JP2004069313A - Shaking inspection device, shaking inspection method, and micro fabrication for shaking inspection - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、感染症などの疾患の検査法に関する。好適には、マイクロファブリケーションを有する振盪検査装置、マイクロファブリケーションを用い振盪を伴う臨床検査等の検査方法、及び振盪検査用マイクロファブリケーションに関する。
【0002】
【従来の技術】
従来、振盪検査における振動源は、機械的に水平方向及び上下に運動するものであったため、大型のガラス板等を用い比較的大量の血液などの体液を攪拌するには、それなりの効果を有していた。しかし、近年、マイクロファブリケーション等の検査シートを用いて、少量の血液などの体液を攪拌するには、高いエネルギーが必要となり、迅速且つ的確な検査には実用的に適さなかった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
従来の感染症検査は、多大な時間がかかり、またサンプル量及び試験試薬も大量に必要であったことから、ランニングコストが高かった。従って、患者に対して実施される感染症の検査は、ランニングコストの低い感染症に限定されることが多かった。この為、ランニングコストの低い感染症検査が、医療現場において要望されていた。
そこで本発明により、少量のサンプル及び試薬を用いる、迅速な感染症検査を提供する。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明の振盪検査装置及び振盪検査方法は、音波振動によって載置されたマイクロファブリケーションを振盪するものである。
本発明の振盪検査で用いられる音波は、振動数が低いと体液等と検査薬液との攪拌効果が弱く、振動数が高いと検査対象となる体液等中の病原体関連物質が物理的に破壊される恐れがあるため、検査対象となる体液等中の病原体関連物質に応じて適宜振動数範囲が決定される。おおむね、通常の音波の周波数、即ち20Hzから2万Hzが好適に用いられる。ここで、音波振動源としては、スピーカー又は電歪アクチュエーターが好ましく例示される。
【0005】
本発明の振盪検査装置には、マイクロファブリケーションが載置される振盪装置に温度調節機構を備えること、検体保持部内での特異的反応を検知する光学系を備えること、マイクロファブリケーションが載置されるステージ備えること、検体保持部に体液及び/又は検査試薬を滴下する試薬ラックを上下水平方向に移動可能に設けること等を加えることができる。これらによって、振盪検査の自動化が容易となり、より迅速な検査が達成できる。
【0006】
また、本発明の振盪検査方法において、記憶媒体を有するマイクロファブリケーションを用い、該マイクロファブリケーションの記録媒体部によって振盪検査の情報を管理することができる。この記憶媒体には、被検者情報、検査項目、検査結果等を管理することによって、検査を自動化することができ、より迅速な検査が達成できる。
【0007】
尚、表1にTIA法LA法及び発色法において、検査項目と臨床検査的意義と検査法及び検体の形態を記載した。本発明は、これらの検査項目に広く適用される。これら検査項目については、下記の文献に詳しく記載されている。
Medical Information Center Group編:”検査項目情報”、
独協医科大学 越谷病院 臨床検査部編:”14.基準範囲一覧表”、
(財)健康・体力づくり事業財団健康ネット編:”検査値索引資料編”。
【0008】
【表1】
以下、上記、及びその他の本発明の新規な特徴と効果について、図面を参酌して説明する。
【0009】
【発明の実施の形態】
(実施例1)
図1に、本発明の一実施例における基盤上に展開したマイクロファブリケーションを有する振盪検査装置全体の概略図を示す。
本実施例で用いるマイクロファブリケーションは、実質的に平面であり、従来のマイクロファブリケーション作製より簡便になっている。即ち実質的に平面なマイクロファブリケーションとは、検査機器装着時乃至は目視観察において、透過光乃至は反射光の散乱が実質的に問題にならないレベルの平坦性を有する面と定義する。
【0010】
また、上記マイクロファブリケーション1に記憶媒体2を標識することによって、当該マイクロファブリケーション1の検査項目等の情報を入出力することができる。即ち当該感染症検査を自動化した場合、どの検体保持部3で誰の何の検査をしているか、記憶媒体2に入力したとおりに試薬を混合し反応を行なう。つまり一検体保持部3毎に異なった臨床検査を行なうことも可能である。従って上記記憶媒体2標識により上記感染症検査の自動化が圧倒的に容易になり、また作業従事者が検体に接触する機会が減るため、感染の危険性が低減する。また、目視で分かりやすいようにID4を記入する欄を設けてもよい。
【0011】
当該マイクロファブリケーション1は、音波振盪器5の定位置に置載する。更に当該音波振盪器5は同時に反応槽6にもなっている。該反応槽6で核酸を検出する場合、それぞれ核酸のTm値(Melting Temperature)に、また抗体乃至は抗原を用いる場合、実効温度として約37〜40℃程度に保つ。
【0012】
図2に試薬ラック9付近の断面図を示す。試薬容器7は、特定するものではないが、例えば樹脂製であり、X−Y軸レール8上を可動する試薬ラック9に搭載され、ステッピング・モーター10等で当該容器7を圧迫することによって、適正な試薬を滴下する。これら一連の運動は、コンピュータ11を介して行なう。そして音波振盪器5で一定時間振盪後、マイクロファブリケーション1は、当該上部にある光学系12及びコンピュータ11を介した画像処理装置13によって光学的に清濁を測定する。そして表示部14では、上記検体保持部内の濁度乃至は凝集度を表示する。当該濁度乃至は凝集度の値に疑問があれば、もう一度検査を繰り返してもよい。医師等は当該検査結果を用いて診断の補助に用いる。
次に図3に本発明の一実施例として、3×4個の検体保持部3をもつマイクロファブリケーション1の一例を示す。
【0013】
当該マイクロファブリケーションは、従来の基盤上に構築した立体的なマイクロファブリケーション1と異なり、実質的に平面なため、作製が簡便であることが大きな特徴である。即ち、水との接触角が110°以上の以下の化学式で示される化合物4を基盤上にパターニングすることによって、検体保持部3を簡便に形成することができる。但し実質的に平面なマイクロファブリケーションとは、検査機器装着時乃至は目視観察において、透過光乃至は反射光の散乱が実質的に問題にならないレベルの平坦性を有する面と定義する。
【0014】
当該マイクロファブリケーション1は、26 mm×72 mmの大きさで、単数乃至は複数の検体保持部3をもつ。そして当該マイクロファブリケーションの一部には、記憶媒体を貼付する。またマイクロファブリケーション1を測定器に置載する場合の人為的過誤を避けるため、空所にID4を記入する部分を設けてもよい。更に同様の目的で上記検体保持部3の位置をアシンメトリックにしてもよい。尚、マイクロファブリケーション作製の詳細な方法は後述する。
最後に図4に本発明の一実施例として、3×4の検体保持部3をもつ感染症検査方法のフローチャートを用いて説明する。
【0015】
検体が運ばれてくる。マイクロファブリケーションに患者情報と検査項目が記憶媒体2に入力する。医療作業従事者は、マイクロファブリケーション1を装置内の反応槽6の定位置に置載する。上記マイクロファブリケーション1の検体保持部3に体液を滴下する。反応槽6は上記コンピュータ11により上記温度に制御されている。試薬は、記憶媒体2の情報に従って適量を滴下される。そして振盪を行なった後、マイクロファブリケーション1は、当該マイクロファブリケーション1上部にある光学系12によって自動的に測定される。茲で当該マイクロファブリケーション1の上記検体保持部3中に濁り乃至は凝集がないか計測する。その結果についてCCDカメラ及びコンピュータ11を介して画像処理する。最後に濁度乃至は凝集度を表示し、医療作業従事者が見ることができる。医師等は当該検査結果から診断の補助に用いる。当該濁度乃至は凝集度は、記憶媒体2にフィードバックされる。一度使用されたマイクロファブリケーション1は、そのまま医療廃棄物として一定期間保管された後、処理される。
【0016】
以下にマイクロファブリケーション1の作製法について述べる。本発明における蓋のないマイクロファブリケーション1の作製法において、基盤基材、親水化、撥水化、パターン化、及び検査法について説明する。
【0017】
(基盤基材)
光を透過する基材はガラス、透明性のある樹脂等がある。測定前に血液乃至は尿を目視して状態を把握し、光学的検出を行なうためには、光に対する透過性が高い材料が望ましい。光透過性の高い熱可塑性樹脂は、汎用プラスチック系のアイオノマー樹脂(IO)、ポリエステル樹脂(EPT)、ポリスチレン(PS)、メタクリル樹脂(PMMA)、またエンジニアリングプラスチック系のポリカーボネート(PC)、更にスーパーエンジニアリングプラスチック系のポリエーテルサルホン(PES) 、ポリサルホン(PSF)等がある。また熱硬化性樹脂は、尿素樹脂(UR)、不飽和ポリエステル樹脂(FRP)、メラミン樹脂(MR)等がある。これらは、以下の文献に詳細に開示されている。
矢野紳一編著:『アイオノマーの物性と工業的応用』、 アイピーシー、
(有)三森製作所編:『プラスチック素材一覧』、
森本孝克著:『プラスチックの使いこなし術』材料選定のキーポイント網羅、 中央印刷株式会社、
東レリサーチセンター調査研究部門編:『透明樹脂及びその光学的応用の新展開』、東レリサーチセンター、
共友電材工業有限会社編:『プラスチックの特性』、
これらの厚さ0.1 mmの樹脂板は340〜800 nmの波長の光を60 %以上透過する。また400〜800 nmに限っては80 %以上透過するので好適である。また同じ材質の場合は、基盤基材が薄いほど透過率が高い。しかし薄すぎると基盤を保持した際乃至は体液を滴下した際に湾曲する等の問題があるので、扱いやすい程度の厚みが必要である。尚、後述する(撥水化)において、加熱工程を含む方法を用いる際は、材料に耐熱性が必要となる。
【0018】
(親水化)
茲に挙げる親水化方法は、塗料を塗布するか乃至はその後加熱等の操作を行なうことによって、親水性を発揮するものである。当該塗料は一般に(1)〜(4)に示すものがあるが、特に限定するものではない。
【0019】
(1)水溶性高分子の溶液
水溶性の高分子は、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリアリルアミン、ポリアリルアミンの塩酸塩、デンプン等がある。即ち分子内に水酸基、アミノ基、カルボキシル基、塩構造の残基等親水性の残基を有しているものが挙げられる。当該高分子溶液を調製し塗料とする。これを基盤の基材に塗布し、乾燥させることで親水性塗膜を形成する。上記水溶性高分子の中では、特にポリエチレングリコールは、塗布した表面の水との接触角を低下させる傾向が強い。塗布する高分子溶液は、当該高分子の分子量が大きいほど光散乱の少ない平滑な親水膜が形成できるので好ましい。また処理する表面の撥水性が高い場合は塗料が弾かれてしまうため、結果として平坦な膜を形成できない。その場合、塗料を塗布する前に予め酸素プラズマ処理をしておくと、平坦な塗膜が形成しやすい。因みにポリエチレングリコールは、テトラヒドロフラン等の有機溶媒に溶解する。そのため当該溶液の表面張力は、水溶液に比べて小さく撥水性の高いアルミ等の表面にも塗布しやすい。
【0020】
(2)親水性粒子を含んだ塗料
親水性アルミナ粒子や親水性シリカ粒子を含んだ分散液とアルコキシシランの溶液を混ぜたものを塗料として用いる。この塗料を用いる場合、基盤の基材に塗布後に加熱することで製膜が完了する。この塗料で主に親水性を発揮するのは、親水性アルミナ粒子乃至は親水性シリカ粒子であり、アルコキシシランは主にこれら粒子の保持体として機能する。そのため親水性を高めるには親水性アルミナ粒子や親水性シリカ粒子の割合を大きくすることで対処することができる。またアルコキシシランの割合を大きくすることで膜の物理的強度が向上する。更にアルコキシシランはある程度分子間で架橋していた方が、塗布後の加熱で揮発する割合が減るので好ましい。あまつさえアルコキシシランには、分子間の重合を促進させるために塩酸等を加えることがあるが、親水性シリカの場合は分散を良好にするため、その分散液は塩基性になっている場合がある。そのため両者を混ぜた場合、親水性シリカが凝集することがあるので混合した場合の液性と親水性シリカの分散の状況には注意するべきである。この点アルミナの場合、分散液は主に酸性であるため、混合の際のトラブルが少ない。アルコキシシランは具体的には、メチルトリメトキシシラン、エチルトリメトキシシラン、ブチルトリメトキシシラン、メチルトリエトキシシラン、エチルトリエトキシシラン、ブチルトリエトキシシラン、テトラメトキシシラン、テトラエトキシシラン等がある。尚、液性乃至は溶媒が合えばアルコキシシランの代わりにアルコキシチタンを用いてもよい。アルコキシチタンとしてはテトラ−i−プロピルチタネート、テトラ−n−ブチルチタネート、テトラステアリルチタネート、トリエタノールアミンチタネート、チタニウムアセチルアセトネート、チタニウムエチルアセトアセテート、チタニウムラクテート、テトラオクチレングリコールチタネート等がある。また上記化合物が数分子重合したものも用いることも可能である。
【0021】
(3)水溶性高分子とその架橋剤を含んだ塗料
(1)に挙げた水溶性高分子に架橋剤として、(2)に挙げたアルコキシシラン乃至はアルコキシチタンを混ぜることによって、親水化表面を形成する塗料とすることが可能である。この場合、溶媒は水であってもよいが、基盤基材の撥水性が高い場合は塗料を弾いてしまうため、メタノールやエタノール等のアルコール系溶媒が好適である。
【0022】
(4)アルコキシシラン溶液とアルカリ溶液の併用
(2)に挙げたアルコキシシラン溶液を基盤基材に塗布後、120〜180℃程度で数分間加熱すると、基盤基材表面に酸化ケイ素の被膜が形成する。その後アルカリ性の溶液に浸漬すると、表面の親水性が高まる。そしてアルカリ性溶液を水洗することで親水化処理が終了する。アルカリ性溶液は具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等がある。またアルコール溶液乃至は含水アルコール溶液等も可能である。溶液の濃度が高いほど浸漬時間は短くできるが、用いる水酸化物の種類によって異なる。水酸化ナトリウムを用いた場合、1重量%で浸漬時間は1〜5分間、5重量%で10〜30秒間程度が好適である。またアルコキシシラン溶液に用いる溶媒として、アセトン乃至はメチルエチルケトン等ケトン系のものは、アルコキシシランが二酸化ケイ素に変化しやすいので、アルコール系、エステル系乃至はエーテル系の溶媒が好適である。特にアルコール系は、基盤基材が樹脂の場合、樹脂を溶解し難いので特に好適である。
【0023】
(撥水化)
撥水化方法では、分子内にフッ素やシリコンといった元素を含む一般的な撥水材料を用いる。当該材料を溶媒に溶解し、当該溶液を基盤基材に塗布する。その後乾燥し溶媒を揮発させ、撥水材料からなる薄膜を形成する。撥水材料によっては、塗布後加熱することにより基盤表面と化学結合させる材料もある。この場合、基盤表面に撥水材料として安定して存在するので好適である。当該材料としては上記化学式に示すようなものがある。
具体的には以下の化合物1〜12等が挙げられる。
【0024】
【化2】
【0025】
(パターン化)
マイクロファブリケーション1の作製法は種々考えられるが、茲に二つの方法(1)及び(2)を示す。
(1)親水化処理後、撥水性パターンを形成する方法
i)〜iv)の工程で作製する。但し、i)の操作が必要ない場合は省略しても構わない。
i)親水化処理
基盤の水との接触角が大きい場合は、当該基盤の表面を親水化する。基盤基材の親水性が高い場合は必要ない。親水化する方法は基盤の基材によって異なる。具体的に▲1▼〜▲3▼の方法を挙げる。
【0026】
▲1▼ 基盤基材がガラス、石英の場合
基盤基材がガラス乃至は石英の場合、酸素プラズマで処理したり塩基性溶液の浸漬する等の方法により、親水性を向上することが可能である。酸素プラズマの場合、酸素分圧1 Torr、高周波電源出力300 W、処理時間3分間の条件下で、水との接触角が10°以下になる。また塩基性溶液として1重量%水酸化ナトリウム水溶液を用いた場合、5分間の浸漬によって接触角は20°以下になる。
【0027】
▲2▼ 基盤基材が樹脂の場合
基盤基材が樹脂の場合は酸素プラズマで処理したり酸性溶液乃至は塩基性溶液に浸漬する等の方法により、親水性を向上することができる。
酸素プラズマの場合、例えばポリスチレン樹脂、アクリル樹脂、スチレン/アクリル樹脂、ポリエステル樹脂、アセタール樹脂、ポリカーボネート樹脂、ポリエーテルスルホン樹脂、ポリサルホン樹脂、ポリエーテルサルホン樹脂等では、酸素分圧1 Torr、高周波電源出力100 W、処理時間1分間の条件下で、水との接触角が20°以下になる。
【0028】
酸性溶液乃至は塩基性溶液の場合、塩基性溶液は、アクリル樹脂、スチレン/アクリル樹脂、ポリエステル樹脂、アセタール樹脂、ポリカーボネート樹脂等のように分子内にエステル結合を有する材料に対して特に有効である。これは、表面及びその近傍にあるエステル結合を切断することによって、親水性の高いカルボン酸残基及び/乃至は水酸基が生成し、表面の親水性が高まるためである。また塩酸等の酸溶液は、ポリイミド樹脂乃至はポリアミド樹脂等のアミノ基及びカルボキシル基の縮合により重合する樹脂に対して特に有効である。即ち塩基性溶液が有効なのは、重合時に反応せずに残ったカルボキシル基を親水性の高いカルボン酸塩にすることによって表面の親水性を高め、酸性溶液が有効なのは、重合時に反応せずに残ったアミノ基を親水性の高いアンモニウム塩構造にし、表面の親水性を高めることができるからである。酸性溶液乃至は塩基性溶液への浸漬は、溶液の温度が高い程、また溶液濃度が高い程親水化が迅速に進行する傾向がある。しかし高温及び高濃度溶液への基材の暴露は、基材にダメージを与えやすいので註意が必要である。
【0029】
▲3▼ 汎用的に親水化する方法
基盤基材が金属、ガラス乃至は樹脂であっても処理可能な親水化方法は、親水性を発揮させる塗料を塗布する方法がある。この詳細は(親水化)の項目で前述した。その他、紫外線照射、オゾン雰囲気下に放置する等によっても可能である。
【0030】
ii)マスク形成
親水性パターンを形成する部分をマスクする。この方法は位置制御の面から印刷法が好適である。印刷方法は、マイクロファブリケーション1の基盤を用紙の代わりに印刷機乃至はインクジェットプリンタ等に入れ、マスク剤を印刷する方法がある。乃至はマスク剤を孔版印刷する方法等もある。マスク剤は撥水化処理の後に除去する必要があるので、水乃至は有機溶媒に易溶性で簡便に除去できるものが好適である。また当該マスク剤を除去した際に発生する廃液が環境に対して負荷が少ないものであれば猶好適である。例えば、有機溶媒に溶解するマスク剤は、オフセット印刷用インク乃至はレーザープリンター用トナーの一部等がある。しかしマスク方法は水溶性のインクを用いるオフィス乃至は家庭用のインクジェットプリンタが好適である。それは、当該プリンタ用インクが水に易溶性であり且つ吐出の位置精度が高く、また廃液処理が容易なためである。その他の方法は、テープ乃至はシールによるマスク等も有効である。その際、テープ乃至はシールの粘着部材は水溶性高分子、具体的には、ポリビニルアルコール乃至はポリアクリル酸等が好ましい。水溶性高分子は後述する撥水材を弾きやすい。
【0031】
iii)撥水化処理
基盤基材表面を撥水化処理する方法は、処理剤を単に塗布するだけのもの、その後加熱処理乃至は光照射処理により表面に処理剤を固定するもの等がある。その内、親水性パターンの形状の安定性が高いのは表面に処理剤を固定する方法である。表面に処理剤を塗布後、加熱処理を行なうことにより表面に固定する方法は、撥水化方法の項目で後述する。
【0032】
iv)マスク剤の除去
ii)で形成したマスク剤を除去する。除去の方法は、マスクを水溶媒乃至は有機溶媒で溶解する方法がある。乃至は粘着テープのマスク剤を剥がす等の操作を行なう。
【0033】
(2)撥水化処理後、親水性パターンを形成する方法
当該方法は、予め基盤基材に撥水化処理を行ない、その後親水性パターンを形成するものである。親水性パターン形成には、撥水化処理面にレーザー光、電子線、紫外線を照射することによって、撥水化処理材料を分解乃至は除去する方法がある。乃至は親水性パターンを形成する部分に高温の鏝を接触させることによって、当該撥水化処理材料を分解する方法等がある。
【0034】
本実施例により、試薬の少量化と、反応の迅速化と、検査機器の易自動化と、人為的検査過誤及び作業者への感染を低減することが可能となった。また、本実施例の振盪検査は、試薬を替えるだけで様々な振盪を伴う臨床検査に利用することができるため、振盪を伴う当該臨床検査のプラットホームを形成することができる。更に、検査に必要とする患者の体液が少量である為、体液採取時に患者に苦痛を与えない。このため、従来法に比べ、患者に対する生活の質(QOL)を飛躍的に向上できる。以上より、本実施例は、緊急医療や通常医療における、迅速且つ低侵襲な感染症検査装置及び検査方法として有望である。
【0035】
(実施例2)
図5に、本発明の他の実施例における基盤上に展開したマイクロファブリケーション、及び検査装置全体の概略図を示す。
音波振盪器15を用いることによって、反応時間を著しく短縮することができる。即ち、マイクロファブリケーション1を音波振盪器15に置載する。図5においても図1同様、当該振盪器5は同時に反応槽6にもなっており、該反応槽6は核酸を検出する場合、それぞれ核酸のTm値に、また抗体乃至は抗原を用いる場合、実効温度37〜40℃程度に保つ。更に試薬が滴下し、上記音波振盪器15で約2分攪拌する。そしてマイクロファブリケーション1の上にある光学系12により、コンピュータ11を介した画像処理によって光学的に処理する。即ち上記検体保持部内で濁度乃至は凝集度を測定する。更に検査結果は、上記記憶媒体2に自動的に入力される。医師等は当該検査結果から診断の補助に用いる。
【0036】
この場合どのウェルで誰の何の検査をしているか、記憶媒体2に入力したとおりに試薬を混合し反応を行なう。つまり1検体保持部3毎に異なった臨床検査を行なうことも可能である。従って上記記憶媒体2標識により圧倒的に自動化が容易になり、作業従事者が検体に接触する機会が減るため、感染への危険性が低減する。
【0037】
(実施例3)
本発明では、マイクロファブリケーション1を用いたシステムを構築することができる。即ち装置で測定した各値を記憶媒体2にフィードバックするだけではなく、ネットワークを通じて、瞬時に医師のパソコン等にリアルタイムに表示することができる。図6に当該ネットワークの概念図を示す。
【0038】
先ず患者を診察した結果、医師によって検査要請が出る。カルテ上の情報は、予めバーコード化等しておくと、入力時間の短縮と人為的過誤の低減が実現できて望ましい。そしてその場でカルテ上の患者情報及び検査要請項目等を記憶媒体2に入力する。乃至は検査要求項目によって、バーコードを印刷したボードを用意し、医師乃至は医療従事者が患者の目の前で記憶媒体に入力してもよい。即ち医師側は患者情報及び検査要請等をサーバ16に送る。またサーバ16にアクセスすることによって、患者情報、検査項目、検査結果及び判定結果等を24時間自分のコンピュータ17上で診ることができ、診察時間を短縮することができる。
【0039】
(実施例4)
更に上記サーバを病院内ネットワークに接続することによって、医事システム18と連結し、医療点数を計算することができる。
これにより検査のオーダーから検査、診察及び会計や施薬の時間が短縮できる。また全て記憶媒体の情報サーバ16に送られた情報に従って、仕様によって情報の形態を各用途に最適な形に整形する。全てのシステムはサーバ16を中心に行なう。
【0040】
(実施例5)
図7に、マイクロファブリケーション1における、装置全体について作業の流れを示す。更に検査システムを構築することも可能である。
診察の結果、検査が必要な患者は、医師がコンピュータ11を介して、患者情報、疾病状況、検査項目1、2、3…等を記入する。当該情報は記憶媒体2に自動的に入力され、その場でマイクロファブリケーション1に貼付された記憶媒体に入力される。先ず医療作業従事者は、当該マイクロファブリケーション1を装置の反応槽6に置載する。当該マイクロファブリケーション1に体液を採取する。体液は無痛針で採取することが例示される。茲で無痛針とは蚊の口を摸倣したマイクロファブリケーションの一種で、患者は苦痛を感じない。また採取される体液は100 μL程度なので、患者にとって非常に低侵襲である。次に採取された体液を上記マイクロファブリケーション1の検体保持部3に滴下する。そして装置のスイッチを入れる。すると記憶媒体2に従って各検体保持部3に適切な試薬が適量滴下される。次に音波振盪器15が検体と試薬を振盪混和する。例えば病原体関連物質があった場合、溶液は濁ったり、ビーズが凝集したりするので、光度に変化がある。また病原体関連物質がない場合、濁りも凝集も起こらないので、光度は変化しない。振盪された検体はそのままの状態で自動的に光学測定される。即ち反応槽6が黒色のため、懸濁したり凝集したりすると溶液が若干白く検出されるので、そのまま光学的に解析することができる。光学系12では、コンピュータ11を介して画像解析装置13によって、上記濁度乃至は上記凝集度を自動的に測定する。当該測定値は上記マイクロファブリケーション1上の記憶媒体2に記録される。更に上記情報はサーバに送信する。これによりネットワーク上に情報が送信される。従って医師は自分のコンピュータ17から自由にサーバへアクセスし、上記情報を得ることができるため、即時に感染症を認知することができる。従って医師は上記情報を元に迅速に医療行為を行なうことができる。
【0041】
(実施例6)
医師乃至は医療従事者は、上記検査要請項目について疫学的調査を行ない病院周辺地域に流行している感染症についての知見を得ることができる。これにより用意すべき感染症の試薬をある程度絞り込み、医療費を節約することができる。
【0042】
【発明の効果】
少量のサンプル及び試薬により振盪検査ができる。また、検査時間を短縮できる。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明における一実施例の装置概略図である。
【図2】図1の部分断面図である。
【図3】図1に用いる一例を示すマイクロファブリケーションの平面図である。
【図4】図1の実施例の一例を示すフローチャートである。
【図5】本発明における他の実施例の装置概略図である。
【図6】図4における実施例の一例としてのネットワークである。
【図7】本発明における実施例の一例として装置全体の作業の流れである。
【符号の説明】
1:マイクロファブリケーション
2:記憶媒体
3:検体保持部
4:ID
5:音波振盪器
6:反応槽
7:試薬容器
8:X−Yレール
9:試薬ラック
10:ステッピング・モーター
11:コンピュータ
12:光学系
13:画像処理装置
14:表示部
15:音波振盪器
16:サーバ
17:端末
18:医事システム[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for testing a disease such as an infectious disease. Preferably, the present invention relates to a shaking inspection device having microfabrication, an inspection method such as a clinical test involving shaking using microfabrication, and a microfabrication for shaking inspection.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, the vibration source in the shaking test has been mechanically moved in the horizontal direction and up and down mechanically.Therefore, there is a certain effect in stirring a relatively large amount of body fluid such as blood using a large glass plate or the like. Was. However, in recent years, agitation of a small amount of body fluid such as blood using a test sheet such as a microfabrication requires high energy, which is not practically suitable for quick and accurate testing.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The conventional infectious disease test requires a great deal of time and requires a large amount of a sample and a large amount of test reagents, so that the running cost is high. Therefore, infectious disease tests performed on patients are often limited to infectious diseases with low running costs. For this reason, infectious disease tests with low running costs have been demanded in medical practice.
Thus, the present invention provides a rapid infectious disease test using a small amount of sample and reagent.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
A shaking inspection device and a shaking inspection method of the present invention shake a placed microfabrication by sonic vibration.
The sound wave used in the shaking test of the present invention has a low frequency, the effect of stirring the body fluid or the like and the test solution is weak, and a high frequency physically destroys the pathogen-related substance in the body fluid or the like to be tested. Therefore, the frequency range is appropriately determined according to the pathogen-related substance in the body fluid or the like to be tested. Generally, a normal sound wave frequency, that is, 20 Hz to 20,000 Hz is suitably used. Here, a speaker or an electrostrictive actuator is preferably exemplified as the sound wave vibration source.
[0005]
The shaking inspection apparatus of the present invention includes a shaking device on which the microfabrication is mounted, including a temperature control mechanism, an optical system for detecting a specific reaction in the sample holding unit, and a microfabrication mounted thereon. And a reagent rack for dropping a bodily fluid and / or a test reagent on the sample holding unit so as to be movable vertically and horizontally. These facilitate the automation of the shaking test, and can achieve a quicker test.
[0006]
Further, in the shaking inspection method of the present invention, it is possible to use a microfabrication having a storage medium and manage the information of the shaking inspection by a recording medium part of the microfabrication. By managing the subject information, test items, test results, and the like in this storage medium, the test can be automated, and a quicker test can be achieved.
[0007]
Table 1 shows the test items, the clinical significance, the test method, and the form of the sample in the TIA method and the LA method. The present invention is widely applied to these inspection items. These inspection items are described in detail in the following documents.
Medical Information Center Group: “Inspection item information”,
Department of Clinical Laboratory, Koshigaya Hospital, Dokkyo Medical University: “14. List of reference ranges”,
Health and Physical Fitness Building Foundation Health Net Edition: “Inspection Index Material”.
[0008]
[Table 1]
Hereinafter, the above and other novel features and effects of the present invention will be described with reference to the drawings.
[0009]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
(Example 1)
FIG. 1 shows a schematic diagram of an entire shaking inspection apparatus having microfabrication developed on a substrate in one embodiment of the present invention.
The microfabrication used in this example is substantially planar, which is simpler than conventional microfabrication. That is, a substantially planar microfabrication is defined as a surface having a level of flatness at which scattering of transmitted light or reflected light does not substantially matter when an inspection device is mounted or visually observed.
[0010]
In addition, by labeling the
[0011]
The
[0012]
FIG. 2 is a sectional view showing the vicinity of the
Next, FIG. 3 shows an example of a
[0013]
Unlike the three-
[0014]
The
Finally, FIG. 4 illustrates an embodiment of the present invention with reference to a flowchart of an infectious disease inspection method having a 3 × 4
[0015]
The specimen is carried. Patient information and examination items are input to the
[0016]
Hereinafter, a method for producing the
[0017]
(Base material)
The base material that transmits light includes glass, transparent resin, and the like. In order to visually check the state of blood or urine before measurement and to perform optical detection, a material having high light transmittance is desirable. Thermoplastic resins with high light transmission properties include general-purpose plastic ionomer resin (IO), polyester resin (EPT), polystyrene (PS), methacrylic resin (PMMA), engineering plastic polycarbonate (PC), and super engineering. Plastic polyether sulfone (PES) And polysulfone (PSF). The thermosetting resin includes a urea resin (UR), an unsaturated polyester resin (FRP), a melamine resin (MR), and the like. These are disclosed in detail in the following documents.
Edited by Shinichi Yano: "Physical properties and industrial application of ionomers", IPC,
(With) Mimori Seisakusho: "Plastic material list",
Morimoto Takakatsu: “How to master plastics”: Key points for material selection, Chuo Printing Co., Ltd.
Toray Research Center Research Division: "New Development of Transparent Resins and Their Optical Applications", Toray Research Center,
Kyoyu Denshi Kogyo Co., Ltd .: “Plastic Properties”,
These resin plates having a thickness of 0.1 mm transmit 60% or more of light having a wavelength of 340 to 800 nm. Also, it is preferable that the light is transmitted by 80% or more only in the range of 400 to 800 nm. In the case of the same material, the thinner the base material, the higher the transmittance. However, if the thickness is too thin, there is a problem such as bending when holding the base or dropping the bodily fluid. Therefore, the thickness is required to be easy to handle. When a method including a heating step is used in (water repellency) described later, the material needs to have heat resistance.
[0018]
(Hydrophilic)
The hydrophilicity-imparting method described here exerts hydrophilicity by applying a paint or thereafter performing an operation such as heating. The paints generally include those shown in (1) to (4), but are not particularly limited.
[0019]
(1) Solution of water-soluble polymer The water-soluble polymer includes polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid, polyacrylate, polyallylamine, polyallylamine hydrochloride, starch and the like. That is, those having a hydrophilic residue such as a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, or a residue having a salt structure in the molecule are exemplified. The polymer solution is prepared and used as a paint. This is applied to a substrate of a base and dried to form a hydrophilic coating film. Among the above water-soluble polymers, polyethylene glycol, in particular, has a strong tendency to reduce the contact angle of the applied surface with water. In the polymer solution to be applied, a larger molecular weight of the polymer is preferable because a smooth hydrophilic film with less light scattering can be formed. If the surface to be treated has high water repellency, the paint is repelled, and as a result, a flat film cannot be formed. In that case, if the oxygen plasma treatment is performed before applying the coating material, a flat coating film is easily formed. Incidentally, polyethylene glycol is dissolved in an organic solvent such as tetrahydrofuran. Therefore, the surface tension of the solution is smaller than that of the aqueous solution, and the solution can be easily applied to the surface of aluminum or the like having high water repellency.
[0020]
(2) Paint containing hydrophilic particles A mixture of a dispersion containing hydrophilic alumina particles or hydrophilic silica particles and a solution of alkoxysilane is used as a paint. When this paint is used, the film is formed by heating after application to the base material of the base. It is hydrophilic alumina particles or hydrophilic silica particles that mainly exhibit hydrophilicity in this paint, and alkoxysilane mainly functions as a support for these particles. Therefore, the hydrophilicity can be increased by increasing the proportion of the hydrophilic alumina particles or hydrophilic silica particles. By increasing the proportion of alkoxysilane, the physical strength of the film is improved. Further, it is preferable that the alkoxysilane is crosslinked to some extent between molecules because the rate of volatilization by heating after coating is reduced. In some cases, hydrochloric acid or the like is added to the alkoxysilane to promote intermolecular polymerization, but in the case of hydrophilic silica, the dispersion may be basic in order to improve the dispersion. . Therefore, when both are mixed, hydrophilic silica may be aggregated. Therefore, attention should be paid to the liquidity and the state of dispersion of the hydrophilic silica when mixed. In the case of alumina in this regard, since the dispersion is mainly acidic, there is little trouble during mixing. Specific examples of the alkoxysilane include methyltrimethoxysilane, ethyltrimethoxysilane, butyltrimethoxysilane, methyltriethoxysilane, ethyltriethoxysilane, butyltriethoxysilane, tetramethoxysilane, and tetraethoxysilane. Incidentally, alkoxy titanium may be used in place of alkoxy silane if a liquid or a solvent is suitable. Examples of the alkoxy titanium include tetra-i-propyl titanate, tetra-n-butyl titanate, tetrastearyl titanate, triethanolamine titanate, titanium acetylacetonate, titanium ethyl acetoacetate, titanium lactate, and tetraoctylene glycol titanate. It is also possible to use those obtained by polymerizing the above compounds in several molecules.
[0021]
(3) A coating containing a water-soluble polymer and its crosslinking agent The hydrophilic surface is obtained by mixing the water-soluble polymer mentioned in (1) with the alkoxysilane or alkoxytitanium listed in (2) as a crosslinking agent. Can be formed as a paint. In this case, the solvent may be water, but if the water repellency of the base material is high, the paint is repelled. Therefore, an alcohol solvent such as methanol or ethanol is suitable.
[0022]
(4) Combination of an alkoxysilane solution and an alkali solution After applying the alkoxysilane solution described in (2) to the base substrate and heating at about 120 to 180 ° C. for several minutes, a silicon oxide film is formed on the surface of the base substrate. I do. Thereafter, immersion in an alkaline solution increases the hydrophilicity of the surface. Then, the hydrophilic treatment is completed by washing the alkaline solution with water. Specific examples of the alkaline solution include sodium hydroxide and potassium hydroxide. An alcohol solution or a hydroalcoholic solution is also possible. The higher the concentration of the solution, the shorter the immersion time, but it depends on the type of hydroxide used. When sodium hydroxide is used, the immersion time is preferably 1 to 5 minutes at 1% by weight and about 10 to 30 seconds at 5% by weight. As a solvent used for the alkoxysilane solution, a ketone-based solvent such as acetone or methyl ethyl ketone is preferably an alcohol-based, ester-based, or ether-based solvent because the alkoxysilane is easily changed to silicon dioxide. In particular, an alcohol-based material is particularly preferable when the base material is a resin, since it is difficult to dissolve the resin.
[0023]
(Water repellent)
In the water-repellent method, a general water-repellent material containing an element such as fluorine or silicon in a molecule is used. The material is dissolved in a solvent, and the solution is applied to a base substrate. Thereafter, drying is performed to evaporate the solvent, and a thin film made of a water-repellent material is formed. Depending on the water repellent material, there is also a material that is chemically bonded to the substrate surface by heating after application. In this case, it is preferable because it is stably present as a water-repellent material on the substrate surface. Such materials include those represented by the above chemical formula.
Specific examples include the following
[0024]
Embedded image
[0025]
(Patterning)
Although there are various methods for producing the
(1) After the hydrophilization treatment, it is prepared in steps i) to iv) of forming a water-repellent pattern. However, if the operation of i) is not necessary, it may be omitted.
i) When the contact angle with water of the hydrophilic treatment substrate is large, the surface of the substrate is hydrophilized. This is not necessary when the substrate has high hydrophilicity. The method of hydrophilization varies depending on the base material of the substrate. Specifically, methods (1) to (3) will be mentioned.
[0026]
{Circle around (1)} When the base material is glass or quartz When the base material is glass or quartz, the hydrophilicity can be improved by a method such as treatment with oxygen plasma or immersion in a basic solution. . In the case of oxygen plasma, the contact angle with water becomes 10 ° or less under the conditions of an oxygen partial pressure of 1 Torr, a high-frequency power supply output of 300 W, and a processing time of 3 minutes. When a 1% by weight aqueous solution of sodium hydroxide is used as the basic solution, the contact angle becomes 20 ° or less by immersion for 5 minutes.
[0027]
{Circle around (2)} When the base material is a resin When the base material is a resin, the hydrophilicity can be improved by a method such as treatment with oxygen plasma or immersion in an acidic or basic solution.
In the case of oxygen plasma, for example, polystyrene resin, acrylic resin, styrene / acrylic resin, polyester resin, acetal resin, polycarbonate resin, polyethersulfone resin, polysulfone resin, polyethersulfone resin, etc., have an oxygen partial pressure of 1 Torr and a high frequency power supply. Under the conditions of an output of 100 W and a processing time of 1 minute, the contact angle with water becomes 20 ° or less.
[0028]
In the case of an acidic solution or a basic solution, the basic solution is particularly effective for a material having an ester bond in a molecule such as an acrylic resin, a styrene / acrylic resin, a polyester resin, an acetal resin, and a polycarbonate resin. . This is because a carboxylic acid residue and / or a hydroxyl group having high hydrophilicity are generated by cleaving the ester bond on the surface and in the vicinity thereof, thereby increasing the hydrophilicity of the surface. An acid solution such as hydrochloric acid is particularly effective for a resin such as a polyimide resin or a polyamide resin which is polymerized by condensation of amino groups and carboxyl groups. In other words, the basic solution is effective to increase the hydrophilicity of the surface by converting the carboxyl groups remaining unreacted during the polymerization to a highly hydrophilic carboxylate, and the acidic solution is effective because the remaining carboxyl groups remain unreacted during the polymerization. This is because the amino group thus formed can be made into an ammonium salt structure having a high hydrophilicity to enhance the hydrophilicity of the surface. In immersion in an acidic solution or a basic solution, the higher the temperature of the solution or the higher the concentration of the solution, the more the hydrophilicity tends to progress. However, care must be taken when exposing the substrate to high temperatures and highly concentrated solutions, as it can easily damage the substrate.
[0029]
{Circle around (3)} A method for general hydrophilicity A method for hydrophilicity that can be treated even if the base material is a metal, glass or resin includes a method of applying a paint that exhibits hydrophilicity. The details are described above in the item of (hydrophilization). In addition, it is also possible to irradiate with ultraviolet rays or leave the apparatus in an ozone atmosphere.
[0030]
ii) Mask formation A portion where a hydrophilic pattern is to be formed is masked. This method is preferably a printing method from the viewpoint of position control. As a printing method, there is a method in which the base of the
[0031]
iii) Water-repellent treatment The method of water-repellent treatment on the surface of the base material includes a method in which a treatment agent is simply applied, and a method in which the treatment agent is fixed to the surface by heat treatment or light irradiation treatment. Among them, the method of fixing the treatment agent on the surface has a high stability of the shape of the hydrophilic pattern. The method of fixing the surface by applying a heat treatment to the surface after applying the treating agent to the surface will be described later in the section of the water repellent method.
[0032]
iv) Removal of masking agent The masking agent formed in ii) is removed. As a removing method, there is a method of dissolving the mask with a water solvent or an organic solvent. Alternatively, operations such as peeling off the masking agent from the adhesive tape are performed.
[0033]
(2) Method of forming hydrophilic pattern after water-repellent treatment In this method, a base material is subjected to a water-repellent treatment in advance, and then a hydrophilic pattern is formed. For forming the hydrophilic pattern, there is a method of decomposing or removing the water-repellent material by irradiating the water-repellent surface with a laser beam, an electron beam, or an ultraviolet ray. Alternatively, there is a method of decomposing the water-repellent material by bringing a high-temperature iron into contact with a portion where a hydrophilic pattern is to be formed.
[0034]
According to the present embodiment, it has become possible to reduce the amount of reagents, speed up the reaction, easily automate the testing equipment, and reduce errors in human testing and infection to workers. Further, the shaking test according to the present embodiment can be used for clinical tests involving various shaking just by changing the reagent, and thus a platform for the clinical testing involving shaking can be formed. Furthermore, since the patient's body fluid required for the examination is small, the patient is not distressed when the body fluid is collected. Therefore, the quality of life (QOL) for the patient can be significantly improved as compared with the conventional method. As described above, the present embodiment is promising as a rapid and minimally invasive infectious disease inspection apparatus and an inspection method in emergency medical care and ordinary medical care.
[0035]
(Example 2)
FIG. 5 is a schematic view of a microfabrication developed on a substrate and an entire inspection apparatus according to another embodiment of the present invention.
By using the sonic shaker 15, the reaction time can be significantly reduced. That is, the
[0036]
In this case, the reagent is mixed and the reaction is performed as input to the
[0037]
(Example 3)
In the present invention, a system using the
[0038]
As a result of examining a patient, a doctor requests a test. It is desirable that the information on the medical chart is converted into a bar code in advance so that the input time can be reduced and the human error can be reduced. Then, on the spot, the patient information and the examination request items on the medical chart are input to the
[0039]
(Example 4)
Further, by connecting the server to the hospital network, the server can be connected to the
As a result, the time from examination order to examination, consultation, accounting and drug administration can be shortened. In addition, according to the information sent to the information server 16 of the storage medium, the information is shaped into an optimal form for each application according to the specification. All systems are centered on server 16.
[0040]
(Example 5)
FIG. 7 shows a work flow of the entire apparatus in the
As a result of the examination, the doctor needs to enter patient information, disease status,
[0041]
(Example 6)
A physician or medical worker can conduct an epidemiological survey on the above-mentioned examination request items and obtain information on infectious diseases prevalent in the area around the hospital. Thereby, reagents for infectious diseases to be prepared can be narrowed down to some extent, and medical expenses can be saved.
[0042]
【The invention's effect】
The shaking test can be performed with a small amount of sample and reagent. In addition, the inspection time can be reduced.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a schematic view of an apparatus according to an embodiment of the present invention.
FIG. 2 is a partial sectional view of FIG.
FIG. 3 is a plan view of microfabrication showing an example used in FIG. 1;
FIG. 4 is a flowchart illustrating an example of the embodiment of FIG. 1;
FIG. 5 is a schematic view of an apparatus according to another embodiment of the present invention.
FIG. 6 is a network as an example of the embodiment in FIG. 4;
FIG. 7 is a flowchart showing a work flow of the entire apparatus as an example of an embodiment of the present invention.
[Explanation of symbols]
1: Micro fabrication 2: Storage medium 3: Sample holding unit 4: ID
5: sound wave shaker 6: reaction tank 7: reagent container 8: XY rail 9: reagent rack 10: stepping motor 11: computer 12, optical system 13, image processing device 14, display unit 15, sound wave shaker 16 : Server 17: Terminal 18: Medical system
Claims (13)
Priority Applications (1)
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