurea bond (SO<SB>2</SB>NHCONH)). The prophylactic and/or the therapeutic agent for the complication of hypertension and hyperlipemia comprises the derivative or its salt as an active ingredient. The biphenylimidazopyridine derivative and the medicine comprising it as the active ingredient have angiotensin II receptor antagonism and ACAT inhibiting activity and are useful for preventing and/or treating the complication of hypertension and hyperlipemia and diseases caused by the complication. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品などに有用な新規ビフェニルイミダゾピリジン誘導体に関し、更に詳細には、高血圧高脂血合併症の処置に有用な新規化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
高血圧症の患者数は、我が国では約２，０００万人とされている。また、高脂血症の患者数も約２，０００〜３，０００万人であり、両者とも頻度の高い疾患である。さらに両疾病は我が国のみならず、海外においても頻度は高い。これらの頻度はそれぞれの単独の頻度であり、高血圧症患者に高脂血症（例えば、高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ−コレステロール血症など）が合併する比率は、正常血圧者が高脂血症を発症する比率の約２０〜３０％増であり、高血圧症と高脂血症は合併する危険性が高い。高血圧症も高脂血症も動脈硬化の危険因子であるために、合併すると動脈硬化性疾患、例えば心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、脳梗塞等の脳血管障害の発生率は相乗的に増加すると言われている。更に、高血圧症と高脂血症が合併するとシンドロームＸの発症のリスクも増加すると言われている。
【０００３】
従来、高血圧症の治療薬としては、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、β−或いはα−遮断薬、降圧利尿薬等が使用され、高脂血症の治療薬としては、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素抑制薬、ニコチン酸系薬剤、陰イオン交換樹脂薬剤、フィブラート類、プロブコール、デキストラン硫酸ナトリウム、エイコサペンタ酸等が用いられている（例えば、非特許文献１参照）。しかしながら、これらは何れも高血圧症に対する作用のみを有するか高脂血症に対する作用のみを有するものであり、高血圧と高脂血の合併症に単剤のみで適用する医薬は今のところ知られていない。
【０００４】
【非特許文献１】
佐野　隆久、坂本　信夫　著、「医学と薬剤」、３１巻６号、自然科学社出版、ｐ．１３０１−１３０７（１９９４年）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、高血圧症と高脂血症の合併症及び合併症に起因する疾患の予防及び／又は治療に有用な化合物を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題の解決手段】
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用とＡＣＡＴ阻害作用を併せ持ち、高血圧症と高脂血症の合併症の予防及び／又は治療に有用な化合物を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、後記一般式（１）で表されるビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩にその様な作用を見いだし、発明を完成させるに至った。
【０００７】
本発明は、下記一般式（１）
【０００８】
【化３８】

【０００９】
（式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し；Ｒ^３は、置換基として炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基及び／又はハロゲン原子を有してもよいフェニル基、又は炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し；Ｘはアミノスルホニル結合（−ＮＨＳＯ_２−）、スルホニルアミノスルホニル結合（−ＳＯ_２ＮＨＳＯ_２−）、スルホニルアミノカルボニル結合（−ＳＯ_２ＮＨＣＯ−）又はスルホニルウレア結合（−ＳＯ_２ＮＨＣＯＮＨ−）を示す）で表されるビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩、及びその製造法を提供するものである。
また、本発明は当該一般式（１）で表されるビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
さらに、本発明は当該一般式（１）で表される化合物の製造中間体として有用な下記一般式（２）
【００１０】
【化３９】

【００１１】
（式中、Ｒ^１及びＲ^２は一般式（１）で定義した通りの基を示し；Ｒ^４はジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノメチレンアミノスルホニル基（−ＳＯ_２Ｎ＝ＣＨＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２）、アミノ基（−ＮＨ_２）、アミノスルホニル基（−ＳＯ_２ＮＨ_２）、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルアミノスルホニル基（−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＯ）ＯＣ_１−６アルキル）又はニトロ基（−ＮＯ_２）を示す）で表される化合物又はその塩を提供するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について、更に詳細に説明を加える。
本発明のビフェニルイミダゾピリジン誘導体は上記一般式（１）で表される化合物又はその塩であることを特徴とする。一般式（１）において、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し、Ｒ^３は、置換基として炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基及び／又はハロゲン原子を有してもよいフェニル基、又は炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し、Ｘはアミノスルホニル結合（−ＮＨＳＯ_２−）、スルホニルアミノスルホニル結合（−ＳＯ_２ＮＨＳＯ_２−）、スルホニルアミノカルボニル結合（−ＳＯ_２ＮＨＣＯ−）又はスルホニルウレア結合（−ＳＯ_２ＮＨＣＯＮＨ−）を示す。
【００１３】
Ｒ^１及びＲ^２の炭素数１〜６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが例示できる。この内、Ｒ^１としては炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの直鎖のＣ_１−４アルキル基がより好ましく、中でもメチル基が特に好ましい。Ｒ^２としては環状構造を有するアルキル基が好ましく、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましく例示でき、シクロプロピル基が特に好ましい。
【００１４】
Ｒ^３で示される置換基を有してもよいフェニル基の置換基としては、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基及び／又はハロゲン原子が好ましく例示でき、前記炭素数１〜６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが例示できる。この内、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、及びイソプロピル基が特に好ましい。又、ハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましく例示でき、フッ素原子が特に好ましい。前記置換基を有さないこともできるが、１〜３個の置換基を有することが好ましい。２又は３個の置換基を有する場合、これらは異なっていても同じでも良く、同一の置換基を２又は３個有することが好ましい。炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、シクロペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基、シクロオクチル基等が例示でき、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基が特に好ましい。
【００１５】
Ｘはアミノスルホニル結合（−ＮＨＳＯ_２−）、スルホニルアミノスルホニル結合（−ＳＯ_２ＮＨＳＯ_２−）、スルホニルアミノカルボニル結合（−ＳＯ_２ＮＨＣＯ−）又はスルホニルウレア結合（−ＳＯ_２ＮＨＣＯＮＨ−）を示し、これらの結合の何れもが選択可能である。かかる一般式（１）で表される化合物又はその塩は何れも文献未記載の新規化合物である。
【００１６】
この様な一般式（１）で表される化合物の内、特に好ましいものとしては、２−シクロプロピル−７−メチル−３−［［２’−［［［［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物２）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物３）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物４）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物５）、２−シクロプロピル−７−メチル−３−［［２’−［［［［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物６）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物７）、２−シクロプロピル−７ーメチル−３−［［２’−［［［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン・ＤＢＵ塩（化合物８）、３−［［２’−［［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物９）及び３−［［２’−［［［（シクロヘプチルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１０）が挙げられる。
【００１７】
【化４０】

【００１８】
【化４１】

【００１９】
【化４２】

【００２０】
【化４３】

【００２１】
【化４４】

【００２２】
【化４５】

【００２３】
【化４６】

【００２４】
【化４７】

【００２５】
【化４８】

【００２６】
【化４９】

【００２７】
一般式（２）において、Ｃ_１−６アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、このうちＣ_１−４アルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が挙げられるが、メチル基が特に好ましい。Ｃ_１−６アルキルオキシ基としては、直鎖又は分岐鎖のアルキルオキシ基が挙げられ、このうちＣ_１−４アルキルオキシ基が好ましく、例えば、メチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基が挙げられるが、エチルオキシ基が特に好ましい。好ましいＲ^４は、ジメチルアミノメチレンアミノスルホニル基（−ＳＯ_２Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ_３）_２）、アミノ基（−ＮＨ_２）、アミノスルホニル基（−ＳＯ_２ＮＨ_２）、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニルアミノスルホニル基（−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＯ）ＯＣ_１−４アルキル）又はニトロ基（−ＮＯ_２）である。
【００２８】
一般式（２）で表される化合物のうち、好ましいものとしては、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１１）、３−［［２’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１２）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［（エトキシカルボニル）アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１３）、２−シクロプロピル−７−メチル−３−［［２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１４）及び３−［［２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１５）が挙げられる。
【００２９】
【化５０】

【００３０】
【化５１】

【００３１】
【化５２】

【００３２】
【化５３】

【００３３】
【化５４】

【００３４】
本発明の化合物（１）又はその塩は、例えば次の製造法（ａ）〜（ｄ）に従って製造することができる。
【００３５】
製造法（ａ）
【００３６】
【化５５】

【００３７】
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じである。）
【００３８】
すなわち、式（３）で表される化合物又はその塩を加水分解して式（４）の化合物を得、次いで当該化合物と式（５）で表される化合物とをアルカリ性条件下で反応させることにより、一般式（１ａ）で表される化合物又はその塩が得られる。
【００３９】
ここで式（３）の化合物は、例えば４’−（ブロモメチル）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１，１’−ビフェニル−２−スルホンアミドと２，７−置換−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンとを水素化ナトリウムのようなアルカリ存在下で縮合させることにより得られる。
【００４０】
式（３）の化合物の加水分解は、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の酸の存在下で行うのが好ましい。また、式（４）の化合物と式（５）の化合物の反応は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等のアルカリ触媒の存在下で行うのが好ましい。
【００４１】
製造法（ｂ）
【００４２】
【化５６】

【００４３】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じである。）
【００４４】
すなわち、前記製造法（ａ）と同様にして得られた式（４）の化合物とＣ_１−６アルキルオキシカルボニルハライドとをアルカリ性条件下で反応させて式（６）で表される化合物を得、次いで当該化合物と式（７）の化合物とを反応させることにより、一般式（１ｂ）で表される化合物又はその塩が得られる。また、式（４）で表される化合物と式（８）で表される化合物とをアルカリ性条件下で付加反応させることによっても式（１ｂ）で表される化合物が得られる。
【００４５】
Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルハライドとしては、例えばクロロギ酸エチルエステル等が挙げられる。式（４）の化合物とＣ_１−６アルキルオキシカルボニルハライドとの反応は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリの存在下で行うのが好ましい。また、式（６）の化合物と式（７）のアミン類との反応は、通常のアミド化反応、例えばベンゼン、トルエン等の溶媒中で加熱することにより容易に行われる。式（８）のイソシアナートは、対応するカルボン酸から常法により得られる。式（４）の化合物と式（８）の化合物との反応は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリの存在下で行うのが好ましい。
【００４６】
製造法（ｃ）
【００４７】
【化５７】

【００４８】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＨａｌは前記と同じである。）
【００４９】
すなわち、前記製造法（ａ）と同様にして得られた式（４）の化合物と式（９）の化合物とをアルカリ条件下で反応させることにより一般式（１ｃ）で表される化合物又はその塩が得られる。この反応は、ピリジン類、トリエチルアミン等の第三級アミン類の有機塩基の存在下に行うのが好ましい。
【００５０】
製造法（ｄ）
【００５１】
【化５８】

【００５２】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＨａｌは前記と同じである。）
【００５３】
すなわち、式（１０）の化合物を還元して式（１１）の化合物を得、次いで当該化合物と式（５）の化合物とをアルカリ性条件下で反応させることにより、一般式（１ｄ）で表される化合物又はその塩が得られる。
【００５４】
ここで、式（１０）の化合物は、例えば２，３−ジアミノ−４−メチルピリジンとシクロプロパンカルボン酸クロリドをオキシ塩化リンの存在下縮合させて得られる２，７−置換−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンと、［［２’−ニトロ−１，１−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミドとを水素化ナトリウムの存在下で縮合させることにより得られる。
【００５５】
式（１０）の化合物の還元は、例えば無水塩化スズ等の還元剤を用いて行うのが好ましい。また、式（１１）の化合物と式（５）の化合物との反応は、ピリジン類、第三級アミン類等の有機塩基の存在下に行うのが好ましい。
【００５６】
かくして得られた、一般式（１）で表される化合物は、常法に従って塩に誘導することができる。かかる塩としては、生理的又は薬学的に許容されるものであれば、特段の限定はなく、例えば、酸との塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩などの鉱酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩などが例示でき、アルカリとの塩であれば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩、ＤＢＵ塩、ピペラジン塩、モルフォリン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。
一般式（１）の化合物には、水和物等の溶媒和物が含まれる。また一般式（１）の化合物には、立体異性体及びその混合物が含まれる。
【００５７】
かかる一般式（１）の化合物又は生理的（又は薬学的）に許容されるその塩は、優れたアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用及びＡＣＡＴ阻害作用を有し、ヒトを含む哺乳類用の高血圧症と高脂血症の合併症の予防及び治療剤として、更には、動脈硬化性疾患及びシンドロームＸの予防及び／又は治療剤として有用である。
【００５８】
本発明の一般式（１）の化合物又はその塩を高血圧高脂血合併症の治療薬乃至は予防薬（現在の症状が更に悪化をするのを防ぐ意味での予防も含む）として用いる場合、一般式（１）に表される化合物又はその塩の用量は、一日成人１人あたり、１〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇを１回乃至は数回に分けて投与することが好ましい。投与経路としては、医薬で知られているものであれば特段の限定はなく、例えば、経口投与、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与、直腸内投与などが例示できる。かかる投与にあたっては、本発明の化合物である一般式（１）に表される化合物又はその塩を製剤化のための任意成分とともに常法に従い加工することができる。かかる製剤上の任意成分としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、着色剤、被覆剤、可溶化分散剤、乳化剤、安定化剤、矯味矯臭剤などが例示できる。
【００５９】
【実施例】
以下に実施例を挙げ、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例に限定されないことは言うまでもない。
【００６０】
＜参考例１＞
２−ブロモベンゼンスルホンアミド
２−ブロモスルホニルクロリド１２．５３ｇをアンモニア水１２５ｍＬ（２５％−２８％ｗ／ｗ）に加え、３０分間加熱還流した。その後、反応液を室温まで放冷し、析出物を吸引濾過し、水にて数回洗浄後、風乾することにより２−ブロモベンゼンスルホンアミドを１０．７４ｇ得た（収率９２．７％）。
【００６１】
＜参考例２＞
２−ブロモ−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］ベンゼンスルホンアミド
２−ブロモベンゼンスルホンアミド１０．７４ｇを乾燥ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）に溶解し、これにジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル５．６０ｇを加え、室温にて２時間撹拌した。その後、反応液を氷水（３６０ｍＬ）に注ぎ、析出物を吸引濾過し、水にて数回洗浄後、風乾し、２−ブロモ−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］ベンゼンスルホンアミドを１２．２７ｇ得た（収率８７．８％）。
【００６２】
＜参考例３＞
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−スルホンアミド
２−ブロモ−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］ベンゼンスルホンアミド８．０ｇ、トリフェニルホスフィン０．７３ｇ、炭酸ナトリウム６．９８ｇ、酢酸パラジウム０．３１ｇをトルエン：水（１１０ｍＬ：３０ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、室温にて撹拌しながら、４−メチルフェニルボロン酸４．９４ｇ／ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液を滴下した後、６時間加熱還流した。その後、反応液を室温まで放冷し、吸引濾過後、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）を加え振とう後、析出物を吸引濾過、風乾した。固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム）に付し、Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−スルホンアミドを７．５６ｇ得た。
収率；９１．２％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．１−７．２（３Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
【００６３】
＜参考例４＞
４’−（ブロモメチル）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１，１’−ビフェニル−２−スルホンアミド
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−スルホンアミド１．０ｇ、Ｎ−ブロモ琥珀酸イミド０．５８ｇ、過酸化ベンゾイル０．０４ｇにクロロベンゼン（１３ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。その後、反応液を室温まで放冷し、吸引濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム）に付し、４’−（ブロモメチル）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１，１’−ビフェニル−２−スルホンアミドを１．０３ｇ得た。
収率：８３．１％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．７７（３Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４−７．６（６Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【００６４】
＜参考例５＞
２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２，３−ジアミノ−４−メチルピリジン１．０ｇ、シクロプロパンカルボン酸クロリド１．１１ｇをオキシ塩化リン（１４．６ｍＬ）に加え、９０分間加熱還流した。その後、反応液を氷冷し、氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、濃アンモニア水を加えアルカリ性とした。これに、クロロホルムを加え、振とう後、有機層を分離し、水層はクロロホルムにて５回抽出した。全有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルにて再結晶することにより２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを１．０ｇ得た。
収率：７０．９％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３−１．４（４Ｈ，ｍ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
【００６５】
＜実施例１＞
２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１１）
２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．４９ｇをジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）０．２３ｇを加え、窒素雰囲気下、室温にて３０分間撹拌した。その後、４’−（ブロモメチル）−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１，１’−ビフェニル−２−スルホンアミド１．０３ｇを加え、同条件下、３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１３０ｍＬ）の系に注ぎ、振とう後、有機層を分離し、水層は酢酸エチルにて３回抽出した。全有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノ−ル＝１９：１）に付し、一般式（２）の化合物である、化合物１１を０．４３ｇ得た。
収率：３３．８％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３−１．４（４Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），５．６４（２Ｈ，ｓ），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
【００６６】
＜実施例２＞
３−［［２’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１２）
化合物１１の０．２９ｇをエタノ−ル（１１ｍＬ）に溶解し、濃塩酸１．２ｇを加え、６時間加熱還流した。その後、反応液を室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に溶解し、振とう後、有機層を分離し、水層は酢酸エチルにて３回抽出した。全有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、一般式（２）で表される化合物である化合物１２を０．２４ｇ得た。
収率：９６．０％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１−１．２（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），５．６６（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４−７．６（４Ｈ，ｍ），８．１−８．２（２Ｈ，ｍ）
【００６７】
＜実施例３＞
２−シクロプロピル−３−［［２’−［［（エトキシカルボニル）アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１３）
化合物１２の０．０９ｇ、炭酸カリウム０．６４ｇ、クロロギ酸エチル（０．０４ｍＬ）に乾燥ジメトキシメタン（１．６ｍＬ）を加え、室温にて６時間撹拌した。その後、リン酸二水素カリウム水溶液にてｐＨ＝４とし、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、振とう後有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、一般式（２）で表される化合物である化合物１３を０．１０ｇ得た。
収率：９５．２％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１−１．２（２Ｈ，ｍ），１．３−１．４（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６６（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２−７．４（４Ｈ，ｍ），７．４−７．７（３Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
【００６８】
＜実施例４＞
２−シクロプロピル−７−メチル−３−［［２’−［［［［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１）
化合物１３の０．１０ｇ、ｏ−トルイジン０．０２１ｇにトルエン（５ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。その後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、一般式（１）で表される化合物である化合物１を０．０７１ｇ得た。
収率：６３．４％
ｍｐ．：９２．５−１０１．５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３−１．４（４Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），５．５８（２Ｈ，ｓ），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），７．０−７．１（２Ｈ，ｍ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．５−７．７（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，Ｊ＝１．１Ｈｚ）
【００６９】
＜実施例５＞
２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物２）
化合物１３とｏ−フルオロアニリンを用い、実施例４と同様の方法にて、一般式（１）の化合物である化合物２を得た。
収率：３８．０％
ｍｐ．：８４．５−９４．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０−１．３（４Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），　５．５８（２Ｈ，ｓ），６．９−７．１（４Ｈ，ｍ），７．１−７．４（５Ｈ，ｍ），７．５−７．７（２Ｈ，ｍ），７．９−８．０（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：１６２２，１５４６，１４８８，１３４４，１１５２，７５６（ｃｍ^−１）
【００７０】
＜実施例６＞
２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物３）
化合物１３と２，４−ジフルオロアニリンを用い、実施例４と同様の方法にて、一般式（１）の化合物である化合物３を得た。
収率：５６．３％
ｍｐ．：１００．５−１０９℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１−１．２（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），５．６３（２Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３−７．４（４Ｈ，ｍ），７．４−７．６（２Ｈ，ｍ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：１６００，１５１７，１１５５（ｃｍ^−１）
【００７１】
＜実施例７＞
２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物４）
化合物１２の０．０５ｇをアセトン（５ｍＬ）に溶解し、これに炭酸カリウム０．０８５ｇ、２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネ−ト５０μｌを加え、１時間加熱還流した。その後、反応液を室温に戻し、リン酸二水素カリウム水溶液にてｐＨ＝４とし、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、振とう後有機層を分離し、水層は酢酸エチルにて抽出した。全有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ベンゼン：アセトン＝８：２）に付し、一般式（１）の化合物である化合物４を０．０７ｇ得た。
収率：９３．９％
ｍｐ．：１７１．５−１７６．５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９８（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０−１．１（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），　１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２−７．４（６Ｈ，ｍ），７．５−７．８（３Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：１５１４，１４６８，１１５６（ｃｍ^−１）
【００７２】
＜実施例８＞
２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物５）
化合物１２の０．２２ｇをピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、ｏ−フルオロベンゾイルクロリド（０．６ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて２４時間撹拌した。その後、反応液を酢酸エチル（３００ｍＬ）に注ぎ、飽和塩化第二銅水溶液にて洗浄した。析出物をセライト濾過により除去し、有機層を分離し、水層は酢酸エチルにて抽出した。全有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノ−ル＝１９：１）に付し、一般式（１）の化合物である化合物５を０．１５ｇ得た。
収率：５３．４％
ｍｐ．：１５４．５−１６２．５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０−１．１（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），５．５８（２Ｈ，ｓ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２−７．３（３Ｈ，ｍ），７．３−７．４（１Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：１７０１，１６１３，１４６７，１４２４，１３４７，１１７１（ｃｍ^−１）
【００７３】
＜実施例９＞
２−シクロプロピル−７−メチル−３−［［２’−［［［［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物６）
２，４，６−トリメチル安息香酸１６４ｍｇ、ジフェニルホスホリルアジド３３０ｍｇ、ベンゼン４ｍＬ及びトリエチルアミン０．１５ｍＬを加え、加熱還流した。５０分後、反応溶媒を濃縮した。残渣に乾燥アセトン（４ｍＬ）に溶解した化合物１２の１８０ｍｇ及び炭酸カリウム２４０ｍｇを加え、加熱還流した。２時間後反応溶媒を減圧下濃縮し、リン酸二水素カリウムを加えｐＨ＝５とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグフィ−に付した後、さらに分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィ−に付し、一般式（１）の化合物である化合物６を７８ｍｇ得た。
収率：１３．５％
ｍｐ．：１２１．５−１２９．６℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０−１．１（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．８４（６Ｈ，ｓ），　１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），５．６４（２Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ），７．３−７．７（８Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄＪ＝５．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，５．１Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：１６１１，１５１７，１４５０，１２４３，１１６２（ｃｍ^−１）
【００７４】
＜実施例１０＞
２−シクロプロピル−７−メチル−３−［［２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１４）
６０％水素化ナトリウム０．５７５ｇをジメチルホルムアミド２０ｍＬに懸濁し、２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン１．１４ｇを窒素雰囲気下にて加え室温で撹拌した。３０分後［［２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド１．８６ｇを加え３０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）に注いだ。振とう後水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で５回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム）に付し黄色固体として、一般式（２）で表される化合物である化合物１４を０．９１ｇ得た。
収率：３７．２％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０−１．１（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），１．８４（６Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），５．６４（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２−７．３（４Ｈ，ｍ），７．３−７．７（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
【００７５】
＜実施例１１＞
３−［［２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１５）
化合物１４の０．９６ｇ及び無水塩化スズ（ＩＩ）２．３６ｇをエタノール４０ｍＬに加え加熱還流した。３０分後飽和重曹水を加えｐＨ＝８〜９となるように調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えしばらく撹拌した。生じた不溶物をセライトで濾去し、酢酸エチルで数回洗い、濾液及び洗液を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）に付し、得られた分画を濃縮し、さらにクロロホルムに溶解し、飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、一般式（２）で表される化合物である化合物１５を０．６７ｇ得た。
収率：７５．７％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０−１．１（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），５．６３（２Ｈ，ｓ），６．６−６．９（２Ｈ，ｍ），７．０−７．２（３Ｈ，ｍ），７．３−７．５（４Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
【００７６】
＜実施例１２＞
２−シクロプロピル−３−［［２’−［［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物７）
化合物１５の０．６６ｇ及び２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン４００ｍｇをジクロロメタン１２ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下−１５〜−５℃に冷却し、１２ｍＬのジクロロメタンに溶解した２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド４００ｍｇを同温で滴下した。同温にて３時間撹拌後、室温にて１５時間撹拌した。反応液を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）に付し、得られた分画を濃縮し、さらにクロロホルムに溶解し、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、一般式（１）に表される化合物である化合物７を０．４０ｇ得た。
収率：４０．４％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０−１．２（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），５．６７（２Ｈ，ｓ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），６．８−７．０（２Ｈ，ｍ），７．０−７．２（５Ｈ，ｍ），７．２−７．３（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７−７．９（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：１６０３，１４８６，１４３０，１１６９，１０７４（ｃｍ^−１）
【００７７】
＜実施例１３＞
２−シクロプロピル−７−メチル−３−［［２’−［［［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン・ＤＢＵ塩（化合物８）
化合物１２と２−メチルベンゼンスルホニルクロリドを用いアルカリ触媒としてＤＢＵ（１，８−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］−ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン）を用いることにより、実施例１２と同様の方法にて化合物８を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１−１．６（１４Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．７−２．８（４Ｈ，ｓ），５．６４（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４−７．６（８Ｈ，ｍ），７．８−７．９（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：１５５１，１１６１（ｃｍ^−１）
【００７８】
＜実施例１４＞
３−［［２’−［［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物９）
実施例７と同様に、化合物１２の０．０８ｇとシクロヘキシルイソシアネート０．０７ｇとを用いて、３−［［２’−［［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物９）を０．１０ｇ得た。
収率９０．０％
ｍ．ｐ．：１５６．０−１５８．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８７−１．３４（８Ｈ，ｍ），１．４５−１．９４（６Ｈ，ｍ），１．９４−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．５１（１Ｈ，ｍ），５．６５（２Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ），７．２−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．４６−７．６８（２Ｈ，ｍ），８．０７−８．１８（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：３３４３，１７０７，１６７６，１５４６，１４４９，１３２９，１１６４（ｃｍ^−１）
【００７９】
＜実施例１５＞
３−［［２’−［［［（シクロヘプチルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１０）
実施例４と同様に、化合物１３の０．０７ｇとシクロヘプチルアミン０．０２ｇを処理して、３−［［２’−［［［（シクロヘプチルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１０）を０．０６ｇ得た。
収率７５．０％
ｍ．ｐ．：１５７．５−１６０．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．００−１．７３（１６Ｈ，ｍ），１．９４−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．６８（１Ｈ，ｍ），５．６５（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．１５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４６−７．６６（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．１８（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：３３４４，１６７５，１５４０，１４３７，１１６５（ｃｍ^−１）
【００８０】
＜試験例１＞
（アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用の評価）
日本白色家兎を放血致死後、直ちに胸部大動脈若しくは大腿動脈を摘出し、脂肪組織及び結合組織を除去し、幅２〜３ｍｍのリング標本を作製した。標本は、９５％酸素と５％二酸化炭素混合ガスを通気したクレブス−ヘンゼライト溶液１０ｍＬを満たした温浴中に懸垂し、３７℃に保温した。初期張力（胸部大動脈：２ｇ、大腿動脈：１ｇ）を負荷し、反応は等尺性に記録した。標本が安定した後に、６０ｍＭ　ＫＣｌによる収縮を確認し、再び標本が安定した後に、３×１０^−７Ｍ　ノルエピネフリン（ＮＥ）を処理し、収縮が一定になった後に、１０^−７Ｍアセチルコリンを処理することによる弛緩反応から内皮の有無を確認し、内皮除去標本のみを用いて以下の評価を行った。
１０^−６Ｍ　ＮＥを処理し、収縮が最大になったところで洗浄した。この操作を３回繰り返した後、種々の濃度の評価化合物、又はそれに相当する溶媒を処理し、処理１５分後、アンジオテンシンＩＩを累積投与（１０^−１０〜１０^−７Ｍ又は１０^−６Ｍ）して収縮反応を検討し、競合的な拮抗作用の指標となるｐＡ_２値をファン・ロッサム（Ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｍ）の方法又はシルド（Ｓｃｈｉｈｉｌｄ）の方法を用いて算出した。非競合的な拮抗作用が確認された場合は、その指標となるｐＤ’_２を算出した。結果を表１に示す。表中、ｐＤ’_２値は＊を付した。
表１の結果より、本発明の化合物である、一般式（１）に表される化合物及び／又はその塩が優れたアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有することが判る。
【００８１】
【表１】

【００８２】
＜試験例２＞
（アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用の評価）
（１）ＡＣＡＴの調製
（１−１）ラットを高コレステロール飼料（基本飼料ＭＦに１％コレステロール、０．３％コール酸ナトリウム、０．１％プロピルチオウラシル及び３％ラードを添加した固形の飼料）で約３週間飼育した。
（１−２）（１−１）のラットの肝臓を採取し、細切後、その重量の約３倍量の０．２５Ｍスクロース及び１ｍＭ　ＥＤＴＡを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、ガラステフロン（登録商標）ホモジナイザーでホモジナイズした。
（１−３）ホモジナイズした肝臓を２２，０００×ｇで１５分間遠心分離し、上清を採取した。
（１−４）この上清を更に１００，０００×ｇで６０分間遠心分離し、得られた沈殿に（１−２）で使用した約１／２容量の０．２５Ｍスクロース及び１ｍＭＥＤＴＡを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて再度懸濁した。
（１−５）この懸濁液を１００，０００×ｇで６０分間再度遠心分離して得られた沈殿を採取し、０．２５Ｍスクロース及び２ｍＭ　ＤＴＴを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、−８０℃で保存した。
【００８３】
（２）薬液の調製：
（２−１）反応用緩衝液：０．７５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、８００μＭ　ＢＳＡ、１００ｍＭ　ＤＴＴをそれぞれ１．０、０．５、０．１ｍＬずつ混和し、超純水を３．４ｍＬ加えた。
（２−２）ＡＣＡＴ：冷凍保存してあるＡＣＡＴを前記した「反応用緩衝液」で希釈し、２．５ｍｇプロテイン／ｍＬとした。
（２−３）試験サンプル：評価化合物の１０^−３Ｍ溶液をメタノールで調製した。３×１０^−４Ｍは１０^−３Ｍ溶液３００μＬに５０％メタノール７００μＬを加えて調製した。１０^−４Ｍは３×１０^−４Ｍ溶液３００μＬに５０％メタノール６００μＬを加えて調製した。以下、１０^−７Ｍの溶液（３倍希釈列）まで、同様の手順で調製した。
（３）ＡＣＡＴ活性の測定方法：
（３−１）１．５ｍＬのテストチューブ内に、ＡＣＡＴ２０μＬ、反応用緩衝液２０μＬ、試験サンプル５μＬを入れ、３０℃で１０分間温めた（この溶液を以下「Ｉ」と呼ぶ）。
（３−２）「Ｉ」の中に反応用［^１４Ｃ］−オレオイルＣｏＡ５μＬを添加し、攪拌後、３０℃で４分間反応させた。
（３−３）４分後にメタノール２５０μｌを加えて反応を停止し、次いでテストチューブ内に脂質混合物４０μＬ、回収率補正用［^３Ｈ］コレステリル・オレート１０μＬ、ヘキサン７００μＬを加えた（この溶液を以下「ＩＩ」と呼ぶ）。
（３−４）「ＩＩ」をミキサーで攪拌後、ヘキサン層を５００μＬ採り、別のテストチューブ内に移した（この溶液を以下「ＩＩＩ」と呼ぶ）。
（３−５）「ＩＩＩ」を蒸発乾固させ、クロロホルム１０μＬに溶かしてＴＬＣ上にスポットした。この時、コレステリル・オレートもスポットした。
（３−６）乾燥後、ヘキサン：ジエチルエーテル：酢酸＝８５：１５：０．５の展開溶媒で展開し、次いでヨウ素で発色させ、コレステリル・オレートのスポットを切り取りバイアル瓶に入れた。これと同時に反応用［^１４Ｃ］−オレオイルＣｏＡ５μＬと回収率補正用［^３Ｈ］コレステリル・オレート１０μＬをＴＬＣ上にスポットし、同様に切り取ってバイアル瓶に入れた。
（３−７）この後、バイアル瓶に約１０ｍＬのアクアゾルＩＩを加えて攪拌し、しばらく放置した後、［^１４Ｃ］と［^３Ｈ］の放射活性を測定した。
【００８４】
得られた放射活性については、［^３Ｈ］の放射活性から酵素反応生成した［^１４Ｃ］コレステリル・オレートの回収率を計算し、［^１４Ｃ］の放射活性からコレステリル・オレートの生成量を算出した。この結果から、濃度反応曲線を作成するとともに非線形最少２乗法を用いてｐＩＣ_５０値を算出し、活性阻害効果の指標とした。結果を表２に示す。
表２の結果より、本発明の化合物である一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩が優れたＡＣＡＴ阻害作用を有することが判る。
【００８５】
【表２】

【００８６】
【発明の効果】
本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用とＡＣＡＴ阻害作用を併せ持ち、高血圧症と高脂血症の合併症及び合併症に起因する疾患の予防及び／又は治療に有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to novel biphenylimidazopyridine derivatives useful for pharmaceuticals and the like, and more particularly, to novel compounds useful for treating hypertension and hyperlipidemia.
[0002]
[Prior art]
The number of patients with hypertension is said to be about 20 million in Japan. In addition, the number of patients with hyperlipidemia is about 20 to 30 million, and both are frequent diseases. Furthermore, both diseases are frequent not only in Japan but also overseas. Each of these frequencies is a single frequency, and the ratio of hyperlipidemia (eg, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, hypoHDL-cholesterol, etc.) to hypertensive patients is the proportion of normotensive patients. Is about 20-30% more likely to develop hyperlipidemia, and hypertension and hyperlipidemia are at high risk of complications. Since both hypertension and hyperlipidemia are risk factors for arteriosclerosis, the incidence of arteriosclerotic diseases such as myocardial infarction and ischemic heart disease such as angina and cerebral infarction such as cerebral infarction when combined is increased. It is said to increase synergistically. Furthermore, it is said that the risk of developing syndrome X increases when hypertension and hyperlipidemia are combined.
[0003]
Conventionally, as a therapeutic agent for hypertension, angiotensin II receptor antagonist, angiotensin converting enzyme inhibitor, calcium antagonist, β- or α-blocker, antihypertensive diuretic, etc. are used, and therapeutic agents for hyperlipidemia are used. Examples thereof include 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor, nicotinic acid drugs, anion exchange resin drugs, fibrates, probucol, dextran sodium sulfate, eicosapentaic acid and the like (for example, Non-Patent Document 1). However, all of them have only an effect on hypertension or only an effect on hyperlipidemia, and there is no known drug which can be applied as a single agent to the complications of hypertension and hyperlipidemia. Absent.
[0004]
[Non-patent document 1]
Takahisa Sano and Nobuo Sakamoto, "Medical Medicine and Pharmaceuticals," Vol. 31, No. 6, published by Natural Sciences, p. 1301-1307 (1994)
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a compound useful for the prevention and / or treatment of complications of hypertension and hyperlipidemia and diseases caused by the complications.
[0006]
[Means for solving the problem]
In view of such circumstances, the present inventors have sought a compound that has both angiotensin II receptor antagonistic activity and ACAT inhibitory activity and is useful for the prevention and / or treatment of complications of hypertension and hyperlipidemia. As a result of intensive research efforts, the biphenylimidazopyridine derivative represented by the following general formula (1) or a salt thereof was found to have such an effect, and the invention was completed.
[0007]
The present invention provides the following general formula (1)
[0008]
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[0009]
(Where R ¹ And R ² Each independently represents a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; ³ Is a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and / or a phenyl group which may have a halogen atom as a substituent, or a linear, branched or cyclic C 1 to C 8 group. X represents an aminosulfonyl bond (—NHSO ₂ -), Sulfonylaminosulfonyl bond (-SO ₂ NHSO ₂ -), Sulfonylaminocarbonyl bond (-SO ₂ NHCO-) or a sulfonylurea bond (-SO ₂ NHCONH-)), a biphenylimidazopyridine derivative or a salt thereof, and a method for producing the same.
In addition, the present invention provides a medicament comprising a biphenylimidazopyridine derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
Further, the present invention provides the following general formula (2) useful as an intermediate for producing the compound represented by the general formula (1).
[0010]
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[0011]
(Where R ¹ And R ² Represents a group as defined in the general formula (1); ⁴ Is di (C _1-6 Alkyl) aminomethyleneaminosulfonyl group (—SO ₂ N = CHN (C _1-6 Alkyl) ₂ ), Amino group (-NH ₂ ), An aminosulfonyl group (—SO ₂ NH ₂ ), C _1-6 Alkyloxycarbonylaminosulfonyl group (—SO ₂ NH (CO) OC _1-6 Alkyl) or nitro group (-NO ₂ ) Or a salt thereof.
[0012]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
The biphenylimidazopyridine derivative of the present invention is a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof. In the general formula (1), R ¹ And R ² Each independently represents a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; ³ Is a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and / or a phenyl group which may have a halogen atom as a substituent, or a linear, branched or cyclic C 1 to C 8 group. X represents an alkyl group, and X represents an aminosulfonyl bond (—NHSO ₂ -), Sulfonylaminosulfonyl bond (-SO ₂ NHSO ₂ -), Sulfonylaminocarbonyl bond (-SO ₂ NHCO-) or a sulfonylurea bond (-SO ₂ NHCONH-).
[0013]
R ¹ And R ² Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, and a cyclopropylmethyl group. , Cyclobutyl, pentyl, hexyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. Of these, R ¹ Is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and may be a straight-chain C such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group or a butyl group. _1-4 Alkyl groups are more preferred, and methyl groups are particularly preferred. R ² Is preferably an alkyl group having a cyclic structure, preferably a cyclopropyl group, a cyclopropylmethyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, and particularly preferably a cyclopropyl group.
[0014]
R ³ Preferred examples of the substituent of the phenyl group which may have a substituent include a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and / or a halogen atom. Examples of the alkyl group 6 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, and pentyl Group, hexyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like. Among them, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable, and a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group are particularly preferable. As the halogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom and an iodine atom can be preferably exemplified, and a fluorine atom is particularly preferred. It is possible to have no substituent, but it is preferable to have 1 to 3 substituents. When it has two or three substituents, these may be different or the same, and it is preferable to have two or three identical substituents. Examples of the linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 8 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, an isobutyl group and a tert-butyl group. A cyclopropylmethyl group, a cyclobutyl group, a pentyl group, a tert-amyl group, a cyclopentyl group, a hexyl group, a heptyl group, a cycloheptyl group, an octyl group, a cyclooctyl group and the like, and a cyclohexyl group and a cycloheptyl group are particularly preferable.
[0015]
X represents an aminosulfonyl bond (—NHSO ₂ -), Sulfonylaminosulfonyl bond (-SO ₂ NHSO ₂ -), Sulfonylaminocarbonyl bond (-SO ₂ NHCO-) or a sulfonylurea bond (-SO ₂ NHCONH-), any of these bonds being selectable. The compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is a novel compound not described in any literature.
[0016]
Among the compounds represented by the general formula (1), particularly preferred is 2-cyclopropyl-7-methyl-3-[[2 ′-[[[[(2-methylphenyl) amino] Carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1′-biphenyl-4-yl] methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 1), 2-cyclopropyl-3-[[2 ′-[ [[[(2-Fluorophenyl) amino] carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1′-biphenyl-4-yl] methyl] -7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (Compound 2 ), 2-cyclopropyl-3-[[2 '-[[[[(2,4-difluorophenyl) amino] carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -7 -Methyl-3H-imidazo [ , 5-b] pyridine (compound 3), 2-cyclopropyl-3-[[2 '-[[[[(2,6-diisopropylphenyl) amino] carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1'-biphenyl -4-yl] methyl] -7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 4), 2-cyclopropyl-3-[[2 ′-[[[(2-fluorophenyl) carbonyl ] Amino] sulfonyl] -1,1′-biphenyl-4-yl] methyl] -7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 5), 2-cyclopropyl-7-methyl-3 -[[2 '-[[[[(2,4,6-trimethylphenyl) amino] carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -3H-imidazo [4,5 -B] pyridine (compound ), 2-cyclopropyl-3-[[2 '-[[(2,4-difluorophenyl) sulfonyl] amino] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 7), 2-cyclopropyl-7-methyl-3-[[2 ′-[[[(2-methylphenyl) sulfonyl] amino] sulfonyl] -1,1′-biphenyl -4-yl] methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine.DBU salt (compound 8), 3-[[2 ′-[[[(cyclohexylamino) carbonyl] amino] sulfonyl] -1, 1'-biphenyl-4-yl] methyl] -2-cyclopropyl-7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 9) and 3-[[2 '-[[[(cycloheptyl Amino) carbonyl] amino Sulfonyl] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -2-cyclopropyl-7-methyl -3H- imidazo [4,5-b] pyridine (Compound 10) can be mentioned.
[0017]
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[0018]
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[0019]
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[0020]
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[0021]
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[0023]
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[0024]
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[0025]
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[0026]
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[0027]
In the general formula (2), C _1-6 Examples of the alkyl group include a linear or branched alkyl group. _1-4 Alkyl groups are preferred, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl, with methyl being particularly preferred. . C _1-6 Examples of the alkyloxy group include a linear or branched alkyloxy group. _1-4 An alkyloxy group is preferable, and examples thereof include a methyloxy group, an ethyloxy group, and a propyloxy group, and an ethyloxy group is particularly preferable. Preferred R ⁴ Is a dimethylaminomethyleneaminosulfonyl group (-SO ₂ N = CHN (CH ₃ ) ₂ ), Amino group (-NH ₂ ), An aminosulfonyl group (—SO ₂ NH ₂ ), C _1-4 Alkyloxycarbonylaminosulfonyl group (—SO ₂ NH (CO) OC _1-4 Alkyl) or nitro group (-NO ₂ ).
[0028]
Of the compounds represented by the general formula (2), preferred is 2-cyclopropyl-3-[[2 ′-[[[(dimethylamino) methylene] amino] sulfonyl] -1,1′-biphenyl -4-yl] methyl] -7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 11), 3-[[2 '-(aminosulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl ] Methyl] -2-cyclopropyl-7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 12), 2-cyclopropyl-3-[[2 '-[[(ethoxycarbonyl) amino] sulfonyl ] -1,1′-Biphenyl-4-yl] methyl] -7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 13), 2-cyclopropyl-7-methyl-3-[[2 '-Nitro-1,1'-biphenyl -4-yl] methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 14) and 3-[[2'-amino-1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -2-cyclo Propyl-7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 15).
[0029]
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[0030]
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[0031]
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[0032]
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[0033]
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[0034]
The compound (1) or a salt thereof of the present invention can be produced, for example, according to the following production methods (a) to (d).
[0035]
Manufacturing method (a)
[0036]
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[0037]
(Wherein Hal represents a halogen atom; ¹ , R ² And R ³ Is the same as above. )
[0038]
That is, the compound represented by the formula (3) or a salt thereof is hydrolyzed to obtain a compound represented by the formula (4), and then the compound is reacted with the compound represented by the formula (5) under alkaline conditions. As a result, a compound represented by the general formula (1a) or a salt thereof is obtained.
[0039]
Here, the compound of the formula (3) is, for example, 4 ′-(bromomethyl) -N-[(dimethylamino) methylene] -1,1′-biphenyl-2-sulfonamide and 2,7-substituted-3H-imidazo [ 4,5-b] pyridine in the presence of an alkali such as sodium hydride.
[0040]
The hydrolysis of the compound of the formula (3) is preferably carried out in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and the like. The reaction between the compound of the formula (4) and the compound of the formula (5) is carried out in the presence of an alkali catalyst such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -undec-7-ene (DBU). Is preferred.
[0041]
Production method (b)
[0042]
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[0043]
(Where R ¹ , R ² And R ³ Is the same as above. )
[0044]
That is, the compound of the formula (4) obtained in the same manner as in the above production method (a) and C _1-6 The compound represented by the general formula (1b) is reacted with an alkyloxycarbonyl halide under alkaline conditions to obtain a compound represented by the formula (6), and then reacted with the compound represented by the formula (7). Or a salt thereof. The compound represented by the formula (1b) can also be obtained by subjecting the compound represented by the formula (4) and the compound represented by the formula (8) to an addition reaction under alkaline conditions.
[0045]
C _1-6 Examples of the alkyloxycarbonyl halide include ethyl chloroformate. Compound of Formula (4) and C _1-6 The reaction with the alkyloxycarbonyl halide is preferably carried out in the presence of an alkali such as potassium carbonate, sodium carbonate and the like. The reaction between the compound of the formula (6) and the amines of the formula (7) is easily carried out by a usual amidation reaction, for example, by heating in a solvent such as benzene or toluene. The isocyanates of the formula (8) are obtained in a conventional manner from the corresponding carboxylic acids. The reaction between the compound of the formula (4) and the compound of the formula (8) is preferably performed in the presence of an alkali such as potassium carbonate and sodium carbonate.
[0046]
Manufacturing method (c)
[0047]
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[0048]
(Where R ¹ , R ² , R ³ And Hal are the same as above. )
[0049]
That is, the compound represented by the general formula (1c) or a compound represented by the general formula (1c) is obtained by reacting the compound of the formula (4) and the compound of the formula (9) obtained in the same manner as in the production method (a) under alkaline conditions. A salt is obtained. This reaction is preferably performed in the presence of an organic base of a tertiary amine such as pyridine or triethylamine.
[0050]
Manufacturing method (d)
[0051]
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[0052]
(Where R ¹ , R ² , R ³ And Hal are the same as above. )
[0053]
That is, by reducing the compound of the formula (10) to obtain a compound of the formula (11), and then reacting the compound with the compound of the formula (5) under alkaline conditions, the compound represented by the general formula (1d) is obtained. Or a salt thereof.
[0054]
Here, the compound of the formula (10) is, for example, 2,7-substituted-3H-imidazo [2,3-diamino-4-methylpyridine and cyclopropanecarboxylic acid chloride obtained by condensation in the presence of phosphorus oxychloride. It is obtained by condensing 4,5-b] pyridine with [[2′-nitro-1,1-biphenyl-4-yl] methyl] bromide in the presence of sodium hydride.
[0055]
The reduction of the compound of the formula (10) is preferably performed using a reducing agent such as anhydrous tin chloride. The reaction of the compound of the formula (11) with the compound of the formula (5) is preferably performed in the presence of an organic base such as pyridines and tertiary amines.
[0056]
The compound represented by the general formula (1) thus obtained can be derived into a salt according to a conventional method. Such salts are not particularly limited as long as they are physiologically or pharmaceutically acceptable, and, for example, salts with acids such as hydrochloride, nitrate, sulfate, carbonate, and phosphate Organic salts such as mineral salts, citrates, fumarates, maleates, oxalates, methanesulfonates, and p-toluenesulfonates can be exemplified. , Alkali metal salts such as potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, ammonium salts, triethanolamine salts, triethylamine salts, organic amine salts such as DBU salts, piperazine salts, morpholine salts, and lysine salts. And basic amino acid salts such as arginine salts.
The compound of the general formula (1) includes solvates such as hydrates. The compound of the general formula (1) includes a stereoisomer and a mixture thereof.
[0057]
Such a compound of the general formula (1) or a physiologically (or pharmaceutically) acceptable salt thereof has an excellent angiotensin II receptor antagonism and an ACAT inhibitory effect, and has high blood pressure and high blood pressure for mammals including humans. It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for complications of lipemia, and also as a prophylactic and / or therapeutic agent for arteriosclerotic diseases and syndrome X.
[0058]
When the compound of the general formula (1) or a salt thereof of the present invention is used as a therapeutic or preventive agent for hypertension / lipidemia (including prevention in the sense of preventing the current symptoms from worsening), As for the dose of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, it is preferable to administer 1 to 1000 mg, preferably 5 to 500 mg, once or several times per adult per day. The route of administration is not particularly limited as long as it is known in medicine, and examples include oral administration, intravenous administration, intraarterial administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, transdermal administration, and rectal administration. Can be illustrated. In such administration, the compound of the present invention represented by the general formula (1) or a salt thereof can be processed according to a conventional method together with an optional component for formulation. Examples of optional components in such preparations include excipients, disintegrants, lubricants, binders, coloring agents, coating agents, solubilizing dispersants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, and the like.
[0059]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but it goes without saying that the present invention is not limited to such Examples.
[0060]
<Reference Example 1>
2-bromobenzenesulfonamide
12.53 g of 2-bromosulfonyl chloride was added to 125 mL of aqueous ammonia (25% to 28% w / w), and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. Thereafter, the reaction solution was allowed to cool to room temperature, the precipitate was filtered by suction, washed with water several times, and air-dried to obtain 10.74 g of 2-bromobenzenesulfonamide (yield: 92.7%). .
[0061]
<Reference Example 2>
2-bromo-N-[(dimethylamino) methylene] benzenesulfonamide
10.74 g of 2-bromobenzenesulfonamide was dissolved in dry dimethylformamide (70 mL), and 5.60 g of dimethylformamide dimethylacetal was added thereto, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Thereafter, the reaction solution was poured into ice water (360 mL), the precipitate was filtered off with suction, washed several times with water, and air-dried to obtain 12.27 g of 2-bromo-N-[(dimethylamino) methylene] benzenesulfonamide. (87.8% yield).
[0062]
<Reference Example 3>
N-[(dimethylamino) methylene] -4'-methyl-1,1'-biphenyl-2-sulfonamide
8.0 g of 2-bromo-N-[(dimethylamino) methylene] benzenesulfonamide, 0.73 g of triphenylphosphine, 6.98 g of sodium carbonate and 0.31 g of palladium acetate were added to toluene: water (110 mL: 30 mL), Under a nitrogen atmosphere, a solution of 4.94 g of 4-methylphenylboronic acid / 70 mL of EtOH was added dropwise with stirring at room temperature, and the mixture was refluxed for 6 hours. Thereafter, the reaction solution was allowed to cool to room temperature, filtered by suction, and concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate (100 mL), water (100 mL) was added, the mixture was shaken, and the precipitate was filtered by suction and air-dried. The solid was subjected to silica gel column chromatography (chloroform) to obtain 7.56 g of N-[(dimethylamino) methylene] -4′-methyl-1,1′-biphenyl-2-sulfonamide.
Yield; 91.2%
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.41 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.76 (3H, s), 7.00 (1H, s), 7.1-7.2 (3H, m ), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 8.30 (1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.9 Hz)
[0063]
<Reference example 4>
4 '-(bromomethyl) -N-[(dimethylamino) methylene] -1,1'-biphenyl-2-sulfonamide
N-[(dimethylamino) methylene] -4′-methyl-1,1′-biphenyl-2-sulfonamide (1.0 g), N-bromosuccinimide (0.58 g), benzoyl peroxide (0.04 g) and chlorobenzene (13 mL) ) And heated under reflux for 4 hours. Thereafter, the reaction solution was allowed to cool to room temperature, and after suction filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform) to obtain 1.03 g of 4 ′-(bromomethyl) -N-[(dimethylamino) methylene] -1,1′-biphenyl-2-sulfonamide.
Yield: 83.1%
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.77 (3H, s), 2.82 (3H, s), 4.55 (2H, s), 7.1-7.3 (2H, m), 7.4-7.6. (6H, m), 8.32 (1H, dd, J = 6.2 Hz, J = 2.4 Hz)
[0064]
<Reference Example 5>
2-cyclopropyl-7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine
1.0 g of 2,3-diamino-4-methylpyridine and 1.11 g of cyclopropanecarboxylic acid chloride were added to phosphorus oxychloride (14.6 mL), and the mixture was heated under reflux for 90 minutes. Thereafter, the reaction solution was ice-cooled, poured into ice water (150 mL), and made concentrated by adding concentrated aqueous ammonia. After adding chloroform thereto and shaking, the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted five times with chloroform. All the organic layers were combined, washed with a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain 1.0 g of 2-cyclopropyl-7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine.
Yield: 70.9%
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.3-1.4 (4H, m), 2.2-2.3 (1H, m), 2.67 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 4. 6Hz), 8.17 (1H, d, J = 4.6Hz)
[0065]
<Example 1>
2-cyclopropyl-3-[[2 '-[[[(dimethylamino) methylene] amino] sulfonyl] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -7-methyl-3H-imidazo [4, 5-b] pyridine (compound 11)
0.49 g of 2-cyclopropyl-7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine was dissolved in dimethylformamide (4 mL), and 0.23 g of sodium hydride (60% oil) was added. And stirred at room temperature for 30 minutes. Thereafter, 1.03 g of 4 ′-(bromomethyl) -N-[(dimethylamino) methylene] -1,1′-biphenyl-2-sulfonamide was added, and the mixture was stirred for 30 minutes under the same conditions. The reaction solution was poured into a system of ethyl acetate (50 mL) and a saturated aqueous solution of ammonium chloride (130 mL). After shaking, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate. All the organic layers were combined, washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 19: 1) to obtain 0.43 g of a compound 11 of the general formula (2).
Yield: 33.8%
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.3-1.4 (4H, m), 1.9-2.0 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.74 (3H, s), 5.64 (2H, s), 6.9-7.0 (2H, m), 7.1-7.3 (5H, m), 7.4-7.5 (2H , M), 8.13 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 5.9 Hz, J = 1.6 Hz)
[0066]
<Example 2>
3-[[2 '-(aminosulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -2-cyclopropyl-7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 12)
0.29 g of compound 11 was dissolved in ethanol (11 mL), 1.2 g of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. Thereafter, the reaction solution was allowed to cool to room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (300 mL) and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (200 mL). After shaking, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate. All the organic layers were combined, washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.24 g of the compound 12 represented by the general formula (2). Obtained.
Yield: 96.0%
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.1-1.2 (2H, m), 1.2-1.3 (2H, m), 1.9-2.0 (1H, m), 2.64 (3H, s) , 5.66 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.30 (3H, d, J = 7.8 Hz), 7.4-7.6 (4H, m), 8.1-8.2 (2H, m)
[0067]
<Example 3>
2-cyclopropyl-3-[[2 '-[[(ethoxycarbonyl) amino] sulfonyl] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -7-methyl-3H-imidazo [4,5-b ] Pyridine (compound 13)
Dry dimethoxymethane (1.6 mL) was added to 0.09 g of compound 12, 0.64 g of potassium carbonate, and ethyl chloroformate (0.04 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Thereafter, the pH was adjusted to 4 with an aqueous potassium dihydrogen phosphate solution, and ethyl acetate (50 mL) was added. After shaking, the organic layer was separated, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.10 g of a compound 13 represented by the general formula (2).
Yield: 95.2%
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.07 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.1-1.2 (2H, m), 1.3-1.4 (2H, m), 1.9-2. 0 (1H, m), 2.65 (3H, s), 4.01 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.66 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.2-7.4 (4H, m), 7.4-7.7 (3H, m), 8.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.25 ( 1H, dd, J = 7.8 Hz, J = 1.9 Hz)
[0068]
<Example 4>
2-cyclopropyl-7-methyl-3-[[2 '-[[[[(2-methylphenyl) amino] carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -3H -Imidazo [4,5-b] pyridine (compound 1)
Toluene (5 mL) was added to 0.10 g of compound 13 and 0.021 g of o-toluidine, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 0.071 g of a compound 1 represented by the general formula (1). Was.
Yield: 63.4%
mp. : 92.5-101.5 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.3-1.4 (4H, m), 1.9-2.0 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.65 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.9-7.0 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.2-7.4 (5H, m), 7.5-7 0.7 (3H, m), 7.87 (1H, brs), 8.12 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 7.8, J = 1. 1Hz)
[0069]
<Example 5>
2-cyclopropyl-3-[[2 '-[[[[(2-fluorophenyl) amino] carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -7-methyl-3H -Imidazo [4,5-b] pyridine (compound 2)
Using compound 13 and o-fluoroaniline, compound 2 which is the compound of general formula (1) was obtained in the same manner as in Example 4.
Yield: 38.0%
mp. : 84.5-94.0 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.0-1.3 (4H, m), 1.9-2.0 (1H, m), 2.65 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.9. -7.1 (4H, m), 7.1-7.4 (5H, m), 7.5-7.7 (2H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 8 .08 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.4 Hz), 8.23 (1H, s)
IR (KBr tablet): 1622, 1546, 1488, 1344, 1152, 756 (cm ^-1 )
[0070]
<Example 6>
2-cyclopropyl-3-[[2 '-[[[[(2,4-difluorophenyl) amino] carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -7-methyl -3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 3)
Compound 3 which is a compound of the general formula (1) was obtained in the same manner as in Example 4 using Compound 13 and 2,4-difluoroaniline.
Yield: 56.3%
mp. : 100.5-109 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.1-1.2 (2H, m), 1.2-1.3 (2H, m), 2.0-2.1 (1H, m), 2.66 (3H, s) , 5.63 (2H, s), 6.78 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.3-7.4 (4H, m), 7.4-7.6 (2H, m), 7.8-7.9 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.1 Hz) IR (KBr tablet): 1600, 1517, 1155 (cm) ^-1 )
[0071]
<Example 7>
2-cyclopropyl-3-[[2 '-[[[[(2,6-diisopropylphenyl) amino] carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -7-methyl -3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 4)
0.05 g of Compound 12 was dissolved in acetone (5 mL), and 0.085 g of potassium carbonate and 50 μl of 2,6-diisopropylphenyl isocyanate were added thereto, followed by heating under reflux for 1 hour. Thereafter, the reaction solution was returned to room temperature, adjusted to pH = 4 with an aqueous solution of potassium dihydrogen phosphate, and ethyl acetate (50 mL) was added. After shaking, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. All the organic layers were combined, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (benzene: acetone = 8: 2) to obtain 0.07 g of a compound 4 as a compound of the general formula (1).
Yield: 93.9%
mp. : 171.5-176.5 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.98 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.0-1.1 (2H, m), 1.2-1.3 (2H, m), 1.9-2. 0 (1H, m), 1.5-1.6 (2H, m), 2.64 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 5. 1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.2-7.4 (6H, m), 7.5-7.8 (3H, m), 8.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.8 Hz)
IR (KBr tablet): 1514, 1468, 1156 (cm ^-1 )
[0072]
Example 8
2-cyclopropyl-3-[[2 '-[[[(2-fluorophenyl) carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -7-methyl-3H-imidazo [ 4,5-b] pyridine (compound 5)
0.22 g of compound 12 was dissolved in pyridine (10 mL), o-fluorobenzoyl chloride (0.6 mL) was added, and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature for 24 hours. Thereafter, the reaction solution was poured into ethyl acetate (300 mL) and washed with a saturated aqueous cupric chloride solution. The precipitate was removed by celite filtration, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. All the organic layers were combined, washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 19: 1) to obtain 0.15 g of a compound 5 which is a compound of the general formula (1).
Yield: 53.4%
mp. 154.5-162.5 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.0-1.1 (2H, m), 1.2-1.3 (2H, m), 1.9-2.0 (1H, m), 2.66 (3H, s) , 5.58 (2H, s), 6.7-6.8 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.12 (3H, d, J = 8. 1 Hz), 7.2-7.3 (3H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.8-7.9 ( 1H, m), 8.16 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.6 Hz)
IR (KBr tablet): 1701, 1613, 1467, 1424, 1347, 1171 (cm ^-1 )
[0073]
<Example 9>
2-cyclopropyl-7-methyl-3-[[2 ′-[[[[(2,4,6-trimethylphenyl) amino] carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1′-biphenyl-4-yl] Methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 6)
164 mg of 2,4,6-trimethylbenzoic acid, 330 mg of diphenylphosphoryl azide, 4 mL of benzene and 0.15 mL of triethylamine were added, and the mixture was heated under reflux. After 50 minutes, the reaction solvent was concentrated. 180 mg of Compound 12 and 240 mg of potassium carbonate dissolved in dry acetone (4 mL) were added to the residue, and the mixture was heated under reflux. After 2 hours, the reaction solvent was concentrated under reduced pressure, potassium dihydrogen phosphate was added to adjust the pH to 5, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and further subjected to preparative silica gel thin-layer chromatography to obtain 78 mg of a compound 6 of the general formula (1).
Yield: 13.5%
mp. : 121.5-129.6 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.0-1.1 (2H, m), 1.2-1.3 (2H, m), 1.84 (6H, s), 1.9-2.0 (1H, m) , 2.16 (3H, s), 2.64 (3H, s), 5.64 (2H, s), 6.77 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 4.86 Hz) ), 7.3-7.7 (8H, m), 8.13 (1H, dJ = 5.4Hz), 8.19 (1H, d, 5.1Hz).
IR (KBr tablet): 1611, 1517, 1450, 1243, 1162 (cm ^-1 )
[0074]
<Example 10>
2-cyclopropyl-7-methyl-3-[[2'-nitro-1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 14)
0.575 g of 60% sodium hydride was suspended in 20 mL of dimethylformamide, and 1.14 g of 2-cyclopropyl-7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine was added under a nitrogen atmosphere, followed by stirring at room temperature. . After 30 minutes, 1.86 g of [[2'-nitro-1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] bromide was added and stirred for 30 minutes. The reaction was poured into saturated ammonium chloride (150 mL). After shaking, water (100 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed five times with a saturated saline solution (50 mL), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform) to obtain 0.91 g of a compound 14 represented by the general formula (2) as a yellow solid.
Yield: 37.2%
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.0-1.1 (2H, m), 1.2-1.3 (2H, m), 1.9-2.0 (1H, m), 1.84 (6H, s). , 2.64 (3H, s), 5.64 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.2-7.3 (4H, m), 7.3 −7.7 (3H, m), 7.84 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 1.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.1 Hz)
[0075]
<Example 11>
3-[[2'-amino-1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -2-cyclopropyl-7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 15)
0.96 g of compound 14 and 2.36 g of anhydrous tin (II) chloride were added to 40 mL of ethanol, and the mixture was heated under reflux. After 30 minutes, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to adjust the pH to 8 to 9, and ethyl acetate (20 mL) was added, followed by stirring for a while. The resulting insolubles were removed by filtration through Celite, washed several times with ethyl acetate, the filtrate and the washings were combined, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 7: 3), and the obtained fraction was concentrated, further dissolved in chloroform, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 0.67 g of a compound 15 represented by the general formula (2).
Yield: 75.7%
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.0-1.1 (2H, m), 1.2-1.3 (2H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 2.64 (3H, s) , 3.70 (2H, brs), 5.63 (2H, s), 6.6-6.9 (2H, m), 7.0-7.2 (3H, m), 7.3-7. .5 (4H, m), 8.19 (1H, d, J = 4.9 Hz)
[0076]
<Example 12>
2-cyclopropyl-3-[[2 '-[[(2,4-difluorophenyl) sulfonyl] amino] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -7-methyl-3H-imidazo [4 , 5-b] pyridine (compound 7)
0.66 g of Compound 15 and 400 mg of 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine were dissolved in 12 mL of dichloromethane, cooled to -15 to -5 ° C under a nitrogen atmosphere, and dissolved in 12 mL of dichloromethane. 400 mg of 4-difluorobenzenesulfonyl chloride was added dropwise at the same temperature. After stirring at the same temperature for 3 hours, the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 7: 3), the obtained fraction was concentrated, further dissolved in chloroform, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline. Washed sequentially with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 0.40 g of a compound 7 represented by the general formula (1).
Yield: 40.4%
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.0-1.2 (2H, m), 1.2-1.3 (2H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 2.66 (3H, s) , 5.67 (2H, s), 6.6-6.7 (1H, m), 6.8-7.0 (2H, m), 7.0-7.2 (5H, m), 7 0.2-7.3 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.7-7.9 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.1 Hz)
IR (KBr tablet): 1603, 1486, 1430, 1169, 1074 (cm ^-1 )
[0077]
<Example 13>
2-cyclopropyl-7-methyl-3-[[2 '-[[[(2-methylphenyl) sulfonyl] amino] sulfonyl] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -3H-imidazo [ 4,5-b] pyridine.DBU salt (compound 8)
Using compound 12 and 2-methylbenzenesulfonyl chloride as an alkaline catalyst, DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] -undec-7-ene; 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -undeca- By using 7-ene), compound 8 was obtained in the same manner as in Example 12.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.1-1.6 (14H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.7-2.8 (4H, s) , 5.64 (2H, m), 6.74 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.6 (8H, m), 7.8-7.9 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.25 (2H, m). dd, J = 7.8 Hz, J = 1.4 Hz)
IR (KBr tablet): 1551,1161 (cm ^-1 )
[0078]
<Example 14>
3-[[2 ′-[[[(cyclohexylamino) carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1′-biphenyl-4-yl] methyl] -2-cyclopropyl-7-methyl-3H-imidazo [4 5-b] pyridine (compound 9)
As in Example 7, using 0.08 g of Compound 12 and 0.07 g of cyclohexyl isocyanate, 3-[[2 ′-[[[(cyclohexylamino) carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1′- Biphenyl-4-yl] methyl] -2-cyclopropyl-7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (Compound 9) was obtained in an amount of 0.10 g.
90.0% yield
m. p. : 156.0-158.0 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.87-1.34 (8H, m), 1.45-1.94 (6H, m), 1.94-2.06 (1H, m), 2.65 (3H, s) , 3.35-3.51 (1H, m), 5.65 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 7.83 Hz), 7.00 (1H, d, J = 5. 13 Hz), 7.2-7.42 (5H, m), 7.46-7.68 (2H, m), 8.07-8.18 (2H, m)
IR (KBr tablet): 3343, 1707, 1676, 1546, 1449, 1329, 1164 (cm ^-1 )
[0079]
<Example 15>
3-[[2 '-[[[(cycloheptylamino) carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -2-cyclopropyl-7-methyl-3H-imidazo [4 , 5-b] pyridine (compound 10)
In the same manner as in Example 4, 0.07 g of compound 13 and 0.02 g of cycloheptylamine were treated to give 3-[[2 ′-[[[(cycloheptylamino) carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1. '-Biphenyl-4-yl] methyl] -2-cyclopropyl-7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (Compound 10) was obtained in an amount of 0.06 g.
75.0% yield
m. p. 157.5-160.0 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.00-1.73 (16H, m), 1.94-2.06 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.52-3.68 (1H, m). , 5.65 (2H, s), 5.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.15-7.40 (5H, m), 7.46-7.66 (2H, m), 8.05-8.18 (2H, m)
IR (KBr tablet): 3344, 1675, 1540, 1437, 1165 (cm ^-1 )
[0080]
<Test Example 1>
(Evaluation of angiotensin II receptor antagonism)
Immediately after exsanguination and death of Japanese white rabbits, the thoracic aorta or femoral artery was excised, adipose tissue and connective tissue were removed, and a ring specimen having a width of 2 to 3 mm was prepared. The specimen was suspended in a warm bath filled with 10 mL of a Krebs-Henseleit solution aerated with a mixed gas of 95% oxygen and 5% carbon dioxide, and kept at 37 ° C. Initial tension was applied (thoracic aorta: 2 g, femoral artery: 1 g) and the response was recorded isometric. After the sample was stabilized, contraction by 60 mM KCl was confirmed. After the sample was stabilized again, 3 × 10 ^-7 After treatment with M norepinephrine (NE) and constant contraction, 10 ^-7 The presence or absence of endothelium was confirmed from the relaxation reaction caused by the treatment with M acetylcholine, and the following evaluation was performed using only the endothelium-removed specimen.
10 ^-6 The MNE was processed and washed when the shrinkage was at a maximum. After repeating this operation three times, various concentrations of the evaluation compound or a solvent corresponding thereto were treated, and 15 minutes after the treatment, angiotensin II was cumulatively administered (10 minutes). ^-10 -10 ^-7 M or 10 ^-6 M) to examine the contractile response and to determine pA as an indicator of competitive antagonism. ₂ Values were calculated using the method of Van Rossum or the method of Schihild. When non-competitive antagonism is confirmed, pD 'as an index ₂ Was calculated. Table 1 shows the results. In the table, pD ' ₂ The values are marked with *.
From the results in Table 1, it is found that the compound of the present invention, which is represented by the general formula (1) and / or a salt thereof, has excellent angiotensin II antagonistic activity.
[0081]
[Table 1]

[0082]
<Test Example 2>
(Evaluation of acylcoenzyme A cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitory action)
(1) Preparation of ACAT
(1-1) Rats are bred on a high cholesterol diet (solid diet obtained by adding 1% cholesterol, 0.3% sodium cholate, 0.1% propylthiouracil and 3% lard to the basic diet MF) for about 3 weeks did.
(1-2) The liver of the rat of (1-1) was collected, cut into small pieces, and then added with 10 mM Hepes buffer (pH 7.4) containing about 3 times the weight of the liver and 0.25 M sucrose and 1 mM EDTA. , And homogenized with a glass Teflon (registered trademark) homogenizer.
(1-3) The homogenized liver was centrifuged at 22,000 × g for 15 minutes, and the supernatant was collected.
(1-4) The supernatant was further centrifuged at 100,000 × g for 60 minutes, and the obtained precipitate was diluted to 10 mM containing about 容量 volume of 0.25 M sucrose and 1 mM EDTA used in (1-2). Hepes buffer (pH 7.4) was added and resuspended.
(1-5) The suspension was centrifuged again at 100,000 × g for 60 minutes, and the resulting precipitate was collected. A 10 mM Hepes buffer (pH 7.4) containing 0.25 M sucrose and 2 mM DTT was collected. In addition, they were suspended and stored at -80 ° C.
[0083]
(2) Preparation of chemical solution:
(2-1) Reaction buffer: 0.75 M phosphate buffer (pH 7.4), 800 μM BSA, and 100 mM DTT were mixed in 1.0, 0.5, and 0.1 mL, respectively, and ultrapure water was added in 3 volumes. .4 mL was added.
(2-2) ACAT: ACAT stored frozen was diluted with the above-mentioned "reaction buffer" to give 2.5 mg protein / mL.
(2-3) Test sample: 10 of evaluation compounds ^-3 The M solution was prepared with methanol. 3 × 10 ^-4 M is 10 ^-3 It was prepared by adding 700 μL of 50% methanol to 300 μL of the M solution. 10 ^-4 M is 3 × 10 ^-4 It was prepared by adding 600 μL of 50% methanol to 300 μL of the M solution. Below, 10 ^-7 An M solution (3-fold dilution series) was prepared in a similar procedure.
(3) ACAT activity measuring method:
(3-1) 20 μL of ACAT, 20 μL of reaction buffer, and 5 μL of a test sample were placed in a 1.5 mL test tube and warmed at 30 ° C. for 10 minutes (this solution is hereinafter referred to as “I”).
(3-2) Reaction for [I] [ ¹⁴ C] -Oleoyl CoA (5 μL) was added, and the mixture was stirred and reacted at 30 ° C. for 4 minutes.
(3-3) After 4 minutes, the reaction was stopped by adding 250 μl of methanol, and then 40 μL of the lipid mixture was placed in a test tube, for correcting the recovery rate [ ³ [H] Cholesteryl oleate (10 μL) and hexane (700 μL) were added (this solution is hereinafter referred to as “II”).
(3-4) After stirring “II” with a mixer, 500 μL of a hexane layer was taken and transferred into another test tube (this solution is hereinafter referred to as “III”).
(3-5) “III” was evaporated to dryness, dissolved in 10 μL of chloroform, and spotted on TLC. Cholesteryl oleate also spotted at this time.
(3-6) After drying, the mixture was developed with a developing solvent of hexane: diethyl ether: acetic acid = 85: 15: 0.5, and then developed with iodine. A spot of cholesteryl oleate was cut out and placed in a vial. At the same time, ¹⁴ C] -Oleoyl CoA 5 μL and recovery rate correction [ ³ [H] Cholesteryl oleate (10 μL) was spotted on TLC, similarly cut out and placed in a vial.
(3-7) Thereafter, about 10 mL of Aquasol II was added to the vial, stirred, left for a while, and then [ ¹⁴ C] and [ ³ H] was measured.
[0084]
About the obtained radioactivity, [ ³ [H] produced by enzymatic reaction from the radioactivity ¹⁴ C] Calculate the recovery of cholesteryl oleate, ¹⁴ C], the amount of cholesteryl oleate produced was calculated from the radioactivity of [C]. From this result, a concentration-response curve was created, and the pIC ₅₀ The value was calculated and used as an index of the activity inhibition effect. Table 2 shows the results.
From the results in Table 2, it can be seen that the compound of the present invention represented by the general formula (1) and / or a salt thereof has an excellent ACAT inhibitory action.
[0085]
[Table 2]

[0086]
【The invention's effect】
The compound of the present invention has both angiotensin II receptor antagonistic activity and ACAT inhibitory activity and is useful for the prevention and / or treatment of complications of hypertension and hyperlipidemia and diseases caused by the complications.

Claims

下記一般式（１）で表されるビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩：

（式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し；Ｒ^３は、置換基として炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基及び／又はハロゲン原子を有してもよいフェニル基、又は炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し；Ｘはアミノスルホニル結合（−ＮＨＳＯ_２−）、スルホニルアミノスルホニル結合（−ＳＯ_２ＮＨＳＯ_２−）、スルホニルアミノカルボニル結合（−ＳＯ_２ＮＨＣＯ−）又はスルホニルウレア結合（−ＳＯ_２ＮＨＣＯＮＨ−）を示す）。A biphenylimidazopyridine derivative represented by the following general formula (1) or a salt thereof:

(Wherein, R ¹ and R ² each independently represent a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; R ³ represents a linear or branched chain having 1 to 6 carbon atoms as a substituent; or cyclic alkyl groups and / or a phenyl group which may have a halogen atom, or a straight-chain having 1 to 8 carbon atoms show a branched or cyclic alkyl group; X is aminosulfonyl binding (-NHSO 2 _-) , A sulfonylaminosulfonyl bond (—SO ₂ NHSO ₂ —), a sulfonylaminocarbonyl bond (—SO ₂ NHCO—) or a sulfonylurea bond (—SO ₂ NHCONH—).

２−シクロプロピル−７−メチル−３−［［２’−［［［［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［［（２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物２）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物３）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［［（２，６ージイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−　ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物４）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物５）、２−シクロプロピル−７−メチル−３−［［２’−［［［［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物６）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物７）、２−シクロプロピル−７ーメチル−３−［［２’−［［［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン・ＤＢＵ塩（化合物８）、３−［［２’−［［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物９）又は３−［［２’−［［［（シクロヘプチルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１０）の何れかである、請求項１に記載のビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩。

2-cyclopropyl-7-methyl-3-[[2 '-[[[[(2-methylphenyl) amino] carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -3H -Imidazo [4,5-b] pyridine (compound 1), 2-cyclopropyl-3-[[2 '-[[[[(2-fluorophenyl) amino] carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1' -Biphenyl-4-yl] methyl] -7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 2), 2-cyclopropyl-3-[[2 '-[[[[(2,4 -Difluorophenyl) amino] carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1′-biphenyl-4-yl] methyl] -7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 3), 2-cyclo Propyl-3-[[2 ′-[ [[[(2,6-Diisopropylphenyl) amino] carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1′-biphenyl-4-yl] methyl] -7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine ( Compound 4), 2-cyclopropyl-3-[[2 '-[[[(2-fluorophenyl) carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -7-methyl- 3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 5), 2-cyclopropyl-7-methyl-3-[[2 '-[[[[(2,4,6-trimethylphenyl) amino] carbonyl] Amino] sulfonyl] -1,1′-biphenyl-4-yl] methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 6), 2-cyclopropyl-3-[[2 ′-[[( 2,4-difluorophenyl L) sulfonyl] amino] -1,1′-biphenyl-4-yl] methyl] -7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 7), 2-cyclopropyl-7-methyl-3 -[[2 '-[[[(2-methylphenyl) sulfonyl] amino] sulfonyl] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine.DBU salt (Compound 8), 3-[[2 '-[[[(cyclohexylamino) carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -2-cyclopropyl-7-methyl-3H -Imidazo [4,5-b] pyridine (compound 9) or 3-[[2 '-[[[(cycloheptylamino) carbonyl] amino] sulfonyl] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -2-cyclop The biphenylimidazopyridine derivative or a salt thereof according to claim 1, which is any one of ropyl-7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 10).

請求項１又は２に記載のビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。A medicament comprising the biphenylimidazopyridine derivative according to claim 1 or 2 or a salt thereof as an active ingredient.

高血圧高脂血合併症の予防及び／又は治療剤である、請求項３に記載の医薬。The medicament according to claim 3, which is an agent for preventing and / or treating hypertension and hyperlipidemia.

高血圧高脂血合併症の予防及び／又は治療がアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用とアシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用によるものである、請求項４に記載の医薬。The medicament according to claim 4, wherein the prevention and / or treatment of hypertension / hyperlipidemia is due to angiotensin II receptor antagonism and acyl coenzyme A cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitory action.

動脈硬化性疾患の予防及び／又は治療剤である、請求項３〜５のいずれか１項に記載の医薬。The medicine according to any one of claims 3 to 5, which is an agent for preventing and / or treating arteriosclerotic disease.

シンドロームＸの予防及び／又は治療剤である請求項３に記載の医薬。The medicament according to claim 3, which is an agent for preventing and / or treating Syndrome X.

下記一般式（２）で表されるビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩：

（式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し；Ｒ^４はジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノメチレンアミノスルホニル基（−ＳＯ_２Ｎ＝ＣＨＮ（Ｃ_１−６アルキル）_２）、アミノ基（−ＮＨ_２）、アミノスルホニル基（−ＳＯ_２ＮＨ_２）、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルアミノスルホニル基（−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＯ）ＯＣ_１−６アルキル）又はニトロ基（−ＮＯ_２）を表す）。A biphenylimidazopyridine derivative represented by the following general formula (2) or a salt thereof:

(Wherein, R ¹ and R ² each independently represent a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; R ⁴ represents a di (C _1-6 alkyl) aminomethyleneaminosulfonyl group (− SO ₂ N ＝ CHN (C _1-6 alkyl) ₂ ), amino group (—NH ₂ ), aminosulfonyl group (—SO ₂ NH ₂ ), C _1-6 alkyloxycarbonylaminosulfonyl group (—SO ₂ NH ( _{CO) OC 1-6} alkyl) or nitro group (representing -NO _2)).

２−シクロプロピル−３−［［２’−［［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１１）、３−［［２’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１２）、２−シクロプロピル−３−［［２’−［［（エトキシカルボニル）アミノ］スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１３）、２−シクロプロピル−７−メチル−３−［［２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１４）又は３−［［２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１５）である、請求項８に記載のビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩。

2-cyclopropyl-3-[[2 '-[[[(dimethylamino) methylene] amino] sulfonyl] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -7-methyl-3H-imidazo [4, 5-b] pyridine (compound 11), 3-[[2 '-(aminosulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -2-cyclopropyl-7-methyl-3H-imidazo [4 , 5-b] pyridine (compound 12), 2-cyclopropyl-3-[[2 '-[[(ethoxycarbonyl) amino] sulfonyl] -1,1'-biphenyl-4-yl] methyl] -7- Methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound 13), 2-cyclopropyl-7-methyl-3-[[2'-nitro-1,1'-biphenyl-4-yl] methyl]- 3H-imidazo [4,5-b] pyridi (Compound 14) or 3-[[2′-amino-1,1′-biphenyl-4-yl] methyl] -2-cyclopropyl-7-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (compound The biphenylimidazopyridine derivative or a salt thereof according to claim 8, which is 15).

式（３）

（式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示す）で表される化合物又はその塩を加水分解して式（４）

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じである）で表される化合物を得、次いで当該化合物と式（５）

（式中、Ｒ^３は、置換基として炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基及び／又はハロゲン原子を有してもよいフェニル基、又は炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し；Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表される化合物とをアルカリ性条件下で反応させることを特徴とする、一般式（１ａ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じである）で表されるビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩の製造法。Equation (3)

(Wherein, R ¹ and R ² each independently represent a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) or a salt thereof, which is hydrolyzed by the formula (4)

(Wherein R ¹ and R ² are the same as described above), and then the compound and a compound of formula (5)

(Wherein, R ³ represents a straight-chain, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and / or a phenyl group which may have a halogen atom as a substituent, or a straight-chain having 1 to 8 carbon atoms. , A branched or cyclic alkyl group; Hal represents a halogen atom) under alkaline conditions.

(Wherein R ¹ , R ² and R ³ are the same as above) or a method for producing a biphenylimidazopyridine derivative or a salt thereof.

式（３）

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じである）で表される化合物を得、次いで当該化合物とＣ_１−６アルキルオキシカルボニルハライドとをアルカリ性条件下で反応させて式（６）

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じである）で表される化合物を得、次いで当該化合物と式（７）

（式中、Ｒ^３は、置換基として炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基及び／又はハロゲン原子を有してもよいフェニル基、又は炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示す）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（１ｂ）

Wherein R ¹ and R ² are the same as described above, and then the compound is reacted with a C _1-6 alkyloxycarbonyl halide under alkaline conditions to obtain a compound of the formula (6)

(Wherein R ¹ and R ² are the same as described above), and then the compound and formula (7)

(Wherein, R ³ represents a straight-chain, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and / or a phenyl group which may have a halogen atom as a substituent, or a straight-chain having 1 to 8 carbon atoms. Which represents a branched or cyclic alkyl group).

式（４）

（式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示す）で表される化合物と式（８）

（式中、Ｒ^３は、置換基として炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基及び／又はハロゲン原子を有してもよいフェニル基、又は炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示す）で表される化合物とをアルカリ性条件下で付加反応させることを特徴とする、一般式（１ｂ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じである）で表されるビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩の製造法。Equation (4)

(Wherein R ¹ and R ² each independently represent a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) and a compound represented by the formula (8)

(Wherein, R ³ represents a straight-chain, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and / or a phenyl group which may have a halogen atom as a substituent, or a straight-chain having 1 to 8 carbon atoms. Wherein the compound is represented by the formula (1b):

式（３）

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じである）で表される化合物を得、次いで当該化合物と式（９）

（式中、Ｒ^３は、置換基として炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基及び／又はハロゲン原子を有してもよいフェニル基、又は炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し；Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表される化合物とをアルカリ性条件下で反応させることを特徴とする、一般式（１ｃ）

(Wherein R ¹ and R ² are the same as described above), and then the compound is represented by the formula (9)

式（１０）

（式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示す）で表される化合物を還元して式（１１）

（式中、Ｒ^３は、置換基として炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基及び／又はハロゲン原子を有してもよいフェニル基、又は炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し；Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表される化合物とをアルカリ性条件下で反応させることを特徴とする、一般式（１ｄ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じである）で表されるビフェニルイミダゾピリジン誘導体又はその塩の製造法。Equation (10)

(Wherein R ¹ and R ² each independently represent a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), and the compound represented by the formula (11)