【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は新規なβ−アルコキシアクリロニトリル誘導体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アミノイソオキサゾール誘導体は、医薬品等の中間体として重要な化合物であり、特公昭５９−６２９７号及び特公昭５９−２８５５１号には、３−アミノイソオキサゾール誘導体を選択的に合成する方法が開示されている。本発明の発明者らは、この方法の反応機構をさらに研究する過程で、アミノイソオキサゾール誘導体等の製造のための中間体として有用な新規化合物を見出した。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アミノイソオキサゾール誘導体等の製造のための中間体として有用な新規化合物及びその製造方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
（１）下記式ＩまたはＩＩで表されるβ−アルコキシアクリロニトリル誘導体またはその混合物。
【０００５】
【化４】
【０００６】
（式中、Ｒ１は未置換もしくは置換された炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２は未置換もしくは置換された炭素原子数１〜１０のアルキル基または未置換もしくは置換されたアリール基を表す。）
（２）上記式ＩまたはＩＩ中、Ｒ１が未置換の炭素原子数１〜４のアルキル基を表す（１）のβ−アルコキシアクリロニトリル誘導体またはその混合物。
（３）上記式ＩまたはＩＩ中、Ｒ２が未置換の炭素原子数１〜４のアルキル基または未置換もしくは炭素原子数１〜４のアルキル基で置換されたフェニル基を表す（１）または（２）のβ−アルコキシアクリロニトリル誘導体またはその混合物。
【０００７】
本発明は、下記のβ−アルコキシアクリロニトリル誘導体の製造方法に関する。
（４）次式ＩＩＩ
【０００８】
【化５】
【０００９】
（式中、Ｒ１は未置換もしくは置換された炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２は未置換もしくは置換された炭素原子数１〜１０のアルキル基または未置換もしくは置換されたアリール基を表す）
を溶媒中で酸またはアルカリで処理することを特徴とする次式ＩまたはＩＩで表されるβ−アルコキシアクリロニトリル誘導体またはその混合物の製造方法。
【００１０】
【化６】
【００１１】
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記式ＩＩＩにおいて定義した意味を表す）
【００１２】
（５）上記式Ｉ〜ＩＩＩ中、Ｒ１が未置換の炭素原子数１〜４のアルキル基を表す（４）の製造方法。
（６）上記式Ｉ〜ＩＩＩ中、Ｒ２が未置換の炭素原子数１〜４のアルキル基または未置換もしくは炭素原子数１〜４のアルキル基で置換されたフェニル基を表す（４）または（５）の製造方法。
（７）上記式ＩＩＩの化合物を溶媒中、アルカリで処理することを特徴とする（４）〜（６）の製造方法。
（８）前記アルカリがアルカリ金属の水酸化物であることを特徴とする（７）の製造方法。
（９）前記溶媒が、アルコールと水の混合溶媒であることを特徴とする（４）〜（８）の製造方法。
（１０）前記アルコールが、二級または三級アルコールと水の混合溶媒であることを特徴とする（９）の製造方法。
（１１）（４）〜（１０）の方法により製造された化合物。
【００１３】
【発明の実施の形態】
（β−アルコキシアクリロニトリル誘導体）
本発明の上記式ＩまたはＩＩのβ−アルコキシアクリロニトリル誘導体またはその混合物において、Ｒ１としてのアルキル基は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等である。また、上記式ＩまたはＩＩのβ−アルコキシアクリロニトリル誘導体またはその混合物において、Ｒ２としてのアルキル基は、例えばメチル基、エチル基、各々直鎖もしくは分岐鎖のプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基またはデシル基である。本発明の上記式ＩまたはＩＩのβ−アルコキシアクリロニトリル誘導体またはその混合物において、Ｒ２としてのアリール基は、例えばフェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等である。
これらの基は未置換でも、例えば水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等により置換されていてもよい。
本発明の化合物は、Ｅ体またはＺ体、即ち式ＩまたはＩＩの化合物の所定の割合の混合物であってもよい。
【００１４】
（アルコキシアクリロニトリル誘導体の製造方法）
（１） ３，３−ジアルコキシプロパンニトリル誘導体の合成
本発明の製造方法で原料として用いられる上記式ＩＩＩの化合物は、例えばアルキルカルボニルアセトニトリル誘導体にオルトギ酸トリメチルを加え、さらに濃硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を加えることにより合成することができる。
【００１５】
（２） β−アルコキシアクリロニトリル誘導体の合成
上記で得られた式ＩＩＩの化合物を、溶媒中、所望により撹拌しながら、酸またはアルカリで処理することにより、本発明のβ−アルコキシアクリロニトリル誘導体が得られる。
酸処理は、溶媒中で、上記式ＩＩＩの化合物に酸、例えば硫酸、リン酸等の無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を添加し、一定時間反応させることにより行われる。
アルカリ処理は、溶媒中で、上記式ＩＩＩの化合物にアルカリ、例えばアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを添加し、一定時間反応させることにより行われる。
アルカリまたは酸の添加量は、式ＩＩＩで表される原料化合物１モルに対して、０．１〜１０モル、好ましくは０．５〜５モル、より好ましくは１〜３モルである。
酸で処理すると、加水分解生成物が生じる場合があるので、アルカリで処理するのが好ましい。
【００１６】
反応温度は、室温〜１００℃、好ましくは５０℃〜８０℃である。
反応時間は、５分間〜４８時間、好ましくは３０分間〜１６時間、より好ましくは３０分間〜５時間である。
溶媒としては、不活性有機溶媒、例えばエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アルコール類、水またはそれらの混合物等を使用することができるが、好ましくはアルコールと水との混合物を使用する。アルコールを単独で用いた場合、アルコール自体が、反応に関与してしまう場合がある。本発明で使用される溶媒は、より好ましくは二級アルコールまたは三級アルコールと水との混合物である。一級アルコールを使用した場合、平衡反応となり、反応が完結しない場合があるからである。二級、三級アルコールとしては、例えば、イソプロパノール、イソブタノール、第三ブタノールを使用することができる。
【００１７】
上記アルコールと水との混合比は、例えば１：１０〜１０：１、好ましくは１：５〜５：１、特に１：２〜２：１である。
【００１８】
（アミノイソオキサゾールの製造）
本発明のβ−アルコキシアクリロニトリル誘導体は、アミノイソオキサゾール誘導体、アミノピラゾール誘導体等の中間体として有用である。
例えば、アミノイソオキサゾール誘導体は、本発明の式ＩまたはＩＩの化合物を、溶媒中、アルカリの存在下または不存在下で、ヒドロキシルアミンと反応させることにより製造される。
溶媒としては、不活性有機溶媒、例えばエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−、イソ−もしくは第三ブタノール等のアルコール類、水またはそれらの混合物等を使用することができる。
ヒドロキシルアミンの使用量は、原料としてのβ−アルコキシアクリロニトリル誘導体１モルに対して、例えば１〜１０モル、好ましくは２〜５モルである。
【００１９】
アルカリを使用する場合、その使用量は、原料としてのβ−アルコキシアクリロニトリル誘導体１モルに対して、例えば０〜１０モル、好ましくは０〜５モルである。
反応温度は、例えば室温〜溶媒の還流温度である。
反応時間は、例えば１〜２４時間である。
アルカリを使用するか否か、またアルカリの使用量、反応温度、反応時間等の条件を変えることにより、５−アミノ体または３−アミノ体の一方のみを製造すること、または５−アミノ体または３−アミノ体を任意の割合で製造することが可能である。例えば、アルカリの不存在下で反応させた場合、５−アミノ体をほぼ選択的に製造することができる。
【００２０】
【実施例】
実施例１
１．１ ３−オキソブタンニトリルの合成
【００２１】
【化７】
【００２２】
３−イミノブタンニトリル（４１ ｇ）を水（５０ ｍｌ）と硫酸（５０ ｍｌ）の中に溶解し、８０℃以上で２時間加熱還流した。放冷後、沈殿物をろ過し、酢酸エチルで抽出したのち濃縮した。その後、減圧蒸留により３−オキソブタンニトリル（３４．５ ｇ， ８４％）を無色透明の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）：δ３．５１ （２Ｈ， ｓ， Ｈ−２）， ２．３４ （３Ｈ， ｓ， Ｈ−４）
１３Ｃ−ＮＭＲ （ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）：δ１９４．８ （Ｃ＝Ｏ）， １１３．６ （ＣＮ）， ３２．９ （Ｃ−２）， ２９．４ （Ｃ−４）
【００２３】
１．２ ３， ３−ジメトキシブタンニトリルの合成
【００２４】
【化８】
【００２５】
１．１で製造した３−オキソブタンニトリル（３４．５ ｇ）を無水メタノール（１００ ｍｌ）に溶解し、オルトギ酸トリメチル（６６ ｇ）を加え、濃硫酸（１０滴）を滴下して室温で一晩撹拌した。反応終了後、炭酸カリウム（０．５ ｇ）を加え３０分間撹拌し中和した。エバポレーターでメタノールを留去して、減圧蒸留により３， ３−ジメトキシブタンニトリル（４８．５ ｇ， ９０％）を無色透明の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）：δ３．２４ （６Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ２．７０ （２Ｈ， ｓ， Ｈ−２）， １．５０ （３Ｈ， ｓ， Ｈ−４）
１３Ｃ−ＮＭＲ （ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）：δ１１６．５ （ＣＮ）， ９８．８ （Ｃ−３）， ４８．９ （ＯＣＨ３）， ２６．８ （Ｃ−２），
２２．１ （Ｃ−４）
１．３ （Ｅ）−３−メトキシ−２−ブテンニトリルの合成
【００２６】
【化９】
【００２７】
１．２で製造した３， ３−ジメトキシブタンニトリル（２５０ ｍｇ）をイソプロパノール（１ ｍｌ）と水（１ ｍｌ）の混合溶液に溶解し、水酸化ナトリウム（１５５ ｍｇ）を加え８０℃で２時間加熱還流した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え１０分間撹拌した後、塩化メチレンにより抽出した。さらに、水相に塩化メチレンを加え抽出しこの操作を３回行った。それぞれ分離した有機相を先の有機相と合わせ、無水芒硝で乾燥し濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、目的とする（Ｅ）−３−メトキシ−２−ブテンニトリル（１４１ ｍｇ， ７５％）を無色透明のシラップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）：δ４．４２ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−２）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ２．１５ （３Ｈ， ｓ， Ｈ−４）
１３Ｃ−ＮＭＲ （ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）：δ１７４．６ （Ｃ−３）， １１８．０ （ＣＮ）， ６９．７ （Ｃ−２）， ５５．９ （ＯＣＨ３）， １９．４ （Ｃ−４）
【００２８】
実施例２
２．１ ３−オキソペンタンニトリルの合成
【００２９】
【化１０】
【００３０】
ナトリウムアミド（１３ ｇ）を含むトルエン（５０ ｍｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、プロピオン酸エチル（２８ ｍｌ）とアセトニトリル（６．４ ｍｌ）の混合溶液をゆっくり滴下した。滴下後、０〜６℃で３時間撹拌した。反応溶液を再び０℃に冷却し、水をゆっくり滴下した。静止後、分液し、水相に希硫酸を加え酸性にした。その後、塩化メチレンで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、芒硝で乾燥、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、３−オキソペンタンニトリル（４．７ ｇ， ４０％）を無色透明の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）：δ３．４８ （２Ｈ， ｓ， Ｈ−２）， ２．５６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．３２ Ｈｚ， Ｈ−４）， １．０４ （３Ｈ， ｔ， Ｈ−５）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）：δ１９８．０ （Ｃ＝Ｏ）， １１３．８ （ＣＮ）， ３５．５ （Ｃ−２）， ３１．７ （Ｃ−４）， ７．４ （Ｃ−５）
【００３１】
２．２ ３， ３−ジメトキシペンタンニトリルの合成
【００３２】
【化１１】
【００３３】
２．１で製造した３−オキソペンタンニトリル（１ ｇ）を無水メタノール（１０ ｍｌ）に溶解し、オルトギ酸トリメチル（６．８ ｍｌ）を加え、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４ ｇ）を加え室温で一晩撹拌した。反応終了後、炭酸カリウムを加え３０分間撹拌し中和した。反応溶液をろ過し、エバポレーターでメタノールを留去した。濃縮残渣に塩化メチレンおよび水を加え抽出し、芒硝で乾燥後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、３， ３−ジメトキシペンタンニトリル（１ ｇ， ７０％）を無色透明の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）：δ３．１９ （６Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ２．７０ （２Ｈ， ｓ， Ｈ−２）， １．８１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．５７ Ｈｚ， Ｈ−４）， ０．９０ （３Ｈ， ｔ， Ｈ−５）１３Ｃ−ＮＭＲ （ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）：δ１１６．３ （ＣＮ）， １０１．０ （Ｃ−３）， ４８．６ （ＯＣＨ３）， ２６．９ （Ｃ−２）， ２３．０ （Ｃ−４）， ８．１２ （Ｃ−５）
２．３ （Ｅ）−３−メトキシ−２−ペンテンニトリルの合成
【００３４】
【化１２】
【００３５】
２．２で製造した３，３−ジメトキシペンタンニトリル（５０ ｍｇ）をイソプロパノール（１ ｍｌ）と水（１ ｍｌ）の混合溶液に溶解し、水酸化ナトリウム（２８ ｍｇ）を加え８０℃で２時間加熱還流した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え１０分間撹拌した後、塩化メチレンにより抽出した。さらに、水相に塩化メチレンを加え抽出しこの操作を３回行った。それぞれ分離した有機相を先の有機相と合わせ、無水芒硝で乾燥し濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、目的とする（Ｅ）−３−メトキシ−２−ペンテンニトリル（３２ ｍｇ， ８３％）を無色透明のシラップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）：δ４．２９ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−２）， ３．６３ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ２．４８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．５７ Ｈｚ， Ｈ−４）， １．１４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５７ Ｈｚ， Ｈ−５）１３Ｃ−ＮＭＲ （ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）：δ１７９．６ （Ｃ−３）， １１８．１ （ＣＮ）， ６８．９ （Ｃ−２）， ５６．２ （ＯＣＨ３）， ２７．３ （Ｃ−４）， １１．６ （Ｃ−５）
【００３６】
実施例３
３．１ ３， ３−ジメトキシ−３−フェニルプロパンニトリルの合成
【００３７】
【化１３】
【００３８】
ベンゾイルアセトニトリル（１ ｇ）を無水メタノール（１０ ｍｌ）に溶解し、オルトギ酸トリメチル（４．５ ｍｌ）を加え、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２６ ｇ）を加え５０℃で８時間撹拌した。反応終了後、炭酸カリウムを加え３０分間撹拌し中和した。反応溶液をろ過し、エバポレーターでメタノールを留去した。濃縮残渣に塩化メチレンおよび水を加え抽出し、芒硝で乾燥後、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、３， ３−ジメトキシ−３−フェニルプロパンニトリル（７５０ ｍｇ， ５７％）を無色透明の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３：δ７．５６−７．５３ （２Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ７．４３−７．３４ （３Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ３．２５
（６Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）， ２．９３ （２Ｈ， ｓ， Ｈ−２）
１３Ｃ−ＮＭＲ （ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）：δ１３８．１ （Ｃ ｉｎ Ｐｈ）， １２８．７， １２８．３ ａｎｄ １２６．５ （ＣＨ ｉｎ Ｐｈ）， １１５．７ （ＣＮ）， １００．２ （Ｃ−３）， ４９．５ （ＯＣＨ３）， ２８．８ （Ｃ−２）３．２ （Ｅ）−３−メトキシ−３−フェニル−２−プロペンニトリルおよび（Ｚ）−３−メトキシ−３−フェニル−２−プロペンニトリルの合成
【００３９】
【化１４】
【００４０】
３．１で製造した３， ３−ジメトキシ−３−フェニルプロパンニトリル（５０ ｍｇ）をイソプロパノール（１ ｍｌ）と水（１ ｍｌ）の混合溶液に溶解し、水酸化ナトリウム（２１ｍｇ）を加え８０℃で２時間加熱還流した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え１０分間撹拌した後、塩化メチレンにより抽出した。さらに、水相に塩化メチレンを加え抽出しこの操作を３回行った。それぞれ分離した有機相を先の有機相と合わせ、無水芒硝で乾燥し濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、目的とする（Ｅ）−３−メトキシ−３−フェニル−２−プロペンニトリルおよび（Ｚ）−３−メトキシ−３−フェニル−２−プロペンニトリルの混合物（３５ ｍｇ， ８６％）を無色透明のシラップとして得た。
【００４１】
（Ｅ）−３−メトキシ−３−フェニル−２−プロペンニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）：δ７．７８−７．７５ （２Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ７．５０−７．４１ （３Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ４．６４ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−２）， ３．８３ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）
１３Ｃ−ＮＭＲ （ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）：δ１７３．０ （Ｃ−３）， １３２．７ （Ｃ ｉｎ Ｐｈ）， １３０．９， １２８．２ ａｎｄ １２７．７ （ＣＨ ｉｎ Ｐｈ）， １１８．４ （ＣＮ）， ６９．７ （Ｃ−２）， ５６．８ （ＯＣＨ３）（Ｚ）−３−メトキシ−３−フェニル−２−プロペンニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）：δ７．５５−７．５２ （２Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ７．４８−７．３８ （３Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ４．９５ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−２）， ４．２５ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ３）
１３Ｃ−ＮＭＲ （ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）：δ１７０．７ （Ｃ−３）， １３３．８ （Ｃ ｉｎ Ｐｈ）， １３１．０， １２８．５ ａｎｄ １２６．４ （ＣＨ ｉｎ Ｐｈ）， １１７．４ （ＣＮ）， ７０．７ （Ｃ−２）， ５９．６ （ＯＣＨ３）
【００４２】
実施例４：５−アミノ−３−メチルイソオキサゾールの製造
【００４３】
【化１５】
【００４４】
実施例１で得られた（Ｅ）−３−メトキシ−２−ブテンニトリル（５００ｍｇ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）と水（２ｍｌ）の混合溶液に溶解した。これに、ヒドロキシルアミン（１ｇ）を添加し、６時間還流加熱した。その後、反応混合物を塩化メチレンで抽出し（２０ｍｌで３回）、乾燥し、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）により精製し５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール４２６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）：δ４．９０ （１Ｈ， ｓ， Ｈ−２）， ４．５５ （２Ｈ， ｂｓ， ＮＨ２）， ２．０８ （３Ｈ， ｓ， ＣＨ３）
１３Ｃ−ＮＭＲ （ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）：δ１６８．２ （Ｃ ｉｎ Ａｒ）， １６１．４ （Ｃ ｉｎ Ａｒ）， ８０．５ （Ｃ−２）， １１．８ （ＣＨ３）
【００４５】
【発明の効果】
本発明により、アミノイソオキサゾール誘導体等の製造のための中間体として有用な新規化合物が提供される。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel β-alkoxyacrylonitrile derivative and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
Aminoisoxazole derivatives are important compounds as intermediates for pharmaceuticals and the like, and JP-B-59-6297 and JP-B-59-28551 disclose methods for selectively synthesizing 3-aminoisoxazole derivatives. ing. In the course of further studying the reaction mechanism of this method, the inventors of the present invention have found a novel compound useful as an intermediate for producing an aminoisoxazole derivative or the like.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a novel compound useful as an intermediate for producing an aminoisoxazole derivative and the like, and a method for producing the same.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
(1) A β-alkoxyacrylonitrile derivative represented by the following formula I or II or a mixture thereof.
[0005]
Embedded image
(Wherein, R 1 represents an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 2 represents an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an unsubstituted or substituted Represents an aryl group.)
(2) The β-alkoxyacrylonitrile derivative of (1) or a mixture thereof, wherein in the formula I or II, R 1 represents an unsubstituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
(3) In the above formula I or II, R 2 represents an unsubstituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group substituted with an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or The β-alkoxyacrylonitrile derivative of (2) or a mixture thereof.
[0007]
The present invention relates to a method for producing the following β-alkoxyacrylonitrile derivative.
(4) Formula III
[0008]
Embedded image
[0009]
(Wherein, R 1 represents an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 2 represents an unsubstituted or substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an unsubstituted or substituted Represents an aryl group)
Is treated with an acid or an alkali in a solvent, to produce a β-alkoxyacrylonitrile derivative represented by the following formula I or II or a mixture thereof.
[0010]
Embedded image
[0011]
(Wherein, R 1 and R 2 represent the meanings defined in Formula III above)
[0012]
(5) The method according to (4), wherein R 1 in the above formulas I to III represents an unsubstituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
(6) In the above formulas I to III, R 2 represents an unsubstituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group unsubstituted or substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or The manufacturing method of (5).
(7) The method according to (4) to (6), wherein the compound of the formula III is treated with an alkali in a solvent.
(8) The method according to (7), wherein the alkali is a hydroxide of an alkali metal.
(9) The method according to any one of (4) to (8), wherein the solvent is a mixed solvent of alcohol and water.
(10) The method according to (9), wherein the alcohol is a mixed solvent of a secondary or tertiary alcohol and water.
(11) A compound produced by the method of (4) to (10).
[0013]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
(Β-alkoxyacrylonitrile derivative)
In the β-alkoxyacrylonitrile derivative of the above formula I or II of the present invention or a mixture thereof, the alkyl group as R 1 is, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group and the like. In the β-alkoxyacrylonitrile derivative of the above formula I or II or a mixture thereof, the alkyl group as R 2 is, for example, a methyl group, an ethyl group, a linear or branched propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, respectively. Group, heptyl group, octyl group, nonyl group or decyl group. In the β-alkoxyacrylonitrile derivative of the above formula I or II of the present invention or a mixture thereof, the aryl group as R 2 is, for example, a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a naphthyl group and the like.
These groups may be unsubstituted or substituted with, for example, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom, or the like.
The compounds of the invention may be in E-form or Z-form, ie a mixture of compounds of formula I or II in a defined proportion.
[0014]
(Method for producing alkoxyacrylonitrile derivative)
(1) Synthesis of 3,3-dialkoxypropanenitrile derivative The compound of the above formula III used as a raw material in the production method of the present invention is obtained, for example, by adding trimethyl orthoformate to an alkylcarbonylacetonitrile derivative, further adding concentrated sulfuric acid, p-toluene. It can be synthesized by adding an acid such as sulfonic acid.
[0015]
(2) Synthesis of β-alkoxyacrylonitrile derivative The β-alkoxyacrylonitrile derivative of the present invention can be obtained by treating the compound of the formula III obtained above with an acid or an alkali in a solvent while optionally stirring. .
In the acid treatment, an acid, for example, an inorganic acid such as sulfuric acid or phosphoric acid, or an organic acid such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, or trifluoroacetic acid is added to the compound of the above formula III in a solvent, and the mixture is reacted for a predetermined time. This is done by letting
The alkali treatment is performed by adding an alkali, for example, a hydroxide of an alkali metal, for example, sodium hydroxide or potassium hydroxide, to the compound of the above formula III in a solvent, and reacting for a certain period of time.
The amount of the alkali or acid to be added is 0.1 to 10 mol, preferably 0.5 to 5 mol, more preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of the raw material compound represented by the formula III.
Treatment with an acid may generate a hydrolysis product, so treatment with an alkali is preferred.
[0016]
The reaction temperature is room temperature to 100 ° C, preferably 50 ° C to 80 ° C.
The reaction time is 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 16 hours, more preferably 30 minutes to 5 hours.
As the solvent, an inert organic solvent, for example, ethers such as ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, alcohols, water or a mixture thereof can be used, but a mixture of alcohol and water is preferably used. . When alcohol is used alone, the alcohol itself may take part in the reaction. The solvent used in the present invention is more preferably a mixture of a secondary or tertiary alcohol and water. This is because when a primary alcohol is used, an equilibrium reaction occurs and the reaction may not be completed. As the secondary or tertiary alcohol, for example, isopropanol, isobutanol, tertiary butanol can be used.
[0017]
The mixing ratio between the alcohol and water is, for example, 1:10 to 10: 1, preferably 1: 5 to 5: 1, particularly 1: 2 to 2: 1.
[0018]
(Production of aminoisoxazole)
The β-alkoxyacrylonitrile derivative of the present invention is useful as an intermediate such as an aminoisoxazole derivative or an aminopyrazole derivative.
For example, aminoisoxazole derivatives are prepared by reacting a compound of formula I or II of the present invention with hydroxylamine in a solvent, in the presence or absence of an alkali.
As the solvent, an inert organic solvent, for example, ethers such as ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-, iso- or tert-butanol, water or a mixture thereof Mixtures and the like can be used.
The amount of the hydroxylamine to be used is, for example, 1 to 10 mol, preferably 2 to 5 mol, per 1 mol of the β-alkoxyacrylonitrile derivative as a raw material.
[0019]
When an alkali is used, the amount is, for example, 0 to 10 mol, preferably 0 to 5 mol, per 1 mol of the β-alkoxyacrylonitrile derivative as a raw material.
The reaction temperature is, for example, from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
The reaction time is, for example, 1 to 24 hours.
Whether or not to use an alkali, and the amount of the alkali used, the reaction temperature, by changing the conditions such as the reaction time, to produce only one of the 5-amino form or the 3-amino form, or 5-amino form or It is possible to produce the 3-amino compound at any ratio. For example, when the reaction is carried out in the absence of an alkali, a 5-amino compound can be produced almost selectively.
[0020]
【Example】
Example 1
1.1 Synthesis of 3-oxobutanenitrile
Embedded image
[0022]
3-Iminobutanenitrile (41 g) was dissolved in water (50 ml) and sulfuric acid (50 ml), and the mixture was refluxed at 80 ° C. or higher for 2 hours. After cooling, the precipitate was filtered, extracted with ethyl acetate, and concentrated. Thereafter, 3-oxobutanenitrile (34.5 g, 84%) was obtained as a colorless and transparent liquid by distillation under reduced pressure.
1 H-NMR (ppm, CDCl 3 ): δ 3.51 (2H, s, H-2), 2.34 (3H, s, H-4)
13 C-NMR (ppm, CDCl 3): δ194.8 (C = O), 113.6 (CN), 32.9 (C-2), 29.4 (C-4)
[0023]
1.2 Synthesis of 3,3-dimethoxybutanenitrile
Embedded image
[0025]
3-Oxobutanenitrile (34.5 g) prepared in 1.1 was dissolved in anhydrous methanol (100 ml), trimethyl orthoformate (66 g) was added, and concentrated sulfuric acid (10 drops) was added dropwise at room temperature. Stirred overnight. After completion of the reaction, potassium carbonate (0.5 g) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes to neutralize. The methanol was distilled off using an evaporator, and 3,3-dimethoxybutanenitrile (48.5 g, 90%) was obtained as a colorless transparent liquid by distillation under reduced pressure.
1 H-NMR (ppm, CDCl 3 ): δ 3.24 (6H, s, OCH 3 ), 2.70 (2H, s, H-2), 1.50 (3H, s, H-4)
13 C-NMR (ppm, CDCl 3 ): δ 116.5 (CN), 98.8 (C-3), 48.9 (OCH 3 ), 26.8 (C-2),
22.1 (C-4)
1.3 Synthesis of (E) -3-methoxy-2-butenenitrile
Embedded image
[0027]
3,3-Dimethoxybutanenitrile (250 mg) prepared in 1.2 was dissolved in a mixed solution of isopropanol (1 ml) and water (1 ml), and sodium hydroxide (155 mg) was added thereto. Heated to reflux. After completion of the reaction, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was stirred for 10 minutes, and then extracted with methylene chloride. Further, methylene chloride was added to the aqueous phase for extraction, and this operation was performed three times. The separated organic phases were combined with the previous organic phase, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to obtain the desired (E) -3-methoxy-2-butenenitrile (141 mg, 75%) as a colorless and transparent syrup. .
1 H-NMR (ppm, CDCl 3): δ4.42 (1H, s, H-2), 3.66 (3H, s, OCH 3), 2.15 (3H, s, H-4)
13 C-NMR (ppm, CDCl 3 ): δ174.6 (C-3), 118.0 (CN), 69.7 (C-2), 55.9 (OCH 3 ), 19.4 (C- 4)
[0028]
Example 2
2.1 Synthesis of 3-oxopentanenitrile
Embedded image
[0030]
A suspension of sodium amide (13 g) in toluene (50 ml) was cooled to 0 ° C., and a mixed solution of ethyl propionate (28 ml) and acetonitrile (6.4 ml) was slowly added dropwise. After the dropwise addition, the mixture was stirred at 0 to 6 ° C for 3 hours. The reaction solution was cooled again to 0 ° C., and water was slowly added dropwise. After stopping, liquid separation was performed, and the aqueous phase was acidified by adding diluted sulfuric acid. Thereafter, the mixture was extracted with methylene chloride, and the organic phase was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to obtain 3-oxopentanenitrile (4.7 g, 40%) as a colorless and transparent liquid.
1 H-NMR (ppm, CDCl 3 ): δ 3.48 (2H, s, H-2), 2.56 (2H, q, J = 7.32 Hz, H-4), 1.04 (3H, t, H-5)
13 C-NMR (ppm, CDCl 3 ): δ198.0 (C = O), 113.8 (CN), 35.5 (C-2), 31.7 (C-4), 7.4 (C -5)
[0031]
2.2 Synthesis of 3,3-dimethoxypentanenitrile
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[0033]
The 3-oxopentanenitrile (1 g) prepared in 2.1 was dissolved in anhydrous methanol (10 ml), trimethyl orthoformate (6.8 ml) was added, and p-toluenesulfonic acid monohydrate (0. 4 g) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, potassium carbonate was added and the mixture was stirred for 30 minutes to neutralize. The reaction solution was filtered, and methanol was distilled off using an evaporator. Methylene chloride and water were added to the concentrated residue for extraction, dried over sodium sulfate and concentrated. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to obtain 3,3-dimethoxypentanenitrile (1 g, 70%) as a colorless and transparent liquid.
1 H-NMR (ppm, CDCl 3 ): δ 3.19 (6H, s, OCH 3 ), 2.70 (2H, s, H-2), 1.81 (2H, q, J = 7.57 Hz) , H-4), 0.90 (3H, t, H-5) 13 C-NMR (ppm, CDCl 3 ): δ116.3 (CN), 101.0 (C-3), 48.6 (OCH 3 ), 26.9 (C-2), 23.0 (C-4), 8.12 (C-5)
2.3 Synthesis of (E) -3-methoxy-2-pentenenitrile
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[0035]
3,3-Dimethoxypentanenitrile (50 mg) prepared in 2.2 was dissolved in a mixed solution of isopropanol (1 ml) and water (1 ml), and sodium hydroxide (28 mg) was added thereto. Heated to reflux. After completion of the reaction, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was stirred for 10 minutes, and then extracted with methylene chloride. Further, methylene chloride was added to the aqueous phase for extraction, and this operation was performed three times. The separated organic phases were combined with the previous organic phase, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to obtain the desired (E) -3-methoxy-2-pentenenitrile (32 mg, 83%) as a colorless and transparent syrup. .
1 H-NMR (ppm, CDCl 3): δ4.29 (1H, s, H-2), 3.63 (3H, s, OCH 3), 2.48 (2H, q, J = 7.57 Hz , H-4), 1.14 (3H, t, J = 7.57 Hz, H-5) 13 C-NMR (ppm, CDCl 3 ): δ179.6 (C-3), 118.1 (CN ), 68.9 (C-2) , 56.2 (OCH 3), 27.3 (C-4), 11.6 (C-5)
[0036]
Example 3
3.1 Synthesis of 3,3-dimethoxy-3-phenylpropanenitrile
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[0038]
Benzoylacetonitrile (1 g) was dissolved in anhydrous methanol (10 ml), trimethyl orthoformate (4.5 ml) was added, and p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.26 g) was added. Stirred for hours. After completion of the reaction, potassium carbonate was added and the mixture was stirred for 30 minutes to neutralize. The reaction solution was filtered, and methanol was distilled off using an evaporator. Methylene chloride and water were added to the concentrated residue for extraction, dried over sodium sulfate and concentrated. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to obtain 3,3-dimethoxy-3-phenylpropanenitrile (750 mg, 57%) as a colorless transparent liquid.
1 H-NMR (ppm, CDCl 3 : δ7.56-7.53 (2H, m, Ph), 7.43-7.34 (3H, m, Ph), 3.25
(6H, s, OCH 3) , 2.93 (2H, s, H-2)
13 C-NMR (ppm, CDCl 3 ): δ 138.1 (C in Ph), 128.7, 128.3 and 126.5 (CH in Ph), 115.7 (CN), 100.2 (C-Ph) 3), 49.5 (OCH 3) , 28.8 (C-2) 3.2 (E) -3- methoxy-3-phenyl-2-propenenitrile and (Z) -3-methoxy-3-phenyl Synthesis of 2-propenenitrile
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[0040]
3,3-Dimethoxy-3-phenylpropanenitrile (50 mg) prepared in 3.1 was dissolved in a mixed solution of isopropanol (1 ml) and water (1 ml), and sodium hydroxide (21 mg) was added to the solution. And refluxed for 2 hours. After completion of the reaction, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was stirred for 10 minutes, and then extracted with methylene chloride. Further, methylene chloride was added to the aqueous phase for extraction, and this operation was performed three times. The separated organic phases were combined with the previous organic phase, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The concentrated residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give the desired (E) -3-methoxy-3-phenyl-2-propenenitrile and (Z) -3-methoxy-3- A mixture of phenyl-2-propenenitrile (35 mg, 86%) was obtained as a clear, colorless syrup.
[0041]
(E) -3-Methoxy-3-phenyl-2-propenenitrile
1 H-NMR (ppm, CDCl 3 ): δ 7.78-7.75 (2H, m, Ph), 7.50-7.41 (3H, m, Ph), 4.64 (1H, s, H) -2), 3.83 (3H, s , OCH 3)
13 C-NMR (ppm, CDCl 3 ): δ 173.0 (C-3), 132.7 (C in Ph), 130.9, 128.2 and 127.7 (CH in Ph), 118.4 ( CN), 69.7 (C-2 ), 56.8 (OCH 3) (Z) -3- methoxy-3-phenyl-2-propenenitrile
1 H-NMR (ppm, CDCl 3 ): δ 7.55-7.52 (2H, m, Ph), 7.48-7.38 (3H, m, Ph), 4.95 (1H, s, H) -2), 4.25 (3H, s , OCH 3)
13 C-NMR (ppm, CDCl 3 ): δ 170.7 (C-3), 133.8 (C in Ph), 131.0, 128.5 and 126.4 (CH in Ph), 117.4 ( CN), 70.7 (C-2 ), 59.6 (OCH 3)
[0042]
Example 4: Preparation of 5-amino-3-methylisoxazole
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[0044]
(E) -3-Methoxy-2-butenenitrile (500 mg) obtained in Example 1 was dissolved in a mixed solution of THF (2 ml) and water (2 ml). To this was added hydroxylamine (1 g) and heated at reflux for 6 hours. Thereafter, the reaction mixture was extracted with methylene chloride (3 × 20 ml), dried and concentrated. The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to obtain 426 mg of 5-amino-3-methylisoxazole.
1 H-NMR (ppm, CDCl 3): δ4.90 (1H, s, H-2), 4.55 (2H, bs, NH 2), 2.08 (3H, s, CH 3)
13 C-NMR (ppm, CDCl 3 ): δ 168.2 (C in Ar), 161.4 (C in Ar), 80.5 (C-2), 11.8 (CH 3 )
[0045]
【The invention's effect】
The present invention provides a novel compound useful as an intermediate for producing an aminoisoxazole derivative or the like.